JP2013514384A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ阻害剤、およびＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ酵素が介在する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ阻害剤、およびＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ酵素が介在する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
活性酸素種（ＲＯＳ）は、スーパーオキシド、ヒドロキシル、ペルオキシルおよびアルコキシルなどの酸素ラジカルを含む酸素由来の小分子である。小分子ならびに核酸、タンパク質、脂質および炭水化物を含む種々の標的分子との相互作用を通じて、ＲＯＳは、多種多様な生理学的プロセスの制御において重要な役割を果たす。しかしながら、ＲＯＳは、標的分子の機能を不可逆的に破壊するまたは変化させることもある。ＲＯＳへの過度の曝露は、酸化ストレスを誘導し、遺伝子の変異を引き起こす。ＲＯＳは、細胞傷害の主要な誘因と同定されている（Ｂｅｄａｒｄ ＆ Ｋｒａｕｓｅ（２００７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：２４５−３１３）。
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、生物学的膜を越えて電子を輸送して酸素からＲＯＳを生成する膜貫通タンパク質である。ＲＯＳを副産物として生成するミトコンドリアなどの他の細胞エレメントとは異なり、ＮＯＸ酵素は、それらの主たる機能としてＲＯＳを生成する。ＮＯＸファミリーの７つのメンバーが同定されている：ＮＯＸ１〜ＮＯＸ５、Ｄｕｏｘ１およびＤｕｏｘ２（Ｂｅｄａｒｄ ＆ Ｋｒａｕｓｅ（２００７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：２４５−３１３）。
食細胞において初めて同定され、しばしば食細胞ＮＯＸと呼ばれるＮＯＸ２は、他の種々の細胞型（ニューロン、心筋細胞、骨格筋細胞、肝細胞、内皮細胞および造血幹細胞を含む）においても発現される。ヒトＮＯＸ２遺伝子の変異は、細菌を破壊するＲＯＳを食細胞が産生できないことを特徴とする免疫障害である慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）を引き起こす。ＣＧＤ患者の病理学的特徴と類似の病理学的特徴を示すＮＯＸ２欠損マウスが、動物モデルとして広く使用されている（Ｓｏｒｃｅ ＆ Ｋｒａｕｓｅ（２００９）Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ．Ｓｉｇｎａｌ．１１：２４８１−２５０４）。
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症およびハンチントン病をはじめとした種々の中枢神経系疾患の病因に関係している。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンに影響を及ぼす進行性の神経変性疾患である。ＡＬＳの原因は、ほとんどが判明していないが、酸化ストレスが、ＡＬＳの発症において非常に重大な役割を果たすと考えられている。研究により、ＮＯＸ２が、ＡＬＳ患者および変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウス（ＡＬＳ患者において観察される運動ニューロン変性に匹敵するそれを発症する）の脊髄において活性化されることが示された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３：１２１３２−１２１３７）。変異ＳＯＤ１マウスとＮＯＸ２欠損マウスとを交雑させた最近の研究から、ＮＯＸ２欠損によって、神経変性が遅れ、ＳＯＤ１マウスの寿命が延びたことが示されたことから、ＮＯＸ２がＡＬＳの病因において重要な役割を果たすと示唆される（Ｍａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２９１３−２９１９；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３：１２１３２−１２１３７）。パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性の変性を特徴とする神経変性疾患である。酸化ストレスは、ドーパミン作動性ニューロンの変性において重要な役割を果たすと考えられている。研究から、リポ多糖（ＬＰＳ）の投与によって、炎症促進性因子の放出、ＮＯＸ２の活性化およびドーパミン作動性ニューロンの変性がもたらされたことが示された（Ｉｒａｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：３１７−３３０；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１４１５−１４２１）。さらに、ＮＯＸ２欠損マウスは、野生型マウスと比べてドーパミン作動性ニューロンの喪失から有意に保護されると示された（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１４１５−１４２１）。したがって、そのデータは、ＮＯＸ２の活性化が、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロンの喪失において重要な役割を果たすことを示唆する。ＮＯＸ２は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症にも関係している。研究から、ＡＤ患者の脳では、酸化ストレスのマーカーがその疾患の重症度に伴って増加すること、およびＮＯＸ２が活性化されることが示された（ｄｅ ｌａ Ｍｏｎｔｅ ＆ Ｗａｎｄｓ（２００６）Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．９：１６７−１８１；Ｓｈｉｍｏｈａｍａ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７３：５−９）。さらに、Ｔｇ２５７６マウス（ＡＤの動物モデル）とＮＯＸ２欠損マウスとを交雑させた研究から、ＮＯＸ２が欠損したＴｇ２５７６マウスでは、酸化ストレスおよび脳血管機能不全が起きないことが示された（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：１７６９−１７７７）。ＮＯＸ２が、多発性硬化症（Ｓｏｒｃｅ ＆ Ｋｒａｕｓｅ（２００９）Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ．Ｓｉｇｎａｌ．１１：２４８１−２５０４）およびハンチントン病（Ｓｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１４７：７９−９２）の病因に関わるという証拠も存在する。
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、脊髄損傷（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０７：１４８５１−１４８５６）および外傷性脳損傷（Ｄｏｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ．７：４１）の病因にも関係している。
さらに、ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、糖尿病性網膜症を含む眼疾患の病因に関係している（Ａｌ−Ｓｈａｂｒａｗｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００８）ＩＯＶＳ ４９：３２３１−３２３８；３２３９−３２４４）。
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大および心臓線維症を含むいくつかの循環器疾患の病因にも関係している。研究から、腎血管性高血圧症が、ＮＯＸ２欠損マウスにおいて有意に減少したことが示された（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０９：１７９５−１８０１）。ヒト動脈硬化巣は、大量のＮＯＸ２を発現すると見出された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ４７：８１−８６）。研究から、ＮＯＸ２が、アンギオテンシンＩＩ誘発心肥大および心臓線維症において重要な役割を果たすことも示された（Ｂｅｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０５：２９３−２９６；Ｊｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．（２００６）ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０：１５４６−１５４８）。さらに、ＮＯＸ２によるＲＯＳの産生は、脳卒中の病因にも関わると考えられている。研究から、ＮＯＸ２欠損マウスにおいて誘導される脳卒中に起因する脳損傷が、野生型マウスにおけるそれよりも有意に少なかったことが示された（Ｗａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｔｒｏｋｅ ２８：２２５２−２２５８）。
ＮＯＸ２によるＲＯＳ過剰産生に関連する疾患の治療に対するアプローチの１つは、ＮＯＸ２を阻害する化合物を捜し求めることである。
本発明は、新規ＮＯＸ２阻害剤、およびＮＯＸ２が介在する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、式Ｉに係る化合物
Figure 2013514384
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記で定義される）およびその薬学上許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ＮＯＸ２が介在する疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。そのような疾患の例としては、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病）；神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）；循環器疾患（例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓線維症および脳卒中）；眼疾患（例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および緑内障）；脊髄損傷；および外傷性脳損傷が挙げられる。なおも別の態様において、本発明は、そのような疾患を治療する方法に関する。
用語および定義
本発明を説明する際、化学元素は、元素周期表に従って特定される。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基のことを指し、ここで、Ｒは、指定数のメンバー原子を有するアルキルである。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
「アルキル」とは、指定数のメンバー原子を有する一価の飽和炭化水素鎖のことを指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとは、１〜６個のメンバー原子を有するアルキル基のことを指す。アルキル基は、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい。代表的な分枝状のアルキル基は、１、２または３つの枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが含まれる。
「アルキニル」とは、指定数のメンバー原子を有し、かつ鎖内に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素鎖のことを指す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルとは、２〜６個のメンバー原子を有するアルキニル基のことを指す。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、鎖内に１つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、アルキニル基は、鎖内に２つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。明確にするために、鎖内に１つ以上の炭素−炭素三重結合および鎖内に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基である。アルキニル基は、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい。代表的な分枝状のアルキニル基は、１、２または３つの枝を有する。アルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれる。
「シクロアルキル」とは、指定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素環のことを指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルとは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルキル基のことを指す。シクロアルキル基は、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
「鏡像異性的に濃縮された」とは、その鏡像体過剰率が０より大きい生成物のことを指す。例えば、鏡像異性的に濃縮されたとは、その鏡像体過剰率が、５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、および９０％ｅｅより大きい、生成物のことを指す。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーが他方に対して過剰であることをパーセンテージとして表したものである。結果として、ラセミ混合物中では、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、鏡像体過剰率は、ゼロである（０％ｅｅ）。しかしながら、一方のエナンチオマーが、その生成物の９５％を構成するように濃縮されている場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅ（濃縮されたエナンチオマーの量である９５％−他方のエナンチオマーの量である５％）となるだろう。
「鏡像異性的に純粋」とは、その鏡像体過剰率が９９％ｅｅまたはそれ以上である生成物のことを指す。
「半減期」は、インビトロまたはインビボにおいて、ある物質の量の半分が別の化学的に異なる種に変換されるのに要する時間のことを指す。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
「ヘテロアリール」は、その環のメンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族環のことを指す。２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して、縮合、スピロまたは架橋二環式環系が形成された環、ならびに単環式ヘテロアリール環および単環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して、縮合、スピロまたは架橋二環式環系が形成された環が含まれる。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルが含まれる。
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄または酸素原子のことを指す。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環のメンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を含む飽和環または不飽和環のことを指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、飽和である。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニルおよびオキサビシクロ（ｏｘａｂｉｃｙｌｏ）［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
「メンバー原子」は、鎖または環を形成する原子のことを指す。２つ以上のメンバー原子が、鎖および環内に存在する場合、各メンバー原子は、その鎖または環において隣接するメンバー原子に共有結合される。鎖または環上の置換基を構成する原子は、その鎖または環のメンバー原子ではない。
「置換されていてもよい」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が、置換されなくてもよいし、それらの基が定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
「薬学上許容される」は、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰の毒性、刺激作用または他の問題もしくは合併症なしに、まっとうな医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適している化合物、材料、組成物および剤形のことを指す。
ある基に関する「置換された」は、その基の中のメンバー原子に結合された１つ以上の水素原子が、規定される置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許される原子価と一致し、かつ、その置換によって、安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離などによって自発的に転移を起こさず、かつ反応混合物からの単離において残存するのに十分頑強である、化合物）がもたらされるという暗黙の規定を含むことを理解するべきである。ある基が、１つ以上の置換基を含み得ると述べられるとき、その基の中の１つ以上の（適切であるとき）メンバー原子が、置換され得る。さらに、その置換がその原子の許される原子価と一致する限り、その基の中の１つのメンバー原子が２つ以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、置換される基または置換されていてもよい基の各々に対して本明細書中で定義される。
化合物
本発明は、第１の態様において、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、
Figure 2013514384
 式中、
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｍＯＲｂ、
−ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、および
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（ここで、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ハロ、１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、および
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（ここで、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、ハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−ハロおよびＣ（Ｏ）ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、フェニルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
−シクロアルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、ＮＯ２、ハロ、および１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＲｃ、ならびに
−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロおよびフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＲｄ
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ＣＮまたはＯＨであり、
各Ｒａは、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または両方のＲａ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒｃは、フェニルであり、
各Ｒｄは、ヘテロアリールであり、
各ｍは、１または２であり、かつ
各ｎは、０、１、２または３である。
１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＲａＲａもしくはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲｃまたは（ＣＨ２）ｎＲｄであり、ここで、前記Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、前記Ｒｄは、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアリールである。
なおも別の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲｃまたは（ＣＨ２）ｎＲｄであり、ここで、前記Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ハロ、１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはピリジニルである。
なおも別の実施形態において、Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されたフェニルである。
なおも別の実施形態において、Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されたピリジニルである。
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｒｃで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ハロもしくはＣ（Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＲｃまたは（ＣＨ２）ｎＲｄであり、ここで、前記Ｒｂは、フェニルで置換されていてもよく、前記Ｒｃは、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および１つ以上のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロおよびフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のハロまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたフェニルである。
なおも別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＣｌで置換されたフェニルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
別の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルであり、Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されたフェニルであり、Ｒ３は、１つ以上のＣｌで置換されたフェニルであり、Ｒ４は、メチルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリルであり、Ｒ２は、ジメチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されたピリジニルであり、Ｒ３は、１つ以上のＣｌで置換されたフェニルであり、Ｒ４は、メチルである。
式Ｉ中またはその任意の部分式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）中の任意の１つの存在における任意の官能基またはそれ上の置換基の意味は、別段述べられない限り、その意味、または他の任意の存在における他の任意の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
式Ｉに係る化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含むことがあり、ゆえに、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体、またはそれらの混合物として存在することがある。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在することもある。式Ｉまたは本明細書中に図示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、その構造は、すべての個別の立体異性体およびそれらの混合物のすべてを包含すると意図されている。したがって、１つ以上のキラル中心を含む式Ｉに係る化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として使用され得る。
１つ以上の不斉中心を含む式Ｉに係る化合物の個別の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割され得る。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性の塩、錯体または他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化もしくは酵素的還元による、立体異性体特異的試薬との選択的な反応；または（３）キラル環境（ｃｈｉｒａｌ ｅｎｖｉｏｒｎｍｅｎｔ）における（例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下における）ガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって行われ得る。当業者は、所望の立体異性体が、上に記載された分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するだろう。あるいは、特定の立体異性体が、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転移によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって、合成されてもよい。
式Ｉに係る化合物は、二重結合または他の幾何学的不斉中心も含むことがある。式Ｉまたは本明細書中に図示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明記されていない場合、その構造は、ｔｒａｎｓ（Ｅ）幾何異性体、ｃｉｓ（Ｚ）幾何異性体およびそれらの混合物のすべてを包含すると意図されている。
式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することがある。互変異性体が、平衡して存在するのか、または主に１つの形態で存在するのかに関係なく、各互変異性体およびそれらの混合物が、本発明に含められる。
ある特定の実施形態において、式Ｉに係る化合物は、酸性官能基を含み得る。ある特定の他の実施形態において、式Ｉに係る化合物は、塩基性官能基を含み得る。したがって、当業者は、式Ｉに係る化合物の薬学上許容される塩が調製され得ること認識するだろう。実際に、本発明のある特定の実施形態において、式Ｉに係る化合物の薬学上許容される塩は、その分子に対してより高い安定性または溶解性を付与することにより、剤形への製剤化を容易にし得るので、そのような塩が、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明はさらに、式Ｉに係る化合物の薬学上許容される塩の使用に関する。
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学上許容される塩」は、主題の化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ最小の望まれない毒物学的作用を示す、塩のことを指す。これらの薬学上許容される塩は、その化合物の最終的な単離および精製中にそのまま調製され得るか、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物を、それぞれ適当な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式Ｉに係る化合物とその薬学上許容される塩との両方のことを意味する。用語「本発明の化合物」はまた、本明細書中で明らかになり、式Ｉに係る化合物とその薬学上許容される塩との両方のことを指す。
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、固体の状態では、結晶性の形態もしくは非晶質の形態で、またはそれらの混合物として、存在し得る。結晶性の形態である本発明の化合物の場合、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子内に組み込まれた薬学上許容される溶媒和化合物が形成されることがあることを認識するだろう。溶媒和化合物は、非水溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチル）を含み得るか、または結晶格子内に組み込まれた溶媒として水を含み得る。結晶格子内に組み込まれた溶媒が水である溶媒和化合物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに不定量（ｖａｉａｂｌｅ ａｍｏｕｎｔｓ）の水を含む組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和化合物のすべてを包含する。
当業者は、その様々な溶媒和化合物をはじめとした、結晶性の形態で存在する本発明のある特定の化合物が、多形性（すなわち、種々の結晶構造として存在する能力）を示し得ることをさらに認識するだろう。これらの種々の結晶性の形態は、典型的には「多形」として知られている。本発明は、そのような多形のすべてを包含する。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性の固体の状態の充填、幾何学的配置（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ａｒａｎｇｅｍｅｎｔ）および他の記述的な特性が異なる。それゆえ、多形は、異なる物理的特性（例えば、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性）を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターンを示し、これらは、同定に用いられることがある。当業者は、例えば、化合物を生成する際に使用される反応条件または試薬を変更することまたは調整することによって、種々の多形が生成され得ることを認識するだろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することにより、多形がもたらされ得る。さらに、ある特定の条件下において、１つの多形が、自発的に別の多形に変換することがある。
本発明の化合物は、ＮＯＸ２阻害剤の活性の測定に適したアッセイの少なくとも１つにおいて少なくとも４のｐＩＣ５０値を有する。そのような適当なアッセイの例としては、本明細書中に記載される蛍光アッセイおよび吸光度アッセイが挙げられる。
化合物の調製法
式Ｉに係る化合物は、従来の有機合成を用いて調製される。適当な合成経路は、以下の一般的な反応スキームにおいて下記に示される。下記の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を用いて商業的に入手可能な出発物質から生成され得る。
当業者は、本明細書中に記載される置換基が、本明細書中に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定な適当な保護基で保護され得ることを認識するだろう。その保護基は、その反応順序の適当な時点において除去されることにより、所望の中間体または標的化合物が提供され得る。適当な保護基、ならびにそのような適当な保護基を用いて種々の置換基を保護するためおよび脱保護するための方法は、当業者に周知である；それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見出され得る。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように具体的に選択され得る。これらの状況において、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用である別の置換基または標的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキーム１
Figure 2013514384
 スキーム１は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための一般的な反応スキームを表している。アミド１．２は、０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下において、対応する酸塩化物１．１をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理することによって得ることができる。次いで、中間体１．４は、−７８〜０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、メタル化剤（ｍｅｔａｌｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）の存在下においてアミド１．２をハロゲン化物１．３で処理することによって調製することができる。
中間体１．４は、０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ）中で、対応するアルデヒド１．５をグリニャール試薬１．６で処理した後、適切な条件下（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ）で酸化することによっても得ることができる。
中間体１．７は、２０〜８０℃の温度のヘキサメチルジシラザンおよび酸（例えば、酢酸）において、対応するケトン１．４をマロニトリルで処理することによって得ることができる。チオフェン中間体１．８は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ／水）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下において硫黄で処理することによって１．７から得ることができる。
チエノピリジン中間体１．１０は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、試薬（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下において中間体１．８をメチルケトン１．９で処理することによって得ることができる。
化合物Ｉ（ａ）（式中、Ｒ１はハロでなく、Ｒ２はハロでない）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体１．１０を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。
保護基（例えば、Ｃｂｚ）がＩ（ａ）に存在する場合、これは、溶媒（例えば、エタノール、メタノールおよび酢酸）中の適切な条件下（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる水素化）において脱保護することができる。
スキーム２
Figure 2013514384
 スキーム２は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム２では、Ｘは、Ｒ１を代表するハロである。チエノピリジン中間体２．２は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、試薬（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下においてチオフェン１．８Ａをケトエステル２．１で処理することによって得ることができる。次いで、２．２は、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）の存在下において２．３に変換することができる。
次いで、中間体２．３は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、ＤＭＳＯまたはＥｔＯＨ）中の適当な加水分解条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））で酸２．４に変換することができる。次いで、チエノピリジン中間体２．５は、適当な条件下（例えば、ジフェニルエーテルまたはＣｕ／キノリン中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）において酸２．４から得ることができる。
化合物Ｉ（ｂ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体２．５を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。
化合物Ｉ（ａ）は、５０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＭＦ、水、アセトニトリル、トルエンまたは１，４−ジオキサン）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下において化合物Ｉ（ｂ）をボロン酸またはボロン酸エステル２．６で処理することによって得ることができる。
５０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエンまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下において中間体２．３をボロン酸またはボロン酸エステル２．６で処理することにより、チエノピリジン２．７を得ることができる。次いで、中間体２．７は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））において酸２．８に変換することができる。中間体１．１０は、適当な条件下（例えば、ジフェニルエーテル中で１５０〜２２０℃の温度への加熱）において酸２．８から得ることができる。
化合物Ｉ（ａ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体１．１０を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。
２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において２．３を塩化スルホニル１．１１で処理することによって、２．９が得られる。５０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下において中間体２．９をボロン酸またはボロン酸エステル２．６で処理することによって、チエノピリジン２．１０を得ることができる。Ｒ１がＢｏｃ基で保護されたピラゾールである場合、そのＢｏｃは、これらの条件下において除去される。次いで、中間体２．１０は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））に続いて、必要に応じて共溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を用いる適切な条件下（例えば、ジフェニルエーテル中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）での脱炭酸においてＩ（ａ）に変換することができる。
２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において２．２を塩化スルホニル１．１１で処理した後、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））に続いて、必要に応じて共溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を用いる適切な条件下（例えば、ジフェニルエーテル中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）において脱炭酸することによって、Ｉ（ａ）を得ることができる。
スキーム３
Figure 2013514384
 スキーム３は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム３では、Ｘは、Ｒ２を代表するハロである。中間体３．１は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、試薬（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下において中間体１．８Ｂを処理することによって得ることができる。次いで、中間体３．１は、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）の存在下においてハロゲン化物３．２に変換することができる。次いで、３．２は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））において酸３．３に変換することができる。次いで、酸３．３の脱炭酸を、適当な条件下（例えば、ジフェニルエーテル中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）において行うことにより、チエノピリジン３．４を得ることができる。
次いで、中間体１．１０は、７０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下におけるボロン酸またはボロン酸エステル３．５との反応によって３．４から得ることができる。
化合物Ｉ（ａ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体１．１０を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。
化合物Ｉ（ｃ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）の存在下において中間体３．４を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。次いで、化合物Ｉ（ｃ）は、１００〜１９０℃の温度の溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下において化合物Ｉ（ｃ）をボロン酸またはボロン酸エステル３．５で処理することによって、化合物Ｉ（ａ）に変換することができる。
保護基（例えば、Ｂｏｃ）がＩ（ａ）に存在する場合、これは、必要に応じて溶媒（例えば、ＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）中の適切な条件下（例えば、４Ｍ ＨＣｌまたはＴＦＡ）において脱保護することができる。
スキーム４
Figure 2013514384
 スキーム４は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム４では、Ｘは、Ｒ１を代表するハロである。化合物Ｉ（ｄ）（式中、Ｒ１はＣＮである）は、１００〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、１−メチルイミダゾール）中、触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下において化合物Ｉ（ｂ）をシアン化剤（ｃｙａｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、フェロシアン化カリウム）で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ｅ）（式中、Ｒ１はＣＯＯＨである）は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、水または１，４−ジオキサン）中、加水分解条件下（例えば、濃ＨＣｌ、または１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ）において化合物Ｉ（ｄ）から得ることができる。化合物Ｉ（ｆ）（式中、Ｒ１はＣＯＮＲａＲａである）は、０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の適当なカップリング条件下（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＦ）において化合物Ｉ（ｅ）をアミン４．１で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ｇ）（式中、Ｒ１はＣＯＯＲｂである）は、２０〜１００℃の温度の溶媒（例えば、水）中、適切なエステル形成条件下（例えば、濃硫酸）においてアルコール４．２で処理することによって化合物Ｉ（ｅ）から得ることができる。
化合物Ｉ（ｈ）（式中、Ｒ１はＮＲａＲａである）は、５０〜１００℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下において化合物Ｉ（ｂ）をアミン４．１で処理することによって得ることができる。
スキーム５
Figure 2013514384
 スキーム５は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム５では、Ｘは、Ｒ２を代表するハロである。中間体５．１は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、試薬（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下において中間体１．８Ｃをケトエステル２．１で処理することによって得ることができる。次いで、５．１は、溶媒（例えば、酢酸またはＤＣＭ）中の適切なハロゲン化剤（例えば、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド）の存在下において５．２に変換することができる。中間体５．３は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体５．２を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。次いで、中間体５．４は、１００〜１９０℃の温度の溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下において中間体５．３をボロン酸またはボロン酸エステル２．６で処理することによって得ることができる。５．４は、２０〜８０℃の温度の溶媒（例えば、ＣＨＣｌ３）中、適切なハロゲン化剤（例えば、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド）の存在下においてハロゲン化物５．５に変換することができる。５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水またはＤＭＳＯ）中の適当な条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））における５．４または５．５の加水分解および脱炭酸の後、必要に応じて溶媒（例えば、ジフェニルエーテル、ＤＭＦまたはキノリン）中で１５０〜２２０℃の温度に加熱することによって、化合物Ｉ（ａ）が直接得られる。あるいは、次いで、中間体５．５は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水またはＤＭＳＯ）中、適当な加水分解条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））において５．６に変換することができる。その後、溶媒（例えば、ジフェニルエーテル、ＤＭＦまたはキノリン）中で１５０〜２２０℃の温度に加熱することによって、化合物Ｉ（ｃ）が得られる。適切な場合には（例えば、Ｒ１がピラゾールであるとき）、化合物Ｉ（ｃ）のＲ１部分は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰまたはＮａＨ）の存在下において試薬（例えば、Ｂｏｃ２ＯまたはＳＥＭＣｌ）を用いて保護され得る。次いで、Ｉ（ｃ）（または上に記載されたような保護されたバージョン）を、１００〜１９０℃の温度の溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたは水）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下においてボロン酸またはボロン酸エステル３．５で処理することにより、化合物Ｉ（ａ）が得られた。Ｒ１がＢｏｃ基で保護されたピラゾールである場合、そのＢｏｃは、これらの条件下において除去される。
Ｉ（ｃ）（式中、ＸはＢｒである）は、適切な温度（例えば、−７８℃）の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適切な試薬（例えば、ｎＢｕＬｉ）を用いた後、フッ素化剤（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）を加えることによって、Ｉ（ｃ）（式中、ＸはＦである）に変換することができる。保護基（例えば、Ｂｏｃ）がＩ（ａ）に存在する場合、これは、必要に応じて溶媒（例えば、ＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）中の適切な条件下（例えば、４Ｍ ＨＣｌまたはＴＦＡ）において脱保護することができる。
スキーム６
Figure 2013514384
 スキーム６は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム６では、Ｘは、Ｒ４を代表するハロである。中間体６．２は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、試薬（例えば、ＳｎＣｌ４）の存在下において中間体１．８をマロン酸ジメチル６．１で処理することによって得ることができる。次いで、６．２は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））に続いて、適当な条件下（例えば、ジフェニルエーテル中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）における脱炭酸によって、チエノピリドン６．４に変換することができる。次いで、チエノピリドン６．４は、２０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下においてアルキル化剤（例えば、ＭｅＩ）でアルキル化することにより、中間体６．５を得ることができる。化合物Ｉ（ｉ）は、−７８〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体６．５を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。次いで、化合物Ｉ（ｊ）は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、水または１，４−ジオキサン）中、加水分解条件下（例えば、濃ＨＣｌ、または１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ）において化合物Ｉ（ｉ）から得ることができる。次いで、化合物Ｉ（ｊ）は、２０〜２２０℃の温度の適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３またはフェニルホスホン酸ジクロリド）の存在下において、化合物Ｉ（ｋ）に変換することができる。化合物Ｉ（ｌ）（式中、Ｒ４はＣＮである）は、１００〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、１−メチルイミダゾール）中、触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下において化合物Ｉ（ｋ）をシアン化剤（例えば、フェロシアン化カリウム）で処理することによって得ることができる。
スキーム７
Figure 2013514384
 スキーム７は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。中間体７．３は、２０〜８０℃の温度のヘキサメチルジシラザンおよび酸（例えば、酢酸）において、対応するケトン７．１をシアノ酢酸エチル７．２で処理することによって得ることができる。チオフェン中間体７．４は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ／水）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下において硫黄で処理することによって７．３から得ることができる。次いで、７．４は、２０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、水、エタノールまたはＤＭＳＯ）中、適当な条件下（例えば、塩基（例えば、ＫＯＨ））においてチオフェン７．６に変換することができる。２０〜１２０℃の温度においてメルドラム酸および試薬（例えば、オルトギ酸トリメチル）を用いて中間体７．６を縮合することによって、中間体７．７を得た。次いで、ジフェニルエーテル中、１５０〜２２０℃の温度での適当な条件下（例えば、加熱）において中間体７．７を環化することにより、チエニルピリドン７．８を得て、次いで、それを２０〜１２０℃の温度において適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）の存在下で中間体７．９（式中、Ｘはハロである）に変換した。化合物Ｉ（ｍ）は、２０〜１５０℃の温度の溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、リガンド（例えば、キサントホス）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下において中間体７．９をスルホンアミド７．１０で処理することによって得ることができる。
スキーム８
Figure 2013514384
 スキーム８は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム８では、Ｘは、Ｒ１を代表するハロである。中間体８．２は、２０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えば、キサントホス）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下において中間体２．３（スキーム２に記載されたように調製され得る）を保護されたアミン（例えば、８．１）で処理することによって得ることができる。中間体８．３は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体８．２を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。次いで、８．３は、５０〜１７０℃の温度の溶媒（例えば、水またはＤＭＳＯ）中の適当な加水分解条件下（例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ））において、酸８．４に変換することができる。次いで、適当な条件下（例えば、Ｃｕ／キノリン中での１５０〜２２０℃の温度への加熱）において酸８．４の脱炭酸を行うことにより、チエノピリジンＩ（ｎ）を得ることができる。化合物Ｉ（ｏ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、適切なアミド形成条件下（例えば、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ））において酸塩化物８．５で処理することによって、Ｉ（ｎ）から得ることができる。
スキーム９
Figure 2013514384
 スキーム９は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。化合物９．１（スキーム２に記載されたように調製され得る）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下において適切な保護基（例えば、ＳＥＭＣｌ）を用いて、中間体９．２（ここでＰは保護基である）に変換される。いくつかの場合において（例えば、Ｒ１がピラゾールであるとき）、Ｒ１部分に存在する自由なＮＨ基も、これらの条件下で保護され得る。中間体９．３は、２０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体９．２をアミン４．１で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ａ）は、必要に応じて溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の、酸（例えば、ＴＦＡ）による中間体９．３の脱保護（適切な場合には、Ｒ１部分の脱保護を含む）によって得ることができる。
スキーム１０
Figure 2013514384
 スキーム１０は、中間体１０．４を調製するための一般的な反応スキームを表している。中間体１０．２は、２０〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）の存在下において中間体１０．１をアミン４．１で処理することによって得ることができる。中間体１０．４は、１００〜１２０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサン）中、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下において中間体１０．２をビスピナコールボロン酸エステル１０．３で処理することによって得ることができる。
スキーム１１
Figure 2013514384
 スキーム１１は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム１１では、Ｘは、Ｒ１を代表するハロである。化合物Ｉ（ｐ）は、２０〜８０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下において化合物Ｉ（ｂ）をプロパルギルアルコール１１．１で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ｐ）は、０〜２０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下において試薬（例えば、メタンスルホニルクロリド）で置換することによって１１．２に変換することができる。化合物Ｉ（ｑ）は、２０〜７０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で中間体１１．２をアミン４．１で処理することによって得ることができる。あるいは、Ｉ（ｑ）は、２０〜８０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）および塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下において適切なアルキン（例えば、１１．３）を用いてＩ（ｂ）から直接得ることができる。化合物Ｉ（ｒ）は、２０〜３０℃の温度の溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中での適当な還元条件下（例えば、炭素担持パラジウム）における還元によって化合物Ｉ（ｑ）から得ることができる。
スキーム１２
Figure 2013514384
 スキーム１２は、式Ｉの中間体およびある特定の化合物を調製するための別の一般的な反応スキームを表している。スキーム１２では、Ｘは、Ｒ２を代表するハロである。中間体１２．１（式中、Ｒ２はＣＮである）は、１００〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下において中間体３．４をシアン化剤（例えば、シアン化亜鉛）で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ｓ）は、２０〜５０℃の温度の溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）の存在下において中間体１２．１を塩化スルホニル１．１１で処理することによって得ることができる。化合物Ｉ（ｔ）（式中、Ｒ２はＣＯＮＨ２である）は、２０〜１６０℃の温度の溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、加水分解条件下（例えば、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液）において化合物Ｉ（ｓ）から得ることができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを目的としているのではなく、本発明の化合物、組成物を調製する指針、ならびに本発明の化合物、組成物および方法を使用する指針を当業者に提供することを目的としている。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を行うことができることを認識するだろう。
省略形
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｈ：時間；ＨＣｌ：塩酸；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍ：モル濃度；ＭＤＡＰ：質量分析連結（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動精製システム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド；ＲＴ：室温；Ｒｔ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；Ｍ：モル濃度；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＳＣＸ：強陽イオン交換樹脂；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
本明細書中で使用される他のすべての省略形およびシンボルは、化学および生物学の分野の当業者によるそのような省略形およびシンボルの通常の使用法と一致する。
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣの条件
ＬＣＭＳ（Ａ）およびＭＤＡＰ：
１）塩基性条件：
移動相：水０．２％ジエチルアミン−アセトニトリル０．２％ジエチルアミン；カラム：ｘＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ−５ミクロン；
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）酸性条件：
移動相：水０．２％ギ酸−アセトニトリル０．２％ギ酸
カラム：ｘＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）。
ＬＣＭＳ（Ｂ）は、１．０ｍＬ／分の流速で以下の溶出グラジエント、３．０分間にわたる１０％〜９９％（溶媒Ｂ）および１．０分間の９９％での保持を用いて、水中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（３．０５０ｍｍ×５０ ３．０ｍｍ，ｉ．ｄ．）を備えたエレクトロスプレーポジティブ［ＭＨ＋を与えるＥＳ＋ｖｅ］を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬにおいて行った。
分取ＨＰＬＣ（Ａ）は、１２分間のグラジエントにわたって水（＋０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）（２０％−＞６０％，５０ｍＬ／分）で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μＭ，３０×１００ｍｍ，ｉ．ｄ．）を用いるＧｉｌｓｏｎ装置において行った。
分取ＨＰＬＣ（Ｂ）は、１４分間のグラジエントにわたって水（＋０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）（２０％−＞６０％，４５ｍＬ／分）で溶出するＳｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μＭ，３０×１５０ｍｍ，ｉ．ｄ．）を用いるＷａｔｅｒｓ装置において行った。
説明１：
１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（０．８９５ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（１１．０２ｍＬ，１１．０２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を氷浴内で３時間撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液（０．６Ｍ）（２０ｍＬ）を加えた。次いで、水層をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。残渣を、何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。−７８℃に冷却されたＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．９６４ｍＬ，１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（１．０４２ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、第１工程において単離された材料の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（５．１２ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その反応物を−７８℃において水（２０ｍＬ）によってクエンチした。次いで、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１．１２６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３２分（塩基性）。
説明２：
｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピリデン｝プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 ヘキサメチルジシラザン（５．５１ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＲＴにおいて酢酸（１１．３０ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、得られた溶液を、酢酸（１０ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン（説明１）（２．７ｇ，１６．４４ｍｍｏｌ）およびマロニトリル（２．１７３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３．１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１１［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．４０分（塩基性）。
説明３：
２−アミノ−５−メチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 ３５℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピリデン｝プロパンジニトリル（説明２）（１．２ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）および硫黄（０．２１８ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（４ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．５７０ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、水層をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３３分（塩基性）。
説明４：
２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 トルエン（２．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル（説明３）（２６０ｍｇ，１．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにおいてアセトン（０．０９４ｍＬ，１．２７７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（０．１５０ｍＬ，１．２７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＲＴにおいて５分間、次いで、マイクロ波によって１５０℃で１５分間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、その溶液が塩基性になるまで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で希釈した。次いで、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１６７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（塩基性）。
説明５：
エチル４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 トルエン（２００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−メチル−３−チオフェンカルボニトリル（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（５．４９ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ４（５．１０ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、その後、ヒーターのスイッチを切った。ＳｎＣｌ４（２．１２３ｍＬ，１８．０９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに４時間還流した。その溶液を冷却し、その溶液が塩基性になるまで、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６．４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７４分（酸性）。
説明６：
エチル４−アミノ−３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６．４４ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）（説明５）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．１６ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄することにより、表題化合物（９．４４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２９／３３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２２分（酸性）。
説明７：
４−アミノ−３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 エタノール（５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５ｇ，１５．１９ｍｍｏｌ）（説明６）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）（２０．２５ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、同様の反応からの材料（４．４３ｇ）と合わせた。合わせた溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ６〜７に酸性化した。エタノールを真空中で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去することにより、表題化合物（２．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０１／３０３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７３分（酸性）。
説明８：
３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ４−アミノ−３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．９５ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）（説明７）に、ジフェニルエーテル（１５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２００℃で４時間加熱した。この粗混合物を冷却し、同様の反応からの材料（１ｇ）と合わせた。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１．８２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５７／２５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６７分（酸性）。
説明９：
３−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 窒素下において、３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１７０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）（説明８）をトルエン（６ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ボロン酸（１５５ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（５４．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１５０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を、同様の反応からの材料（３０ｍｇ）と合わせた。水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２０４．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８４分（酸性）。
説明１０：
２，６−ジメチル−３−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 説明９に概説されたような一般的な方法に従って、フェニルボロン酸（７１．１ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（９２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７８分（酸性）。
説明１１：
１，１−ジメチルエチル４−［３−（４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2013514384
 窒素下において、３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）（説明８）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（２９４ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８．４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１９７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９９分（酸性）。
説明１２：
｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチリデン｝プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 酢酸（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（２６．２ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した（滴下している間、温度を４０℃未満に維持した）。続いて、この得られた溶液を、酢酸（３０ｍＬ）中の、マロノニトリル（１３．５０ｇ，２０４ｍｍｏｌ）および３−メトキシアセトフェノン（１３．７１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。最終的な反応混合物を窒素下で１６時間、７０℃に加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、トルエンと水（各１５０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、トルエン（２×６０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、表題化合物（２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
説明１３：
２−アミノ−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 ３５℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチリデン｝プロパンジニトリル（２０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）（説明１２）および硫黄（３．８８ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（８０ｍＬ）に予め溶解しておいたＮａＨＣＯ３（９．３２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下において、３５℃で４５分間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化する（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）ことにより、表題化合物（１５ｇ）を得た。その粉末化したものの上清液体を単離し、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、さらなる量の表題化合物（６．７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１４分（酸性）。
説明１４：
エチル４−アミノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 トルエン（２５ｍＬ）中の、２−アミノ−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル（１ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）（説明１３）と、アセト酢酸エチル（０．５５０ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ４（１．０１９ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、ＲＴにおいて３０分間撹拌した後、３時間還流した。ＲＴに冷却した後、その混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（９１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２５分（酸性）。
説明１５：
エチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のエチル４−アミノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（８６５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）（説明１４）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した。その混合物を濃縮し、シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２１／４２３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５７分（酸性）。
説明１６：
４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（７ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（４．１５ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ，１．６６１ｍｍｏｌ）（説明１５）の混合物を、１５０℃で１時間加熱した。その混合物をＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸でｐＨ６に酸性化した。次いで、その混合物を酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、表題化合物（５１３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９３／３９５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０４分（酸性）。
説明１７：
２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４００ｍｇ，１．０１７ｍｍｏｌ）（説明１６）と、銅（１９４ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）と、キノリン（３ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波によって１８０℃で３０分間、次いで、１９０℃で３０分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３４９／３５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０８分（酸性）。
あるいは、ジフェニルエーテル（８ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）中の４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）−フェニル］チエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（８５６ｍｇ，２．１７７ｍｍｏｌ）（説明１６）を２００℃で４．５時間加熱し、ＲＴにおいて一晩１６時間静置した。その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４７１ｍｇ）を得た。
説明１８：
３−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノン
Figure 2013514384
 ０℃のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（４．７７ｇ，３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモ（２−メチルプロピル）マグネシウム（２１ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０．６Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）でワークアップすることにより、粗材料を得た。−７８℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（４．６０ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）の別の丸底フラスコにおいて、ＤＭＳＯ（４．９７ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した後、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解された上記粗材料の溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（２４．３９ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。その反応物を−７８℃でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出し、水／ブラインで洗浄した。その粗材料を、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．１１分。
説明１９：
｛３−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］ブチリデン｝プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 酢酸（１４．３６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（７．０１ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、酢酸（１５ｍＬ）中の、３−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノン（４．０２ｇ，２０．９１ｍｍｏｌ）（説明１８）およびマロノニトリル（２．７６ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を７０℃で７時間撹拌した。その溶液をＲＴに冷却し、トルエン（１６７ｍＬ）と水（１３０ｍＬ）とに分配した。水層をさらにトルエン（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＤＣＭで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．４２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．１４分。
説明２０：
２−アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 ３５℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、｛３−メチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］ブチリデン｝プロパンジニトリル（４．４ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ）（説明１９）および硫黄（０．７０５ｇ，２１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．８４６ｇ，２１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その粗材料をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で粉末化することにより、表題化合物（４．３２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．０４分。
説明２１：
６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 説明４に概説された一般的な方法に従って、２−アミノ−５−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル（１０８９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）（説明２０）から出発して、表題化合物（６１１ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．２０分。
説明２２：
｛１−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エチリデン｝プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 説明１９に概説された一般的な方法に従って、３，４−ジメトキシアセトフェノン（１．８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２．２ｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．６８分。
説明２３：
２−アミノ−４−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 説明２０に概説された一般的な方法に従って、｛１−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エチリデン｝プロパンジニトリル（１．８ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）（説明２２）から出発して、表題化合物（１．５ｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．４９分。
説明２４：
３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 説明４に概説された一般的な方法に従って、２−アミノ−４−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル（１０４１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）（説明２３）から出発して、表題化合物（２４６ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．８５分。
説明２５：
Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ブタンアミド
Figure 2013514384
 ０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、塩化ブタノイル（５．３３ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．３６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（８．９０ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴにおいて１．５時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ）（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いてワークアップすることにより、表題化合物（６．０２ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：１３２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．７４分。
説明２６：
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−ブタノン
Figure 2013514384
 −７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）ジメチルアミン（７．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．８８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−３５℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ブタンアミド（４．９２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）（説明２５）の溶液を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いてワークアップした。その粗材料を、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．２９分。
説明２７：
｛１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ブチリデン｝プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 説明１９に概説された一般的な方法に従って、１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−ブタノン（３．６ｇ，１８．８２ｍｍｏｌ）（説明２６）から出発して、表題化合物（２．９ｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．８３分。
説明２８：
２−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 説明２０に概説された一般的な方法に従って、｛１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ブチリデン｝プロパンジニトリル（２．４ｇ，１０．０３ｍｍｏｌ）（説明２７）から出発して、表題化合物（１．８９ｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．１５分。
説明２９：
３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 説明４に概説された一般的な方法に従って、２−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−エチル−３−チオフェンカルボニトリル（１．８ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）（説明２８）から出発して、表題化合物（８４２ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．８９分。
説明３０：
エチル４−アミノ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 トルエン（１５ｍＬ）中の、２−アミノ−４−メチル−３−チオフェンカルボニトリル（３００ｍｇ，２．１７１ｍｍｏｌ）と、アセト酢酸エチル（０．２７５ｍＬ，２．１７１ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ４（０．５１０ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ）との混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌し、次いで、３．５時間還流した。ＲＴに冷却した後、その混合物を６Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７７分（酸性）。
説明３１：
エチル４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２１０ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）（説明３０）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６４ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにおいて２０分間撹拌した。その混合物を濃縮し、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２９／３３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
説明３２：
エチル４−アミノ−３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 アセトニトリル（３ｍＬ）および水（０．７５μｌ）中の、エチル４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）（説明３１）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１６７ｍｇ，１．５８０ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（１１６ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、７０℃において３０分間加熱した。１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加え、その混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８８分（酸性），Ｒｔ１．１４分（塩基性）。
説明３３：
４−アミノ−３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（０．９１６ｍＬ，１．８３３ｍｍｏｌ）中のエチル４−アミノ−３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）（説明３２）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨ６に酸性化した。その混合物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、水（４×３０ｍＬ）に続いて、ＭｅＯＨ（４×３０ｍＬ）で溶出されるＣ１８固相抽出カートリッジに通した。合わせた有機相を濃縮し、真空オーブン内において５５℃で乾燥することにより、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５８分（酸性）。
説明３４：
３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ４−アミノ−３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（９８ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）（説明３３）と、ジフェニルエーテル（２ｍＬ）との混合物を、２００℃で２．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をシクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエント、次いでそれに続いてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６１分（酸性）。
説明３５：
メチル４−アミノ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 トルエン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボニトリル（説明３）（２．８０ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸ジメチル（１．３１ｍＬ，１１．４６ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（２．６８ｍＬ，２２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を窒素下で約２時間還流した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水と酢酸エチル（各約１５０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水（約１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で再抽出した。すべての有機層を合わせ、相分離器に通し、その混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜６０％酢酸エチルに続いて、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．６２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．１８分（酸性）。
説明３６：
４−アミノ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
Figure 2013514384
 エタノール（２０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明３５）（１．６１７ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（４．７０ｍＬ，２３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その懸濁液を窒素下において約２時間還流した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと水（各約５０ｍＬ）とに分配し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ）を用いて約ｐＨ７に酸性化した。水層を分離し、ＤＣＭ（約５０ｍＬ×２）で再抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣をジフェニルエーテル（２０ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）に溶解し、窒素雰囲気下において約２時間にわたって２００℃に加熱した。次いで、その混合物をＲＴに冷却し、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨに続いて２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨで溶出する）に通し、塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５８８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．１０分（酸性）。
説明３７：
２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン（説明３６）（１２０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１１６ｍｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０２９ｍＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その懸濁液を窒素雰囲気下において約２時間、９０℃に加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、水（約２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（約２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルに続いて、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２１分（酸性）。
説明３８：
エチル２−シアノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ブテノエート
Figure 2013514384
 ヘキサメチルジシラザン（１７．４５ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３８．１ｍＬ，６６６ｍｍｏｌ）（注意：発熱性，７０℃未満に維持する）に滴下し、窒素雰囲気下において撹拌した。得られた混合物を、酢酸（１６ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（９．１４ｍＬ，６６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１１．７５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、それを７０℃で１８時間撹拌した。次いで、その混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を加えた。次いで、有機層を分離し、さらなる水（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、イソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製し、さらに、イソヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１４．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分（塩基性）。
説明３９：
エチル２−アミノ−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボキシレート
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（５７．５ｍＬ）中の、エチル２−シアノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ブテノエート（説明３８）（１４．１ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）と、硫黄（２．２１２ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ）（３１．６ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃で撹拌した。６４時間後、その混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）とに分配した。水相を分離し、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１２．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３０分（塩基性）。
説明４０：
４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンアミン
Figure 2013514384
 エタノール（１００ｍＬ）中の、エチル２−アミノ−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−チオフェンカルボキシレート（説明３９）（５ｇ，１８．０３ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウムの２０％水溶液（１００ｍＬ，１８．０３ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、エタノールを減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１４分（酸性）。
説明４１：
２，２−ジメチル−５−［（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）メチリデン］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
Figure 2013514384
 メルドラム酸（１．５８ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（２４．２３ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）に溶解し、その混合物を１１０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物に４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チオフェンアミン（説明４０）（１．５ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５時間、再度加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸カリウム（３．０３ｇ，２１．９２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、その混合物を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させることにより、表題化合物（１．２４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１９分（酸性）。
説明４２：
３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン
Figure 2013514384
 ２，２−ジメチル−５−［（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）メチリデン］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（説明４１）（１．２ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）と、ジフェニルエーテル（１５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）との混合物を、２２０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４８７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９３分（酸性）。
説明４３：
４−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2013514384
 ３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（説明４２）（４６５ｍｇ，１．８０７ｍｍｏｌ）と、オキシ塩化リン（５ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を氷に注ぎ込み、３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器で濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３３分（酸性）。
説明４４：
［１−（３−ブロモフェニル）エチリデン］プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 ＲＴの酢酸（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（１３．０９ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）を、温度を４０℃未満に維持しつつ、１０分間にわたって滴下した。次いで、得られた溶液を、酢酸（３０ｍＬ）中の、１−（３−ブロモフェニル）エタノン（６．６８ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（６．３３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その混合物を窒素下で一晩７０℃に加熱した。その反応混合物ＲＴに冷却し、水とトルエン（各約１５０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、トルエン（約１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、表題化合物（１２．７ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４７／２４９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１８分（酸性）。
説明４５：
２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 ３５℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、［１−（３−ブロモフェニル）エチリデン］プロパンジニトリル（説明４４）（１２．９８ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）および硫黄（２．０２１ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（３０ｍＬ）に予め溶解しておいたＮａＨＣＯ３（５．３０ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、その混合物に水（２５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０．９３７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２７９／２８１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１５分（酸性）。
説明４６：
エチル４−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 反応を２つのバッチにおいて行った：
トルエン（１４０ｍＬ）中の、２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル（説明４５）（５．４７ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）と、アセト酢酸エチル（２．７３ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ４（４．６０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、ＲＴにおいて３０分間撹拌し、次いで、２時間還流した。ＲＴに冷却した後、その溶液を、６Ｍ ＮａＯＨ（約５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで希釈した。濾液の有機層を分離し、水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（７０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。この時点において、両方のバッチからの適切な画分を合わせることにより、表題化合物（６．３１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９１／３９３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分（酸性）。
説明４７：
エチル４−アミノ−２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明４６）（６．３０９ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４４ｇ，１９．３５ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えた。その混合物を３．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。次いでその粗残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５２分（酸性）。
説明４８：
４−アミノ−２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明４７）（２．５６６ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（１３．６４ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を１５０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化した（約ｐＨ４〜５）。次いで、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。次いで、残渣に水（過剰量）を加えたところ、白色沈殿物が出現した。その溶液を濾過し、その沈殿物を回収し、真空オーブン内で一晩放置して乾燥することにより、表題化合物（１．８６１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（酸性）。
説明４９：
２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ジフェニルエーテル（２０ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（説明４８）（１．８６１ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を２００℃に加熱し、２００℃で４時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、ＲＴにおいて一晩撹拌した。次いで、その混合物をＤＣＭで希釈し、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｘａｎｅ）中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９４分（酸性）。
説明５０：
Ｎ−［２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明４９）（１ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０３ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．６４８ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて約３０分間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（約３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出される順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４５分（酸性）。
説明５１：
Ｎ−｛３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−２−［１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中の、Ｎ−［２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（説明５０）（６００ｍｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（６５６ｍｇ，２．２２９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４６２ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（約１２５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（約１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．９７３ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（０．５９３ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにおいて約５時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＮａＨＣＯ３（約３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出される順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４８５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：７８６／７８８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．７８分（酸性）。
説明５２：
エチル３−（３−ブロモフェニル）−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明４６）（２．８７ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７６２ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２．０６６ｍＬ，１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて約３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（約６０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＤＣＭ（約３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５６６／５６８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性）。
説明５３：
Ｎ−［３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（１．９７９ｍＬ，９．９０ｍｍｏｌ）中のエチル３−（３−ブロモフェニル）−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明５２）（１．４ｇ，２．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化した。次いで、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣に水（３０ｍＬ）を加えたところ、黄色沈殿物が出現し、それを濾過し、水（１５ｍＬ×３）ですすいだ。その黄色固体を乾燥し、続いてジフェニルエーテル（１５．７４ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）に溶かし、２００℃で約１．５時間加熱し、次いで、ＲＴにおいて一晩静置した。その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントに続いて、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９４／４９６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３１分（酸性）。
説明５４：
Ｎ−［３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロ−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（説明５３）（８２０ｍｇ，１．６６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８０ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（０．４４２ｍＬ，２．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにおいて約１．５時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（約３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：６２４／６２６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５９分（酸性）。
説明５５：
［１−（３−メチルフェニル）エチリデン］プロパンジニトリル
Figure 2013514384
 酢酸（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（３．８９ｍＬ，１８．６５ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたって滴下した（滴下している間、温度を４０℃未満に維持した）。続いて、この得られた溶液を、酢酸（１０ｍＬ）中の、１−（３−メチルフェニル）エタノン（２．０３ｍＬ，１４．９１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（１．８８ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、その混合物を窒素下において一晩７０℃に加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、水（約５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（約５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で濃縮することにより、表題化合物（２．８９ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１８１［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．２３分（酸性）。
説明５６：
２−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
Figure 2013514384
 ３５℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、［１−（３−メチルフェニル）エチリデン］プロパンジニトリル（説明５５）（２．８９７ｇ，１５．９０ｍｍｏｌ）および硫黄（０．６１２ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（２５ｍＬ）に予め溶解しておいたＮａＨＣＯ３（１．４６９ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下、３５℃で約１時間撹拌し、次いで、水（約５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（約５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、次いで、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１９分（酸性）。
説明５７：
エチル４−アミノ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＲＴのトルエン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル（説明５６）（２．９８ｇ，１３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセト酢酸エチル（１．７６ｍＬ，１３．９１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（３．２６ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で約４時間還流し、次いで、ＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水（各約８０ｍＬ）とに再分配し、水層を分離し、酢酸エチル（約５０ｍＬ×２）で再抽出した。次いで、合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２３分（酸性）。
説明５８：
エチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＲＴのＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明５７）（８８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に予め溶解しておいたＮ−ブロモスクシンイミド（５２８ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を窒素雰囲気下、ＲＴにおいて約１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層を分離し、ＤＣＭ（約３０ｍＬ）で再抽出した。次いで、合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４０５／４０７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５５分（酸性）。
説明５９：
２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ＲＴのエタノール（２０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明５８）（９００ｍｇ，２．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（１．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約２時間、９０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を水（約８０ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ）を用いて約ｐＨ７に中和した。次いで、その溶液をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去することにより、残渣を得て、続いてそれをジフェニルエーテル（１０ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）に再溶解し、約３時間にわたって２００℃に加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨで溶出する）に通した。塩基性画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することにより、表題化合物（４８７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３３３／３３５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８６分（酸性）。
説明６０：
Ｎ−［２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明５９）（４８７ｍｇ，１．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１．６０８ｍＬ，１．６０８ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２２６ｍＬ，１．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で約１時間、ＲＴに温め、次いで、酢酸エチルと水（各約３０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、酢酸エチル（約３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０８／５１０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６０分（酸性）。
説明６１：
４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 エタノール（２５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明３１）（８５７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（２．６０ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、その混合物をＲＴに冷却した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を水（２０ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）（２ｍＬ）で酸性化することにより、沈殿物が形成された。次いで、その混合物を遠心機に供し、次いで、水溶液をデカントして除去し、固体残渣を真空下で乾燥することにより、表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３０１／３０３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６７分（酸性）。
説明６２：
２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013514384
 ４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（説明６１）（７２０ｍｇ，２．３９１ｍｍｏｌ）とジフェニルエーテル（３．８０ｍＬ，２３．９１ｍｍｏｌ）との混合物を４８時間にわたって２００℃に加熱した。次いで、その混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の０〜２０％２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出するシリカで精製した。ＭｅＯＨ中のＭｅＯＨ中の０〜１００％２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸによるさらなる精製により、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２５７／２５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（塩基性）。
説明６３：
エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明３１）（５００ｍｇ，１．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４２８ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物全体を窒素下、ＲＴにおいて約１．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（約３０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０４／５０６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５９分（酸性）。
説明６４：
エチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３，６−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６３）（３５０ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（２２１ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８８ｍｇ，２．０８４ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で一晩（約１６時間）加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
説明６５：
エチル４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 トルエン（１２０ｍＬ）中の、２−アミノ−３−チオフェンカルボニトリル（２ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）と、アセト酢酸エチル（２．２４ｍＬ，１７．７２ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ４（３．７８ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ）との混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌し、次いで、約４時間還流撹拌した。ＲＴに冷却した後、その混合物を６Ｍ ＮａＯＨ（約８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、セライトで濾過した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６７分（酸性）。
あるいは、トルエン（１３５ｍＬ）中の、２−アミノ−３−チオフェンカルボニトリル（２．５ｇ，２０．１３ｍｍｏｌ）と、３−オキソブタン酸エチル（２．８０ｍＬ，２２．１５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（４．７３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）との混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌し、次いで、２時間還流した。次いで、その混合物を６Ｍ ＮａＯＨ（約２５ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、その混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液の有機層を分離し、水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。別のバッチの２−アミノ−３−チオフェンカルボニトリル（２．５ｇ，２０．１３ｍｍｏｌ）を同じ手順に供し、各反応からの生成物を合わせることにより、表題化合物（２．３６ｇ）を得た。
説明６６：
エチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 酢酸（３ｍＬ）中のエチル４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６５）（１ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．６５ｍＬ，１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにおいて一晩（約１８時間）撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込むことによって、反応物をクエンチし、その水溶液をＮａＯＨ（５Ｍ）で塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で再抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３１５／３１７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９５分（酸性）。
説明６７：
エチル２−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６６）（５．８４ｇ，１８．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４５ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（４．７５ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（約１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜３０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６．２７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５５／４５７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３５分（酸性）。
説明６８：
エチル６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６７）（６．２７ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（８．１０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７９６ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．７１ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で約３．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０５分（酸性）。
説明６９：
エチル３−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ６０℃のＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）中のエチル６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６８）（５．８ｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨＣｌ３（３６ｍＬ）に予め希釈しておいた臭素（０．８１ｍＬ，１５．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で約１時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。次いで、その反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ×３）で粉末化し、乾燥することにより、表題化合物（６．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２１／５２３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１１分（酸性）。
説明７０：
Ｎ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（９．３６ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）中の、エチル３−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６９）（６．１ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約２．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化した。その混合物をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が出現し、それを濾過し、水（５０ｍＬ×３）ですすいだ。固体を乾燥し、次いで、ジフェニルエーテル（７４．４ｍＬ，４６８ｍｍｏｌ）およびキノリン（１３．８６ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）に溶かした。次いで、得られた混合物を２００℃で約５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．８８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４９／４５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０５分（酸性）。
説明７１：
１，１−ジメチルエチル４−｛３−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013514384
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中、Ｎ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（説明７０）（８８０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５０ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにおいて約４５分間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５４９／５５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３５分（酸性）。
説明７２：
エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６６）（３９０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９７ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて約３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（約３０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９０／４９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４８分（酸性）。
あるいは、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６６）（３．７６ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８７ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３．３６ｍＬ，２３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて約３０分間撹拌し、次いで、水（約３０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残渣を、０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．０６ｇ）を得た。
あるいは、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６６）（７ｇ，２２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３４ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６．２５ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて約３０分間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（約８０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、材料（８．２４ｇ）を得た。その材料の２００ｍｇを、ＤＣＭ中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで再精製することにより、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
説明７３：
エチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７２）（４０２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（４８３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で約２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１８分（酸性）。
あるいは、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７２）（６．９１ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（６．２２ｇ，２１．１６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０８ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で一晩（約２０時間）加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。次いで、得られた材料を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に続いて、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通し、塩基性のメタノール画分を濃縮することにより、表題化合物（６．２７６ｇ）を得た。
あるいは、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７２）（８ｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と、ピナコールエステル（９．６１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９４４ｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６．７７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で約３時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。次いで、得られた材料を、ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）に続いて、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通し、塩基性のメタノール画分を濃縮することにより、表題化合物（７．２４ｇ）を得た。いくつかの混合した画分をさらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
説明７４：
エチル３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ６０℃のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中のエチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７３）（８７０ｍｇ，１．８２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨＣｌ３（５．２５ｍＬ）に予め希釈しておいた臭素（０．１０ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で約４時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。得られた沈殿物を濾過し、固体をＤＣＭですすぎ、乾燥することにより、表題化合物（９２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５５６／５５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２５分（酸性）。
説明７５：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013514384
 アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例１００）（１．１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５８ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにおいて約１．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５８４／５８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（酸性）。
説明７６：
４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明８）（２００ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（１８３ｍｇ，１．５５６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波によって１４０℃で１時間加熱した。別のバッチの３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）を同じ条件に供した。次いで、その混合物を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に続いて、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．６１分（酸性）。
説明７７：
３−｛４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−プロピン−１−イルメタンスルホネート
Figure 2013514384
 メタンスルホニルクロリド（７．８７μｌ，０．１０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３９５μｌ）中の、３−クロロ−Ｎ−｛２−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例８５）（４２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（１７．６４μｌ，０．１０１ｍｍｏｌ）との混合物に加え、その混合物を０℃で撹拌した。その混合物を、撹拌しながら２時間にわたってゆっくりＲＴに温めた。次いで、その混合物を蒸発乾固し、残渣を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋１］＋（メタノールによるＯＳＯ２Ｍｅの置換），Ｒｔ１．４５分（酸性）。
説明７８：
３−ブロモ−５−（１−ピロリジニル）ピリジン
Figure 2013514384
 トルエン（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（５．５ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（０．８４０ｇ，１．３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４９ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．８６ｍＬ，２２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を脱気し（Ｎ２，１０分間）、次いで、１００℃で２時間加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．８８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２２７／２２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８７分（酸性）。
説明７９：
３−（１−ピロリジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（１−ピロリジニル）ピリジン（説明７８）（３．８８ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）と、ピナコールエステル（４．３４ｇ，１７．０８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（１．３ｇ，１．５９２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（５ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し（Ｎ２、１０分間）、次いで、１２０℃で一晩加熱した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（相分離器）、濃縮することにより、表題化合物（８．２ｇ，最低純度５０％と仮定）を得て、それをさらに精製することなく次の工程（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）において使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．５３分（酸性）［ボロン酸に対応］．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）は、ピナコール部分の存在と一致するメチルシグナルを示す。
説明８０：
４−（５−ブロモ−３−ピリジニル）モルホリン
Figure 2013514384
 トルエン（５０ｍＬ）中の、３，５−ジブロモピリジン（２．１２１ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．２７９ｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３７ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４３４ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）との混合物を、モルホリン（０．６５ｍＬ，７．４６ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、その混合物を１２０℃で約５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．６２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８３分（酸性）。
説明８１：
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］モルホリン
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、４−（５−ブロモ−３−ピリジニル）モルホリン（説明８０）（３６０ｍｇ，１．４８１ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６４ｍｇ，２．２２１ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（１２１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（４３６ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で約５時間加熱した。その混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することにより、表題化合物と考えられるもの（４３０ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）において使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．４２分（酸性）［ボロン酸に対応］。
説明８２：
エチル４−アミノ−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、エチル４−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明１５）（１．５２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）と、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４５ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６６ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．０８４ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５３ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で約６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の３０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４４分（酸性）。
説明８３：
エチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明８２）（１．５４ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９４ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加え、その混合物を１５分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．９４８ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を約３．５時間撹拌した。次いで、その混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：６３２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．７４分（酸性）。
説明８４：
２−アミノ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、エチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明８３）（６００ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（２．３７３ｍＬ，４．７５ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で４０分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸でｐＨ６に酸性化した。次いで、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ×３）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ×５）で溶出する相分離器（Ｃ１８カートリッジ）に通し、合わせたメタノール画分を濃縮し、乾燥することにより、表題化合物（３８８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１７分（酸性）。
説明８５：
Ｎ−｛２−アミノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２−アミノ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（説明８４）（３８８ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）と、銅（２４５ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）と、キノリン（３ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、２００℃で約１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の５０〜７０％酢酸エチルのグラジエントに続いてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（酸性）。
実施例１：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明４）（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１２４ｍＬ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、固体を得て、それを最小量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを加えたところ、固体が析出し、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０３分（塩基性）。
実施例２：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）（説明４）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０．１５５ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。その残渣にＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）を加えたところ、固体が沈殿した。その固体を濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４０分（塩基性）。
実施例３：
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２に概説された一般的な方法に従って、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１６ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（７９ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０９分（塩基性）。
実施例４：
４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２に概説された一般的な方法に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２０５ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（６７ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（塩基性）。
実施例５：
４−ブロモ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２に概説された一般的な方法に従って、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．２８４ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１９ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５７１／５７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（塩基性）。
実施例６：
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２に概説された一般的な方法に従って、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１６ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（７３ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０８分（塩基性）。
実施例７：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２に概説された一般的な方法に従って、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１９５ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（８３ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９５分（塩基性）。
実施例８：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）（説明４）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．１６１ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を氷浴内で再冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．３５２ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１６分（塩基性）。
実施例９：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−ブタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例８に概説された一般的な方法に従って、１−ブタンスルホニルクロリド（０．１９３ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１５ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０３分（塩基性）。
実施例１０：
フェニルメチル４−クロロ−４−［（｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）スルホニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明４）（３００ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（５．２７ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴内のままで４５分間撹拌した後、フェニルメチル４−（クロロスルホニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５９５ｍｇ，１．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０１分（塩基性）。
実施例１１：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−（メチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明４）（１２０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．９２８ｍＬ，０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、３−（メチルオキシ）塩化ベンゼンスルホニル（２１８ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、固体を得て、それを最小量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを加えたところ、固体が析出し、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１２分（塩基性）。
実施例１２：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−（メチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１１に概説された一般的な方法に従って、４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２１８ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（５０ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２１分（塩基性）。
実施例１３：
４−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１１に概説された一般的な方法に従って、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２２３ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（５３ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０９分（塩基性）。
実施例１４：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１１に概説された一般的な方法に従って、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２０１ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３８ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分（塩基性）。
実施例１５：
３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−３−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）（実施例６１）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。フェニルボロン酸（３８．１ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１７．０２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。トルエン（３ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって以下のとおり加熱した：１３０℃で３０分間、１５０℃で３０分間（×２）および最後に１８０℃で１５分間（×２）。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、ＭＤＡＰ（塩基性条件）でさらに精製することにより、表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（塩基性），Ｒｔ１．４７分（酸性）。
実施例１６：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）（実施例６１）をトルエン（２ｍＬ）および［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５７．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１８．９１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１５０℃で３０分間加熱した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、ＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（３９．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９７分（塩基性），Ｒｔ１．５１分（酸性）。
実施例１７：
３−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、（４−クロロフェニル）ボロン酸（５４．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（４０ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（塩基性），Ｒｔ１．４４分（酸性）。
実施例１８：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（５２．８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３４．４ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１５分（塩基性），Ｒｔ１．４６分（酸性）。
実施例１９：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、（４−メチルフェニル）ボロン酸（４７．２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１４．９ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２２分（塩基性），Ｒｔ１．５３分（酸性）。
実施例２０：
３−クロロ−Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（６６．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３４．９ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９７／４９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１４分（塩基性），Ｒｔ１．４５分（酸性）。
実施例２１：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６６．０ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３０．７ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１２分（塩基性），Ｒｔ１．４２分（酸性）。
実施例２２：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（７８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３３．４ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０２分（塩基性），Ｒｔ１．４３分（酸性）。
実施例２３：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５７．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（５２．６ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．００分（塩基性）。
実施例２４：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１６に概説されたような一般的な方法に従って、［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（５７．７ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２６ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．００分（塩基性），Ｒｔ１．５５分（酸性）。
実施例２５：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）（実施例６１）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルボロン酸（４２．７ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、ＭＤＡＰ（塩基性条件）でさらに精製することにより、表題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８３分（塩基性），Ｒｔ０．８５分（酸性）。
実施例２６：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（５−ピリミジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２５に概説されたような一般的な方法に従って、５−ピリミジニルボロン酸（４３．０ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２９．６ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７８分（塩基性），Ｒｔ０．９７分（酸性）。
実施例２７：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２５に概説されたような一般的な方法に従って、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（４３．７ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（５２．５ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８１分（塩基性），Ｒｔ１．１９分（酸性）。
実施例２８：
３−クロロ−Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）（説明９）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５５ｍｇ，１．３８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４９ｍＬ，０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、ＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（６７．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０９分（塩基性），Ｒｔ１．４４分（酸性）。
実施例２９：
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（メチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２８に概説されたような一般的な方法に従って、３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（６２．４ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１１分（塩基性），Ｒｔ１．４３分（酸性）。
実施例３０：
Ｎ−（２，６−ジメチル−３−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例２８に概説されたような一般的な方法に従って、２，６−ジメチル−３−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（９７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）（説明１０）および塩化ベンゼンスルホニル（１３５ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２８．７ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９６分（塩基性），Ｒｔ１．３９分（酸性）。
実施例３１：
１，１−ジメチルエチル４−［３−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2013514384
 実施例２８に概説されたような一般的な方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−［３−（４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（１９５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）（説明１１）から出発して、表題化合物（７６ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１８分（塩基性），Ｒｔ１．６２分（酸性）。
実施例３２：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（１−ピペラジニル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［３−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（６０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）（実施例３１）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１２２ｍＬ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間撹拌した。次いで、さらなるジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．４４６ｍＬ，９．７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。次いで、その溶液が塩基性になるまで、その溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）を滴下した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、さらに、ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ−１０ミクロン）；イソヘキサン／エタノールグラジエント，１８ｍＬ／分）を用いて精製することにより、表題化合物（１２．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９３分（塩基性），Ｒｔ１．０１分（酸性）。
実施例３３：
Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（２１３ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）（説明１７）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３４ｍｇ，２．４４０ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加え、その混合物を１５分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１７２ｍＬ，１．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を３．５時間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、次いで、それを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２３／５２５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５４分（酸性），Ｒｔ１．８３分（塩基性）。
あるいは、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４６０ｍｇ，１．３１７ｍｍｏｌ）（説明１７）の撹拌溶液（ｓｔｉｒｒｅｄ ｓｏｕｔｉｏｎ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１６ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．３７１ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
実施例３４：
３−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １−メチルイミダゾール（１ｍＬ，１２．５５ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、フェロシアン化カリウム（１３．７１ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物を、１６０℃で１時間、マイクロ波反応に供した。シクロヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５８分（酸性），Ｒｔ１．０９分（塩基性）。
あるいは、１−メチルイミダゾール（３ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（３１０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、フェロシアン化カリウム（５０．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．２７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）との混合物を、１６０℃で２時間加熱した。追加のフェロシアン化カリウム（１００ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１６０℃において２１時間続けた。次いで、その混合物をＲＴに冷却した。シクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２０８ｍｇ）を得た。
実施例３５：
４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2013514384
 ＨＣｌ（３７％重量）（３．０ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）中の３−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）（実施例３４）の懸濁液をＲＴにおいて１８時間撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で５時間加熱した後、１２０℃で１．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の１０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分（酸性），Ｒｔ０．６７分（塩基性）。
実施例３６：
メチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Figure 2013514384
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）（実施例３５）と濃硫酸（０．０６９ｍＬ，１．２８８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、７０℃において２０時間加熱し、次いで、ＲＴにおいて２日間静置した。次いで、その反応混合物を濃縮し、シクロヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４１分（酸性），Ｒｔ０．９６分（塩基性）。
実施例３７：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、ピロリジン（０．０３９ｍＬ，０．４７７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７４ｍｇ，９．５４μｍｏｌ）と、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．１１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１９時間加熱した。次いで、その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。ＤＣＭ中の２０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、ＭＤＡＰ（酸性条件）でさらに精製することにより、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５６分（酸性），Ｒｔ１．０９分（塩基性）。
実施例３８：
４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2013514384
 乾燥した丸底フラスコにおいて、４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）（実施例３５）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、塩化オキサリル（０．０１３ｍＬ，０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。得られた混合物をＲＴにおいて１０分間撹拌した。次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．２５６ｍＬ，０．５１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、さらに、ＤＣＭ中の２０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２１分（酸性），Ｒｔ０．９１分（塩基性）。
実施例３９：
４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2013514384
 実施例３８に概説された一般的な方法に従って、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．２５６ｍＬ，０．５１１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２７ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８３分（塩基性）。
実施例４０：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（２５０μｌ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、フェニルボロン酸（１３．９７ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２０．２３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３．９０ｍｇ，４．７７μｍｏｌ）との混合物を、窒素下、９０℃で３．５時間加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５７分（酸性），Ｒｔ０．９８分（塩基性）。
実施例４１：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 アセトニトリル（１ｍＬ）および水（２５０μｌ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５１ｍｇ，４．７７μｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２０．２３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（１４．０８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、８０℃で１７時間加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２０．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３３分（酸性），Ｒｔ０．８９分（塩基性）。
実施例４２：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（２−フラニル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例４１に概説された一般的な方法に従って、フラン−２−ボロン酸（１６．０２ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３７．９ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分（酸性），Ｒｔ０．９８分（塩基性）。
実施例４３：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）（実施例３３）、（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）ボロン酸（４０．４ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２．０９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに量り入れた。その混合物に、脱気されたトルエン（２ｍＬ）を加え、次いで、それを１１０℃で１９時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４０分（酸性），Ｒｔ０．９４分（塩基性）。
実施例４４：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例４１に概説された一般的な方法に従って、チオフェン−２−ボロン酸（１８．３２ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１８ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５６分（酸性），Ｒｔ１．０３分（塩基性）。
実施例４５：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）（説明２１）から出発して、表題化合物（３７ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．５１分。
実施例４６：
１−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）（説明２１）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（６９．４ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３７ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．８５分。
実施例４７：
Ｎ−｛３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）（説明２４）から出発して、表題化合物（１２ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．９９分。
実施例４８：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）（説明２９）から出発して、表題化合物（４ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．９４分。
実施例４９：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（８４ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（３４ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．６２分。
実施例５０：
４−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）（説明２９）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（８１ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（７．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．０３分。
実施例５１：
Ｎ−｛３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例１に概説された一般的な方法に従って、３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（６２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）（説明２４）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（５４．０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２６ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．４１分。
実施例５２：
５−ブロモ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）（説明４）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液に、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（５４．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにおいて３時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製することにより、表題化合物（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：５０４／５０６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．５３分。
実施例５３：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−６−フェニル−３−ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例５２に概説された一般的な方法に従って、６−フェニル−３−ピリジンスルホニルクロリド（３５．７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１６．７ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．８０分。
実施例５４：
１，２−ジメチル−Ｎ−｛６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例５２に概説された一般的な方法に従って、６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（３５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）（説明２１）および１，２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（２１．８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（９．０ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ２．１４分。
実施例５５：
Ｎ−｛６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−６−フェニル−３−ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例５２に概説された一般的な方法に従って、６−メチル−２−（１−メチルエチル）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）（説明２１）および６−フェニル−３−ピリジンスルホニルクロリド（３９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１２．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ３．０２分。
実施例５６：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2013514384
 実施例５２に概説された一般的な方法に従って、１，２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（４１．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（２．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．９３分。
実施例５７：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（３−フラニル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 アセトニトリル（１ｍＬ）および水（２５０μｌ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）（実施例３３）と、３−フラニルボロン酸（２２．４３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２８．３ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、８０℃で１．５時間加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５１分（酸性），Ｒｔ０．９８分（塩基性）。
実施例５８：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 実施例５７に概説された一般的な方法に従って、ピラゾール−４−ボロン酸（１２．８２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物（１７ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２７分（酸性），Ｒｔ０．８４分（塩基性）。
実施例５９：
３−クロロ−Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３，６−ジメチル−２−（３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）（説明３４）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２．３ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下、ＲＴにおいて３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製した後、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１７．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０６分（酸性），Ｒｔ０．８６分（塩基性）。
実施例６０：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）（実施例６１）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（フェニルメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７７ｍＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で一晩加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３３．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分（酸性），Ｒｔ０．９７分（塩基性）。
実施例６１：
Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．６ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）（説明８）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７９ｇ，２４．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２．１９０ｍＬ，１５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、その混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３１／４３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３８分（酸性）。
実施例６２：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中の、４−クロロ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（説明４３）（１００ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）と、３−クロロベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．１４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）と、キサントホス（４２．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素を用いて５分間脱気した。その混合物を、マイクロ波によって１５０℃で４５分間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、トルエン中の０〜１０％エタノールのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した後、さらにＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３４分（酸性）。
実施例６３：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．２６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間（×３）加熱した。その溶液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
実施例６４：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（５−メチル−２−フラニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（９０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フラニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６４ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１０分間加熱した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、さらにＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（４０．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５０分（酸性）。
実施例６５：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（５−メチル−２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。（５−メチル−２−チエニル）ボロン酸（４９．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１０分間（×２）加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いで、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５４分（酸性）。
実施例６６：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（４−メチル−２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、さらに、ＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（３７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分（酸性）。
実施例６７：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（６５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。３−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３．１ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２．４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１０分間加熱した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いで、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９０分（酸性）。
実施例６８：
３−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（６５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に溶解した。次いで、２−（メチルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３．１ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２．４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間（×２）加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いで、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４５分（酸性）。
実施例６９：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（８５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、（３−メチルフェニル）ボロン酸（４０．１ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．７５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．４ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５８．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分（酸性）。
実施例７０：
１，１−ジメチルエチル｛［３−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝カルバメート
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（８５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。１，１−ジメチルエチル｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（９８ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．７５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．４ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１０分間（×２）加熱した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（０〜３０％）で溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性）。
実施例７１：
Ｎ−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛［３−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（実施例７０）（４０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２７６ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。次いで、その混合物をＳＣＸカートリッジ上に充填し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）に続いて、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（３×５ｍＬ）を流した。所望の画分を合わせ、濃縮し、さらに、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９６分（塩基性）。
実施例７２：
３−クロロ−Ｎ−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（８０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（８３ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．２ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１５．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９２分（酸性）。
実施例７３：
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（説明７６）（２３６ｍｇ，１．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２１ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４０９ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、その混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（１８７．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０７分（酸性）。
実施例７４：
４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2013514384
 ３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７３）（１１９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）と、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）（１．０５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で５時間撹拌した。次いで、その混合物を冷却し、５Ｍ ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭｅＯＨで粉末化することにより、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１３分（酸性）。
実施例７５：
３−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１６．６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。次いで、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（９．２８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．４４ｍｇ，３．８４μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．６３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。その粗混合物をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、次いでさらに、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４５分（酸性）。
実施例７６：
３−クロロ−Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（０．６１１ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）中のエチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３，６−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明６４）（１５０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約１．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化し（約ｐＨ４〜５）、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ×４）、次いで、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×４）で溶出するＣ１８固相抽出カートリッジに通し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をジフェニルエーテル（２ｍＬ，１２．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、その混合物を２００℃で約４５分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル、次いで、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０４分（酸性）。
実施例７７：
Ｎ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明６２）（１．３５１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．１１ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６２ｇ，１３．１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。次いで、その混合物を蒸発乾固し、得られた材料を水（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相を合わせ、乾燥し（相分離カートリッジ）、濃縮した。シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおいて精製した後、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（３８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３１／４３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２２分（酸性）。
実施例７８：
３−クロロ−Ｎ−｛３，６−ジメチル−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（５２．８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．２６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃に１５分間加熱した。次いで、その混合物を、セライトで濾過して酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を合わせ、乾燥し（相分離カートリッジ）、濃縮した。次いで、残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（３６．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３２分（酸性）。
実施例７９：
Ｎ−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（５６．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．２６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃で３０分間加熱した。次いで、その混合物を、セライトで濾過してＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、その濾液を乾燥し（相分離カートリッジ）、濃縮した。次いで、残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）に続いて、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（１０．８９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（酸性）。
実施例８０：
３−クロロ−Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（３−キノリニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（９０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−キノリニルボロン酸（７２．１ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４．６３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃で３０分間加熱した。次いで、その混合物を、セライトで濾過してＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、その濾液を乾燥し（相分離カートリッジ）、濃縮した。次いで、この残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製し、次いでさらに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉末化し、乾燥することにより、表題化合物（３１．６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２３分（酸性）。
実施例８１：
３−クロロ−Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（８０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（２０．７３ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．０１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、マイクロ波反応器を用いて３０分間にわたって１００℃に加熱した。次いで、その混合物を蒸発乾固し、ＭＤＡＰ（酸性条件）に続いてＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（８．０７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ−１］−，Ｒｔ０．９９分（酸性）。
実施例８２：
３−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １−メチルイミダゾール（１．５ｍＬ，１８．８２ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェロシアン化カリウム（１７．０６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．４１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却した後、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出するシリカにおいて直接精製した。さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１０分（酸性）。
実施例８３：
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−イソオキサゾリル）−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（８０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３６．１ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．０１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃で１．５時間加熱した。次いで、その反応混合物を、セライトで濾過してＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を蒸発乾固した。次いで、得られた材料をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（４．６７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０９分（酸性）。
実施例８４：
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−イソキノリニル）−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例７７）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソキノリニルボロン酸（４０．１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．２６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、マイクロ波反応器を用いて１００℃で１時間加熱した。次いで、その混合物を、セライトで濾過して酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を蒸発乾固した。次いで、残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（４１．４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１３分（酸性）。
実施例８５：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１９５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）と、プロパルギルアルコール（０．０３３ｍＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（７．０９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．４５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．１１７ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下において７０℃で３時間撹拌した。その混合物を、撹拌しながら週末にわたってＲＴに冷却した。次いで、その混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。水相を分離し、さらなる酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル中の０〜１００％シクロヘキサンのグラジエントで溶出するシリカで精製した。さらに、酢酸エチル中の０〜５０％シクロヘキサンで溶出するシリカにおいて精製することにより、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分（酸性）。
実施例８６：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（２２１μｌ）中の、３−｛４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−プロピン−１−イルメタンスルホネート（説明７７）（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）とモルホリン（２１．１４μｌ，０．２４３ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌した。その混合物を蒸発乾固し、残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０２分（酸性）。
実施例８７：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−モルホリニル）プロピル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 エタノール（２．０ｍＬ）中の、３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例８６）（６．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と、炭素担持パラジウム（２．５５ｍｇ，２．３９４μｍｏｌ）との混合物を、水素雰囲気下、ＲＴにおいて２０時間撹拌した。次いで、その混合物を、セライトで濾過してエタノールで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．７６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．７６−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ）。
実施例８８：
３−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１２２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピン−１−アミン（０．０３７ｍＬ，０．３４９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．５４ｍｇ，９．３２μｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下において７０℃で３時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分配した。水相を分離し、さらなる酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカで精製し、次いでさらに、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３のグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．８０（５Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（２Ｈ，ｍ）。
実施例８９：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 アセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５１ｍｇ，４．７７μｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２０．２３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１２．０２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下において８０℃で一晩（約１８時間）加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３４分（酸性）。
実施例９０：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＮ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１６０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（５１．３ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．４４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２７ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物に水（１ｍＬ）を加えた。次いで、その反応混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間（×２）加熱した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃でさらに１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で再抽出した。すべての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製し、さらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）を用いて精製することにより、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０９［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．２３分（酸性）。
実施例９１：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（４−イソオキサゾリル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５５．８ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．４０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。すべての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３６分（酸性）。
実施例９２：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９．６ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．４０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間（×２）加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。すべての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）を用いて精製することにより、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２３分（酸性）。
実施例９３：
３−クロロ−Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１４０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．７６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間（×２）加熱した。次いで、新たなビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．７６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、窒素を用いて５分間脱気し、次いで、マイクロ波によって１００℃で１５分間（×２）加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で再抽出した。すべての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）を用いて精製することにより、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４７分（酸性）。
実施例９４：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（４−ピリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３３）（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５８．７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．４０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間（×２）、次いで、３０分間（×１）加熱した。新たな４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５８．７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）およびさらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．４０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波によって１００℃でさらに１５分間、加熱を続けた。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で再抽出した。すべての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）を用いて精製することにより、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．２２分（酸性）。
実施例９５：
Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＲＴのＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明１７）（３０３ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１４ｍｇ，２．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１５分間撹拌した後、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ，１．７４１ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物をＲＴにおいてさらに１．５時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離カラム）、濃縮することにより残渣を得て、それをシクロヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、残渣（１２７ｍｇ）を得た。約４５ｍｇのこの材料を、ＭＤＡＰ（酸性条件）でさらに精製した後、ジエチルエーテルで粉末化する（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｐｎ）ことにより、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４５３／４５５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５０分（酸性）。
実施例９６：
Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝シクロプロパンスルホンアミド（実施例９５）（５８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（３０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱し、次いで、シクロヘキサン中の０〜７５％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカカラム上に直接充填し、さらに、ＭＤＡＰ（酸性条件、次いで、塩基性条件）で精製することにより、所望の生成物、および所望の生成物の塩と考えられる白色固体を得た。続いてその固体材料をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（約０．５ｍＬ）で処理した。次いで、溶媒を除去することにより、残渣を得て、それを最初に得られた生成物と合わせ、その混合物をさらに、シクロヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０８分（酸性）。
実施例９７：
Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＲＴのＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明１７）（２７７ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ，２．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、新たなナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいてさらに１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離カラム）、濃縮することにより、残渣を得た。シクロヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおいて精製することにより（２回）、その後の工程にとって十分な純度の表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。さらに、いくつかの不純画分を単離し、これらを合わせ、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物の分析的に純粋なサンプル（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２７／４２９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３３分（酸性）。
実施例９８：
Ｎ−［６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の、Ｎ−｛２−ブロモ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド（実施例９７）（１０９ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（６０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１８ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した後、新たな１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（４１ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃でさらに１時間加熱し、次いで、シクロヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカカラム上に直接充填し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ−１］−，Ｒｔ０．９７分（酸性）。
実施例９９：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）（１．０４８ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）中のエチル４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７３）（２５０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化した（ｐＨ約４〜５）。その混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ×４）、次いでＭｅＯＨ（１００ｍＬ×４）で溶出するＣ１８固相抽出カートリッジに通し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をジフェニルエーテル（２．５０１ｍＬ，１５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、その混合物を２００℃で約４５分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントに続いてＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９８分（酸性）。
実施例１００：
Ｎ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（３．３１ｍＬ，１６．５５ｍｍｏｌ）中のエチル３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７４）（９２０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約１．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化した（約ｐＨ４〜５）。その混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ×４）、次いでＭｅＯＨ（１００ｍＬ×４）で溶出するＣ１８固相抽出カートリッジに通し、合わせた有機相を濃縮した。残渣（８７７ｍｇ）をジフェニルエーテル（５．０ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、その混合物を２００℃で約１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８３／４８５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１６分（酸性）。
あるいは、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（１１．８０ｍＬ，５９．０ｍｍｏｌ）中のエチル３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（説明７４）（８．２ｇ，１４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で約１５分間加熱した。追加のＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）（１１．８０ｍＬ，５９．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃でさらに４５分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化した（約ｐＨ４〜５）。次いで、その混合物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７５ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。その残渣に水（１００ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が出現し、それを濾過により回収し、水（５０ｍＬ×３）ですすいだ。その固体を乾燥し、続いてジフェニルエーテル（１００ｍＬ，６２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、その混合物を２００℃で約３５分間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントに続いてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカで精製することにより、表題化合物（３．０３ｇ）を得た。
実施例１０１：
３−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例１００）（１２０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．１０９ｍＬ，０．２７３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−７８℃で約１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に予め溶解しておいたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−７８℃で約１時間撹拌し、次いで、ＲＴにおいて３日間（約８９時間）撹拌して放置した。次いで、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、さらにＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２０分（酸性）。
実施例１０２：
３−クロロ−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，４−ジオキサン（１ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の、Ｎ−［３−ブロモ−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例１００）（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）と、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（６８．２ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９ｍｇ，１０．３４μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で一晩（約２２時間）加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製した。次いで、その材料を、ＭｅＯＨ（約６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（６０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通すことにより、表題化合物（８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分（酸性）。
あるいは、３つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（５６．５ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９５ｍｇ，４．２８μｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１１０℃で３０分間加熱した。この時点において、その３つの反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１２０ｍＬ）で溶出されるＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（９５．６ｍｇ）を得た。
実施例１０３：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（モルホリノ）フェニルボロン酸と、ピナコールエステル（７４．３ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９６ｍｇ，３．４３μｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１１０℃で３０分間加熱した。この時点において、両方の反応混合物を合わせ、濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーに続いて、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５６６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２４分（酸性）。
あるいは、５つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（モルホリノ）フェニルボロン酸と、ピナコールエステル（９９ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。この時点において、その５つの反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
実施例１０４：
Ｎ−［３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（９０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９６ｍｇ，３．４３μｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１１０℃で３０分間加熱した。この時点において、両方の反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２６分（酸性）。
実施例１０５：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 １，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（３５０ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（３２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．０４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアルに投入した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加え、その懸濁液を窒素下で約５分間脱気した後、３０分間にわたってマイクロ波による１００℃の加熱に供した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（約５０ｍＬ）ですすぎ、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ中の０〜４０％酢酸エチルに続いて、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５５０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３０分（塩基性）。
あるいは、４つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（２００ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（１４０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４．０４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。この時点において、その４つの反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（３００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出する順相クロマトグラフィーで精製した。さらに、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーに続いて、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
実施例１０６：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［３−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2013514384
 ３つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）フェニルボロン酸と、ピナコールエステル（１３３ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。この時点において、３つすべての混合物を合わせ、濃縮した。次いで、残渣を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、残渣（１６８ｍｇ）を得て、それを続いてＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて約１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、固体（約１２５ｍｇ）を得た。その固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ）（０．１２８ｍＬ，０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにおいて３０分間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。固体をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で粉末化し、次いで、真空オーブン内で乾燥することにより、表題化合物（１０２ｍｇ）を塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．９５分（酸性）。
実施例１０７：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［５−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］モルホリン（説明８１）（２１４ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。この時点において、両方の混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５６７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７２分（酸性）。
実施例１０８：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ３つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−（１−ピロリジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（説明７９）（１８１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で１５分間加熱した。この時点において、３つすべての混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７９分（酸性）。
実施例１０９：
３−クロロ−Ｎ−［３−［５−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１５０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジンボロン酸（８５ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４２ｍｇ，６．４２μｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．５１ｍｇ，６．４２μｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１１０℃で３０分間加熱した。この時点において、両方の反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、次いでさらに、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５２３［Ｍ−１］−，Ｒｔ０．７８分（酸性）。
実施例１１０：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ２つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−（３−ブロモ−４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７５）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（８１ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９５ｍｇ，４．２８μｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．０１ｍｇ，４．２８μｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１１０℃で３０分間加熱した。この時点において、両方の反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８８分（酸性）。
実施例１１１：
３−クロロ−Ｎ−［６−メチル−３−（３−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 Ｎ−［２−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（説明６０）（２１４ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（１２４ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．４２１ｍＬ，０．８４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下において約１０分間脱気した後、１２０℃で３０分間、マイクロ波での加熱に供した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルと水（各約３０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、酢酸エチル（約２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去した。シクロヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカにおけるクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３１分（酸性）。
実施例１１２：
３−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 トルエン（１０ｍＬ）中の、Ｎ−［３−（３−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロ−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（説明５４）（９６０ｍｇ，１．５３８ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（５７．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４３ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）との混合物に、ピロリジン（０．２５４ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２０℃で約２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をセライトに通し、ＤＣＭ（約２０ｍＬ×５）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、残渣を得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．３７ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにおいて一晩（約１６時間）撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（約５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製した。ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで最後の精製を行うことにより、表題化合物（１９７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分（酸性）。
実施例１１３：
Ｎ−｛６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ３つの反応物を調製し、実験手順は、以下のとおりだった：
１，１−ジメチルエチル４−｛３−ブロモ−６−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（説明７１）（２００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）と、３−（１−ピロリジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（説明７９）（３９９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５．５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波用バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。この時点において、３つすべての反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で粉末化することにより、表題化合物（１８５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．７６分（酸性）。
実施例１１４：
Ｎ−｛６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 トルエン（５ｍＬ）中の、Ｎ−｛３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−２−［１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（説明５１）（４８５ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２３．０５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．３０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７８ｍｇ，１．８５１ｍｍｏｌ）との混合物に、ピロリジン（０．１０２ｍＬ，１．２３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２０℃で約２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、その混合物をセライトに通し、ＤＣＭ（約２０ｍＬ×５）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、残渣を得て、続いてそれをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４７５ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにおいて一晩（約２４時間）撹拌した。追加のＴＦＡ（０．４７５ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにおいて約４時間撹拌を続けた。追加のＴＦＡ（０．４７５ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにおいて一晩（約２０時間）撹拌を続けた。次いで、その反応混合物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３（２００ｍＬ）で溶出するＳＣＸカートリッジに通した。塩基性のメタノール溶液を濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）、次いで、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２８分（酸性）。
実施例１１５：
３−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明３７）（１６．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．０５５ｍＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−７８℃で約１０分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７．７３μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を窒素雰囲気下で一晩ＲＴに温め、次いで、水と酢酸エチル（各約１０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、酢酸エチル（約１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６３分（酸性）。
実施例１１６：
３−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ３７％ＨＣｌ（２ｍＬ，２４．３５ｍｍｏｌ）中の３−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１１５）（９８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で一晩１００℃に加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．２７分（酸性）。
あるいは、３７％ＨＣｌ（８ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）中の３−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１１５）（７１０ｍｇ，１．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で一晩１００℃に加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（約５０ｍＬ）で希釈し、水（約５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（約２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をさらにＤＣＭで粉末化することにより、表題化合物（４０７ｍｇ）を得た。
実施例１１６は、互変異性を示し、上に示された各互変異性体は、本発明に含められる。
実施例１１７：
３−クロロ−Ｎ−｛６−クロロ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 フェニルホスホン酸ジクロリド（１．５ｍＬ，１０．７２ｍｍｏｌ）中の３−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１１６）（１５０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で２００℃に加熱した。その反応混合物をＲＴに冷却し、液滴として氷上に注ぎ、約３０分間放置した。水層をＤＣＭ（約２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を、シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．６２分（酸性）。
実施例１１８：
３−クロロ−Ｎ−｛６−シアノ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 ＲＴの１−メチルイミダゾール（１ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−｛６−クロロ−２−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１１７）（７０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェロシアン化カリウム（１２．３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で１６０℃に加熱した。追加のフェロシアン化カリウム（１２．３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩、１８０℃に加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ中の０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．５３分（酸性）。
実施例１１９：
４−ブロモ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（説明４）（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４５分間撹拌した後、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２２５ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１２時間撹拌した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で再抽出した。有機相を合わせ、相分離カラムで乾燥し、濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）を加えたところ、固体が出現し、それを濾過により回収し、ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）ですすいだ。次いで、その固体を乾燥することにより、表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０３／５０５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．１１分（塩基性）。
実施例１２０：
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）および［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ボロン酸（６１．９ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１８．９１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物をマイクロ波によって１５０℃で３０分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．７０分（塩基性）。
実施例１２１：
Ｎ−｛４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
Figure 2013514384
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−｛２−アミノ−６−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド（説明８５）（４０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２６１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７．４２μｌ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにおいて約１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を加え、その混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０５分（酸性）。
実施例１２２：
Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）（説明４）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、フェニルメタンスルホニルクロリド（１６８ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、氷浴内で冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．３５２ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した後、フェニルメタンスルホニルクロリド（６７．２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．３１分（塩基性）。
実施例１２３：
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）（説明４）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、４−クロロベンジルスルホニルクロリド（１９８ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、氷浴内で冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．３５２ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した後、４−クロロベンジルスルホニルクロリド（７９．２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．４２分（塩基性）。
実施例１２４：
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013514384
 氷浴内で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）（説明４）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて４５分間撹拌した後、２−クロロベンジルスルホニルクロリド（１９８ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、氷浴内で冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．３５２ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した後、２−クロロベンジルスルホニルクロリド（７９．２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物をＲＴにおいてさらに１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムで乾燥し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ１．０７分（塩基性）。
実施例１２５：
４−クロロ−Ｎ−｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピペリジンスルホンアミド
Figure 2013514384
 フェニルメチル４−クロロ−４−［（｛２，６−ジメチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）スルホニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（実施例１０）（８０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かした。次いで、１０％炭素担持パラジウム（１４．１９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２Ｂａｒの水素下、ＲＴにおいて４８時間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトを５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮することにより、残渣を得て、それをＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３のグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（塩基性条件）で精製することにより、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ０．８１分（塩基性）。
実施例１２６：
３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジメチル−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013514384
 窒素下において、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６１）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。１，１−ジメチルエチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．２６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をマイクロ波によって１００℃で１０分間加熱した。次いで、その溶液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、その混合物を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出する順相クロマトグラフィーで精製し、次いでさらに、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製することにより、表題化合物（１９．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ−１］−，Ｒｔ１．４７分（酸性）。
生物学的データ
上で述べたように、式Ｉに係る化合物は、ＮＯＸ２阻害剤であり、種々の疾患の治療に有用であり、その疾患としては、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病）；神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）；循環器疾患（例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓線維症および脳卒中）；眼疾患（例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および緑内障）；脊髄損傷；および外傷性脳損傷が挙げられる。式Ｉに係る化合物の生物学的活性は、ＮＯＸ２阻害剤としての候補化合物の活性の測定に適した任意のアッセイ、ならびに組織モデルおよびインビボモデルを用いて測定することができる。
休止細胞において、ＮＯＸ２は、膜結合型触媒サブユニットｇｐ９１およびｐ２２サブユニット、サイトゾル成分ｐ４７、ｐ６７およびｒａｃ２、ならびにＦＡＤおよびＮＡＤＰＨ結合部位を含む。刺激を受けると、ｐ４７サブユニットは、リン酸化され、サイトゾル成分は、その膜成分と会合して、活性なＮＯＸ２複合体を生成する。電子供与体としてＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨを用いる酸素の還元を通じた、ＮＯＸ２によるスーパーオキシド（Ｏ２−）のインビトロでの生成を測定するために、以下のアッセイを設計した。
１つの実施形態において、本発明は、ＮＯＸ２阻害剤としての候補化合物の活性を測定するための蛍光アッセイに関する。その蛍光アッセイでは、スーパーオキシドの不均化反応（これによりＨ２Ｏ２が形成される）を西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）およびａｍｐｌｅｘ ｒｅｄと対にすることによって、ＮＯＸ２によるスーパーオキシドの生成が測定される。
蛍光アッセイ
ハイスループット蛍光アッセイでは、スーパーオキシドの不均化反応（これによりＨ２Ｏ２が形成される）を西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）およびａｍｐｌｅｘ ｒｅｄと対にすることによって、ＮＯＸ２によるスーパーオキシドの生成が測定される。最終生成物は、励起および発光がそれぞれ５６０ｎｍおよび５９０ｎｍの蛍光性レゾルフィンのシグナルである。
Figure 2013514384
 材料
ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞を、ＮＯＸ２酵素複合体膜結合型サブユニットｇｐ９１ｐｈｏｘおよびｐ２２ｐｈｏｘでトランスフェクトし、Ｗａｒｉｎｇ Ｂｌｅｎｄｅｒ、ならびに５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５μｇ／ｍｌバシトラシンおよび０．１ｍＭロイペプチンの貯蔵緩衝液中で調製されたストックを用いて、膜を調製した。未処理のヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７およびヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２は各々、バキュロウイルスから発現され、そして２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２の貯蔵緩衝液中で新たに回収され、調製された１０ＬのＳｆ９細胞（ゲルデンシトメトリーによって９０％の純度と推定される）からＮｉＮＴＡアガロースおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ２００によって精製された。
フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、カタラーゼ−アガロース、リン酸水素二カリウムおよびリン酸二水素カリウム、ＥＧＴＡ、ＭｇＣｌ２、ＮＡＤＰＨ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、グリセロール、アラキドン酸（ブタ肝臓由来）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；それぞれカタログ＃Ｆ６６２５、Ｃ９２８４−５０ＫＵ、Ｐ８５８４、Ｐ５３７９、Ｅ４３７８、Ｍ−１０２８、Ｎ−０４１１、Ｐ−８２５０、Ｇ−５５１６およびＡ３５５５）から購入した。ＧＴＰ−γ−Ｓ（グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸）四リチウム塩，粉末）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した（カタログ＃１０２２０６４７００１）。Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃Ａ１２２２２）。塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）は、Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ；カタログ＃ＣＮ−２４０）から購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから（ＶＷＲカタログ＃ＭＸ１４５６−１）。３８４ウェルおよび１５３６ウェルのマイクロタイタープレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ Ｉｎｃ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ；それぞれカタログ＃７８４０７６および７８２０７６）から購入した。５０、２５０および５００ｍｌのＣｏｎｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｏｗｅｌｌ，ＭＡ）によって供給されたものだった。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８０４は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＳＡ（Ｈａｍｂｕｒｇ Ｇｅｒｍａｎｙ）によって供給されたものだった。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ液体ディスペンサーは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって供給されたものだった。Ｃｙｂｉ−Ｗｅｌｌ液体ディスペンサーは、Ｃｙｂｉｏ Ｉｎｃ．（Ｊｅｎａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって供給されたものだった。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーは、Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）によって供給されたものだった。Ｖｉｅｗｌｕｘ Ｉｍａｇｅｒ Ｐｌａｔｅ ＲｅａｄｅｒおよびＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって供給されたものだった。Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００ ＲｅａｄｅｒおよびＦｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏ液体ハンドラーは、Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって供給されたものだった。Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ分光光度計は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ）によって供給されたものだった。
アッセイ１：
１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液：
ＲＴに置かれたＦＡＤ溶液を除くすべての原液を氷上に置いた。１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液中の最終濃度は、５０ｍＭ ＫＰＯ４ ｐＨ７、１０μＭ ＦＡＤ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ ＧＴＰｇＳだった。
２×基質溶液：
カタラーゼ−アガロースビーズを氷上で維持し、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ溶液を３７℃のヒートブロック上に維持し、１×アッセイ緩衝液を室温で維持した。２×基質溶液は、１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液をカタラーゼビーズおよびＮＡＤＰＨと混合することによって調製された。そのカタラーゼビーズを含む２×基質溶液を、ＲＴにおいて３０分間インキュベートし、０．２ミクロンＮａｌｇｅｎｅフィルターを用いて濾過した。次いで、均質化されたＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを暗黒下で加えた。１×アッセイ緩衝液中の２×基質溶液の最終濃度は、５０Ｕ／ｍＬカタラーゼビーズ、１００μＭ ＮＡＤＰＨ、４０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄだった。
２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液：
ＲＴにおける１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液を、ＨＲＰ、ヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２、ヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７およびｇｐ９１／ｐ２２ ＢＨＫ膜と混合した。次いで、アラキドン酸を加えた。１×アッセイ緩衝液中の２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液の最終濃度は、４Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ、４０ｎＭ ＲＡＣ２、２００ｎＭ Ｐ４７、３００ｎＭ Ｐ６７、０．００９２μｇ／μＬ ｇｐ９１／ｐ２２ ＢＨＫ膜および４０μＭアラキドン酸だった。
反応混合物およびアッセイ：
シングルショット（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｈｏｔ）および用量反応試験用に、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬまたは１００ｎＬの体積の１００×ストック化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーを用いて、ソースプレートからそれぞれ黒色１５３６ウェルまたは３８４ウェルアッセイプレートに分注した。３８４ウェルプレートの縦列１８への１００ｎＬ／ウェルの５ｍＭ ＤＰＩ、または１５３６ウェルプレートの縦列３５および３６への５０ｎＬ／ウェル ５ｍＭ ＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。３８４ウェルプレートの縦列６への１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯ、または１５３６ウェルプレートの縦列１１および１２への５０ｎＬ／ウェル１００％ＤＭＳＯを用いて、完全活性コントロールを分注した。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌまたはＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、黒色１５３６ウェルまたは３８４ウェルアッセイプレートに、それぞれ２．５μＬまたは５μＬの体積の２×酵素溶液を分注し、化合物／ＤＭＳＯとともに室温で１５分間プレインキュベートした。以下のとおり、暗環境において基質を加えた：Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌまたはＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、黒色１５３６ウェルまたは３８４ウェルアッセイプレートに、それぞれ２．５μＬまたは５μＬの体積の２×基質溶液を分注し、１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。室温において５分後に、５２５／２０ｎｍの励起および５９８／２５ｎｍの発光において使用するＶｉｅｗｌｕｘイメージャープレートリーダーを用いて蛍光を読んだ。
アッセイ２
１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液：
上記のアッセイ１に記載したものと同じ。
２．５×酵素溶液：
２．５×酵素溶液中の最終濃度：５Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ、５０ｎＭ ＲＡＣ２、２５０ｎＭ ｐ４７、３７５ｎＭ ｐ６７、０．０１１５μｇ／μＬ ｇｐ９１／ｐ２２ ＢＨＫ膜、５０μＭアラキドン酸
２．５×基質溶液の調製：
２．５×基質溶液中の最終濃度：１２５Ｕ／ｍＬカタラーゼビーズ、１２５μＭ ＮＡＤＰＨ、５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ。
化合物の希釈およびアッセイ：
化合物の段階希釈（１：３．１６倍の段階希釈）を、９６ウェルプレートの横列Ｂ〜Ｈ、縦列１〜１０において１００％ＤＭＳＯ中で行った。横列Ａ＝ＤＰＩ。開始濃度は、１０Ｅ−２Ｍ（１０ｍＭ）だった。このアッセイにおける最終的な最大化合物濃度は、１０Ｅ−４Ｍ（１００μＭ）だった。縦列１１におけるＤＰＩおよび縦列１２における１００％ＤＭＳＯは、ＮＯＸ阻害に関してそれぞれポジティブコントロールおよびネガティブコントロールを提供する。Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏを用いて、化合物を１×緩衝液で２０倍希釈した。１０μｌの化合物を、１９０μｌ／ウェルの１×アッセイ緩衝液に移した。９６ウェル化合物プレートからの４μｌの化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。
８μｌ／ウェルの２．５×酵素溶液を、マイクロ−カセットを用いて分注されたＣｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。そのプレートを、最大１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。酵素を、暗黒下、室温で１５分間、化合物とプレインキュベートした後、８μｌ／ウェルの２．５×基質溶液を、マイクロ−カセットを用いるＣｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。そのプレートを、最大１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００プレートリーダーを用いて、ｅｘ５３５ｎｍ／２５ｎｍおよびｅｍ５９０ｎｍ／２０ｎｍにおける蛍光を読んだ。
吸光度アッセイ
直交吸光度アッセイでは、ＮＯＸ２によるスーパーオキシドの生成は、５５０ｎｍの吸光度波長におけるシトクロムＣの還元を介して測定される（Ａｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６７６７−１６７７０）。
材料
Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｏｗ Ｖｏｌｕｍｅ ３８４黒色ウェル、透明平底ポリスチレン未処理マイクロプレート，未滅菌，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｉｇ Ｆｌａｔｓ，ＮＹ）。シトクロムＣ（ウマ心臓由来）およびＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；それぞれカタログ＃Ｃ７７５２およびＣ３０２３）から購入した。
１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液：
上記のアッセイ１に記載したものと同じ。
２×基質溶液：
６ｍＬのＨＰＬＣグレード水を、５ｍｇのＮＡＤＰＨに加えることにより、１ｍＭストックに希釈した。１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液を、ＲＴにおいて１．０ｍＬの１ｍＭ ＮＡＤＰＨと混合した。１×アッセイ緩衝液中の２×基質溶液の最終濃度は、１００μＭ ＮＡＤＰＨだった。
２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液：
以下をＣｏｒｎｉｎｇチューブに加えた：ＲＴの１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液、ヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２、ヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７、ｇｐ９１／ｐ２２ ＢＨＫ膜。次いで、アラキドン酸を加えた。１×アッセイ緩衝液中の２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液の最終濃度は：８０ｎＭ ＲＡＣ２、４００ｎＭ Ｐ４７、６００ｎＭ Ｐ６７、０．０１８４μｇ／μｌ ｇｐ９１／ｐ２２ ＢＨＫ膜および４０μＭアラキドン酸だった。
反応混合物およびアッセイ：
シングルショットおよび用量反応試験用のＤＭＳＯ中の１００ｎｌの体積の２００×ストック化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーを用いて、ソースプレートから黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに分注した。３８４ウェルプレートの縦列１８への１００ｎＬ／ウェルの５ｍＭ ＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。３８４ウェルプレートの縦列６への１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを用いて、完全活性コントロールを分注した。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌを用いて、黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに１０μＬの体積の２×酵素溶液を分注し、化合物／ＤＭＳＯとともに室温で１５分間プレインキュベートした。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌを用いて、黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに１０μＬの体積の２×基質溶液を分注し、１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。５５０ｎｍにおける吸光度の読みを、ＳｐｅｃｔｒＭａｘプレートリーダーにおいて２０分間（１読み／分）にわたって動力学的に測定した。読み取り時間＝４分〜１９分からのデータポイントからの傾きを得て、計算に使用した。
結果
例示されたすべての化合物（実施例１〜１２６）を、上に記載された蛍光アッセイおよび吸光度アッセイにおいて試験した。例示されたすべての化合物が、それらのアッセイの少なくとも１つにおいてｐＩＣ５０＞４を示した。
細胞ベースアッセイ
この細胞ベースアッセイでは、ＮＯＸ２によるスーパーオキシドの生成を、Ｏｘｙｂｕｒｓｔ（アッセイ１）またはＬ０１２（アッセイ２）のいずれかを用いてヒト骨髄単球性白血病細胞株である分化ＨＬ６０細胞において測定した。ＨＬ−６０細胞の顆粒球への分化によって、ＮＯＸ２の発現が増加する。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）を使用して、タンパク質キナーゼＣを活性化することによってＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシドの生成を刺激し、次いで、それにより、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）酵素が活性化された。ＮＯＸ２酵素の阻害は、蛍光シグナル（アッセイ１）またはルミネセンスシグナル（アッセイ２）の逆転によって検出された。使用したコントロール阻害剤は、ＮＯＸ酵素によって生成されるスーパーオキシドを非選択的に（ｎｏｎ−ｓｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）阻害することができるフラボノイド阻害剤である塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）だった。
アッセイ１：このハイスループットスクリーニングアッセイでは、ＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシドの生成を検出するためにｏｘｙｂｕｒｓｔ ｇｒｅｅｎウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用した。ＰＭＡによるＮＯＸ２の活性化の結果としての、過酸化水素によるＯｘｙｂｕｒｓｔ ｇｒｅｅｎ ＢＳＡの酸化。Ｏｘｙｂｕｒｓｔ ｇｒｅｅｎ ＢＳＡの蛍光を、励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍにおいて測定した。
アッセイ２：このアッセイでは、ＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシドの生成を検出するために、化学発光プローブであるＬ−０１２を使用した。Ｌ−０１２は、ＰＭＡによって活性化されたＨＬ６０細胞によって生成される様々なタイプの活性酸素種と反応した。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ５００を用いてルミネセンスを測定した。
材料
３〜７日間、培地中に１．３％ＤＭＳＯを加えることによって、ＨＬ６０細胞を好中球様細胞に分化させた（Ｈｕａ，Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．６８：２１６−２２４）。Ｌ−グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液を含むＩｓｃｏｖｅ改変Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＭＤＭ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｏｘｙｂｕｒｓｔ Ｇｒｅｅｎ ＢＳＡ、ＰＢＳならびに塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含むＨＢＳＳ緩衝液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（それぞれカタログ＃：１２４４０−０６１、１０５００−０６４、１５１４０−１６３、Ｏ−１３２９１、１４１９０−２５０および１４０２５−１３４）。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）、グルコースおよびＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａから購入した（それぞれカタログ＃：７９３４６、Ｄ−９４３４およびＣ５０７０）。塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）は、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（カタログ＃：Ｄ４９１５００）。Ｌ−０１２は、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入した（カタログ＃：１２０−０４８９１）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（ＶＷＲカタログ＃：ＭＸ１４５６−１）。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ｃｏｍｂｉは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーは、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）から購入した。３８４ウェル小容量プレートおよびポリプロピレン３８４ウェル透明プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した（それぞれカタログ＃：７８４０７６および７８１２８０）。９６ウェルプレートおよび３８４ウェルプレート黒色アッセイプレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した（カタログ＃：６５５０９４および７８１０９８）。化合物の段階希釈用の９６ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した（カタログ＃：９０１７）。ＡｃｑｕｅｓｔまたはＡｎａｌｙｓｔ蛍光プレートリーダーは、ＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ５００は、Ｔｅｃａｎ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
細胞培地
ＨＬ６０細胞用の培地は、貯蔵のために４℃で維持し、使用前に水浴内で３７℃に温めた。培地の成分は、２０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＩＭＤＭ培地だった。
化合物緩衝液
化合物の添加および化合物の希釈のために使用される緩衝液は、０．１％グルコースを含むＨＢＳＳ緩衝液からなった。
細胞緩衝液
細胞のために使用される緩衝液は、０．１％グルコースおよび０．０１％ＣＨＡＰＳを含むＨＢＳＳ緩衝液からなった。
ＨＬ６０細胞を解凍し、細胞培地に再懸濁した。その細胞を１２００ｒｐｍで８分間遠心した。培地を吸引し、細胞を細胞緩衝液に再懸濁した。その細胞を計数し、１×１０６細胞／ｍＬに再懸濁した。
アッセイ１：
化合物の希釈およびアッセイ：
３８４ウェルプレートの縦列１８へのＤＭＳＯ中の１００ｎＬ／ウェルの１ｍＭ ＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。１００ｎＬ／ウェルを用いて、化合物を分注した。ＤＭＳＯ中の１００ｎＬ／ウェルの４μＭ ＰＭＡを用いて、完全活性コントロールを分注した。細胞溶液に１０μｇ／ｍＬでＯｘｙｂｕｒｓｔ Ｇｒｅｅｎ ＢＳＡを加えた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、１０μＬの細胞溶液を、アッセイプレート全体に加えた。そのアッセイプレートを室温において１００分間インキュベートした。１００分後に、ＡｃｑｕｅｓｔまたはＡｎａｌｙｓｔにおいて５０５ Ｄｉｃｈｒｏｉｃを用いて励起４８５および発光５３０において蛍光を読んだ。
アッセイ２：
化合物の希釈：
化合物の段階希釈（１：３．１０倍の段階希釈）を、９６ウェルプレートの横列Ｂ〜Ｈ縦列１〜１０において１００％ＤＭＳＯにおいて行った。横列Ａ，縦列１〜１０は、ＤＰＩの段階希釈物を含んだ。開始濃度は、１０−２Ｍ（１０ｍＭ）だった。アッセイにおける最終濃度は、１０−４Ｍ（１００μＭ）だった。Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏを用いて、ＤＭＳＯ中の１０μＬ／ウェルの化合物サンプルを、９０μＬ／ウェルの化合物緩衝液に移すことによって、化合物を化合物緩衝液中で１０倍希釈した。
９６ウェルプレートにおけるアッセイの場合：
１２．５μＬの化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏを用いてアッセイプレート縦列１〜１０に分注した。縦列１１に１２．５μＬ／ウェルのＤＭＳＯ中５００μＭ ＤＰＩで完全阻害コントロールを手動で分注した。縦列１２に１２．５μＬ／ウェルで１０％ＤＭＳＯを分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉラージ分注ヘッドを用いて、細胞を密度０．５×１０６細胞／ｍＬ、５０μＬ／ウェルですべてのウェルに分注した。化合物とともに細胞を、アッセイプレート内で１０〜１５分間、室温においてインキュベートした。１２．５μＬの１２０ｎＭ ＰＭＡを、アッセイプレート全体に分注した。検出試薬であるＬ０１２を、２．５×溶液として１２．５μＬ／ウェルでアッセイプレート全体に分注した。６０分後の時点においてＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ５００を用いてルミネセンスを読んだ。
３８４ウェルプレートにおけるアッセイの場合：
５μＬの化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏを用いてアッセイプレートの縦列１〜１０に分注した。５μＬ／ウェルのＤＭＳＯ中５００μＭ ＤＰＩで縦列２１および２２に完全阻害コントロールを分注した。縦列２３および２４に５μＬ／ウェルで１０％ＤＭＳＯを分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉスモール分注ヘッドを用いて、細胞を０．５×１０６細胞／ｍＬの密度、２０μＬ／ウェルですべてのウェルに分注した。化合物とともに細胞を、アッセイプレート内で１０〜１５分間、室温においてインキュベートした。５μＬの１２０ｎＭ ＰＭＡを、アッセイプレート全体に分注した。検出試薬であるＬ０１２を、２．５×溶液として２０μＬ／ウェルでアッセイプレート全体に分注した。６０分後の時点においてＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ５００を用いてルミネセンスを読んだ。
結果
実施例４、５、２２、２４〜２６、２８、３０、３５、３８〜４０、６０、７１〜７５、１１９〜１２４および１２６を除くすべての例示された化合物を、上に記載されたＨＬ６０アッセイの少なくとも１つにおいて試験した。試験された化合物のうち、実施例１、８、１０、１８、２０、３１〜３４、３６、４１、４２、４４、４５、４７、４８、５２、５７、５８、６２、６３、６７、６９、７０、７６、７８〜８０、８４〜９６、１００、１０２〜１１４および１１７が、それらのアッセイの少なくとも１つにおいて４より大きいｐＩＣ５０を示すと見出された。
使用方法
本発明の化合物は、ＮＯＸ２の阻害剤であり、ＮＯＸ２が介在する疾患の治療に有用であり得る。そのような疾患の例としては、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病）；神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）；循環器疾患（例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓線維症および脳卒中）；眼疾患（例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および緑内障）；脊髄損傷；および外傷性脳損傷が挙げられる。したがって、別の態様において、本発明は、そのような疾患を治療する方法に関する。
本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全かつ有効な量の式Ｉに係る化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む。
本明細書中で使用されるとき、状態に関する「治療する」は：（１）その状態、またはその状態の生物学的徴候の１つ以上を寛解させるかまたは予防すること、（２）（ａ）その状態に至るかもしくはその状態に関与する生物学的カスケードにおける１つ以上の点、または（ｂ）その状態の生物学的徴候の１つ以上を干渉すること、（３）その状態に関連する症状または作用の１つ以上を緩和すること、あるいは（４）その状態の進行、またはその状態の生物学的徴候の１つ以上の進行を遅延させることを意味する。
上で指摘されたように、状態の「治療」には、状態の予防が含まれる。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するだろう。医学において、「予防」は、ある状態もしくはその生物学的徴候の見込みもしくは重症度を実質的に減少させるかまたはそのような状態もしくはその生物学的徴候の発生を遅らせるための、薬物の予防的な投与のことを指すと理解される。
本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関する「安全かつ有効な量」は、患者の状態を治療するのに十分であるが、まっとうな医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避するのに（妥当な利益／リスク比で）十分少ない、化合物の量のことを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される状態；治療される状態の重症度；治療される患者の年齢、サイズ、体重および身体的状態；治療される患者の病歴；治療の持続時間；併用療法の性質；所望の治療効果；ならびに類似の因子によって変動し得るが、それにもかかわらず、その量は、当業者が日常的に決定することができる。
本明細書中で使用されるとき、「患者」とは、ヒトまたは他の動物のことを指す。
本発明の化合物は、全身投与と局所的投与の両方を含む任意の適当な投与経路によって投与されてよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮的投与、直腸投与および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮または吸入以外の投与経路のことを指し、典型的には、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内および皮下への注射または注入、皮内、眼球外および眼内投与が含まれる。眼内投与には、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内（ｉｎｔｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ）および結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｌ）投与が含まれる。吸入は、口腔からの吸入か鼻腔からの吸入かを問わず、患者の肺への投与のことを指す。局所的投与には、皮膚への適用、ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、１回だけ投与されてもよいし、何回かの投与が所与の時間にわたって様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日あたり１、２、３または４回行われ得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、行われ得る。本発明の化合物に適した投与レジメンは、その化合物の薬物動態学的特性（例えば、吸収、分布および半減期）に依存し、その薬物動態学的特性は、当業者が測定することができる。さらに、本発明の化合物に適した投与レジメン（そのようなレジメンが投与される持続時間を含む）は、治療される状態、治療される状態の重症度、治療される患者の年齢および身体的状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子に依存する。適当な投与レジメンが、その投与レジメンに対する個別の患者の反応を考慮して、または個別の患者が変更を必要とするにつれて、調整を要する場合があることが、係る当業者によってさらに理解されるだろう。
典型的な１日の投薬量は、選択される特定の投与経路に応じて変動し得る。経口投与に対する典型的な１日の投薬量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されるとインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、その化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことができる可能性がある：（ａ）インビボにおけるその化合物の開始を改変すること；（ｂ）インビボにおけるその化合物の作用の持続時間を改変すること；（ｃ）インビボにおけるその化合物の運搬または分布を改変すること；（ｄ）インビボにおいてその化合物の溶解性を改変すること；および（ｅ）副作用、またはその化合物が遭遇する他の困難を克服することまたは克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的または酵素的に切断される化合物の修飾を含む。そのような修飾（ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製を含む）は、当業者に周知である。
１つの実施形態において、本発明は、ＮＯＸ２が介在する疾患を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。そのような疾患の例としては、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病）；神経炎症性疾患（例えば、多発性硬化症）；循環器疾患（例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓線維症および脳卒中）；眼疾患（例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および緑内障）；脊髄損傷；および外傷性脳損傷が挙げられる。
組成物
本発明の化合物は、必ずしもそうとは限らないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化され得る。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、バルクの形態で調製され、包装されることがあり、ここで、安全かつ有効な量の本発明の化合物が、抽出され、次いで、散剤またはシロップ剤などとして患者に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製され、包装されることがあり、ここで、物理的に別個の各単位が、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製されるとき、典型的には、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。
本発明の医薬組成物は、典型的には、１つの本発明の化合物を含む。しかしながら、ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含む。例えば、ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２つの本発明の化合物を含む。さらに、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる薬学上活性な化合物を含んでもよい。
本明細書中で使用されるとき、「薬学上許容される賦形剤」は、医薬組成物に対して形態または濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を与えるのに関わる薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルのことを意味する。患者に投与されたときに本発明の化合物の有効性を実質的に減少させ得る相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物をもたらし得る相互作用が回避されるように、各賦形剤は、混ぜ合わされたときにその医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、当然のことながら、各賦形剤は、その組成物を薬学上許容されるのに十分に高い純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、（１）経口投与に適合した剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒｓ）、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ剤およびカシェ剤）；（２）非経口投与に適合した剤形（例えば、無菌の溶液、懸濁液および再構成用の散剤）；（３）経皮的投与に適合した剤形（例えば、経皮パッチ）；（４）直腸投与に適合した剤形（例えば、坐剤）；（５）吸入に適合した剤形（例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液および溶液）；ならびに（６）局所的投与に適合した剤形（例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲル）が含まれる。
適当な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化し得る。さらに、適当な薬学上許容される賦形剤は、それらがその組成物において果たし得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与された際の、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の別の一部への本発明の化合物の運搬または輸送を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者の服薬率を高める能力について選択されてもよい。
適当な薬学上許容される賦形剤には、以下のタイプの賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料（ｓｗｅｅｔｎｅｒｓ）、着香剤、風味マスキング剤（ｆｌａｖｏｒ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、アンチケーキング剤、吸湿剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔｓ）、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性物質および緩衝剤。当業者は、ある特定の薬学上許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことがあること、ならびに製剤中にどれだけの量の賦形剤が存在するかおよび製剤中にどのような他の成分が存在するかに応じて、代替機能を果たすことがあることを認識するだろう。
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適当な薬学上許容される賦形剤の選択を可能にする当該分野の知識および技能を有する。さらに、薬学上許容される賦形剤を説明しており、かつ適当な薬学上許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかのリソースが存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の手法および方法を用いて調製される。当該分野において通常使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
１つの態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含む経口用の固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に関する。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに結合剤を含むことがある。適当な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーゴム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに崩壊剤を含むことがある。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムが挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに潤滑剤を含むことがある。適当な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｕｉｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013514384
     （式中、
    Ｒ１は、
    −Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｍＯＲｂ、
    −ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
    −ヘテロシクロアルキル、
    −ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニル、
    −（ＣＨ２）ｎＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、および
    −（ＣＨ２）ｎＲｄ（ここで、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    −Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、
    −Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    −ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＨ２）ｎＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ハロ、１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、および
    −（ＣＨ２）ｎＲｄ（ここで、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    −Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、ハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
    −ハロおよびＣ（Ｏ）ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、フェニルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
    −シクロアルキル、
    −Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、ＮＯ２、ハロ、および１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＲｃ、ならびに
    −Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロおよびフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＲｄ
    からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ＣＮまたはＯＨであり、
    各Ｒａは、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または両方のＲａ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒｃは、フェニルであり、
    各Ｒｄは、ヘテロアリールであり、
    各ｍは、１または２であり、かつ
    各ｎは、０、１、２または３である）。
  2. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１が、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ１が、ピラゾリルである、請求項３に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ２が、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ２が、ジメチルアミノで置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ２が、ピロリジニルで置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ２が、モルホリニルで置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ２が、ジメチルアミノで置換されたピリジニルである、請求項９に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ２が、ピロリジニルで置換されたピリジニルである、請求項９に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ２が、モルホリニルで置換されたピリジニルである、請求項９に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ３が、１つ以上のハロまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ３が、１つ以上のＣｌで置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ４がメチルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  18. ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ酵素ＮＯＸ２が介在する疾患の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含んでなる、ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ酵素ＮＯＸ２が介在する疾患の治療方法。
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