ES2555393T3 - Nuevos compuestos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula** en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: - H, halógeno, CN, (CH2)nNRaRa, C(O)NRaRa, C(O)ORb, NRbC(O)Rb, (CH2)mORb, - alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo, - heterocicloalquilo, - alquinilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1 - C3, NRaRa o heterocicloalquilo, - (CH2)nRc en donde Rc está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halógeno, y - (CH2)nRd en donde Rd está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en: - H, halógeno, CN, C(O)NRaRa, - alquilo C1 - C6, - heterocicloalquilo, - (CH2)nRc en donde Rc está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, (CH2)nNRaC(O)ORa, (CH2)nNRaRa, halógeno, alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con C(O)ORb, y - (CH2)nRd en donde Rd está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, halógeno, heterocicloalquilo y (CH2)nNRaRa; R3 se selecciona del grupo que consiste en: - alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con Rc en donde Rc está opcionalmente sustituido con halógeno, - heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y C(O)ORb en donde Rb está opcionalmente sustituido con fenilo, - cicloalquilo, - Rc opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, NRaRa, NO2, halógeno, y alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y - Rd opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, halógeno y fenilo; R4 es H, alquilo C1 - C6, alcoxilo C1 - C3, halógeno, CN u OH; cada Ra es H o alquilo C1 - C6 o ambos grupos Ra, independientemente en cada caso, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada Rb es H o alquilo C1 - C6; cada Rc es fenilo; cada Rd es heteroarilo; cada m es 1 o 2; y cada n es 0, 1, 2 o 3.
Description
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DESCRIPCION
Nuevos compuestos
La presente invencion se refiere a inhibidores de NADPH oxidasa II novedosos y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima NADPH oxidasa II.
Antecedentes de la invencion
Las especies reactivas de ox^geno (ROS) son moleculas pequenas derivadas de oxfgeno que incluyen radicales oxfgeno tal como superoxido, hidroxilo, peroxilo y alcoxilo. Atraves de interacciones con una variedad de moleculas diana que incluyen pequenas moleculas asf como acidos nucleicos, protemas, lfpidos e hidratos de carbono, las ROS desempenan un papel importante en la regulacion de diversos procesos fisiologicos. Sin embargo, las ROS pueden destruir tambien de forma irreversible o alterar la funcion de moleculas diana. Una exposicion excesiva a las ROS induce estres oxidativo y provoca mutaciones geneticas. Las ROS han sido identificadas como un contribuidor principal del dano celular (Bedard & Krause (2007) Physiol. Rev. 87: 245 - 313).
Las NADPH oxidasas (NOX) son protemas transmembrana que transportan electrones a traves de las membranas biologicas para generar ROS a partir de oxfgeno. A diferencia de otros elementos celulares tales como las mitocondrias que generan ROS como un subproducto, las enzimas NOX generan ROS como su funcion primaria. Se han identificado siete miembros de la familia NOX: NOX1 a NOX5, Duoxl y Duox2 (Bedard & Krause (2007) Physiol. Rev. 87: 245-313).
NOX2, que se identifico por primera vez en celulas fagocfticas y se denomina, con frecuencia, la NOX fagocftica, se expresa tambien en una variedad de otros tipos celulares incluyendo neuronas, cardiomiocitos, miocitos musculo esqueleticos, hepatocitos, celula endotelial y celulas madre hematopoyeticas. Las mutaciones en el gen de NOX2 humano provocan enfermedad granulomatosa cronica (CGD), un trastorno inmunitario caracterizado por la incapacidad de los fagocitos para producir ROS que destruyen bacterias. Ratones deficientes en NOX2, que presentan caractensticas patologicas similares a las de los pacientes con CGD, se han usado ampliamente como modelos animales (Sorce & Krause (2009) Antioxid. Redox. Signal. 11: 2481 - 2504).
La sobreproduccion de ROS mediante NOX2 se ha implicado en la patogenia de una variedad de enfermedades del sistema nervioso central incluyendo esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple y enfermedad de Huntington. La esclerosis lateral amiotrofica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas motoras. Aunque la causa de ELA es ampliamente conocida, se cree que el estres oxidativo desempena un papel crucial en el desarrollo de ELA. Estudios han mostrado que NOX2 se activaba en la medula espinal de pacientes con ELA y raton transgenico con SOD1 mutante, que desarrolla una degeneracion en las neuronas motoras comparable con la observada en pacientes con ELA (Wu y col. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103: 12132 - 12137). Estudios recientes, en los que ratones con SOD1 mutante se cruzaron con ratones deficientes con NOX2 mostraron que la deficiencia en NOX2 retardaba la neurodegeneracion y aumentaba la vida de ratones con SOD1, lo que sugiere que NOX2 desempena un papel importante en la patogenia de la ELA (Marden y col. (2007) J. Clin. Invest. 117: 2913 - 2919; Wu y col. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103: 12132 - 12137). La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por degeneracion progresiva de neuronas dopaminergicas en la sustancia negra. Se cree que el estres oxidativo desempena un papel importante en la degeneracion de neuronas dopaminergicas. Estudios han mostrado que la administracion de lipopolisacarido (LPS) dio como resultado la liberacion de factores proinflamatorios, la activacion de NOX2 y la degeneracion de neuronas dopaminergicas (Iravani y col. (2005) Eur. J. Neurosci. 22: 317 - 330; Qin y col. (2004) J. Biol. Chem. 279: 1415 - 1421). Ademas, se mostro que ratones deficientes en NOX2 estaban significativamente protegidos frente a la perdida de neuronas dopaminergicas en comparacion con ratones de tipo natural (Qin y col. (2004) J. Biol. Chem. 279: 1415 - 1421). Los datos sugieren por tanto que la activacion de NOX2 desempena un papel importante en la perdida de neuronas dopaminergicas en la PD. NOX2 ha sido implicada tambien en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (AD). Estudios han mostrado que en el cerebro de pacientes con AD, los marcadores del estres oxidativo aumentaban con la gravedad de la enfermedad y NOX2 se activa (de la Monte & Wands (2006) J. Alzheimers. Dis. 9: 167 - 181; Shimohama y col. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 273: 5 - 9). Ademas, estudios en los que ratones Tg2576 (un modelo animal de AD) se cruzaron con ratones deficientes en NOX2, mostraron que no se producen estres oxidativo y disfuncion cerebrovascular en ratones Tg2576 deficientes en NOX2 (Parky col. (2005) J. Neurosci. 25: 1769 - 1777). Existe tambien la evidencia de que NOX2 esta implicada en la patogenia de la esclerosis multiple (Sorce & Krause
(2009) Antioxid. Redox. Signal. 11: 2481 - 2504) y la enfermedad de Huntington (Stack y col. (2008) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1147: 79-92).
La sobreproduccion de ROS mediante NOX2 se ha implicado tambien en la patogenia de la lesion de la medula espinal (Kim y col. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107: 14851 - 14856) y lesion cerebral traumatica (Dohi y col.
(2010) J. Neuroinflamm. 7: 41).
Ademas, sobreproduccion de ROS mediante y NOX2 se ha implicado en la patogenia de enfermedades oculares incluyendo retinopatfa diabetica (Al-Shabrawey y col. (2008) IOvS 49: 3231 - 3238; 3239 - 3244).
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La sobreproduccion de ROS mediante NOX2 se ha implicado en la patogenia de varias enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca y fibrosis cardiaca. Estudios han mostrado que la hipertension renovascular se reduda significativamente en ratones deficientes en NOX2 (Jung y col. (2004) Circulation 109: 1795 - 1801). Se ha descubierto que las placas ateroscleroticas humanas expresan grandes cantidades de NOX2 (Zhou y col. (2006) Hypertension 47: 81 - 86). Estudios han mostrado tambien que NOX2 desempena un papel importante en la hipertrofia cardiaca inducida por en angiotensina II y fibrosis cardiaca (Bendall y col. (2002) Circulation 105: 293 - 296; Johar y col. (2006) FASEB J. 20: 1546 - 1548). Ademas, se cree tambien que la produccion de ROS mediante NOX2 esta implicada en la patogenia del accidente cerebrovascular. Estudios han mostrado que la lesion cerebral que resulta de un accidente cerebrovascular inducido en ratones deficientes en NOX2 era significativamente menor que en los ratones de tipo natural (Walder y col. (1997) Stroke 28: 2252 - 2258).
Un enfoque para el tratamiento de aquellas enfermedades asociadas con una sobreproduccion de ROS mediante NOX2 es buscar compuestos que inhiben NOX2. La patente europea EP1598354A1 divulga compuestos que contienen triazolo[4,5-d]pirimidina como inhibidores de nOx. La patente europea EP1505068A1 divulga compuestos que contienen pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de NOX.
Compendio de la invencion
La invencion se refiere a inhibidores de NOX2 novedosos y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por NOX2. Espedficamente, la invencion se refiere a compuestos segun la Formula I,
en donde R1, R2, R3 y R4 se definen a continuacion, y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de Formula I para el tratamiento de enfermedades mediadas por NOX2. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales como edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica. En aun otro aspecto, la invencion se refiere a metodos de tratamiento de tales enfermedades.
Descripcion detallada de la invencion
Terminos y definiciones
En la descripcion de la invencion, los elementos qrnmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos.
“Alcoxilo” se refiere al grupo -O-R en donde R es alquilo que tiene el numero especificado de atomos de miembro. Ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo y propoxilo.
“Alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada monovalente que tiene el numero especificado de atomos de miembro. Por ejemplo, alquilo C1 - C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 atomos de miembro. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente memoria. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo y isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo), y hexilo.
“Alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que tiene el numero especificado de atomos de miembro y que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. Por ejemplo, alquinilo C2 - C6 se refiere a un grupo alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 atomos de miembro. En ciertas realizaciones los grupos alquinilo tienen un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras realizaciones, los grupos alquinilo tienen mas de un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Por motivos de claridad, cadenas de hidrocarburo insaturado que tienen uno o mas triples enlaces carbono-carbono dentro de la cadena y uno o mas dobles enlaces carbono-carbono dentro de la cadena son grupos alquinilo. Los grupos alquinilo pueden estar
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opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente memoria. Los grupos alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Grupos alquinilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquinilo incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
“Cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene el numero especificado de atomos de miembro. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo monodclicos. Por ejemplo, cicloalquilo C3 - C6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 6 atomos de miembro. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente memoria. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
“Enantiomericamente enriquecido” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es mayor que cero. Por ejemplo, enantiomericamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es mayor que el 50 % de ee, mayor que el 75 % de ee, y mayor que el 90 % de ee.
“Exceso enantiomerico” o “ee” es el exceso de un enantiomero con respecto al otro expresado como porcentaje. Como resultado, puesto que ambos enantiomeros estan presentes en cantidades iguales en una mezcla racemica, el exceso enantiomerico es cero (0 % de ee). Sin embargo, si un enantiomero estaba enriquecido de manera que constituye el 95 % del producto, entonces el exceso enantiomerico sena del 90 % de ee (la cantidad del enantiomero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiomero, 5 %).
“Enantiomericamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es del 99 % de ee o mayor.
“Semivida” se refiere al tiempo requerido para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie qmmicamente distinta in vitro o in vivo.
“Halogeno” se refiere a los radicales halogeno fluor, cloro, bromo y yodo.
“Heteroarilo” se refiere a un anillo aromatico que contiene desde 1 hasta 4 heteroatomos como atomos de miembro en el anillo. Grupos heteroarilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente memoria. Los grupos heteroarilo son sistemas de anillo monodclicos o son sistemas de anillo condensados o con puente. Los anillos heteroarilo monodclicos tienen desde 5 hasta 7 atomos de miembro. Los anillos heteroarilo bidclicos tienen desde 7 hasta 11 atomos de miembro. Los anillos heteroarilo bidclicos incluyen aquellos anillos en los que fenilo y un anillo heterocicloalquilo monodclico estan unidos formando un sistema de anillo bidclico condensado, espiro o con puente, y aquellos anillos en los que un anillo heteroarilo monodclico y un anillo monodclico cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo estan unidos formando un sistema de anillo bidclico condensado, espiro o con puente. Heteroarilo incluye pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, cinnolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, furopiridinilo y naftiridinilo.
“Heteroatomo” se refiere a un atomo de nitrogeno, azufre u oxfgeno.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un anillo saturado o insaturado que contiene desde 1 hasta 4 heteroatomos como atomos de miembro en el anillo. Sin embargo, los anillos heterocicloalquilo no son aromaticos. Los grupos heterocicloalquilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente memoria. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monodclicos o son sistemas de anillo bidclico condensados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo monodclicos tienen desde 4 a 7 atomos de miembro. Los anillos de heterocicloalquilo bidclicos tienen desde 7 hasta 11 atomos de miembro. En ciertas realizaciones, heterocicloalquilo es saturado. En otras realizaciones, heterocicloalquilo es insaturado pero no aromatico. Heterocicloalquilo incluye pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, azepinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3- ditianilo, azetidinilo, azabicilo[3.2.1]octilo, azabicilo[3.3.1]nonilo, azabicilo[4.3.0]nonilo, y oxabicilo[2.2.1]heptilo.
“Atomos de miembro” se refiere al atomo o a los atomos que forman una cadena o un anillo. Cuando mas de un atomo de miembro esta presente en una cadena y dentro de un anillo, cada atomo de miembro esta covalentemente unido a un atomo de miembro adyacente en la cadena o el anillo. Los atomos que constituyen un grupo sustituyente en una cadena o un anillo no son atomos de miembro en la cadena o el anillo.
“Opcionalmente sustituido” indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, puede estar no sustituido, o el grupo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes como se define.
“Farmaceuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de
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seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion u otro problema o complicacion, proporcionado con una relacion de beneficio / riesgo razonable.
“Sustituido” con respecto al grupo indica que uno o mas atomos de hidrogeno unidos a un atomo de miembro dentro del grupo esta sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debera entenderse que el termino “sustituyente” incluye la provision implfcita de que tal sustitucion este de acuerdo con la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente y que la sustitucion da como resultado un compuesto estable (es decir no experimenta espontaneamente transformacion tal como mediante transposicion, ciclacion o eliminacion y que sea suficientemente robusta para sobrevivir el aislamiento a partir de una mezcla de reaccion). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o mas sustituyentes, uno o mas (segun sea apropiado) atomos de miembro dentro del grupo puede estar sustituido. Ademas, un unico atomo de miembro dentro del grupo puede estar sustituido con mas de un sustituyente siempre que tal sustitucion este de acuerdo con la valencia permitida del atomo. Sustituyentes adecuados se definen en la presente memoria para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
Compuestos
La presente invencion proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
Formula I
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
- H, halogeno, CN, (CH2)nNRaRa, C(O)NRaRa, C(O)ORb, NRbC(O)Rb, (CH2)mORb,
- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo,
- heterocicloalquilo,
- alquinilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1 - C3, NRaRa o heterocicloalquilo,
- (CH2)nRc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halogeno, y
- (CH2)nRd en donde Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halogeno;
R2 se selecciona del grupo que consiste en:
- H, halogeno, CN, C(O)NRaRa,
- alquilo C1 - C6,
- heterocicloalquilo,
- (CH2)nRc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, (CH2)nNRaC(O)ORa, (CH2)nNRaRa, halogeno, alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con C(O)ORb, y
- (CH2)nRd en donde Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, halogeno, heterocicloalquilo y (CH2)nNRaRa;
R3 se selecciona del grupo que consiste en:
- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con Rc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con halogeno,
- heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y C(O)ORb en donde Rb esta opcionalmente sustituido con fenilo,
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- cicloalquilo,
- Rc opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, NRaRa, NO2, halogeno, y alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno atres F, y
- Rd opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, C1- C3 alcoxilo, halogeno y fenilo;
R4 es H, alquilo C1 - C6, alcoxilo C1 - C3, halogeno, CN u OH;
cada Ra es H o alquilo C1 - C6 o ambos grupos Ra, independientemente en cada caso, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
cada Rb es H o alquilo C1 - C6;
cada Rc es fenilo;
cada Rd es heteroarilo;
cada m es 1 o 2; y
cada n es 0, 1, 2 o 3.
En una realizacion, R1 es H, CN, halogeno, alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo, alquinilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con OH, NRaRa o heterocicloalquilo, C(O)NRaRa, C(O)ORb, NRbC(O)Rb, heterocicloalquilo, (CH2)nRc, o (CH2)nRd, en donde dicho Rc esta opcionalmente sustituido con alcoxilo C1 - C3, dicho Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo C1 - C3.
En otra realizacion, R1 es alquilo C1 - C3 o heteroarilo.
En aun otra realizacion, R1 es pirazolilo.
En una realizacion, R2 es H, halogeno, CN, C(O)NRaRa, alquilo C1 - C6, (CH2)nRc o (CH2)nRd, en donde dicho Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, (CH2)nNRaC(O)ORa, (CH2)nNRaRa, halogeno, alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con C(O)ORb, dicho Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, heterocicloalquilo y (CH2)nNRaRa.
En otra realizacion, R2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, halogeno, heterocicloalquilo y (CH2)nNRaRa.
En aun otra realizacion, R2 es fenilo sustituido con dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo.
En aun otra realizacion, R2 es piridinilo sustituido con dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo.
En una realizacion, R3 es alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con Rc, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno o C(O)ORb, (CH2)nRc, o (CH2)nRd, en donde dicho Rb esta opcionalmente sustituido con fenilo, dicho Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alcoxilo C1 - C3 y alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con uno o mas F, dicho Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, halogeno y fenilo.
En otra realizacion, R3 es fenilo sustituido con uno o mas halogeno o alcoxilo C1 - C3.
En aun otra realizacion, R3 es fenilo sustituido con uno o mas Cl.
En una realizacion, R4 es H, alquilo C1 - C6, halogeno, CN o alcoxilo C1 - C3.
En otra realizacion, R4 es metilo.
En una realizacion, R1 es pirazolilo, R2 es fenilo sustituido con dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo, R3 es fenilo sustituido con uno o mas Cl, y R4 es metilo.
En otra realizacion, R1 es pirazolilo, R2 es piridinilo sustituido con dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo, R3 es fenilo sustituido con uno o mas Cl, y R4 es metilo.
El significado de cualquier grupo funcional o sustituyen en el mismo en cualquier aparicion en la Formula I, o cualquier subformula de la misma, es independiente de su significado, o significado de cualquier otro grupos funcional o sustituyente, en cualquier otra aparicion, a menos que se indique lo contrario.
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Los compuestos segun la Formula I pueden contener uno o mas centros asimetricos (tambien denominado centro quiral) y pueden, por lo tanto, existen como enantiomeros individuales, diastereomeros u otras formas estereoisomericas, o como mezclas los mismos. Los centros quirales, tal como atomos de carbono quirales, pueden estar presentes tambien en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando la estequiometria de un centro quiral presente en la Formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en la presente memoria, no esta especificada, se pretende que la estructura englobe todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos segun la Formula I que contienen uno o mas centros quirales pueden usarse como mezclas racemicas, mezclas enantiomericamente enriquecidas o como estereoisomeros individuales enantiomericamente puros.
Individual etereoisomeros de un compuesto segun la Formula I que contienen uno o mas centros asimetricos pueden resolverse mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, tal resolucion puede llevarse a cabo (1) mediante formacion de sales diastereoisomericas, complejos u otros derivados; (2) mediante reaccion selectiva con un reactivo stereoisomero-espedfico, por ejemplo mediante oxidacion o reduccion enzimatica; o (3) mediante cromatograffa de gas-lfquido o cromatograffa lfquida en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sflice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciara que cuando el estereoisomero deseado se convierte en otra entidad qmmica mediante uno de los procedimientos de separacion descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse etereoisomeros espedficos mediante smtesis asimetrica usando reactivos opticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o mediante conversion de un enantiomero en el otro mediante transformacion asimetrica.
Los compuestos segun la Formula 1 pueden contener tambien dobles enlaces u otros centros de asimetna geometrica. Cuando la estereoqmmica de un centro de asimetna geometrica presente en la Formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en la presente memoria, no se especifica, se pretende que la estructura englobe el isomero geometrico trans (E), el isomero geometrico cis (Z), y todas las mezclas de los mismos.
Los compuestos de Formula I pueden existir como tautomeros. Cuando existen tautomeros, ya sea en equilibrio o predominantemente en una forma, cada forma tautomerica y mezclas de las mismas estan incluidos en la presente invencion.
En ciertas realizaciones, los compuestos segun la Formula I pueden contener un grupo funcional acido. En ciertas otras realizaciones, los compuestos segun la Formula I pueden contener un grupo funcional basico. Por lo tanto, el experto en la materia apreciara que pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos segun la Formula I. De hecho, en ciertas realizaciones de la invencion, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos segun la Formula I pueden preferirse con respecto a la base libre o el acido libre respectivo porque tales sales pueden conferir una mayor estabilidad o solubilidad a la molecula facilitando asf la formulacion en una forma farmaceutica. Por consiguiente, la invencion se refiere ademas al uso de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos segun la Formula I.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto objeto y muestran efectos toxicologicos indeseados irnnimos. Estas sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificacion del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o un acido adecuado, respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion “compuestos de la invencion” significa tanto los compuestos segun la Formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La expresion “un compuesto de la invencion” aparece tambien en la presente memoria y se refiere tanto a un compuesto segun la Formula I como a sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma solida o lfquida. En estado solido, los compuestos de la invencion pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para compuestos de la invencion que estan en forma cristalina, el experto en la materia apreciara que pueden formarse solvatos farmaceuticamente aceptables en donde moleculas de disolvente se incorporan en el latex cristalino durante la cristalizacion. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el disolvente que se incorpora en el latex cristalino. Solvatos, en donde agua es el disolvente que se incorpora en el latex cristalino, se denominan normalmente “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos los solvatos de este tipo.
El experto en la materia apreciara que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir la capacidad de presentarse en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen normalmente como “polimorfos”. La invencion incluye todos los polimorfos de este tipo. Los polimorfos tienen la misma composicion qmmica pero difieren en el empaquetamiento, disposicion geometrica, y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades ffsicas tales como forma,
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densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolucion. Los polimorfos presentan normalmente puntos de fusion, espectros IR, y patrones de difraccion de polvo de rayos X, que pueden usarse para identificacion. El experto en la materia apreciara que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando la condiciones de reaccion o los reactivos, usados en la preparacion del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperature, la presion o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Ademas, un polimorfo puede convertirse espontaneamente en otro polimorfo en ciertas condiciones.
Los compuestos de la invencion tienen un valor de pCI50 de al menos 4 en al menos uno de los ensayos adecuados para la determinacion de la actividad de un inhibidor de NOX2. Ejemplos de tales ensayos adecuados incluyen el ensayo de fluorescencia y el ensayo de absorbancia que se describe en la presente memoria.
Preparacion de los compuestos
Los compuestos segun la Formula I se preparan usando smtesis organicas convencionales. Las rutas sinteticas adecuadas se representan a continuacion en los siguientes esquemas de reaccion generales. A partir de los materiales y reactivos representados en los esquemas de reaccion generales a continuacion se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
El experto en la materia apreciara que si un sustituyente que se describe en la presente memoria no es compatible con los metodos sinteticos que se describen en la presente memoria, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reaccion. El grupo protector puede eliminarse en cualquier punto adecuado en la secuencia de reaccion para proporcionar un producto intermedio deseado o compuesto diana. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de lo cual pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente puede seleccionarse espedficamente para que sea reactivo en las condiciones de reaccion usadas. En estas circunstancias, las condiciones de reaccion convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es o bien util como compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en un compuesto diana.
Esquema 1
El esquema 1 representa un esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. La amida 1.2 puede obtenerse mediante tratamiento del cloruro de acido correspondiente
1.1 con W,0-dimetilhidroxilamina en presencia de una base (tal como piridina) en un disolvente (tal como DCM) a temperaturas entre 0 y 50 °C. El producto intermedio 1.4 puede prepararse entonces mediante tratamiento de amida
1.2 con haluro 1.3 en presencia de un agente de metalacion (tal como n-BuLi) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas entre -78 y 0 °C.
El producto intermedio 1.4 puede obtenerse tambien mediante tratamiento del aldehndo correspondiente 1.5 con reactivo de Grignard 1.6 en un disolvente (tal como THF o Et2O) a temperaturas entre 0 y 50 °C seguido de oxidacion en condiciones apropiadas (tal como cloruro de oxalilo / DMSO / Et3N / DCM).
El producto intermedio 1.7 puede obtenerse mediante tratamiento de la cetona correspondiente 1.4 con malonitrilo en hexametildisilazano y un acido (tal como acido acetico) a temperaturas entre 20 y 80 °C. El producto intermedio de tiofeno 1.8 puede obtenerse a partir de 1.7 mediante tratamiento con azufre en presencia de una base (tal como NaHCO3) en disolventes (tal como THF / agua) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
5 El producto intermedio de tienopiridina 1.10 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.8 con metilcetona 1.9 en presencia de un reactivo (tal como SnCU) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 160 °C.
El compuesto I(a) (en donde R1 no es halogeno y R2 no es halogeno) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.10 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o 10 NaOfBu) en un disolvente (tal como THF, DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
Cuando un grupo protector (tal como Cbz) esta presente en I(a) esto puede desprotegerse en condiciones apropiadas (tal como hidrogenacion usando un catalizador de Pd / C) en un disolvente (tal como etanol, metanol y acido acetico).
Esquema 2
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rie;or),
1. hidrolisis
2. descarboxilacion
(i*)
o o
i. x
cr R3
CN na' Oti
(3-1)
2 hidrolisis s- -R4
3. descarboxilacion
IM
agente de
halogenacion
HIBIOFO,
2 hidrolisis
2.B!
2.T
1.3
O. ,P
11.11)
descarboxilacion
hidrolisis
descarboxilacion
El esquema 2 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 2, X es halogeno que representa R1. El producto intermedio de tienopiridina 2.2 puede obtenerse mediante tratamiento de tiofeno 1.8A con un cetoester 2.1 en presencia de un reactivo (tal como SnCU) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 160 °C. 2.2 puede 20 convertirse entonces en 2.3 en presencia de un agente de halogenacion apropiado (tal como W-bromosuccinimida) en un disolvente (tal como DCM).
El producto intermedio 2.3 puede convertirse entonces en acido 2.4 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, DMSO o EtOH) a temperaturas entre 50 y 170 °C. El producto intermedio de tienopiridina 2.5 puede obtenerse entonces a partir de acido 2.4 en condiciones adecuadas
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(tal como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter o Cu / quinolina).
El compuesto I(b) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 2.5 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF, DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
El compuesto I(a) puede obtenerse mediante tratamiento del compuesto I(b) con un ester o acido boronico 2.6 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(OAc)2 / Xantphos) y una base (tal como Cs2CO3, Na2CO3 o K2CO3) en un disolvente (tal como DMF, agua, acetonitrilo, tolueno o 1,4-dioxano) a temperaturas entre 50 y 120 °C.
El tratamiento del producto intermedio 2.3 con un ester o acido boronico 2.6 en presencia de un catalizador (tal como PdCl2(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como K2CO3 o Cs2CO3) en un disolvente (tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno o agua) a temperaturas entre 50 y 160 °C puede dar tienopiridina 2.7. El producto intermedio 2.7 puede convertirse entonces en acido 2.8 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C. El producto intermedio 1.10 puede obtenerse a partir de acido 2.8 en condiciones adecuadas (tal como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter).
El compuesto I(a) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.10 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
El tratamiento de 2.3 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C da 2.9. El tratamiento del producto intermedio 2.9 con un ester o acido boronico 2.6 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como K2CO3 o Cs2CO3) en un disolvente (tal como acetonitrilo, 1,4- dioxano, tolueno, DMF o agua) a temperaturas entre 50 y 160 °C puede proporcionar tienopiridina 2.10. En el caso de que R1 sea un pirazol protegido un grupo Boc, el Boc se elimina en estas condiciones. El producto intermedio 2.10 puede convertirse entonces en I(a) en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C seguido de descarboxilacion en condiciones apropiadas (tal como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter) opcionalmente con un co-disolvente (tal como DMSO).
El tratamiento de 2.2 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C seguido de condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C seguido de descarboxilacion en condiciones apropiadas (tal como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter) opcionalmente con un co-disolvente (tal como DMSO) puede dar I(a).
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El Esquema 3 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 3, X es halogeno que representa R2. El producto intermedio 3.1 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.8B en presencia de un reactivo (tal como SnCU) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 160 °C. El producto intermedio 3.1 puede convertirse entonces en haluro 3.2 en presencia de un agente de halogenacion apropiado (tal como W-bromosuccinimida) en un disolvente (tal como DCM). 3.2 puede convertirse entonces en acido 3.3 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C. La descarboxilacion de acido 3.3 puede llevarse a cabo entonces en condiciones adecuadas tales como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter para dar tienopiridina 3.4.
El producto intermedio 1.10 puede obtenerse entonces a partir de 3.4 mediante reaccion con un ester o acido boronico 3.5 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como K2CO3 o Cs2CO3) en un disolvente (tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, DMF o agua) a temperaturas entre 70 y 160 °C.
El compuesto I(a) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.10 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
El compuesto I(c) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 3.4 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como KOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C. El compuesto I(c) puede convertirse entonces en compuesto I(a) mediante tratamiento del compuesto I(c) con un ester o acido boronico 3.5 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como Cs2CO3 o K2CO3) en un disolvente (tal como 1,4-dioxano, tolueno, DMF o agua) a temperaturas entre 100 y 190 °C.
Cuando un grupo protector (tal como Boc) esta presente en I(a), este puede desprotegerse en condiciones apropiadas (tal como HCl 4 M o TFA) opcionalmente en un disolvente (tal como DCM o 1,4-dioxano).
El Esquema 4 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 4, X es halogeno que representa R1. El compuesto I(d) (en donde R1 es 5 CN) puede obtenerse mediante tratamiento del compuesto I(b) con un agente de cianacion (tal como ferrocianuro de potasio) en presencia de un catalizador (tal como yoduro de cobre (I)) en un disolvente (tal como 1-metilimidazol) a temperaturas entre 100 y 160 °C. El compuesto I(e) (en donde R1 es COOH) puede obtenerse a partir del compuesto I(d) en condiciones de hidrolisis (tal como HCl conc. o HCl 4 M en 1,4-dioxano) en un disolvente (tal como agua o 1,4-dioxano) a temperaturas entre 20 y 160 °C. El compuesto I(f) (en donde R1 es CONRaRa) puede 10 obtenerse mediante tratamiento del compuesto I(e) con una amina 4.1 condiciones de acoplamiento adecuadas (tal como cloruro de oxalilo / DMF) en un disolvente (tal como DCM), a temperaturas entre 0 y 50 °C. El compuesto I(g) (en donde R1 es COORb) puede obtenerse a partir del compuesto I(e) mediante tratamiento con un alcohol 4.2 en condiciones de formacion de ester apropiadas (tal como acido sulfurico conc.) en un disolvente (tal como agua) a temperaturas entre 20 y 100 °C.
15 El compuesto I(h) (en donde R1 es NRaRa) puede obtenerse mediante tratamiento del compuesto I(b) con una amina 4.1 en presencia de un catalizador (tal como Pd2(dba)3), un ligando (tal como 2-di-f-butilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo) y una base (tal como Cs2CO3) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas entre 50 y 100 °C.
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El Esquema 5 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 5, X es halogeno que representa R2. El producto intermedio 5.1 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.8C con un cetoester 2.1 en presencia de un reactivo (tal como SnCU) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 160 °C. 5.1 puede convertirse entonces en 5.2 en presencia de un agente de halogenacion apropiado (tal como bromo o W-bromosuccinimida) en un disolvente (tal como acido acetico o DCM). El producto intermedio 5.3 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 5.2 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C. El producto intermedio 5.4 puede obtenerse entonces mediante tratamiento del producto intermedio 5.3 con un ester o acido boronico 2.6 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como Cs2CO3 o K2CO3) en un disolvente (tal como 1,4-dioxano, DMF o agua) a temperaturas entre 100 y 190 °C. 5.4 puede convertirse en haluro 5.5 en presencia de un agente de halogenacion apropiado (tal como bromo o W-bromosuccinimida) en un disolvente (tal como CHCh) a temperaturas entre 20 y 80 °C. La hidrolisis y descarboxilacion de 5.4 o 5.5 en condiciones adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C seguido de calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C opcionalmente en disolvente (tal como difenil eter, DMF o quinolina) da directamente el compuesto I(a). Como alternativa, el producto intermedio 5.5 puede convertirse entonces en 5.6 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C. El posterior calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en el disolvente (tal como difenil eter, DMF o quinolina) da el compuesto I(c). Cuando sea apropiado (tal como cuando R1 sea pirazol) el resto R1 del compuesto I(c) puede protegerse con el uso de un reactivo (tal como Boc2O o SEMCI) en presencia de base (tal como Et3N, DMAP o NaH) en un disolvente (tal como acetonitrilo o THF) a temperaturas entre 20 y 50 °C. I(c) (o una version protegida tal como se describio anteriormente) se trato entonces con un ester o acido boronico 3.5 en presencia de un catalizador (tal como PdCl2(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como Cs2CO3 o K2CO3) en un disolvente (tal como 1,4- dioxano, DMF o agua) a temperaturas entre 100 y 190 °C para dar el compuesto I(a). En el caso de que R1 sea un pirazol protegido con un grupo Boc, el Boc se elimina en estas condiciones.
I(c) (en donde X es Br) puede convertirse en I(c) (en donde X es F) usando un reactivo apropiado (tal como nBuLi) en un disolvente (tal como THF) a una temperatura apropiada (tal como -78 °C) seguido de la adicion de un agente de fluoracion (tal como W-fluorobencenosulfonimida). Cuando un grupo protector (tal como Boc) esta presente en I(a) este puede desprotegerse en condiciones apropiadas (tal como HCl 4 M o TFA) opcionalmente en un disolvente (tal como DCM o 1,4-dioxano).
El Esquema 6 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 6, X es halogeno que representa R4. El producto intermedio 6.2 puede 5 obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 1.8 con malonato de dimetilo 6.1 en presencia de un reactivo (tal como SnCU) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 160 °C. 6.2 puede convertirse entonces en tienopiridona 6.4 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 50 y 170 °C seguido de descarboxilacion en condiciones adecuadas tales como calentamiento hasta temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter. 10 Tienopiridona 6.4 puede alquilarse entonces con agente de alquilacion (tal como Mel) en presencia de base (tal como K2CO3) en un disolvente (tal como DMF) a temperaturas entre 20 y 120 °C para dar el producto intermedio 6.5. El compuesto I(i) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 6.5 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como LiHMDS, KOfBu o NaOfBu) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas entre -78 y 50 °C. El compuesto I(j) puede obtenerse entonces a partir de compuesto I(i) en condiciones de hidrolisis 15 (tal como HCl conc. o HCl 4 M en 1,4-dioxano) en un disolvente (tal como agua o 1,4-dioxano) a temperaturas entre 20 y 160 °C. El compuesto I(j) puede convertirse entonces en compuesto I(k) en presencia de un reactivo apropiado (tal como POCl3, o dicloruro fenilfosfonico) a temperaturas entre 20 y 220 °C. El compuesto I(I) (en donde r4 es CN) puede obtenerse mediante tratamiento del compuesto I(k) con un agente de cianacion (tal como ferrocianuro de potasio) en presencia de un catalizador (tal como yoduro de cobre (I)) en un disolvente (tal como 1-metilimidazol) a 20 temperaturas entre 100 y 160 °C.
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El Esquema 7 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. El producto intermedio 7.3 puede obtenerse mediante tratamiento de la cetona correspondiente 7.1 con cianoacetato de etilo 7.2 en hexametildisilazano y un acido (tal como acido acetico) a temperaturas entre 20 y 80 °C. El producto intermedio de tiofeno 7.4 puede obtenerse a partir de 7.3 mediante tratamiento con azufre en presencia de una base (tal como NaHCO3) en disolventes (tal como THF / agua) a temperaturas entre 20 y 50 °C. 7.4 puede convertirse entonces en tiofeno 7.6 en condiciones adecuadas tales como base (tal como KOH) en un disolvente (tal como agua, etanol o DMSO) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El producto intermedio 7.7 se obtuvo mediante condensacion del producto intermedio 7.6 con acido de Meldrum y un reactivo (tal como ortoformiato de trimetilo) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El producto intermedio 7.7 se ciclo entonces en condiciones adecuadas (tal como calentamiento) a temperaturas entre 150 y 220 °C en difenil eter para dar tienilpiridona 7.8 que se convirtio entonces en el producto intermedio 7.9 (en donde X es halo) en presencia de un reactivo apropiado (tal como POCh) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El Compuesto I(m) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 7.9 con sulfonamida 7.10 en presencia de un catalizador (tal como Pd(OAc)2), un ligando (tal como Xantphos) y una base (tal como Cs2CO3) en un disolvente (tal como 1,4-dioxano) a temperaturas entre 20 y 150 °C.
Esquema 8
El Esquema 8 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 8, X es halogeno que representa R1. El producto intermedio 8.2 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 2.3 (que puede prepararse tal como se describe en el Esquema 2) con una amina protegida (tal como 8.1) en presencia de un catalizador (tal como Pd2(dba)3), un ligando (tal como Xantphos) y una base (tal como Cs2CO3) en un disolvente (tal como 1,4-dioxano) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El producto intermedio 8.3 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 8.2 con un
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cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como NaOfBu) en un disolvente (tal como THF o DMF) a temperatures entre 20 y 50 °C. 8.3 puede convertirse entonces en acido 8.4 en condiciones de hidrolisis adecuadas tales como base (tal como NaOH) en un disolvente (tal como agua o DMSO) a temperatures entre 50 y 170 °C. La descarboxilacion de acido 8.4 puede llevarse a cabo entonces en condiciones adecuadas tales como calentamiento hasta temperatures entre 150 y 220 °C en Cu / quinolina para dar tienopiridina I(n). El compuesto I(o) puede obtenerse a partir del I(n) mediante tratamiento con un cloruro de acido 8.5 en condiciones en condiciones de formacion de amida apropiadas tales como base (tal como Et3N) en un disolvente (tal como DCM) a temperaturas entre 20 y 50 °C.
Esquema 9
Esquema 9 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. El compuesto 9.1 (que puede prepararse tal como se describe en el Esquema 2) se convierte en el producto intermedio 9.2 (en donde P es un grupo protector) usando un grupo protector apropiado (tal como SEMCI) en presencia de base (tal como DIPEA) en un disolvente (tal como DCM) a temperaturas entre 20 y 50 °C. En algunos casos (tal como cuando R1 es pirazol), un grupo NH libre presente en el resto R1 puede estar tambien protegido en estas condiciones. El producto intermedio 9.3 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 9.2 con una amina 4.1 en presencia de un catalizador (tal como Pd2(dba)3), un ligando (tal como BINAP) y una base (tal como NaOfBu) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El compuesto I(a) puede obtenerse mediante desproteccion del producto intermedio 9.3 (incluyendo desproteccion del resto R1 cuando sea apropiado) con un acido (tal como TFA) opcionalmente en disolvente (tal como dCm).
Esquema 10
El Esquema 10 representa un esquema de reaccion general para la preparacion de producto intermedio 10.4. El producto intermedio 10.2 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 10.1 con una amina 4.1 en presencia de un catalizador (tal como Pd2(dba)3), un ligando (tal como BINAP) y una base (tal como NaOfBu) en un disolvente (tal como tolueno) a temperaturas entre 20 y 120 °C. El producto intermedio 10.4 puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 10.2 con ester boronico de bis pinacol 10.3 en presencia de un catalizador (tal como PdCh(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Ch) y una base (tal como acetato de potasio) en un disolvente (tal como DMF o 1,4-dioxano) a temperaturas entre 100 y 120 °C.
Esquema 11
El Esquema 11 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos compuestos de Formula I. En el Esquema 11, X es halogeno que representa R1. El compuesto I(p) puede obtenerse
mediante tratamiento del compuesto I(b) con un alcohol propargflico 11.1 en presencia de un catalizador (tal como yoduro de cobre (I), Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como H3N) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas entre 20 y 80 °C. El compuesto I(p) puede convertirse en 11.2 mediante desplazamiento con un reactivo (tal como metano cloruro de sulfonilo) en presencia de base (tal como base de Hunig) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas 5 entre 0 y 20 °C. El compuesto I(q) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 11.2 con una amina 4.1 en un disolvente (tal como THF), a temperaturas entre 20 y 70 °C. Como alternativa, I(q) puede obtenerse directamente a partir de I(b) con un alquino apropiado (tal como 11.3) en presencia de un catalizador (tal como yoduro de cobre (I), Pd(PPh3)2Cl2) y una base (tal como Et3N) en un disolvente (tal como THF) a temperaturas entre 20 y 80 °C. El compuesto I(r) puede obtenerse a partir del compuesto I(q) mediante reduccion en condiciones de 10 reduccion adecuadas (tal como paladio sobre carbono) en un disolvente (tal como EtOH) a temperaturas entre 20 - 30 °C.
Esquema 12
El Esquema 12 representa otro esquema de reaccion general para la preparacion de productos intermedios y ciertos 15 compuestos de Formula I. En el Esquema 12, X es halogeno que representa R2. El producto intermedio 12.1 (en donde R2 es CN) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 3.4 con un agente de cianacion (tal como cianuro de zinc) en presencia de un catalizador (tal como Pd(PPh3)4,) en un disolvente (tal como DMF) a temperaturas entre 100 y 160 °C. El compuesto I(s) puede obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio 12.1 con un cloruro de sulfonilo 1.11 en presencia de una base (tal como KOfBu) en un disolvente (tal como THF o 20 DMF) a temperaturas entre 20 y 50 °C. El compuesto I(t) (en donde R2 es CONH2) puede obtenerse a partir del compuesto I(s) en condiciones de hidrolisis (tal como NaOH 3 M en agua) en un disolvente (tal como DMSO) a temperaturas entre 20 y 160 °C.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente 25 invencion, sino mas bien proporcionar una grna al experto en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y metodos de la presente invencion. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invencion, el experto en la materia apreciara que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espiritu y del alcance de la invencion.
Abreviaturas
30 Cbz: Carboxibencilo; DCM: Diclorometano; DMF: N, N-dimetilformamida; DMSO: Dimetilsulfoxido; h: Hora(s); HCl: Acido clorhndrico; HPLC: Cromatograffa Lfquida de Alta Resolucion; LCMS: Cromatograffa Lfquida-Espectrometna de Masas; LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de litio; M: Molaridad; MDAP: Sistema de Autopurificacion dirigida por masa; RMN: Resonancia Magnetica Nuclear; Pd2(dba)3: Tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0); PdCh(dppf).DCM: dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) diclorometano; Pd(PPh3)2Cl2: cloruro de
35 bis(trifenilfosfina)paladio (II); TA: Temperatura ambiente; Rt: Tiempo de retencion; TFA: Acido trifluoroacetico; THF: Tetrahidrofurano; xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; SEMCI: Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; M: Molaridad; DIPEA: N, N-diisopropiletilamina; BiNAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Base de Hunig: N, N- diisopropiletilamina; SCX: resina de intercambio cationico fuerte; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; Boc2O: Dicarbonato de di-ferc-butilo; Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
40 Todas las demas abreviaturas y todos los demas sfmbolos utilizados en esta memoria son de acuerdo con el uso comun de tales abreviaturas y sfmbolos por aquellos expertos en las tecnicas qmmica y biologica.
Condiciones para LCMS y HPLC
LCMS (A) y MDAP:
1) Condiciones basicas:
45 Fase movil: agua 0,2 % de dietilamina - acetonitrilo 0,2 % de dietilamina; Columna: xBridge™ C18 30 x 100 mm -
5 micras;
Deteccion: MS y detector de agrupacion de fotodiodos (PDA)
2) Condiciones acidas:
Fase movil: agua 0,2 % de acido formico - acetonitrilo 0,2 % de acido formico Columna: xBridge™ C18 30 x 100 mm - 5 micras Deteccion: MS y detector de agrupacion de fotodiodos (PDA)
5 LCMS (B) se realizo en un aparato Agilent 1100 Series LC/MSD SL o VL usando electropulverizacion positiva [ES+ve para dar MH+] equipado con una columna Sunfire C18 5,0 |im (3,050 mm x 50 3,0 mm, d. i.), eluyendo con 0,05 % de TFA en agua (disolvente A) y 0,05 % de TFA en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion 10 % - 99 % (disolvente B) a lo largo de 3,0 minutos y manteniendo al 99 % durante 1,0 minuto a una velocidad de flujo de 1,0 ml / minuto.
10 HPLC preparativa (A) se realizo en un instrumento Gilson usando una columna Sunfire Prep C18 (5 uM, 30 x 100 mm, d. i.) eluyendo con agua (+ 0,1 % de TFA) / acetonitrilo (+ 0,1 % de TFA) (20 % -> 60 %, 50 ml / min) a lo largo de un gradiente de 12 minutos.
HPLC preparativa (B) se realizo en un instrumento Waters usando una columna Sunfire Prep C18 (5 uM, 30 x 150 mm, d. i.) eluyendo con agua (+ 0,1 % de TFA) / acetonitrilo (+ 0,1 % de TFA) (20 % -> 60 %, 45 ml / min) a lo largo 15 de un gradiente de 14 minutos.
Descripcion 1:
1-[3-(Metiloxi)fenil]-1-propanona
A una disolucion con agitacion de 3-(metiloxi)benzaldel_ndo (0,895 ml, 7,34 mmol) en dietil eter (10 ml) enfriada en un 20 bano de hielo se le anadio bromuro de etilmagnesio (disolucion 1,0 M en THF) (11,02 ml, 11,02 mmol), la disolucion se agito durante 3 h en un bano de hielo, despues de lo cual se anadio HCl acuoso (0,6 M) (20 ml). La fase acuosa se extrajo entonces con DCM (4 x 30 ml), los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. El residuo se uso en la etapa siguiente sin ninguna purificacion adicional. A una disolucion de cloruro de oxalilo (0,964 ml, 11,02 mmol) en DCM (4 ml) enfriada hasta -78 °C se le anadio 25 DMSO (1,042 ml, 14,69 mmol) gota a gota, seguido de una disolucion del material aislado en la primera etapa en DCM (6 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h a -78 °C antes de la adicion de trietilamina (5,12 ml, 36,7 mmol), despues de lo cual la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La reaccion se interrumpio a -78 °C mediante agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo entonces con DCM (3 x 50 ml), los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. La purificacion 30 mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente del 0-25 % de acetato de etilo en ciclohexano,
proporciono el compuesto del titulo (1,126 g). LCMS (A) m /z: 165 [M+1]+, Rt 1,32 min (basico).
Descripcion 2:
{1-[3-(Metiloxi)fenil]propiliden}propanodinitrilo
35 Hexametildisilazano (5,51 ml, 26,3 mmol) se anadio gota a gota a acido acetico (11,30 ml, 197 mmol) a TA bajo nitrogeno. La disolucion resultante se anadio entonces a una disolucion de 1-[3-(metiloxi)fenil]-1-propanona (la Descripcion 1) (2,7 g, 16,44 mmol) y malonitrilo (2,173 g, 32,9 mmol) en acido acetico (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA entonces se diluyo con agua (30 ml), la fase acuosa se extrajo entonces con DCM (3 x 50 ml) y los extractos organicos combinados se secaron a traves de una 40 columna de separacion de fases y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (3,13 g). LCMS (A) m/z: 211 [M-1]-, Rt 1,40 min (basico).
A una suspension con agitacion de 1 -[3-(metiloxi)fenil]propiMden}propanodinitrilo (la Descripcion 2) (1,2 g, 5,65 5 mmol) y azufre (0,218 g, 6,78 mmol) en THF (8 ml) a 35 °C se le anadio una disolucion de NaHCO3 (0,570 g, 6,78 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reaccion se agito a 35 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA entonces se diluyo con agua (25 ml), la fase acuosa se extrajo entonces con DCM (4 x 40 ml), y los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente del 0-25 % de acetato de etilo en 10 ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (1,3 g). LCMS (A) m /z: 245 [M+1]+, Rt 1,33 min (basico).
Descripcion 4:
2,6-Dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-ti]piridin-4-amina
A una disolucion de 2-amino-5-metil-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarbonitrilo (la Descripcion 3) (260 mg, 1,064 mmol) 15 en tolueno (2,5 ml), se anadieron a TA, acetona (0,094 ml, 1,277 mmol) y SnCl4 (0,150 ml, 1,277 mmol), la mezcla de reaccion se agito durante 5 min a TA entonces durante 15 min a 150 °C en un microondas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA entonces se diluyo con NaOH acuoso (1 M) hasta que la disolucion se volvio basica. La fase acuosa se extrajo entonces con DCM (3 x 30 ml), los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. La purificacion mediante cromatogratia sobre gel de sflice, 20 elucion con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (167 mg). LCMS (A) m/z: 285 [M+1]+, Rt 1,20 min (basico).
Descripcion 5:
4-Amino-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxilato de etilo
25 A una disolucion de 2-amino-5-metil-3-tiofenocarbonitrilo (5 g, 36,2 mmol), 3-oxobutanoato de etilo (5,49 ml, 43,4 mmol) en tolueno (200 ml) se le anadio SnCU (5,10 ml, 43,4 mmol). La mezcla resultante se sometio a reflujo durante 2 h despues de lo cual se apago el calentador. Se anadio SnCU (2,123 ml, 18,09 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante otras 4 h. La disolucion se enfrio y se anadio NaOH acuoso (5 M) hasta que la disolucion se volvio basica. Se anadio acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (3 x 30 ml). La fase organica se seco sobre 30 MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino a vacfo. La purificacion mediante cromatogratia sobre gel de sflice, elucion
con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (6,48 g). LCMS (A) m / z: 251 [M+1]+, Rt 0,74 min (acido).
Descripcion 6:
4-Amino-3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo
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A una disolucion con agitacion de 4-amino-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (6,44 g, 25,7 mmol) (la Descripcion 5) en DCM (110 ml), se le anadio A/-bromosuccinimida (9,16 g, 51,5 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h. La mezcla se concentro y el solido que precipito se filtro y se lavo con DCM (3x10 ml), para proporcionar el compuesto del titulo (9,44 g). LCMS (A) m /z: 329 / 331 [M+1]+, Rt 1,22 min (acido).
Descripcion 7:
Acido 4-amino-3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxflico
A una disolucion de 4-amino-3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (5 g, 15,19 mmol) (la Descripcion 6) en etanol (50 ml) se le anadio NaOH acuoso (3 M) (20,25 ml, 60,8 mmol) y la mezcla se agito a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se combino con material (4,43 g) procedente de una reaccion similar. La disolucion combinada se acidifico con HCl acuoso (1 M) hasta pH 6 - 7. Etanol se elimino a vado. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se elimino a vado, para proporcionar el compuesto del titulo (2,98 g). LCMS (A) m / z: 301 / 303 [M+1]+, Rt 0,73 min (acido).
Descripcion 8:
3-Bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-amina
A acido 4-amino-3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-o]piridina-5-carboxilico (1,95 g, 6,47 mmol) (la Descripcion 7) se le anadio difenil eter (15 ml, 94 mmol) y la mezcla se calento a 200 °C durante 4 h. Esta mezcla bruta se enfrio y se combino con material (1 g) procedente de una reaccion similar. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (1,82 g). LCMS (A) m / z: 257 / 259 [M+1]+, Rt 0,67 min (acido).
Descripcion 9:
3-(3-Clorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-amina
Bajo nitrogeno, 3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-amina (170 mg, 0,661 mmol) (la Descripcion 8) se disolvio en tolueno (6 ml) y se anadieron acido (3-clorofenil)boronico (155 mg, 0,992 mmol), PdCh(dppf).DCM (54,0 mg, 0,066 mmol) y Cs2CO3 (646 mg, 1,983 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se combino con el material (30 mg) procedente de una reaccion similar. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino a vacfo. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del fftulo (204,4 mg). LCMS (A) m /z: 291 [M+1]+, Rt 0,84 min (acido).
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2,6-Dimetil-3-feniltieno[2,3-t)]piridin-4-amina
Siguiendo el metodo general tal como se bosqueja en la Descripcion 9, partiendo de acido fenilboronico (71,1 mg, 0,583 mmol), se preparo el compuesto del titulo (92 mg). LCMS (A) m / z: 256 [M+1]+, Rt 0,78 min (acido).
Descripcion 11:
4-[3-(4-Amino-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-3-il)fenil]-1-piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo
Bajo nitrogeno, 3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-amina (130 mg, 0,506 mmol) (la Descripcion 8) se disolvio en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml) y se anadieron 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (294 mg, 0,758 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58,4 mg, 0,051 mmol) y carbonato de potasio (210 mg, 1,517 mmol). La mezcla se calento entonces en un microondas a 120 °C durante 30 min. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 70 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (197 mg). LCMS (A) m / z: 439 [M+1]+, Rt0,99 min (acido).
Descripcion 12:
{1-[3-(Metiloxi)fenil]etilideno}propanodinitrilo
A una disolucion con agitacion de acido acetico (60 ml) se le anadio hexametildisilazano (26,2 ml, 125 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min con temperatura mantenida por debajo de 40 °C a lo largo de la adicion. Esta disolucion resultante se anadio posteriormente a una disolucion con agitacion de malononitrilo (13,50 g, 204 mmol) y 3- metoxiacetofenona (13,71 ml, 100 mmol) en acido acetico (30 ml). La mezcla de reaccion final se calento hasta 70 °C bajo nitrogeno durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se repartio entre tolueno y agua (150 ml cada uno). La fase acuosa se separo y volvio a extraerse con tolueno (2 x 60 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se elimino a vacfo, para proporcionar el compuesto del titulo (20 g). LCMS (A) m / z: 199 [M+1]+, Rt 1,20 min (acido).
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A una suspension con agitacion de {1-[3-(metiloxi)fenil]etilideno}propanodinitrMo (20 g, 101 mmol) (la Descripcion 12) y azufre (3,88 g, 121 mmol) en THF (100 ml) a 35 °C se le anadio NaHCO3 (9,32 g, 111 mmol) previamente disuelto en agua (80 ml). La mezcla resultante se agito a 35 °C bajo nitrogeno durante 45 min. Se anadio agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se elimino a vado. El residuo se trituro con dietil eter, para proporcionar el compuesto del titulo (15 g). El lfquido sobrenadante procedente de la trituracion se aislo y se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano, para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del titulo (6,7 g). LCMS (A) m /z: 231 [M+1]+, Rt 1,14 min (acido).
Descripcion 14:
4-Amino-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-amino-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarbonitrilo (1 g, 4,34 mmol) (la Descripcion 13), acetoacetato de etilo (0,550 ml, 4,34 mmol) y SnCU (1,019 ml, 8,68 mmol) en tolueno (25 ml) se agito a TA durante 30 min seguido de reflujo durante 3 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se inactivo con NaOH 2 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (915 mg). LCMS (A) m /z: 343 [M+1]+, Rt 1,25 min (acido).
Descripcion 15:
4-Amino-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo
A una disolucion con agitacion de 4-amino-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-o]piridina-5-carboxilato de etilo (865 mg, 2,53 mmol) (la Descripcion 14) en DCM (18 ml), se le anadio W-bromosuccinimida (540 mg, 3,03 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 45 min a TA. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (1,02 g). LCMS (A) m/z: 421 /423 [M+1]+, Rt 1,57 min (acido).
Descripcion 16:
Acido 4-ammo-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pindina-5-carboxflico
Una mezcla de 4-amino-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (700 mg, 1,661 5 mmol) (la Descripcion 15) en DMSO (7 ml) y NaOH acuoso (2 M) (4,15 ml, 8,31 mmol) se calento a l5o °C durante 1 h. La mezcla se enfrio hasta TA, se diluyo con agua (20 ml) y se acidifico con acido formico hasta pH 6. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (5 x 30 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron y se concentraron, para dar el compuesto del tftulo (513 mg). LCMS (A) m / z: 393 / 395 [M+1]+, Rt 1,04 min (acido).
10 Descripcion 17:
2-Bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-amina
Una mezcla de acido 4-amino-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carboxflico (400 mg, 1,017 mmol) (la Descripcion 16), cobre (194 mg, 3,05 mmol) y quinolina (3 ml, 25,3 mmol) se calento en un microondas a 15 180 °C durante 30 min y entonces 190 °C durante 30 min. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico
mediante cromatograffa sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de 40 - 60 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del tftulo (214 mg). LCMS (A) m /z: 349 / 351 [M+1]+, Rt 1,08 min (acido).
Como alternativa, acido 4-amino-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)-fenil]tieno-[2,3-£)]piridina-5-carboxflico (856 mg, 2,177 mmol) (la Descripcion 16) en difenil eter (8 ml, 50,3 mmol) se calento a 200 °C durante 4,5 h y reposo a TA 20 durante la noche durante 16 h. La mezcla se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del tftulo (471 mg).
Descripcion 18:
3-Metil-1-[3-(metiloxi)fenil]-1-butanona
25 A una disolucion con agitacion de 3-(metiloxi)benzaldel_ndo (4,77 g, 35 mmol) en dietil eter (100 ml) a 0 °C se le anadio bromo(2-metilpropil)magnesio (21 ml, 42 mmol). La disolucion se agito durante 10 min a 0 °C y entonces se trato con HCl 0,6 M (150 ml) y acetato de etilo (200 ml), para proporcionar un material bruto. En otro matraz de fondo redondo de cloruro de oxalilo (4,60 ml, 52,5 mmol) en dCm (150 ml) a -78 °C se anadio DMSO (4,97 ml, 70,0 mmol), disuelto en DCM anhidro (20 ml), seguido de una disolucion del material bruto anterior disuelto en DCM anhidro (25 30 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h a -78 °C, entonces se anadio trietilamina (24,39 ml, 175 mmol) y la disolucion se agito a -78 °C durante 1 h. La reaccion se interrumpio a -78 °C y el producto se extrajo mediante DCM y se lavo con agua / salmuera. El material bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del tftulo (4,12 g). LCMS (B) m/z: 193 [M+1]+, Rt 3,11 min.
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5
10
15
20
25
A una disolucion con agitacion de acido acetico (14,36 ml, 251 mmol), se le anadio hexametildisilazano (7,01 ml, 33,5 mmol) gota a gota. La disolucion resultante se anadio a una disolucion de 3-metil-1-[3-(metiloxi)fenil]-1- butanona (4,02 g, 20,91 mmol) (la Descripcion 18) y malononitrilo (2,76 g, 41,8 mmol) en acido acetico (15 ml). La mezcla se agito durante 7 h a 70 °C. La disolucion se enfrio hasta TA y se repartio entre tolueno (167 ml) y agua (130 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno (70 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron, y se purificaron mediante cromatograffa sobre gel de sHice, eluyendo con DCM, para proporcionar el compuesto del tftulo (4,42 g). LCMS(B)m/z: 241 [M+1]+, Rt 3,14 min.
Descripcion 20:
2-Amino-5-(1-metiletil)-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarbonitrilo
A una suspension con agitacion de {3-metil-1-[3-(metiloxi)fenil]butilideno}propanodinitrilo (4,4 g, 18,31 mmol) (la Descripcion 19) y azufre (0,705 g, 21,97 mmol) en ThF (30 ml) a 35 °C se le anadio NaHCO3 (1,846 g, 21,97 mmol) en agua (15 ml), lentamente. La mezcla resultante se agito durante la noche a 60 °C. Se anadio agua (60 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). El material bruto se trituro mediante dietil eter (2 x 50 ml), para proporcionar el compuesto del tftulo (4,32 g). LCMS (B) m /z: 273 [M+1]+, Rt 3,04 min.
Descripcion 21:
6-Metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-amina
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 4, partiendo de 2-amino-5-(1-metiletil)-4-[3- (metiloxi)fenil]-3-tiofenocarbonitrilo (1089 mg, 4,0 mmol) (la Descripcion 20), se aislo el compuesto del tftulo (611 mg). LCMS (B) m/z: 313 [M+1]+, Rt2,20 min.
Descripcion 22:
{1-[3,4-Bis(metiloxi)fenil]etilideno}propanodinitrilo
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 19, partiendo de 3,4-dimetoxiacetofenona (1,8 g, 9,99 mmol), se aislo el compuesto del tftulo (2,2 g). LCMS (B) m/z: 229 [M+1]+, Rt 2,68 min.
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30
Descripcion 23: 2-Amino-4-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarbonitrilo.
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 20, partiendo de {1-[3,4- bis(metiloxi)fenil]etilideno}propanodinitrMo (1,8 g, 7,89 mmol) (la Descripcion 22), se aislo el compuesto del titulo (1,5 g) LCMS (B) m/z: 261 [M+1]+, Rt2,49 min.
Descripcion 24:
3-[3,4-Bis(metiloxi)fenil]-6-metiltieno[2,3-t)]piridin-4-amina
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 4, partiendo de 2-amino-4-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-3- tiofenocarbonitrilo (1041 mg, 4,0 mmol) (la Descripcion 23), se aislo el compuesto del titulo (246 mg). LCMS (B) m / z: 301 [M+1]+,Rt 1,85 min.
Descripcion 25:
W-metil-W-(metiloxi)butanamida
i
A una disolucion con agitacion de cloruro de butanoflo (5,33 g, 50 mmol) y A/,0-dimetilhidroxilamina (5,36 g, 55,0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C, se le anadio gota a gota piridina (8,90 ml, 110 mmol). La mezcla resultante se agito durante 1,5 h a TA, seguido de tratamiento usando HCl acuoso (2,0 M) (100 ml) y DCM (200 ml), para proporcionar el compuesto del titulo (6,02 g) que se llevo a la etapa siguiente sin purificacion adicional. LCMS (B) m/z: 132 [M+1]+, Rt 1,74 min.
Descripcion 26:
1-[3-(Dimetilamino)fenil]-1-butanona
A una disolucion con agitacion de (3-bromofenil)dimetilamina (7,5 g, 37,5 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C, se le anadio n-butil-litio (2,88 g, 45,0 mmol). La disolucion resultante se agito a -35 °C durante 1 h y se enfrio entonces hasta -78 °C y se trato gota a gota con una disolucion de N-metil-W-(metiloxi)butanamida (4,92 g, 37,5 mmol) (la Descripcion 25) en THF anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agito durante 45 min a -78 °C y entonces se trato usando agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). El material bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del titulo (3,48 g). LCMS (B) m/z: 192 [M+1]+, Rt 2,29 min.
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Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 19, partiendo de 1-[3-(dimetilamino)fenil]-1-butanona (3,6 g, 18,82 mmol) (la Descripcion 26), se aislo el compuesto del titulo (2,9 g). LCMS (B) m / z: 240 [M+1]+, Rt 2,83 min.
Descripcion 28:
2-Amino-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-etil-3-tiofenocarbonitrilo
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 20, partiendo de {1-[3- (dimetilamino)fenil]butilideno}propanodinitrilo (2,4 g, 10,03 mmol) (la Descripcion 27), se aislo el compuesto del titulo (1,89 g). LCMS (B) m / z: 272 [M+1]+, Rt 2,15 min.
Descripcion 29:
3-[3-(Dimetilamino)fenil]-2-etil-6-metiltieno[2,3-t)]piridin-4-amina
Siguiendo el metodo general bosquejado en la Descripcion 4, partiendo de 2-amino-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-etil- 3- tiofenocarbonitrilo (1,8 g, 6,63 mmol) (la Descripcion 28), se aislo el compuesto del titulo (842 mg). LCMS (B) m /z: 312 [M+1]+, Rt 1,89 min.
Descripcion 30:
4-Amino-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-amino-4-metil-3-tiofenocarbonitrilo (300 mg, 2,171 mmol), acetoacetato de etilo (0,275 ml, 2,171 mmol) y SnCU (0,510 ml, 4,34 mmol) en tolueno (15 ml) se agito a TA durante 30 min y entonces reflujo durante 3,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se inactivo con NaOH 6 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (210 mg). LCMS (A) m /z: 251 [M+1]+, Rt 0,77 min (acido).
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4-Amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo
A una disolucion con agitacion de 4-amino-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (210 mg, 0,839 mmol) (la Descripcion 30) en DCM (4 ml), se le anadio A/-bromosuccinimida (164 mg, 0,923 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 20 min a TA. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para proporcionar el compuesto del titulo (261 mg). LCMS(A)m/z: 329/331 [M+1]+, Rt 1,20 min (acido).
Descripcion 32:
4-Amino-3,6-dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,790 mmol) (la Descripcion 31), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (45,6 mg, 0,039 mmol), carbonato de sodio (167 mg, 1,580 mmol) y acido 3-piridinboronico (116 mg, 0,948 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y agua (0,75 ml) se calento a 70 °C bajo nitrogeno, durante 30 min. Se anadio 1,2-dimetoxietano (2 ml) y la mezcla se agito a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del titulo (141 mg). LCMS (A) m /z: 328 [M+1]+, Rt 0,88 min (acido), Rt 1,14 min (basico).
Descripcion 33:
Acido 4-amino-3,6-dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-6]piridina-5-carboxflico
Una mezcla de 4-amino-3,6-dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,367 mmol) (la Descripcion 32) en DMSO (3 ml) y NaOH 2 M (0,916 ml, 1,833 mmol) se calento a 120 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml), se acidifico con acido acetico hasta pH 6. La mezcla se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (5 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho de extractor de fase solida C18, se eluyo con agua (4 x 30 ml) seguido de MeOH (4 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron y se secaron a 55 °C en un horno de vacfo, para proporcionar el compuesto del titulo (98 mg). LCMS (A) m /z: 300 [M+1]+, Rt 0,58 min (acido).
Descripcion 34:
3,6-Dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-5]piridin-4-amina
Una mezcla de acido 4-amino-3,6-dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-D]piridina-5-carboxilico (98 mg, 0,327 mmol) (la Descripcion 33) y difenil eter (2 ml) se calento a 200 °C durante 2,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano entonces seguido de MeOH al 10 % en DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (45 mg). LCMS (A) m / z: 256 [M+1]+, Rt 0,61 min (acido).
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4-Amino-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de metilo
A una disolucion de 2-amino-5-metil-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofeno carbonitrilo (la Descripcion 3) (2,80 g, 11,46 mmol) en tolueno (75 ml) se le anadio malonato de dimetilo (1,31 ml, 11,46 mmol) y SnCU (2,68 ml, 22,92 mmol). La mezcla de reaccion se sometio entonces a reflujo bajo nitrogeno durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA y se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre agua y acetato de etilo (aproximadamente 150 ml cada uno) y la fase organica se separo y se lavo con agua (aproximadamente 100 ml). La fase acuosa combinada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). Todas las fases organicas se combinaron y se pasaron a traves de un separador de fases y la mezcla se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 60 % de acetato de etilo en DCM seguido de 0 - 20 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (1,62 g). LCMS (A) m/z: 343 [M-1]-, Rt 1,18 min (acido).
Descripcion 36:
4-Amino-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-6(7H)-ona
A una suspension con agitacion de 4-amino-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-5]piridina-5- carboxilato de metilo (la Descripcion 35) (1,617 g, 4,70 mmol) en etanol (20 ml) se anadio NaOH acuoso (5 M) (4,70 ml, 23,48 mmol). La suspension se sometio entonces a reflujo bajo nitrogeno durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA y se concentro a vacfo. El residuo se repartio entre DCM y agua (aproximadamente 50 ml cada uno) y se acidifico a aproximadamente pH 7 usando HCl acuoso (5 M). La fase acuosa se separo y volvio a extraerse con DCM (aproximadamente 50 ml x 2) y la fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y se concentro a vacfo. El residuo se disolvio en difenil eter (20 ml, 126 mmol) y se calento hasta 200 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 2 h. La mezcla se enfrio entonces hasta TA, se paso a traves de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH seguido de NH3 MeOH 2 M) y las fracciones basicas se combinaron y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (588 mg). LCMS (A) m/z: 285 [M-1]-, Rt 1,10 min (acido).
Descripcion 37:
2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-amina
A una suspension de 4-amino-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-6(7H)-ona (la Descripcion 36) (120 mg, 0,419 mmol) en DMF (3 ml) se anadio carbonato de potasio (116 mg, 0,838 mmol) y yoduro de metilo (0,029 ml,
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0,461 mmol). La suspension se calento entonces hasta 90 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 2 horas entonces se enfrio hasta TA, se interrumpio con agua (aproximadamente 25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 25 ml x 2). Las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un separador de fases y el disolvente se concentro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en DCM seguido de 0 - 20 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (16,5 mg). LCMS (A) m /z: 301 [M+1]+, Rt 1,21 min (acido).
Descripcion 38:
2-ciano-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-butenoato de etilo
Se anadio gota a gota hexametildisilazano (17,45 ml, 83 mmol) a acido acetico (38,1 ml, 666 mmol) (precaucion, exotermico, mantengase por debajo de 70 °C) agitado bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se anadio a una disolucion de 1-[3-(metiloxi)fenil]etanona (9,14 ml, 66,6 mmol) y cianoacetato de etilo (11,75 ml, 110 mmol) en acido acetico (16 ml), que se agito entonces a 70 °C durante 18 h. La mezcla se dejo enfriar entonces hasta TA y se anadieron DCM (350 ml) y agua (125 ml). La fase organica se separo entonces y se lavo con agua adicional (125 ml) y se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en isohexano y se purifico adicionalmente sobre silice, eluyendo con un gradiente del 0-25 % de acetato de etilo en isohexano, para proporcionar el compuesto del titulo (14,1 g). LCMS (A) m/z: 246 [M+1]+, Rt 1,28 min (basico).
Descripcion 39:
2-amino-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarboxilato de etilo
Una mezcla de 2-ciano-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-butenoato de etilo (la Descripcion 38) (14,1 g, 57,5 mmol), azufre (2,212 g, 69,0 mmol) y NaHcOa acuoso (2 M) (31,6 ml, 63,2 mmol) en THF (57,5 ml) se agito a 40 °C. Despues de 64 h la mezcla se repartio entre agua (200 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo adicional (200 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en isohexano, para proporcionar el compuesto del titulo (12,6 g). LCMS (A) m/z: 278 [M+1]+, Rt 1,30 min (basico).
Descripcion 40:
4-[3-(Metiloxi)fenil]-2-tiofenamina
Una mezcla de 2-amino-4-[3-(metiloxi)fenil]-3-tiofenocarboxilato de etilo (la Descripcion 39) (5 g, 18,03 mmol) y una solucion acuosa al 20 % de hidroxido de potasio (100 ml, 18,03 mmol) en etanol (100 ml) se calento a 110 °C durante 24 h. Despues de enfriar hasta TA el etanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se vertio en agua
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30
(100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente del 0-25 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (1,83 g). LCMS (A) m /z: 206 [M+1]+, Rt 1,14 min (acido).
Descripcion 41:
2,2-dimetil-5-[({4-[3-(metiloxi)fenil]-2-tienil}amino)metilideno]-1,3-dioxano-4,6-diona
Se disolvio acido de Meldrum (1,58 g, 10,96 mmol) en ortoformiato de trimetilo (24,23 ml, 219 mmol) y la mezcla se calento a 110 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta TA, se anadio 4-[3-(metiloxi)fenil]-2-tiofenamina (la Descripcion 40) (1,5 g, 7,31 mmol) a la mezcla y se recalento a 90 °C durante 15 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se evaporo a vado. El residuo se disolvio en DCM y se trato con carbonato de potasio (3,03 g, 21,92 mmol). Despues de agitar durante 30 min, la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a vado, para dar el compuesto del titulo (1,24 g). LCMS (A) m / z: 360 [M+1]+, Rt 1,19 min (acido).
Descripcion 42:
3-[3-(Metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4(7H)-ona
Una mezcla de 2,2-dimetil-5-[({4-[3-(metiloxi)fenil]-2-tienil}amino)metilideno]-1,3-dioxano-4,6-diona (la Descripcion 41) (1,2 g, 3,34 mmol) y difenil eter (15 ml, 94 mmol) se calento a 220 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (487 mg). LCMS (A) m /z: 258 [M+1]+, Rt 0,93 min (acido).
Descripcion 43:
4-cloro-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridina
Una mezcla de 3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4(7H)-ona (la Descripcion 42) (465 mg, 1,807 mmol) y oxicloruro de fosforo (5 ml, 53,6 mmol) se calento a 110 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se vertio sobre hielo, se agito durante 30 min y entonces se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion de NaHCO3 saturada (100 ml), salmuera (100 ml), se filtraron a traves de un separador de fases y se evaporaron a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (424 mg). LCMS (A) m / z: 278 [M+1]+, Rt 1,33 min (acido).
[1-(3-bromofenil)etilideno]propanodinitrilo
A una disolucion con agitacion de acido acetico (30 ml) a TA se anadio hexametildisilazano (13,09 ml, 62,8 mmol) 5 gota a gota a lo largo de 10 min, manteniendo la temperature por debajo de 40 °C. La disolucion resultante se anadio entonces gota a gota a una disolucion de 1-(3-bromofenil)etanona (6,68 ml, 50,2 mmol) y malononitrito (6,33 ml, 100 mmol) en acido acetico (30 ml) y la mezcla se calento hasta 70 °C bajo nitrogeno durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se repartio entre agua y tolueno (aproximadamente 150 ml cada uno). La fase acuosa se separo y volvio a extraerse con tolueno (aproximadamente 100 ml). La fase organica combinada se seco sobre 10 MgSO4 y el disolvente se elimino a vado, para proporcionar el compuesto del tftulo (12,7 g) que se llevo a la etapa siguiente sin purificacion adicional. LCMS (A) m/z: 247/249 [M+1]+, Rt 1,18 min (acido).
Descripcion 45:
2-Amino-4-(3-bromofenil)-3-tiofenocarbonitrilo
15 A una suspension con agitacion de [1-(3-bromofenil)etilideno]propanodinitrilo (la Descripcion 44) (12,98 g, 52,5 mmol) y azufre (2,021 g, 63,0 mmol) en THF (60 ml) a 35 °C se anadio NaHcOa (5,30 g, 63,0 mmol) previamente disuelto en agua (30 ml), y la mezcla resultante se agito durante 1 h. Se anadio entonces agua (25 ml) a la mezcla, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de 20 acetato de etilo en DCM, para proporcionar el compuesto del tftulo (10,937 g). LCMS (A) m/z: 279 / 281 [M+1]+, Rt 1,15 min (acido).
Descripcion 46:
25 La reaccion se llevo a cabo en dos lotes:
una mezcla de 2-amino-4-(3-bromofenil)-3-tiofenocarbonitrilo (la Descripcion 45) (5,47 g, 19,59 mmol), acetoacetato de etilo (2,73 ml, 21,55 mmol) y SnCU (4,60 ml, 39,2 mmol) en tolueno (140 ml) se agito bajo nitrogeno a TA durante 30 min, y entonces se sometio a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar hasta TA, la disolucion se basifico con NaOH 6 M (aproximadamente 50 ml) y se diluyo con MeOH al 10 % en DCM. La fase organica del filtrado se separo 30 y la fase acuosa se volvio a extraer con MeOH al 10 % en DCM (70 ml x 2). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en DCM. En este punto, las fracciones relevantes a partir de ambos lotes se
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combinaron, para dar el compuesto del titulo (6,31 g). LCMS (A) m / z: 391 / 393 [M+1]+, Rt 1,24 min (acido). Descripcion 47:
4-amino-2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo
A una disolucion de 4-amino-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-D]pindina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 46) (6,309 g, 16,12 mmol) en DCM (100 ml) se anadio W-bromosuccinimida (3,44 g, 19,35 mmol) a TA. La mezcla se agito durante 3,5 h. El disolvente se elimino a vacfo. El residuo en bruto se purifico entonces mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (5,13 g). LCMS (A) m/z: 471 [M+1]+, Rt 1,52 min (acido).
Descripcion 48:
Acido 4-amino-2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxflico
A una disolucion de 4-amino-2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 47) (2,566 g, 5,46 mmol) en DMSO (25 ml) se anadio NaOH acuoso (2 M) (13,64 ml, 27,3 mmol). La mezcla se calento entonces a 150 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la disolucion se diluyo con agua (40 ml) y se acidifico (aproximadamente pH 4 - 5) con acido formico. La fase acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (50 ml x 3), y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Se anadio entonces agua (en exceso) al residuo, y se deposito un precipitado de color blanco. La disolucion se filtro y el precipitado se recogio y se dejo secar durante la noche en el horno de vacfo, para dar el compuesto del titulo (1,861 g). LCMS (A) m/z: 443 [M+1]+, Rt 1,10 min (acido).
Descripcion 49:
2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-t)]piridin-4-amina
Se anadio difenil eter (20 ml, 126 mmol) a acido 4-amino-2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-5- carboxflico (la Descripcion 48) (1,861 g, 4,21 mmol). La mezcla se calento hasta 200 °C y se agito a 200 °C durante 4 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se agito durante la noche a TA. La mezcla entonces se diluyo con DCM y se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (1,0 g). LCMS (A) m/z: 399 [M+1]+, Rt 0,94 min (acido).
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A una disolucion con agitacion de 2-bromo-3-(3-bromofeml)-6-metiltieno[2,3-D]pmdin-4-amina (la Descripcion 49) (1 g, 2,51 mmol) en THF (10 ml) y DMF (5 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (0,603 g, 6,28 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,648 ml, 5,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reaccion se interrumpio con una solucion de cloruro de amonio saturada (aproximadamente 30 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 4). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en dCm, para proporcionar el compuesto del titulo (1,12 g). LCMS (A) m / z: 539 [M+1]+, Rt 1,45 min (acido).
Descripcion 51:
W-{3-(3-bromofenil)-6-metil-2-[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil-1H-pirazol-4-il]tieno[2,3-5]piridin-4-il}-W-({[2-
(trimetilsilil)etil]oxi}metil)bencenosulfonamida
Una mezcla de W-[2-bromo-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-D]piridin-4-il]benceno sulfonamida (la Descripcion 50) (600 mg, 1,115 mmol), ester de pinacol de acido 1-ferc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (656 mg, 2,229 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (64,4 mg, 0,056 mmol) y carbonato de potasio (462 mg, 3,34 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), DMF (2,5 ml) y agua (1,25 ml) se calento en un microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (aproximadamente 125 ml) entonces con NH3 2 M en MeOH (aproximadamente 150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se recogio en DCM (8 ml). DIPEA (0,973 ml, 5,57 mmol) y SEMCI (0,593 ml, 3,34 mmol) se anadieron entonces y la mezcla se agito a TA durante aproximadamente 5 h. La mezcla de reaccion se interrumpio entonces con NaHCO3 (aproximadamente 30 ml), se extrajo con DCM (25 ml x 3) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal eluyendo con 0 -100 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (485 mg). LCMS (A) m / z: 786 / 788 [M+1]+, Rt 1,78 min (acido).
A una disolucion con agitacion de 4-amino-3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la 5 Descripcion 46) (2,87 g, 7,33 mmol) en THF (30 ml) y DMF (15 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (1,762 g, 18,34 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (2,066 ml, 14,67 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 30 min y se interrumpio entonces con una solucion de cloruro de amonio saturada (aproximadamente 60 ml). La mezcla se extrajo con DCM (aproximadamente 30 ml x 5) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, 10 eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en dCm proporciono el compuesto del titulo (1,48 g). LCMS (A) m / z: 566/568 [M+1]+, Rt 1,47 min (acido).
Descripcion 53:
W-[3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida
15 Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 52) (1,4 g, 2,474 mmol) en DMSO (25 ml) y NaOH acuoso (5 M) (1,979 ml, 9,90 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se acidifico a aproximadamente pH 4 con acido formico. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (30 ml x 3) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Se anadio agua (30 ml) al residuo y se deposito un precipitado 20 de color amarillo que se filtro y se enjuago con agua (15 ml x 3). El solido de color amarillo se seco y se recogio posteriormente en difenil eter (15,74 ml, 99 mmol) y se calento a 200 °C durante aproximadamente 1,5 h y entonces se dejo reposar a TA durante la noche. La mezcla se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en ciclohexano seguido de MeOH al 10 % en DCM, para dar el compuesto del titulo (820 mg). LCMS (A) m/z: 494/496 [M+1]+, Rt 1,31 min (acido).
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A una disolucion con agitacion de W-[3-(3-bromofeml)-6-metiltieno[2,3-D]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida (la 5 Descripcion 53) (820 mg, 1,661 mmol) en DCM (10 ml) se anadio DIPEA (0,580 ml, 3,32 mmol) y SEMCI (0,442 ml, 2,491 mmol). La mezcla se agito a TA durante aproximadamente 1,5 h y se interrumpio entonces con NaHCO3 (aproximadamente 30 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (960 mg). LCMS (A) m / z: 624 / 626 [M+1]+, Rt 1,59 min (acido).
10 Descripcion 55:
[1-(3-metilfenil)etilideno]propanodinitrilo
A una disolucion con agitacion de acido acetico (10 ml) se anadio gota a gota hexametildisilazano (3,89 ml, 18,65 mmol) a lo largo de aproximadamente 30 min con la temperatura mantenida por debajo de 40 °C a lo largo de la 15 totalidad de la adicion. Esta disolucion resultante se anadio posteriormente a una disolucion con agitacion de 1-(3- metilfenil)etanona (2,03 ml, 14,91 mmol) y malononitrilo (1,88 ml, 29,8 mmol) en acido acetico (10 ml) y la mezcla se calento hasta 70 °C bajo nitrogeno durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA, se diluyo con agua (aproximadamente 50 ml) y se extrajo con tolueno (aproximadamente 50 ml x 2). La fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y el disolvente se concentro a vado, para dar el compuesto 20 del tftulo (2,89 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (A) m /z: 181 [M-1]-, Rt 1,23 min (acido).
2-Amino-4-(3-metilfenil)-3-tiofenocarbonitrilo
A una suspension con agitacion de [1 -(3-metilfenil)etilideno]propanodinitrilo (la Descripcion 55) (2,897 g, 15,90 5 mmol) y azufre (0,612 g, 19,08 mmol) en THF (25 ml) a 35 °C se anadio NaHCO3 (1,469 g, 17,49 mmol) previamente disuelto en agua (25 ml). La mezcla de reaccion se agito a 35 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 1 h y entonces se diluyo con agua (aproximadamente 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 50 ml x 2). La fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y entonces el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre s^lice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 10 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (2,98 g). LCMS (A) m / z: 215 [M+1]+, Rt
1,19 min (acido).
Descripcion 57:
4-amino-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo
15 A una disolucion con agitacion de 2-amino-4-(3-metilfenil)-3-tiofenocarbonitrilo (la Descripcion 56) (2,98 g, 13,91 mmol) en tolueno (75 ml) a TA se anadio acetoacetato de etilo (1,76 ml, 13,91 mmol) y SnCU (3,26 ml, 27,8 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 4 h y se enfrio entonces hasta TA y se concentro a vado. El residuo se volvio a repartir entre acetato de etilo y agua (aproximadamente 80 ml cada uno) y la fase acuosa se separo y se volvio a extraer con acetato de etilo 20 (aproximadamente 50 ml x 2). La fase organica combinada se paso entonces a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (880 mg). lCmS (A) m / z: 327 [M+1]+, Rt 1,23 min (acido).
Descripcion 58:
25 4-amino-2-bromo-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo
A una disolucion con agitacion de 4-amino-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-o]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 57) (880 mg, 2,70 mmol) en DCM (10 ml) a TA se anadio gota a gota W-bromosuccinimida (528 mg, 2,97 mmol) previamente disuelta en DCM (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo una atmosfera de nitrogeno
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durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reaccion se interrumpio entonces con una solucion acuosa de NaHCO3 saturado y la fase acuosa se separo y se volvio a extraer con DCM (aproximadamente 30 ml). La fase organica combinada se paso entonces a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre s^lice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (900 mg). LCMS (A) m /z: 405 / 407 [M+1]+, Rt 1,55 min (acido).
Descripcion 59:
2-bromo-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-t)]piridin-4-amina
A una disolucion con agitacion de 4-amino-2-bromo-6-metil-3-(3-metilo fenil)tieno[2,3-t)]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 58) (900 mg, 2,221 mmol) en etanol (20 ml) a TA se anadio NaOH acuoso (5 M) (1,0 ml, 5,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta 90 °C durante aproximadamente 2 h. Despues de enfriar hasta TA el disolvente se elimino a vado. El residuo se volvio a disolver en agua (aproximadamente 80 ml) y se neutralizo a aproximadamente pH 7 usando HCl acuoso (5 M). La disolucion se extrajo entonces con 20 % de MeOH en DCM (aproximadamente 50 ml x 2). La fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vado para dar un residuo que se volvio a disolver posteriormente en difenil eter (10 ml, 62,9 mmol) y se calento hasta 200 °C durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se paso a traves de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH / NH3 MeOH 2 M). Las fracciones basicas se combinaron y el disolvente se retiro a vado, para dar el compuesto del titulo (487 mg). LCMS (A) m / z: 333 / 335 [M+1]+, Rt 0,86 min (acido).
Descripcion 60:
W-[2-bromo-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-t)]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida
A una disolucion con agitacion de 2-bromo-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-D]piridin-4-amina (la Descripcion 59) (487 mg, 1,461 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno se anadio LiHMDS (solucion 1 M en THF) (1,608 ml, 1,608 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,226 ml, 1,608 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta TA bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 1 h y se repartio entonces entre acetato de etilo y agua (aproximadamente 30 ml cada uno). La fase acuosa se separo y volvio a extraerse con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y la fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (320 mg). LCMS (A) m / z: 508 / 510 [M+1]+, Rt 1,60 min (acido).
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Descripcion 61:
Acido 4-amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxflico
A una disolucion de 4-amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 31) (857 mg, 2,60 mmol) en etanol (25 ml) se anadio NaOH acuoso (2 M) (2,60 ml, 5,21 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrio entonces hasta TA antes de que el disolvente se eliminara a vado. El residuo se recogio entonces en agua (20 ml) antes de la acidificacion con HCl acuoso (2 M) (2 ml) para formar un precipitado. La mezcla se sometio entonces a una centnfuga y la solucion acuosa se extrajo entonces por decantacion y el residuo solido se seco a vado, para proporcionar el compuesto del tttulo (720 mg). LCMS (A) m / z: 301 / 303 [M+1]+, Rt 0,67 min (acido).
Descripcion 62:
2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-amina
Una mezcla de acido 4-amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxflico (la Descripcion 61) (720 mg, 2,391 mmol) y difenil eter (3,80 ml, 23,91 mmol) se calento hasta 200 °C durante 48 h. La mezcla se enfrio entonces hasta TA, se recogio en MeOH (10 ml) y se purifico sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de NH3 2 M en MeOH en DCM. Una purificacion adicional por SCX, eluyendo con 0-100 % de NH3 2 M en MeOH en MeOH proporciono el compuesto del titulo (350 mg). lCmS (A) m /z: 257 / 259 [M+1]+, Rt 1,10 min (basico).
Descripcion 63:
A una disolucion con agitacion de 4-amino-2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 31) (500 mg, 1,519 mmol) en DMF (10 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (365 mg, 3,80 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,428 ml, 3,04 mmol). La totalidad de la mezcla se agito a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 1,5 h. La mezcla de reaccion entonces se diluyo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y agua (aproximadamente 50 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml x 2). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 -
50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (350 mg). LCMS (A) m / z: 504 / 506 [M+1]+, Rt 1,59 min (acido).
Descripcion 64:
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-3,6-dimetil-2-(7H-pirazol-4-il)tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo
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Una mezcla de 2-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-3,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 63) (350 mg, 0,695 mmol), ester de pinacol de acido 1-terc-butoxNcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (221 mg, 0,751 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (40,1 mg, 0,035 mmol) y carbonato de potasio (288 mg, 2,084 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calento a 100 °C durante la noche 10 (aproximadamente 16 h). La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (150 mg). LCMS (A)m/z:491 [M+1]+, Rt 1,20 min (acido).
Descripcion 65:
15 4-amino-6-metiltieno[2,3-ti]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-amino-3-tiofenocarbonitrilo (2 g, 16,11 mmol), acetoacetato de etilo (2,24 ml, 17,72 mmol) y SnCU (3,78 ml, 32,2 mmol) en tolueno (120 ml) se agito a TA durante 30 min y entonces a reflujo durante aproximadamente 4 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se inactivo con NaOH 6 M (aproximadamente 80 ml), 20 se diluyo con acetato de etilo (80 ml) y entonces se filtro a traves de celite. La fase organica del filtrado se separo y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml x 5). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Purificacion mediante cromatogratia sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (960 mg). LcMs (A) m / z: 237 [M+1]+, Rt 0,67 min (acido).
Como alternativa, una mezcla de 2-amino-3-tiofenocarbonitrilo (2,5 g, 20,13 mmol), 3-oxobutanoato de etilo (2,80 ml, 25 22,15 mmol) y SnCU (4,73 m, 40,3 mmol) en tolueno (135 ml) se agito a TA durante 30 min, y entonces se sometio a
reflujo durante 2 h. La mezcla se basifico entonces con NaOH 6 M (aproximadamente 25 ml), se diluyo con MeOH al 10 % en DCM (40 ml), y la mezcla se filtro a traves de celite. La fase organica del filtrado se separo entonces y la fase acuosa se volvio a extraer con MeOH al 10 % en DCM (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico entonces mediante cromatogratia sobre sflice, eluyendo con un gradiente 30 de 0 - 10 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo. Otro lote de 2-amino-3-tiofenocarbonitrilo (2,5 g, 20,13 mmol) se sometio al mismo procedimiento y los productos a partir de cada reaccion se combinaron para dar el compuesto del titulo (2,36 g).
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A una disolucion con agitacion de 4-amino-6-metiltieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 65) (1 g, 4,23 mmol) en acido acetico (3 ml) se anadio bromo (0,65 ml, 12,70 mmol) y la mezcla resultante se agito a TA durante la noche (aproximadamente 18 h). La reaccion se interrumpio al verter la mezcla de reaccion en agua y la solucion acuosa se basifico con NaOH (5 M) y se diluyo con acetato de etilo (30 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion de tiosulfato de sodio saturada, se secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en DCM proporciono el compuesto del tttulo (1,16 g). LCMS (A) m / z: 315 / 317 [M+1]+, Rt 0,95 min (acido).
Descripcion 67:
2-bromo-6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo
A una mezcla en agitacion de 4-amino-2-bromo-6-metiltieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 66) (5,84 g, 18,53 mmol) en THF (110 ml) y DMF (55 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (4,45 g, 46,3 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (4,75 ml, 37,1 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se interrumpio con una solucion de cloruro de amonio saturada (aproximadamente 150 ml) y se extrajo con DCM (80 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del tttulo (6,27 g). LCMS (A) m/z: 455/457 [M+1]+ Rt 1,35 min (acido).
Descripcion 68:
6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 67) (6,27 g, 13,77 mmol), ester de pinacol de acido 1-ferc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (8,10 g, 27,5 mmol),
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tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,796 g, 0,688 mmol) y carbonato de potasio (5,71 g, 41,3 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml), DMF (20 ml) y agua (10 ml) se calento a 100 °C durante aproximadamente 3,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (5,81 g). LCMS (A) m / z: 443[M+1]+, Rt1,05 min (acido).
Descripcion 69:
3-bromo-6-metil-4-[(fenilsulfonN)amino]-2-(1H-pirazol-4-N)tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxNato de etilo
A una disolucion con agitacion de 6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 68) (5,8 g. 13,11 mmol) en CHCh (160 ml) a 60 °C se anadio bromo (0,81 ml, 15,73 mmol), previamente diluido en CHCh (36 ml), gota a gota. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante aproximadamente 1 h y entonces se enfrio hasta TA. La mezcla de reaccion se concentro entonces y el residuo se trituro con agua (50 ml x 3) y se seco, para dar el compuesto del titulo (6,1 g). LCMS (A) m / z: 521 / 523 [M+1]+, Rt 1,11 min (acido).
Descripcion 70:
W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de 3-bromo-6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-o]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 69) (6,1 g, 11,70 mmol) en DMSO (120 ml) y NaOH acuoso (5 M) (9,36 ml, 46,8 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 2,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (100 ml) y se acidifico con acido formico. La mezcla se extrajo con 20 % de MeOH en DCM (75 ml x 5) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Se anadio agua (100 ml) al residuo y se deposito un precipitado que se filtro y se enjuago con agua (50 ml x 3). El solido se seco y entonces se recogio en difenil eter (74,4 ml, 468 mmol) y quinolina (13,86 ml, 117 mmol). La mezcla resultante se calento entonces a 200 °C durante aproximadamente 5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico por medio de cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (2,88 g). LCMS (A) m / z: 449 / 451 [M+1]+, Rt 1,05 min (acido).
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A una disolucion con agitacion de W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridin-4-il]bencenosulfonamida (la Descripcion 70) (880 mg, 1,96 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio Boc2O (0,50 ml, 2,15 mmol), DMAP (96 mg, 0,78 mmol) y Et3N (0,41 ml, 2,94 mmol) y la mezcla se agito a TA durante aproximadamente 45 min. La mezcla se concentro entonces y se recogio en agua (50 ml) y DCM (50 ml). La fase organica se separo y la parte acuosa se extrajo de nuevo con DCM (30 ml x 2). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del tftulo (1,03 g). LCMS(A)m/z: 549/551 [M+1]+, Rt 1,35 min (acido).
Descripcion 72:
2-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo
A una disolucion con agitacion de 4-amino-2-bromo-6-metiltieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 66) (390 mg, 1,24 mmol) en THF (12 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (297 mg, 3,09 mmol) y cloruro de 3- clorobencenosulfonilo (0,35 ml, 2,47 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y agua (aproximadamente 50 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml x 2). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro entonces a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del tftulo (252 mg). LCMS (A) m /z: 490 / 492 [M+1]+, Rt 1,48 min (acido).
Como alternativa, a una disolucion con agitacion de 4-amino-2-bromo-6-metiltieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 66) (3,76 g, 11,93 mmol) en THF (60 ml) y DMF (30 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (2,87 g, 29,8 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (3,36 ml, 23,86 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 30 min y entonces se diluyo con agua (aproximadamente 30 ml) y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo / DCM, para proporcionar el compuesto del tftulo (4,06 g).
Como alternativa, a una disolucion con agitacion de 4-amino-2-bromo-6-metiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 66) (7 g, 22,21 mmol) en THF (100 ml) y DMF (50 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (5,34 g, 55,5 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (6,25 ml, 44,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA bajo nitrogeno durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reaccion se interrumpio con una solucion de NH4Cl saturada (aproximadamente 200 ml) y se extrajo con DCM (aproximadamente 80 ml x 5). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, para proporcionar material (8,24 g). 200 mg del material se volvio a purificar con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en DCM, para proporcionar el
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compuesto del titulo (115 mg).
Descripcion 73:
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 72) (402 mg, 0,82 mmol), ester de pinacol de acido 1-ferc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (483 mg, 1,64 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (47,4 mg, 0,041 mmol) y carbonato de potasio (340 mg, 2,46 mmol) en
1,4-dioxano (3 ml), DMF (1,5 ml) y agua (0,75 ml) se calento a 110 °C durante aproximadamente 2 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del titulo (355 mg). LcMS (A) m /z: 477 [M+1]+, Rt 1,18 min (acido).
Como alternativa, una mezcla de 2-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 72) (6,91 g, 14,11 mmol), ester de pinacol de acido 1-ferc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (6,22 g, 21,16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,408 g, 0,353 mmol) y carbonato de potasio (5,85 g, 42,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml), DMF (25 ml) y agua (12,5 ml) se calento a 100 °C durante la noche (aproximadamente 20 h). Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo / DCM. El material resultante se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (150 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (250 ml) y las fracciones metanolicas basicas se concentraron, para dar el compuesto del titulo (6,276 g).
Como alternativa, una mezcla de 2-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-6]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 72) (8 g, 16,33 mmol), ester de pinacol de acido 1-ferc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (9,61 g, 32,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,944 g, 0,817 mmol) y carbonato de potasio (6,77 g, 49,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml), DMF (25 ml) y agua (12,5 ml) se calento a 100 °C durante aproximadamente 3 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en DCM. El material resultante se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (aproximadamente 200 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (250 ml) y las fracciones metanolicas basicas se concentraron, para dar el compuesto del titulo (7,24 g). Algunas fracciones mezcladas se purificaron adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (33 mg).
A una disolucion con agitacion de 4-{[(3-clorofeml)sulfonil]amino}-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridina-5- 5 carboxilato de etilo (la Descripcion 73) (87o mg, 1,824 mmol) en CHCh (30 ml) a 60 °C se anadio bromo (0,10 ml, 2,01 mmol), previamente diluido en CHCh (5,25 ml), gota a gota. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante aproximadamente 4 h y se enfrio entonces hasta TA. El precipitado resultante se filtro y el solido se enjuago con DCM y se seco, para dar el compuesto del titulo (920 mg). LCMS (A) m / z: 556 / 558 [M+1]+, Rt 1,25 min (acido).
Descripcion 75:
10 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo
A una disolucion con agitacion de W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]-3-
clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 100) (1,1 g, 2,27 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se anadio Boc2O (0,58 ml, 2,50 mmol), DMAP (111 mg, 0,91 mmol) y Et3N (0,47 ml, 3,41 mmol) y la mezcla se agito a TA durante aproximadamente 15 1,5 h. La mezcla se concentro y entonces se recogio en agua (50 ml) y DCM (40 ml). La fase organica se separo y la
parte acuosa se volvio a extraer con DCM (40 ml x 2). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del titulo (1,3 g). LCMS (A) m /z: 584 / 586 [M+1]+, Rt 1,42 min (acido).
Descripcion 76:
20 4-Amino-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-amina (la Descripcion 8) (200 mg, 0,778 mmol), cianuro de zinc (183 mg, 1,556 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (90 mg, 0,078 mmol) en DMF (5 ml) se calento en un microondas a 140 °C durante 1 h. Otro lote de 3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-amina (200 mg, 0,778 mmol) 25 se sometio a las mismas condiciones. Las mezclas se combinaron entonces y se anadio acetato de etilo (50 ml). La mezcla resultante se lavo con NaHCO3 saturado (20 ml) seguido de salmuera (20 ml x 2) y la fase organica se seco
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sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del t^tulo (237,7 mg). LCMS (A) m / z: 204 [M+1]+, Rt 0,61 min (acido).
Descripcion 77:
Metanosulfonato de 3-{4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-2-il}-2-propin-1-ilo
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (7,87 ml, 0,101 mmol) a una mezcla de 3-cloro-W-{2-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-6- metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 85) (42 mg, 0,084 mmol) y base de Hunig (17,64 ml, 0,101 mmol) en THF (395 ml) y la mezcla se agito a 0 °C. La mezcla se dejo calentar lentamente hasta TA, con agitacion, durante 2 h. La mezcla se evaporo entonces a sequedad y el residuo se purifico sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano, para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg). LCMS (A) m / z: 517 [M+1]+ (desplazamiento de OSO2Me por metanol), Rt 1,45 min (acido).
Descripcion 78:
3-bromo-5-(1-pirrolidinil)piridina
A una disolucion de 3,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,22 mmol) en tolueno (100 ml) se anadio BINAP (0,840 g, 1,350 mmol), Pd2(dba)3 (0,412 g, 0,45 mmol), ferc-butoxido de sodio (6,49 g, 67,5 mmol) y pirrolidina (1,86 ml, 22,50 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico (N2, 10 min) y entonces se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se filtro a traves de celite. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, para proporcionar el compuesto del titulo (3,88 g). LCMS (A) m /z: 227 / 229 [M+1]+, Rt 0,87 min (acido).
Descripcion 79:
3-(1-Pirrolidinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Una mezcla de 3-bromo-5-(1-pirrolidinil)piridina (la Descripcion 78) (3,88 g, 17,08 mmol), ester de pinacol (4,34 g, 17,08 mmol), aducto de PdCh(dppf).DcM (1,3 g, 1,592 mmol) y acetato de potasio (5 g, 50,9 mmol) en DMF (50 ml) se desgasifico (N2, 10 min) y entonces se calento a 120 °C durante la noche. La mezcla se concentro, se diluyo con DCM (60 ml) y se lavo con agua (20 ml x 2). La fase organica se seco (separador de fases) y se concentro, para proporcionar el compuesto del titulo (8,2 g, supongase una pureza minima de un 50 %), que se uso en la etapa siguiente (acoplamiento de Suzuki) sin purificacion adicional. LCMS (A) m / z: 193 [M+1]+, Rt 0,53 min (acido) [que
se corresponde con el acido boronico]. RMN (CDCI3, 400 MHz) muestra unas senales de metilo consistentes con la presencia de un resto de pinacol.
Descripcion 80:
4-(5-bromo-3-piridinil)morfolina
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A una mezcla de 3,5-dibromopiridina (2,121 g, 8,95 mmol), BINAP (0,279 g, 0,448 mmol), Pd2(dba)3 (0,137 g, 0,149 mmol) y ferc-butoxido de sodio (1,434 g, 14,92 mmol) en tolueno (50 ml) se anadio morfolina (0,65 ml, 7,46 mmol). La mezcla se calento entonces a 120 °C durante aproximadamente 5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase 10 normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (1,62 g). LCMS (A) m / z: 243/245 [M+1]+, Rt 0,83 min (acido).
Descripcion 81:
15 Una mezcla de 4-(5-bromo-3-piridinil)morfolina (la Descripcion 80) (360 mg, 1,481 mmol), bis(pinacolato)diboro (564 mg, 2,221 mmol), aducto de PdCh(dppf).DCM (121 mg, 0,148 mmol) y acetato de potasio (436 mg, 4,44 mmol) en
1,4-dioxano (6 ml) se calento a 100 °C durante aproximadamente 5 h. La mezcla se concentro y entonces se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con agua (30 ml x 3). La fase organica se seco y se concentro, para dar lo que se creyo que era el compuesto del titulo (430 mg) que se uso en la etapa siguiente (acoplamiento de Suzuki) sin purificacion 20 adicional. LCMS (A) m /z: 209 [M+1]+, Rt 0,42 min (acido) [que se corresponde con el acido boronico].
Descripcion 82:
4-amino-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-amino-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-o]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 25 15) (1,52 g, 3,61 mmol), carbamato de ferc-butilo (0,845 g, 7,22 mmol), Pd2(dba)3 (0,066 g, 0,072 mmol), xantphos
(0,084 g, 0,144 mmol) y Cs2CO3 (3,53 g, 10,82 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se calento a 110 °C durante aproximadamente 6 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatogratia, eluyendo con un gradiente de 30 - 60 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (1,54 g). LCMS (A) m /z: 458 [M+1]+, Rt 1,44 min (acido).
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4- {[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridina-
5- carboxilato de etilo
A una disolucion con agitacion de 4-amino-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-3-[3- (metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 82) (1,54 g, 3,37 mmol) en THF (30 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (1,294 g, 13,46 mmol) a TA y la mezcla se agito durante 15 min antes de que se anadiera cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,948 ml, 6,73 mmol). La mezcla resultante se agito entonces durante aproximadamente 3,5 h. Una solucion de NH4Cl saturada (50 ml) se anadio entonces a la mezcla que se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (600 mg). LCMS (A) m / z: 632 [M+1]+, Rt 1,74 min (acido).
Descripcion 84:
Acido 2-amino-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridina-5-carboxflico
Una mezcla de 4-{[(3-clorofeml)sulfoml]amino}-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-3-[3-
(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 83) (600, mg, 0,949 mmol) y NaOH acuoso (2 M) (2,373 ml, 4,75 mmol) en DMSO (10 ml) se calento a 150 °C durante 40 min. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se acidifico con acido formico hasta pH 6. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (30 ml x 5) y las fases organicas combinadas se concentraron. El residuo se paso a traves de un separador de fases (un cartucho C18) eluyendo con agua (20 ml x 3) y MeOH (20 ml x 5) y las fracciones metanolicas combinadas se concentraron y se secaron, para dar el compuesto del titulo (388 mg). LCMS (A) m / z: 504 [M+1]+, Rt 1,17 min (acido).
Una mezcla de acido 2-amino-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridina-5- 5 carboxflico (la Descripcion 84) (388 mg, 0,770 mmol), cobre (245 mg, 3,85 mmol) y quinolina (3 ml, 25,3 mmol) se calento a 200 °C durante aproximadamente 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 50 - 70 % de acetato de etilo en ciclohexano seguido de MeOH al 10 % en DCM, para dar el compuesto del titulo (127 mg). LCMS (A) m /z: 460 [M+1]+, Rt 1,10 min (acido).
Ejemplo 1:
10 3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-il}-bencenosulfonamida
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-amina (la Descripcion 4) (100 mg, 0,352 mmol) en THF (2 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadio LiHMDS (solucion 1 M en tHf) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h antes de la adicion de cloruro de 315 clorobencenosulfonilo (0,124 ml, 0,879 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA durante 12 h mas. La mezcla de reaccion entonces se diluyo con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono un solido que se disolvio en la minima cantidad de DCM. Tras la adicion de dietil eter, 20 precipito un solido que se recogio por filtracion, se lavo con dietil eter y se seco, para proporcionar el compuesto del titulo (89 mg). LCMS (A) m/z: 459 [M+1]+, Rt 1,03 min (basico).
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]pindin-4-amina (100 mg, 0,352 mmol) (la 5 DescripciOn 4) en THF (2 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de bencenosulfonilo (0,155 g, 0,879 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 12 h mas. La mezcla de reacciOn entonces se diluyO con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separaciOn de fases y se concentraron. MeOH 10 (aproximadamente 0,5 ml) se anadiO al residuo lo que dio como resultado la precipitaciOn de un sOlido. El sOlido se filtrO, se lavO con MeOH (2 ml) y se secO, para proporcionar el compuesto del tttulo (88 mg). LCMS (A) m / z: 425 [M+1]+, Rt 1,40 min (basico).
Ejemplo 3:
3,4-dicloro-A/-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-bencenosulfonamida
15
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 2, partiendo de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (0,216 g, 0,879 mmol), se aislO el compuesto del titulo (79 mg). LcMS (A) m / z: 493 [M+1]+, Rt 1,09 min (basico).
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 2, partiendo de cloruro de 4-ferc-butilbencenosulfomlo, 5 (0,205 g, 0,879 mmol), se aislo el compuesto del titulo (67 mg). LCMS (A) m / z: 481 [M+1]+, Rt 1,47 min (basico).
Ejemplo 5:
4-bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]pindin-4-il}-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 2, partiendo de cloruro de 4-bromo-3- 10 (trifluorometil)bencenosulfonilo (0,284 g, 0,879 mmol), se aislo el compuesto del titulo (19 mg). LCMS (A) m / z: 571 / 573 [M+1]+, Rt 1,10 min (basico).
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 2, partiendo de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo 5 (0,216 g, 0,879 mmol), se aislo el compuesto del titulo (73 mg). LcMS (A) m / z: 493 [M+1]+, Rt 1,08 min (basico).
Ejemplo 7:
W-(2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]pindin-4-il)-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 2, partiendo de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,195 10 g, 0,879 mmol), se aislo el compuesto del titulo (83 mg). LCMS (A) m /z: 470 [M+1]+, Rt 0,95 min (basico).
Ejemplo 8: A/-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]pindin-4-il}-ciclohexanosulfonamida
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-o]pindin-4-amina (100 mg, 0,352 mmol) (la Descripcion 4) en THF (2 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadio LiHMDS (solucion 1 M en THF) (0,774 ml, 15 0,774 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 45 min antes de la adicion de cloruro de
ciclohexanosulfonilo (0,161 g, 0,879 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA durante 12 h mas. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar de entonces en un bano de hielo antes de la adicion de LiHMDS (solucion 1 M en THF) (0,352 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA durante 45 min antes de la adicion de cloruro de ciclohexanosulfonilo (0,064 g, 0,352 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA durante 12
h mas. La mezcla de reaccion entonces se diluyo con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron. El residuo se purifico entonces por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del tftulo (22 mg). LCMS (A) m/z: 431 [M+1]+, Rt 1,16 min (basico).
5 Ejemplo 9:
W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-1-butanosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 8, partiendo de cloruro de 1-butanosulfonilo (0,193 g, 1,231 mmol), se aislo el compuesto del tftulo (15 mg). LcMs (A) m/z: 405 [M+1]+, Rt 1,03 min (basico).
10 Ejemplo 10:
4-cloro-4-[({2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-4-il}amino)sulfonil]-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-amina (la Descripcion 4) (300 mg, 1,055 mmol) en THF (6 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadio LiHMDS (disolucion 1,0 M en THF) (5,27 15 ml, 5,27 mmol). La disolucion se agito durante 45 min, aun en el bano de hielo, antes de la adicion de 4- (clorosulfonil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (595 mg, 1,872 mmol). La mezcla de reaccion se agito entonces a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). El extracto organico combinado se seco a traves de una columna de separacion de fases y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en 20 ciclohexano, proporciono el compuesto del tftulo (108 mg). LCMS (A) m / z: 600 [M+1]+, Rt 1,01 min (basico).
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]pindm-4-amina (la Descripcion 4) (120 5 mg, 0,422 mmol) en THF (2 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en tHf) (0,928 ml, 0,928 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de 3- (metiloxi)bencenosulfonilo (218 mg, 1,055 mmol) y la mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 12 h mas. La mezcla de reacciOn entonces se diluyO con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separaciOn de fases y se concentraron. La 10 purificaciOn mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluciOn con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en
ciclohexano, proporcionO un sOlido que se disolviO en la minima cantidad de DCM. Tras la adiciOn de dietil eter, precipitO un sOlido que se recogiO por filtraciOn, se lavO con dietil eter y se secO, para proporcionar el compuesto del tftulo (134 mg). LCMS (A) m/z: 455 [M+1]+, Rt 1,12 min (basico).
Ejemplo 12:
15 W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-il}-4-(metiloxi)-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 11, partiendo de cloruro de 4-(metiloxi)bencenosulfonilo (218 mg, 1,055 mmol), se aislO el compuesto del tftulo (50 mg). LcMS (A) m/z: 455 [M+1]+, Rt 1,21 min (basico).
5
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 11, partiendo de cloruro de 4-clorobencenosulfomlo (223 mg, 1,055 mmol), se aislo el compuesto del titulo (53 mg). LCmS (A) m / z: 459 [M+1]+, Rt 1,09 min (basico).
Ejemplo 14:
W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]pindin-4-il}-4-metilbencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 11, partiendo de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (201 10 mg, 1,055 mmol), se aislo el compuesto del titulo (38 mg). LCmS (A) m / z: 439 [M+1]+, Rt 1,24 min (basico).
Ejemplo 15:
3-cloro-W-(2,6-dimetil-3-feniltieno[2,3-5]piridin-4-il)bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (90 mg, 0,208 mmol) (el Ejemplo 61) se disolvio en 1,4-dioxano (3 ml). Se anadieron acido fenilboronico (38,1 mg, 0,313 mmol), PdCl2(dppf).DCM (17,02 mg, 0,021 mmol) y CS2CO3 (204 mg, 0,625 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 30 min. Se anadio tolueno (3 ml) y la mezcla se calento en un microondas tal como sigue: 130 °C durante 30 min, 150 °C durante 30 min (x 2) y por ultimo 180 °C durante 15 min (x 2). Se anadio entonces agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano fue seguida de purificacion adicional por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (14,4 mg). LCMS (A) m / z: 429 [M+1]+. Rt 1,10 min (basico), Rt 1,47 min (acido).
Ejemplo 16:
3-cloro-W-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il}-bencenosulfonamida
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (100 mg, 0,232 mmol) (el Ejemplo 61) se disolvio en tolueno (2 ml) y se anadieron acido [3-(dimetilamino)fenil]boronico (57,3 mg, 0,347 mmol), PdCl2(dppf).DCM (18,91 mg, 0,023 mmol) y Cs2CO3 (226 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 150 °C durante 30 min. Se anadio entonces agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, fue seguida de una trituracion con MeOH, para proporcionar el compuesto del titulo (39,5 mg). LCMS (A) m / z: 472 [M+1]+, Rt 0,97 min (basico), Rt 1,51 min (acido).
Ejemplo 17:
3-cloro-W-[3-(4-clorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, partiendo de acido (4-clorofenil)boronico (54,3 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (40 mg). LCMS (A) m /z: 463 [M+1]+, Rt 1,10 min (basico), Rt 1,44 min (acido).
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, comenzando a partir de acido [45 (metiloxi)fenil]bor6nico (52,8 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (34,4 mg). LCMS (A) m / z: 459 [M+1]+, Rt 1,15 min (basico), Rt 1,46 min (acido).
Ejemplo 19:
3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(4-metilfenil)tieno[2,3-5]piridin-4-il]bencenosulfonamida
10 Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, partiendo de acido (4-metilfenil)bor6nico (47,2 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (14,9 mg). LCMS (A) m /z: 443 [M+1]+, Rt 1,22 min (basico), Rt 1,53 min (acido).
Ejemplo 20:
3-cloro-W-[3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, partiendo de acido (3,4-diclorofenil)boronico (66,3 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (34,9 mg). LCMS (A) m / z: 497 / 499 [M+1]+, Rt 1,14 min (basico), Rt 1,45 min (acido).
Ejemplo 21:
5 3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-6]pindin-4-il}-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, comenzando a partir de acido [4- (trifluorometil)fenil]boronico (66,0 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (30,7 mg). LCMS (A) m / z: 497 [M+1]+, Rt 1,12 min (basico), Rt 1,42 min (acido).
10 Ejemplo 22:
3-cloro-W-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,6-dimetiltieno[2,3-6]pindin-4-il}-bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, comenzando a partir de acido [4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]boronico (78 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (33,4 mg). LCMS (A) m / z: 531 15 [M+1]+, Rt 1,02 min (basico), Rt 1,43 min (acido).
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, comenzando a partir de acido [45 (dimetilamino)fenil]bor6nico (57,3 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del tttulo (52,6 mg). LCMS (A) m /z: 472 [M+1]+, Rt 1,00 min (basico).
Ejemplo 24:
3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-5]piridin-4-il}-bencenosulfonamida
10 Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 16, comenzando a partir de acido [3-metil-4- (metiloxi)fenil]boronico (57,7 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (26 mg). LCMS (A) m /z: 473 [M+1]+, Rt 1,00 min (basico), Rt 1,55 min (acido).
Ejemplo 25:
3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(3-piridinil)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (100 mg, 0,232 mmol) (el Ejemplo 61) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron acido 3-piridinilboronico (42,7 mg,
0,347 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (26,8 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco entonces sobre MgSO4 se filtro y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 5 % de MeOH en DCM, fue 5 seguida de purificacion adicional por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (32,7 mg). LCMS (a) m / z: 430 [M+1]+, Rt 0,83 min (basico), Rt 0,85 min (acido).
Ejemplo 26:
10 Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 25, partiendo de acido 5-pirimidinilboronico (43,0 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del tftulo (29,6 mg). lCmS (a) m / z: 431 [M+1]+, Rt 0,78 min (basico), Rt 0,97 min (acido).
Ejemplo 27:
3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-N)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-bencenosulfonamida
15
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 25, partiendo de acido (1-metil-1H-pirazol-4- il)boronico (43,7 mg, 0,347 mmol), se aislo el compuesto del titulo (52,5 mg). LCMS (A) m / z: 433 [M+1]+, Rt 0,81 min (basico), Rt 1,19 min (acido).
3-cloro-W-[3-(3-clorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una disolucion de 3-(3-clorofeml)-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-amina (100 mg, 0,346 mmol) (la Descripcion 9) en 5 THF (3 ml) se anadiO ferc-butOxido de potasio (155 mg, 1,385 mmol) y la mezcla se agito durante 5 min antes de la adiciOn de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,049 ml, 0,346 mmol). La mezcla se agitO entonces durante 1 h y el disolvente se retirO entonces a vado. Se anadiO entonces acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavO con agua (3 x 10 ml). La fase organica se secO sobre MgSO4, se filtrO y el disolvente se retirO a vado. La purificaciOn mediante cromatograffa sobre gel de sflice, eluciOn con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, fue 10 seguida de una trituraciOn con MeOH, para proporcionar el compuesto del titulo (67,8 mg). LCMS (A) m / z: 463 [M+1]+, Rt 1,09 min (basico), Rt 1,44 min (acido).
Ejemplo 29:
W-[3-(3-clorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]-3-(metiloxi)-bencenosulfonamida
15 Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 28, partiendo de cloruro de 3- (metiloxi)bencenosulfonilo (179 mg, 0,866 mmol), se aislO el compuesto del titulo (62,4 mg). LCMS (A) m / z: 459 [M+1]+, Rt 1,11 min (basico), Rt 1,43 min (acido).
Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 28, partiendo de 2,6-dimetil-3-feniltieno[2,3- 5 5]piridin-4-amina (97 mg, 0,381 mmol) (la Descripcion 10) y cloruro de bencenosulfonilo (135 mg, 0,763 mmol), se
aislo el compuesto del titulo (28,7 mg). LCMS (A) m / z: 395 [M+1]+, Rt 0,96 min (basico), Rt 1,39 min (acido).
Ejemplo 31:
4-[3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]-1-piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo
10 Siguiendo el metodo general tal como que se bosqueja en Ejemplo 28, partiendo de 4-[3-(4-amino-2,6- dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]-1 -piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (195 mg, 0,445 mmol) (la Descripcion 11), se aislo el compuesto del titulo (76 mg). LCMS (A) m / z: 613 [M+1]+, Rt 1,18 min (basico), Rt 1,62 min (acido).
Ejemplo 32:
3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(1-piperazinil)fenil]tieno[2,3-5]pindin4-il)-bencenosulfonamida
A una disolucion de 4-[3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-5]piridin-3-il)fenil]-1-piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (60 mg, 0,098 mmol) (el Ejemplo 31) en DCM (2 ml) se anadio HCl 4 M en dioxano (0,122 ml,
5
10
15
20
25
30
0,489 mmol) y la mezcla se agito durante 3 h. Se anadio entonces HCl 4 M adicional en dioxano (2,446 ml, 9,78 mmol) y la mezcla se agito durante la noche. Se anadio entonces NaOH acuoso (5 M) a la disolucion gota a gota hasta que esta fue basica. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico por MDAP (condiciones acidas) y una purificacion adicional usando HPLC (CHIRALPAK AD (250 x 20 mm-10 micras); gradiente de isohexano / etanol, 18 ml / min) proporciono el compuesto del titulo (12,7 mg). LCMS (A) m / z: 513 [M+1]+, Rt 0,93 min (basico), Rt 1,01 min (acido).
Ejemplo 33:
W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida
A una disolucion con agitacion de 2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridin-4-amina (213 mg, 0,610 mmol) (la Descripcion 17) en THF (5 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (234 mg, 2,440 mmol) a TA y la mezcla se agito durante 15 min antes de la adicion de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,172 ml, 1,220 mmol). La mezcla se agito entonces durante 3,5 h. Una solucion de cloruro de amonio saturada (20 ml) se anadio a la mezcla que se extrajo entonces con acetato de etilo (2x15 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (157 mg). LCMS (A) m / z: 523 / 525 [M+1]+, Rt 1,54 min (acido), Rt 1,83 min (basico).
Como alternativa, a una solucion agitada de 2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno-[2,3-t)]piridin-4-amina (460 mg, 1,317 mmol) (la Descripcion 17) en DMF (10 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (316 mg, 3,29 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,371 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante 1 h. La mezcla de reaccion entonces se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y NaHCO3 (50 ml). La fase organica se separo entonces y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se concentro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (447 mg).
Ejemplo 34:
3-cloro-W-{2-ciano-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida
Una mezcla de W-(2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (85 mg, 0,162 mmol) (el Ejemplo 33), ferrocianuro de potasio (13,71 mg, 0,032 mmol), yoduro de cobre (I) (3,09 mg, 0,016
5
10
15
20
25
mmol) en 1-metilimidazol (1 ml, 12,55 mmol) se sometio a reaccion en microondas a 160 °C durante 1 h. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 40 - 60 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (24 mg). LCMS (A) m / z: 470 [M+1]+, Rt 1,58 min (acido), Rt 1,09 min (basico).
Como alternativa, una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-3-
clorobencenosulfonamida (310 mg, 0,592 mmol) (el Ejemplo 33), ferrocianuro de potasio (50,0 mg, 0,118 mmol), yoduro de cobre (I) (11,27 mg, 0,059 mmol) en 1-metilimidazol (3 ml, 37,6 mmol) se calento a 160 °C durante 2 h. Se anadio ferrocianuro de potasio adicional (100 mg, 0,118 mmol) y el calentamiento continuo a 160 °C durante 21 h. La mezcla se enfrio entonces hasta TA. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 60 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (208 mg).
Ejemplo 35:
Acido 4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxflico
Una suspension de 3-cloro-A/-{2-ciano-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-o]piridin-4-il}bencenosulfonamida (100 mg, 0,213 mmol) (el Ejemplo 34) en HCl (37 % en peso) (3,0 ml, 36,5 mmol) se agito a TA durante 18 h. Se anadio HCl 4 M en 1,4-dioxano (3 ml) y la mezcla se calento a 60 °C durante 5 h seguido de 120 °C durante 1,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se concentro y se purifico mediante cromatogratia sobre gel de s^lice, eluyendo con un gradiente de 10 - 20 % de MeOH en DCM, para dar el compuesto del titulo (53 mg). LCMS (A) m / z: 489 [M+1]+, Rt 1,24 min (acido), Rt 0,67 min (basico).
Ejemplo 36:
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de acido 4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-tieno[2,3-D]piridina-2-carboxilico (90 mg, 0,184 mmol) (el Ejemplo 35) y acido sulfurico concentrado (0,069 ml, 1,288 mmol) en MeOH (5 ml) se calento a 70 °C bajo nitrogeno durante 20 h y entonces se dejo reposar a TA durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se concentro entonces y se purifico mediante cromatogratia sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de 30 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (46 mg). LCMs(A)m/z: 503 [M+1]+, Rt 1,41 min (acido), Rt 0,96 min (basico).
Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (50 mg, 5 0,095 mmol) (el Ejemplo 33), pirrolidina (0,039 ml, 0,477 mmol), Pd2(dba)3 (8,74 mg, 9,54 mmol), 2-di-terc-
butilfosfino-2',4’,6’-triisopropilbifenilo (8,11 mg, 0,019 mmol) y CS2CO3 (93 mg, 0,286 mmol) en THF (1 ml) se calento a 70 °C durante 19 h. La mezcla se filtro entonces a traves de celite y el filtrado se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 20 - 50 % de acetato de etilo en DCM fue seguida de purificacion adicional por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (3,9 mg). LCMS 10 (A) m/z: 514 [M+1]+, Rt 1,56 min (acido), Rt 1,09 min (basico).
Ejemplo 38:
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-A/,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]-piridina-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo seco se anadio acido 4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3- 15 (metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxflico (50 mg, 0,102 mmol) (el Ejemplo 35), DCM (1 ml), cloruro de oxalilo (0,013 ml, 0,153 mmol) y DMF (10 ml). La mezcla resultante se agito a tA durante 10 min. Se anadio entonces metilamina (2 M en THF) (0,256 ml, 0,511 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a TA durante 30 min. Se anadieron entonces una solucion de NaHCO3 acuoso (25 ml) y DCM (25 ml) y la fase organica se separo. La parte acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 20 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se 20 secaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 10 % de MeOH en DCM fue seguida de una purificacion adicional mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 20 - 50 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (28 mg). LCMS (A) m/z: 502 [M+1]+, Rt 1,21 min (acido), Rt 0,91 min (basico).
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-W,W,6-trimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]-pindina-2-carboxamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 38, partiendo de dimetilamina (2 M en THF) (0,256 ml, 5 0,511 mmol), se aislo el compuesto del titulo (27 mg). LCMS (A) m / z: 516 [M+1]+, Rt 0,83 min (basico).
Ejemplo 40:
3-cloro-W-{6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-feniltieno[2,3-6]pindin-4-il}-bencenosulfonamida
Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]pindin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (50 mg, 10 0,095 mmol) (el Ejemplo 33), acido fenilboronico (13,97 mg, 0,115 mmol), carbonato de sodio (20,23 mg, 0,191
mmol) y PdCh(dppf).DCM (3,90 mg, 4,77 mmol) en DMF (1 ml) y agua (250 ml) se calento a 90 °C bajo nitrogeno, durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del titulo (28 mg). LCMS (A) m /z: 521 [M+1]+, Rt 1,57 min (acido), Rt 0,98 min (basico).
15 Ejemplo 41:
3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(3-pindinil)tieno[2,3-6]pmdin-4-il]-bencenosulfonamida
Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-N}-3-clorobencenosulfonamida (50 mg, 0,095 mmol) (el Ejemplo 33), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,51 mg, 4,77 mmol), carbonato de sodio (20,23 mg, 0,191 mmol) y acido 3-piridinboronico (14,08 mg, 0,115 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (250 ml) se calento a 80 °C bajo nitrogeno durante 17 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA y se concentro. La purificacion 5 mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del titulo (20,5 mg). LCMS (A) m /z: 522 [M+1]+, Rt 1,33 min (acido), Rt 0,89 min (basico).
Ejemplo 42:
3-cloro-W-{2-(2-furanil)-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]pmdin-4-N}-bencenosulfonamida
10 Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 41, partiendo de acido furan-2-boronico (16,02 mg, 0,143 mmol), se aislo el compuesto del tftulo (37,9 mg). LCMS (A) m / z: 511 [M+1]+, Rt 1,53 min (acido), Rt 0,98 min (basico).
Ejemplo 43:
3-cloro-W-{2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
15
W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (100 mg, 0,191 mmol) (el Ejemplo 33), acido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)boronico (40,4 mg, 0,286 mmol), acetato de paladio (II) (4,29 mg, 0,019 mmol), xantphos (22,09 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (187 mg, 0,573 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo. Se anadio tolueno desgasificado (2 ml) a la mezcla que se calento entonces a 110 °C durante 19 h.
20 Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se filtro a traves de celite y se enjuago con acetato de etilo (30 ml) y el filtrado combinado se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en isohexano, proporciono el compuesto del titulo (19 mg). LCMS (A) m / z: 540 [M+1]+, Rt 1,40 min (acido), Rt 0,94 min (basico).
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 41, partiendo de acido tiofeno-2-boronico (18,32 mg, 5 0,143 mmol), se aislO el compuesto del titulo (18 mg). LCMS (A) m / z: 527 [M+1]+, Rt 1,56 min (acido), Rt 1,03 min
(basico).
Ejemplo 45:
Trifluoroacetato de 3-cloro-W-(6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]pmdin-4-il)-bencenosulfonamida
10 Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3- (metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]pindin-4-amina (60 mg, 0,192 mmol) (la DescripciOn 21), el compuesto del titulo (37 mg) se aislO como una sal de TFA. LCMS (B) m /z: 487 [M+1]+, Rt 3,51 min.
Ejemplo 46:
Trifluoroacetato de 1-metil-A/-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-1H-imidazol-4-
15 sulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 6-metil-2-(1 -metiletil)-3-[3- (metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]pindin-4-amina (60 mg, 0,192 mmol) (la Descripcion 21) y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4- sulfonilo (69,4 mg, 0,384 mmol), el compuesto del titulo (37 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 457 [M+1]+, Rt 2,85 min.
5 Ejemplo 47:
Trifluoroacetato de W-{3-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-6-metiltieno[2,3-6]pmdin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 3-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-6-metiltieno[2,3- 6]piridin-4-amina (40 mg, 0,097 mmol) (la Descripcion 24), el compuesto del titulo (12 mg) se aislo como una sal de 10 TFA. LCMS (B) m /z: 475[M+1]+, Rt 2,99 min.
Ejemplo 48:
Trifluoroacetato de 3-cloro-W-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-2-etil-6-metiltieno[2,3-t)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 3-[3-(dimetilamino)fenil]-2-etil-6- 15 metiltieno[2,3-6]pindin-4-amina (60 mg, 0,192 mmol) (la Descripcion 29), el compuesto del titulo (4 mg) se aislo como
una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 486 [M+1]+, Rt 2,94 min.
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfomlo 5 (84 mg, 0,464 mmol), se aislo el compuesto del tttulo (34 mg). LCMS (B) m /z: 429 [M+1]+, Rt 2,62 min.
Ejemplo 50:
Trifluoroacetato de 4-cloro-W-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-2-etil-6-metiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 3-[3-(dimetilamino)fenil]-2-etil-6- 10 metiltieno[2,3-6]pindin-4-amina (60 mg, 0,193 mmol) (la Descripcion 29) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (81 mg,
0,385 mmol), el compuesto del titulo (7,1 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 486 [M+1]+, Rt 3,03 min.
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 1, partiendo de 3-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-6-metiltieno[2,3- 5 6]piridin-4-amina (62 mg, 0,150 mmol) (la Descripcion 24) y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (54,0 mg,
0,299 mmol), el compuesto del titulo (26 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 445 [M+1]+, Rt 2,41 min.
Ejemplo 52:
Trifluoroacetato de 5-bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-3-piridinasulfonamida
10
A una suspension de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-amina (50 mg, 0,176 mmol) (la Descripcion 4) y ferc-butoxido de potasio en DMF (2 ml) se anadio cloruro de 5-bromopiridina-3-sulfonilo (54,1 mg, 0,211 mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante 3 h, se interrumpio entonces por HCl acuoso (2 M), se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron y el residuo se purifico con HPLC 15 preparativa de fase inversa (B), para proporcionar el compuesto del titulo (3 mg) como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 504 / 506 [M+1]+, Rt 2,53 min.
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 52, partiendo de cloruro de 6-fenil-3-piridinasulfonilo (35,7 5 mg, 0,141 mmol), el compuesto del tttulo (16,7 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 502 [M+1]+, Rt 2,80 min.
Ejemplo 54:
Trifluoroacetato de 1,2-dimetil-A/-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-1H-imidazol-4-
sulfonamida
10
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 52, partiendo de 6-metil-2-(1 -metiletil)-3-[3- (metNoxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-amina (35 mg, 0,112 mmol) (la Descripcion 21) y cloruro de 1,2-dimetilimidazol-4- sulfonilo (21,8 mg, 0,112 mmol), el compuesto del titulo (9,0 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m /z: 471 [M+1]+, Rt 2,14 min.
15
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 52, partiendo de 6-metil-2-(1 -metiletil)-3-[3- 5 (metNoxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-amina (40 mg, 0,128 mmol) (la Descripcion 21) y cloruro de 6-fenil-3- piridinasulfonilo (39 mg, 0,154 mmol), el compuesto del titulo (12,2 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m / z: 530 [M+1]+, Rt 3,02 min.
Ejemplo 56:
Trifluoroacetato de /V-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-4-il}-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida
10
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 52, partiendo de cloruro de 1,2-dimetilimidazol-4-sulfonilo (41,1 mg, 0,211 mmol), el compuesto del tttulo (2,8 mg) se aislo como una sal de TFA. LCMS (B) m /z: 443 [M+1]+, Rt 1,93 min.
Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (70 mg, 5 0,134 mmol) (el Ejemplo 33), acido 3-furanilboronico (22,43 mg, 0,20 mmol), carbonato de sodio (28,3 mg, 0,267
mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15,44 mg, 0,013 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (250 ml) se calento a 80 °C bajo nitrogeno durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en isohexano, proporciono el compuesto del titulo (55 mg). LCMS (A) m /z: 511 [M+1]+, Rt 1,51 min (acido), Rt 0,98 min (basico).
10 Ejemplo 58:
3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Siguiendo el metodo general que se bosqueja en Ejemplo 57, partiendo de acido pirazol-4-boronico (12,82 mg, 0,115 mmol), se aislo el compuesto del titulo (17 mg). LcMs (A) m / z: 511 [M+1]+, Rt 1,27 min (acido), Rt 0,84 min 15 (basico).
A una solucion agitada de 3,6-dimetil-2-(3-piridinil)tieno[2,3-b]piridin-4-amina (45 mg, 0,176 mmol) (la Descripcion 5 34) en DMF (1,5 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (42,3 mg, 0,441 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo
(0,050 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante 3 h y entonces se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (2x15 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice, elucion con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en DCM fue 10 seguida de purificacion adicional por MDAP (condiciones acidas), para proporcionar el compuesto del titulo (17,8 mg). LCMS (A) m / z: 430 [M+1]+, Rt 1,06 min (acido), Rt 0,86 min (basico).
Ejemplo 60:
3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(fenilmetil)tieno[2,3-t)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
15 Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (100 mg, 0,232 mmol) (el Ejemplo 61) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(fenilmetil)-1,3,2- dioxaborolano (0,077 ml, 0,347 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (26,8 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante la noche. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a 20 vacfo. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 70 % de acetato de
etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (33,3 mg). LCMS (A) m /z: 443 [M+1]+, Rt 1,28 min (acido), Rt 0,97 min (basico).
A una disolucion de 3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-amina (1,6 g, 6,22 mmol) (la Descripcion 8) en THF (30 5 ml) se anadio ferc-butoxido de potasio (2,79 g, 24,89 mmol) y la mezcla se agito durante 5 min antes de anadir cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (2,190 ml, 15,56 mmol). La mezcla se agito durante 1 h y el disolvente se retiro entonces a vado. Se anadio acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavo con agua (3 x 30 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice, elucion con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo 10 (1,3 g). LCMS (A) m/z: 431 /433[M+1]+, Rt 1,38 min (acido).
Ejemplo 62:
3-cloro-W-{3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-cloro-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridina (la Descripcion 43) (100 mg, 0,363 mmol), 315 clorobencenosulfonamida (90 mg, 0,471 mmol), acetato de paladio (II) (8,14 mg, 0,036 mmol), xantphos (42,0 mg, 0,073 mmol), y Cs2CO3 (236 mg, 0,725 mmol) en 1,4-dioxano (3,6 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. La mezcla se calento a 150 °C durante 45 min en un microondas y entonces se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 4). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 20 un gradiente de 0 - 10 % etanol en tolueno, seguido de purificacion adicional por MDAP (condiciones basicas), para dar el compuesto del titulo (72 mg). LCMS (A) m/z: 431 [M+1]+, Rt 1,34 min (acido).
Bajo nitrogeno, A/-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (100 mg, 5 0,232 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (1 ml). Se anadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (102 mg, 0,347 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,26 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 100 °C durante 15 min (x 3). La disolucion se concentro, se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2 x 5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico
10 mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 60 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (10,7 mg). LCMS (A) m /z: 419 [M+1]+, Rt 1,20 min (acido).
Ejemplo 64:
3- cloro-W-[2,6-dimetil-3-(5-metil-2-furanil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
15 Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (90 mg, 0,208 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furanil)- 1,3,2-dioxaborolano (0,064 ml, 0,313 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (24,09 mg, 0,021 mmol) y carbonato de potasio (86 mg, 0,625 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 10 min. Se anadio entonces acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se 20 filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano y se trituro adicionalmente con MeOH, para dar el compuesto del titulo (40,5 mg). LCMS (A) m / z: 433 [M+1]+, Rt 1,50 min (acido).
Bajo nitrogeno, A/-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (100 mg, 5 0,232 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron acido (5-metil-2-tienil)boronico (49,3
mg, 0,347 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (26,8 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 1,0 min (x 2). Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de 10 acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (16 mg). LCMS (A) m /z: 449 [M+1]+, Rt 1,54 min (acido).
Ejemplo 66:
3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(4-metil-2-tienil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
15 Bajo nitrogeno, A/-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (100 mg, 0,232 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2-tienil)- 1,3,2-dioxaborolano (78 mg, 0,347 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (26,8 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el 20 disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano y se trituro adicionalmente con MeOH, para dar el compuesto del titulo (37,7 mg). LCMS (A) m /z: 449 [M+1]+, Rt1,53 min (acido).
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (65 mg, 5 0,151 mmol) se disolviO en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron 3-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)piridina (53,1 mg, 0,226 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,40 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (62,4 mg, 0,452 mmol)y la mezcla se calentO en un microondas a 120 °C durante 10 min. Se anadiO entonces acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavO con agua (2x5 ml). La fase organica se secO sobre MgSO4, se filtrO y el disolvente se retirO a vado. El residuo se purificO mediante cromatograffa de fase normal, 10 eluyendo con un gradiente de 0 - 5 % de MeOH en DCM, y entonces se purificO adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (17,2 mg). LcMS (A) m / z: 460 [M+1]+, Rt 0,90 min (acido).
Ejemplo 68:
3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[6-(metiloxi)-2-piridinil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
15 Bajo nitrOgeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (65 mg, 0,151 mmol) se disolviO en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se anadieron entonces 2-(metiloxi)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (53,1 mg, 0,226 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,40 mg, 0,015 mmol) y carbonato de potasio (62,4 mg, 0,452 mmol) y la mezcla se calentO en un microondas a 120 °C durante 15 min (x 2). Se anadiO acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavO con agua (2x5 ml). La fase organica se secO sobre 20 MgSO4, se filtrO y el disolvente se retirO a vado. El residuo se purificO mediante cromatograffa de fase normal,
eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, y entonces se purificO adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (8,9 mg). LCMS (A) m / z: 460 [M+1]+, Rt 1,45 min (acido).
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (85 mg, 5 0,197 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Se anadieron entonces acido (3-metilfenil)boronico
(40,1 mg, 0,295 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,75 mg, 0,020 mmol) y carbonato de potasio (54,4 mg, 0,394 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco entonces sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % 10 de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del tftulo (58,6 mg). LcMS (A) m /z: 443 [M+1]+, Rt 1,53 min (acido).
Ejemplo 70:
{[3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
15 Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (85 mg, 0,197 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Se anadieron {[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (98 mg, 0,295 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,75 mg, 0,020 mmol) y carbonato de potasio (54,4 mg, 0,394 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 100 °C durante 10 min (x 2). Se anadio entonces acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La 20 fase organica se seco entonces sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (0 - 30 %), para dar el compuesto del tftulo (52 mg). LCMS (A) m / z: 558 [M+1]+, Rt 1,47 min (acido).
A una disolucion de {[3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]metil}carbamato de 1,15 dimetiletilo (el Ejemplo 70) (40 mg, 0,072 mmol) en DCM (2 ml) se anadiO TfA (0,276 ml, 3,58, mmol) y la mezcla se agitO durante 1 h. La mezcla se cargo entonces sobre un cartucho SCX y se lavO abundantemente con MeOH (3x5 ml) seguido de NH3 2 M en MeOH (3x5 ml). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de NH3 2 M en MeOH en DCM, para dar el compuesto del titulo (2,8 mg). LCMS (A) m / z: 458 [M+1]+, Rt 0,96 min (basico).
10 Ejemplo 72:
3-cloro-W-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)bencenosulfonamida
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobenceno sulfonamida (el Ejemplo 61) (80 mg, 0,185 mmol) se disolviO en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Se anadieron clorhidrato de W,W-dimetil-1-[3- 15 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] metanamina (83 mg, 0,278 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,41 mg, 0,019 mmol) y carbonato de potasio (51,2 mg, 0,371 mmol) y se calentaron en un microondas a 120 °C durante 15 min. Se anadiO acetato de etilo (10 ml) y se lavO con agua (2x5 ml). La fase organica se secO sobre MgSO4, se filtrO y el disolvente se eliminO a vado. El residuo se purificO mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de NH3 2 M en MeOH en DCM, para dar el compuesto del titulo (15,3 mg). 20 LCMS (A) m /z: 486[M+1]+, Rt 0,92 min (acido).
A una disolucion de 4-amino-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (la Descripcion 76) (236 mg, 1,161 mmol)
5 en THF (6 ml) se anadio ferc-butoxido de potasio (521 mg, 4,64 mmol) y la mezcla se agito durante 5 min antes de anadir cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,409 ml, 2,90 mmol). La mezcla se agito entonces durante 1 h y el disolvente se retiro entonces a vado. Se anadio acetato de etilo (30 ml) y la mezcla se lavo con agua (3x10 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 70 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces 10 se trituro adicionalmente con MeOH, para dar el compuesto del tftulo (187,6 mg). LCMS (A) m / z: 378 [M+1]+, Rt 1,07 min (acido).
Ejemplo 74:
15 Una mezcla de 3-cloro-W-(3-ciano-2,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-il)bencenosulfonamida (el Ejemplo 73) (119 mg, 0,315 mmol), DMSO (3 ml) y NaOH acuoso (3 M) (1,05 ml, 3,15 mmol) se agito a 150 °C durante 5 h. La mezcla se enfrio entonces y se acidifico con HCI 5 M hasta pH 3 - 4. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). La fase organica se seco entonces sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 10 % de MeOH en DCM, y entonces se 20 trituro adicionalmente con MeOH, para dar el compuesto del tftulo (69 mg). LCMS (A) m /z: 396 [M+1]+, Rt 1,13 min (acido).
Bajo nitrogeno, W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (16,6 mg, 5 0,038 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (0,6 ml) y agua (0,2 ml). Se anadieron entonces acido 1H-indol-6-ilboronico
(9,28 mg, 0,058 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,44 mg, 3,84 mmol) y carbonato de potasio (10,63 mg, 0,077 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla en bruto se purifico por MDAP (condiciones acidas) y entonces se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (3 mg). LCMs (A) 10 m/z: 468 [M+1]+, Rt 1,45 min (acido).
Ejemplo 76:
3-doro-W-[3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo 15 (la Descripcion 64) (150 mg, 0,306 mmol) en DmSO (5 ml) y NaOH acuoso (2 M) (0,611 ml, 3,06 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 1,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml), se acidifico con acido formico (aproximadamente pH 4 - 5) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (30 ml x 5). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho de extractor de fase solida C18, eluyendo con agua (30 ml x 4) y entonces con MeOH (30 ml x 4) y las fases organicas 20 combinadas se concentraron. El residuo se recogio en difenil eter (2 ml, 12,57 mmol) y DMSO (0,5 ml) y la mezcla se calento a 200 °C durante aproximadamente 45 min. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces con 0-20 % de MeOH en DCM y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (12 mg). LCMS (A) m/z: 419 [M+1]+, Rt 1,04 min (acido).
A una disolucion de 2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-amina (la Descripcion 62) (1,351 g, 5,25 mmol) en THF 5 (10 ml) se anadiO cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (1,11 ml, 7,88 mmol), ferc-butOxido de sodio (1,262 g, 13,13
mmol) y la mezcla se agitO a TA durante 16 h. La mezcla se evaporO entonces a sequedad y el material resultante se recogiO en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las partes organicas se combinaron entonces, se secaron (un cartucho de separaciOn de fases) y se concentraron. La purificaciOn sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en ciclohexano, seguido de MDAP (condiciones acidas), 10 proporcionO el compuesto del titulo (380 mg). LCMS (A) m /z: 431 / 433 [M+1]+, Rt 1,22 min (acido).
Ejemplo 78:
3-cloro-W-{3,6-dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
A una disoluciOn de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (100 15 mg, 0,232 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) se anadiO acido [3-(metiloxi)fenil]borOnico (52,8 mg, 0,347 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,26 mg, 0,023 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calentO hasta 100 °C durante 15 min usando un reactor de microondas. La mezcla se filtrO entonces a traves de celite, lavando con acetato de etilo (30 ml) y DCM (20 ml). Las partes organicas se combinaron entonces, se secaron (un cartucho de separaciOn de fases) y se concentraron. El residuo se purificO entonces por MDAP 20 (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (36,8 mg). LCMS (A) m /z: 459 [M+1]+, Rt 1,32 min (acido).
A una solucion de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (100 mg, 5 0,232 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se anadiO acido 1-benzofuran-2-ilbor0nico (56,3 mg, 0,347 mmol),
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,26 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (112 mg, 0,811 mmol) y la mezcla de reacciOn se calentO a 100 °C usando un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla se filtrO entonces a traves de celite, lavando con DCM (20 ml x 2) y el filtrado se secO (un cartucho de separaciOn de fases) y se concentrO. El residuo se purificO entonces por MDAP (condiciones acidas), seguido de MDAP (condiciones 10 basicas) para proporcionar el compuesto del titulo (10,89 mg). LCMS (A) m /z: 469 [M+1]+, Rt 1,42 min (acido).
Ejemplo 80:
3-cloro-W-[3,6-dimetil-2-(3-quinolinil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una disoluciOn de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (90 15 mg, 0,208 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se anadiO acido 3-quinolinilborOnico (72,1 mg, 0,417 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (14,63 mg, 0,021 mmol) y carbonato de potasio (101 mg, 0,730 mmol) y la mezcla de reacciOn se calentO a 100 °C durante 30 min usando un reactor de microondas. La mezcla se filtrO entonces a traves de celite, lavando con DCM (30 ml x 2) y el filtrado se secO (un cartucho de separaciOn de fases) y se concentrO. Este residuo se purificO entonces por MDAP (condiciones basicas) y entonces se triturO 20 adicionalmente con MeOH (2 ml) y se secO, para proporcionar el compuesto del titulo (31,61 mg). LCMS (A) m /z: 480 [M+1]+, Rt 1,23 min (acido).
A una disolucion de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (80 5 mg, 0,185 mmol), acido 1 H-pirazol-3-ilborOnico (20,73 mg, 0,185 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,01 mg, 0,019 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se anadiO carbonato de potasio (90 mg, 0,649 mmol) y la mezcla se calentO hasta 100 °C usando un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla se evaporO entonces a sequedad y se purificO por MDAP (condiciones acidas), seguido de MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (8,07 mg). LCMS (A) m /z: 417 [M-1]-, Rt 0,99 min (acido).
10 Ejemplo 82:
A una disoluciOn de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-t)]piridin-4-il-)3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (100 mg, 0,232 mmol) en 1-metilimidazol (1,5 ml, 18,82 mmol) se anadiO ferrocianuro de potasio (17,06 mg, 0,046 mmol)
15 y yoduro de cobre (I) (4,41 mg, 0,023 mmol) y la reacciOn se agitO a 160 °C durante 16 h. La mezcla de reacciOn se enfriO entonces hasta TA antes de purificar directamente sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de NH3 2 M en MeOH en DCM. Una purificaciOn adicional por MDAP (condiciones acidas), proporcionO el compuesto del titulo (25,1 mg). LCMS(A)m/z: 378[M+1]+, Rt 1,10 min (acido).
A una disolucion de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (80 5 mg, 0,185 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se anadiO 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (36,1 mg, 0,185 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,01 mg, 0,019 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0,649 mmol) y la mezcla de reacciOn se calentO a 100 °C usando un reactor de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reacciOn se filtrO entonces a traves de celite, lavando con DCM (30 ml) y el filtrado se evaporO a sequedad. El material resultante se purificO entonces por MDAP (condiciones acidas), para proporcionar el 10 compuesto del titulo (4,67 mg). LCMS (A) m / z: 420 [M+1]+, Rt 1,09 min (acido).
Ejemplo 84:
3-cloro-W-[2-(4-isoquinolinil)-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una disoluciOn de W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-D]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 77) (100 15 mg, 0,232 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se anadiO acido 4-isoquinolinilborOnico (40,1 mg, 0,232 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,26 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (112 mg, 0,811 mmol) y la mezcla se calentO a 100 °C durante 1 h usando un reactor de microondas. La mezcla se filtrO entonces a traves de celite, lavando con acetato de etilo (30 ml) y el filtrado se evaporO a sequedad. El residuo se purificO entonces por MDAP (condiciones acidas), para proporcionar el compuesto del tftulo (41,45 mg). LCMS (A) m / z: 480 [M+1]+, Rt 20 1,13 min (acido).
Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 5 33) (195 mg, 0,372 mmol), alcohol propargflico (0,033 ml, 0,558 mmol), yoduro de cobre (I) (7,09 mg, 0,037 mmol),
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,45 mg, 0,015 mmol) y trietilamina (0,156 ml, 1,117 mmol) en THF (1,7 ml) se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 70 °C durante 3 h. La mezcla se dejo enfriar hasta TA, con agitacion, a lo largo del fin de semana. La mezcla se repartio entonces entre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo adicional (25 ml). Los extractos 10 organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % ciclohexano en acetato de etilo. Una purificacion adicional sobre sflice, eluyendo con 0-50 % ciclohexano en acetato de etilo, proporciono el compuesto del titulo (14 mg) LCMS (A) m /z: 499 [M+1]+, Rt 1,24 min (acido).
Ejemplo 86:
15 3-doro-W-{6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-[3-(4-morfolinil)-1-propin-1-il]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de metanosulfonato de 3-{4-{[(3-dorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-2- il}- 2-propin-1-ilo (la Descripcion 77) (14 mg, 0,024 mmol) y morfolina (21,14 ml, 0,243 mmol) en tHf (221 ml) se agito a 60 °C durante 1 h. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se purifico sobre sflice, eluyendo con un 20 gradiente de 0 - 10 % de NH3 2 M en MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (12 mg). LCMS (A) m/z: 568 [M+1]+, Rt 1,02 min (acido).
Una mezcla de 3-cloro-A/-{6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-[3-(4-morfolinil}-1-propin-1-il]tieno[2,3-D]piridin-4-
5 il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 86) (6,8 mg, 0,012 mmol) y paladio sobre carbono (2,55 mg, 2,394 mmol) en etanol (2,0 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a TA durante 20 h. La mezcla se filtro entonces a traves de celite, lavando con etanol, y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 10 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del titulo (1,9 mg). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) 8 ppm: 1,76 (2H, m), 2,27 - 2,40 (6H, m), 2,54 (3H, s), 2,69 (2H, m), 3,61 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,76 - 6,81 (2H, m), 10 7,04 - 7,10 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,39 - 7,48 (3H, m), 7,52 - 7,60 (2H, m).
Ejemplo 88:
3-cloro-W-{2-[3-(dimetilamino)-propin-1-il]-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin4-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de W-2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-b]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 15 33) (122 mg, 0,233 mmol), W,A/-dimetil-2-propin-1-amina (0,037 ml, 0,349 mmol), yoduro de cobre (I) (4,44 mg, 0,023
mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,54 mg, 9,32 mmol) y trietilamina (0,097 ml, 0,699 mmol) en THF (1,0 ml) se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a 70 °C durante 3 h. La mezcla se dejo enfriar hasta TA y se repartio entonces entre NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y acetato de etilo (75 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo adicional (25 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 20 ml), se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 10 % de MeOH en dCm, y entonces se purifico adicionalmente sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 -10 % de NH3 2 M en MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del titulo (4,9 mg). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) 8 ppm: 2,42 (6H, s), 2,55 (3H, s), 3,80 (5H, s), 6,89 (2H, m), 7,01 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 - 7,48 (3H, m), 7,49 - 7,60 (2H, m).
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Una mezcla de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 5 33) (50 mg, 0,095 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,51 mg, 4,77 mmol), carbonato de sodio (20,23 mg,
0,191 mmol) y acido (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronico (12,02 mg, 0,095 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (0,250 ml) se calento a 80 °C bajo nitrogeno, durante la noche (aproximadamente 18 h). La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta TA y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM, para dar el compuesto del titulo (17,5 mg). LCMS (A) m / z: 525 10 [M+1]+, Rt 1,34 min (acido).
Ejemplo 90:
3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una disolucion de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-dorobencenosulfonamida (el 15 Ejemplo 33) (160 mg, 0,305 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio acido 1H-pirazol-3-ilboronico (51,3 mg, 0,458 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (21,44 mg, 0,031 mmol) y carbonato de potasio (127 mg, 0,916 mmol). Entonces, se anadio agua (1 ml) a la mezcla. La mezcla de reaccion se calento entonces a 100 °C en un microondas durante 15 min (x 2). Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) adicional (35,3 mg, 0,031 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante otros 15 min. El disolvente a partir de se retiro entonces a vado y el residuo se 20 disolvio en acetato de etilo (20 ml) y se lavo con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml x 2). Todas las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano y se purifico adicionalmente usando MDAp (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (16 mg). LCMS (A) m / z: 509 [M-1 ]', Rt 1,23 min (acido).
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A una disolucion de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 33) (100 mg, 0,191 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadiO 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoxazol (55,8 mg, 0,286 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,573 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,40 mg, 0,019 mmol). Se anadiO entonces agua (0,5 ml) y la mezcla se calentO a 100 °C en un microondas durante 15 min. El disolvente se retirO entonces a vado y el residuo se disolviO en acetato de etilo (20 ml) y se lavO con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Todas las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificO sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del tttulo (22 mg). LCMs (A) m/z: 512 [M+1]+, Rt 1,36 min (acido).
Ejemplo 92:
3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una soluciOn de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 33) (100 mg, 0,191 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadiO 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (59,6 mg, 0,286 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,40 mg, 0,019 mmol) y carbonato de potasio (79 mg, 0,573 mmol). Se anadiO agua (1 ml) y la mezcla se calentO a 100 °C en un microondas durante 15 min (x 2). El disolvente se eliminO a vado y el residuo se disolviO en acetato de etilo (20 ml) y se lavO con agua (20 ml). La fase acuosa se volviO a extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml). Todas las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificO sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 80 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purificO adicionalmente usando MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (15 mg). LCMS (A) m/z: 525 [M+1]+, Rt 1,23 min (acido).
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A una disolucion de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 33) (140 mg, 0,267 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadiO 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (89 mg, 0,401 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (18,76 mg, 0,027 mmol) y carbonato de potasio (111 mg, 0,802 mmol). Se anadiO agua (1 ml) y la mezcla se calentO a 100 °C en un microondas durante 15 min (x 2). Otra porciOn de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (18,76 mg, 0,027 mmol) se anadiO entonces y la mezcla de reacciOn se desgasificO con nitrOgeno durante 5 min y entonces se calentO a 100 °C en un microondas durante 15 min (x 2). El disolvente se retirO entonces a vado y el residuo se disolviO en acetato de etilo (20 ml) y se lavO con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml x 2). Todas las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificO sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 80 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purificO adicionalmente usando MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (36 mg). LCMS (A) m / z: 539 [M+1]+, Rt 1,47 min (acido).
Ejemplo 94:
3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(4-piridinil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
A una disoluciOn de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-il}-3-dorobencenosulfonamida (el Ejemplo 33) (100 mg, 0,191 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadiO 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (58,7 mg, 0,286 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,40 mg, 0,019 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,573 mmol) y agua (1 ml). La mezcla de reacciOn se calentO a 100 °C en un microondas durante 15 min (x 2) y entonces durante 30 min (x 1). Se anadieron otra porciOn de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (58,7 mg, 0,286 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) adicional (13,40 mg, 0,019 mmol) y el calentamiento continuO, a 100 °C en un microondas, durante otros 15 min. El disolvente se retirO entonces a vado y el residuo se disolviO en acetato de etilo (30 ml) y se lavO con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml x 2). Todas las fases organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificO sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purificO adicionalmente usando MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (37 mg). LCMS (A) m/z: 520 [M-1]-, Rt 1,22 min (acido).
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A una disolucion con agitacion de 2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-b]pindm-4-amina (la Descripcion 17) (303 mg, 0,868 mmol) en THF (5 ml) a TA, se anadiO ferc-butOxido de sodio (214 mg, 2,227 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 15 min, seguido de la adiciOn de cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,16 ml, 1,74 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 1,5 h, seguido de la adiciOn secuencial de DMF (2,5 ml), ferc- butOxido de sodio (202 mg) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,16 ml, 1,741 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante otros 1,5 h, seguido de la adiciOn de agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase acuosa se separO y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron (columna de separaciOn de fases) y se concentraron para dar un residuo, que se purificO sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 75 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar un residuo (127 mg). Aproximadamente 45 mg de este material se purificO adicionalmente por MDAP (condiciones acidas) seguido de una trituraciOn con dietil eter, para dar el compuesto del titulo (9 mg). LCMS (A) m / z: 453 / 455 [M+1]+, Rt 1,50 min (acido).
Ejemplo 96:
W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1H-pirazol-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]ciclopropanosulfonamida
A una suspensiOn de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-il}ciclopropanosulfonamida (el Ejemplo 95) (58 mg, 0,128 mmol), K2CO3 (57 mg, 0,412 mmol) y acido 1H-pirazol-4-ilborOnico (30 mg, 0,268 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,4 ml), se anadiO tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol). La mezcla de reacciOn se calentO a 130 °C en un reactor de microondas durante 1 h y se cargO entonces directamente sobre una columna de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 75 % de acetato de etilo en ciclohexano y se purificO adicionalmente por MDAp (condiciones acidas, despues basicas) para dar el producto deseado y un sOlido de color blanco que se cree que es una sal del producto deseado. El material sOlido se disolviO posteriormente en DCM (1 ml) y se tratO con acido acetico (aproximadamente 0,5 ml). El disolvente se retirO entonces para dar un residuo que se combinO con el producto inicialmente obtenido y la mezcla se purificO adicionalmente sobre silice, eluyendo con un gradiente de 0 - 75 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (18 mg). LCMs (A) m / z: 441 [M+1]+, Rt 1,08 min (acido).
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A una disolucion con agitacion de 2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-amina (la Descripcion 17) (277 mg, 0,793 mmol) en THF (2,5 ml) a TA, se anadio ferc-butoxido de sodio (220 mg, 2,289 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 15 min, seguido de la adicion de cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,797 mmol). La mezcla de reaccion se agito, a 1 h a TA, seguido de la adicion de DMF (2,5 ml), otra porcion de ferc-butoxido de sodio (203 mg, 2,112 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,797 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h mas a TA antes de la adicion de agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron (columna de separacion de fases) y se concentraron para dar un residuo. La purificacion sobre sflice (dos veces), eluyendo con un gradiente de 0 - 75 % de acetato de etilo en ciclohexano proporciono el compuesto del titulo (109 mg) que fue de una pureza suficiente para las etapas posteriores. Ademas, algunas fracciones impuras se aislaron y estas se combinaron y se purificaron adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar una muestra analtticamente pura del compuesto del titulo (9 mg). LCMS (A) m /z: 427 / 429 [M+1]+, Rt 1,33 min (acido).
Ejemplo 98:
W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-t)]piridin-4-il]metanosulfonamida
A una suspension de W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-il}metanosulfonamida (el Ejemplo 97) (109 mg, 0,255 mmol), acido 1H-pirazol-4-ilboronico (60 mg, 0,536 mmol) y carbonato de potasio (118 mg, 0,854 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,6 ml), se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 130 °C en un reactor de microondas durante 1 h, seguido de la adicion de otra porcion de acido 1H-pirazol-4-ilboronico (41 mg, 0,366 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 130 °C en un reactor de microondas durante otra 1 h y se cargo entonces directamente sobre una columna de sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 75 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (36 mg). LCMS (A) m / z: 413 [M-1]-, Rt0,97 min (acido).
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Una mezcla de 4-{[(3-clorofeml)sulfonil]amino}-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 73) (250 mg, 0,524 mmol) en DMSO (5 ml) y NaOH acuoso (2 M) (1,048 ml, 5,24 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se acidifico con acido formico (pH aproximadamente 4 - 5). La mezcla se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (30 ml x 5) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho de extractor de fase solida C18, eluyendo con agua (100 ml x 4) y entonces con MeOH (100 ml x 4) y las fases organicas combinadas se concentraron. El residuo se recogio en difenil eter (2,501 ml, 15,72 mmol) y DMSO (0,5 ml) y la mezcla se calento a 200 °C durante aproximadamente 45 min. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano seguido de un gradiente de 0 - 10 % de MeOH en DCM y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones basicas), para dar el compuesto del titulo (49 mg). LCMS (A) m / z: 405 [M+1]+, Rt 0,98 min (acido).
Ejemplo 100:
W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida
Una mezcla de 3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 74) (920 mg, 1,65 mmol) en DmSo (15 ml) y NaOH acuoso (5 M) (3,31 ml, 16,55 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 1,5 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se acidifico con acido formico (aproximadamente pH 4 - 5). La mezcla se extrajo con MeOH al 10 % / DCM (30 ml x
5) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho de extractor de fase solida C18, eluyendo con agua (100 ml x 4) y entonces con MeOH (100 ml x 4) y las fases organicas combinadas se concentraron. El residuo (877 mg) se recogio en difenil eter (5,0 ml, 31,4 mmol) y DMSO (0,5 ml) y la mezcla se calento a 200 °C durante aproximadamente 1 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del titulo (430 mg). LCMS (A) m /z: 483 / 485 [M+1]+, Rt 1,16 min (acido).
Como alternativa, una mezcla de 3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-
6] piridina-5-carboxilato de etilo (la Descripcion 74) (8,2 g, 14,75 mmol) en DmSo (150 ml) y NaOH acuoso (5 M) (11,80 ml, 59,0 mmol) se calento a 150 °C durante aproximadamente 15 min. Se anadio NaOH acuoso (5 M) adicional (11,80 ml, 59,0 mmol) y la mezcla se calento a 150 °C durante otros 45 min. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyo con agua (200 ml) y se acidifico con acido formico (aproximadamente pH 4 - 5). La mezcla se
extrajo entonces con 20 % de MeOH / DCM (75 ml x 5) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Se anadio agua (100 ml) al residuo y se deposito un precipitado que se recogio por filtracion y se enjuago con agua (50 ml x 3). El solido se seco y se recogio posteriormente en difenil eter (100 ml, 629 mmol) y DMSO (20 ml) y la mezcla se calento a 200 °C durante aproximadamente 35 min. Despues de enfriar hasta TA, la 5 mezcla se purifico sobre s^lice, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano seguido de MeOH al 10 % en DCM, para dar el compuesto del titulo (3,03 g).
Ejemplo 101:
10 Una solucion agitada de W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-t)]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 100) (120 mg, 0,248 mmol) en THF (1,5 ml) se enfrio hasta -78 °C usando un bano de hielo seco / acetona. Se anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M en Hexano) (0,109 ml, 0,273 mmol) y la mezcla se agito a -78 °C durante aproximadamente 1,5 h. Entonces, W-fluorobencenosulfonimida (82 mg, 0,260 mmol), previamente disuelta en THF (0,5 ml), se anadio gota a gota y la mezcla se agito a -78 °C durante aproximadamente 1 h y entonces se dejo agitar 15 a TA durante 3 dfas (aproximadamente 89 h). La mezcla de reaccion se interrumpio entonces con una solucion de NH4Cl saturada (aproximadamente 20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en DCM y se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (5 mg). LCMS (A) m / z: 423 [M+1]+, Rt 1,20 min (acido).
20 Ejemplo 102:
3-cloro-W-[3-[3-(dimetilamino)fenil]-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-D]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 100) (100 mg, 0,207 mmol), acido 3-(W,A/-dimetilamino)-fenilboronico (68,2 mg, 0,413 mmol) y
25 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,9 mg, 10,34 mmol) y carbonato de potasio (86 mg, 0,620 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), DMF (0,5 ml) y agua (0,25 ml) se calento a 110 °C durante la noche (aproximadamente 22 h). Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 -100 % de acetato de etilo en DCM. El material se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (aproximadamente 60 ml) y NH3 2 M en MeOH (60 ml), 30 para dar el compuesto del titulo (8 mg). LcMs (A) m /z: 524 [M+1]+, Rt 1,28 min (acido).
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), acido 3-(W,W-dimetilamino)-fenilboronico (56,5 mg, 0,343 mmol), carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,95 mg, 4,28 mmol) se 5 pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (0,75 ml) y agua (0,38 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 110 °C durante 30 min. En este punto, las tres mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (100 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (120 ml). La solucion metanolica basica se concentro y el residuo se purifico por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (95,6 mg).
10 Ejemplo 103:
3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(4-morfolinil)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Se prepararon dos reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 15 1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), ester de pinacol de acido 3-(morfolino)fenilboronico (74,3 mg, 0,257 mmol), carbonato de potasio (95 mg, 0,685 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,96 mg, 3,43 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (0,75 ml) y agua (0,38 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 110 °C durante 30 min. En este punto, ambas mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 100 % de acetato de etilo en DCM, seguido de MDAP (condiciones acidas), proporciono el compuesto del titulo (44
mg). LCMS (A) m/z: 566 [M+1]+, Rt 1,24 min (acido).
Como alternativa, se prepararon 5 reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-6]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), ester de pinacol de acido 3-(morfolino)fenilboronico (99 25 mg, 0,343 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (19,79 mg, 0,017 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12,02 mg, 0,017 mmol) y carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (0,75 ml) y agua (0,38 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. En este punto, las cinco mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (150 ml) y entonces NH3 2 M en MeOH (200 ml). La solucion 30 metanolica basica se concentro y el residuo se purifico por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (115 mg).
Se prepararon dos reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
5 Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato
de 1,1 -dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), ester de pinacol de acido 3,5-dimetoxifenilboronico (90 mg, 0,343 mmol), carbonato de potasio (95 mg, 0,685 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,96 mg, 3,43 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (0,75 ml) y agua (0,38 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 110 °C durante 30 min. En este punto, ambas mezclas de 10 reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH
(75 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (100 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del tttulo (45 mg). LCMS (A) m / z: 541 [M+1]+, Rt 1,26 min (acido).
Ejemplo 105:
15 3-cloro-W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-D]piridin-2-il}-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (350 mg, 0,599 mmol), 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (327 mg, 1,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (34,6 mg, 0,03 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (21,04 mg, 20 0,030 mmol) y carbonato de potasio (249 mg; 1,8 mmol) se cargaron en un vial para microondas. Se anadieron DMF
(2,5 ml) y agua (1,0 ml) y la suspension se desgasifico bajo nitrogeno durante aproximadamente 5 min antes de someterse a calentamiento en un microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se filtro entonces a traves de celite, se enjuago con acetato de etilo (aproximadamente 50 ml) y el disolvente se retiro a vacfo. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en DCM 25 seguido de 0 - 20 % de MeOH en DCM y entonces purificacion adicional por MDAP (condiciones acidas) proporciono el compuesto del titulo (20 mg). LCMS (A) m /z: 550 [M+1]+, Rt 1,30 min (basico).
Como alternativa, se prepararon 4 reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (200 mg, 0,343 mmol), 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 30 il)fenil]pirrolidina (140 mg, 0,514 mmol), carbonato de potasio (142 mg, 1,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (39,6 mg, 0,034 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (24,04 mg, 0,034 mmol) se pesaron en un vial para
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microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (3,0 ml), DMF (1,5 ml) y agua (0,75 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 30 min. En este punto, las cuatro mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (250 ml) y entonces NH3 2 M en MeOH (300 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal eluyendo con 0 - 10 % de NH3 2 M en MeOH en DCM. Una purificacion adicional mediante cromatograffa de fase normal eluyendo con 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano seguido de MDAP (condiciones acidas), proporciono el compuesto del titulo (190 mg).
Ejemplo 106:
Clorhidrato de 3-cloro-N-[6-metil-3-[3-(1-piperazinil)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Se prepararon tres reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-t)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), ester de pinacol de acido 3-(4-terc-
butoxicarbonilpiperazinilfenilboronico (133 mg, 0,343 mmol), carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (19,79 mg, 0,017 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12,02 mg, 0,017 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (2 ml), DMF (1 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. En este punto, todas las tres mezclas se combinaron y se concentraron. El residuo se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (150 ml) y entonces NH3 2 M en MeOH (200 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en DCM para dar un residuo (168 mg), que se recogio posteriormente en DCM (5 ml) y se anadio TFA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante aproximadamente 1 h y se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (100 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-20 % de NH3 2 M en MeOH en DCM para dar un solido (aproximadamente 125 mg). El solido se suspendio en DCM (5 ml) y se anadio HCI (2 M en dietil eter) (0,128 ml, 0,257 mmol). La mezcla se agito a TA durante 30 min y el disolvente se retiro entonces. El solido se trituro con DCM (5 ml x 3) y se seco entonces en un horno de vacfo, para dar el compuesto del titulo (102 mg) como una sal de clorhidrato. LCMS (A) m / z: 565 [M+1]+, Rt 0,95 min (acido).
Ejemplo 107:
3-cloro-W-[6-metil-3-[5-(4-morfolinil)-3-piridinil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- piridinil]morfolina (la Descripcion 81) (214 mg, 0,737 mmol), carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol), 5 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (19,79 mg, 0,017 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12,02 mg, 0,017 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (2 ml), DMF (1 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. En este punto, ambas mezclas se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (75 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal, 10 eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM, para dar el compuesto del tttulo (65 mg). LCMS (A) m /z: 567 [M+1]+, Rt 0,72 min (acido).
Ejemplo 108:
3-cloro-W-(6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[5-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
15 Se prepararon tres reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), 3-(1-pirrolidinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (la Descripcion 79) (181 mg, 0,66 mmol), carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (19,79 mg, 0,017 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12,02 mg, 0,017 20 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (2 ml), DMF (1 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 15 min. En este punto, todas las tres mezclas se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (75 ml) y entonces NH3 2 M en MeOH (150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0 - 10 % de MeOH en DCM y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones 25 acidas), para dar el compuesto del titulo (61 mg). LcMS(A)m/z: 551 [M+1]+, Rt 0,79 min (acido).
Ejemplo 109:
3-cloro-W-[3-[5-(dimetilamino)-3-piridinil]-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida
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10
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20
25
30
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (150 mg, 0,257 mmol), acido dimetilamino piridina boronico (85 mg, 0,514 mmol), carbonato de potasio (107 mg, 0,771 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7,42 mg, 6,42 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,51 mg, 6,42 mmol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (2,0 ml), DMF (1,0 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 110 °C durante 30 min. En este punto, ambas mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (100 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico por MDAP (condiciones acidas) y entonces se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 -10 % de MeOH en DCM, para dar el compuesto del tftulo (63 mg). LCMS(A)m/z: 523 [M-1]-, Rt 0,78 min (acido).
Ejemplo 110:
3-cloro-W-[6-metil-3-[5-(metiloxi)-3-piridinil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Se prepararon dos reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-(3-bromo-4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (la Descripcion 75) (100 mg, 0,171 mmol), ester de pinacol de acido 3-metoxi-5-piridinaboronico (81 mg, 0,343 mmol), carbonato de potasio (71,0 mg, 0,514 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,95 mg, 4,28 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,01 mg, 4,28 m mol) se pesaron en un vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (1,5 ml), DMF (0,75 ml) y agua (0,38 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 110 °C durante 30 min. En este punto, ambas mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (100 ml) y entonces NH3 2 M en MeOH (150 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del tftulo (95 mg). LCMS (A) m / z: 512 [M+1]+, Rt 0,88 min (acido).
Ejemplo 111:
3-cloro-W-[6-metil-3-(3-metilfenil)-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida
Una suspension de W-[2-bromo-6-metil-3-(3-metilfenil)tieno[2,3-D]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida (la
Descripcion 60) (214 mg, 0,421 mmol), ester de pinacol de acido 1-terc-butoxilcarbonil-1H-pirazol-4-boronico (124 mg, 0,421 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (48,7 mg, 0,042 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2 M) (0,421
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30
ml, 0,843 mmol) se desgasifico bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 10 min antes de someterse a un calentamiento en microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se repartio entonces entre acetato de etilo y agua (aproximadamente 30 ml cada uno). La fase acuosa se separo y volvio a extraerse con acetato de etilo (aproximadamente 25 ml) y la fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0 - 80 % de acetato de etilo en ciclohexano, proporciono el compuesto del titulo (75 mg). LCMS (A) m / z: 495 [M+1]+, Rt 1,31 min (acido).
Ejemplo 112:
3-cloro-W-{6-metil-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
A una mezcla de W-[3-(3-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-£)]piridin-4-il]-3-cloro-A/-({[2-(trimetilsilil)
etil]oxi}metil)bencenosulfonamida (la Descripcion 54) (960 mg, 1,538 mmol), BINAP (57,5 mg, 0,092 mmol), Pd2(dba)3 (28,2 mg, 0,031 mmol) y ferc-butoxido de sodio (443 mg, 4,61 mmol) en tolueno (10 ml) se anadio pirrolidina (0,254 ml, 3,08 mmol) y la mezcla se calento a 120 °C durante aproximadamente 2 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se paso a traves de celite, se lavo con DCM (aproximadamente 20 ml x 5) y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar un residuo que se recogio posteriormente en DCM (5 ml) y se anadio TFA (2,37 ml, 30,8 mmol). La mezcla se agito a TA durante la noche (aproximadamente 16 h) y se interrumpio entonces con una solucion de NaHCO3 (aproximadamente 50 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purificaron adicionalmente por MDAP (condiciones basicas). La purificacion final mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en DCM, proporciono el compuesto del tttulo (197 mg). LCMS (A) m / z: 484 [M+1]+, Rt 1,53 min (acido).
Ejemplo 113:
W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[5-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
Se prepararon tres reacciones y los procedimientos experimentales fueron tal como sigue:
Una mezcla de 4-{3-bromo-6-metil-4-[(fenilsulfonil)amino]tieno[2,3-£)]piridin-2-il}-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1- dimetiletilo (la Descripcion 71) (200 mg, 0,364 mmol), 3-(1-pirrolidinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (la Descripcion 79) (399 mg, 0,73 mmol), carbonato de potasio (151 mg, 1,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (42,1 mg, 0,036 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (25,5 mg, 0,036 mmol) se pesaron en un
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vial para microondas. Se anadieron 1,4-dioxano (3 ml), DMF (1,5 ml) y agua (0,75 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 30 min. En este punto, todas las tres mezclas de reaccion se combinaron y se concentraron. El residuo se paso a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (150 ml) y entonces con NH3 2 M en MeOH (200 ml). La solucion metanolica basica se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en DCM, seguido de una trituracion con DCM (10 ml x 3), para dar el compuesto del titulo (185 mg). LCMS (A) m / z: 517 [M+1]+, Rt 0,76 min (acido).
Ejemplo 114:
W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
A una mezcla de W-{3-(3-bromofenil)-6-metil-2-[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-pirazol-4-il]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}- W-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)bencenosulfonamida (la Descripcion 51) (485 mg, 0,617 mmol), BINAP (23,05 mg, 0,037 mmol), Pd2(dba)3 (11,30 mg, 0,012 mmol) y ferc-butoxido de sodio (178 mg, 1,851 mmol) en tolueno (5 ml) se anadio pirrolidina (0,102 ml, 1,234 mmol) y la mezcla se calento a 120 °C durante aproximadamente 2 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla se paso a traves de celite, se lavo con DCM (aproximadamente 20 ml x 5) y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar un residuo que se recogio posteriormente en DCM (5 ml) y se anadio TFA (0,475 ml, 6,17 mmol). La mezcla se agito a TA durante la noche (aproximadamente 24 h). Se anadio TFA adicional (0,475 ml, 6,17 mmol) y la agitacion continuo a TA durante aproximadamente 4 h. Se anadio TFA (0,475 ml, 6,17 mmol) adicional y la agitacion continuo a TA durante la noche (aproximadamente 20 h). La mezcla de reaccion se paso entonces a traves de un cartucho SCX, eluyendo con MeOH (150 ml), entonces con NH3 2 M en MeOH (200 ml). La solucion metanolica basica se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas) y entonces por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (113 mg). LCMS (A) m / z: 516 [M+1]+, Rt 1,28 min (acido).
Ejemplo 115:
3-cloro-W-{2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-t)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
A una disolucion de 2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-amina (la Descripcion 37) (16,5 mg, 0,055 mmol) en THF (0,5 ml) a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno se anadio LiHMDS (solucion 1 M en THF) (0,055 ml, 0,055 mmol). La disolucion se agito a -78 °C durante aproximadamente 10 min antes de la adicion de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (7,73 ml, 0,055 mmol). La mezcla de reaccion se calento entonces hasta TA bajo una atmosfera de nitrogeno durante la noche y se repartio entonces entre agua y acetato de etilo (aproximadamente 10 ml cada uno). La fase acuosa se separo y se volvio a extraer con acetato de etilo (aproximadamente 10 ml). La fase organica combinada se paso a traves de un separador de fases y el disolvente se concentro a vacfo. El residuo
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se purifico por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del t^tulo (11 mg). LCMS (A) m / z: 475 [M+1]+, Rt 1,63 min (acido).
Ejemplo 116:
3-cloro-W-{2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
Una disolucion de 3-cloro-W-{2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-;b]piridin-4-il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 115) (98 mg, 0,206 mmol) en HCl al 37 % (2 ml, 24,35 mmol) se calento hasta 1O0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con MeOH y se concentro a vado. El residuo se purifico por MDAP (condiciones acidas), para proporcionar el compuesto del titulo (58 mg). LCMS (A) m/z: 461 [M+1]+, Rt 1,27 min (acido).
Como alternativa, una disolucion de 3-cloro-A/-{2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-
il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 115) (710 mg, 1,495 mmol) en HCl al 37 % (8 ml, 97 mmol) se calento hasta 100 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con DCM (aproximadamente 50 ml) y se lavo con agua (aproximadamente 50 ml x 2). La fase acuosa combinada se extrajo de nuevo con DCM (aproximadamente 25 ml) y las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un separador de fases y el disolvente se concentro a vacfo. El residuo se trituro adicionalmente con DCM, para proporcionar el compuesto del titulo (407 mg). El Ejemplo 116 muestra tautomerismo y cada tautomero que se ha mostrado en lo que antecede esta incluido en la presente invencion.
Ejemplo 117:
3-cloro-W-{6-cloro-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida
Una disolucion de 3-cloro-W-{2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-6-oxo-6,7-dimdrotieno[2,3-D]piridin-4-il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 116) (150 mg, 0,325 mmol) en dicloruro fenilfosfonico (1,5 ml, 10,72 mmol) se calento hasta 200 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se vertio gota a gota sobre hielo y se dejo durante aproximadamente 30 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (aproximadamente 25 ml x 2), las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vacfo. El residuo se purifico entonces mediante cromatogratia de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para proporcionar el compuesto del titulo (37 mg). LCMS (A) m/z: 479 [M+1]+, Rt 1,62 min (acido).
A una disolucion con agitacion de 3-cloro-W-{6-cloro-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4- 5 il}bencenosulfonamida (el Ejemplo 117) (70 mg, 0,146 mmol) en 1-metilimidazol (1 ml) a TA se anadiO ferrocianuro de potasio (12,34 mg, 0,029 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,78 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacciOn se calentO hasta 160 °C bajo una atmOsfera de nitrOgeno. Se anadieron ferrocianuro de potasio (12,34 mg, 0,029 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,78 mg, 0,015 mmol) adicionales y la mezcla se calentO hasta 180 °C durante la noche. La mezcla de reacciOn se enfriO entonces hasta TA y se purificO mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con 10 un gradiente de 0 - 40 % de acetato de etilo en DCM y entonces se purificO adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (5 mg). LCMS (A) m / z: 470 [M+1]+, Rt 1,53 min (acido).
Ejemplo 119:
4-bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida
15 A una disoluciOn de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-amina (la DescripciOn 4) (100 mg, 0,352 mmol) en THF (2 ml) enfriada en un bano de hielo se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla resultante de reacciOn se agitO durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (225 mg, 0,879 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 12 h mas. La mezcla de reacciOn se diluyO con agua (15 ml) y la fase acuosa se volviO a extraer con DCM (30 ml x 3). Las partes organicas se 20 combinaron, se secaron a traves de una columna de separaciOn de fases y se concentraron. Al residuo se anadiO MeOH (aproximadamente 0,5 ml) y se depositO un sOlido que se recogiO por filtraciOn y se enjuagO con MeOH (aproximadamente 2 ml). El sOlido se secO entonces, para proporcionar el compuesto del titulo (104 mg). LCMS (A) m/z: 503/505 [M+1]+, Rt 1,11 min (basico).
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Bajo nitrogeno, A/-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (100 mg, 0,232 mmol) se disolvio en tolueno (2 ml) y se anadieron acido [4-(1,1-dimetiletil)fenil]bor6nico (61,9 mg, 0,347 mmol), PdCl2(dppf).DCM (18,91 mg, 0,023 mmol) y Cs2CO3 (226 mg, 0,695 mmol). La mezcla se calento entonces en un microondas a 150 °C durante 30 min. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 20 % de acetato de etilo en ciclohexano, para dar el compuesto del tftulo (51 mg). LCMS (A) m/z: 485 [M+1]+, Rt 1,70 min (basico).
Ejemplo 121:
A una disolucion con agitacion de W-{2-amino-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-3-
clorobencenosulfonamida (la Descripcion 85) (40 mg, 0,087 mmol) en DCM (3 ml) se anadio trietilamina (0,036 ml, 0,261 mmol) y cloruro de acetilo (7,42 ul, 0,104 mmol) y la mezcla se agito a TA durante aproximadamente 1 h. Una solucion de NaHCO3 (25 ml) se anadio entonces y la mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 3) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en DCM y se purifico entonces adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del tftulo (5,8 mg). LCMS (A) m/z: 502 [M+1]+, Rt 1,05 min (acido).
A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-amina (100 mg, 0,352 mmol) (la 5 DescripciOn 4) en THF (2 ml) enfriada en un bano de hielo se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de fenilmetanosulfonilo (168 mg, 0,879 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 16 h mas y se enfriO entonces en un bano de hielo antes de la adiciOn de LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,352 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 1 h. Antes de la adiciOn de cloruro de fenilmetanosulfonilo (67,2 10 mg, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 16 h mas y entonces se diluyO con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separaciOn de fases y se concentraron. El residuo se purificO por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (10 mg). LCMS (A) m /z: 439 [M+1]+, Rt 1,31 min (basico).
Ejemplo 123:
15 1-(4-clorofenil)-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}metano sulfonamida
A una disoluciOn con agitaciOn de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-amina (100 mg, 0,352 mmol) (la DescripciOn 4) en THF (2 ml) enfriada en un bano de hielo se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de 420 clorobencilsulfonilo (198 mg, 0,879 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 16 h mas y se enfriO entonces en un bano de hielo antes de la adiciOn de LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,352 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 1 h antes de la adiciOn de cloruro de 4-clorobencilsulfonilo (79,2 mg, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 16 h mas y entonces se diluyO con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de 25 separaciOn de fases y se concentraron. El residuo se purificO por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (22 mg). LCMS (A) m /z: 473 [M+1]+, Rt 1,42 min (basico).
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A una disolucion con agitacion de 2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-D]piridin-4-amina (100 mg, 0,352 mmol) (la DescripciOn 4) en THF (2 ml) enfriada en un bano de hielo se anadiO LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 45 min antes de la adiciOn de cloruro de 2- clorobencilsulfonilo (198 mg, 0,879 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 16 h mas y se enfriO entonces en un bano de hielo antes de la adiciOn de LiHMDS (soluciOn 1 M en THF) (0,352 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO a TA durante 1 h antes de la adiciOn de cloruro de 2-clorobencilsulfonilo (79,2 mg, 0,352 mmol). La mezcla de reacciOn se agitO entonces a TA durante 16 h mas y entonces se diluyO con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron a traves de una columna de separaciOn de fases y se concentraron. El residuo se purificO por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (6 mg). LCMS (A) m /z: 473 [M+1]+, Rt 1,07 min (basico).
Ejemplo 125:
4-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-4-piperidinasulfonamida
4-cloro-4-[({2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-4-il}amino)sulfonil]-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (el Ejemplo 10) (80 mg, 0,133 mmol) se recogiO en EtOH (5 ml), MeOH (5 ml) y acido acetico (1 ml). Se anadiO entonces paladio sobre carbono al 10 % (14,19 mg, 0,013 mmol) y la mezcla de reacciOn se agitO a TA bajo 2 bares de hidrOgeno durante 48 h. La mezcla de reacciOn se filtrO entonces a traves de celite y el celite se lavO con 50 ml de MeOH. El disolvente se concentrO para dar un residuo que se purificO mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente a partir de 0 -10 % de NH3 2 N en MeOH en DCM y entonces se purificO adicionalmente por MDAP (condiciones basicas), para proporcionar el compuesto del titulo (7 mg). LCMS (A) m / z: 466 [M+1]+, Rt 0,81 min (basico).
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Bajo nitrogeno, A/-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida (el Ejemplo 61) (100 mg, 0,232 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (1 ml). Se anadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 W-pirrol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (102 mg, 0,347 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,26 mg, 0,023 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,695 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 100 °C durante 10 min. La disolucion se concentro entonces, se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavo con agua (2x5 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase normal, eluyendo con un gradiente de 0 - 30 % de acetato de etilo en ciclohexano y entonces se purifico adicionalmente por MDAP (condiciones acidas), para dar el compuesto del titulo (19,8 mg). LCMS (A) m / z: 416 [M-1]-, Rt1,47 min (acido).
Datos biologicos
Como se indico anteriormente, los compuestos segun la Formula I son inhibidores de NOX2, y son utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales como edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica. Las actividades biologicas de los compuestos segun la Formula I pueden determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como inhibidor de NOX2, asf como modelos in vivo y tejido.
En el resto de las celulas, NOX2 contiene la unidad catalftica unida a membrana gp91 y una subunidad p22, los componentes citosolicos p47, p67 y rac2 asf como un sitio de union a FAD y NADPH. Con la estimulacion, la subunidad p47 se fosforila y los componentes citosolicos se unen con los componentes de membrana para producir un complejo de NOX2 activo. Los siguientes ensayos se disenaron para medir la produccion in vitro de superoxido (O2-) mediante NOX2 a traves de la reduccion de oxfgeno usando NADPH / NADH como donador de electrones.
En una realizacion, la invencion se refiere a un ensayo de fluorescencia para determinar la actividad de un compuesto candidato como inhibidor de NOX2. En el ensayo de fluorescencia, la produccion de superoxido mediante NOX2 se mide acoplando la desproporcion de superoxido, que forma H2O2, una peroxidasa de rabano picante (HRP) y amplex red.
Ensayo de fluorescencia
En el ensayo de fluorescencia de alto rendimiento, la produccion de superoxido mediante NOX2 se mide acoplando la desproporcion de superoxido, que forma H2O2, con respecto a peroxidasa del rabano picante (HRP) y amplex red. El producto final es una senal de resorufina fluorescente a una excitacion y emision de 560 nm y 590 nm, respectivamente.
Materiales
Celulas de rinon de hamster recien nacido (BHK) se transfectaron con las subunidades gp91phox y p22 phox unidas a membrana de complejo enzimatico de NOX 2 y membranas preparadas usando un mezclador Waring y soluciones 5 madre preparadas en un tampon de almacenamiento de Hepes 50 mM, EDTA 1 mM, Bacitracina 25 ug / ml y Leupeptina 0,1 mM. H6-P47 humana, H6-P67 humana y H6-RAC2 humana nativas se expresaron cada una en baculovirus y se purificaron a partir de 10 l de celulas Sf9 recien cosechadas mediante agarosa NiNTA y Superdex 200 y se prepararon en un tampon de almacenamiento de Hepes 25 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, DTT 0,5 mM, MgCl2 1 mM con una pureza estimada del 90 % mediante densitometna de gel.
10 Flavina Adenina Dinucleotido (FAD), catalasa-agarosa, fosfato de potasio dibasico y monobasico, EGTA, MgCl2, NADPH, peroxidasa del rabano picante (HRP), glicerol, acido araquidonico (de hngado porcino) se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO; n.° de catalogo F6625, C9284-50KU, P8584, P5379, E4378, M-1028, N-0411, P-8250, G-5516 y A3555, respectivamente). GTP-y-S (guanosina-5'-O-(3-tiotrifosfato), sal de tetralitio, polvo) se adquirio de Roche Diagnostics (n.° de catalogo 10220647001). Amplex Red se adquirio de Molecular Probes, Inc. (Invitrogen n.° de 15 catalogo A12222). Cloruro de difenilenyodonio (DPI) se adquirio de Biomol International (Plymouth Meeting, PA; n.° de catalogo CN-240). Dimetilsulfoxido (DMSO) de EMD Chemicals (VWR n.° de catalogo MX1456-1). Placas de microtitulacion de 384 pocillos y 1536 pocillos se adquirieron de Greiner Bio-One Inc (Monroe, NC; n.° de catalogo 784076 y 782076, respectivamente). Tubos de centnfuga conicos de 50, 250 y 500 ml se suministraron por Corning Life Sciences (Lowell, MA). La centnfuga Eppendorf 5804 se suministro por Eppendorf SA, (Hamburgo, Alemania). 20 El dispensador de lfquido Multidrop Combi se suministro por Thermo Electron Corporation (Waltham, MA). El dispensador de lfquido Cybi-Well se suministro por Cybio Inc. (Jena, Alemania). El dispensador de lfquido de nanolitro Hummingbird se suministro por Genomic Solutions (Ann Arbor, MI). El lector de placas Viewlux Imager y el lector de placas Envision se suministraron por Perkin Elmer (Waltham, MA). El lector Infinite F500 y el manipulador de lfquidos Freedom Evo suministrado por Tecan Grupo Ltd (Suiza). El espectrofotometro Spectromax suministrado 25 por Molecular Devices (Silicon Valley, CA)
Ensayo 1:
1x Tampon de ensayo de fluorescencia de NOX2:
Todas las soluciones madre se colocaron sobre hielo, excepto la solucion de FAD, que se coloco a TA. Las concentraciones finales en el ensayo tampon de fluorescencia de 1x NOX2 eran KPO4 50 mM pH 7, FAD 10 uM, 30 EGTA 1 mM, MgCl2 4 mM, GTPgS 1u M.
2x Solucion de sustrato:
Las perlas de catalasa-agarosa se mantuvieron sobre hielo, la solucion de Amplex Red se mantuvo sobre un bloque calefactor a 37 °C, 1X tampon de ensayo se mantuvo a temperatura ambiente. La solucion de sustrato 2x se preparo mezclando 1x tampon de ensayo de fluorescencia de NOX2 con perlas de catalasa y NADPH. La solucion de 35 sustrato 2x con perlas de catalasa se incubo durante 30 minutos a TA y se filtro usando un filtro Nalgene de 0,2 micrometros. Amplex Red homogeneizado se anadio entonces en la oscuridad. Concentraciones finales de 2x solucion de sustrato en 1x tampon de ensayo fueron 50 U / ml de perlas de catalasa, NADPH 100 uM, Amplex Red 40 uM.
2x Solucion de complejo de enzima / NOX2:
40 1x tampon de ensayo de fluorescencia de NOX2 a TA se mezclo con HRP, H6-RAC2 humana, H6-P47 humana, H6- P67 humana y membranas de BHK gp91/p22. Entonces se anadio acido araquidonico. Concentraciones finales de 2x solucion de complejo de enzima / NOx2 en 1x tampon de ensayo eran HrP 4 U / ml, RAC 240 nM, P47 200 nM, P67 300 nM, membranas de BHK gp91/p22 0,0092 ug / ul y acido araquidonico 40 uM.
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Mezcla de reaccion y ensayo:
Volumenes de 50 nl o 100 nl de 100x compuestos madre en DMSO para pruebas de una unica etapa y de respuesta a la dosis se dispensaron a partir de placas fuente en placas de ensayo negras de 1536 pocillos o 384 pocillos, respectivamente, con un dispensador de lfquidos de nanolitro Hummingbird. Controles de inhibicion completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de DPI 5 mM a la columna 18 de una placa de 384 pocillos o 50 nl / pocillo de DPI 5 mM a columnas 35 y 36 de una placa de 1536 pocillos. Controles de actividad completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de DMSO al 100 % a la columna 6 de una placa de 384 pocillos o 50 nl / pocillo de DMSO 100 % a columnas 11 y 12 de una placa de 1536 pocillos. Volumenes de 2,5 ul o 5 ul de 2x solucion de enzima se dispensaron usando Cybi-well o Multidrop Combi en placas de ensayo negras de 1536 pocillos o 384 pocillos, respectivamente, y se dejo preincubar con compuesto / DMSO durante 15 minutos a temperatura ambiente. La adicion de sustrato se realizo en un entorno oscuro tal como sigue: volumenes de 2,5 ul o 5 ul de 2x solucion de sustrato se dispensaron usando Cybi-well o Multidrop Combi en placas de ensayo negras de 1536 pocillos o 384 pocillos, respectivamente, y se centrifugaron durante aproximadamente 10 segundos a 1000 rpm. Las lecturas de fluorescencia se tomaron despues de 5 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas Viewlux Imager usando excitacion a 525 / 20 nm y emision a 598 / 25 nm.
Ensayo 2
1x Tampon de ensayo de fluorescencia de NOX2:
Lo mismo que se ha descrito en el Ensayo 1 anteriormente.
2.5 x Solucion de enzima:
Concentraciones finales en la solucion de enzima 2,5X: HRP 5 U / ml, RAC2 50 nM, p47 250 nM, p67 375 nM, membranas de BHK gp91/p22 0,0115 ug / ul, acido araquidonico 50 uM
2.5 x Preparacion de solucion de sustrato:
Concentraciones finales en la solucion de sustrato 2,5X: perlas de catalasa 125 U / ml, NADPH 125 uM, Amplex Red 50 uM.
Dilucion de compuesto y ensayo:
Dilucion en serie (dilucion en serie de 1 : 3,16 veces) del compuesto se realizo en DMSO al 100 % en placa de 96 pocillos - filas B - H, col 1 -10. Fila A = DPI. La concentracion de partida era 10E-2M (10 mM). La concentracion de compuesto maxima final en el ensayo era 10E-4M (100 uM). DPI en columna 11 y dMsO al 100 % en columna 12 proporcionan los controles positivo y negativo respectivamente con respecto a la inhibicion de NOX. Los compuestos se diluyeron 20 veces en 1x tampon usando Tecan Freedom Evo. 10 ul de compuestos se transfirieron a 190 ul / pocillo 1 x tampon de ensayo. 4 ul de compuestos de las placas de compuesto de 96 pocillos se anadieron a una placa de ensayo de 384 pocillos usando Tecan Freedom Evo.
8 ul / pocillo de 2,5X solucion de enzima se anadieron a la placa de ensayo de 384 pocillos usando Combi Multidrop dispensado usando el micro-cassette. La placa se centrifugo durante aproximadamente 10 segundos hasta 1000 rpm. La enzima se preincubo con compuesto durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, despues del cual se anadieron 8 ul / pocillo de 2,5X solucion de sustrato a la placa de ensayo de 384 pocillos usando Combi Multidrop usando el micro-cassette. La placa se centrifugo durante aproximadamente 10 segundos hasta 1000 rpm. La fluorescencia a ex535 nm / 25 nm y em590 nm / 20 nm se leyo usando el lector de placas Tecan Infinite F500.
Ensayo de absorbancia
En el ensayo de absorbancia ortogonal, la produccion de superoxido mediante NOX2 se mide a traves de la reduccion de Citocromo C a una longitud de onda de absorbancia de 550 nm (Abo y col. (1992) J. Biol. Chem. 267: 16767- 16770).
Materiales
La placa negra de 384 pocillos de bajo volumen Corning con microplaca no tratada de poliestireno de fondo plano transparente, no esteril, Corning Life Sciences Inc. (Big Flats, NY). Citocromo C (de corazon de caballo), y CHAPS se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO; n.° de catalogo C7752 y C3023, respectivamente).
1x Tampon de ensayo de absorbancia de NOX2:
Lo mismo que se ha descrito en el Ensayo 1 anteriormente.
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2x Solucion de sustrato:
Se anadieron 6 ml de agua de calidad para HPLC a 5 mg de NADPH para diluir hasta una solucion madre 1 mM. 1x tampon de ensayo de absorbancia de NOX2 se mezclo con 1,0 ml de NADPH 1 mM a TA. La concentracion final de 2x solucion de sustrato en 1x tampon de ensayo era NADPH 100 uM.
2x Solucion de complejo de enzima / NOX2:
Lo siguiente se anadio a un tubo Corning: 1x tampon de ensayo de absorbancia de NOX2 a TA, H6-RAC2 humana, H6-P47 humana, H6-P67 humana, membranas de BHK gp91/p22. Entonces se anadio acido araquidonico. Las concentraciones finales de 2x solucion de complejo de enzima / NOX2 en 1x tampon de ensayo fueron: RAC280 nM, P47 400 nM, P67 600 nM, membranas de BHK gp91/p22 0,0184 ug / ul y acido araquidonico 4o uM.
Mezcla de reaccion y Ensayo:
Volumenes de 100 nl de 200x compuestos madre en DMSO para pruebas de una unica etapa y de respuesta a la dosis se dispensaron a partir de placas fuente en placas de ensayo de 384 pocillos Corning de fondo transparente negras con un dispensador de lfquidos de nanolitro Hummingbird. Controles de inhibicion completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de DPI 5 mM a la columna 18 de una placa de 384 pocillos. Controles de actividad completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de DMSO al 100 % a la columna 6 de una placa de 384 pocillos. Volumenes de 10 ul de 2x solucion de enzima se dispensaron usando Cybi-well en placas de ensayo de 384 pocillos Corning de fondo transparente negras, y se dejo preincubar con compuesto / DMSO durante 15 minutos a temperatura ambiente. Volumenes de 10 ul de 2x solucion de sustrato se dispensaron usando Cybi-well en placas de ensayo de 384 pocillos Corning de fondo transparente negras y se centrifugo durante aproximadamente 10 segundos a 1000 rpm. Las lecturas de absorbancia se midieron cineticamente en el lector de placas SpectrMax durante 20 minutos (1 lectura / minuto) a 550 nm. La pendiente de los puntos de datos de lecturas en tiempo = 4 minutos a 19 minutos se obtuvieron y se usaron para los calculos.
Resultados
Todos los compuestos ejemplificados (los Ejemplos 1 -126) se sometieron a prueba en el ensayo de fluorescencia y el ensayo de absorbancia que se ha descrito en lo anterior. Todos los compuestos ejemplificados mostraron un pCI50 > 4 en al menos uno de los ensayos.
Ensayos basados en celulas
En el ensayo basado en celulas, se midio la produccion de superoxido mediante NOX2 en celulas HL60 diferenciadas, una lmea celular de leucemia mielomonodtica humana, usando o bien Oxyburst (ensayo 1) o bien L012 (ensayo 2). La diferenciacion de celulas HL-60 en granulocitos aumenta la expresion de NOX2. El forbol 12- miristato 13-acetato (PMA) se uso para estimular la produccion de superoxido en celulas HL60 mediante la activacion de protema cinasa C, que entonces activaba las enzimas NADPH oxidasa (NOX). La inhibicion de la enzima NOX2 se detecto mediante la inversa de la senal de fluorescencia (ensayo 1) o senal de luminiscencia (ensayo 2). El inhibidor de control usado fue cloruro de difenilenyodonio (DPI), un inhibidor de flavonoide capaz de inhibir de forma no selectiva el superoxido producido por enzimas NOX.
Ensayo 1: en este ensayo de seleccion de alto rendimiento, Oxyburst green de albumina de suero bovino (BSA) se uso para detectar la produccion de superoxido en celulas HL60. La oxidacion de Oxyburst green BSA mediante peroxido de hidrogeno como resultado de la activacion de NOX2 mediante PMA. Se midio la fluorescencia de Oxyburst green BSA a una excitacion de 485 nm y emision 530 nm.
Ensayo 2: en este ensayo, se uso una sonda de quimioluminiscencia, L-012, para detectar la produccion de superoxido en celulas HL60. L-012 reacciono con diversos tipos de especies reactivas de oxfgeno generadas mediante celulas HL60 activadas por PMA. La luminiscencia se midio usando Tecan Infinite 500.
Materiales
Las celulas HL60 se diferenciaron en celulas detipo neutrofilo mediante la adicion de DMSO al 1,3 % en los medios durante 3-7 dfas (Hua, J y col. (2000) Journal of Leukocyte Biology. 68: 216 - 224). Medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) con L-Glutamina y tampon HEPES 25 mM, suero bovino fetal (FBS), penicilina / estreptomicina, Oxyburst green BSA, PBS, y tampon HBSs con cloruro de calcio y magnesio se adquirieron de Invitrogen (n.° de catalogo: 12440-061, 10500-064, 15140-163, O-13291, 44190-250, y 14025-134 respectivamente). Forbol 12- miristato 13-acetato (PMA), glucosa, y CHAPS se adquirieron de Sigma (n.° de catalogo: 79346, D-9434, y C5070 respectivamente). Cloruro de difenilenyodonio (DPI) se adquirio de Toronto Research Chemicals (n.° de catalogo: D491500). L-012 se adquirio de Wako Chemical (n.° de catalogo: 120-04891). Dimetilsulfoxido (DMSO) se adquirio de EMD Chemicals (VWR n.° de catalogo: MX1456-1). Multidrop combi se adquirio de Thermo Electron Corporation (Waltham, MA, EE. UU.). El dispensador de lfquidos de nanolitro Hummingbird se adquirio de Genomics Solution (Ann Arbor, MI, EE. UU.). Las placas de bajo volumen de 384 pocillos y las placas transparentes de polipropileno de 384 pocillos se adquirieron de Greiner (n.° de catalogo: 784076 y 781280 respectivamente). Las placas de ensayo
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negras, placa de 96 pocillos y la placa de 384 pocillos se adquirieron de Greiner (n.° de catalogo: 655094 y 781098). La placa de 96 pocillos para la dilucion en serie de compuesto se adquirio de Corning (n.° de catalogo: 9017). El lector de placas de fluorescencia Acquest o Analyst se adquirio de LJL Biosystems/Molecular Devices (California, EE. UU.). Tecan Infinite 500 se adquirio de Tecan (Suiza).
Medios celulares
Los medios para celulas HL60 se mantuvieron a 4 °C para el almacenamiento y se calentaron hasta 37 °C en un bano de agua antes de usarse. Los componentes de los medios fueron medios iMDM con un 20 % de FBS y un 1 % de penicilina / estreptomicina.
Tampon de compuesto
El tampon que va a usarse para la adicion de compuesto y dilucion de compuesto consistfa en tampon HBSS con un 0,1 % de glucosa.
Tampon celular
El tampon que va a usarse para celulas consistfa en tampon HBSS con un 0,1 % de glucosa y un 0,01 % de CHAPS.
Las celulas HL60 se congelaron y se resuspendieron en medios celulares. Las celulas se centrifugaron a 1200 rpm durante 8 minutos. Los medios se aspiraron y las celulas se resuspendieron en tampon celular. Las celulas se contaron y se resuspendieron hasta 1 /106 celulas / ml.
Ensayo 1:
Dilucion de compuesto y Ensayo:
Controles de inhibicion completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de DPI 1 mM en DMSO a la columna 18 de una placa de 384 pocillos. Compuestos se dispensaron usando 100 nl / pocillo. Controles de actividad completa se dispensaron usando 100 nl / pocillo de PMA 4 uM en DMSO. Se anadio Oxyburst green BSA a la solucion celular a 10 ug / ml. Usando el Multidrop, se anadieron 10 ul de solucion celular a toda la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubo a temperatura ambiente durante 100 minutos. La lectura de fluorescencia se tomo despues de 100 minutos a excitacion 485 y emision 530 usando 505 Dichroic en el Acquest o Analyst.
Ensayo 2:
Dilucion de compuesto:
La dilucion en serie (dilucion en serie de 1 : 3,10 veces) de los compuestos se realizo en DMSO al 100 % en placa de 96 pocillos - Fila B - H Columna 1-10. Fila A, Columna 1-10 contema dilucion en serie de DPI. La concentracion de partida era 10-2 M (10 mM). La concentracion final en el ensayo era 10-4 M (100 uM). Los compuestos se diluyeron 10 veces en tampon de compuesto transfiriendo 10 ul / pocillo de muestra de compuesto en DMSO en 90 ul / pocillo de tampon de compuesto usando Tecan Freedom Evo.
Para el Ensayo en placa de 96 pocillos:
12.5 ul de compuestos se dispensaron en la placa de ensayo columna 1-10 usando Tecan Freedom Evo. Controles de inhibicion completa se dispensaron manualmente a 12,5 ul / pocillo de DPI 500 uM en DMSO a la columna 11. Un 10 % de DMSO se dispenso a la columna 12, a 12,5 ul / pocillo. Celulas se dispensaron a todos los pocillos a una densidad de 0,5 / 106 celulas / ml, 50 ul / pocillo, usando una cabeza de dispensacion grande Multidrop Combi. Celulas con compuestos se incubaron en placas de ensayo durante 10-15 minutos a temperatura ambiente. 12,5 ul de PMA 120 nM se dispensaron a toda la placa de ensayo. Reactivo de deteccion, L012, se dispenso como solucion
2.5 x, 12,5 ul / pocillo, a toda la placa de ensayo. La lectura de luminiscencia se tomo en un punto de tiempo de 60 min usando Tecan Infinite 500.
Para Ensayo en placas de 384 pocillos:
5 ul de compuestos se dispensaron en la placa de ensayo, columna 1 - 10 usando Tecan Freedom Evo. Controles de inhibicion completa se dispensaron a 5 ul / pocillo de DPI 500 uM en DMSO a la columna 21 y 22. Un 10 % de DMSO se dispenso a la columna 23 y 24, a 5 ul / pocillo. Celulas se dispensaron a todos los pocillos a una densidad de 0,5 /106 celulas / ml, 20 ul / pocillo, usando una cabeza de dispensacion pequena Multidrop Combi. Celulas con compuestos se incubaron en placas de ensayo durante 10 - 15 minutos a temperatura ambiente. 5 ul de PMA 120 nM se dispensaron a toda la placa de ensayo. Reactivo de deteccion, L012, se dispenso como solucion 2,5 x, 20 ul / pocillo, a toda la placa de ensayo. La lectura de luminiscencia se tomo en un punto de tiempo de 60 min usando Tecan Infinite 500.
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Todos los compuestos ejemplificados excepto los Ejemplos 4, 5, 22, 24 - 26, 28, 30, 35, 38 - 40, 60, 71 - 75, 119 - 124 y 126 se sometieron a prueba en al menos uno de los ensayos de HL60 descritos anteriormente. De los compuestos sometidos a prueba, se encontro que los Ejemplos 1, 8, 10, 18, 20, 31 - 34, 36, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 57, 58, 62, 63, 67, 69, 70, 76, 78 - 80, 84 - 96, 100, 102 - 114 y 117 presentaban un pCI50 mayor que 4 en al menos uno de los ensayos.
Metodos de Uso
Los compuestos de la invencion son inhibidores de NOX2 y pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por NOX2. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales como edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica. Por consiguiente, en otro aspecto la invencion se refiere a metodos de tratamiento de tales enfermedades.
Los metodos de tratamiento de la invencion comprenden administrar una cantidad segura y efectiva de un compuesto segun la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
Tal como se usa en el presente documento, “tratar” en referencia a un estado significa: (1) mejorar o prevenir el estado o una o mas de las manifestaciones biologicas del estado, (2) interferir con (a) uno o mas puntos en la cascada biologica que conduce a o es responsable del estado o (b) una o mas de las manifestaciones biologicas del estado, (3) aliviar uno o mas de los smtomas o efectos asociados con el estado, o (4) ralentizar la progresion del estado o una o mas de las manifestaciones biologicas del estado.
Tal como se indico en lo anterior, “tratamiento” de un estado incluye prevencion del estado. El experto en la materia apreciara que “prevencion” no es un termino absoluto. En medicina, se entiende que “prevencion” se refiere a la administracion profilactica de un farmaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un estado o manifestacion biologica del mismo, o para retrasar la aparicion de tal estado o manifestacion biologica del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, “cantidad segura y efectiva” en referencia a un compuesto de la invencion u otro agente farmaceuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar el estado de un paciente pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (a una relacion de beneficio / riesgo razonable) dentro del alcance del criterio medico. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variara con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerar la potencia, eficacia y semivida del compuesto); la via de administracion elegida; el estado que se esta tratando; la gravedad del estado que se esta tratando; la edad, el tamano, el peso y el estado ffsico del paciente que se esta tratando; la historia clmica del paciente que va a tratarse; la duracion del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapeutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, puede determinarse de forma rutinaria por el experto en la materia.
Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse mediante cualquier via de administracion adecuada, incluyendo tanto administracion sistemica como administracion topica. La administracion sistemica incluye administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion distintas de la enteral, transdermica, o por inhalacion, y es normalmente por inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular y subcutanea, administracion intradermica, extraocular e intraocular. La administracion intraocular incluye administracion intravftrea, subretiniana, subescleral, intracoroidal y subconjuctiva. Inhalacion se refiere a administracion en los pulmones del paciente ya sea inhalada a traves de la boca o a traves de las vfas nasales. Administracion topica incluye la aplicacion a la piel asf como administracion intraocular, otica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse una vez o segun un regimen de dosificacion en donde se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, pueden administrarse dosis una, dos, tres o cuatro veces al dfa. Pueden administrarse dosis hasta que se consigue el efecto terapeutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Regfmenes de dosificacion adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de ese compuesto, tal como absorcion, distribucion y semivida, que pueden determinarse por el experto en la materia. Ademas, regfmenes de dosificacion adecuados, incluyendo la duracion en la que se administran tales regfmenes, para un compuesto de la invencion dependen del estado que se esta tratando, la gravedad del estado que se esta tratando, la edad y el estado ffsico del paciente que se esta tratando, la historia clmica del paciente que va a tratarse, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapeutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Se entendera adicionalmente por los expertos en la tecnica de este tipo que los regfmenes de dosificacion adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un paciente individual al
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regimen de dosificacion o a lo largo del tiempo como paciente individual necesita un cambio.
Las dosificaciones diarias tipicas pueden variar dependiendo de la via de administracion particular elegida. Las dosis diarias tipicas para la administracion oral oscilan de 0,1 mg a 1000 mg.
Adicionalmente, los compuestos de la invencion pueden administrarse como profarmacos. Tal como se usa en el presente documento, un “profarmaco” de un compuesto de la invencion es un derivado funcional del compuesto que, tras la administracion a un paciente, libera eventualmente el compuesto de la invencion in vivo. La administracion de un compuesto de la invencion como profarmaco puede permitir al experto en la materia realizar uno o mas de los siguiente: (a) modificar la aparicion del compuesto in vivo; (b) modificar la duracion de la accion del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribucion del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar o superar un efecto secundario u otra dificultad que se encuentra con el compuesto. Derivados funcionales tfpicos usados para preparar profarmacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden qmmica o enzimaticamente in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparacion de fosfatos, amidas, esteres, tioesteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la tecnica.
En una realizacion, la invencion se refiere al uso de los compuestos de la invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por NOX2. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales como edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica.
Composiciones
Los compuestos de la invencion se formularan normalmente, pero no necesariamente, en composiciones farmaceuticas antes de la administracion a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y empaquetarse a granel en donde una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion puede extraerse y entonces administrarse al paciente tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y empaquetarse en una forma farmaceutica unitaria en donde cada unidad ffsicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion. Cuando se preparan en una forma farmaceutica unitaria, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen normalmente desde 0,1 mg hasta 1000 mg.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen normalmente un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, en ciertas realizaciones las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen dos compuestos de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender opcionalmente ademas uno o mas farmaceuticamente activos adicionales.
Tal como se usa en el presente documento, “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa un material, composicion o vetnculo farmaceuticamente aceptable, implicado en forma o consistencia dada para dar la composicion farmaceutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando combinan tales interacciones que reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administra a un paciente e interacciones que danan como resultado que se eviten composiciones farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables. Ademas, cada excipiente debe ser, por supuesto, de pureza suficientemente alta, para hacer que sea farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de la invencion y el excipiente o los excipientes farmaceuticamente aceptables se formularan normalmente en una forma farmaceutica adaptada para la administracion al paciente mediante la via de administracion deseada. Por ejemplo, formas farmaceuticas incluyen aquellas adaptadas para (1) administracion oral tal como comprimidos, capsulas, pastillas, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administracion parenteral tal como soluciones esteriles, suspensiones y polvos para reconstitucion; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal tal como supositorios; (5) inhalacion tal como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administracion topica tal como cremas, unguentos, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados variaran dependiendo de la forma farmaceutica particular elegida. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una funcion particular para la que pueden servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la produccion de formas farmaceuticas uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la produccion de formas farmaceuticas estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar el porte o el transporte del compuesto o de los compuestos de la invencion una vez administrados al
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paciente desde un organo o parte del cuerpo, hasta otro organo, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes de aroma, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes de tamponamiento. El experto en la materia apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir mas de una funcion y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de la medida en la que el excipiente esta presente en la formulacion y que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.
Los expertos en la tecnica tienen el conocimiento y la experiencia en la tecnica para permitirles seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invencion. Ademas, existen varias fuentes que se encuentran disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en la seleccion de excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (The American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los metodos comunmente usados en la tecnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invencion se refiere a una forma farmaceutica oral solida tal como un comprimido o capsula que comprende una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invencion y un diluyente o una carga. Diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, y almidon pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibasico. La forma farmaceutica solida oral puede comprender ademas un aglutinante. Aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata y almidon pregelatinizado), gelatina, goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, goma tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma farmaceutica solida oral puede comprender adicionalmente un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sodico de almidon, croscarmelosa, acido algmico, y carboximetil-celulosa de sodio. La forma farmaceutica solida oral puede comprender adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Claims (16)
- 51015202530351. Un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
imagen1 en donde:R1 se selecciona del grupo que consiste en:- H, halogeno, CN, (CH2)nNRaRa, C(O)NRaRa, C(O)ORb, NRbC(O)Rb, (CH2)mORb,- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo,- heterocicloalquilo,- alquinilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1 - C3, NRaRa o heterocicloalquilo,- (CH2)nRc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halogeno, y- (CH2)nRd en donde Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, alquilo C1 - C3, NRaRa y halogeno;R2 se selecciona del grupo que consiste en:- H, halogeno, CN, C(O)NRaRa,- alquilo C1 - C6,- heterocicloalquilo,- (CH2)nRc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, (cH2)nNRaC(O)ORa, (CH2)nNRaRa, halogeno, alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con C(O)ORb, y- (CH2)nRd en donde Rd esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, halogeno, heterocicloalquilo y (CH2)nNRaRa;R3 se selecciona del grupo que consiste en:- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con Rc en donde Rc esta opcionalmente sustituido con halogeno,- heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y C(O)ORb en donde Rb esta opcionalmente sustituido con fenilo,- cicloalquilo,- Rc opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1 - C3, NRaRa, NO2, halogeno, y alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y- Rd opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 - C4, alcoxilo C1 - C3, halogeno y fenilo;R4 es H, alquilo C1 - C6, alcoxilo C1 - C3, halogeno, CN u OH;cada Ra es H o alquilo C1 - C6 o ambos grupos Ra, independientemente en cada caso, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;cada Rb es H o alquilo C1 - C6;5101520253035cada Rc es fenilo; cada Rd es heteroarilo; cada m es 1 o 2; y cada n es 0, 1, 2 o 3. - 2. Un compuesto o una sal segun la reivindicacion 1, en donde R1 es alquilo C1 - C3.
- 3. Un compuesto o una sal segun la reivindicacion 1, en donde R1 es H.
- 4. Un compuesto o una sal segun la reivindicacion 1, en donde R1 es pirazolilo.
- 5. Un compuesto o una sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con dimetilamino, pirrolidinilo o morfolinilo.
- 6. Un compuesto o una sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno o alcoxilo C1 - C3.
- 7. Un compuesto o una sal segun la reivindicacion 6, en donde R3 es fenilo sustituido con uno o mas Cl.
- 8. Un compuesto o una sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 es metilo.
- 9. Un compuesto o una sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 es H.
- 10. Un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion 1, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:3- cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;
- 3.4- dicloro-A/-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;4- (1,1-dimetiletil)-A/-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida; 4-bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-4-il}-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
- 3.5- dicloro-A/-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-bencenosulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-3-nitrobencenosulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-ciclohexanosulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-1-butanosulfonamida;4-cloro-4-[({2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridin-4-il}amino)sulfonil]-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo;W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-3-(metiloxi)-bencenosulfonamida;W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-4-(metiloxi)-bencenosulfonamida;4-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-4-metilbencenosulfonamida;3-cloro-W-(2,6-dimetil-3-feniltieno[2,3-£)]piridin-4-il)bencenosulfonamida;3-cloro-W-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;3-cloro-W-[3-(4-clorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[4-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(4-metilfenil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[3-(3,4-diclorofenil)-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-{2,6-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;3-cloro-W-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;51015202530353-doro-W-{2,6-dimetil-3-[3-metil-4-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(3-pindiml)tieno[2,3-£)]pmdin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(5-pinmidiml)tieno[2,3-£)]pmdin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(1-metiMH-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-bencenosulfonamida;3- doro-W-[3-(3-dorofeml)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; W-[3-(3-dorofeml)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]-3-(metiloxi)-bencenosulfonamida; W-(2,6-dimetil-3-femltieno[2,3-£)]pmdin-4-il)bencenosulfonamida;4- [3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]-1-piperazincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo; 3-doro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(1-piperaziml)feml]tieno[2,3-6]pindin-4-il}-bencenosulfonamida; W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-3-dorobencenosulfonamida;3- doro-W-{2-dano-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]pindin-4-il}-bencenosulfonamida; acido 4-{[(3-dorofeml)sulfoml]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-b]pi^dina-2-carbox^lico;4- {[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo;3- doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(1-pirrolidiml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-bencenosulfonamida;4- {[(3-dorofeml)sulfoml]amino}-A/,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]-pindina-2-carboxamida; 4-{[(3-dorofeml)sulfoml]amino}-W,W,6-tnmetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]-pindina-2-carboxamida; 3-doro-W-{6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-femltieno[2,3-6]piridin-4-il}-bencenosulfonamida; 3-doro-N-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(3-pindiml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-(2-furaml)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-b]piridin-4-il}bencenosulfonamida; 3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(2-tienil)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-bencenosulfonamida; 3-doro-W-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-bencenosulfonamida; 1-metil-W-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-1H-imidazol-4-sulfonamida; W-{3-[3,4-bis(metiloxi)feml]-6-metiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-3-dorobencenosulfonamida;3- doro-W-{3-[3-(dimetilamino)feml]-2-etil-6-metiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;4- doro-W-{3-[3-(dimetilammo)feml]-2-etil-6-metiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; W-{3-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-6-metiltieno[2,3-b]piridin-4-il}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;5- bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]pmdin-4-il]-3-pindinasulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-6-fenil-3-piridinasulfonamida; 1,2-dimetil-W-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-1H-imidazol-4-sulfonamida; W-{6-metil-2-(1-metiletil)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-6-fenil-3-piridinasulfonamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pindm-4-il}-1,2-dimetiMH-imidazol-4-sulfonamida; 3-doro-W-{2-(3-furaml)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}-bencenosulfonamida; 3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-[3,6-dimetil-2-(3-pindiml)tieno[2,3-£)]pmdin-4-il]bencenosulfonamida;5101520253035W-(3-bromo-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-dorobencenosulfonamida;3-cloro-W-{3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(5-metil-2-furaml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(5-metil-2-tieml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(4-metil-2-tieml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-doro-W-{2,6-dimetil-3-[5-(metiloxi)-3-pindiml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida;3-doro-W-{2,6-dimetil-3-[6-(metiloxi)-2-pindiml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida;3-doro-W-[2,6-dimetil-3-(3-metilfeml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;{[3-(4-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-b]piridin-3-il)fenil]metil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo;W-{3-[3-(aminometil)feml]-2,6-dimetiltieno[2,3-6]pmdin-4-il}-3-dorobencenosulfonamida;3-doro-W-(3-{3-[(dimetilammo)metil]feml}-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)bencenosulfonamida;3- doro-W-(3-dano-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il)bencenosulfonamida;4- {[(3-dorofeml)sulfoml]amino}-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]pmdina-3-carboxamida; 3-doro-W-[3-(1H-indol-6-il)-2,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-[3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; W-(2-bromo-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il)-3-dorobencenosulfonamida; 3-doro-W-{3,6-dimetil-2-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida; W-[2-(1-benzofuran-2-il)-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]-3-dorobencenosulfonamida; 3-doro-W-[3,6-dimetil-2-(3-quinoliml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-[3,6-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-(2-dano-3,6-dimetiltieno[2,3-£)]pmdin-4-il)bencenosulfonamida; 3-doro-W-[2-(4-isoxazolil)-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-[2-(4-isoquinolmil)-3,6-dimetiltieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; 3-doro-W-{6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-[3-(4-morfoliml)-1-propin-1-il]tieno[2,3-6]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; 3-doro-W-{6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-[3-(4-morfoliml)propil]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-[3-(dimetilamino)-1-propin-1-il]-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; 3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-(4-isoxazolil)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]pmdin-4-il}bencenosulfonamida; 3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]pmdin-4-il]bencenosulfonamida; 3-doro-W-{2-(3,5-dimetiMH-pirazol-4-il)-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida; 3-doro-W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(4-pindiml)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida; W-{2-bromo-6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]tieno[2,3-£)]pmdin-4-il}ddopropanosulfonamida; W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)feml]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]pmdin-4-il]ddopropanosulfonamida;5101520253035W-[6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]metanosulfonamida;3-cloro-W-[6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida;W-[3-bromo-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida;3-cloro-W-[3-fluoro-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[3-[3-(dimetilamino)fenil]-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[6-metil-3-[3-(4-morfolinil)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida;W-[3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida;3-cloro-W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;clorhidrato de 3-cloro-N-[6-metil-3-[3-(1-piperazinil)fenil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[6-metil-3-[5-(4-morfolinil)-3-piridinil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-b]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[5-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]tieno[2,3-;b]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3-doro-W-[3-[5-(dimetilamino)-3-piridinil]-6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[6-metil-3-[5-(metiloxi)-3-piridinil]-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-[6-metil-3-(3-metilfenil)-2-(1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-£)]piridin-4-il]bencenosulfonamida;3-cloro-W-{6-metil-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida;W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[5-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;W-{6-metil-2-(1H-pirazol-4-il)-3-[3-(1-pirrolidinil)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3-cloro-W-{2-metil-6-(metiloxi)-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3-cloro-W-{2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3-cloro-W-{6-cloro-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3- doro-W-{6-ciano-2-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida;4- bromo-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}bencenosulfonamida;3- cloro-W-{3-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2,6-dimetiltieno[2,3-£)]piridin-4-il}bencenosulfonamida; W-{4-{[(3-dorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-2-il}acetamida; W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-£)]piridin-4-il}-1-fenilmetanosulfonamida; 1-(4-clorofenil)-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}metano sulfonamida; 1-(2-clorofenil)-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}metanosulfonamida;4- cloro-W-{2,6-dimetil-3-[3-(metiloxi)fenil]tieno[2,3-6]piridin-4-il}-4-piperidinasulfonamida; y 3-cloro-W-[2,6-dimetil-3-(1H-pirrol-3-il)tieno[2,3-6]piridin-4-il]bencenosulfonamida;o una sal del mismo.
- 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un veldculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 12. Un compuesto segun las reivindicaciones 1 a 10 para su uso comoterapia.
- 13. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales comoedema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica.
- 14. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis 5 lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington; enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis multiple; enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca y accidente cerebrovascular; enfermedades oculares tales como edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad y glaucoma; lesion de la medula espinal; y lesion cerebral traumatica.
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