ES2842876T3 - Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer - Google Patents

Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer Download PDF

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Damine Fraysse
Juan-Miguel Jimenez
David Kay
Ronald Knegtel
Donald MIDDLETON
Michael Odonnell
Maninder Panesar
Francoise Pierard
Joanne Pinder
David Shaw
Pierre-Henri Storck
John Studley
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M; R9 se selecciona independientemente de H, -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M; J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o dos apariciones de J1 junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido; k es 0 o 1; M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, - NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JLM; JLM se selecciona independientemente de halo, -CN o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; W se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde W está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW; JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -CF3; un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ; Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, teniendo el anillo de 3-7 miembros 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o →O; JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JR; o 1dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros; Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; →O; Q3; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros; Q3 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; JT se selecciona independientemente de halo, -CN; →O; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JM; o dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6- 10 miembros; JM se selecciona independientemente de halo o alifático C1-6; n es 0, 1 o 2; y R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer Antecedentes de la invención
La ATR quinasa (“relacionada con ATM y Rad3”) es una proteína quinasa implicada en respuestas celulares a ciertas formas de daño del ADN (por ejemplo, roturas de doble cadena y estrés de replicación). La ATR quinasa actúa con ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinasa y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula a roturas de ADN de doble cadena y estrés de replicación, comúnmente conocida como la Respuesta a Daño de ADN ("DDR"). La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y frena la progresión del ciclo celular activando los puntos de control del ciclo celular, que proporcionan tiempo para la reparación. Sin DDR, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por las lesiones de ADN inducidas por procesos celulares endógenos, como la replicación del ADN o los agentes exógenos que dañan el a Dn , comúnmente utilizados en terapia contra el cáncer.
Las células sanas pueden apoyarse en una multitud de proteínas diferentes para la reparación del ADN, incluidas las DDR quinasas ATR y ATM. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación de ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerígenas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación de ADN, como la señalización de ATM, y por lo tanto muestran una mayor dependencia de sus proteínas de reparación de ADN intactas que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede hacer que estas células cancerosas sean propensas a las fases desreguladas de la replicación del ADN, lo que a su vez causa daño en el ADN. La ATR ha sido implicada como un componente crítico de DDR en respuesta a la replicación del ADN interrumpido. Como resultado, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para la supervivencia que las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, ya sea solos o en combinación con agentes que dañan el ADN, porque cierran un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en células sanas normales.
De hecho, se ha demostrado que la alteración de la función de ATR (por ejemplo, por eliminación de genes) promueve la muerte de células cancerosas tanto en ausencia como en presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces tanto como agentes únicos como potentes sensibilizadores a la radioterapia o la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse usando una variedad de métodos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Ünsal-Kagmaz et al., PnAs 99: 10, pp6673-6678, 14 de mayo de 2002; ver también Kumagai et al., Cell 124, pp943)-955, 1o de marzo de 2006, Unsal-Kacmaz et al., Molecular and Cellular Biology, febrero de 2004, páginas 1292-1300, and Hall-Jackson et al., Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento del cáncer, como agentes únicos o como terapias de combinación con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína ATR quinasa. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y condiciones usando los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, tales como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
Los compuestos de la invención son inhibidores de ATR muy potentes. Estos compuestos también muestran una sinergia sorprendente con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino y gemcitabina, en terapias de combinación.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M;
R9 se selecciona independientemente de H, -C J^C N , halo, -(L)k-W o M;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
k es 0 o 1;
M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JLM;
JLM se selecciona independientemente de halo, -CN, o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
W se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde W está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW;
JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -CF3; un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o dos apariciones de JW, junto con W, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O ;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O ; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^O ; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6­ 10 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6;
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En otra realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en la que R9 es H.
En uno o más aspectos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde R9 es M. En otro aspecto, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde M es un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O- o -NR-. En algunos aspectos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde M es alquilo C1-4, -(alquil C1-4)O(alifático C1-3), -(alquil C1-3)OH, -O(alquil C1-4)N(alquilo C1-2)2, -NH(alquilo C1-4) o -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-4). En aún otro aspecto, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde M es alquilo C1-4.
En una o más realizaciones, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde JLM es halo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde R9 es -(L)k-W.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde k es 1. En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde k es 0.
En uno o más aspectos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde L es un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O- o -NR-. En otros aspectos de la invención, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde L es -O-, -O(alifático C1-4)- o -NR(alquil C1-3)-En una o más realizaciones, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde W es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde W es un heterociclilo de 3-7 miembros. En otra realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde W se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo o azetidinilo.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde W es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde W es octahidropirrolo[1,2-a]pirazina.
En algunos aspectos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde JW se selecciona de alquilo C1-3 o CF3. En otros aspectos, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En aún otro aspecto, la presente invención es un compuesto de fórmula I, en donde el anillo formado por las dos apariciones de JW en el mismo átomo es oxetanilo.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I-A:
Figure imgf000005_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C J^C N ;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3.4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, teniendo el anillo de 3-7 miembros 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático Ci-6, =O, halo u ^O ;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática Ci-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O ; Q3; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^O ; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JM se selecciona independientemente de halo o alifático C1-6;
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-A:
Figure imgf000007_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3-4 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O ;
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O ; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de -CN; halo; o una cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
JT se selecciona independientemente de -CN; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM; o
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6­ 10 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifático C1-6;
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I-A:
Figure imgf000008_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C J^C N ;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona independientemente de H; cloro; NH2; o un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con flúor;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3.4; o -CN;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR- o -S-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros; que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático Ci-6, =O, halo u ^O ;
JQ se selecciona independientemente de halo; =O; Q2; o una cadena alifática Ci-8 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JR; o
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomados junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de halo; =O; ^O ; un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; 0
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JX se selecciona independientemente de halo o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; o
JT se selecciona independientemente de un alifático C1-6 o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JM;
JM se selecciona independientemente de halo o alifático C1-6;
n es 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es flúor. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural 1 o I-A, en donde R1 es -CH2CN. En otra realización, R1 es -CH(alquilo C1-2)CN. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es C(CH3)2CN. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es cloro.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 se selecciona independientemente de -CF3, -NH(alquilo C1-2), cloro o H. En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 es H. En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 es -cloro.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 se selecciona independientemente de H, cloro, flúor, CHF2, -CN, ciclopropilo o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 se selecciona independientemente de H, cloro o flúor. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es H. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es -O(alquilo C1-2). En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es cloro. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es flúor.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R4 se selecciona independientemente de:
-O-;
Figure imgf000010_0001
o -CH2-R7, en donde:
-O- se sustituye por un JQ;
El anillo A se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, completamente saturado, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
El anillo B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R6 es H;
R7 se selecciona independientemente entre H o una cadena alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; y
p es 0 o 1.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R4 es -O-. En algunos ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JQ se selecciona independientemente de -(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)N(alquilo ^ -4)2, -(alquil C1-3)O(alquilo C1-2)N(alquilo ^ -3)2, (alquil C1-4)OH, -(alquil C1-4)NH2 o -(alquil C1-4)O(alquilo C1-4).
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JQ es Q2. En aún otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de un arilo de 5-6 miembros, un heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalifático de 4-6 miembros o un heterociclilo de 4-7 miembros. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un heterociclilo de 4-7 miembros. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y oxetanilo. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o azetidinilo. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es piperidinilo.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un heteroarilo de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es piridinilo.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un cicloalifático de 4-6 miembros. En aún otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de ciclobutilo o ciclohexilo. En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o IA, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es fenilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0- 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es 6,7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR se selecciona independientemente de alquilo C1-4, -N(alquilo C-m )2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -(alquil C1-4)O(alquilo C1-4) o -C(O)-. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR se selecciona independientemente de oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o 1- A, en donde cuando R4 es -O-, JR es oxetanilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es Q3. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde Q3 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q3 es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q3 se selecciona independientemente de oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo. En otras realizaciones, cuando R4 es -O-, Q3 es oxetanilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q3 es ciclopropilo.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es =O o halo.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, dos apariciones de JR en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, el anillo formado por las dos apariciones de JR en el mismo átomo, tomados junto con el átomo al que están unidos, se selecciona de oxetanilo, ciclobutilo o azetidinilo.
En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JT es un anillo heterociclilo de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunos ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JT es piperazinilo.
En otro ejemplo, los compuestos de referencia de fórmula I e I-A se representan en la Tabla 1. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención se pueden representar en formas tautoméricas variables.
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En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R4 es el Anillo A, que está representado por la estructura:
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En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un heterociclilo de 4-6 miembros. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un heterociclilo de 3-7 miembros. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo y azetidinilo. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolinilo. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de piperazinilo o piperidinilo.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3- triazolilo o 1,2,4-triazolilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirazolilo o imidazolilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona independientemente de octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, octahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo, 2,5-diazabiciclo[4.1.0] o octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es una cadena alifática C1-8 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR- o -C(O)-. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR- o -C(O)-. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ se selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, - S(O)2-, alquilo C1-4, -(alquil Cü.4)NH2, -(alquil Cü.4)NH(alquilo C1-4), -(alquil C0-4)N(alquilo ^ -4)2, -(alquil C0-4PH, -(alquil C0-4)O(alquilo C1-4), -C(O)OH, -S(O)2N(alquil C1-3)-, -C(O)(alquil C1-4)-, -(O)C(alquil C1-4)N(alquilo C1-2)2 o -C(O)O(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ se selecciona independientemente de -C(O)-, alquilo C1-4, -(alquil C0-4)NH2, -(alquil C0-4)NH(alquilo C1-4), -(alquil C0-4)N(alquilo C1-4)2, -(alquil C0-4)OH, -(alquil C0-4)O(alquilo C1-4), -C(O)OH, - C(O)O(alquilo C1-4). Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es alquilo C1-4. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es alquilo C1-4, -O- o -C(O)-.
En uno o más ejemplos, cuando R4 es el anillo A, JQ es Q2.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es un heterociclilo o carbociclilo de 3-7 miembros; teniendo el heterociclilo 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona independientemente de se selecciona de oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciclobutilo, tiomorfolinilo o morfolinilo. Aún en otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona independientemente de oxetanilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En algunos ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o IA, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es oxetanilo. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona independientemente de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo o 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde dos apariciones de JQ, junto con el anillo A, forman un sistema de anillo puenteado.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es =O.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JR es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JR se selecciona independientemente de oxetanilo, piperadinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JR es un piperazinilo. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JR se selecciona independientemente de halo, =O, -OH, alquilo C1-4, -(alquil C0-4)N(alquilo ^ -4)2 o -(alquil C0-4)O(alquilo C1-4).
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo aromático o no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JR se selecciona independientemente de oxetanilo o azetidinilo.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde dos apariciones de JR, junto con el anillo A, forman un sistema de anillo puenteado.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde JT es un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde JT es oxitanilo. En otra realización, JT es un alifático C1-6. En otra realización, JT es metilo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-A-1:
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en donde:
R5 se selecciona de alifático C1-4, un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre;
R8 se selecciona de H o alquilo C1-3; o
R5 y R8, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R1 en la fórmula I-A-1 es flúor.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es alifático C1-4. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 se selecciona independientemente de metilo o etilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es un cicloalquilo de 3-6 miembros. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es ciclopropilo.
En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es tetrahidrofuranilo u oxetanilo.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 y R8, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde el anillo formado por R5 y R8 es un anillo de cinco miembros. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde el anillo formado por R5 y R8 es un anillo de seis miembros.
En otro ejemplo, los compuestos de fórmula I, I-A e I-A-1 de esta invención están representados en la Tabla 2.
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En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención se seleccionan de uno de los siguientes
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En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R4 es el anillo B, que está representado por la estructura:
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En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde p es 1.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 1, el anillo B es un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 1, el anillo B se selecciona independientemente de se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4- oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y azetidinilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo B es piperidinilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo B, JQ es -C(O)- o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo B, JQ es alquilo C1-4. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo B, JQ es Q2 En algunas realizaciones, cuando R4 es el anillo B, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde Q2 se selecciona independientemente de Q2 se selecciona independientemente de oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, ciclobutilo, tiomorfolinilo o morfolinilo. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo B, Q2 es oxetanilo.
En una realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde p es 0.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 0, el anillo B se selecciona independientemente de fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrahidropiridinilo, piridizinilo o pirazolilo. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 0, el anillo B es imidazolilo. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 0, el anillo B se selecciona independientemente de fenilo o piridinilo.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R4 es -CH2-(R7). En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R7 es H.
Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde JZ se selecciona independientemente de o alquilo C1-4.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde los compuestos de esta invención están representados en la Tabla 3.
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En otra realización, los compuestos de referencia se seleccionan de:
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Un compuesto que tiene la fórmula I-B:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n
L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JG;
El anillo D se selecciona independientemente de un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JG se selecciona independientemente de halo; -N(R°)2; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno nitrógeno, o azufre; o una cadena de alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena de alquilo están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)-o-S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de JK.
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
L3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
n es 0, 1 o 2; y
R y R° son H o alquilo C1-4.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-B:
Figure imgf000073_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C J^C N ;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JG se selecciona independientemente de halo; -CN; -N(R°)2; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de JK.
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1 o 2; y
R y R° son H o alquilo C1-4.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-B:
Figure imgf000074_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C J^C N ;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JG se selecciona independientemente de halo; ^O ; -CN; -N(R°)2; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de JK.
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1 o 2; y
R y R° son H o alquilo C1-4.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-B:
Figure imgf000075_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n
L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C1-4; -CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JG se selecciona independientemente de halo; -N(R°)2; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de JK.
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1 o 2; y
R y R° son H o alquilo C1-4.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-B:
Figure imgf000076_0001
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C(J1)2CN;
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3-4; o -CN;
L1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
L2 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JG se selecciona independientemente de alquilo C1-4, -N(R°)2 o un carbociclilo de 3-5 miembros; o
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros; y
R° es H o alquilo C1-4.
En otro ejemplo, R1 de fórmula I-B es flúor. En aún otro ejemplo, R1 de fórmula I-B es -CH2CN. Todavía en otros ejemplos, R1 de fórmula I-B es cloro.
En algunas realizaciones, R3 de fórmula I-B se selecciona independientemente de H, cloro, flúor, ciclopropilo o alquilo C1-4. En aún otras realizaciones, R3 de fórmula I-B se selecciona independientemente de H, cloro o flúor. En aún otra realización, R3 de fórmula I-B es H. En otras realizaciones, R3 de fórmula I-B es cloro. Aún en otras realizaciones, R3 de fórmula I-B es flúor.
En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde L1 y L2 se seleccionan independientemente de H; -(alquil C1-3)O(alquilo C1-2); -(alquil C1-3)N(alquilo ^ -2)2; alquilo C1-4; azetidinilo; piperidinilo; oxitanilo; o pirrolidinilo. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde L1 y L2 son alquilo C1-3.
En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en la que L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo D. En aún otra realización, la presente invención es un compuesto representado mediante la fórmula estructural I-B, en la que el anillo D es un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el anillo D se selecciona independientemente de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o 1,4-diazepanilo. En otra realización, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I­ B, en donde el anillo D es piperazinilo, piperidinilo, 1,4-diazepanilo, pirrolidinilo o azetidinilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el anillo D es piperidinilo o piperazinilo. En aún otras realizaciones, el anillo D es piperazinilo.
En uno o más aspectos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el anillo D es un anillo bicíclico completamente saturado o parcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otros ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el anillo D es octahidropirrolo[1,2-a]pirazina o octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. En otro ejemplo, el anillo D es octahidropirrolo[1,2-a]pirazina.
En aun otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es halo, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, un heterociclilo de 3-6 miembros, -NH(alquilo C1-3), -OH o -N(alquilo 0 -4)2. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo, -N(alquilo 0.4 )2, etilo, -O(alquilo C1-3), ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo, -O(alquilo C1-3), oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo. En aún otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I­ B, en donde JG es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5 o -N(alquilo 01.4)2. En otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo. En aún otras realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I­ B, en donde JG es oxetanilo.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros. En algunos ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el sistema de anillo puenteado es 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. En algunos ejemplos, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde el sistema de anillo puenteado es 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano.
En algunas realizaciones, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. La presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I-B, en donde En otras realizaciones, el anillo formado por las dos apariciones de JG en el mismo átomo se selecciona de oxetanilo o ciclopropilo.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto representado por la fórmula estructural I, I-A e I-B, en donde los compuestos están representados en la Tabla 4.
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
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Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
En otra realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de uno de los siguientes:
Figure imgf000093_0002
Preferiblemente, el compuesto tiene la estructura I-G-32:
Figure imgf000094_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-A:
Figure imgf000094_0002
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6:
Figure imgf000094_0003
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida, en donde J, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en este documento.
En algunos ejemplos, las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con una 3-aminopiridina sustituida en un disolvente aprótico bajo calor. En otros ejemplos, el disolvente aprótico se selecciona de NMP, piridina opcionalmente sustituida o DMF. En otra realización, el disolvente aprótico es piridina opcionalmente sustituida. En aún otras realizaciones, la temperatura de reacción es al menos 80°C. En otra realización, la temperatura de reacción es de al menos 100°C
En otra realización, el proceso, descrito anteriormente, comprende además preparar un compuesto de fórmula 6:
Figure imgf000094_0004
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5:
Figure imgf000095_0001
bajo condiciones adecuadas para formar un éster activado, en donde J y R1 son como se definen en este documento.
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas para formar el éster activado comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 con un agente de acoplamiento de amida en presencia de una base orgánica. En otras realizaciones, la base orgánica es una amina alifática. En aún otras realizaciones, la base orgánica se selecciona independientemente de trietilamina o DIPEA. En una o más realizaciones, el agente de acoplamiento de amida se selecciona independientemente entre EDCI, TBTU, TCTU, HATU, T3P o COMU. En otra realización más, el agente de acoplamiento de amida se selecciona independientemente de TBTU o TCTU. En otra realización, el agente de acoplamiento de amida es TCTU.
Otro aspecto de la invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-A, definido más estrictamente en las reivindicaciones.
Figure imgf000095_0002
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5:
Figure imgf000095_0003
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen aquí. Todavía otro aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5:
Figure imgf000095_0004
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4:
Figure imgf000096_0001
en condiciones hidrolíticas adecuadas, en donde R1 es como se define aquí.
En algunas realizaciones, las condiciones hidrolíticas adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un silano en presencia de un catalizador metálico. En otras realizaciones, el silano es un fenilsilano. En otra realización, el catalizador de metal es un catalizador de paladio. En otra realización más, el catalizador de paladio es Pd(PPh3)4. En otra realización, las condiciones hidrolíticas adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con 4-metilbencenosulfinato en presencia de un catalizador metálico.
En aún otras realizaciones, las condiciones hidrolíticas adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un álcali acuoso. En algunas realizaciones, el álcali acuoso se selecciona de LiOH, NaOH o KOH.
Otro aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4:
Figure imgf000096_0002
en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una especie 1,3-dielectrofílica en presencia de un disolvente. En otra realización, la especie 1,3-dielectrofílica se selecciona entre 1,3-dialdehído o 3-(dialquilamino)-prop-2-enal. En otras formas de realización más, el disolvente se selecciona de DMF o DMSO en agua. En otras realizaciones, la especie 1,3-dielectrofílica se genera in situ a partir de una especie 1,3-dielectrofílica protegida. En otra realización, la especie 1,3-dielectrofílica se genera a partir de un cetal en presencia de un ácido sulfónico. En otra realización más, el ácido sulfónico es PTSA.
Otro aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar el compuesto de fórmula 3: haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2:
Figure imgf000097_0001
en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con hidrazina o hidrato de hidrazina en presencia de un disolvente aprótico en condiciones básicas. En otra realización, el disolvente aprótico es DMF. En otra realización más, las condiciones básicas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 en presencia de acetato de potasio o acetato de sodio.
Todavía otro aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2:
Figure imgf000097_0002
bajo condiciones de condensación de aniones adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensación de aniones adecuadas comprenden 1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con una base, en presencia de un disolvente, para generar el anión del compuesto de fórmula 1; y 2) hacer reaccionar el anión del compuesto de fórmula 1 con tricloroacetonitrilo. En otras realizaciones más, la base es acetato de potasio. En otra realización más, el disolvente es un alcohol. En otras realizaciones, el disolvente es alcohol isopropílico.
Una realización de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-A:
Figure imgf000097_0003
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9:
Figure imgf000098_0001
en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen aquí.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 9 con una especie 1,3-dielectrofílica en presencia de un disolvente. En otra realización, la especie 1,3-dielectrofílica se selecciona entre 1,3-dialdehído o 3-(dialquilamino)-prop-2-enal. En otras formas de realización más, el disolvente se selecciona de DMF o DMSO en agua. En otras realizaciones, la especie 1,3-dielectrofílica se genera in situ a partir de una especie 1,3-dielectrofílica protegida. En otra realización, la especie 1,3-dielectrofílica se genera a partir de un cetal en presencia de un ácido sulfónico. En otra realización más, el ácido sulfónico es PTSA.
Otra realización de la presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula 9:
Figure imgf000098_0002
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 8:
Figure imgf000098_0003
en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol comprenden 1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 8 con una base, en presencia de un disolvente, para generar el anión del compuesto de fórmula I; 2) hacer reaccionar el anión con tricloroacetonitrilo; y 3) hacer reaccionar el producto a partir de 2) con hidrazina o hidrato de hidrazina en presencia de un disolvente aprótico. En otra realización, el disolvente aprótico es NMP o DMF. En algunas realizaciones, la base se selecciona entre acetato de sodio o acetato de potasio.
Aun otra realización comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8:
Figure imgf000098_0004
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7:
Figure imgf000099_0001
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
En algunos ejemplos, las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con una 3-aminopiridina sustituida con un agente de acoplamiento de amida en presencia de un disolvente aprótico y una base orgánica. En otros ejemplos, el disolvente aprótico se selecciona de NMP o DMF. En otra realización, la base orgánica es una amina alifática. En aún otras realizaciones, la base orgánica se selecciona independientemente de trietilamina o DIPEA. En otra realización más, el agente de acoplamiento de amida se selecciona independientemente de TBTU o TCTU.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-G-32:
Figure imgf000099_0002
que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula 29:
Figure imgf000099_0003
con un compuesto de fórmula 25:
Figure imgf000099_0004
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
Todavía otras realizaciones de la presente invención comprenden proporcionar un proceso para preparar el compuesto de fórmula 29:
Figure imgf000100_0001
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 28:
Figure imgf000100_0002
en condiciones de desprotección adecuadas para formar el ácido carboxílico. Otra realización proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 28:
Figure imgf000100_0003
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 6a*:
Figure imgf000100_0004
con un compuesto de fórmula 27:
Figure imgf000101_0001
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 30 con el compuesto de fórmula 25 en presencia de un asociado de acoplamiento de amida, un disolvente aprótico y una base. En otras realizaciones, el disolvente aprótico se selecciona independientemente de NMP, DMF o tetrahidrofurano. En otras formas de realización más, el disolvente aprótico es tetrahidrofurano. En otra realización, la base es una amina alifática. En otra realización más, la base es DIPEA. En algunas realizaciones, el asociado de acoplamiento de amida se selecciona independientemente de TBTU o TCTU. En una o más realizaciones, el asociado de acoplamiento de amida es TCTU.
En otras realizaciones, las condiciones de desprotección adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 28 con un ácido en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, el ácido es HCl. En otra realización, el disolvente es 1,4-dioxano.
En aún otra realización, las condiciones adecuadas para formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6a* con el compuesto de fórmula 27 en un disolvente aprótico bajo calor. En aún otras realizaciones, el disolvente aprótico se selecciona independientemente de NMP, piridina o dMf . En otra realización, el disolvente aprótico es piridina. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 80°C.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de fórmula 27:
Figure imgf000101_0002
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 26
Figure imgf000101_0003
26
bajo condiciones adecuadas para formar una amina.
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas para formar una amina comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 27 en condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig, conocidas por los expertos en la técnica.
Todavía otra realización proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 26:
Figure imgf000102_0001
por 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 18:
Figure imgf000102_0002
en condiciones de intercambio de halógeno adecuadas para generar el compuesto de fórmula 32
Figure imgf000102_0003
con un compuesto de fórmula 22:
Figure imgf000102_0004
22
bajo condiciones de desplazamiento adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de intercambio de halógeno adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 18 con fluoruro de potasio en presencia de un disolvente aprótico y un catalizador de transferencia de fase. En otras realizaciones, el disolvente aprótico se selecciona independientemente de DMSO, DMF o sulfolano. En aún otras realizaciones, el catalizador de transferencia de fase es Me4NCl. En aún otras realizaciones, las condiciones de desplazamiento adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 32 con un compuesto de fórmula 22 en presencia de una base. En otra realización, la base es una amina alifática. En algunas realizaciones, la amina alifática es DIPEA.
Otras realizaciones de la presente invención proporcionan un proceso para preparar un compuesto de fórmula 18:
Figure imgf000103_0001
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 31:
Figure imgf000103_0002
en condiciones de halogenación adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de halogenación adecuadas comprenden 1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 31 con una base para generar un anión; y 2) hacer reaccionar el anión con un agente de cloración. En otra realización más, la base es LDA. En otra realización, el agente de cloración es 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano.
Para los fines de esta solicitud, se entenderá que los términos realización, ejemplo y aspecto se usan indistintamente.
Para los fines de esta solicitud, se entenderá que cuando dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo con puente, las dos apariciones de JQ están unidas a átomos separados de Q1. Además, cuando dos instancias de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo con puente, las dos apariciones de JR se unen a átomos separados de Q2. Además, cuando dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado, las dos apariciones de JT se unen a átomos separados de Q3. Además, cuando dos apariciones de JW, junto con W, forman un sistema de anillo con puente, las dos apariciones de JW se unen a átomos separados de W. Finalmente, cuando dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sistema de anillo con puente, las dos apariciones de JG están unidas a átomos separados del anillo D.
Los expertos en la técnica entenderán que la flecha en representa un enlace dativo.
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en general en este documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en este documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan por referencia al presente documento.
Como se describe en este documento, un rango de números especificado de átomos incluye cualquier número entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1 a 4 átomos podría tener 1,2, 3 o 4 átomos.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustran generalmente en este documento, o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere a la sustitución de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables.
A menos que se indique lo contrario, un sustituyente conectado mediante un enlace dibujado desde centro de un anillo significa que el sustituyente puede estar unido a cualquier posición en el anillo. En el ejemplo i a continuación, por ejemplo, Jw se puede unir a cualquier posición en el anillo de piridilo. Para los anillos bicíclicos, un enlace dibujado a través de ambos anillos indica que el sustituyente se puede unir desde cualquier posición del anillo bicíclico. En el ejemplo ii a continuación, por ejemplo, Jw se puede unir al anillo de 5 miembros (en el átomo de nitrógeno, por ejemplo) y al anillo de 6 miembros.
Figure imgf000104_0001
El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "enlace dativo", como se usa en el presente documento, se define como el enlace de coordinación formado en la interacción entre especies moleculares, una de las cuales sirve como donante y la otra como un aceptor del par de electrones que se compartirá en el complejo formado.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida de cadena lineal (ramificada o no ramificada), cíclica, completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tiene un único punto de unión al resto de la molécula.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, secbutilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tert-butilo. Los grupos alifáticos también pueden ser cíclicos o tener una combinación de grupos lineales o ramificados y cíclicos. Ejemplos de dichos tipos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -CH2-ciclopropilo, CH2CH2CH(CH3)-ciclohexilo.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3 - tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1 -imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos) pueden fusionarse linealmente, formar puentes o ser espirocíclicos.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que una unidad estructural tiene una o más unidades de insaturación. Como será conocido por un experto en la técnica, los grupos insaturados pueden ser parcialmente insaturados o completamente insaturados. Ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitación, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina. Los grupos completamente insaturados pueden ser aromáticos, anti-aromáticos o no aromáticos. Ejemplos de grupos completamente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y 1-metilpiridin-2(1H)-ona.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático", y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de una unidad estructural mayor como en "arilalquilo", "arilalcoxilo" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce anillos miembros, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo de arilo".
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una unidad estructural más grande como en "heteroarilalquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Se debe entender que el término "heteroarilo" incluye ciertos tipos de anillos de heteroarilo que existen en equilibrio entre dos formas diferentes. Más específicamente, por ejemplo, se entiende que especies tales como hidropiridina y piridinona (e igualmente hidroxipirimidina y pirimidinona) están abarcadas dentro de la definición de "heteroarilo".
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El término "grupo de protección" y "grupo protector" como se usa en este documento, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente todas, las siguientes características: a) se agrega selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) es selectivamente eliminable con buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional desprotegido y regenerado. Como entenderá un experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro). El término "grupo protector de nitrógeno", como se usa en este documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas para un grupo protector anterior, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares también son detallados en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G. en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos completos se incorporan al presente documento por referencia.
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de una cadena alquílica o alifática se reemplaza opcionalmente con otro átomo o grupo. Ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, y -SO2-. Estos átomos o grupos se pueden combinar para formar grupos más grandes. Ejemplos de tales grupos más grandes incluyen, pero no están limitados a, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- y -NRSO2NR-, donde R es, por ejemplo, H o alifático C1-6. Debe entenderse que estos grupos se pueden unir a las unidades de metileno de la cadena alifática a través de enlaces sencillos, dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional (átomo de nitrógeno en este caso) que está unido a la cadena alifática a través de un doble enlace sería -CH2CH=N-CH3. En algunos casos, especialmente en el extremo terminal, un reemplazo opcional se puede unir al grupo alifático a través de un triple enlace. Un ejemplo de esto sería CH2CH2CH2CEN. Debe entenderse que, en esta situación, el nitrógeno terminal no está unido a otro átomo.
También debe entenderse que, el término "unidad de metileno" también puede referirse a unidades de metileno ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en una unidad estructural isopropilo [-CH(CH3)2], un átomo de nitrógeno (por ejemplo, NR) que reemplaza a la primera "unidad de metileno" da como resultado dimetilamina [-N(CH3)2]. En casos como estos, un experto en la técnica entenderá que el átomo de nitrógeno no tendrá átomos adicionales unidos a él, y la "R" de "NR" estaría ausente en este caso.
A menos que se indique lo contrario, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Reemplazos opcionales pueden ocurrir dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, ambos en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena, siempre que se produzca un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por 2 átomos de nitrógeno para formar -C-NeN. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar por completo a todos los átomos de carbono de una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por -NR-, -C(O)- y -NR- para formar -NRC(O)NR-(una urea).
A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo ocurre en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplaza opcionalmente por -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH. En otro ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplaza opcionalmente con -NH-, el compuesto resultante podría ser -NHCH2CH3, -CH2NHCH3 o -CH2CH2NH2. Se debe entender que, si el átomo terminal no contiene ningún electrón de valencia libre, entonces no se requiere un átomo de hidrógeno en el extremo terminal (por ejemplo, -CH2CH2CH=O o -CH2CH2CEN).
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E) están incluidos en esta invención. Como entenderá un experto en la técnica, un sustituyente puede girar libremente alrededor de cualquier enlace giratorio. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como
Figure imgf000106_0001
también representa
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Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Sales, solvatos, clatratos, profármacos y otros derivados farmacéuticamente aceptables
Los compuestos descritos en este documento pueden existir en forma libre, o, cuando sea apropiado, como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables son de particular interés ya que son útiles en la administración de los compuestos descritos a continuación con fines médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en procesos de fabricación, para fines de aislamiento y purificación, y en algunos casos, para uso en la separación de formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención o productos intermedios de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que son, dentro del alcance de un juicio médico sólido, adecuadas para usar en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin efectos secundarios indebidos, tales como, toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionados con respecto a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado al presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos.
Cuando el compuesto descrito en este documento contiene un grupo básico, o un bioisóstero suficientemente básico, las sales de adición de ácido pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal así formada. En la práctica, las sales de adición de ácido pueden ser una forma de uso más conveniente para y uso de las cantidades de sal para el uso de la forma básica libre.
Ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, oxálico ácido, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Cuando el compuesto descrito en este documento contiene un grupo carboxi o un bioisóstero suficientemente ácido, las sales de adición de base se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada. En la práctica, el uso de la sal de adición de base puede ser más conveniente y el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+(alquilo C1-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en este documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de adición básica incluyen sales de metales y aminas farmacéuticamente aceptables. Sales metálicas adecuadas incluyen sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Las sales de sodio y potasio son usualmente preferidas. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas, que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc y similares. Las sales de adición básica de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que se usan frecuentemente en química médica debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico. Amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efemina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, diciclohexilamina y similares son ejemplos de sales de adición básica adecuadas.
Otros ácidos y bases, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos descritos en este documento y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Se debe entender que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) y clatratos. Como se usa en el presente documento, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos descritos en este documento. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares).
Como se usa en el presente documento, el término "hidrato" significa un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en este documento, el término "clatrato" significa un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo en forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen atrapada una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) dentro.
Además de los compuestos descritos en el presente documento, también se pueden emplear derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados aquí.
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de un éster, u otro derivado o sal del mismo de un compuesto descrito en este documento que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito en el presente documento o un metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran la administración del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con la especie original.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en este documento. Los profármacos pueden activarse tras dicha reacción en condiciones biológicas, o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero sin limitación, análogos o derivados de compuestos de la invención que comprenden unidades estructurales biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos descritos en este documento que comprenden unidades estructurales -NO, -NO2, -ONO o -ONO2. Los profármacos pueden prepararse típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed).
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO dimetilsulfóxido
DCM diclorometano
ATP trifosfato de adenosina
1HRMN resonancia magnética nuclear protónica
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
Rt tiempo de retención
RT temperatura ambiente
TEA trietilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
TFA ácido trifluoroacético
Bp punto de ebullición
DMF dimetilformamida
PTSA ácido p-toluenosulfónico
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
mCPBA ácido metacloroperoxibenzoico
HOBt hidroxibenzotriazol
HATU hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido
TBTU Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
T3P Anhídrido propilfosfónico
COMU 1-[(1-(Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminoinoxi)-dimetilaminomorfolino)]hexafluorofosfato de uronio
TCTU Tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi-(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio
HBTU hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
LDA litio diisopropilamida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Usos de los compuestos
Un aspecto de esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de la ATR quinasa y, por lo tanto, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno en un sujeto o paciente en donde la ATR está implicada en la enfermedad, condición o trastorno.
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal, y más específicamente a un humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano tal como una rata o un perro. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal. Dichas enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa. Ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer y trastornos mieloproliferativos
En algunas realizaciones, dichos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en un compuesto de fórmula I-A. En otro aspecto, dichos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en la fórmula I-B. En otro aspecto, dichos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en la fórmula I o I-A-1. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres. Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: células no pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoides, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteochronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico/Femenino: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botryoide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] células vellosas, trastornos linfoides; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma tiroideo folicular, cáncer de tiroides indiferenciado, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de un cáncer de pulmón o páncreas. En otras realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro. En otras formas de realización más, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En otras realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células pequeñas. En otra realización, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas. En otra realización más, el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón no microcítico escamoso.
Por lo tanto, el término "célula cancerosa" como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, tiroideo o de mama. En otras realizaciones, el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad de mastocitos sistémica y trastornos hematopoyéticos, en particular, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (lMc ), leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia linfocítica aguda (LLA).
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también proporciona compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de la ATR quinasa.
Un aspecto de esta invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en este documento, y opcionalmente comprenden un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
El vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en el presente documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, dispersantes o auxiliares en suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, sólidos aglutinantes, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso esté dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; soluciones de alcohol etílico y regulador de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Terapias de combinación
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, dicho método comprende la administración conjunta o secuencial del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional. Tal como se usa en el presente documento, el término "en combinación" o "administración conjunta" se puede usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos). El uso del término no restringe el orden en que las terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos) se administran a un sujeto. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno. En otras realizaciones, dicho agente terapéutico adicional es un agente dañino para el ADN. En otras realizaciones más, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de radioterapia, quimioterapia u otros agentes usados típicamente en combinación con radioterapia o quimioterapia, tales como radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores. En otras realizaciones más, dicho agente terapéutico adicional es radiación ionizante.
Como sabrá un experto en la técnica, los radiosensibilizadores son agentes que se pueden usar en combinación con radioterapia. Los radiosensibilizadores funcionan de diferentes maneras, incluyendo, entre otros, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la radioterapia, trabajando en sinergia con la radioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuando de manera aditiva con radioterapia o protegiendo las células sanas circundantes del daño causado por radioterapia. Del mismo modo, los quimiosensibilizadores son agentes que pueden usarse en combinación con la quimioterapia. Del mismo modo, los quimiosensibilizadores funcionan de diferentes maneras, incluyendo, entre otros, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la quimioterapia, trabajando en sinergia con la quimioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuando de manera aditiva a la quimioterapia o protegiendo las células sanas circundantes del daño causado por quimioterapia.
Ejemplos de agentes que dañan el ADN que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, agentes de platino, tales como carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; Inhibidores de Topo I, tales como Topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados; Antimetabolitos, como la familia Folic (Metotrexato, Pemetrexed y relacionados); Antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida, melfalan, clorambucilo, mecloretamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, Carmustina); Triazenos (dacarbazina, temozolomida); Alquilsulfonatos (por ejemplo, Busulfan); Procarbazina y Aziridinas; Antibióticos, tales como hidroxiurea, antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); Antracenedionas (mitoxantrona y relacionados); Familia Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina); y Luz ultravioleta.
Otras terapias o agentes anticáncers que pueden usarse en combinación con los agentes inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en algunos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar los efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluidos, entre otros, los agentes perjudiciales para el ADN enumerados en este documento, venenos fusiformes (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina); y luz UV.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); Alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Etiol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfan intravenoso (Busulfex®); busulfan oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con Implante Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposomal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileukin diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamicina PFS®); doxorrubicina (Adriamicina®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamicina PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolona®); propionato de dromostanolona (masterone injection®); Solución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetin alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); etopósido fosfato (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hidrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamicina®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); Interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecán (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza nitrogenada (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); Methoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (mutamicina); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a proteína de paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disodium (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobromano (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero de sodio (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (tioguanina®); tiotepa (Tioplex®); topotecan (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Uracil mostaza (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®).
Para una discusión completa de las terapias actualizadas contra el cáncer, consulte, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los medicamentos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999, cuyo contenido completo se incorpora al presente documento por referencia.
Composiciones para administración en un sujeto
Los inhibidores de ATR quinasa o sales farmacéuticas de los mismos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de ATR eficaz para tratar o prevenir las enfermedades o condiciones descritas en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención.
La cantidad exacta de compuesto requerida para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad del trastorno, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente por tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
En algunas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes conocidos con los que se pueden combinar estas composiciones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias combinadas" y también a lo largo de la memoria descriptiva. Algunas realizaciones proporcionan un uso simultáneo, separado o secuencial de una preparación combinada.
Modos de administración y formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad del trastorno que se trata. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Alternativamente, el programa de dosificación de los compuestos de la presente invención puede variar.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, maní, maíz, gérmenes, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable disminuir la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición en la que liberan el(los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de comprimidos y otros auxiliares de formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición en la que liberan el(los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o regulador necesario según se requiera. Formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana que controla la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido que incluya mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen, entre otros, lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, que incluyen enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, ajustada al pH, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica ajustada al pH, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalonio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deben formular de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01­ 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones. Alternativamente, se puede administrar una dosis de entre 0,01-50 mg/kg de peso corporal/dosis del inhibidor a un paciente que recibe estos compuestos.
También debe entenderse que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de medicamentos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.
Administración con otro agente
Dependiendo de las condiciones particulares mediadas por la proteína quinasa por tratar o prevenir, se pueden administrar medicamentos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto con los compuestos de esta invención.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, a partir del compuesto o composición que contiene el inhibidor de proteína quinasa. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con el inhibidor de proteína quinasa en una única composición.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho método la administración conjunta o secuencial de un compuesto de esta invención o un producto farmacéuticamente aceptable, una sal del mismo y un agente anticáncer. En algunas realizaciones, dicho agente anticáncer se selecciona de agentes de aplicación de platino, tales como Cisplatino, Oxaloplatino Carboplatino, Nedaplatino, o Satraplatino y otros derivados; Inhibidores de Topo I, tales como camptotecina, topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados; Antimetabolitos, como la familia Folic (Methotrexate, Pemetrexed y relacionados); Familia de la purina (tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados); Familia de pirimidinas (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida, melfalan, clorambucilo, mecloretamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, Carmustina); Triazenos (dacarbazina, temozolomida); Alquilsulfonatos (por ejemplo, Busulfan); Procarbazina y Aziridinas; Antibióticos, como Hidroxiurea; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); Antracenedionas (mitoxantrona y relacionados); Familia Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina) y luz ultravioleta.
Otra realización proporciona la administración de un compuesto de esta invención con un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína reparadora de la escisión de base. En algunas realizaciones, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); PNK, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin. En otras realizaciones, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 o PolB. En otras realizaciones más, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PART1 o PARP2. En algunas realizaciones, el agente se selecciona de Olaparib (también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Iniparib (también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib (también conocido como ABT-888), Rucaparib (también conocido como PF- 01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
Muestras biológicas
Como inhibidores de ATR quinasa, los compuestos y composiciones de esta invención también son útiles en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de ATR quinasa en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto descrito en el presente documento o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento, significa una muestra in vitro o ex vivo, que incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. El término "compuestos descritos en el presente documento" incluye compuestos de fórmula I, I-A, I-A-1 e I-B.
La inhibición de la actividad de ATR quinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de muestras biológicas.
Estudio de proteínas quinasas
Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de proteínas quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales proteínas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteína quinasas. Ejemplos de tales usos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células.
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasa se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de quinasa o la actividad de ATPasa de la quinasa activada. Los ensayos alternos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína quinasa y pueden medirse por radiomarcación del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido, o realizando un experimento de competencia donde nuevos inhibidores se incuban con la quinasa unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para analizar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ATR se exponen en los ejemplos a continuación.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la actividad enzimática poniendo en contacto un compuesto descrito en este documento con ATR quinasa.
Métodos de tratamiento
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno en donde la ATR quinasa está implicada en el estado de enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno de ATR quinasa en la que la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención proporciona un compuesto o composición para usar en un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática uniéndose a la ATR quinasa. Otro aspecto proporciona un compuesto o composición para uso en un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno de quinasa inhibiendo la actividad enzimática de ATR quinasa con un inhibidor de ATR quinasa.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de ATR quinasa en un paciente, método que comprende administrar al paciente un compuesto descrito en el presente documento, o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, dicho método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, tales como cáncer.
Otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar, prevenir o disminuir la gravedad de enfermedades proliferativas o hiperproliferativas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, dicho método se usa para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizaciones, dicho método se usa para tratar o prevenir un tipo de cáncer con tumores sólidos. En otra realización más, dicho cáncer se selecciona de los siguientes cánceres: oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: células no pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoides, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma) , linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, maligno teratoma), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botryoide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, basal carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma y glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre los cánceres descritos en este documento. En algunas realizaciones, dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro. En otras realizaciones, el cáncer se selecciona de un cáncer de pulmón o páncreas.
En otras formas de realización más, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas y los agentes terapéuticos adicionales son cisplatino y etopósido. En otros ejemplos, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico y los agentes terapéuticos adicionales son gemcitabina y cisplatino. En otras formas de realización más, el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón no microcítico escamoso. En otra realización, el cáncer es cáncer de mama y el agente terapéutico adicional es cisplatino. En otras realizaciones, el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
En ciertas realizaciones, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la gravedad de dicha enfermedad.
Un aspecto proporciona un método para inhibir ATR en un paciente que comprende administrar dichos compuestos descritos en este documento como se describe en el presente documento. Otra realización proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento, en donde las variables son como se definen en el presente documento.
Algunas realizaciones comprenden administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente dañino para el ADN; en donde dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación individual o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple.
En algunas realizaciones, dicho agente dañino para el ADN se selecciona de radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación, un alquilsulfonatos, un antimetabolito o un antibiótico. En otras realizaciones, dicho agente dañino para el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, o un antibiótico.
Ejemplos de agentes de platino incluyen cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados. Otros agentes de platino incluyen Lobaplatino y Triplatino. Otros agentes de platino incluyen Tetranitrato, Picoplatino, Satraplatino, ProLindac y Aroplatino.
Ejemplos de inhibidor de Topo I incluyen camptotecina, topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados. Otros inhibidores de Topo I incluyen Belotecan.
Ejemplos de inhibidores de Topo II incluyen etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarrubicina, valrubicina, zorrubicina y tenipósido.
Ejemplos de Antimetabolitos incluyen miembros de la familia Folic, familia de purinas (antagonistas de purina) o familia de pirimidinas (antagonistas de pirimidina). Ejemplos de la familia Folic incluyen metotrexato, pemetrexed y relacionados; ejemplos de la familia de purinas incluyen tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados; ejemplos de la familia de pirimidinas incluyen citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados.
Algunos otros ejemplos específicos de antimetabolitos incluyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea.
Ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas de nitrógeno, triazenos, alquilsulfonatos, procarbazina y aziridinas. Ejemplos de mostazas de nitrógeno incluyen ciclofosfamida, melfalan, clorambucilo y relacionados; ejemplos de nitrosoureas incluyen Carmustina; ejemplos de triazenos incluyen dacarbazina y temozolomida; ejemplos de alquilsulfonatos incluyen Busulfan.
Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluyen Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucil, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Busulfan, Mannosulfan, Treosulfan, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietilenemelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina y Plicamicina.
Ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiurea; Antraciclinas, Antracenedionas, familia Streptomyces. Ejemplos de antraciclinas incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados; ejemplos de antracenedionas incluyen mitoxantrona y relacionados; ejemplos de la familia Streptomyces incluyen Bleomicina, Mitomicina C y actinomicina.
En ciertas realizaciones, dicho agente de platino es cisplatino u oxaliplatino; dicho inhibidor de Topo I es camptotecina; dicho inhibidor de Topo II es etopósido; y dicho antibiótico es Mitomicina. En otras realizaciones, dicho agente de platino se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de camptotecina, topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido; dicho antimetabolito se selecciona de un miembro de la familia Folic, la familia de las purinas o la familia de las pirimidinas; dicho agente alquilante se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquilsulfonatos, procarbazina o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona de las familias Hidroxiurea, Antraciclinas, Antracenedionas o Streptomyces.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es radiación ionizante. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es cisplatino o carboplatino. En otras realizaciones más, el agente terapéutico adicional es etopósido. En aún otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es Temozolomida.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante.
Otra realización proporciona métodos para tratar cáncer de páncreas administrando un compuesto descrito en el presente documento en combinación con otro tratamiento conocido de cáncer de páncreas. Un aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en este documento en combinación con gemcitabina. En algunas realizaciones, el cáncer de páncreas comprende una de las siguientes líneas celulares: PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1. De acuerdo con otro aspecto, el cáncer comprende una de las siguientes líneas tumorales primarias: Panc-M o MRC5.
Otro aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en este documento en combinación con radioterapia. Todavía otro aspecto proporciona un método para suprimir el punto de control G2/M inducido por radiación administrando un compuesto descrito en este documento en combinación con tratamiento de radiación. Otro aspecto proporciona un método para tratar el cáncer de páncreas administrando a las células de cáncer de páncreas un compuesto descrito en este documento en combinación con una o más terapias contra el cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto se combina con quimiorradiación, quimioterapia y/o radioterapia. Como entenderá un experto en la técnica, la quimiorradiación se refiere a un régimen de tratamiento que incluye tanto quimioterapia (tal como gemcitabina) como radiación. En algunas realizaciones, la quimioterapia es gemcitabina. Otro aspecto más proporciona un método para aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada de gemcitabina o radioterapia administrando un compuesto descrito en este documento en combinación con la terapia contra el cáncer.
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es gemcitabina. En otras realizaciones, la terapia contra el cáncer es radioterapia. En otra realización más, la terapia contra el cáncer es quimiorradiación.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas que comprende administrar un compuesto descrito en este documento después del tratamiento con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) para una célula de cáncer de páncreas.
Otro aspecto proporciona un método de radiosensibilizar células tumorales hipnóticas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM mediante la administración de un compuesto descrito en este documento a la célula tumoral en combinación con radioterapia.
Otro aspecto más proporciona un método de sensibilización de células tumorales PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM hipóxicas mediante la administración de un compuesto descrito en este documento a la célula tumoral en combinación con gemcitabina.
Otro aspecto proporciona un método de sensibilización de células tumorales PSN-1 y MiaPaCa-2 a quimiorradiación administrando un compuesto descrito en este documento a las células tumorales en combinación con quimiorradiación.
Otro aspecto proporciona un método para alterar los puntos de control del ciclo celular inducidos por daño administrando un compuesto descrito en este documento en combinación con terapia de radiación a una célula de cáncer de páncreas.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas administrando un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más de los siguientes tratamientos: quimiorradiación, quimioterapia y radiación terapia.
En algunas realizaciones, la quimioterapia es gemcitabina.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño en el ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas administrando un compuesto descrito en este documento en combinación con gemcitabina y terapia de radiación.
En algunas realizaciones, las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
En otras realizaciones, las células de cáncer de páncreas están en un paciente con cáncer.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. Algunas realizaciones comprenden administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas realizaciones, la combinación es cisplatino, etopósido y radiación ionizante. En otras realizaciones, la combinación es carboplatino, etopósido y radiación ionizante.
Otra realización proporciona un método para promover la muerte celular en células cancerosas que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento, o una composición que comprende dicho compuesto.
Todavía otra realización proporciona un método para prevenir la reparación celular del daño del ADN en células cancerosas que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento, o una composición que comprende dicho compuesto. Todavía otra realización proporciona un compuesto o una composición descrita en este documento para uso en un método para prevenir la reparación celular provocada por daño en el ADN en células cancerosas que comprende administrar a un paciente dicho compuesto de fórmula I, o una composición que comprende dicho compuesto.
Otra realización proporciona un método de sensibilizar células a agentes que dañan el ADN que comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento, o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunas realizaciones, el método se usa en una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización ATM. En algunas realizaciones, dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1. En otras realizaciones, dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. De acuerdo con otra realización, el método se usa en un cáncer, célula cancerosa o célula que expresa oncogenes que dañan el ADN.
En otra realización, la célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN. En algunas realizaciones, dicha célula cancerosa ha alterado la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciclina E, Ciclina A y Rb.
De acuerdo con otra realización, el método se usa en un cáncer, célula cancerosa o célula que tiene un defecto en una proteína implicada en la reparación de escisión de bases (proteína de reparación de escisión de bases). Existen muchos métodos conocidos en la técnica para determinar si un tumor tiene un defecto en la reparación de la escisión de la base. Por ejemplo, la secuenciación del ADN genómico o de los productos de ARNm de cada gen de reparación de escisión de bases (por ejemplo, UNG, PARP1 o LIG1) puede realizarse en una muestra del tumor para establecer si se espera que las mutaciones que modulan la función o expresión del producto génico están presentes (Wang et al., Cancer Research 52: 4824 (1992)). Además de la inactivación mutacional, las células tumorales pueden modular un gen de reparación del ADN hipermetilando su región promotora, lo que conduce a una expresión génica reducida. Esto se evalúa más comúnmente usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) metilación específica para cuantificar los niveles de metilación en los promotores de los genes de reparación de escisión de bases de interés. El análisis de la metilación del promotor del gen de reparación de escisión de bases está disponible comercialmente (http://www.sabiosciences.com/dna_metilation_product/HTML/MEAH-421A.html). Finalmente, los niveles de expresión de los genes de reparación de escisión de bases pueden evaluarse cuantificando directamente los niveles del ARNm y productos proteicos de cada gen usando técnicas estándar tales como reacción en cadena de la polimerasa acoplada a transcriptasa inversa cuantitativa (RT-PCR) e inmunohistoquímica (IHC). respectivamente (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmuraet al., Journal of Pathology 225: 414 (2011)).
En algunas realizaciones, la proteína reparadora de la escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); p Nk , PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin.
En algunas realizaciones, la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB. En otras realizaciones, la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1 o PARP2.
Los métodos descritos anteriormente (secuencia de gen, mutilación de promotor y expresión de ARNm) también se pueden usar para caracterizar el estado (por ejemplo, expresión o mutación) de otros genes o proteínas de oncogenes interesantes, tales como ADN, expresados por un tumor o defectos en la cascada de señalización ATM de una célula.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto descrito en este documento como un radioensibilizador o un quimiosensibilizador.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un agente único (monoterapia) para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I se usan en el tratamiento de pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR). En otras realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.
Compuestos y composiciones para su uso
Una realización proporciona un compuesto o composición como se describe en este documento para uso como un radioensibilizador o un quimiosensibilizador. Otra realización proporciona un compuesto o composición como se describe en este documento para su uso como un agente único (monoterapia) para el tratamiento del cáncer.
Otra realización proporciona un compuesto o composición como se describe en este documento para el tratamiento de pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR). En algunas realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NbS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otras realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.
Otra realización proporciona compuestos o composiciones descritos en este documento para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se combina adicionalmente con un agente terapéutico adicional descrito en este documento. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se combina adicionalmente con un agente dañino para el ADN descrito en este documento.
En algunas realizaciones, el cáncer tiene un defecto en una ruta descrita en este documento
Fabricación de medicamentos
Una realización proporciona el uso de un compuesto o composición descrito en este documento para la fabricación de un medicamento para uso como un radiosensibilizador o un quimiosensibilizador. Otra realización proporciona el uso de un compuesto o composición descrito en este documento para la fabricación de un medicamento para la fabricación de un medicamento para uso como agente único (monoterapia) para tratar el cáncer.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto o composición descrito en este documento para la fabricación de un medicamento para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR).
En algunas realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otras realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.
Otra realización proporciona el uso de un compuesto o composición descrito en este documento para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se combina con un agente terapéutico adicional, tal como un agente dañino para el ADN, descrito en este documento. En otra realización, el cáncer tiene un defecto en una ruta descrita aquí.
MATERIALES Y MÉTODOS EXPERIMENTALES
Todos los disolventes y reactivos disponibles comercialmente se usaron tal como se recibieron. Las reacciones en microondas se llevaron a cabo usando un microondas CEM Discovery. La cromatografía instantánea, por ejemplo, se llevó a cabo en un sistema ISCO© CombiflashR Companion™ eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo. Otros métodos conocidos en la técnica también se utilizaron para realizar cromatografía instantánea. Las muestras se aplicaron preabsorbidas sobre sílice. Donde se indica, la cromatografía de fluido supercrítico (SFC) se realizó en una máquina Berger Minigram SFC. Todos los espectros de 1H RMN se registraron usando un instrumento Bruker Avance III 500 a 500 MHz. Las muestras de MS se analizaron en un espectrómetro de masas Waters SQD con ionización por electroaspersión que funcionaba en modo de iones positivos y negativos. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía. Todos los productos finales tenían una pureza >95%, a menos que se especifique lo contrario en los detalles experimentales. La pureza por HPLC se midió en un sistema Waters Acquity UPLC con un instrumento Waters SQD MS equipado con una columna Waters UPLC BEH C8 de 1,7 |jm, 2,1 x 50 mm y una columna de protección Vanguard BEH C8 de 1,7 |jm, 2,1 x 5 mm.
Como se usa en este documento, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique lo contrario, los métodos de HPLC utilizados para obtener los tiempos de retención informados son los que se describen a continuación:
Método A de HPLC
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS;
Columna: Waters UPLC BEH C8 de 1,7 jim, 2,1 x 50 mm con columna de protección Vanguard BEH C8 de 1,7 jim, de 2,1 x 5 mm;
Temperatura de la columna: 45°C;
Fase A móvil: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo 95:5, pH 9;
Fase móvil B: acetonitrilo;
Detección: 210-400 nm
Gradiente: inicial: 2% B, 0-1,15 min: 2% B a 98% B, 1,15-1,35 min: mantener a 98% B, 1,35-1,40 min: 98% B a 2% B, 1,40-1,50 min: mantener a 2% B;
Rata de flujo: 1,0 mL/minuto;
Método B de HPLC
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS;
Columna: Waters UPLC BEH C8 de 1,7 jm, 2,1 x 50 mm con columna de protección Vanguard BEH C8 de 1,7 jm, de 2,1 x 5 mm;
Temperatura de la columna : 45°C;
Fase A móvil: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo 95:5, pH 9;
Fase móvil B: acetonitrilo;
Detección: 210-400 nm
Gradiente: 0-0,40 min: 2% B, 0,40-4,85 min: 2% B a 98% B, 4,85-4,90 min: 98% B a 2% B, 4,90-5,00 min: mantener a 2% B;
Velocidad de flujo: 0,6 mL/minuto;
EJEMPLOS Y ESQUEMAS
Los compuestos de la divulgación se pueden preparar a la luz de la especificación usando etapas conocidas en general por los expertos en la técnica. Esos compuestos se pueden analizar mediante métodos conocidos, que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida) y RMN (resonancia magnética nuclear). Los siguientes esquemas genéricos y ejemplos ilustran cómo preparar los compuestos de la presente descripción. Los ejemplos tienen solo fines de ilustración y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera.
Se entenderá que cuando existe una incoherencia entre la estructura química y el nombre correspondiente proporcionado aquí, prevalecerá la estructura química.
Esquema 1: enfoque general para la preparación de compuestos l-A
Figure imgf000123_0001
Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema 1.
El anión del cianoacetato de alilo 1 comercialmente disponible puede reaccionar con tricloroacetonitrilo para proporcionar el intermedio 2. En la etapa de condensación aniónica, el anión del cianoacetato de alilo 1 comercialmente disponible se puede generar con una base tal como acetato de potasio en un disolvente apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, alcohol isopropílico). El anión reacciona con el tricloroacetonitrilo a temperatura ambiente (se proporcionan detalles específicos en la Preparación 1, Etapa 1 a continuación).
El Intermedio 2 luego reacciona con hidrazina para formar el diaminopirazol 3. En la etapa de formación de pirazol, el intermedio 2 se hace reaccionar con hidrazina (o su hidrato) en un disolvente aprótico, tal como DMF, para proporcionar el diaminopirazol 3. La reacción ocurre en condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de acetato de potasio o AcONa) con calentamiento (por ejemplo, 110°C) para garantizar la ciclización completa (se proporcionan detalles específicos en la Preparación 1, Etapa 2 a continuación).
El Intermedio 3 puede condensarse adicionalmente con un asociado de acoplamiento dieléctrico para formar la pirimidina 4a-c. En la etapa de formación de pirimidina, el intermedio 3 reacciona con una especie 1,3-dielectrofílica (por ejemplo, un 1,3-dialdehído o un 3-(dialquilamino)-prop-2-enal) en diversos tipos de disolventes (por ejemplo, DMF) o DMSO/agua) para proporcionar los núcleos bicíclicos 4a-c. Cuando uno o dos de los centros electrofílicos están protegidos/enmascarados (por ejemplo, aldehído enmascarado como cetal), se requiere la introducción de un ácido sulfónico (por ejemplo, PTSA) para liberar el grupo funcional reactivo (los detalles específicos se dan en la Preparación 4, Etapa 1 a continuación).
La desprotección, por ejemplo, por hidrólisis, del éster alílico conduce a los ácidos carboxílicos 5a-c. En la etapa de desprotección, el compuesto 4a-c se somete a condiciones hidrolíticas que son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de 4a-c con fenilsilano o 4-metilbencenosulfinato en presencia de una cantidad catalítica de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4) conduce a la formación del correspondiente ácido carboxílico 5a-c. Alternativamente, los compuestos 4a-c podrían tratarse con álcali acuoso (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir ácidos 5a-c (los detalles específicos se dan en la Preparación 4, Etapa 2 a continuación).
En la etapa de formación de éster activado, los ácidos carboxílicos 5a-c se hacen reaccionar con agentes de acoplamiento de amida conocidos por los expertos en la técnica. Cuando el agente de acoplamiento se elige apropiadamente, las reacciones pueden proceder rápidamente (~1 h) a temperatura ambiente en presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, DIPEA) para proporcionar los ésteres activados 6a-c. Por ejemplo, cuando se usan los agentes de acoplamiento de amida TBTu [J=H] o TCTU [J=Cl], los compuestos 6a-c se obtienen fácilmente por filtración de la mezcla de reacción (se dan detalles específicos en la Preparación 4, Etapa 3 a continuación).
Generalmente se prefiere la formación de los ésteres activados 6a-c antes de la formación del enlace amida para preparar I-A, aunque también es posible una conversión directa de 5a-c en los compuestos de fórmula I-A de esta invención. También se pueden utilizar ésteres activados alternativos (aislados o formados in situ) y serán conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, usando TBTU, TCTU, HATU, T3P, agentes de acoplamiento COMU).
En la etapa de formación de enlace amida, los ésteres activados 6a-c pueden reaccionar con una 3-aminopiridina sustituida para proporcionar compuestos de fórmula I-A de esta invención. Las condiciones de reacción para el acoplamiento de amida generalmente están en un disolvente aprótico (por ejemplo, NMP, piridina, DMF, etc.) con calentamiento (por ejemplo, >90°C) (se proporcionan detalles específicos en el Ejemplo 1 a continuación). La 3-aminopiridina puede funcionalizarse adicionalmente después de la formación del enlace amida.
Alternativamente, los dos pasos descritos anteriormente se pueden combinar: los ácidos carboxílicos 5a-c se pueden usar como puntos de partida para la formación del enlace amida, generando los ésteres activados in situ, usando los mismos agentes de acoplamiento de amida que los descritos anteriormente. Los compuestos I-A de esta invención se aíslan de una manera similar a la descrita anteriormente (se proporcionan detalles específicos en el Ejemplo 3a a continuación).
Los compuestos de fórmula I, I-A-1 e I-B también se pueden preparar usando métodos similares.
E squem a 2: en foque a lternativo para la preparación de com puestos l-A
Figure imgf000124_0001
Alternativamente, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema 2.
La amida 8 puede prepararse fácilmente a partir del ácido cianoacético 7 comercialmente disponible. En la etapa de formación del enlace amida, el ácido cianoacético 7 puede reaccionar con una 3-aminopiridina sustituida para proporcionar los compuestos 8 de esta invención. Las condiciones de reacción para el acoplamiento de amida generalmente están en un disolvente aprótico (por ejemplo, DCM, NMP, DMF, etc.), en presencia de una base orgánica, tal como una amina alifática (por ejemplo, trietilamina o DIPEA) y un agente de acoplamiento de amida conocido por los expertos en la técnica: por ejemplo, EDCI, TBTU, COMU, T3P, etc. (se proporcionan detalles específicos en el Ejemplo 3e, Etapa 1 a continuación).
En la etapa de formación de pirazol, el anión de cianoamida 8 puede generarse con una base (tal como acetato de potasio o sodio) en un disolvente apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol). El anión reacciona luego con el tricloroacetonitrilo a temperatura ambiente (se proporcionan detalles específicos en el Ejemplo 3e, Etapa 2 a continuación). El sólido resultante, que se puede recoger por filtración, se hace reaccionar luego con hidrazina (o su hidrato) en un disolvente aprótico, como DMF o NMP, para proporcionar el diaminopirazol 9, este último se condensa adicionalmente con un asociado de acoplamiento dieléctrico para formar la porción de pirimidina de los compuestos de fórmula I-A de esta invención.
En la etapa de formación de pirimidina, el intermedio 9 se hace reaccionar con una especie 1,3-dielectrofílica (por ejemplo, un 1,3-dialdehído o un 3-(dialquilamino)-prop-2-enal) en diversos tipos de disolventes (por ejemplo, iPrOH/agua, DMF o DMSO/agua) para proporcionar los productos deseados I-A. Cuando uno o dos de los centros electrofílicos están protegidos/enmascarados (por ejemplo, aldehído enmascarado como un cetal), se requiere la introducción de un ácido sulfónico (por ejemplo, PTSA) para liberar el grupo funcional reactivo. (los detalles específicos se dan en el Ejemplo 3e, Etapa 3 a continuación).
Los compuestos de fórmula I, I-A-1 e I-B también se pueden preparar usando métodos similares.
Preparación 1: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo
Etapa 1: 3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobut-2-enoato de alilo 2
A una solución de KOAc (589,4 g, 6,006 moles) en isopropanol (3 L) se añadió cianoacetato de alilo (429,4 g, 403,2 mL, 3,432 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a 5°C. Se añadió tricloroacetonitrilo (495,5 g, 3,432 mol) en porciones de 50 mL, manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla de reacción se dejó luego calentar a 20°C y se agitó durante 3 h. Se añadió agua (~4 L) para disolver los materiales inorgánicos y precipitar el producto deseado. La mezcla se agitó durante 20 minutos y el sólido se aisló por filtración a vacío. Este sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 0,5 L) y se secó en un horno de vacío durante la noche a 40°C para proporcionar 3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobut-2-enoato de alilo como un polvo blanquecino (787 g, 85%).
Etapa 2: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo 3
A una suspensión de 3-amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-but-2-enoato de alilo 2 (619 g, 2,297 mol) y KOAc (676,3 g, 6,891 mol) en DMF (2,476 L) a 0°C se añadió lentamente hidrato de hidrazina (172,5 g, 167,6 mL, 3,446 mol) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 h, en cuya etapa 1H RMN muestra el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción luego se calentó durante una noche a 110°C antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 48 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado para eliminar el sólido precipitado y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un líquido espeso. Se añadió DCM (aproximadamente 2 L) y la mezcla se filtró de nuevo para eliminar los sólidos adicionales que habían precipitado. El filtrado se purificó a través de un tapón de gel de sílice de 1 kg (gradiente de DCM/MeOH como eluyente), y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido naranja que se suspendió en acetonitrilo y se calentó a aproximadamente 70°C hasta que todo el sólido entró en solución, en cuyo punto la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego a 2 °C. El precipitado que se formó se aisló por filtración a vacío, se lavó con MeCN enfriado (~50 mL) y se secó a masa constante en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino (171,2 g, 41%).
Preparación 2a: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo
Figure imgf000125_0001
Etapa 1: 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo 4a
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo 3 (42,72 g, 234,5 mmol) en DMSO (270,8 mL)/agua (270,8 mL), se añadió hidrato de p-TsOH (46,72 g, 245,6 mmol) y 3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-enal (descrito en Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992) (38,69 g, 223,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h, tiempo durante el cual un sólido precipitó lentamente fuera de la solución. La suspensión naranja se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de alilo 4a como un sólido de arena (45,05 g, 85% de rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a
A una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de alilo 4a (45 g, 190,5 mmol) en DCM (1,35 L) se añadió fenilsilano (41,23 g, 46,96 mL, 381,0 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (8,805 g, 7,620 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 30 min. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM para dar un sólido amarillo claro (43,2 g). Este sólido se trituró adicionalmente en DCM (225 mL) a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se filtró y se secó durante la noche a vacío para proporcionar ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a como un sólido amarillo claro (37,77 g, 100% de rendimiento).
En un método alternativo, se suspendió 4-metilbencenosulfinato (anhidro, 1,2 eqv, 22,6 g, 127 mmol) en DMSO seco (20 volúmenes, 500 ml). La mezcla agitada se calentó a 30°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la disolución completa, se añadió Pd(PPh3)4 (2% en moles, 2,4 g, 2,1 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 25-30°C, después de lo cual estaba presente una solución turbia de color amarillo. Se añadió en porciones 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo (25 g, 105,8 mmol), manteniendo la temperatura a 25-30°C. Una vez que se completó la adición, la solución turbia se agitó hasta que la reacción se completó por HPLC (2-3 horas). Se formó un precipitado fuerte después de 15 minutos de la adición del sustrato. La mezcla se hizo más espesa a medida que avanzaba la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua (125 ml) y se añadió HCl 2M (66 ml) lentamente, manteniendo la temperatura a 25-30°C. La suspensión se agitó durante 30 minutos, luego se filtró. La filtración fue lenta (2 horas). El sólido resultante se lavó con agua y luego se secó sobre el sinterizado. El sólido se suspendió en DCM (8 vol) durante 1 hora. El sólido se filtró (filtración rápida) y se lavó con DCM. El sólido se volvió a suspender en cloroformo (8 vol) durante 1 hora. El ácido se filtró y se secó en el sinterizador. Se secó adicionalmente en un horno de vacío a 50°C durante 24 h. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino (18,6 g, 85%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,14 (1H, brs), 9,31 (1H, dd), 8,69 (1H, m), 6,47 (2H, brS); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 - 153,65; MS (ES+) 197,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6a
A una suspensión de ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico 5a (20 g, 102,0 mmol) en cloroformo (300 mL) se añadió Et3N (11,35 g, 15,63 ml, 112,2 mmol). La suspensión se agitó durante ~5 minutos y luego se añadió boro tetrafluoruro de (benzotriazol-1-iloxi-dimetilamino-metileno)-dimetilamonio (32,75 g, 102,0 mmol). La suspensión se calentó a 60°C durante 1 h antes de dejar enfriar la suspensión espesa hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, se lavó con cloroformo (200 mL) y se secó a vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título 6a como un polvo amarillo claro (32,5 g, 88%).
Preparación 2b: (6-clorobenzotriazol-1 -il)-2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6a*
Figure imgf000126_0001
En un matraz de tres bocas de 2,5 L equipado con barra agitadora, condensador, línea de nitrógeno y sonda de temperatura Hanna se cargó ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (60 g, 305,9 mmol), cloroformo (900,0 ml) y trietilamina (32,44 g, 44,68 ml, 320,6 mmol). [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi(dimetilamino)metilen]-dimetilamonio (ion boro tetrafluoruro (1)) (87,00 g, 244,7 mmol) se añadió en porciones durante 5 minutos (la interna disminuyó de 22,7 a 21,5°C en la adición completa). Mezcla calentada a 60°C (temperatura interna) durante 2 h, siendo una suspensión color crema. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se recogió el sólido por filtración, se lavó bien con cloroformo (hasta que el filtrado se hizo esencialmente incoloro) y se secó por succión para dejar el producto 6a* como un sólido crema (82,2 g, 77% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 59,55 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H) and 6,87 (s, 2H). MS (ES+) 348,1.
En un método alternativo, el ácido 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (30 g, 153 mmol) se suspendió en acetonitrilo (540 ml). Se añadió trietilamina (22,5 ml, 153 mmol), seguido de tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1il)oxi(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio (TCTU, 54,4 g, 153 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se aisló por filtración, la torta del filtro se lavó con acetonitrilo (2x60 ml) (49,3 g, 93%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 59,55 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H) y 6,87 (s, 2H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 -150,1; MS (ES+) 348,1.
Preparación 3: 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
Figure imgf000126_0002
Etapa 1: 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 4b
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo 3 (1 g, 5,489 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hexafluorofosfato de (Z)-2-cloro-3-dimetilamino-prop-2-enilideno]-dimetilamonio (1,683 g, 5,489 mmol), seguido de trietilamina (722,1 mg, 994,6 ^L, 7,136 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h, tiempo durante el cual un sólido precipitó lentamente desde la solución. La suspensión marrón se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo 4b como un sólido marrón (1,092 g, 72% de rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5b
A una suspensión de alil 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato 4b (1 g, 3,96 mmol) en DCM (15 mL) se añadió fenilsilano (856,6 mg, 0,9756 mL, 7,916 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (182,9 mg, 0,1583 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM para dar un sólido amarillo claro (43,2 g). Este sólido se trituró adicionalmente en dCm (225 mL) a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se filtró y se secó durante la noche a vacío para proporcionar ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico 5b como un sólido amarillo (791 m, 94% de rendimiento).
Etapa 3: 2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6b
A una solución de ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5b (1,51 g, 7,103 mmol) en cloroformo (15,1 mL) se añadió tetrafluoruro de boro TBTU (2,737) g, 8,524 mmol) y t Ea (862,5 mg, 1,188 mL, 8,524 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido se trituró en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título 6b como un sólido amarillo (2,05 g, 88%).
Preparación 4: 2-amino-6-(cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo
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Etapa 1: 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo 4c
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo 3 (63,49 g, 348,5 mmol) en una mezcla de DMSO (340 mL) y agua (340 mL), se añadió 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-butanonitrilo (Esquema 3, a continuación) (85 g, 418,2 mmol), seguido de hidrato de ácido para-tolueno-sulfónico (1) (11,27 g, 59,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (680 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,36 L). El precipitado se filtró y purgó con agua, luego con una mezcla de agua y EtOAc. El sólido marrón se secó a vacío para dar 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo 4c como un sólido marrón (55,94 g, 62% de rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5c
A una suspensión de 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de alilo 4c (10,2 g, 39,65 mmol) en DCM (350 mL) se añadió fenilsilano (8,581 g, 9,773 mL, 79,3 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,298 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5c como un sólido amarillo (8,61 g). 100% de rendimiento).
Etapa 3: 2-amino-6-(cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6c
A una solución de ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico 5c (5,11 g, 23,53 mmol) en DCM (51 mL) se añadió tetrafluoruro de boro t BTu (9,067 g, 28,24 mmol) y TEA (2,858 g, 3,937 ml, 28,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido se trituró en cloroformo caliente para proporcionar el compuesto del título 6c como un sólido beige (6,59 g, 84%).
Ejemplo 1: 2-ammo-6-fluoro-N-(4-(4-(oxetan-3-N)piperazm-1-M)piridm-3-N)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (Compuesto I-N-1)
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A una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de benzotriazol-1-ilo 6a (preparado según métodos similares al ilustrado en la Preparación 2a) (5 g, 15,62 mmol) en NMP (78,27 mL) se añadió 4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1 -il]piridin-3-amina (preparada según métodos similares a la descrita en la Preparación N-1, descrita a continuación) (3,660 g, 15,62 mmol) y la mezcla resultante se calientó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se hizo pasar a través de un cartucho SCX prehumedecido (cartucho de 2 x 50 g) y el cartucho se lavó con metanol. El producto se eluyó con amoniaco 2M en metanol y el eluyente se concentró a vacío para dejar un sólido oscuro que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando ISCO Companion, eluyendo con DCM y DCM:MeOH:NH390:10:1 (Gradiente 0-100%, columna de 40 g). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a vacío para dejar el producto como un sólido amarillo que luego se recristalizó en metanol para dejar el producto puro como un sólido amarillo. MS (ES+) 413,2.
Ejemplo 2: 2-ammo-N-(4-(4-ammopiperidm-1-M)piridm-3-M)-6-(cianometM)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (Compuesto I-N-2)
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A una solución de N-[1-[3-[[2-amino-6-(cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]-4-piridil]-4-piperidil] carbamato de tert-butilo preparado de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 1 (70 mg, 0,1424 mmol) en DCM (4 mL) se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC: 10-90% de ACN en agua (modificador de TFA) y las fracciones se liofilizaron. El residuo sólido se disolvió en metanol (1 mL) y se cargó en un cartucho SCX-2 de 2 g previamente humedecido (metanol 15 mL). El cartucho se lavó con metanol (2x15 mL) y luego el producto se eluyó como una base libre usando amoniaco 2M en solución de metanol (3x15 mL). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad, se redisolvieron en agua/metanol y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (17 mg, 31%). MS (ES+) 391,1.
Ejemplo 3a: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-3- compuesto de referencia)
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Una mezcla de 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparada según métodos similares a la representada en la Preparación N-1, descrita a continuación) (588,1 mg, 3,059 mmol), ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (preparado según métodos similares a los representados en la secuencia Etapa 1 - Etapa 2 de la Preparación 2a) (500 mg, 2,549 mmol), TBTU (1,146 g, 3,569 mmol) y Et3N (515,9 mg, 710,6 pL, 5,098 mmol) en NMP (7 mL) se agitó a 110°C en un tubo sellado, durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró después de la filtración. El sólido se trituró en DCM y luego se separó por filtración. Se purificó adicionalmente mediante Fraction Lynx HPLC para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ES+) 371,3.
Alternativamente, el compuesto I-N-3 puede prepararse de acuerdo con el Esquema 2 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3b.
Ejemplo 3b: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-3)
Etapa 1: 2-dano-N-(4-(4-metilpipemzin-1-il)pirídin-3-il)acetamida 8
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-cianoacético 7 (1,15 g, 13,52 mmol) en DCM (40 mL) se añadió cloruro de oxalilo (1,3 mL, 14,90 mmol) gota a gota, seguido de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se añadió a una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparada de acuerdo con métodos similares a la representada en la Preparación N-1, descrita a continuación) (1,3 g, 6,762 mmol) y Et3N (1,026 g, 1,413 mL, 10,14 mmol) en THF (40 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 2-ciano-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)acetamida 8 como un aceite amarillo. MS (ES+) 260,1.
Etapa 2: 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4-carboxamida 9
A una suspensión de 2-ciano-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]acetamida 8 (1,6 g, 6,170 mmol) en etanol (40 mL) se añadió acetato de sodio (1,052 g, 12,83 mmol), seguido de tricloroacetonitrilo (1,042 g, 733,8 pL, 7,219 mmol) gota a gota. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en NMP (30 mL). Se añadió hidrato de hidrazina (803 mg, 780,4 pL, 16,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se trituró en DCM para formar un sólido marrón que se aisló por filtración para proporcionar 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridilo]-1H-pirazol-4-carboxamida 9 (1 g, 51%). MS (ES+) 317,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla de (Z)-3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-enal (Tetrahedron Letters (1992), 33(3), 357-60) (22,81 mg, 0,1317 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico (Agua (1)) (30,05 mg, 0,1580 mmol), 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,1580 mmol) en DMSO (1 mL)/H2O (0,5 ml) se agitó a 140°C durante 25 min. La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las fracciones acuosas se combinaron y se liofilizaron para producir 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. (10 mg, 21%).
Ejemplo 3c: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metMpiperazm-1-carboml)piperidm-1-M)pmdm-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-4)
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Una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de benzotriazol-1-ilo 6a (6,271 g, 20,02 mmol), hidrobromuro de [1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17a (6,98 g, 16,68 mmol) y DIPEA (2,802 g, 3,776 mL, 21,68 mmol) se colocó en piridina (63 mL) en un tubo sellado y calentado a 100°C por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El sólido resultante se cargó en sílice y se purificó por cromatografía (330 g de SiO2, 0,5-7,5% de MeOH (que contenía hidróxido de amonio al 10%)/DCM). El residuo se agitó en etanol durante 5 minutos y el sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con mínimo etanol, se secó por succión durante 2 h, proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo pálido. (4,71 g, 56,5%). MS (ES+) 500,2; 1H RMN (DMSO-d6) 810,63 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,47 (dd, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H), 9,25 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,95 (tt, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (qd, J = 12,4, 3,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 3d: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metMpiperazm-1-carbonM)piperidm-1-M)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-4)
Figure imgf000130_0001
En un método alternativo al descrito en el Ejemplo 3c, el compuesto I-G-4 se puede preparar de la siguiente manera:
Se cargó un matraz de 2 L equipado con un agitador superior, un condensador de aire, un termómetro y una línea de nitrógeno con ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (14,19 g, 72,36 mmol), luego piridina (353 mL) seguida de trifluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio (22,14 g, 65,78 mmol), con agitación a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 50°C durante 1 h período. Luego se añadió DIPEA (17,85 g, 24,06 mL, 138,1 mmol), seguido de hidrocloruro de [1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (preparado de acuerdo con la preparación N-14) (23,54 g, 65,78 mmol). La temperatura interna se elevó a 90°C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 13 h. La mezcla se dejó enfriar lentamente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en DCM (250 mL) y el sólido naranja se sometió a partición entre DCM (1 L) y carbonato de sodio 2M (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio 2M (200 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para dejar un sólido naranja. Este residuo sólido se suspendió adicionalmente en EtOH (115 mL) durante 10 minutos, luego se recogió mediante filtración, se lavó con más etanol (aproximadamente 100 mL), se secó para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido, 18,75 g, 57%.
Ejemplo 3e: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metMpiperazm-1-carbonM)piperidm-1-M)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-4)
Figure imgf000130_0002
I-G-4 se puede preparar de la siguiente
manera:
Figure imgf000130_0003
Etapa 1: 2-ciano-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin- 1-carbonil)piperidin- 1-il)piridin-3-il)acetamida 8a
A una solución de hidrocloruro de [1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (300 mg, 0,8383 mmol) y DIPEA (541,8 mg, 730,2 ^L, 4,192 mmol) en Dc M (8 mL) se añadió ácido cianoacético 7 (106,9 mg, 1,257 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió EDCI (241,0 mg, 1,257 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 mL), se lavó con agua (2 x 10 ml), luego con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado 8a como una espuma naranja (292 mg, 90%). MS (ES+) 389,2.
Etapa 2: 3,5-diamino-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9a
Se suspendió 2-ciano-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]acetamida 8a (290 mg, 0,7466 mmol) en etanol (3,3 mL). Se añadió acetato (127,4 mg, 1,553 mmol), seguido de tricloroacetonitrilo (129,4 mg, 91,13 pL, 0,8959 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se formó un precipitado blanquecino. El sólido se recogió por filtración, se lavó con un mínimo de etanol y luego con agua mínima y se secó por succión para dar un sólido blanco (155 mg). El filtrado se concentró a vacío para eliminar el etanol y a continuación la solución acuosa residual se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dejar un aceite viscoso que se trituró en EtOAc (5 mL) para formar un precipitado blanquecino que se recogió por filtración, se lavó con Mínimo EtOAc y se secó por succión. dejar una segunda cosecha de sólido (49 mg). Un total de 204 mg (51%) de 3-amino-4,4,4-tricloro-2- ciano-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonilo)-1-piperidil]-3-piridil]but-2-enamida se aisló; MS (ES+) 532,0.
3- Amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]but-2-enamida (4,1 g, 7,695 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (40 mL). Se añadió hidrato de hidrazina (1,002 g, 973,8 pL, 20,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a 80°C durante 3,5 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a partición luego entre EtOAc/agua. La capa orgánica orgánica se lavó con agua (2x), salmuera (1x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco. (64%). MS (ES+) 446,1, 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,03 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,36 (br s, 4H),4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,23 - 4,21 (m, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,41 - 3,39 (m,2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H) 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,77 - 2,76 (m, 4H), 1,73 -1,71 (m, 4H).
Etapa 3: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metMpiperazm-1-carboml)pipendm-1-M)pindm-3-M)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida I-G-4
A una suspensión de 3,5-diamino-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]-1H-pirazol-4-carboxamida 9a (106 mg, 1,19 mmol) en IPA/agua (1:1, 1 mL) y ácido acético (71,46 mg, 67,67 pL, 0,1078 mmol) se añadió 3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-enal (41,21 mg, 0,2379 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El IPA se eliminó a vacío, y la solución acuosa resultante se sometió a partición entre DCM y solución de carbonato de sodio 2M. La capa orgánica se lavó con 1:1 de salmuera/agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para dejar un sólido amarillo que se agitó como una suspensión en etanol (0,5 mL) durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto deseado I-G-4 (63 mg, 53%).
Ejemplo 3f: 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]-1-piperidil]-3-piridil]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-G-32)
Esquema 2b: Preparación del compuesto l-G-32
Figure imgf000132_0001
Etapa 1: de tert-butilo 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]piperidin-4-carboxilato 28
Una mezcla de (6-dorobenzotriazoM-N) 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6a* (44,02 g, 126,6 mmol) y tert-butilol-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-carboxilato 27 (preparado de acuerdo con la Preparación N-15) (34 g, 115,1 mmol) en piridina (510,0 mL) se calentó a 95°C internamente durante la noche (18 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (producto precipitado), luego se añadió etanol (340,0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se recogió el sólido amarillo por filtración, se lavó bien con etanol, se secó por succión, luego en una línea de alta aspiración durante 1 h para dejar el producto 28 como un sólido amarillo (32,5 g, rendimiento del 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,15 - 2,93 (m, 4H), 2,55 - 2,47 (señal enmascarada, 1H), 2,02 -1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS (ES+) 474,2.
Etapa 2: trifluorocetato de ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil] piperidin-4-carboxílico 29
A una suspensión de 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridilo]piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 28 (69,7 g, 147,2 mmol) en Dc M (348,5 mL) y trietilsilano (18,83 g, 25,87 mL, 161,9 mmol) se añadió TFA (151,1 g, 102,1 ml, 1,325 mol) (la mezcla se solidifica en el inicio la adición de TFA luego entra en solución después de la adición completa). La solución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió TFA adicional (16,78 g, 11,34 ml, 147,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla luego se calentó a 40°C durante 20 minutos para forzar la reacción hasta su finalización. La mezcla se concentró a vacío, se añadió cloroformo (300 mL) y la mezcla se concentró de nuevo al vacío para dejar una suspensión sólida naranja. La mezcla se trituró en DCM (aproximadamente 200 mL), se agitó durante 20 minutos y luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con DCM mínimo y se secó por succión para dejar un sólido amarillo. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se resuspendió en DCM (aproximadamente 50 mL), se agitó durante 20 minutos y después se recogió el sólido por filtración, se lavó con DCM mínimo y se secó para dejar un sólido amarillo que se combinó con la primera cosecha de sólido. Se secó sólido a vacío durante la noche para dejar el producto deseado 29 como un sólido amarillo (82,8 g, 96%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,50 (dd, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 4H), 2,57 - 2,47 (señal enmascarada, 1H) y 2,08 - 1,93 (m, 4H). MS (ES+) 418,1.
Etapa 3: hidrocloruro del ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil] piperidin-4-carboxílico 30
A una solución de ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]piperidin-4-carboxílico (ácido trifluoroacético) 29 (73 g, 124,7 mmol) en NMP (662,7 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano) (37,40 mL de 4 M, 149,6 mmol). Después de unos segundos se formó un precipitado amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con NMP mínimo y luego con MTBE, y se secó por succión para dejar el producto 30 puro como un sólido amarillo claro (59,7 g, rendimiento cuantitativo). MS (ES+) 418,1.
Etapa 4: 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]-1-piperidil]-3-piridil]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-G-32)
A una suspensión amarilla de 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil] piperidin- El ácido 4-carboxílico (ácido clorhídrico) 30 (59,7 g, 131,5 mmol) en NMP (477,6 mL) se añadió DIPEA (50,99 g, 68,72 mL, 394,5 mmol) y luego [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio (Tetrafluoruro de boro Ion (1)) (51,44 g, 144,7 mmol). Se forma una suspensión amarilla después de unos minutos. La mezcla se mezcló durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se añadió 1-(oxetan-3-il)piperazina 25 (preparada según la preparación N-32, a continuación) (26,18 g, 184,1 mmol). La suspensión de crema/canela se convierte en una solución de naranja (exotermas de 23,9 a 29,4°C). El matraz se colocó en un baño de hielo/agua hasta que la temperatura interna estuvo a 24°C, luego se retiró el baño de hielo y la temperatura interna se estabilizó a 24°C a partir de entonces.
La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de hielo/sal/agua a 10°C antes de la lenta adición de agua (1,015 L) en porciones de 100 mL. Antes de agregar los siguientes 100 mL de agua, espere a que la exotermia esté entre 17°C y 20°C (interna) y luego deje que se enfríe entre 10 y 15°C. Se repitió hasta que se agregó toda el agua. Una vez que cesó la exotermia, se retiró el baño de hielo/sal/agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos (formas espesas de suspensión de color amarillo/crema). El sólido se recogió por filtración a través de un embudo de sinterización, se lavó bien con agua y luego se secó por succión durante 10 minutos. Se retiró el vacío y se suspendió en agua sólida en el embudo de sinterización, luego se volvió a aplicar al vacío y se secó en sólido por succión durante la noche, luego se secó en un horno de vacío durante 24 horas a 40°C <10 mBar.
Sólido (54,5 g) suspendido en etanol (545 mL, 10 vol eq.) y calentado a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con un mínimo de etanol y se secó por succión durante 1 h para dejar el producto como un sólido amarillo pálido. Sólido colocado en un horno de vacío a 23,5°C y <10 mBar durante la noche para dejar el producto I-G-32 como un sólido amarillo pálido, (51 g, 64% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,64 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,34 (t, 0,7H), 3,61 (dt, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,05 -3,03 (m, 2H), 3,99 -2,93 (m, 1H), 2,28 (dt, 4H), 2,17 -2,10 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H). MS (ES+) 542,3.
E squem a 2c: enfoque a lternativo para preparar el com puesto l-G -32
Figure imgf000133_0001
Etapa 1: 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 28
6-cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6a* (45g, 129,4 mmol) y 1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 27 (40,1 g, 135,9 mmol) se suspendieron en piridina (675 ml). La mezcla se calentó a 95°C bajo nitrógeno hasta que se completó la reacción (determinada por análisis de HPLC). La mezcla se enfrió y se añadió etanol (450 ml) gota a gota. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol (2x70 ml). La torta húmeda se secó para dar el producto 28 como un sólido cristalino amarillo (47,7 g, 78%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,15 - 2,93 (m, 4H), 2,55 - 2,47 (señal enmascarada, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 - 153,5, -136,3; MS (ES+) 474,2.
Etapa 2: hidrocloruro de ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il) piperidin-4-carboxílico 30
De tert-butilo 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato 28 (36 g, 76 mmol) suspendido en una solución de HCl en 1,4-dioxano (4M, 670 ml). Se añadió agua (36 ml) gota a gota a la suspensión rápidamente agitada. La mezcla se agitó en nitrógeno hasta que se completó la reacción (determinada por análisis de HPLC). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (180 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con TBME (2x72 ml). La torta húmeda se secó para dar un sólido marrón pálido (sal de hidrocloruro, 32,7 g, 95%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 810,34 (s, 1H), 9,53-9,49 (m, 2H), 8,82 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 3,13 - 3,22 (m, 4H), 2,57 - 2,47 (señal enmascarada, 1H) and 2,08 - 1,93 (m, 4H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 - 152,9, -133,8; MS (ES+) 418,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (compuesto I-G-32)
A una solución de 1-(oxetan-3-il)piperazina (525 mg, 3,69 mmol) en THF (12 ml) se añadió DIPEA (1,72 ml, 9,91 mmol), seguido de 1-(3-(2-amino)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxílico (sal de hidrocloruro, 1,5 g, 3,3 mmol). Se añadió tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi(dimetilamino)metileno] -dimetilamonio (TCTU, 1,29 g, 3,64 mmol) y la mezcla se agitó en nitrógeno hasta la finalización de la reacción (determinada por análisis de HPLC). La mezcla se enfrió y se añadió agua (24 ml) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, luego se filtró. La torta del filtro se lavó con (3x3 ml). La torta húmeda se secó al vacío (con una purga de nitrógeno) a 40°C. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (1,54g, 86%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,64 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,34 (t, 0,7H), 3,61 (dt, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 3,99 - 2,93 (m, 1H), 2,28 (dt, 4H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 - 152,8, - 136,1; MS (ES+) 542,3.
Figure imgf000134_0001
2-(dimetoximetil)-3,3-dimetoxi-propan-1-ol 10 (Journal of the American Chemical Society (1973), 95(26), 8741) (92 g, 473,7 mmol) se disolvió en seco THF (920 mL) y la mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se añadió trietilamina (143,8 g, 198,1 mL, 1,421 mol) de una vez, seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (59,69 g, 40,33 mL, 521,1 mmol), durante 1 h y manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (920 mL) y agua (920 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se aisló, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y luego con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar [2-(dimetoximetil)-3,3-dimetoxipropil]metanosulfonato como un aceite naranja (125,31 g, 97%) que se usó directamente sin purificación adicional.
Se añadió cianuro de tetraetilamonio (142,3 g, 910,8 mmol) en porciones durante 10 minutos a una solución de [2-(dimetoximetil)-3,3-dimetoxipropil]metanosulfonato (124 g, 455,4 mmol) en MeCN (1,24 L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego se dividió en porciones entre acetato de etilo (1,24 L) y agua (1,24 L). Las capas se separaron y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxibutanonitrilo 11 en forma de un aceite de color pardo oscuro (86,1 g).
Etapa 2: 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-2-metilbutanonitrilo 12a y 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-2,2-dimetilbutanonitrilo 13a
A una solución de 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-butanonitrilo 11 (250 mg, 1,205 mmol) en THF (3 mL) a -75°C se añadió una solución de yodometano (513,1 mg, 225,0 pL, 3,615 mmol) en THF (1 ml). A continuación, se añadió una solución en THF de (bis(trimetilsiMl)amino)de sodio (1,808 mL de 2M, 3,615 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 2 horas y luego se inactivó lentamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). La mezcla se diluyó con agua y éter y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:EtOAc de 100:0 a 80:20. Los disolventes se concentraron al vacío para proporcionar un aceite transparente (194 mg). La RMN demostró que este aceite era una mezcla de 80% de compuesto de monometilo 12a con y 20% de compuesto de bismetilo 13a. Esta mezcla se usó directamente en pasos posteriores.
Etapa 3: 3-(dimetoximetil)-2-etil-4,4-dimetoxibutanonitrílo 12b y 3-(dimetoximetil)-2-dietil-4,4-dimetoxibutanonitrilo 13b Cuando se usó yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en un procedimiento similar al Esquema 3, Etapa 2, anterior, se aisló una mezcla de compuesto monosustituido 12b y compuesto disustituido 13b y se usó directamente en etapas posteriores.
Preparación N-1: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15
Figure imgf000135_0001
Etapa 1: 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14
Se trató 4-cloro-3-nitro-piridina (2 g, 12,61 mmol) en dioxano (15 mL) con 1-metilpiperazina (1,515 g, 1,678 mL, 15,13 mmol) y DIPEA (2,445 g, 3,295 mL, 18,92 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 5-10%/EtOAc/NH4OH al 0,5-1% para dar 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil) piperazina 14 como un aceite amarillo profundo que cristalizó al dejarlo en reposo. (2,56 g, 11,52 mmol, 91,36%). MS (ES+) 223,4.
Etapa 2: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15
Se trató 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14 (2,56 g, 11,52 mmol) en metanol (200 mL) con paladio sobre carbono (10% en peso de Degussa) (300 mg) y se hidrogenó bajo presión con globo a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15 como un sólido incoloro (2,124 g, 11,05 mmol, 95,89%). MS (ES+) 193,1. Los siguientes intermedios de 3-aminopiridina se prepararon usando la Preparación N-1:
4-morfolinopiridin-3-amina;
Figure imgf000135_0002
4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000136_0001
4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000136_0002
4-(azepan-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000136_0003
(1 -(3-aminopirid in-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona:
Figure imgf000136_0004
4-(1,4-d¡oxa-8-azasp¡ro[4,5]decan-8-
Figure imgf000136_0005
4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfoline 1-óxido:
Figure imgf000136_0006
1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de metilo:
Figure imgf000137_0001
-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000137_0002
-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-ol:
Figure imgf000137_0003
-(3-aminopiridin-4-il)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-ol:
Figure imgf000137_0004
-(3-aminopiridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol:
Figure imgf000137_0005
-(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)propan-2-ol:
Figure imgf000138_0001
((1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de tert-butilo:
Figure imgf000138_0002
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo:
Figure imgf000138_0003
(3R,4R)-1-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)piperdn-3-ol:
Figure imgf000138_0004
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000138_0005
4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000139_0001
(S)-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000139_0002
(R)-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000139_0003
1-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-((dimet¡lam¡no)met¡l)p¡per¡dn-4-ol:
Figure imgf000139_0004
4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000139_0005
(4-(3-am¡nopir¡d¡n-4-¡l)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)methan l: 4-4-2,2,2-trifluoroetil ierazin-1 -il iridin-3-amina:
Figure imgf000140_0001
4-(4-(tert-butil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000140_0002
4-4-iso roil i erazin-1-il iridin-3-amina:
Figure imgf000140_0003
4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000141_0001
4-3-dimetilamino i eridin-1-il iridin-3-amina:
Figure imgf000141_0002
4-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000141_0003
4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000141_0004
4-(4-cidopropilpiperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000142_0001
-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)pirid in-3-amina:
Figure imgf000142_0002
-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000142_0003
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo:
Figure imgf000142_0004
-(3-aminopiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo:
Figure imgf000142_0005
((4-(3-aminopiridin-4-il)morfolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo:
Figure imgf000143_0001
4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000143_0002
(R)-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000143_0003
(S)-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000143_0004
8-(3-am¡nop¡r¡dm-4-¡l)hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-4(3H)-ona:
Figure imgf000143_0005
4-(4-(morfol¡nosulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000144_0001
-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000144_0002
-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000144_0003
-(3-aminopiridin-4-il)-2,8-diazaspiro[4,5]decane-2-carboxilato de tert-butilo:
Figure imgf000144_0004
-(2-cidopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000144_0005
-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperazin-2-ona:
Figure imgf000145_0001
4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfoline 1,1 -dióxido:
Figure imgf000145_0002
(R)-2-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona:
Figure imgf000145_0003
4-(3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000145_0004
4-(2-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)piridin-3-amina:
Figure imgf000145_0005
4-(2,2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000145_0006
4-(3-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000146_0001
-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-4(1H)-ona:
Figure imgf000146_0002
-(2-oxa-7-azasp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000146_0003
-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡dro-1H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona:
Figure imgf000146_0004
-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)tetrah¡dro-1H-oxazolo[3,4-a]p¡raz¡n-3(5H)-ona:
Figure imgf000146_0005
-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-1-met¡l-1,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-2-ona:
Figure imgf000147_0001
-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,8-diazaspiro[4,5]decan-3-ona:
Figure imgf000147_0003
-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-ona:
Figure imgf000147_0002
-(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona:
Figure imgf000148_0003
4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1 -il)piridin-3-amina:
Figure imgf000148_0001
4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)pmdm-3-am¡na:
Figure imgf000148_0002
4-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)pmdm-3-am¡na:
Figure imgf000149_0001
4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000149_0002
4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000149_0003
4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000149_0004
4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000150_0001
4-4-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il i eridin-1 -il irid in-3-amina:
Figure imgf000150_0002
4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina: 4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,5]nonan-6-
Figure imgf000151_0001
4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1 -il)pirid in-3-amina:
Figure imgf000151_0002
4-(3-aminopiridin-4-il)-2,2-dimetiltiomorfolin-1,1 -dióxido:
Figure imgf000151_0003
y
4-(4-(metoximetil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000151_0004
Preparación N-2: 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida Etapa 1: ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidin-4-carboxílico
Se cargó un vial de microondas con 1-(3-amino-4-piridil)piperidin-4-carboxilato de metilo (preparado según métodos similares al ilustrado en la Preparación N-1) (176 mg, 0,7106 mmol), MeOH (3 mL) y H2O (0,1 mL). Se añadió LiOH (51,06 mg, 2,132 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 50°C. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de HCl hasta que se alcanzó un pH=3-4. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida para producir ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidin-4-carboxílico que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) 222,1.
Etapa 2: 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se cargó un vial de microondas con ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidin-4-carboxílico (125 mg, 0,197 mmol), TBTU (200 mg, 0,62 mmol) y N-metilmetanamina (3,5 mL, 2M en MeOH). El tubo se selló y la mezcla se agitó durante 3 h a 120°C. El producto crudo se redisolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida para producir 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida. MS (ES+) 249,2.
Preparación N-3: 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000152_0001
Etapa 1: (1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de tert-butilo
A una solución de N-[1-(3-nitro-4-piridil)-4-piperidil]carbamato de tert-butilo (2100 mg, 6,514 mmol) (preparado según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1) de la Preparación N-1) y yodometano (4,623 g, 2,028 mL, 32,57 mmol) en DMF a 0°C se añadió en porciones hidruro de sodio (312,7 mg, 7,817 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo vertiendo la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron y se evaporaron para dejar un sólido naranja. Al sólido en crudo disuelto en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (10%) (346 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La reacción se filtró a través de celite y se evaporó para dejar (1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de tert-butilo como un aceite amarillo. (600 mg, 20%) MS (ES+ -tBu) 251,1.
Etapa 2: 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Se añadió gota a gota una solución de LiAlH4 (49,57 mg, 1,306 mmol) a una solución de N-[1-(3-amino-4-piridil)-4-piperidil] -N-metil-carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,3264 mmol) en THF a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50°C durante 3 h, luego a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de THF húmedo. La mezcla de reacción se sometió a partición entre NaOH 1N (50 mL) y éter dietílico (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dejar 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3-amina como un aceite amarillo. MS (ES+) 221,1.
Preparación N-4: 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000152_0002
Etapa 1: 2-(metoximetil)-1-metil-4- (3-nitropiridin-4-il) piperazina
A (1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-2-il)metanol (preparado según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1 de la Preparación N-1) (250 mg, 0,9910 mmol) en DMF (2 mL) a 0°C se añadió NaH (59,43 mg, 1,486 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de añadir MeI (281,3 mg, 123,4 pl, 1,982 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se cargó en una columna SCX prelavada, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 1-15% de MeOH:DCM produciendo 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina (84 mg, 32%). MS (ES+) 237,1.
Etapa 2: 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
A una solución de 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina (84 mg, 0,31 mmol) en metanol se añadió Pd en C (10%, húmedo, Degussa) (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como una película. (72 mg, 96%). MS (ES+) 267,1.
Preparación N-5: 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000153_0001
Etapa 1: 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina
A una solución de 3-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo (preparado según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1 de la Preparación N-1) en DCM (5 mL) se añadió t Fa (1,445 g, 976,4 pL, 12,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente, luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se redisolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida para producir 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina (334 mg, 71%). MS (ES+) 223,1.
Etapa 2: 2,4-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperazina
A 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina en DMF (1,5 mL de 0,3 M, 0,4500 mmol) a 0°C se añadió NaH (18,00 mg, 0,4500 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos y luego se añadió MeI (60,68 mg, gel 26,61, 0,4275 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. El crudo se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1-15% de MeOH: DCM para producir 2,4-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperazina. MS (ES+) 237,2.
Etapa 3: 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Una solución de 2,4-dimetil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina (89 mg, 0,3767 mmol) en metanol (4 mL) y Pd sobre C (10%, húmedo, Degussa) ( 20 mg) se hidrogenó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador se separó por filtración a través de un cartucho de Celite, se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida produciendo 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (71 mg, 91%). MS (ES+) 207,2.
Preparación N-6: 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
A 4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparada según métodos similares a la descrita en la Preparación N-1) (120 mg, 0,5817 mmol) en DMF (2 mL) a 0°C se añadió NaH (20,94 mg, 0,5235 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C y luego se añadió MeI (276,3 pl, 0,5526 mmol, 2M en TBDME). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El crudo se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida para producir 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (128 mg, 73%). MS (ES+) 221,1.
Preparación N-7: 4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000154_0001
Etapa 1: 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(3-nitro-4-piridil)piperazina (preparado según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1 de la Preparación N-1), dihidrofuran-3(2H)-ona (98 mg), 1,13 mmol) y ácido acético (129 pL, 2,27 mmol) en MeCN (4 mL). Se añadió Na(OAc)3BH (482,4 mg, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAC y una solución acuosa saturada de Na2CO3. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina como un sólido amarillo. MS (ES+) 279,1.
Etapa 2: 4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Una solución de 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (316 mg, 1,13 mmol) en MeOH (15 mL), Pd en C (10%, húmedo, Degussa) (120 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El producto crudo se redisolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida para dar 4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina como un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (300 mg, pureza 77%, rendimiento 82%). MS (ES+) 249,2.
Se prepararon las siguientes aminopiridinas según métodos similares al ilustrado en la Preparación N-7:
4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000154_0002
4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000155_0001
y
4-(1-metil-9-oxa-1,4-diazaspiro[5,5]undecan-4-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000155_0002
Preparación N-8: 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000155_0003
Etapa 1: 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina
Se agitó una suspensión de pirazol (150 mg, 2,2 mmol) y CS2CO3 (526 mg, 1,6 mmol) en MeCN anhidro (3,5 mL) durante 20 minutos en una atmósfera inerte. Luego se añadió 4-cloro-3-nitro-piridina (233 mg, 1,47 mmol) y se agitó durante la noche a 75°C. El insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida produciendo 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina que se usó sin purificación adicional. (410 mg, 98%). Ms (ES+) 191,1.
Etapa 2: 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
A una solución de 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina (410 mg, 2,15 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd en C (10%, húmedo, Degussa) (129 mg) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida produciendo 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina. (285 mg, 82%). MS (ES+) 161,1.
La siguiente aminopiridina se preparó de acuerdo con métodos similares a la descrita en la Preparación N-8:
4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000155_0004
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000156_0001
4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000156_0002
4-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000156_0003
4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000156_0004
y
4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000156_0005
Preparación N-9: 5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000156_0006
Etapa 1: 1-(3-doro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina
En un recipiente/bomba de reacción sellado de 100 mL, se tomó 3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (5600 mg, 21,75 mmol) en NMP (12 mL). A la solución marrón clara resultante se añadió DIPEA (3,373 g, 4,546 mL, 26,10 mmol) seguido de piperazina (2,810 g, 32,62 mmol). El recipiente se selló y se calentó térmicamente a 120°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar una goma marrón que se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de DCM-DCM:MeOH: NH3(90:10:1) 100-0 a 0:100. Las fracciones que contenían el producto limpio se recogieron y se concentraron a vacío para proporcionar 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina en forma de un sólido de color crema. (3,52 g, 75%). MS (ES+) 216,0.
Etapa 2: 1-(3-doro-5-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina
A una suspensión de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina (900 mg, 4,173 mmol) en THF (9,000 mL) se añadió 3-oxetanona (601,4 mg, 8,346 mmol). A esta mezcla, bajo N2, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,034 g, 9,598 mmol) en porciones durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (2 ml) al matraz antes de concentrar la mezcla a vacío. El residuo se sometió a partición entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se basificó a pH 7-8 con NH4OH. Las fases orgánicas combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina como un sólido cremoso que se usó en la siguiente Etapa sin más purificación. MS (ES+) 272,1.
Etapa 3: 5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
En un tubo a presión que contenía 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (800 mg, 2,944 mmol) se añadió dioxano (6 mL). A esta solución se añadió carbamato de tert-butilo (517,3 mg, 4,416 mmol), Cs2CO3 (1,918 g, 5,888 mmol), xantphos (85,17 mg, 0,1472 mmol) seguido de Pd2(dba)3 (134,8 mg, 0,1472 mmol). El tubo se selló y se calentó térmicamente durante 60 ha 115°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en un lecho de celite. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se concentró a vacío para dar un aceite negro. El residuo se recogió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (3 ml). La solución transparente de color marrón oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró al vacío. El residuo se cargó en un cartucho SCX-2 (10 g). Se purgó con MeOH (x3, CV) antes de eluir el producto deseado con NH32M en MeOH (x3 CV). El eluyente básico se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón oscuro que se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM-DCM:MeOH: NH3 (90:10:1) un gradiente de 100-0 a 30:70. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a vacío para proporcionar 5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina como un sólido marrón claro. 295 mg: MS (ES+) 253,2.
Las siguientes aminopiridinas se prepararon de acuerdo con métodos similares al ilustrado en la Preparación N-9: 4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[4.1.0]heptan-
Figure imgf000157_0001
Preparación N-10: 5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-amina
Figure imgf000157_0002
Etapa 1: 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
Una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (2,18 g, 8,468 mmol), 1-metilpiperazina (1,272 g, 1,409 ml, 12,70 mmol) y DIPEA (2,189 g, 2,950 mL, 16,94 mmol) en MeCN (13,08 mL) se calentó a 130°C en el microondas durante 300 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 0-10% de MeOH/DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a vacío para dejar 1-(3-doro-5-fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como un aceite amarillo/marrón. (1,16 g, 59%). MS (ES+) 230,0.
Etapa 2: 5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Una mezcla de carbamato de tert-butilo (709,9 mg, 6,060 mmol), Cs2CO3 (3,291 g, 10,10 mmol), xantphos (146,1 mg, 0,2525 mmol), Pd2(dba)3 (231,2 mg, 0,2525 mmol) y 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-metilpiperazina (1,16 g, 5,050 mmol) en dioxano (11,60 mL) se calentó a 110°C durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió carbamato de tertbutilo (709,9 mg, 6,060 mmol), xantphos (146,1 mg, 0,2525 mmol) y Pd2(dba)3 (231,2 mg, 0,2525 mmol) y la mezcla se calentó adicionalmente a 120°C en el microondas por 1 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un lecho de celite y se lavó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, usando el sistema ISCO Companion eluyendo con 0-10% de MeOH/DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir 5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina en forma de un aceite viscoso de color marrón claro. (642 mg, 60%). MS (ES+) 211,1.
Preparación N-11: 4-(3-ammo-5-cloropiridm-4-M)piperazm-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000158_0001
Etapa 1: 4-(3-doro-5-nitropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 4-bromo-3-cloro-5-nitro-piridina (700 mg, 2,948 mmol), piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (823,6 mg, 4,422 mmol) y DIPEA (762,0 mg, 1,027 mL, 5,896 mmol) en n MP (2,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida para producir 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo que se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional (1 g, 99%). MS (ES+) 343,1.
Etapa 2: 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo (900 mg, 2,626 mmol) y ZnBr2 (118,3 mg, 28,16 pL, 0,5252 mmol) en metanol (27,00 mL) se añadió Pd sobre C (10%, húmedo, Degussa) (300 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo que se usó sin purificación adicional (820 mg, 99%). MS (ES+) 313,2.
Las siguientes aminopiridinas se prepararon de acuerdo con métodos similares al ilustrado en la Preparación N-11: 5-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
Figure imgf000158_0002
(1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000159_0001
(1-(3-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)(1,4-diazab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)metanona:
Figure imgf000159_0002
5-cloro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1 -il)pirid in-3-amina:
Figure imgf000159_0003
5-doro-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H - l ndm-3-amma:
Figure imgf000159_0004
(R)-1-(3-am¡no-5-dorop¡rid¡n-4-¡l)p¡rrol¡dm-3-carbomtnlo:
Figure imgf000159_0005
1-(3-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol:
Figure imgf000160_0001
y
5-doro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000160_0002
Preparación N-12: 1-metil-4-(3-metil-5-nitropiridin-4-il)piperazina
Figure imgf000160_0003
Etapa 1: 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil)piperazina
A un matraz secado en estufa en atmósfera de nitrógeno se añadió 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (sintetizada a partir de 3-bromo-4-cloro-5-nitropiridina de acuerdo con métodos similares al representado en la Etapa 1 de la Preparación N-1) (750 mg, 2,491 mmol), Pd2dba3 (34,21 mg, 0,03736 mmol) y X-Phos (35,62 mg, 0,07473 mmol). Se añadió THF anhidro (37,50 mL) seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano trimetilalumano (638,6 mg, 2,491 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando el sistema ISCO Companion (columna de 24 g, acetato de etilo/éter de petróleo (EtOAc al 0-100%)) para producir 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil)piperazina como un aceite amarillo. (290 mg, 49%). MS (ES+) 237,1. Etapa 2: 5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Una suspensión de Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (130,6 mg, 0,1227 mmol) con 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil) piperazina (290 mg, 1,227 mmol) en metanol (5,800 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol y acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío para dejar 5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un aceite amarillo (243 mg, 96%). MS (ES+) 207,1.
Preparación N-13: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (hidrobromuro) 17a
Figure imgf000161_0001
Etapa 1: (1-(2-bromo-5-fluoro-3-nitropiridin-4-il)piperídin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 16
Se cargó un matraz de fondo redondo con dihidrocloruro de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona (16,45 g, 57,89 mmol) y DIPEA (23,20 g, 31,27 mL, 179,5 mmol) en NMP (160 mL). Se añadió 2,4-dibromo-5-fluoro-3-nitropiridina (17,36 g, 57,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dihidrocloruro de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona adicional (1,65 g, 0,1 eq) y DIPEA (1 mL, 0,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía (330 g de SiO2, 0 a 5% de MeOH (que contenía hidróxido de amonio al 10%)/DCM) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (20,24 g, 81%). MS (ES+) 432,0.
Etapa 2: hidrobromuro de (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17a
[1-(2-Bromo-5-fluoro-3-nitro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 16 (20,24 g, 47,04 mmol) se disolvió/suspendió en MeOH (389 mL)/EtOAc (78 mL) y Pd(OH)2 (1,651 g, 2,352 mmol). La mezcla resultante se desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno (x5) y la atmósfera se intercambió mediante ciclos de vacío/hidrógeno (x5). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 6 horas. Se añadió Pd(OH)2 adicional (4,95 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite, lavando con metanol. El filtrado se concentró a vacío para dejar una goma de naranja. Aproximadamente se añadieron 150 mL de etanol y la mezcla se hizo girar sobre buchi durante 10 minutos, habiéndose formado un precipitado amarillo durante este tiempo. La suspensión se sometió a sonicación durante 5 minutos y luego el sólido se recogió por filtración, se lavó con mínimo etanol y se secó por succión durante 1 h para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido. Se obtuvo una segunda cosecha de producto concentrando el filtrado al vacío. El residuo se suspendió luego en mínimo etanol y se sometió a sonicación durante 5 minutos, luego se recogió el sólido por filtración, se secó por succión para dejar la segunda cosecha del producto como un sólido amarillo. Ambos cultivos de producto se combinaron para proporcionar el producto como un sólido amarillo (15,8 g, 79%). MS (ES+) 322,2.
Preparación N-14: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (hidrocloruro) 17b
Figure imgf000161_0002
Etapa 1: hidrocloruro de 3-bromo-4-cloro-5-fluoropiridina 18
A una solución de diisopropilamina (6,899 g, 9,555 mL, 68,18 mmol) en THF (75 mL) enfriada a -78°C, se añadió butiNitio (25 mL de 2,5 M en hexanos, 62,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C y luego se enfrió de nuevo a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-5-fluoro-piridina (10 g, 56,82 mmol) en THF (25 mL) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C (aproximadamente 30 minutos). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (14,8 g, 62,5 mmol) en THF (20 mL), manteniendo la temperatura debajo de -70°C (durante aproximadamente 30 minutos). La mezcla se agitó a -78°C durante 20 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivó con agua (100 mL). Luego se añadió EtOAc (400 mL), y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2x), salmuera (1x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para dejar un sólido marrón. El sólido se trituró en pentano (100 mL) durante 10 minutos, luego se filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto como un aceite marrón que se volvió sólido cristalino en reposo, 11,85 g, 89%). 1H RMN (DMsO-d6) 88,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
A una solución de 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (7,56 g, 32,18 mmol) en pentano (100 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (2M en éter) (17,7 mL de 2 M, 35,4 mmol). Un precipitado blanquecino se formó al instante. La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego el sólido se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó por succión para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (4,79 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6) 88,77 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Etapa 2: (1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 19
Una mezcla de dihidrocloruro de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona (50,65 g, 178,2 mmol), hidrocloruro de 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina 18 (40 g, 162 mmol) y carbonato dipotásico (94,04 g, 680,4 mmol) en NMP (400 mL) se calentó a 150°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se filtró para eliminar las sales inorgánicas y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (800 mL), se lavó con salmuera (100 mL x 4), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite viscoso marrón. Este residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (aproximadamente 800 g de sílice), se cargó en sílice en DCM, luego se eluyó con 3% de metanol (que contiene 10% de hidróxido de amonio)/DCM para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite marrón que cristalizó en de pie (27,44 g, 44%). MS (Es +) 387,1.
Etapa 3: hidrocloruro de (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b
Se añadieron Pd2(dba3) (3,818 g, 4,169 mmol) y Xantphos (4,824 g, 8,337 mmol) a una mezcla desgasificada (3 x vacío/N2 ciclos) de difenilmetanimina (16,62 g, 15,39 mL, 91,71 mmol), [1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 19 (32,12 g, 83,37 mmol), carbamato de tert-butilo (3,649 g, 31,15 mmol) y Cs2CO3 (81,49 g, 250,1 mmol) en dioxano (550 mL) en un matraz de fondo redondo bajo N2. La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno a través de 2 x ciclos de vacío/N2 y a continuación se agitó a 100°C durante la noche bajo N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se sometió a partición entre EtOAc (1 L) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2x 100 mL) y salmuera (1x 100 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite viscoso naranja oscuro (56,15 g). Este residuo crudo se disolvió después en THF (482 mL) y cloruro de hidrógeno (300 mL de 2 M, 600 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. El THF se eliminó a vacío y la solución acuosa restante se lavó con EtOAc (2x) luego se basificó a pH=8 con solución de NaOH 2M (aproximadamente 310 mL) y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido naranja (25,44 g). El sólido naranja se disolvió en dioxano (300 mL) y luego HCl 4M en dioxano (19,8 mL, 79,16 mmol) se añadió lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos y el precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con dioxano (aproximadamente 100 mL), éter dietílico (100 mL), se secó por succión para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (25,13 g, 84%) MS (ES+) 322,2.
Etapa 3a: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17
En un método alternativo a la Etapa 3 anterior, se añadieron Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,189 g, 1,298 mmol) y xantphos (1,502 g, 2,596 mmol) a una mezcla desgasificada (3 x vacío/N2 ciclos) de [1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 19 (10 g, 25,96 mmol) y Cs2CO3 (16,92 g, 51,92 mmol) en dioxano (150 mL) bajo N2. La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se sometió a partición entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dejar N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidilo]-3-piridil]carbamato de tert-butilo como un sólido rojo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (ES+) 422,2.
A una suspensión de N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]carbamato de tert-butilo (3,34 g, 7,924 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió HCl (4M en dioxano) (8 mL de 4M) y la mezcla se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración, se lavó con dioxano (15 mL) y después con EtOAc (2 x 20 ml) y se secó a vacío para dejar un sólido blanco que se sometió a partición entre EtOAc (70 mL) y 1M de carbonato de sodio (50 mL). El extracto orgánico combinado se secó y se concentró a vacío para producir 2,26 g de un sólido blanquecino que se suspendió en MeCN (5 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con Mínimo MeCN (3 a 5 mL) y se secó por succión para dejar (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiperazina)-1-il)metanona como un sólido blanco. MS (ES+) 322,1.
Los siguientes intermedios de aminopiridina se prepararon usando un procedimiento similar a la Preparación N-13 o la Preparación N-14:
5-fluoro-4-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000163_0001
(4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il)(quinuclidin-3-il)metanona:
Figure imgf000163_0002
(R)-5-fluoro-4-(hexahidropirazino[2,1-c]1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000163_0003
(S)-5-fluoro-4-(hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000163_0004
5-fluoro-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000164_0001
1-(4-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met l ro an-2-ol:
Figure imgf000164_0002
(4-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n-1-¡l)(4-met l erazn-1- l metanona:
Figure imgf000164_0003
1-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-il)-
Figure imgf000164_0004
1 -(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona:
Figure imgf000164_0005
-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-W-met¡l-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)piperid¡n-4-sulfonam¡da:
Figure imgf000165_0001
-fluoro-4-(4-(morfolinometil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000165_0002
-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000165_0003
-(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)-4-metilpiperazin-2-ona:
Figure imgf000165_0004
-fluoro-4-(4-(morfolinosulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000166_0001
-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
Figure imgf000166_0002
-fluoro-4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000166_0003
-fluoro-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il iridin-3-amina:
Figure imgf000166_0004
-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)-1-metilpiperazin-2-ona: (f?)-2-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
Figure imgf000167_0001
(S)-2-(3-amino-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
Figure imgf000167_0002
5-fluoro-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000167_0003
5-fluoro-4-(4-(tiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000167_0004
5-fluoro-4-(8-metNhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H-N)piridin-3-airiina: 5-fluoro-4- i eridin-1-il iridin-3-amina:
Figure imgf000168_0003
(f?)-7-(3-amino-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)tetrah¡dro-1/-/-oxazolo[3,4-a]p¡raz¡n-3(5/-/)-ona:
Figure imgf000168_0001
5-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000168_0002
2-(3-am¡no-5-fluoropirid¡n-4-¡l)hexah¡dro-1H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona: -(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-2-met¡loctah¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]p¡raz¡n-1-ona: -fluoro-4-(2-oxa-7-azasp¡ro[3,5]nonan-
Figure imgf000169_0001
-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-4(1H)-ona:
Figure imgf000169_0002
-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1-oxa-3,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-2-ona:
Figure imgf000169_0003
-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona:
Figure imgf000169_0004
-((1-(3-am¡no-5-tluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona:
Figure imgf000170_0001
5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piperidin-1 -il)pirid in-3-amina:
Figure imgf000170_0002
5-fluoro-4-(4-met¡l-1-oxa-4,9-d¡azasp¡ro[5,5]undecan-9- l ridn-3-am¡na:
Figure imgf000170_0003
y
4-(4-(1 /-/-imidazol-1 -il)piperidin-1-il)-5-fluoropirid in-3-amina:
Figure imgf000170_0004
Preparación N-15: 1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo E s q u e m a 7a:
Figure imgf000171_0001
Etapa 1: 1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)piperídin-4-carboxilato de tert-butilo 26
Se calienta un matraz ensanchado de 3L equipado con un termómetro, un condensador, una conducción de nitrógeno y un agitador superior a 40°C (externo) y luego se carga con ciclohexanol (750 mL), carbonato de disodio (129,8 g, 1,225 mol), 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (ácido clorhídrico 18) (137,5 g, 556,8 mmol) y piperidin-4-carboxilato de tert-butilo (123,8 g, 668,2 mmol) purgado con ciclohexanol (350 mL). La mezcla se calentó a 120°C de temperatura interna durante la noche (18 h). La mezcla de reacción se retiró de la placa calefactora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron agua (687,5 ml) y EtOAc (687,5 mL), se agitó durante 10 minutos y luego se transfirió a un embudo de separación. Se añadió EtOAc adicional (1,238 L), se mezcló y se eliminó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (687 mL), se retiró la fase acuosa, se recogió la capa orgánica. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron de nuevo con EtOAc (687,5 mL), se eliminó la capa acuosa y se combinó la fase orgánica con otras sustancias orgánicas. Las fases orgánicas se concentraron al vacío (temperatura del baño de agua = 60°C, vacío hasta 2 mBar) dejando un aceite marrón viscoso.
Se disolvió el aceite en 25% de EtOAc/éter de petróleo y luego se pasó a través de un lecho de sílice corta, eluyendo con 25% de EtOAc/éter de petróleo hasta que no salió más producto. El filtrado se concentró a vacío para dejar un aceite marrón, 127,1 g. El producto fue repurificado por columna ISCO Companion (1,5 kg de sílice, cargado en DCM, eluyendo de 0 a 20% de EtOAc/éter de petróleo), las fracciones de producto combinadas y concentradas in vacuo para dejar el producto deseado 26 como un sólido amarillo pálido a crema, (98 g, 49% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,12 (tt, 2H), 2,49 -2,43 (m, 1H), 1,91 -1,87 (m, 2H), 1,71 -1,64 (m, 2H) and 1,43 (s, 9H). MS (ES+) 361,0.
Etapa 2: 1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 27
A una solución de 1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 26 (98 g, 272,8 mmol), difenilmetanimina (59,34 g, 54,94 mL, 327,4 mmol) y Cs2CO3 (177,8 g, 545,6 mmol) en dioxano (1,274 L) se añadió xantphos (15,78 g, 27,28 mmol) y Pd2(dba)3 (12,49 g, 13,64 mmol). La mezcla se agitó en nitrógeno a 95°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se sometió a partición entre EtOAc (1000 mL, 10 vol ec.) y agua (490 mL, 5 vol ec.), Se mezcló y se separó la capa orgánica. Las fases orgánicas se lavaron adicionalmente con agua (1 x 250 mL), salmuera (250 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dejar el producto crudo como un aceite viscoso de color rojo oscuro, 185,3 g.
Se disolvió el producto oleoso obtenido (185,3 g) en THF (882,0 mL) y se añadió HCl (545,5 ml de 2 M, 1,091 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El THF se eliminó a vacío y luego se añadió más (HCl (2M) (588,0 mL). La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc (294,0 mL). Se formó una gran cantidad de un precipitado amarillo durante la extracción en fase orgánica y acuosa, el sólido tanto de la fase orgánica como acuosa se recogió por filtración y se secó por succión. El filtrado mixto orgánico y acuoso se añadió al embudo de separación, se extrajo con HCl 2M (2 x 200 mL). Todas las fases acuosas más el sólido recogidas en sinterizado (producto) se combinaron para dar una suspensión. El pH se ajustó a 6 usando NaOH 2M y se extrajo con DCM (3 x 600 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dejar un sólido ceroso anaranjado pálido. 112,2 g. Este sólido se suspendió en MeCN (200 mL), se agitó durante 10 minutos y luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con Mínimo MeCN y se secó por succión para dejar el producto 27 como un sólido blanco (66,8 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+) 297,1.
Figure imgf000172_0001
Una solución de diisopropilamina (101,2 g, 140,2 mL, 1,000 mol) en tetrahidrofurano (1,148 L) se enfrió entre -25°C y -20°C. Se añadió butil litio (2,5M en hexanos) (400 mL de 2,5 M, 1,000 mol) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de reacción por debajo de -20°C (20 minutos adicionales). La mezcla se dejó calentar a 4°C durante 1 hora, luego se volvió a enfriar a -78°C. Se añadió 3-bromo-5-fluoro-piridina (153,0 g, 869,6 mmol) en tetrahidrofurano (382,5 mL) durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos, luego se añadió gota a gota una solución de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (205,9 g, 869,6 mmol) en tetrahidrofurano (350,0 mL) durante 40 minutos. Una vez que se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y luego se transfirió a agua fría (2 L), se agitó durante 20 minutos y después se añadió MTBE (2,5 L) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos, luego se transfirió al embudo de separación y se separó la capa orgánica. El compuesto acuoso se transfirió de vuelta al recipiente de reacción y se extrajo adicionalmente con MTBE (2,5 L), se agitó vigorosamente durante 10 minutos y luego se transfirió al embudo de separación y se separó la capa orgánica. Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. El aceite se disolvió en pentano (500 mL) y éter (300 mL). Se añadió HCl (2M en éter) (434,8 mL de 2M, 869,6 mmol) lentamente con agitación. Tras la adición completa, la mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío durante 1 h para dejar el producto 18 como un sólido beige (148,9 g, 69%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,77 (2H, s); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 -124,8; MS 210,8.
Etapa 2: 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il) piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 26
Se suspendió hidrocloruro de 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina 18 (62 g, 251,1 mmol) en DCM (600 mL) y se agitó. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente hidróxido de sodio (276,2 mL de 1 M, 276,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla estaba separada por fases. Se añadió más DCM/agua para ayudar a la separación de fases. Algunas partículas endurecidas permanecieron en la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con heptano. La solución de heptano se filtró a través de un lecho de florsil, eluyendo con heptano. El filtrado se concentró hasta un aceite que se solidificó. Esto dio 41 g de base libre.
Una mezcla completamente agitada de base libre de 3-bromo-4-cloro-5-fluoropiridina (55 g, 0,26 mol), fluoruro de potasio (31 g, 0,53 mol) y Me4NCl (5,8 g, 53 mmol) en DMSO (400 mL) se calentó a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hidrocloruro de piperidin-4-carboxilato de tertbutilo 22 (66 g, 0,30 mol) y DIPEA (65 g, 0,50 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió en porciones entre DCM/agua. La capa orgánica se lavó con agua (3x), se secó sobre Na2SO4 y se filtró sobre gel de sílice usando DCM como eluyente. El filtrado se evaporó para dar 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 26 (61 g, 65%) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (500 MHz, DMSOds) 88,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,12 (tt, 2H), 2,49 -2,43 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,71 -1,64 (m, 2H) and 1,43 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 -135,2; MS (ES+) 361,0.
Etapa 3: 1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 27
Se disolvió 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il) piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 26 (800 g, 2,23 mol) en 1,4-dioxano (7,5L). Se añadió difenilmetanimina (484 g, 2,67 moles) en una porción seguido de carbonato de cesio (1,45 kg, 4,45 moles), xantofos (129 g, 223 mmoles) y Pd2(dba)3 (102 g, 111 mmoles). Se añadió 1,4-dioxano adicional (2,9L) y la mezcla se calentó a 95°C bajo nitrógeno hasta que se completó la reacción (determinada por análisis de HPLC). La mezcla se enfrió a 20°C y se añadieron acetato de etilo (8l) y agua (4L). La fase orgánica se aisló y se lavó con agua (4L) y salmuera (3,5L) y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite marrón (1,3 kg). El aceite se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (7,2L) y se añadió HCl 2M a 20°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se aisló y la capa orgánica se extrajo con HCl 2M (1,2L). La fase acuosa combinada se neutralizó con NaOH 2M (5,4L, pH 8-9). El producto se extrajo en 2-metiltetrahidrofurano (14L luego 2x5L). Los extractos combinados se lavaron con agua (1,6L) y la solución orgánica se concentró. El residuo se suspendió en acetonitrilo (2L), se filtró y se secó. Esto dio el producto 27 como un sólido blanco (568,7g, 86,5%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 57,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,88 -1,83 (m, 2H), 1,79 -1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 -140,0; MS (ES+) 297,1.
Preparación N-16: 5-cidopropM-4-(4-metMpiperazm-1-M)piridm-3-amma
Figure imgf000173_0001
Etapa 1: 1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metilpiperazina (sintetizada a partir de 1-metilpiperazina y 3-bromo-4-cloro-5-nitropiridina usando el procedimiento de la Etapa 1 de Preparación N-1) (467,4 mg, 1,552 mmol), ferroso; dicloro-bis [ciclopenta-1,4-dien-1-il(difenil)fosfonio]paladio(2-); diclorometano (63,37 mg, 0,07760 mmol), carbonato de potasio (429,0 mg, 3,104 mmol) y ácido ciclopropilborónico (200,0 mg, 2,328 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno (x2). La reacción se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 18 h. A temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad, produciendo 1-(3-ciclopropil-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como un sólido naranja oscuro que se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación (288 mg, 66%). MS (ES+) 263,2
Etapa 2: 5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
A una solución de 1-(3-ciclopropil-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (220,4 mg, 0,8403 mmol) en metanol (25 mL) se añadió Pd sobre carbono (10%, Degussa, 6,387 mg, 0,006002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno, durante 7 h. La reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a vacío produciendo 5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un residuo naranja. (194 mg, 99%).
Preparación N-17: 6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000173_0002
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
Se añadió 1-metilpiperazina (298,5 mg, 330,6 ^L, 2,980 mmol) en THF (5 mL) a una solución en agitación de 2,4-dicloro-5-nitro-piridina (500 mg, 2,591 mmol) y DiPeA (401,8 mg, 541,5 ^L, 3,109 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 10% de soluciones de MeOH/DCM) para dar 1-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como amarillo sólido (638 mg, 96% de rendimiento). MS (ES+) 257,1.
Etapa 2: 6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Se disolvió 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (580 mg, 2,260 mmol) en AcOH (20 mL)/agua (2 mL) y Fe (2,524 g) , 45,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se cargó en 50 g de cartucho SCX-2 (prelavado con MeOH). El cartucho se lavó con mezclas de DCM/MeOH, antes de eluir el producto con NH32M en mezclas de MeOH/DCM. El disolvente se eliminó a vacío para dar 6-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un sólido púrpura (510 mg, 99% de rendimiento). MS (ES+) 227,1.
Preparación N-18: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina
Figure imgf000174_0001
Etapa 1: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-pirídin-2-amina
Se añadió 1-metilpiperazina (265,5 mg, 294,0 |jL, 2,651 mmol) en THF (5 mL) a una suspensión agitada de 4-cloro-5-nitro-piridin-2-amina (400 mg, 2,305 mmol) y DIp Ea (357,5 mg, 481,8 j L, 2,766 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 90 horas antes de eliminar el disolvente a vacío. El residuo se trituró a partir de DCM/MeOH y el precipitado resultante se lavó con soluciones de DCM/MeOH. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 al 10% de NH3 2M en MeOH/DCM) para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina como un sólido amarillo (355 mg, 65% de rendimiento). MS (ES+) 238,1.
Etapa 2: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina
Se añadió Pd sobre C, (10%, húmedo, Degussa) (140 mg, 0,1316 mmol) a una solución en agitación de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina (355 mg, 1,496 mmol) en una mezcla de EtOAc (5 mL) y EtOH (50 mL). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina como un sólido marrón (291 mg, 94% de rendimiento). MS (ES+) 208,1.
Preparación N-19: 5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000174_0002
Etapa 1: 5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-amina
Se añadió 1-metilpiperazina (2,109 g, 21,06 mmol) en DCM (62,50 mL) a una solución en agitación de 3-bromo-4-cloro-5-nitro-piridina (5000 mg, 21,06 mmol) y DIPEA (3,266). g, 4,402 mL, 25,27 mmol) en DCM (62,50 mL) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. El extracto orgánico combinado se secó y se concentró a vacío. El sólido naranja se suspendió en ácido acético (60,00 mL) antes de añadir hierro (7,059 g, 126,4 mmol). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió DCM:EtOAc (4:1) (400 mL) a la reacción. La suspensión parda resultante se filtró usando un cartucho de Celite prehumedecido (25 g), lavando con más DCM:MeOH (4:1) (200 mL). El filtrado combinado se concentró a vacío para proporcionar una goma roja/marrón que se purificó por cromatografía sobre sílice (Rf Companion, cartucho de 80 g), eluyendo con DCM-DCM: MeOH:NE3 (90:10:1) en un gradiente de 100-0 a 20-80. Las fracciones que contenían el producto limpio se recogieron y se concentraron a vacío para proporcionar 5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un aceite viscoso, claro, amarillo claro que solidifica al dejarlo en reposo. MS (ES+) 273,1.
Etapa 2: 1-(3-bromo-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina
5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (3000 mg, 11,06 mmol), hexano-2,5-diona (6,312 g, 6,487 mL 55,30 mmol) en ácido acético (20 mL) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío produciendo un aceite que se purificó por filtración sobre sílice para producir 1-(3-bromo-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-)il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina como un sólido blanquecino. MS (ES+) 351,1.
Etapa 3: 5-(2,5-dimetil- 1H-pirrol- 1-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)nicotinaldehído
Se enfrió una solución de 1-[3-bromo-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-piridil]-4-metilpiperazina (1250 mg, 3,579 mmol) en THF (35,79 mL) a -78°C y se añadió t-BuLi (2,105 mL de 1,7 M, 3,579 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C antes de añadir DMF (261,6 mg, 277,1, 3,579 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a -78°C. La reacción se inactivó con MeOH (5 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL y 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dejar un aceite naranja. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc a EtOAc:MeOH 20%) produjo 5-(2,5-dimetil-1H-pirroM-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinaldehído como un sólido cristalino amarillo pálido. Ms (ES+) 299,2.
Etapa 4: 1-(3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina
A una solución de 5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-carbaldehído (100 mg, 0,3351 mmol) en cloruro de metileno (335,1 j L) a temperatura ambiente se añadió 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-{4}-sulfanil)etanamina (370,8 mg, 1,676 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 mL) para producir 1-(3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-6). il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina como un aceite amarillo. MS (ES+) 321,2.
Etapa 5: 5-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Una solución de 1-[3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-piridil]-4-metilpiperazina (80 mg, 0,2497 mmol) y NH2OH (165,0 mg, 4,994 mmol) en una mezcla de trietilamina (101,1 mg, 139,3 j L, 0,9988 mmol), etanol (1 mL) y H2O (0,25 mL) se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó cargando directamente en un cartucho de SCX-2 y se eluyó con MeOH seguido de NH3/MeOH. La fracción básica se concentró al vacío produciendo 5-(diftuorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 243,1.
Preparación N-20: (S)-5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000175_0001
Etapa 1: (S)-1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina
Se añadió MsCl (393,3 mg, 265,7 j L, 3,433 mmol) a una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (275 mg, 3,121 mmol) y Et3N (379,0 mg, 522,0 j L, 3,745 mmol) en dCm (5 mL) a 0°C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y DCM (5 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 5 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1 x 5 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en n-BuOH (5 mL) y se añadió 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)piperazina (1,010 g, 4,682 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 118°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (columna de 24 g, EtOAc al 0-100%/éter de petróleo). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a vacío para dejar (S)-1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina como un sólido blanquecino. MS (ES+) 288,1.
Etapa 2: (S)-5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
Se añadieron precatalizador de BrettPhos (4,183 mg, 0,005250 mmol) y BrettPhos (2,818 mg, 0,005250 mmol) a una solución de carbamato de tert-butilo (153,7 mg, 1,312 mmol), tert-butóxido de sodio (128,7 mg, 1,339 mmol) y 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]piperazina (75 mg, 0,2625 mmol) en tolueno (1,500 mL) y la mezcla resultante sellada (reacción en un tubo de microondas) y colocado en un bloque Drysyn precalentado a 100°C y calentado durante 6 h. Se añadieron precatalizador BrettPhos adicional (4,183 mg, 0,005250 mmol) y BrettPhos (2,818 mg, 0,005250 mmol) y la mezcla de reacción se resella y se calienta a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado y luego se filtró a través de un lecho de celite lavando con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dejar un aceite amarillo pálido (102 mg). El residuo se recogió en DCM (2 mL) y se añadió TFA (299,3 mg, gel 202,2, 2,625 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se pasó a través de un cartucho SCX eluyendo el producto con amoniaco 2M en metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 0-20% de MeOH/DCM, 4 g de columna. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a vacío para dejar el producto como un aceite incoloro. MS (ES+) 267,2.
Preparación N-21: N2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina
Figure imgf000176_0001
Etapa 1: 1-(2-doro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina
Se añadió 1-metilpiperazina (119,3 mg, 132,6 pL, 1,191 mmol) en THF (1,5 mL) a una solución en agitación de 2,4-dicloro-5-nitro-piridina (200 mg, 1,036 mmol) y DIPEA (160,6 mg, 216,4 pL, 1,243 mmol) en THF (3,000 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO3 (solución acuosa saturada). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para producir 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina. (100%) MS (ES+) 257,1.
Etapa 2: N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina
Se calentaron durante la noche 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina (265,9 mg, 1,036 mmol) y metilamina 2M en THF (2,590 mL de 2M, 5,180 mmol) un tubo sellado a 60°C. La mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice (Companion12 g) eluyendo con 0,5-15% de MeOH:DCM, produciendo N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-2-amina (243 mg, 93%). MS (ES+) 252,1.
Paso: 3: N2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina
Se disolvió N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina (243 mg, 0,9670 mmol) en metanol (10 mL) y se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (50 mg, 0,4698 mmol). La reacción se evacuó y se llenó con hidrógeno tres veces y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir N2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina (173 mg, 81%). MS (ES+) 222,1.
Preparación N-22: 5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000176_0002
Etapa 1: 1-(3-doro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-ol
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (1 g, 3,885 mmol) en NMP (1 mL) se añadió DIPEA (753,1 mg, 1,015 mL, 5,828 mmol) y piperidin-4-ol (589,4 mg, 5,828 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con agua (20 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna usando DCM y luego MeOH al 2%/DCM como eluyente, produciendo 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-ol. MS (ES+) 231,0.
Etapa 2: S-(1-(3-doro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)etanotioato
Se añadió isopropil (NE)-N-isopropoxicarboniliminocarbamato (723,1 mg, 3,576 mmol) gota a gota a una solución de 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-ol (750 mg, 3,251) mmol) y trifenilfosfina (937,9 mg, 828,5 pL, 3,576 mmol) en THF a -20°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió ácido S-etanotioico (272,2 mg, 255,6 gel, 3,576 mmol), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con agua (20 mL) y con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 5/95 éter/éter de petróleo para eluir productos secundarios y luego 10/90 éter/éter de petróleo. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar S-(1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)etanotioato como un sólido verde. MS (ES+) 289,0.
Etapa 3: Cloruro de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-sulfonilo
A una mezcla de HCl (1,038 mL de 2M, 2,077 mmol) y MeCN (8 mL) se añadió NCS (693,4 mg, 5,193 mmol) y la mezcla se enfrió a 10°C y se agitó hasta que se disolvió la mayor parte de la NCS (693,4 mg, 5,193 mmol). Se añadió gota a gota una solución de S-[1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]etanotioato (500 mg, 1,731 mmol) en MeCN (8 mL). La solución se agitó durante 30 minutos a 10°C, se diluyó con éter y se lavó con salmuera diluida. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a vacío para producir cloruro de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-sulfonilo como un sólido amarillo. MS (ES+) 313,0.
Etapa 4:1 -((1-(3-doro-5-fluoropiridin-4-il)piperídin-4-il)sulfonil)-4-metilpiperazina
A una solución de cloruro de 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-sulfonilo (400 mg, 1,277 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (129,2 mg, 178,0 pL, 1,277 mmol ) seguido de 1-metilpiperazina (255,8 mg, 2,554 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con agua (20 mL) y con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/DCM 5/95. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar la 1-((1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)sulfonil)-4-metilpiperazina como un sólido verde. MS (ES+) 377,1.
Etapa 5: 5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Se desgasificaron carbamato de tert-butilo (211,3 mg, 1,804 mmol), tert-butóxido de sodio (173,4 mg, 1,804 mmol), precatalizador de BrettPhos (143,7 mg, 0,1804 mmol) y Brett Phos (96,83 mg, 0,1804 mmol) en ciclos de vacío/nitrógeno (x5). Se añadió una solución de 1-[[1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]sulfonil]-4-metil-piperazina (340 mg, 0,9022 mmol) en tolueno seco (9,884 mL) y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después de 5 minutos a 80°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se purificó por cromatografía en columna usando 1% de MeOH/DCM para eluir productos secundarios y luego 5-10% de MeOH/DCM para eluir el producto. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío para producir un sólido amarillo claro. Se disolvió en DCM (10 mL) seguido de la adición de TFA (1,029 g, 695,3 gel, 9,022 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para producir 5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil) piperidin-1 -il)piridin-3-amina como un sólido naranja claro. MS (Es ) 358,1.
Las siguientes aminas se prepararon de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Procedimiento N-22 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-amina:
Figure imgf000178_0001
-(4-(morfolinosulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000178_0002
-(4-(azetidin-1 -ilsulfonil)pi peridin-1 -i l)piridin-3-amina:
Figure imgf000178_0003
-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-amina:
Figure imgf000178_0004
-(4-(1,4-diazabiddo[3.2.2]nonan-4-NsulfonN)piperidm-1-N)piridm-3-amma:
Figure imgf000179_0001
4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperidin-1 -il)pirid in-3-amina:
Figure imgf000179_0002
y
4-(4-((2-metoxietil)sulfonil)piperidin-1 -il)piridin-3-amina:
Figure imgf000179_0003
Preparation N-23: 1-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona
Figure imgf000179_0004
Etapa 1: 4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (186,3 mg, gel 125,9, 1,626 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (350 mg, 1,626 mmol) y DIPEA (222,8 mg, 300,3 j L, 1,724 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se trató con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (505 mg, >100% de rendimiento) que se usó directamente suponiendo un rendimiento y pureza del 100%. MS (ES+ -t-Bu) 238,0.
Etapa 2: 4-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio (84,55 mg, 2,114 mmol) a una solución en agitación de 4-metilpiperazin-2-ona (241,3 mg, 2,114 mmol) en DMF (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-(metilsulfoniloximetil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (477 mg, 1,626 mmol) en DMF (5 mL) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 92 horas y luego a 50°C durante otras 20 horas La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x3), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM, cargado en DCM) para dar producto de 4-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il) metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro (99 mg, 20% de rendimiento). MS (ES+) 312,2.
Etapa 3: 4-metil-1-(piperidin-4-ilmetil)piperazin-2-ona
Se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) a una solución en agitación de 4-[(4-metil-2-oxo-piperazin-1-il)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (98 mg, 0,3147 mmol) en DCM (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con dCm (x2) y éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartucho de SCX-2 de 5 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM. El disolvente se eliminó a vacío para dar 4-metil-1-(piperidin-4-il)metil)piperazin-2-ona como un aceite incoloro (65 mg, 98% de rendimiento). MS (ES+) 212,0.
Etapa 4: 4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se siguió la preparación N-13. MS (ES+) 322,1.
Preparación N-24: 4-(4-((3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000180_0001
Etapa 1: 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 3,3-difluoropirrolidina (ácido clorhídrico (1)) (965 mg, 6,722 mmol), 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1,720 g, 8,066 mmol), DIp Ea (955,6 mg, 1,288 mL, 7,394 mmol) y 4A Ms triturado (965 mg) en DCE (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió NaBH(OAc)3 (ion de sodio (1)) (2,848 g, 13,44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. La mezcla se filtró a través de Celite (lavando con DCM) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM, cargado en DCM) para dar 4-((3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro que se desprotegió directamente suponiendo un rendimiento y pureza del 100%. MS (ES+) 305,1.
Etapa 2: 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-i)metil)piperidina
Se añadió TFA (766,5 mg, 517,9 ^L, 6,722 mmol) a una solución en agitación de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (2,046 g, 6,722 mmol) en DCM (15 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 50 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM. El disolvente se eliminó a vacío para dar 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidina como un sólido amarillo pálido (1,15 g, 84% de rendimiento en 2 etapas). m S (ES+) 205,1.
Etapa 3: 4-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-i)metil) piperidin-1-il)piridin-3-amina
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 297,2.
Preparación N-25: 4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000181_0001
Etapa 1: 1-tia-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de tert-butilo
A una mezcla de 1-oxa-8-azaespiro[2,5]octano-8-carboxilato de tert-butilo (1 g, 4,689 mmol) y tiourea (356,9 mg, 4,689 mmol) se añadió agua y la mezcla se agitó en la habitación temperatura durante 72 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 1-tia-6-azaespiro [2,5]octano-6-carboxilato como un aceite amarillo pálido que se solidificó al dejarlo en reposo.(910 mg, 84%). MS (ES+ -t-Bu) 173,9.
Etapa 2: 4-mercapto-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 1-tia-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de tert-butilo (430 mg, 1,875 mmol) en THF (5 mL) se añadió LiAlH4 (Ión de litio (1)) (0,9375) mL de 2M, 1,875 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la cuidadosa adición gota a gota de agua (2 mL), se agitó durante 10 minutos antes de que la mezcla de reacción se repartiera entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 4-metil-4-sulfanil-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro. (380 mg, 87%). MS (ES-) 231,0.
Etapa 3: 4-metil-4-(metiltio)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 4-metil-4-sulfanil-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (380 mg, 1,642 mmol) en THF (5 mL) enfriada a -78°C se añadió LiHMDS (1,724 mL de 1M, 1,724 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos antes de añadir Mel (256,3 mg, 0,1124 mL, 1,806 mmol) y la solución se dejó calentar a 0°C durante aproximadamente 1 h. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de cloruro de amonio saturado y se extrajo en EtOAc. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo (390 mg, 96%).
Etapa 4: 4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Una solución de 4-metil-4-metilsulfanil-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (380 mg, 1,549 mmol) en DCM (15 mL) se enfrió a 0°C y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (867,8 mg, 3,872 mmol) en porciones durante aproximadamente 10 minutos. La solución se agitó durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La reacción se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (4 mL) y tiosulfato de sodio saturado (4 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La capa de DCM se eliminó y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo en forma de un aceite pegajoso que se solidificó al reposar (450 mg, 100%).
Etapa 5: 4-metil-4-(metilsulfonil)piperidina
A una solución de 4-metil-4-metilsulfonil-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (430 mg, 1,550 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (3 mL, 38,94 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM para dar 4-metil-4-(metilsulfonil)piperidina como un aceite pegajoso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 178,0.
Etapa 6: 4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 270,1.
Preparación N-26: 8-(3-aminopiridin-4-il)-2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona
Figure imgf000182_0001
Etapa 1: 2-isopropil-8-(3-nitropiridin-4-il)odahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona
Se añadieron NaH (15,87 mg, 0,3967 mmol) luego 2-yodopropano (73,56 mg, 43,19 ^L, 0,4327 mmol) a una solución de 2-(3-nitro-4-piridil)-3,4,6,7,8,9a-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a] pirazin-9-ona (100 mg, 0,3606 mmol) (preparada según un procedimiento similar a la Etapa 1 de la Preparación N-1) en THF (5 mL) ) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h, luego se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de bicarbonato. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para producir un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 320,1.
Etapa 2: 8-(3-aminopiridin-4-il)-2-isopropiloctahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona
Se siguió la Etapa 2 de la preparación N-1. MS (ES+) 290,2
Preparación N-27: (S)-5-(3-aminopiridin-4-il)hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido
Etapa 1: (S)-4-(metilsulfonil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (3S)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (2,5 g, 11,56 mmol) en DCM (16,25 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TEA (1,872 g, 2,579 mL, 18,50 mmol) y luego gota a gota MsCl (2,913 g, 1,968 mL, 25,43 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La suspensión se dividió entre DCM (2x50 mL) y agua (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite de color miel pálido (4,9 g). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con DCM (A): metanol (B) (0-10% (B), 80 g, 16,0 CV, 60 mL/min) para proporcionar una mezcla de productos (2,3 g). Este residuo oleoso se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con DCM (A): acetato de etilo (B) (0-50% (B), 40 g, 25,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar de (S)-tert-butilo 4-(metilsulfonil)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato como un aceite incoloro (1,58 g, 37%). Ms (ES+) 317,0.
Etapa 2: (S)-tetrahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de tert-butilo 1,1-dióxido
Se añadió gota a gota a una solución de (3S)-4-metilsulfonil-3-(metilsulfoniloximetil)piperazin-1-carboxilato de tertbutilo (500 mg, 1,342 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -78°C. LiHMDS (1M en THF) (1,476 mL de 1,0M, 1,476 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 90 minutos y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió de nuevo a -78°C y se añadió gota a gota LiHMDS (1M en THF) (1,476 mL de 1,0 M, 1,476 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 90 minutos y se agitó durante otras 2 horas. La reacción se inactivó con agua (5 mL) y se sometió a partición entre la solución acuosa y acetato de etilo (3x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite naranja (490 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con éter de petróleo (A): acetato de etilo (B) (0-40% (B), 12 g, 21,0 min, 30 mL/min) para proporcionar (S)-tetrahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de tert-butilo 1,1-dióxido como un sólido crema pálido (361 mg, 97%). MS (ES+ -t-Bu) 221,0
Etapa 3: (S)-hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido
A una solución de (3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidroisotiazolo[2,3-a]pirazin-5-carboxilato de tert-butilo (360 mg, 1,303 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C se añadió TFA (1,25 mL, 16,22 mmol) gota a gota y la reacción se agitó y calentó lentamente a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se adsorbió sobre un cartucho SCX-2 prehumedecido (metanol/DCM (1:1), 10 mL) (10 g) y se lavó abundantemente con DCM/metanol (1:1,50 mL) y luego los componentes básicos se eluyeron con amoniaco 2M en metanol (50 mL). El eluyente básico se evaporó a sequedad para proporcionar (S)-hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido en forma de un aceite incoloro (192 mg, 84%).
Etapa 4: (S)-5-(3-aminopiridin-4-il)hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 269,1
Preparación N-28: 4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000183_0001
Etapa 1: 3-bromo-4-isotiodanatopiridina
Se suspendió 3-bromopiridin-4-amina (5 g, 28,90 mmol) en tolueno seco (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de tiofosgeno (6,646 g, 4,407 mL, 57,80 mmol) en tolueno seco (100 mL) gota a gota durante 25 minutos. La suspensión naranja/roja resultante se agitó a reflujo durante la noche. La suspensión roja se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido marrón oscuro/rojo. Este material se sometió a partición entre NaHCO3 saturado y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido/goma rojo oscuro. Este material se suspendió en MeOH/DCM, se adsorbió sobre sílice a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (75% de EtOAc en hexanos, ~300 mL de sílice) para dar 3-bromo-4-isotiocianatopiridina como un aceite rojo que se solidificó al dejarlo (3,513 g, 57% de rendimiento). MS (ES+) 216,9.
Etapa 2: 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarbotioamida
Se disolvieron 3-bromo-4-isotiocianato-piridina (1 g, 4,650 mmol) y acetilhidrazina (344,5 mg, 4,650 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL) y se agitaron a 80°C durante 0,75 horas. La suspensión naranja se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión viscosa se diluyó con éter y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter (3 x 5 mL) para dar 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarbotioamida como un sólido de color rosa salmón (1,2187 g, 91% de rendimiento). MS (ES-) 288,9.
Etapa 3: 4-(3-bromopiridin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
Se disolvió 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarbotioamida (200 mg, 0,6917 mmol) en hidrogenocarbonato de sodio (4 mL) y se agitó a 50°C durante 2 horas y a 100°C por 5 horas. La mezcla de reacción se dejó luego en reposo a temperatura ambiente durante 48 h antes de que se neutralizara cuidadosamente con HCl diluido y se sometió a partición con MeOH al 10% en DCM. La capa acuosa se extrajo con MeOH al 10% adicional en DCM (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-(3-bromopiridin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol como un sólido naranja (152,6 mg). MS (ES+) 272,9.
Etapa 4: 3-bromo-4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina
Se suspendió 4-(3-bromo-4-piridil)-5-metil-1,2,4-triazol-3-tiol (145 mg, 0,5348 mmol) en DCM seco (4 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de peróxido de hidrógeno (133,5 pl de 30% p/v, 1,177 mmol) en AcOH (1,5 mL) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se inactivó por adición lenta de NaOH 2M y se sometió a partición con DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una goma/sólido amarillo (112,5 mg). Este material se redisolvió en MeOH/DCM, se adsorbió sobre sílice a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (7,5% de MeOH en DCM, ~75 mL de sílice) para dar 3-bromo-4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina en forma de un sólido de color crema (82,3 mg, 64% de rendimiento). MS (ES+) 240,9.
Etapa 5: 4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-amina
Se usó un procedimiento similar a la Etapa 3a de la Preparación N-14.
Preparación N-29: 5-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000184_0001
Etapa 1: 3-bromo-4-hidrazinil-5-nitropiridina
Una solución de 3-bromo-4-cloro-5-nitro-piridina (500 mg, 2,106 mmol), hidrato de hidrazina (158,1 mg, 153,6 j L, 3,159 mmol) en etanol (5,000 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado amarillo brillante se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío para dejar 3-bromo-4-hidrazinil-5-nitropiridina (390 mg, 79,5%). MS (ES­ ) 232,8.
Etapa 2: 3-bromo-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina
2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acetaldehído (320 mg, 2,459 mmol) y (3-bromo-5-nitro-4-piridil)hidrazina (286,4 mg, 1,229 mmol) se calentaron a reflujo en etanol (2,864 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a partición entre DCM y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para dejar 3-bromo-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina como un aceite amarillo. (200 mg, 85%). MS (ES+) 284,9.
Etapa 3: 3-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina
Se añadió 3-bromo-4-(5-metilpirazol-1-il)-5-nitro-piridina a un matraz seco en un horno bajo nitrógeno (200 mg, 0,6005 mmol), Pd2dba3 (8,249 mg, 0,009008 mmol) y X-Phos (8,590 mg, 0,01802 mmol). Se añadió THF anhidro (1,700 mL), seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; trimetilalumano (153 mg, 0,6005 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente antes de enfriarse mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dejar una mezcla 3/1 de 3-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina y 4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-nitropiridina, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (140 mg de producto aislado como una mezcla). MS (ES+) 219,0.
Etapa 4: 5-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
La reducción se realizó de acuerdo con la Etapa 2 de la Preparación N-1. MS (ES+) 189,0.
Preparación N-30: 5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000184_0002
Etapa 1: 3-bromo-5-fluoro-4-hidrazinilpiridina
3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (500 mg, 2,376 mmol), hidrazina (761,4 mg, 745,7 j L, 23,76 mmol), Na2CO3 (503,7 mg, 4,752 mmol) en ciclohexanol se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se cargó en una columna SCX, se lavó con mezclas de DCM/MeOH y se eluyó con una solución 2M de NH3 en MeOH. El filtrado se concentró a vacío y la mezcla 3/1 de 3-bromo-5-fluoro-4-hidrazinilpiridina y 3-bromo-4-cloro-5-hidrazinilpiridina se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 205,9.
Etapa 2: 3-bmmo-5-Huorn-4-(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-1 -il)piridina
La acetamida (136,7 mg, 2,315 mmol), 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (382,0 mg, 425,9 j L, 3,206 mmol), en dioxano se calentó a 45-50°C bajo vacío de 150 mm Hg para 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo, se añadió (3-bromo-5-fluoro-4-piridil) hidrazina (367 mg, 1,781 mmol) y ácido dioxano-acético (1/1) y la mezcla se calentó a 130°C durante 1 hora y luego a 160°C durante 2 h a temperatura ambiente, el residuo se cargó en una columna SCX, se lavó con una mezcla de MeOH/DCM. El filtrado se concentra al vacío produciendo 3-bromo-5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina pura como un aceite oscuro. MS (ES+) 257,0.
Etapa 3: 5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-amina
La reacción de aminación se llevó a cabo de acuerdo con un procedimiento similar a la Etapa 3 de la Preparación N-14. MS (ES+) 194,0.
Preparación N-31: piperidin-4-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000185_0001
En un matraz ensanchado de 5L se cargó ácido 1-benciloxicarbonilpiperidin-4-carboxílico 20 (200 g, 759,6 mmol) en DCM (500,0 mL) seguido de DCM adicional (2,000 L), t-butanol (140,8 g, 181,7 ml, 1,899 mol) y DMAP (46,40 g, 379,8 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/sal/agua (-3,4°C interna). Se añadió 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (ácido clorhídrico (1)) (145,6 g, 759,6 mmol) en porciones durante 15 minutos, con el embudo de adición purgado con DCM (500,0 mL). La mezcla se agitó en un baño de hielo durante aproxoximadamente 2 h. Luego se retiró el baño de hielo (temperatura interna de 3°C) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con ácido cítrico al 5% (2 x 500 mL), a continuación, con NaHCO3 saturado (500 mL), agua (500 mL) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, que luego se filtró y se concentró a vacío para dejar el producto 21 como un aceite viscoso de color amarillo claro que se convirtió en un sólido blanco al dejarse en reposo. (246,1g, 101%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,40 - 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,90 (dt, 2H), 2,93 (br s, 2H), 2,43 (tt, 1H), 1,80 - 1,76 (m, 2H) and 1,45 - 1,37 (m, 11H).
Etapa 2: tert-butilpiperídin-4-carboxilato 22
A un matraz florentino 3L en atmósfera de nitrógeno se le cargó Pd en C, húmedo, Degussa (10% Pd, 50% agua) (8,120 g, 76,30 mmol) luego EtOAc (1,706 L). La mezcla se desgasificó mediante N2/ciclos de vacío (3x), luego se añadió una solución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 01-bencil O4-tert-butilo 21 (243,7 g, 763,0 mmol) en EtOAc (243,7 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se repuso el hidrógeno y la mezcla se agitó durante 3,5 h adicionales. Se añadió metanol (60 mL) para ayudar a la disolución del precipitado, luego se filtró a través de celite, lavando con metanol. El filtrado se concentró a vacío para dejar un aceite marrón con una ligera suspensión de un sólido blanco, 138,6 g. Se eliminó el sólido por filtración y se lavó con Mínimo EtOAc. El filtrado se concentró a vacío para dejar el producto deseado como un aceite marrón claro (129 g, 91%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 82,88 (dt, 2H), 2,44 (td, 2H), 2,23 (tt, 1H), 1,69 - 1,64 (m, 2H) and 1,41 - 1,33 (m, 11H).
Preparación N-32: 1-(oxetan-3-il)piperazina
Figure imgf000185_0002
Etapa 1: 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo 24
Se disolvió bencilpiperazin-1-carboxilato 23 (27,3 mL, 142,2 mmol) en THF seco (313,1 mL) y se añadió oxetan-3-ona (12,29 g, 10,93 mL, 170,6 mmol). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaBH(OAc)3 (59,99 g, 284,4 mmol) en porciones durante 30 minutos, añadiéndose aproximadamente un cuarto. La mezcla se retiró del baño de hielo, se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se continuó añadiendo NaBH(OAc)3 en porciones durante 30 minutos. Con la adición completa, se observó una exotermia desde 22°C lentamente hasta 32°C, por lo que la mezcla se enfrió posteriormente en un baño de hielo hasta que se alcanzó una temperatura interna de 22°C. El baño de hielo se retiró y la temperatura interna de la mezcla de reacción fue constante a 22°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche.
La suspensión blanca resultante se inactivó mediante la adición de solución de carbonato de sodio 2M (aproximadamente 150 mL) (pH=8) y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. El producto se extrajo luego con EtOAc (3 x 250 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dejar el producto 24 como un sólido blanco (32,7 g de 83% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,39 - 7,30 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 5H) and 2,22 (t, 4H). MS (ES+) 276,8.
Etapa 2: 1-(oxetan-3-il)piperazina 25
En un maraz florentino de 1L se añadió Pd(OH)2 (1,661 g, 2,366 mmol) bajo nitrógeno. Se añadieron MeOH (130,8 mL) y EtOAc (261,6 mL) y la mezcla se desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno (3x). Luego se añadió 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo 24 (32,7 g, 118,3 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante el fin de semana. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc y luego con metanol. El filtrado se concentró a vacío para dejar el producto 25 como un aceite naranja 1 (8,1 g, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 84,51 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,36 - 3,30 (señal enmascarada, 1H), 2,69 (t, 4H) and 2,14 (br s, 4H).
Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1 o los Ejemplos 3a-3e:
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-4); 2-amino-N-(5-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-5);
2-amino-W-(5-cloro-4-(8-metilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-6);
W-(4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-7);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-8);
2-amino-N-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-9);
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-10);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-11);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-12);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-13);
2-amino-6-cloro-W-(5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-14);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-15);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-16);
2-amino-W-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-17); W-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-18);
(R,S)-2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-19);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(2,2,2-tnfluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-20);
(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-21);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-22);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(2-met¡l-4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-23);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(2-met¡l-4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-24);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-25);
W-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-26);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-27);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-28); W-(4-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-29);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazoM-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-30);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡ddo[4.1.0]heptan-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-31);
2-am¡no-W-(5-ddoprop¡l-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-32);
2-am¡no-W-(4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-33) ;
2-am¡no-W-(4-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-34) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-((3S,4S)-4-(d¡met¡lam¡no)-3-h¡drox¡p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-35);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-h¡drox¡p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-36);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-37);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-39); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-40);
2-am¡no-6-doro-W-(5-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-41);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-42);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-met¡M,4-d¡azepan-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-43);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-44);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-45);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-metox¡p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-46);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(metox¡met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-47);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-ddobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-48); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-49);
2-am¡no-W-(6-am¡no-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-50);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-51); 2-am¡no-6-doro-W-(6-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-52) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3,3,4-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-53) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-54); 2-am¡no-W-(4-(3-ammop¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-55); W-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-56);
2-am¡no-6-doro-W-(5-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-57) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-58) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-59); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-60);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(8-met¡lhexah¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]p¡raz¡n-2(6H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-61);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-62);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-63);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-64);
(R)-2-am¡no-6-doro-W-(4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-65);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-66);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-67);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(1-ox¡dot¡omorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-68); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-69);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-70);
(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-71);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-72); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-73); met¡M-(3-(2-am¡no-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato (Compuesto I-N-74);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-75);
2-am¡no-6-(2-danopropan-2-¡l)-W-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-76);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-77); 2-am¡no-6-(1-danoet¡l)-A/-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-78);
2-am¡no-W-(4-(azepan-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-79);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(5-fluoro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-80);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-morfolmop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-81);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-82);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-83);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-84); 2-am¡no-W-(5-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-85);
2-am¡no-W-(5-(d¡fluoromet¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-111)
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡ddo[4.1.0]heptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-112);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(8-met¡lhexah¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]p¡raz¡n-2(6H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3- carboxam¡da (Compuesto I-N-114);
(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-115);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxamida (Compuesto I-N-116);
2-am¡no-6-doro-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-117);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-125);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-127);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(qu¡nud¡d¡n-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-130);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(1-met¡l-9-oxa-1,4-d¡azasp¡ro[5,5]undecan-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-133);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-135);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-oxohexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-136);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-137);
2-am¡no-6-(2-danopropan-2-¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-138);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-139);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-140);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-morfolmop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-141);
2-am¡no-6-(2-danopropan-2-¡l)-W-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-142);
2-am¡no-6-(1-danoet¡l)-A/-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-143);
2-am¡no-6-(1-c¡anoet¡l)-N (4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-144);
2-am¡no-6-(2-danopropan-2-¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-145);
2-am¡no-W-(4-(4-(A/,W-d¡met¡lsulfamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-146);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-147);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(A/-met¡l-W-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-148);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfol¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-149);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-150);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-151);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-152);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfolmosulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-155);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(3-met¡MH-1,2,4-tr¡azoM-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-161);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-met¡MH-1,2,4-tr¡azoM-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-162);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxamida (Compuesto I-N-163);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-165);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-166);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-167);
2-am¡no-W-(4-(4-(azet¡d¡n-1-¡lsulfoml)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-169);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(morfolmosulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-170);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-171);
2-am¡no-6-(1-c¡anoc¡doprop¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-180);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-182);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-met¡M-oxa-4,9-d¡azasp¡ro[5,5]undecan-9-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-183);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-184);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-186);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-187);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-189);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(met¡lsulfoml)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-190);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-191);
2-am¡no-6-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-192);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-193);
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-196);
2-amino-N-(4-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-197);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-200);
2-amino-N-(4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-202);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((2-metoxietil)sulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-208);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-209) ;
2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-210) ;
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-212);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-213);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-215);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-216);
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-217);
2-amino-N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 1- N-218);
2- amino-6-fluoro-N-(4-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-219);
2-amino-N-(4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-220);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-221);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-222);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-223); 2-amino-6-fluoro-N-(4-((3aR,7aR)-2-metil-3-oxohexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-224);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-225); N-(4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 1- N-226);
2- amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-229);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-230);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-231);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-232);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(8-metil-9-oxohexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-233);
4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamido)piridin-4-il)-N,N-dimetilmorfolin-2-carboxamida (Compuesto I-N-234);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-235);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-236);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-oxotetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-238);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-239);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(8-metil-9-oxohexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-240);
N-(4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-241);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-242);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-243);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-244);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(8-isopropil-9-oxohexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-245);
2- amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-246); (S)-2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazin-5(3H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxamida (Compuesto I-N-247);
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(3-oxotetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-248);
2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 1- N-250);
2- amino-N-(4-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-252);
N-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,5]nonan-6-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 1- N-253);
2- amino-6-fluoro-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-256);
(R)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-258);
2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-259); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-260);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-263);
2-amino-N-(4-(azepan-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-264);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-265);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-266); 2-amino-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-267);
N-(4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-268);
2-amino-N-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-269);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-270); 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-271);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-272);
N-(4-(4-(1,4-diazabiddo[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)pipendin-1-il)-5-fluoropindin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-273);
2- amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-277);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3- carboxamida (Compuesto I-N-279);
(R)-2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-280);
2-amino-W-(5-doro-4-(pin'olidin-1-il)pindin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-281); 2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(metoximetil)pipendin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-282);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(5-metiMH-imidazoM-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-283);
2-amino-W-(5-doro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-284);
(R)-2-amino-W-(5-doro-4-(3-danopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida (Compuesto 1- N-285);
2- amino-W-(5-doro-4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-286);
2-amino-W-(5-doro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-287);
W-(4-(4-(1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-288)
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxamida (Compuesto I-N-289);
2-am¡no-W-(4-(3-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-290);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5'-metox¡-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-82);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-83);
2-am¡no-W-(4-ddoprop¡l-5-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-84); 2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-1);
2-am¡no-W-(4-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-2);
2-am¡no-W-(5-doro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-3);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-4);
2-am¡no-6-doro-W-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-5);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡M,4-d¡azepane-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-6);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-7);
2-am¡no-W-(4-(4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-13);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3,3,4-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-15);
2- am¡no-W-(4-(4-dano-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-25);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-54);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(5-met¡l-2,5-d¡azab¡ddo[4.1.0]heptano-2-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-65); y
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-dorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-66).
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon de acuerdo con métodos s¡m¡lares al ¡lustrado en el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 2:
2-am¡no-W-(4-(4-ammop¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-86); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-87);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-88);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-89); 2-am¡no-W-(4-(2-(am¡nomet¡l)morfol¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-90);
2-am¡no-N-(4-(4-(am¡nomet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)pmd¡n-3-¡l)-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-91);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-118); 2-am¡no-N-(5-cloro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-126); 2-am¡no-6-fluoro-N-(6-(met¡lam¡no)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-129); y
N-(4-(2,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-255).
Ejemplo 4: 2-amino-N-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (compuesto I-G-9)
Figure imgf000196_0001
Etapa 1: ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxílico (Compuesto I-N-92)
El 1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de tert-but¡lo preparado de acuerdo con métodos s¡m¡lares al una representada en el Ejemplo 1 se d¡solv¡ó en DCM (5 mL). Se añad¡ó TFA (1 mL, 12,98 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró para dar ác¡do 1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡do)-5-fluorop¡nd¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co como un sól¡do be¡ge que se usó en la Etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (ES+) 418,1.
Etapa 2: 2-amino-N-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla de ác¡do 1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2)) (30 mg), (benzotr¡azol-1-¡lox¡-d¡met¡lam¡no-met¡leno)-d¡met¡lamon¡o (¡ón tetrafluoruro de boro (1)) (46,17 mg, 0,1438 mmol) y TEA (33,07 mg, 45,55 j L, 0,3268 mmol) en DMF se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos segu¡do de la ad¡c¡ón de 1-et¡lp¡peraz¡na (13,68 mg, 0,1988 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se f¡ltró y pur¡f¡có d¡rectamente por Fract¡on Lynx produc¡endo 2-am¡no-N-(4-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da. Rend¡m¡ento 38% MS (ES+) 514,0.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon con éx¡to usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al del Ejemplo 4:
2-am¡no-N-(4-(4-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-8);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-10);
(R)-2-am¡no-N-(4-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-11);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-14);
2-am¡no-N-(4-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)(met¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-16);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(5-met¡loctah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡n'ole-2-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-18);
2-am¡no-W-(4-(4-(terf-but¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-19);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-20);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-metox¡azet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-21);
2- am¡no-W-(4-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)azet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-22);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-23);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((1-met¡lp¡n'ol¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-24);
2-am¡no-W-(4-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-26);
2-am¡no-W-(4-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-29);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-30);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-31);
2- am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-32);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(met¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-33);
2-am¡no-W-(4-(4-(4-c¡dobut¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-35);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-36);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-37);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡l-4,7-d¡azasp¡ro[2,5]octano-7-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-38);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((2-metox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-40);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-41);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-42);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)azet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-43);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-46);
(S)-2-am¡no-W-(4-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxamida (Compuesto I-G-47);
W-(4-(4-([1,3'-b¡azet¡dm]-1'-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-49);
(R) -2-am¡no-W-(4-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-50);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-3-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-52);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(5-met¡l-2,5-d¡azab¡ddo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-53);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-met¡l-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-55);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡pend¡n-1-¡l)azet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-57);
(S) -W-(4-(4-([1,3'-b¡p¡rrol¡dm]-1'-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluoropmd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-58);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡pend¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-59);
W-(4-(4-([1,4'-b¡p¡pend¡n]-1'-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-60);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-63);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡pend¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-64);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-67);
2- am¡no-W-(4-(4-(4-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-68);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-dorop¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-69);
W-(4-(4-((5S)-1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-70);
W-(4-(4-((5R)-1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-71);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-72);
2-am¡no-W-(4-(4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-73);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-74);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-metox¡-3-met¡lazet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-75);
2-am¡no-W-(4-(4-(3-danoazet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-76);
2-am¡no-W-(4-(4-(azet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-77);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-metox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-78);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-metox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-79);
2-am¡no-W-(4-(4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-80);
2-am¡no-W-(4-(4-(3-c¡anoazet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-8l);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-fluoroazet¡dm-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-82);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(p¡n'ol¡d¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-83);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,4]octano-6-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-84);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-85);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-86);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡c¡do[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-87);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-88);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-(met¡lsulfoml)azet¡dm-1-carbon¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-89);
W-(4-(4-(1-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-90);
2-am¡no-W-(4-(4-(3-etox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-9l);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-92);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(4-(3-metox¡p¡md¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-93);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(4-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-94);
4- (1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡do)-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbon¡l)-1-met¡lp¡peraz¡na 1-óx¡do (Compuesto I-G-95);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-96);
2- am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(metox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3- carboxam¡da (Compuesto I-G-98); y
(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-99).
Ejemplo 5: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-G-12)
Figure imgf000200_0001
4-(1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carbonil) piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo fue preparado usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4 se disolvió en una mezcla de DCM (5 mL)/TFA (1 mL, 12,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por Fraction Lynx. Las fracciones limpias se liofilizaron para producir 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(piperazin-1-carbonil) piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida. MS (ES+) 486,2.
Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5:
2-amino-W-(4-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-27);
A/-(4-(4-(4,7-diazaspiro[2,5]octano-7-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-28);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-34);
A/-(4-(4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-44);
(R) -2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-45);
2-amino-W-(5-cloro-4-(4-(piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-48);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrole-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-51);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-metil-4-(4-(piperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-56);
(S) -2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-61); y
A/-(4-(4-(2,5-diazabiciclo[4.10]heptano-2-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-62).
Ejemplo 6: 2-ammo-N-(4-(4-(azetidm-1-M)piperidm-1-M)piridm-3-M)-6-doropirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (Compuesto I-N-93)
Etapa 1: 2-amino-6-doro-N-(4-(4-oxopiperídin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida A una solución de 2-amino-6-cloro-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 1) (420 mg, 0,9771 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió HCl (4,886 mL de 2M, 9,771 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (100 mL), se hizo básica con hidróxido de sodio acuoso 2,5N y se extrajo tres veces con diclorometano (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida como un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. MS (Es ) 386,1.
Etapa 2: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida Una solución de 2-amino-6-cloro-N-[4-(4-oxo-1-piperidil)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (50 mg, 0,1296 mmol), azetidina (ácido clorhídrico (1)) (12,12 mg, 0,1296 mmol) y formiato de amonio (8,172 mg, 0,1296 mmol) en tolueno se calentó a reflujo durante 1 h con un aparato Dean-Stark. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El sólido amarillo resultante se disolvió en DMSO y se purificó mediante Fraction Lynx para dar 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida como un sólido blanco. (27 mg, 31%). MS (ES+) 427,2.
Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usando un procedimiento similar al del Ejemplo 6:
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-94);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metoxipirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-95);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-96);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-97);
(R) -2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-98);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octan-6-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-99);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(1-oxidotiomorfolino)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-100);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-101);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-102);
(S) -2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-103);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-104);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-105);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-106);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-107);
2-amino-6-doro-N-(4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-108); y
N-(4-(4-(6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-doropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-109).
Ejemplo 7: 2-ammo-N-(5-doro-4-(4-(oxetan-3-M)piperazm-1-M)piridm-3-N)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (Compuesto I-N-110)
Figure imgf000202_0001
A una solución de 2-amino-N-(5-doro-4-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (51 mg, 0,13 mmol) (sintetizada según un procedimiento similar al Ejemplo 2) en THF (4 mL) se añadió oxetan-3-ona (14,31 mg, 11,63 j L, 0,1986 mmol) y triacetoxiborohidruro (Sodio Ion (1)) (56,12 mg, 0,2648 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambientedurante 4 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Fraction Lynx para producir 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida. MS (ES+) 447,2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 7:
2-amino-A/-(5-cloro-4-(8-(oxetan-3-il)hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-38);
(R) -2-amino-W-(5-ciclopropil-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-119);
(S) -2-amino-W-(5-ciclopropil-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-120);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-121);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-122);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-123); y
2-amino-A/-(5-cloro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-124).
Ejemplo 8: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-128)
Se cargó un vial de microondas con 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (79 mg, 0,2110 mmol) (sintetizado según un procedimiento similar al del Ejemplo 2), ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (1)) (37,90 mg, 0,2110 mmol), TBTU (74,52 mg, 0,2321 mmol), Et3N (46,97 mg, 64,70 |jL, 0,4642 mmol) en NMP (0,5 mL), el tubo se selló y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraron a presión reducida para dar 110 mg de un aceite/goma marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa de Fraction Lynx. Las fracciones limpias se combinaron y liofilizaron, produciendo 2-amino-6-fúor-N-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 500,2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 8:
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(qu¡nucl¡d¡n-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxamida (Compuesto I-N-134);
2-amino-W-(4-(4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-153);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-156);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-157);
2-amino-W-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-160);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpiperidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-173);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-metilmorfolin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-174);
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-181);
2-amino-W-(4-(4-(1-etilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-185);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-187);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-198);
(R)-2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-199);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(octahidroindolizine-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-203);
2-amino-W-(4-(4-(1-etilpiperidin-2-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-204);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-isopropilpirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-205);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-isopropilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-206);
2-amino-W-(4-(4-(1-etilpirrolidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-207);
2- amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxamida (Compuesto I-N-211);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpiperidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-214);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metilmorfolin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-227);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(oxetano-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-254);
N-(4-(2-acetil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-251);
N-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-254); N-(4-(2-acetil-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-257);
metil-4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato (Compuesto I-N-261);
N-(4-(1-acetiM,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-262);
N-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-69); 2-amino-N-(4-(1-(ciclopropanecarbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-70);
2-amino-N-(4-(1-(1-cianociclopropanecarbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-71);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-274);
N-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-275);
2-amino-N-(4-(4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-276); y
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(oxetano-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-278).
Ejemplo 9: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-168)
Figure imgf000204_0001
3-(4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-carbonil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (73 mg, 0,1309 mmol) (preparado usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8) se disolvió en DCM (219,0 pL). Se añadió TFA (298,5 mg, 201,7 pL, 2,618 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por Fraction Lynx proporcionando 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como un sólido cremoso. MS (ES+) 458,1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 9: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(morfolin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-172).
Ejemplo 10: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-M)sulfoml)piperazm-1-M)pindm-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-158)
Figure imgf000205_0001
Se añadió cloruro de tetrahidropiran-4-sulfonilo (16,28 mg, 0,08815 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (30 mg, 0,08014 mmol) (sintetizada de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 2) y Et3N (12,16 mg, 16,75 pL, 0,1202 mmol) en DMF (0,2 mL). La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las fracciones acuosas limpias se combinaron y se liofilizaron, produciendo 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 523,1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el procedimiento descrito en el Ejemplo 10:
2-amino-N-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-159);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-175);
2-amino-N-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-176);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-177);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-178);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-179);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-188);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-195); y
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-202).
Ejemplo 11: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-131)
Figure imgf000206_0001
Una solución de (R)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(pirrolidin-3-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (sintetizada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 2) se disolvió en una mezcla de DCE (5,0 mL) y AcOH (0,050 mL). Se añadió formaldehído (37% en agua, 47,46 mg, 0,5848 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxibranuranida (ion de sodio (1)) (186 mg, 0,8772 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó mediante la adición de agua y metanol. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Fraction Lynx para producir 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonilo)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida. MS (ES+) 455,2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 11:
(R)-2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-132);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-154); y
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((1-metilazetidin-3-il)oxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-164).
Ejemplo 12: 2-amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-113)
Figure imgf000206_0002
Una mezcla de 2-amino-N-[5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (80,4 mg, 0,1790 mmol) sintetizada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 1, Pd2(dba)3 (6,557 mg, 0,007160 mmol), cianuro de zinc (18,92 mg, 10,23 pL, 0,1611 mmol) y xantphos (8,286 mg, 0,01432 mmol) se colocó en un tubo de microondas sellado y se evacuó y purgó con nitrógeno. Se añadió DMF disolvente (1,6 mL) y se burbujeó nitrógeno a través de la reacción (con la aguja como salida y entrada) durante 5 minutos. La reacción se calentó a 120°C durante 1 h. La LCMS muestra la reacción casi terminada, por lo que se enfría a temperatura ambiente y se carga en un cartucho de SCX-2, eluyendo con MeOH y luego con NH3/MeOH. La fracción básica se evaporó y se purificó por Fraction Lynx y se liofilizó para producir 2-amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida como un sólido blanco. MS (ES+) 396,2.
Ejemplo 13: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-194);
Una solución de 2-amino-N-[4-[4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il]-5-fluoro-3-piridil]-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (ácido trifluoroacético (2)) (20 mg, 0,02918 mmol) (sintetizada de acuerdo con el ejemplo 9) y formaldehído (3,552 pl de 37% p/v, 0,04377 mmol) en DMF (1 mL) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro (ion de sodio (1)) (9,277 mg, 0,04377 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se inactivara mediante la adición de metanol. La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las fracciones acuosas se combinaron y se liofilizaron, produciendo 2 amino-N-(4-(4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (3 mg, 21%). MS (ES+) 472,1.
Ejemplo 14: 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-228)
Se añadió 1-(azetidin-1-il)-2-cloro-etanona (12,03 mg, 0,09003 mmol) a una solución de 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (ácido trifluoroacético (3)) (50 mg, 0,06002 mmol) (sintetizada según un procedimiento similar al del Ejemplo 2) y Et3N (30,37 mg, 41,83 j L, 0,3001 mmol) en DMF (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las fracciones acuosas se combinaron y se liofilizaron produciendo 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-ilo)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 71%). MS (ES+) 472,1.
Datos analíticos de los com uestos
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
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Figure imgf000232_0003
Preparación O-1: 3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Figure imgf000232_0001
Etapa 1: (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil)oxi]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió hidruro de sodio (492,0 mg, 12,30 mmol) a una solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tertbutilo (2,095 g, 10,41 mmol) en THF (20 mL) y la reacción se agitó a 0°C por 15 minutos. Se añadió una suspensión de 4-cloro-3-nitro-piridina (1,5 g, 9,461 mmol) en THF (10 mL) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se sometió a partición entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo) para dar (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil)oxi]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo pálido (2,65 g, 87% de rendimiento, 93% de ee). MS (ES+) 324,1.
Etapa 2: 3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo
Se añadió Pd sobre C, (10%, húmedo, Degussa) (1 g, 0,9397 mmol) a una solución en agitación de (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil) oxi]tert-butilo]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (2,65 g, 8,196 mmol) en EtOAc (30 mL)/EtOH (15 mL). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (2,46 g, >100% de rendimiento). MS (2ES+) 587,3.
Se prepararon las siguientes aminopiridinas usando la Preparación O-1:
(R)-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-amina
Figure imgf000232_0002
4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000233_0001
(R)-4-(quinudidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000233_0002
(S)-4-(quinudidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000233_0003
-(quinudidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000233_0004
4-(2-metoxietoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000233_0005
2-((3-aminopiridin-4-il)oxi)ethanol:
Figure imgf000233_0006
3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)propan-1-ol:
Figure imgf000234_0001
4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000234_0002
4-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000234_0003
(R)-4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000234_0004
6-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000234_0005
4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000235_0001
4- 3- dimetilamino ro oxi iridin-3-amina:
Figure imgf000235_0002
5-cloro-4-(( 1 -metilpiperidin-4-il)oxi)pirid in-3-amina:
Figure imgf000235_0003
(R)-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000235_0004
-((3-aminopindin-4-N)oxi)cidohexanocarboxNato de (1s,4s)-metilo:
Figure imgf000236_0001
4-((3-aminopindin-4-N)oxi)cidohexanocarboxNato de (1r,4r)-metilo:
Figure imgf000236_0002
(S)-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000236_0003
4-((1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)pirid in-3-amina:
Figure imgf000236_0004
(S)-4-((1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000236_0005
4-(2,2,2-tritluoroetoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000237_0001
-etoxipiridin-3-amina:
Figure imgf000237_0002
-metoxipiridin-3-amina:
Figure imgf000237_0003
-isopropoxypiridin-3-amina:
Figure imgf000237_0004
-cidobutoxypiridin-3-amina:
Figure imgf000237_0005
-(cidopentyloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000237_0006
-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-amina:
4-(cidopropilmetoxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000238_0001
4-(cidohexyloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000238_0002
4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000238_0003
R-4- tetrahdrofuran-3-lox ridn-3-amna:
Figure imgf000239_0001
-((3-aminopiridin-4-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de (R)-tert-butilo:
Figure imgf000239_0002
(2-((3-aminopiridin-4-il)oxi)etil)carbamato de tert-butilo:
Figure imgf000239_0003
-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-1-azaspiro[3,3]heptano-1-carboxilato de (4r,6s)-tert-butilo:
Figure imgf000239_0004
-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-1-azaspiro[3,3]heptano-1-carboxilato de (4s,6r)-tert-butilo:
Figure imgf000239_0005
-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000239_0006
-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo :
Figure imgf000240_0001
6-doro-4-metoxipiridin-3-amina:
Figure imgf000240_0002
3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo:
Figure imgf000240_0003
y
(R)-4-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-6-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000240_0004
Preparación miscelánea de aminopiridinas
Preparación O-2: 4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-amina
Figure imgf000240_0005
Etapa 1: 6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ol
Se calentó 6-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol (150 mg, 1,208 mmol), ác¡do fórm¡co (1 mL, 26,51 mmol), formaldehído (1 mL, 36,30 mmol) a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para produc¡r 6-((d¡met¡lam¡no)met¡l)p¡rid¡n-3-ol que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2: N,N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)metanamina
Se añadió a una solución de 6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ol en DMF (5 mL), K2CO3 (834,8 mg, 6,040 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir 4-cloro-3-nitro-piridina (191,5 mg, 1,208 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío produciendo un aceite que se purificó por columna SCX, produciendo N,N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il) metanamina como un aceite incoloro MS (ES+) 275,1.
Etapa 3: 4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-amina
N, N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)metanamina (150 mg, 0,5469 mmol), Pd/C (10%) (58,20 mg, O, 5469 mmol) en MeOH (15 mL) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno (globo). El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para generar el producto del título en forma de un aceite transparente. MS (ES+) 245,2.
Las siguientes aminopiridinas fueron sintetizadas usando la Etapa 2 y la Etapa 3 de la Preparación O-2:
4-(piridin-3-iloxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000241_0001
y
4-fenoxypiridin-3-amina:
Figure imgf000241_0002
Preparación O-3: (1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-N,N-dimetilcidohexanocarboxamida
Figure imgf000241_0003
Etapa 1: ácido 4-[(3-nitm-4-piridil)oxi]ddohexanocarboxWco
4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (250,0 mg, 0,8920 mmol) (preparado según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1 de la preparación O-1) en THF (2,748 mL), agua (2,748 ml) y solución de MeOH (1,5 mL) se agitó a temperatura ambiente y se trató con hidróxido de litio monohidratado (agua (1) (224,6 mg, 5,352 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a presión reducida para eliminar los compuestos orgánicos. La solución acuosa se enfrió en un baño de hielo y luego se acidificó con HCl (5,352 mL de 1 M, 5,352 mmol) a pH 4-5. Luego se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dejar el ácido 4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxílico como un aceite amarillo. Usado en la siguiente Etapa sin más purificación. MS (ES+) 267,0.
Etapa 2: N,N-dimeW-4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ddohexanocarboxamida
Se añadieron TBTU (630,0 mg, 1,962 mmol) y dimetilamina (1,784 mL de 2 M, 3,568 mmol) a una solución de ácido 4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxílico (475 mg, 1,784 mmol) y DIPEA (253,6 mg, 341,8 pL, 1,962 mmol) en THF (9,500 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100%/éter de petróleo usando el sistema ISCO Companion (columna de 12 g). Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron al vacío para producir N,N-dimetil-4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxamida como un aceite amarillo pálido. (180 mg, 34%). MS (ES+) 294,3.
Etapa 3: (1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-N,N-dimetilddohexanocarboxamida
Se añadió Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (65,31 mg, 0,06137 mmol) a una solución de N,N-dimetil-4-[(3-nitro-4-piridil) oxi]ciclohexanocarboxamida (180 mg, 0,6137 mmol) en metanol (6,300 mL) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dejar el producto del título como un aceite amarillo. (160 mg, 99%), MS (ES+) 264,3.
La siguiente aminopiridina se sintetizó de acuerdo con métodos similares a la representada en la Preparación O-3: ((1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)ciclohexil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000242_0001
Preparación O-4: 4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran 1-óxido y 4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopirano 1,1 -dióxido
Figure imgf000242_0002
Se añadió una cantidad de mCPBA (513,0 mg, 2,081 mmol) a una solución de 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi) piridina (preparada de acuerdo con métodos similares a la descrita en Preparación O-1) (400 mg, 1,665 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de añadir 5 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y 5 mL de una solución acuosa saturada de Na2S2O3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se sometió a partición entre DCM y agua. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío produciendo un aceite que se disolvió en MeOH (15 mL). Se añadió Pd/C al 10% (177,2 mg, 1,665 mmol) y la mezcla se hidrogenó (globo con H2) durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para producir una mezcla 1/1 de intermedios "sulfóxido y sulfona aminopiridina" que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 227,1 (sulfóxido); y
MS (ES+) 243,1 (sulfona).
Preparación O-5: 5-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina
Etapa 1: 2-bromo-5-fluoro-4-((1-metilpiperídin-4-il)oxi)-3-nitropiridina
Se añadió NaH en porciones (86,67 mg, 2,167 mmol) a una solución de 1 -metilpiperidin-4-ol (192,0 mg, 1,667 mmol) en THF (5,000 mL) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 15 minutos y luego se añadió 2,4-dibromo-5-fluoro-3-nitro-piridina (500 mg, 1,667 mmol) en THF (5,000 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (columna de 24 g, EtOAc al 0-100%) usando el sistema ISCO Companion. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto como un aceite amarillo que se solidificó al dejarlo en reposo. (125 mg) MS (ES+) 334,0 336,0.
Etapa 2: 5-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina
Una solución de 2-bromo-5-fluoro-4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]-3-nitro-piridina (96 mg, 0,2873 mmol), ZnBr2 (12,94 mg, 3,080 |j L, 0,05746 mmol) y Pd sobre C, húmedo, Degussa (31 mg) en metanol (5 mL) se purgó abundantemente con hidrógeno y se evacuó (3x) y luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite y se lavó con mezclas de metanol y acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío para dejar un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 226,1.
La siguiente aminopiridina se preparó usando la Etapa 1 y la Etapa 2 de la Preparación O-5:
5-fluoro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina:
Figure imgf000243_0001
Preparación O-6 : (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de tert-butilo
Figure imgf000243_0002
Etapa 1: (5-yodo-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de tert-butilo
Se añadió hidruro de sodio (37,70 mg, 0,9425 mmol) a una suspensión agitada de N-(5-yodo-4-metoxi-2-piridil)carbamato de tert-butilo (300 mg, 0,8568 mmol) en DMF (3 mL) ) y la reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadió Mel (145,9 mg, 63,99 j L, 1,028 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua, se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (x1), salmuera (x2), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 30% de EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar (5-yodo-4-metoxipiridin-2-il)(metilo)carbamato de tert-butilo como un aceite incoloro (269 mg, 86% de rendimiento). MS (ES+ -t-Bu) 309,4.
Etapa 2: (5-((difenilmetilen)amino)-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de tert-butilo
Se añadieron Pd2(dba)3 (33,70 mg, 0,03680 mmol) y Xantphos (42,58 mg, 0,07359 mmol) a un tubo sellado que contenía N-(5-yodo-4-metoxi-2-piridilo)-N-metilcarbamato de tert-butilo (268 mg, 0,7359 mmol), difenilmetanimina (173,4 mg, 160,6 j L, 0,9567 mmol) y Cs2CO3 (719,4 mg, 2,208 mmol) en dioxano (2,5 mL). La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 100°C durante 4 horas. A temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 30% de EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar (5-((difenilmetileno)amino)-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de tert-butilo como un sólido amarillo (213 mg, 69% de rendimiento). MS (ES+) 418,2.
Etapa 3: (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metilo)carbamato de tert-butilo
Se añadió HCl (100 pL de 2 M, 0,2000 mmol) a una solución en agitación de N-[5-(benzhidrilideneamino)-4-metoxi-2-piridil]-N-metil-carbamato de tert-butilo (212 mg, 0,5078 mmol) en THF (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración y el filtrado se agitó a temperatura ambiente durante otras 6 horas. La reacción se diluyó con HCl 1M y se extrajo con Et2O (x3). La capa acuosa se hizo básica mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de tert-butilo en forma de un aceite rojo (98,2 mg, 76% de rendimiento). MS (ES+) 254,1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un procedimiento similar al Ejemplo 1 o al Ejemplo 3a:
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-1 );
(R,S)-2-amino-6-(cianometil)-W-(4-(piperidin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-2);
2-amino-W-(4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-3);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-4);
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-5); (R,S)-2-amino-6-fluoro-A/-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-6 ); 2-amino-6-fluoro-A/-(4-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-7);
Ácido 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamido)piridin-4-il)oxi)ciclohexanocarboxílico (Compuesto I-O-8);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-3-il)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-9);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-10); 2-amino-6-fluoro-A/-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-11);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-12 );
(1r,4r)-metil 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamido)piridin-4-il)oxi)ciclohexanocarboxilato (Compuesto I-O-13);
2-amino-W-(4-etoxipiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-14);
(R,S)-2-amino-6-fluoro-A/-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-15);
(S)-2-amino-W-(4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-6-il)oxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-16);
2-amino-W-(4-(((1s,4s)-4-(dimetilcarbamoil)ciclohexil)oxi)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-17);
4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamido)piridin-4-il)oxi)ciclohexanocarboxilato de (1s,4s)-metilo (Compuesto I-O-18);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(((1s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)ciclohexil)oxi)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-19);
2-amino-6-(1-cianopropil)-W-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-20);
2-amino-6-(1-cianoetil)-A/-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-21); (R,S)-2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-(qu¡nud¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-22);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)ox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-0 - 23);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-24);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-fenoxypmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-25);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-26);
2-am¡no-W-(6-doro-4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-27); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-etox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-28);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-metox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-29); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-30);
(R) -2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-31);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddoprop¡lmetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-32); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-h¡drox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-33); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-34);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-¡sopropoxyp¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-35);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-ddobutoxyp¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-36);
(R,S)-2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-37);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(oxetan-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-38); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddohexylox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-39); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(3-h¡drox¡propox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-40); 2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-41);
(S) -2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-42);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddopentylox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-43); 2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-((1-ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)pmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-44);
2-am¡no-W-(4-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-45);
2-am¡no-6-doro-W-(5-doro-4-((1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto 1- O-46);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-47);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-48); (R)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-49);
(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-50);
2-am¡no-6-doro-W-(4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-51); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-52); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-53);
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-54);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-55);
2-am¡no-6-doro-W-(4-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-56);
2-am¡no-6-doro-W-(4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-57);
(S) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-58);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-59);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-morfolmoetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-60);
2-am¡no-6-doro-W-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-61);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(qumud¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-62);
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-63);
2-am¡no-6-doro-W-(4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-64); 2-am¡no-6-cloro-W-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-65);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-h¡drox¡etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-66 );
(S) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-(2-metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-67);
2-am¡no-6-doro-W-(6-doro-4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-68);
(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-69);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-70);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-71);
2-am¡no-W-(4-(terf-butox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-88);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-89);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-((1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-91); y
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(oxetan-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-92).
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2:
W-(4-(2-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-d orop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-72);
2-am¡no-W-(4-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-73);
(S)-2-am¡no-6-d oro-A/-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-74); 2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-75);
(S)-2-am¡no-6-d oro-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-76); (R)-2-am¡no-6-d oro-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-77); W-(4-((4s,6r)-1-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-d orop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-78);
W-(4-((4r,6s)-1-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-d orop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-79);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-80);
(R) -2-am¡no-6-d oro-A/-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-81); 2-am¡no-W-(4-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(d anomet¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-82); 2-am¡no-W-(4-(2-am¡noetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(d anomet¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-83); 2-am¡no-6-(d anomet¡l)-A/-(4-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-84); (S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-85); (S)-2-am¡no-6-(d anomet¡l)-W-(4-(p¡n'ol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-86);
(R)-2-am¡no-6-(d anomet¡l)-W-(4-(p¡n'ol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-87); y
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-metox¡-6-(met¡lam¡no)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-90). Datos analíticos de los com uestos
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
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Figure imgf000254_0004
Figure imgf000254_0003
Preparación C-1: 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000254_0001
Etapa 1: 4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-pirídina
A una solución de 4-doro-3-nitro-piridina (350 mg, 2,208 mmol) en tolueno (7,00 mL), etanol (1,75 mL) y solución de carbonato de sodio (ac) (2,21 mL de 1 M, 2,21 mmol) se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (985,3 mg, 4,416 mmol, Pd2(dba)3 (60,66 mg, 0,07 mmol) y trifenilfosfina (115,8 mg, 102,3 |jL, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 75°C (reflujo) durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a partición entre agua (30 mL) y DCM (2x30 mL). Las fases orgánicas combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite marrón oscuro que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo (A): acetato de etilo (B ) (20-100% (B), 24 g, 30,0 CV, 35 mL/min) luego acetato de etilo (A): metanol (B) (0-10% (B)) para proporcionar 4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-piridina como un aceite rojo (305 mg, 63%). MS (ES+) 220 ,1.
Etapa 2: 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
A una solución de 4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-piridina (300 mg, 1,37 mmol) en metanol (3,00 mL) se añadió Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (29,12 mg, 0,274 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno, durante 18 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina. MS (ES+) 192,1.
Se sintetizaron las siguientes aminopiridinas de acuerdo con la Preparación C-1:
4-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000254_0002
Preparación C-2: 5-amino-3,4-dihidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000255_0001
Etapa 1: ácido 7-tert-butoxicarbonil-6,8-dihidro-5H-2,7-naftiridin-4-carboxílico
A una solución de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (2)) (1 g, 3,982 mmol) en una mezcla de NaHCO3 (1,673 g, 19,91 mmol) en agua (20,00 mL) y dioxano (20,00 mL), se añadió Boc2O (869,1 mg, 914,8 |jL, 3,982 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 4 usando una solución de bisulfato de sodio. Las capas orgánica y acuosa se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir ácido 7-tertbutoxicarbonil-6,8-dihidro-5H-2,7-naftiridin-4-carboxílico (440 mg, 40%). Ms (ES+) 279,2.
Etapa 2: 5-amino-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2 (IH)-carboxilato de tert-butilo
A una solución de ácido 7-tert-butoxicarbonil-6,8-dihidro-5H-2,7-naftiridin-4-carboxílico (440 mg, 1,581 mmol) en NMP (6 mL) se añadió TEA (207,9 mg, 286,4 j L, 2,055 mmol) seguido de difenilfosforilazida (478,6 mg, 374,8 j L, 1,739 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. A temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con 1-15% de MeOH:DCM para producir 5-amino-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de tert-butilo. (397 mg, 100,7%). MS (2ES+) 501,2.
Preparación C-3: [4,4'-bipiridin]-3-amina
Figure imgf000255_0002
4-cloro-3-nitro-piridina (100 mg, 0,6307 mmol), ácido 4-piridilborónico (77,52 mg, 0,6307 mmol), paladio; trifenilfosfano (36,45 mg, 0,03154 mmol), K3PO4 (946,0 j L de 2 M, 1,892 mmol) en dioxano (3 mL) se calentó a 130°C durante 30 min en un microondas. La mezcla se cargó en una columna SCX, se lavó con MeOH. El producto se eluyó con NH32M en MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL), se añadió Pd/C al 10% (42,04 mg, 0,3950 mmol) y la mezcla se hidrogenó (globo con H2) durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío produciendo [4,4'-bipiridin]-3-amina que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) 172,1.
Preparación C-4: 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina
Ácido [3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-piridil] borónico (100 mg, 0,4201 mmol), paladio; trifenilfosfano (48,55 mg, 0,04201 mmol), 4-bromo-3-metil-piridina (113,9 mg, 0,5461 mmol), K3PO4 (630,0 j L de 2 M, 1,260 mmol), en dioxano (4,000 mL) se calentaron a 130°C durante 30 minutos en un MW. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y DCM. El extracto orgánico combinado se secó y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se añadió TFA (2 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cargó en una columna SCX, se lavó con MeOH. El producto se eluyó con NH32M en MeOH, el filtrado se concentró al vacío produciendo 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (90 mg). MS (ES+) 172,1.
Se prepararon las siguientes aminopiridinas usando procedimientos similares a la Preparación C-3 o la Preparación C-4:
[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000256_0001
2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000256_0002
6-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000256_0003
(4-(3-am¡nop¡r¡din-4-¡l)fen¡l)(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metanona:
Figure imgf000256_0004
4-(piridazin-4-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000256_0005
6-metoxi-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000256_0006
4-(pirimidin-5-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000257_0001
-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000257_0002
-(3-metilpiridazin-4-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000257_0003
'-amino-[3,4'-bipiridin]-2-ol:
Figure imgf000257_0004
-(4-metilpiridazin-3-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000257_0005
-tluoro-2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000257_0006
-fluoro-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000258_0001
3-meti l-[2,4'-bi piridin]-3'-amina:
Figure imgf000258_0002
2-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000258_0003
4-(4-(3-aminopiridin-4-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo:
Figure imgf000258_0004
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-metilfenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000258_0005
(3-ammo-3-doro-[2,4-bipiridm]-5-N)(4-metNpiperazm-1-N)metanona:
Figure imgf000259_0001
(3'-amino-2-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000259_0002
2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000259_0003
(S)-2-metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000259_0004
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000260_0001
4-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
Figure imgf000260_0002
4-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
Figure imgf000260_0003
4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
Figure imgf000260_0004
3'-am¡no-1-met¡l-[2,4'-b¡p¡ridm]-6(1H)-ona:
Figure imgf000260_0005
'-am¡no-1-met¡l-[3,4'-b¡p¡r¡dm]-6(1H)-ona:
Figure imgf000260_0006
[2,4'-b¡p¡r¡d¡n]-3'-am¡na:
Figure imgf000261_0001
-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina:
Figure imgf000261_0002
-(3-metilpirazin-2-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000261_0003
-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000261_0004
-(1-met¡l-1H-1,2,4-tnazol-5-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000261_0005
-(4-(azet¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na: -(5-metilpirimidin-4-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000262_0001
-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
Figure imgf000262_0002
-(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000262_0003
-(1,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000262_0004
-(1-et¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡ridm-3-am¡na:
Figure imgf000262_0005
-metox¡-4-( 1 -metí 1-1 /-/-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000262_0006
-(1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-5-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
Figure imgf000263_0001
(S)-4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)piridin-3-amina:
Figure imgf000263_0002
5-fluoro-4-(1 -metil-1 /-/-imidazol-5-il)piridin-3-amina:
Figure imgf000263_0003
(4-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fenil)(1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)metanona:
Figure imgf000263_0004
(4-(3-am¡nopir¡d¡n-4-¡l)fen¡l)(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz n-1- l metanona:
Figure imgf000263_0005
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-il)metanona:
Figure imgf000264_0001
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000264_0002
(3l-amino-[3,4l-bipiridin]-6-il)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona:
Figure imgf000264_0003
(3,-amino-[3>4,-bipiridin]-6-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)metanona:
Figure imgf000264_0004
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)metanona:
Figure imgf000265_0001
5'-metoxi-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
Figure imgf000265_0002
4-cidopropil-5-metoxipiridin-3-amina:
Figure imgf000265_0003
Preparación C-5: 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000265_0004
Etapa 1: 3'-nitro-5,6-dihidro-[4,4'-bipirídina]-1(2H)-carboxilato de tert-butilo
4-cloro-3-nitro-piridina (1 g, 6,307 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (2,145 g, 6,938 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (221,4 mg, 0,3154 mmol) en DME (20,o0 mL) se desgasificaron usando 3x ciclos de vacío/nitrógeno. Se añadió Na2CO3 (9,460 mL de 2 M, 18,92 mmol) seguido de desgasificación adicional y la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 120 g, eluyendo con 0 a 70% de EtOAc/éter de petróleo, cargados en seco) para dar de tert-butilo 3'-nitro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)-carboxilato como un sólido amarillo pálido (884 mg, 46% de rendimiento). MS (ES Na+) 328,1.
Etapa 2: 3'-nitro-1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipirídina
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución en agitación de 4-(3-nitro-4-piridil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (883 mg, 2,892 mmol) en DCM (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con dCm (x2) y éter (x2). El residuo se pasó a través de un cartucho de 25 g de SCX-2 y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM y se concentró a vacío para dar 3'-nitro-1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un aceite naranja (523 mg, 88% de rendimiento). MS (ES+) 206,1.
Etapa 3: 3'-nitro-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (Ion de sodio (1)) (1,189 g, 5,608 mmol) en porciones a una solución en agitación de 3-nitro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridina (523 mg, 2,549 mmol) y 3-oxetanona (312,2 mg, 277,8 pL, 4,333 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió MeOH (2 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a partición entre agua y EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de NH4OH y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 3'-nitro-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-4,4-bipiridina como un aceite rojo (615 mg, 92% de rendimiento). Ms (ES+) 262,1.
Etapa 4: 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (240 mg, 0,2255 mmol) a una solución en agitación de 3-nitro-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]piridina (614 mg, 2,350 mmol) en EtOAc (20 mL)/EtOH (20 mL). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar la 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina como un sólido amarillo pálido (518 mg, 95% de rendimiento). MS (ES+) 234,2.
Preparación C-6: 5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000266_0001
Etapa 1: 3'-doro-5'-fluoro-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina
3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (500 mg, 1,942 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (476,6 mg, 2,136 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (68,15 mg, 0,09710 mmol) en DME (10,00 mL) se desgasificaron usando 3 x ciclos de vacío/nitrógeno. Se añadió Na2CO3 (2,913 mL de 2 M, 5,826 mmol) seguido de desgasificación adicional y la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 10 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, 40 g de columna, eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM 1% de NH4OH, cargado en DCM) para dar 3'-cloro-5'-fluoro-1-metil-1, 2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un sólido rojo (378 mg, 86% de rendimiento). MS (ES+) 227,1.
Etapa 2: (5-fluoro-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)carbamato de tert-butilo
3-cloro-5-fluoro-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)piridina (377 mg, 1,663 mmol), carbamato de tert-butilo (974,1 mg, 8,315 mmol), tert-butóxido de sodio (815,1 mg, 8,481 mmol), precatalizador de BrettPhos (66,25 mg, 0,08315 mmol) y BrettPhos (44,63 mg, 0,08315 mmol) se colocaron en un tubo sellable y se desgasificaron mediante ciclos de vacío/nitrógeno (x5). Se añadió dioxano seco (10 mL) y la mezcla resultante se colocó en un bloque precalentado a 100°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se añadieron porciones adicionales del precatalizador BrettPhos (66,25 mg, 0,08315 mmol) y BrettPhos (44,63 mg, 0,08315 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado. La mezcla se hizo pasar a través de un cartucho de celite previamente humedecido (EtOAc) (2,5 g). El cartucho se lavó con EtOAc/NH4Cl saturado y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1 ), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM, cargado en DCM) para dar tert-butilo (5-fluoro-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4-bipiridin]-3-il)carbamato. MS (ES+) 308,2.
Etapa 3: 5-fíuoro-1 '-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-amina
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución en agitación de N-[5-fluoro-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-piridil] carbamato de tert-butilo (483 mg, 1,571 mmol) en DCM (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 10 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 10% de MeOH/DCM NH4OH al 1%, cargado en DCM) para dar 5-fluoro-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-amina como un sólido blanquecino (61 mg, 19% de rendimiento en 2 etapas). MS (ES+) 208,1.
Etapa 4: 5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (25 mg, 0,1175 mmol) a una solución en agitación de 5-fluoro-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)piridin-3-amina (61 mg, 0,2943 mmol) en EtOAc (5 mL)/EtOH (5 mL). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió una porción adicional de Pd sobre C, húmedo, Degussa (25 mg, 0,1175 mmol) y la reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar 5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina como un sólido blanquecino (58 mg, 95% de rendimiento). MS (ES+) 210,1.
Preparación C-7: 5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000267_0001
Etapa 1: 3'-doro-5'-fíuoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)-carboxilato de tert-butilo
3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (750 mg, 2,913 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (990,7 mg, 3,204 mmol) y Pd (PPh3)2Cl2 (102,2 mg, 0,1456 mmol) en DME (15 mL) se desgasificaron usando 3 x vacío/nitrógeno ciclos. Se añadió Na2CO3 (4,370 mL de 2 M, 8,739 mmol) seguido de desgasificación adicional y la reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1 ), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a 20% de EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar 3-cloro-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4-bipiridina]-1(2H)-carboxilato de de tert-butilo como un sólido blanquecino (708 mg, 78% de rendimiento). MS (ES+) 313,1.
Etapa 2: 3'-doro-5'-fluoro- 1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución en agitación de 4-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (708 mg, 2,264 mmol) en DCM (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 10 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM y se concentró a vacío para dar 3'-cloro-5'-fluoro-1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un sólido blanquecino (468 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) 213,1.
Etapa 3: 3'-doro-5'-fíuoro-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidm-4,4'-bipiridina
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (Ion de sodio (1)) (1,026 g, 4,842 mmol) a una solución en agitación de 3-cloro-5-fluoro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4)-il)piridina (468 mg, 2,201 mmol) y 3-oxetanona (269,7 mg, 239,9 pL, 3,742 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió MeOH (2 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío y se sometió a partición entre agua y EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de NH4OH y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 3l-cloro-5'-fluoro-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-4,4l-bipiridina como un sólido blanco (573 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) 269,1.
Etapa 4: (5-fluoro-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)carbamato de tert-butilo
3-cloro-5-fluoro-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]piridina (572 mg, 2,129 mmol), carbamato de tert-butilo (1,246 g, 10,64 mmol), tert-butóxido de sodio (1,044 g, 10,86 mmol), precatalizador de BrettPhos (84,78 mg, 0,1064 mmol) y BrettPhos (57,11 mg, 0,1064 mmol) fueron colocados en un tubo sellable y desgasificados por ciclos de vacío/nitrógeno (x5). Se añadió dioxano seco (10 mL) y la mezcla resultante se colocó en un bloque precalentado a 100°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado. La mezcla se hizo pasar a través de un cartucho de celite previamente humedecido (EtOAc) (2,5 g). El cartucho se lavó con EtOAc/NH4Cl saturado y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar (5-fluoro-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4-bipiridin]-3-il) carbamato de tert-butilo como un sólido amarillo pálido (180 mg, 24% de rendimiento). También se aislaron 197 mg de una mezcla de SM y producto. MS (ES+) 350,2.
Etapa 5: (5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de tert-butilo
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (70 mg, 0,06578 mmol) a una solución en agitación de N-[5-fluoro-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-3-piridil] carbamato de tert-butilo (180 mg, 0,5152 mmol) en EtOH (5 mL)/EtOAc (5 mL). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar (5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il) carbamato de tert-butilo como un sólido blanquecino (175 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) 352,2.
Etapa 6: 5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina
Se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) a una solución en agitación de N-[5-fluoro-4-[1-(oxetan-3-il)-4-piperidil]-3-piridilo] carbamato de tert-butílo (174 mg, 0,4951 mmol) en DCM (5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 5 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando el cartucho con NH32M en mezclas de MeOH/DCM y se concentró a vacío para dar 5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina como un aceite amarillo (109 mg, 88% de rendimiento). MS (ES+) 252,1.
Preparación C-8: (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)-M)(1-meti!piperidin-4-M)metanona
Figure imgf000268_0001
Etapa 1: (3'-cloro-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4,-bipiridin]-1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridina (540 mg, 2,539 mmol) (preparada según métodos similares a los descritos en la etapa 1 y la etapa 2 de la Preparación C-7) en NMP (5 mLl) se añadió TBTU (1,223 g, 3,809 mmol), ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (1)) (547,4 mg, 3,047 mmol ) y DIPEA (656,3 mg, 884,5 pL, 5,078 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se adsorbió sobre un cartucho SCX-2 previamente humedecido (metanol, 20 mL) (10 g) y se lavó con DCM/metanol (1:1, 2 x 20 mL) y luego los componentes básicos se eluyeron con amoniaco 2 M en metanol (2x20 mL). El eluyente básico se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite naranja pálido (744 mg). El residuo se trituró en DCM (2 mL) y se separó por filtración un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM (A): DCM/Metanol/NH4OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar (3'-cloro-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1 (2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona como un aceite de naranja pálido (410 mg, 48%). MS (ES+) 338,5.
Etapa 2: (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipirídin]-1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona
[4-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(1-metil-4-piperidil)metanona (400 mg, 1,184 mmol), carbamato de tert-butilo (693,5 mg, 5,920 mmol), BrettPhos (63,55 mg, 0,1184 mmol), precatalizador de BrettPhos (94,34 mg, 0,1184 mmol) y tert-butóxido de sodio (580,3 mg, 6,038 mmol) se agregaron a un tubo Schlenk bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla sólida se desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno (x5), luego se añadió tolueno anhidro (8,000 mL) y la mezcla resultante se colocó en un bloque precalentado a 100°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se sometió a partición entre DCM/MeOH (9:1, 2x50 mL) y agua (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite naranja pálido (456 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM (A): DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) para proporcionar (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona ( 200 mg). Este se disolvió en DCM (2,000 mL) y se añadió TFA (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se cargó en un cartucho SCX-2 previamente humedecido (DCM/metanol, (1:1) 10 mL) (5 g) y se lavó abundantemente con DCM/metanol (1:1, 25 mL) y luego los componentes básicos se eluyeron con amoniaco 2 M en metanol (20 mL). El eluyente básico se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite amarillo pálido (325 mg) que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM (A): DCM/Metanol/N^OH (90:10:1, (B)) (50-100% (B), 24 g, 20,0 CV, 35 mL/min) para proporcionar (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1 (2H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona como un aceite incoloro (55 mg, 12%). MS (ES+) 319,2.
Preparación C-9: 4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000269_0001
Etapa 1: (1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)carbamato de tert-butilo
A una suspensión de ácido [3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-piridil]borónico (200 mg, 0,8402 mmol), 4-bromo-1-metilpiridin-2-ona (158,0 mg, 0,8402 mmol) y Pd(PPh3)4 (48,55 mg, 0,04201 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió Na2CO3 (840,0 pL de 2 M, 1,680 mmol) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un cartucho de Celite preempacado (metanol, 5 mL) (2,5 g) y se lavó con metanol (35 mL). El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón pálido (500 mg). El residuo se sometió a partición entre DCM (2x30 mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (cartucho de fase sep) y se concentraron a vacío para dar un aceite naranja (280 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre ISCO Companion eluyendo con DCM (A): DCM/Metanol/NH4OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 12 g, 16,0 CV, 30 mL/min) para proporcionar (1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidro-[4,4'-bipiridin]-3-il) carbamato de tert-butilo como un aceite amarillo pálido (121 mg, 48%). MS (ES+) 302,1.
Etapa 2: 4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de tert-butilo
Se pasó una solución de 0,05 M de N-[4-(1-metil-2-oxo-4-piridil)-3-piridil]carbamato de tert-butilo (120 mg, 0,3982 mmol) en etanol (8 mL) a través de un CatCart Pd/C en el cubo H a una velocidad de flujo de 0,5 mL/min a 50 C y 50 bar. El procedimiento se repitió 3 veces más. La solución del producto se concentró a vacío para proporcionar (4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de tert-butilo en forma de un aceite incoloro (74 mg, 61%). MS (ES+) 306,1.
Etapa 3: 4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperidin-2-ona
Se añadió TFA (0,75 mL, 9,735 mmol) a una solución de N-[4-(1-metil-2-oxo-4-piperidil)-3-piridil] carbamato de tertbutilo (74 mg, 0,2423 mmol) ) en DCM (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se adsorbió sobre un cartucho SCX-2 previamente humedecido (metanol/DCM (1:1), 2 ml) (2 g) y se lavó con DCM/metanol (1:1, 20 mL) y luego los componentes básicos fueron eluidos con amoniaco 2 M en metanol (20 mL). El eluyente básico se evaporó a sequedad para proporcionar 4-(3-aminopiridin-4-il)-1 -metilpiperidin-2-ona como un aceite amarillo pálido (50 mg, 97%). MS (ES+) 206,1.
Preparación C-10: 1-((3-aminopiridin-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000270_0001
Etapa 1: 1-((3-bromopiridin-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
Solución A: Se añadió hidruro de sodio (141,5 mg, 3,537 mmol) a una solución de pirrolidin-2-ona (316,1 mg, 282,2 pL, 3,714 mmol) en THF (5 mL) y la solución se agitó durante 30 minutos.
Solución B: A una solución de (3-bromo-4-piridil)metanol (665 mg, 3,537 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se añadió trietilamina (0,467 ml, 3,351 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,287 mL, 3,708 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h.
Se añadió la Solución B a la Solución A y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío (a temperatura ambiente) para dar un aceite que se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con MeOH al 2-4% en EtOAc) para dar 1-((3 bromopiridin-4-il)metil)pirrolidin-2-ona como un aceite amarillo. MS (ES+) 211,0.
Etapa 2: 1-((3-aminopiridin-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
Se preparó según un procedimiento similar a la Etapa 3 de la Preparación N-14. MS (ES+) 192,0.
Las siguientes amidas se formaron usando un procedimiento similar al Ejemplo 1 o al Ejemplo 3a:
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-1); 2-amino-6-cloro-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-2);
2-amino-6-(cianometil)-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-3);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-4);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-5);
2-amino-6-(cianometil)-N-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-6);
2-amino-6-fluoro-A/-(5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naphthyridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-7);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-10);
2-amino-6-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-11);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-1l-(oxetan-3-il)-1',2l,3l,6l-tetrahidro-[4,4l-bipiridin]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-12);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida(Compuesto I-C-13);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-14);
N-([3,4l-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-15);
2-amino-6-fluoro-^-(6-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-[3,4'-bipiridin]-3l-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-19);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-met¡l-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-20)
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-21);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-met¡l-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-22);
2-am¡no-6-(2-c¡anopropan-2-¡l)-W-(4-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-23);
W-([4,4'-b¡p¡ridm]-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-24);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)feml)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-25);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡ridaz¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-26);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-metox¡-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-27);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-28);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(3'-met¡l-[4,4'-b¡p¡ridm]-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da I-C-29);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-met¡l-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-30);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(3-met¡lp¡ridaz¡n-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-31); 2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-h¡drox¡-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-32);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-33); 2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-fluoro-2-met¡l-[3,4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-34); 2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-fluoro-[3,4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-35);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(3-met¡l-[2,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-36);
2-am¡no-W-(2-doro-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-37);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-1'-(1-met¡lp¡perid¡n-4-carbon¡l)-1',2',3',6'-tetrah¡dro-[4,4'-b¡p¡rid¡n]-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-38);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-met¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)-[3,4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-39);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-met¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-40);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(2-met¡l-6-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-[3,4'-b¡p¡r¡d¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-41);
2-am¡no-W-(4-c¡doprop¡lp¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-42);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)feml)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-43);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)feml)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-44);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)feml)pmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-45);
2-am¡no-W-(3-doro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)-[2,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-46); y
2-am¡no-W-(4-(1-(ddoprop¡lsulfoml)p¡pend¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-47);
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonano-4-carbonil)fenil)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-48);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-49);
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonano-4-carbonil)-2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-50);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-51);
2-amino-6-fluoro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-52);
2-amino-6-fluoro-N-(6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-53);
2-amino-N-(6-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-54);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-55); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-56); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-57); 2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[2,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-58);
2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-59);
N-([2,4'-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-60);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-61); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metilpirazin-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-62); 2-amino-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-63) ;
2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-64) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-65) ;
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-66);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(5-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-67); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-68); 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-72) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-73) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-75); 2-amino-6-fluoro-N-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-76);
2-amino-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-77) ;
2-amino-N-(4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-78) ;
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-79);
2-amino-N-(4-(1-etil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-80); 2-amino-6-fluoro-N-(5-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-81);
2-amino-6-fluoro-N-(5|-metoxi-[3,4|-bipiridin]-3|-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-82);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 1- C-83); y
2- amino-N-(4-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-84). Ejemplo 15: 2-ammo-6-fluoro-N-(7-metM-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridm-4-M)pirazolo[1,5-ajpirimidma-3-carboxamida (Compuesto I-C-8)
Figure imgf000273_0001
Se disolvió 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamido)-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de tert-butilo en MeOH (8 mL). Se añadió secuencialmente ácido acético (91,88 mg, 87,01 pL, 1,530 mmol), formaldehído (solución al 37% en agua, 99,33 mg, 91,13 pL, 1,224 mmol) y NaBH(OAc)3 (324,3 mg, 1,530 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. El insoluble se separó por filtración y el extracto orgánico combinado se secó y se concentró al vacío. El insoluble y el residuo se combinaron y purificaron por Fraction Lynx para producir 2-amino-6-fluoro-N-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 342,2.
Ejemplo 16: 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina 2-óxido (Compuesto I-C-9)
Figure imgf000273_0002
A 2-amino-6-fluoro-N-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (12 mg, 0,03516 mmol) en Dc M (2 mL) se añadió mCPBA (5,764 mg, 0,03340 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de eliminar el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante Fraction Lynx para producir 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina 2-óxido. MS (ES+) 358,2.
Ejemplo 17: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-C-16)
Figure imgf000274_0001
Etapa 1: 2-amino-6 fluoro-N-(4-(piperidin-4-il)piridin-3-H)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A una solución de 4-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-4-piridil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (555 mg, 1,218 mmol) (preparado usando un procedimiento similar al ejemplo 2) en MeOH (2,135 mL) y DCM (2,135 mL) se añadió TFA (6,2 g, 4,2 mL, 54 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 96 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se recogió en metanol y DCM y se hizo pasar a través de un cartucho de SCX de 25 g con metanol (3 volúmenes de columna) seguido de amoniaco 2M en metanol (3 volúmenes de columna) para eluir el producto. El filtrado se concentró a vacío para dejar 2-amino-6-fluoro-N-(4-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida como amarillo sólido que se usó directamente en la siguiente Etapasin más purificación. MS (ES+) 356,1.
Etapa 2: 2-amino-6-fluoro-N- (4-(1-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Se añadieron TBTU (154,5 mg, 0,4812 mmol) y DIPEA (82,92 mg, 111,8 pL, 0,6416 mmol) a una solución de 2-amino-6-fluoro-N-[4-(4-piperidil)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (114 mg, 0,3208 mmol) y ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (1)) (69,16 mg, 0,3850 mmol) en NMP (2,280 mL) ) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Pasó a través de un cartucho SCX haciendo fluir el producto deseado con amoniaco 2M en metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC Fraction Lynx y las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dejar 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperidin-4-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como un sólido cristalino amarillo. MS (ES+) 481,3.
Los siguientes compuestos de referencia se formaron usando un procedimiento similar al Ejemplo 17:
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-17); y
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(quinuclidin-4-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-18).
Ejemplo 18: 2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-C-74)
Se añadió NaH (3,958 mg, 0,09894 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-fluoro-N-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (28 mg, 0,08995 mmol) (sintetizada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 1 o Ejemplo 3a) y Mel (11,49 mg, 5,039 pL, 0,08096 mmol) en DMF (3 mL) bajo N2. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 h antes de añadir agua (2 gotas). La mezcla cruda se purificó por HPLC Fraction Lynx. Las fracciones limpias se liofilizaron para producir 2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (5 mg, 16%). MS (ES+) 326,1.
Datos analíticos de los compuestos
Figure imgf000274_0002
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
Ejemplo 19: Ensayo de inhibición de ATR celular:
Los compuestos pueden cribarse por su capacidad para inhibir el ATR intracelular usando un ensayo de microscopía de inmunofluorescencia para detectar la fosforilación del sustrato de ATR histona H2AX en células tratadas con hidroxiurea. Las células HT29 se siembran en placa a 14,000 células por pozo en placas negras para imágenes, de 96 pozos (BD 353219) en medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero bovino fetal al 10% (JRH Biosciences 12003), solución de Penicilina/Estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513), y se dejan adherir durante la noche a 37°C en 5% de CO2. Luego se añaden los compuestos al medio celular a partir de una concentración final de 25 pM en diluciones en serie de 3 veces y las células se incuban a 37°C en CO2 al 5%. Después de 15 minutos, se agrega hidroxiurea (Sigma H8627) hasta una concentración final de 2 mM.
Después de 45 minutos de tratamiento con hidroxiurea, las células se lavan en PBS, se fijan durante 10 min en formaldehído al 4% diluido en PBS (Polysciences Inc 18814), se lavan en Tween-20 al 0,2% en PBS (regulador de lavado) y se permeabilizan para 10 min. en 0,5% de Triton X-100 en PBS, todo a temperatura ambiente. Las células se lavan luego una vez en regulador de lavado y se bloquean durante 30 minutos a temperatura ambiente en suero de cabra al 10% (Sigma G9023) diluido en regulador de lavado (regulador de bloqueo). Para detectar los niveles de fosforilación de H2AX, las células se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en el anticuerpo primario (anticuerpo monoclonal de ratón anti-histona fosforilada H2AX Ser139; Upstate 05-636) diluido 1:250 en regulador de bloqueo. Las células se lavan luego cinco veces en regulador de lavado antes de la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad en una mezcla de anticuerpo secundario (anticuerpo conjugado Alexa Fluor 488 anti-ratón de cabra, Invitrogen A11029) y tinción Hoechst (Invitrogen H3570); diluido 1:500 y 1:5000, respectivamente, en regulador de lavado. Las células se lavan a continuación cinco veces en regulador de lavado y finalmente se añaden 100 ul de PBS a cada pozo antes de la generación de imágenes.
Se obtienen las imágenes de las células para Alexa Fluor 488 e intensidad Hoechst usando el software BD Pathway 855 Bioimager y Attovision (BD Biosciences, Versión 1,6/855) para cuantificar H2AX Ser139 fosforilada y tinción de ADN, respectivamente. El porcentaje de núcleos positivos para H2AX fosforilados en un montaje de 9 imágenes con un aumento de 20x se calcula luego para cada pozo usando el software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Version 2.2.15). Los núcleos H2AX positivos fosforilados se definen como regiones de interés Hoechst positivas que contienen la intensidad de Alexa Fluor 488 a 1,75 veces la intensidad media de Alexa Fluor 488 en células no tratadas con hidroxiurea. El porcentaje de núcleos H2AX positivos finalmente se representa frente a la concentración para cada compuesto y las IC50 para la inhibición de ATR intracelular se determinan usando el software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden analizarse según otros métodos conocidos en la técnica (véase Sarkaria et al., " Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al. al, " Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al., " Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999), and Chiang et al, " Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family " Methods Mol. Biol 281: 125-41 (2004)).
Ejemplo 20: Ensayo de inhibición de ATR:
Los compuestos se cribaron por su capacidad para inhibir la ATR quinasa usando un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM y DTT 1 mM. Las concentraciones finales de sustrato fueron 10 pM [y-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) y 800 pM de péptido diana (ASELPASQPQPFSAKKK).
Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en presencia de 5 nM de ATR de longitud completa. Se preparó una solución madre de regulador de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 13,5 pL de la solución madre en una placa de 96 pozos seguidos de la adición de 2 pL de DMSO madre que contenía diluciones en serie del compuesto de prueba (típicamente comenzando desde una concentración final de 15 pM con diluciones en serie 3 veces) por duplicado (Concentración final de DMSO 7%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 15 pL [y-33P]ATP (concentración final 10 pM).
La reacción se detuvo después de 24 horas mediante la adición de 30 pL de ácido fosfórico 0,1M que contenía ATP 2mM. Se pretrató una placa de 96 pozos con filtro de fosfocelulosa multicriba (Millipore, catálogo no. MAPHNOB50) con 100 pL de ácido fosfórico 0,2M antes de la adición de 45 pL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 5 x 200 pL de ácido fosfórico 0,2M. Después del secado, se añadieron 100 pL de cóctel de centelleo líquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) al pozo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
Después de eliminar los valores medios de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos).
La Tabla 5, a continuación, muestra los valores de Ki de inhibición de ATR de compuestos de la divulgación. Los compuestos con un valor Ki de <0,01 pM están marcados con "+++". Los compuestos con un valor Ki >0,01 pM pero <1 pM están marcados con "++". Los compuestos con un valor Ki >1 pM pero <5 pM están marcados con "+".
Tabla 5
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Ejemplo 21: Ensayo de sensibilización a cisplatino
Los compuestos pueden cribarse por su capacidad para sensibilizar células de cáncer colorrecta1HCT116 a cisplatino usando un ensayo de viabilidad celular 96h (MTS). Las células HCT116, que poseen un defecto en la señalización ATM para cisplatino (véase, Kim et al., Oncogene 21: 3864 (2002), véase también, Takemura et al., JBC 281: 30814 (2006)) se colocan en placas a 470 células por pozo en placas de poliestireno de 96 pozos (Costar 3596) en 150 |jl de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero bovino fetal al 10% (JRH Biosciences 12003), solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glumtamina 2 mM (Sigma G7513), y se dejan adherir durante la noche a 37°C en 5% de CO2. Luego, se añaden los compuestos y cisplatino simultáneamente al medio celular en diluciones en serie de 2 veces a partir de una concentración final superior de 10 jM como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 jl, y luego las células se incuban a 37°C en 5% de CO2. Después de 96 h, se añaden 40 j l de reactivo MTS (Promega G358a) a cada pozo y las células se incuban durante 1 h a 37°C en 5% de CO2. Finalmente, la absorbancia se mide a 490 nm usando un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se puede informar la concentración de compuesto requerida para reducir la IC50 del cisplatino solo en al menos 3 veces (hasta 1 cifra decimal).
La Tabla 6, a continuación, muestra los valores de sensibilización a cisplatino de los compuestos de la divulgación. Los compuestos con un valor de sensibilización a cisplatino de <0,02 jM se marcan con "+++". Los compuestos con un valor de sensibilización a cisplatino >0,02 jM pero <0,2 jM están marcados con "++". Los compuestos con un valor de sensibilización a cisplatino >0,2 jM pero <5 jM están marcados con "+".
Tabla 6
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Ejemplo 22: Actividad del agente individual HCT116
Los compuestos pueden cribarse para determinar la actividad del agente individual contra células de cáncer colorrectal HCT116 usando un ensayo de viabilidad celular 96 h (MTS). Se colocan HCT116 en placas a 470 células por pozo en placas de poliestireno de 96 pozos (Costar 3596) en 150 pl de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero bovino fetal al 10% (JRH Biosciences 12003), solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513), y se dejan adherir durante la noche a 37°C en 5% de CO2. Luego se añaden los compuestos al medio celular en diluciones en serie de 2 desde una concentración final superior de 10 pM como matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 pl, y luego las células se incuban a 37°C en CO2 al 5%. Después de 96 h, se añaden 40 pl de reactivo MTS (Promega G358a) a cada pozo y las células se incuban durante 1 h a 37°C en 5% de CO2. Finalmente, la absorbancia se mide a 490 nm usando un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se pueden calcular los valores IC50.
Ejemplo 23: Ensayo de inhibición del complejo ATR
Los compuestos se cribaron por su capacidad para inhibir la ATR quinasa, en presencia de las proteínas asociadas ATRIP, CLK2 y TopBP1, usando un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM y DTT 1 mM. Las concentraciones finales de sustrato fueron 10 pM [g-33P]ATP (3,5 pCi 33p ATP/nmol ATP, Perkin Elmer, Massachusetts, Estados Unidos) y 800 pM de péptido diana (ASElPa SQPQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Cambridgeshire, Reino Unido).
Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en presencia de 4 nM de longitud completa ATR, 40 nM de longitud total de ATRIP, 40 nM de longitud total de CLK2 y 600 nM de TopBP1 (A891-S1105). Se preparó una solución de regulador madre de enzima que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, con la excepción del péptido diana, ATP y el compuesto de prueba de interés. Esta solución madre de enzima se preincubó durante 30 minutos a 25°C. Se colocaron 8,5 pL de la solución madre de enzima en una placa de 96 pozos seguido de la adición de 5 pl de péptido diana y 2 pL de DMSO que contenían diluciones en serie del compuesto de ensayo (típicamente comenzando desde una concentración final de 1,5 pM con 2,5 veces diluciones en serie) por duplicado (concentración final de DMSO 7%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 15 pl [g-33P]ATP (concentración final 10 pM).
La reacción se detuvo después de 20 horas mediante la adición de 30 pl de ácido fosfórico 0,3 M que contenía ATP 2 mM. Se pretrató una placa de filtro de fosfocelulosa de 96 pozos (Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, Massachusetts, Estados Unidos) con 100 pl de ácido fosfórico 0,1 M antes de la adición de 45 pl de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 5 x 200 pL de ácido fosfórico 0,1 M. Después del secado, se añadieron 50 pl de cóctel de centelleo líquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer, Massachusetts, Estados Unidos) Al pozo antes del recuento de centelleo (Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, Estados Unidos).
Después de eliminar los valores de fondo promedio para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de índice inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 6.0c para Macintosh, GraphPad Software Inc., San Diego, Estados Unidos).
La Tabla 7, a continuación, muestra los valores de sensibilización a cisplatino de los compuestos de la divulgación. Los compuestos con un valor de sensibilización a cisplatino de <0,02 pM se marcan con "+++". Los compuestos con un valor Ki >0,02 pM pero <0,2 pM están marcados con "++". Los compuestos con un valor Ki >0,2 pM pero <5 pM están marcados con "+".
Tabla 7
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, halo, -(L)k-W o M;
    R9 se selecciona independientemente de H, -C J^C N , halo, -(L)k-W o M;
    J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2; o
    dos apariciones de J1 junto con el átomo de carbono al que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido;
    k es 0 o 1;
    M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JLM;
    JLM se selecciona independientemente de halo, -CN o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
    W se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde W está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW;
    JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -CF3; un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    R2 se selecciona independientemente de H; halo; -CN; NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n
    R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; cicloalquilo C3.4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
    R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cadena alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
    R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
    Q1 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros, teniendo el anillo de 3-7 miembros 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6, =O, halo, o ^O ;
    JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; Q2; o una cadena alifática Ci-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JR; o
    dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
    dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
    Q2 se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =O; ^O ; Q3; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
    dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
    dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6-10 miembros;
    Q3 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo; o una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
    JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^O ; =O; -OH; una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición de JT está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones de JM; o
    dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o
    dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6­ 10 miembros;
    JM se selecciona independientemente de halo o alifático C1-6;
    n es 0, 1 o 2; y
    R se selecciona independientemente de H o alifático C1-4.
    2. El compuesto de la reivindicación 1,
    en donde (I) R9 es H; o:
    en donde (II) R9 es M; opcionalmente en donde M es un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O- o -NR-; opcionalmente en donde, M es alquilo C1-4, -(alquil C1-4)O(alifático C1-3), -(alquil C1-3)OH, -O(alquil C1-4)N(alquilo C1-2)2, -NH(alquilo C1-4) o -( alquil C1-4)NH(alquilo C1-4); opcionalmente en donde M es alquilo C1-4.
    3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R9 es -(L1)k-W; opcionalmente:
    en donde (I) k es 0; o:
    en donde (II) k es 1; opcionalmente en donde L es un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O- o -NR-; opcionalmente en donde L es -O-, -O(alifático C1-4)- o -NR(alquil C1-3)-.
    4. El compuesto de la reivindicación 3,
    en donde (I) W es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente en donde W es un heterociclilo de 3-7 miembros, opcionalmente en donde W se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo o azetidinilo; o:
    en donde (II) W es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre.
    5. El compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 4,
    en donde (I) JW se selecciona de alquilo C1-3 o CF3; o:
    en donde (II) dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente en donde el anillo formado por las dos apariciones de JW en el mismo átomo es oxetanilo.
    6. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    en donde (I) R1 es flúor; o:
    en donde (II) R1 es -CH2CN, -C(CHa)2CN o -CH(alquil C ^C N ; o:
    en donde (III) R1 es cloro.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde R2 se selecciona independientemente de -CF3, -NH(alquilo C1-2), cloro o H; opcionalmente:
    en donde (I) R2 es H; o:
    en donde (II) R2 es -cloro.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 se selecciona independientemente de H, cloro, flúor, CHF2, -CN, ciclopropilo o alquilo C1-4; opcionalmente:
    en donde R3 se selecciona independientemente de H, cloro o flúor; opcionalmente:
    en donde (I) R3 es H; o:
    en donde (II) R3 es cloro; o:
    en donde (III) R3 es flúor.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 se selecciona independientemente de:
    Figure imgf000299_0001
    el anillo A se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    el anillo B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    R6 es H;
    R7 se selecciona independientemente de H o una cadena alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; y
    p es 0 o 1.
    10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R4 es -O-: opcionalmente:
    en donde (I) JQ se selecciona independientemente de -(alquilo C1-4), -(alquil C-i-4)N(alquilo ^ - 4)2, -(alquil C1-3)O(alquil C1-2)N(alquilo ^ -3)2, (alquil C1-4)o H, -(alquil C1-4)NH2 o -(alquil C1-4)O(alquilo C1-4); o:
    en donde (II) JQ es Q2; opcionalmente:
    en donde (i) Q2 es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; opcionalmente: en donde Q2 se selecciona independientemente de un arilo de 5-6 miembros, un heteroarilo de 5-6 miembros, un cicloalifático de 4-6 miembros o un heterociclilo de 3-7 miembros; opcionalmente:
    en donde (a) Q2 se selecciona independientemente de un cicloalifático de 4-7 miembros o un heterociclilo de 3-7 miembros; opcionalmente en donde Q2 es un heterociclilo de 3-7 miembros; opcionalmente: en donde Q2 se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y oxetanilo; opcionalmente en donde Q2 se selecciona independientemente de tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o azetidinilo; o:
    en donde (b) Q2 es un heteroarilo de 5-6 miembros; opcionalmente en donde Q2 se selecciona independientemente de imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, o 1,2,4-triazolilo; opcionalmente en donde Q2 es piridinilo; o:
    en donde (c) Q2 es un cicloalifático de 4-6 miembros; opcionalmente en donde Q2 se selecciona independientemente de ciclobutilo o ciclohexilo; o:
    en donde (d) Q2 es fenilo; o:
    en donde (ii) Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente en donde Q2 es 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol.
    11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10 seleccionado independientemente de:
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    opcionalmente en donde el anillo A es un anillo monocíclico completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente
    en donde (I) Ring A es un heterociclilo de 3-7 miembros; opcionalmente en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo y azetidinilo; opcionalmente en donde el anillo A se selecciona independientemente de piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo, morfolinilo; opcionalmente en donde el anillo A se selecciona independientemente de piperazinilo o piperidinilo; o:
    en donde (II) el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros; opcionalmente en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo; opcionalmente en donde el anillo A se selecciona independientemente de pirazolilo o imidazolilo.
    13. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula I-A-1:
    Figure imgf000309_0002
    en donde:
    R5 se selecciona de alifático C1-4, un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre;
    R8 se selecciona de H o alquilo C1-3; o
    R5 y R8, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente:
    en donde (I) R1 es flúor; opcionalmente en donde R5 es alifático C1-4; opcionalmente en donde R5 se selecciona independientemente de metilo o etilo; o:
    en donde (II) R5 es un cicloalquilo de 3-6 miembros; opcionalmente en donde R5 es ciclopropilo; o:
    en donde (III) R5 es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre; opcionalmente en donde R5 es tetrahidrofuranoílo o oxitanilo; o:
    en donde (IV) R5 y R6, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente:
    en donde (i) el anillo formado por R5 y R6 es un anillo de cinco miembros; o:
    en donde (ii) el anillo formado por R5 y R6 es un anillo de seis miembros.
    14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, seleccionado independientemente de:
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    opcionalmente:
    en donde p es 1; opcionalmente:
    en donde el anillo B es un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; opcionalmente:
    en donde el anillo B se selecciona independientemente de se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y azetidinilo; opcionalmente:
    en donde el anillo B es piperidinilo.
    16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado independientemente de:
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    17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
    19. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como se reivindica en la reivindicación 18, que comprende además administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado independientemente de un agente dañino para el ADN; en donde dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación individual o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple; opcionalmente:
    en donde (I) dicho agente dañino para el ADN se selecciona de tratamiento de quimioterapia o radiación; opcionalmente en donde el agente dañino para el ADN es un agente de alquilación seleccionado de Temozolomida; o:
    en donde (II) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación, un alquilsulfonato, un antimetabolito o un antibiótico; opcionalmente en donde (i) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II o un antibiótico; o:
    en donde (ii) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación o un alquilsulfonato; opcionalmente:
    en donde (a) dicho agente de platino se selecciona independientemente de Cisplatino, Oxaloplatino Carboplatino, Nedaplatino, Lobaplatino, Tetranitrato de Triplatino, Picoplatino, Satraplatino, ProLindac y Aroplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de Camptotecina, Topotecan, lrinotecan/SN38, Rubitecan y Belotecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Aclarrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrrubicina, Pirarrubicina, Valrrubicina, Zorrubicina y Tenipósido; dicho antimetabolito se selecciona de Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracilo, Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridine, Citarabina, Gemcitabina, Azacitidina e Hidroxiurea; dicho agente de alquilación se selecciona de Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucilo, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Etreptozocina, Busulfan, Mannosulfan, Treosulfan, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietilenomelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina y Plicamicina; opcionalmente:
    en donde (aa) dicho agente de platino se selecciona independientemente de Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Nedaplatino o Satraplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de Camptotecina, Topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido; dicho antimetabolito se selecciona de metotrexato, pemetrexed, Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, gemcitabina, 6-Mercaptopurina o 5-Fluorouracilo; dicho agente de alquilación se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquilsulfonatos, Procarbazina o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona de Hidroxiurea, Antraciclinas, Antracenedionas o familia Streptomyces; o:
    en donde (bb) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de un agente de platino o radiación ionizante; opcionalmente en donde el agente terapéutico adicional es Gemcitabina y el cáncer es cáncer de páncreas; o:
    en donde (cc) la quimiorradiación es gemcitabina y radiación; o:
    en donde (b) el antimetabolito es gemcitabina; o:
    en donde (c) el agente dañino para el ADN es radiación ionizante; o:
    en donde (d) el agente dañino para el ADN es un agente de platino seleccionado independientemente de Cisplatino o Carboplatino; o:
    en donde (e) el agente dañino para el ADN es un inhibidor de Topo II seleccionado de Etopósido; o:
    en donde (f) el agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de uno o más de los siguientes: Cisplatino, Carboplatino, Gemcitabina, Etopósido, Temozolomida o radiación ionizante; opcionalmente en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino, y etopósido.
    20. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en donde dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes cánceres: Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon y recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma y pasajes biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, condroma del tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico/Femenino: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma de botryoid (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma: opcionalmente: en donde dicho cáncer se selecciona de un cáncer del pulmón o del páncreas; opcionalmente:
    en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón; opcionalmente:
    en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico cáncer de pulmón de células pequeñas; opcionalmente:
    en donde (I) el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas y los agentes terapéuticos adicionales son cisplatino y etopósido; o
    en donde (II) el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico y los agentes terapéuticos adicionales son gemcitabina y cisplatino; opcionalmente:
    en donde (i) el cáncer de pulmón no microcítico es cáncer de pulmón no microcítico escamoso; o:
    en donde (ii) la terapia contra el cáncer es gemcitabina y radiación.
    21. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como se reivindica en la reivindicación 18 o la reivindicación 19,
    en donde (I) dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro; o:
    en donde (II) dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario; opcionalmente en donde el cáncer es cáncer de pulmón y el agente terapéutico adicional es cisplatino; opcionalmente en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
    22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 junto con un agente terapéutico adicional seleccionado de Gemcitabina, radioterapia, o Gemcitabina y radioterapia juntas, para su uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.
    23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un tratamiento que aumenta la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada entre quimioterapia o radiación; opcionalmente:
    en donde (I) la quimioterapia es gemcitabina; o:
    en donde (II) la terapia contra el cáncer es gemcitabina; o:
    en donde (III) la terapia contra el cáncer es radiación.
    24. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 junto con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) para su uso en un tratamiento que inhibe la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas.
    25. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un tratamiento que sensibiliza las células de cáncer de páncreas a quimiorradiación en combinación con quimiorradiación.
    26. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un tratamiento
    que comprende (I) radiosensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas en combinación con radioterapia; o: que comprende (II) sensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas en combinación con quimioterapia.
    27. El compuesto para su uso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las reivindicaciones 25 o 26, en donde dicha célula de cáncer es una célula de cáncer PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM.
    28. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en un tratamiento de cáncer, comprendiendo el tratamiento interrumpir los puntos de control del ciclo celular inducidos por daños en combinación con radioterapia y/o gemcitabina.
    29. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en un tratamiento de cáncer de páncreas, comprendiendo el tratamiento inhibir la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas en combinación con radioterapia y/o gemcitabina.
    30. El compuesto para su uso, o un derivado farmacéutico del mismo, de las reivindicaciones 26 a 29, en donde el compuesto se administra a una célula de cáncer de páncreas; opcionalmente en donde las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
    31. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un tratamiento de cáncer, comprendiendo el tratamiento
    (I) tratar el cáncer de pulmón no microcítico en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: Cisplatino o Carboplatino, Etopósido, y radiación ionizante; o:
    (II) promover la muerte celular en células cancerosas; o:
    (III) prevenir la reparación celular del daño del ADN; o:
    (IV) inhibir ATR en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 con dicha muestra biológica; opcionalmente en donde dicha muestra biológica es una célula; o:
    (V) sensibilizar las células a agentes dañinos para el ADN.
    32. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como se reivindica en las reivindicaciones 19 a 31,
    en donde (I) dicha célula es una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización ATM; opcionalmente:
    en donde (i) dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1; o:
    en donde (ii) dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX; o:
    en donde (II) dicha célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN; opcionalmente en donde dicha célula cancerosa tiene ha alterado la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciclina E, Ciclina A y Rb; o:
    en donde (III) dicho cáncer, célula cancerosa o célula tiene un defecto en una proteína de reparación de escisión de bases; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); Pn K, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); Pa Rp 1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1 o PARP2.
    33. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como se reivindica en las reivindicaciones 19 a 32, que comprende además administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional en donde dicho agente inhibe o modula una proteína de reparación de escisión de base; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de base se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); Pn K, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de base se selecciona de PARP1, PARP2 o PolB; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de base se selecciona de PARP1 o PARP2; opcionalmente en donde dicho agente se selecciona de Olaparib (también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Iniparib (también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib (también conocido como ABT-888), Rucaparib (también conocido como PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
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