JP7034935B2 - ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年4月6日出願の米国仮特許出願62/318,937号に基づく利益および優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損が関連する遺伝性障害である。ゴーシェ病は、一般集団で生産児約20,000名あたり1名の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積症である。本疾患を有する患者に対する現在の処置は高価な傾向のある酵素補充療法、骨鎮痛のための鎮痛剤ならびに輸血および血小板輸血、脾摘出術および骨びらんを経験する患者のための関節置換術を含む。しかしながら、広範囲の患者に対する有効性が改善されたおよび/または有害副作用が低減された新規処置選択肢が必要である。
本発明は、置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫の処置のための、このような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の種々の態様および実施態様が、さらに下に詳述される。
本発明は、置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の実施は、特に断らない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学および生化学の従来技術を用いる。このような技術は、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); “Current protocols in molecular biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates);および“Current protocols in immunology” (J.E. Coligan et al., eds., 1991)のような文献において説明され、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明の種々の態様は、下に複数セクションで示すが、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、何れかの特定のセクションに限定されるものではない。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を次に定義する。
本発明のある態様は、置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物を提供する。置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、ここに記載する方法、組成物およびキットに有用であることが企図される。ある実施態様において、置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式I:
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R6は、各場合独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
A2は次の1つであり:
・5~12員ヘテロシクリル、5~10員シクロアルキルまたはフェニルから選択される環状基;この各々は、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよい;
・-N(R4)(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル)または-O-(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル);または
・-C(O)N(R4)(アリールまたはヘテロアリール);
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は、各場合は独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(C1-4アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R2は水素であり;
R3およびR4は、各々、各場合独立して水素またはC1-4アルキルであり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次のものから選択される環状基であり:
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているC3-10シクロアルキル;および
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているフェニル;
A2は、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよい5~12員ヘテロシクリルであり;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・2~8員ヘテロアルキルまたは-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニルまたは-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、シアノまたは-N(R3)2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
X1は-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6アルキレンで置換されたC1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキル)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψまたは-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である;
ただし、X1がC(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψであるならば、A1は5員ヘテロシクリルではない。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は、各場合は独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(C1-4アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R2は水素であり;
R3およびR4は、各々、各場合独立して水素またはC1-4アルキルであり;
X1は-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)(C 1-4 アルコキシルまたはC 3-6 シクロアルキルで置換されたC 1-6 アルキレン)-Ψであり;
A1は次のものから選択される環状基であり:
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているC3-10シクロアルキル;および
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているフェニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・2~8員ヘテロアルキルまたは-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニルまたは-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、シアノまたは-N(R3)2である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は場合により1個または2個のC1-4アルキル基で置換されていてよいC3-10シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1AおよびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R1Cは、置換基R1Bを担持する炭素原子に隣接する炭素原子に結合し、R1BおよびR1Cは、間にある炭素原子と一体となって、場合により1個または2個のR6で置換されていてよい5~6員一部飽和炭素環式環を形成し;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R6は、各場合独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環状基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキル;および
mは1または2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1Aは-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、C1-4ハロアルキルまたはC2-4アルキルであり;
R1BはC1-4アルキルであり;
R2は水素、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψおよび-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1はC3-10シクロアルキルであり、これは(i)C1-6アルコキシルで置換されているおよび(ii)場合により1個または2個のC1-4アルキル基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1Aは-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、C1-4ハロアルキルまたはC1-4アルキルであり;
R1BはC1-4アルキルであり;
R2は水素、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;
R3およびR5は、各々、各場合独立して水素またはC1-4アルキルであり;
X1-A1は次の1つであり:
・X1は-C(O)N(H)C(C1-6アルキル)(H)-A1、-C(O)N(H)C(C1-6アルキル)(H)-(C3-6シクロアルキレン)-A1または-C(O)N(H)(C1-3アルキレン)-(C3-6シクロアルキレン)-A1であり;ΨはA1への結合であり;そしてA1は3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはC10アリールから選択される環状基であり、この各々は0個、1個または2個のY1で置換されている;またはA1は1個または2個のY1で置換されているC6-10アリールである;または
・X1は-C(O)N(H)(ヒドロキシルまたはC3-6カルボシクリルで置換されているC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)C(C6アリール)(H)-(C1-6アルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)C(C6アリール)(C1-6アルキル)-Ψであり;ΨはA1への結合であり;そしてA1は3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはC6-10アリールから選択される環状基であり、この各々は0個、1個または2個のY1で置換されている;
Y1は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、N(R3)C(O)-(C1-6アルキル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-C(O)N(R3)2、3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリールまたはC3-7シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、ここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連化合物および医薬組成物を使用して、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫などの医学的障害を処置する方法を提供する。処置方法は、ここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物の単独の治療剤としてのおよび/または他の治療剤との組み合わせ治療の一部としての使用を含む。特定の理論に拘束されることを願わないが、ここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、グルコセレブロシダーゼ(Gcase)を活性化し得ると理解される。
本発明のある態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害の処置方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を、障害を処置するために投与することを含む。化合物は、上のセクションIIに記載した式I、II、III、IV、V、またはVIの化合物であり得る。
本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置に使用するための、ここに記載する化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置のための医薬の製造における、ここに記載する化合物または組成物の使用に関する。
本発明は、ここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連化合物(例えば式I、I-A、II、II-A、III、IV、V、またはVIの化合物)および第二剤を、これら治療剤の共作用からの有利な効果を提供することが意図される特定の処置レジメンの一部として投与することを含む、組み合わせ治療を包含する。組み合わせの有利な効果は、治療剤組み合わせに起因する薬物動態学的または薬力学的共作用を含み得る。
本発明は、式I、I-A、II、II-A、III、IV、V、またはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、好ましくは、1以上の薬学的に許容される担体と製剤された、治療有効量の1以上の上記置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、次の態様に適合させたものを含む、固体または液体形態での投与用に特に製剤され得る。(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、バッカル、舌下および/または全身吸収を標的としたもの)、丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト;(2)例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経腸投与;(3)例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤、徐放性パッチ剤または噴霧剤としての、局所投与;(4)例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤としての膣内または直腸内投与;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与。
希釈剤。
本発明の他の態様は、障害の処置用キットを提供する。キットは、i)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症などの医学的障害処置のための指示;およびii)式I、I-A、II、II-A、III、IV、V、またはVIの化合物などのここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。キットは、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置に有効である量の、式Iの化合物などのここに記載するここに記載する置換ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、1以上の単位投与形態を含み得る。
ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物を、下のパートIに記載する一般法に基づき、製造した。一部の置換ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるアミン化合物の製造法例は、下のパートIIに提供する。置換他の置換ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるカルボン酸化合物の製造例は、下のパートIIIに提供する。一般法により製造される特定のピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物は、下のパートIVに提供する。
一般法A:カルボン酸化合物とアミン化合物のカップリングによるアミドの製造
撹拌中のカルボン酸化合物(1.0当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(3.75当量)のDCMまたはDMF(約4mL/0.2mmol)溶液に、アミン化合物(1.25~2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で4~16時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(5mL/0.2mmol)、クエン酸水溶液(5mL/0.2mmol)および塩水(5mL/0.2mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCで精製して、アミド化合物を得た。
カルボン酸エステル(1.0当量)のEtOH(5.0mL/1.0mmol)および水(0~3.0mL/1.0mmol)溶液にNaOH(2.0~5.0当量)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。濃縮物に、pHを5~6に調節するために6N HCl溶液を添加し、混合物を10分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を採取し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
カルボン酸エステル(1.0当量)のEtOH(5.0mL/1.0mmol)および水(0~3.0mL/1.0mmol)溶液にNaOH(2.0~5.0当量)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。濃縮物に、pHを5~6に調節するために6N HCl溶液を添加し、混合物を10分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を採取し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
有機塩化物(1.0当量)、アミン塩酸塩(1.3当量)およびDIEA(3.0当量)のDMF(5mL/1mmol)溶液を60℃で5時間撹拌し、RTに冷却し、EA(30mL/mmol)で希釈した。得られた混合物をH2O(10mL/mmol×3)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミン化合物を得た。
ヘテロアリールクロライド(1当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル(1.2当量)、K3PO4(3.0当量)およびPd(dppf)Cl2.DCM(5mol%)またはPd2(dba)3(10mol%)のDMEまたは1,4-ジオキサン(40mL/mmol)中の懸濁液を、70~100℃で2~6時間、N2下撹拌した。次いで、反応混合物を水(30mL/mmol)で反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(30mL/mmol×3)で抽出した。有機相を水(30mL/mmol)および塩水(30mL/mmol)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
有機塩化物(1.0当量)および有機スズ試薬(1.0当量)の1,4-ジオキサン(20mL/mmol)溶液を撹拌し、N2で3回、RTでパージした。次いでPd(dppf)Cl2.DCM(10mol%)を、反応混合物にN2雰囲気下急速に添加し、さらにN2(×3)でパージし、得られた混合物を120℃で一夜撹拌した。次に、反応混合物をRTに冷却し、水(20mL/mmol)で反応停止させた。得られた混合物をEA(20mL/mmol×3)で抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCで精製して、結合環系を得た。
ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のアミン化合物の製造法例を下に提供する。
ある置換ピロロ[1,2-a]ピリミジン-8-カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のカルボン酸化合物の製造法例を下に提供する。
次の化合物を、上のパートIに記載の一般法に基づき、製造した。
例示化合物がグルコセレブロシダーゼ(Gcase)を活性化する能力を測定した。実験法および結果を下に提供する。
ホスファチジルセリン(PS)(Sigma P7769)のクロロホルム中1.0mg/mL溶液の484μL分を窒素流下、1時間蒸発させた。脂質フィルムを、7.5μLのtriton X-100を含む40mLの176mM K2HPO4/50mM クエン酸(pH4.7)中での4分にわたる激しいボルテックス処理により溶解し、0.32mM tritonおよび0.37mol%PSの粗製の混合ミセル調製物を得た。4-メチルウンベリフェリル-ベータ-D-グルコピラノシド(ACROS-337025000)を、反応基質として使用するために2mMの最終濃度までミセル溶液に溶解した。
試験化合物のGcase活性化値を、cLogP、PSAおよび化合物水溶性と共に下の表3および4に示す。試験化合物を1.0μM濃度で使用した実験について、記号“+”は30%未満Gcase活性化を示し、記号“++”は30%~60%までの範囲のGcase活性化を示し、記号“+++”は60%を超えるGcase活性化を示す。試験化合物を0.1μM濃度で塩湯した実験について、記号“*”は10%未満のGcase活性化を示し、記号“**”は10%~20%までのGcase活性化を示し、記号“***”は20%を超えるGcase活性化を示す。
本明細書で引用する特許文書および科学文献の各々の全開示を、全ての目的で、引用により本明細書に包含させる。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的形態に具現化し得る。前記実施態様は、それゆえに、全てここに記載する本発明の限定ではなく、全て説明的であるとして考慮すべきである。すなわち、本発明の範囲は上の記載ではなく、添付する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内に入る全ての変化は、ここに包含される。
Claims (43)
- 式I
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R6は、各場合独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
X1は、-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環式基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
A2は次の1つであり:
・5~12員ヘテロシクリル、5~10員シクロアルキルまたはフェニルから選択される環式基;この各々は、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい;
・-N(R4)(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル)または-O-(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル);または
・-C(O)N(R4)(アリールまたはヘテロアリール);
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1が-C(O)N(H)-Ψである、請求項1に記載の化合物。
- X1が-C(O)N(H)(C1-6アルキレン)-Ψである、請求項1に記載の化合物。
- X1が-C(O)N(H)(C(CH3)2)-Ψまたは-C(O)N(H)(C(H)(CH3))-Ψである、請求項1に記載の化合物。
- X1が-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψである、請求項1に記載の化合物。
- X1が-C(O)N(H)C(H)(CF3)-Ψである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい5~12員ヘテロシクリルである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される5~6員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてよい3-ピリジニルである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい5~6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される5~6員ヘテロシクロアルキルであり、この各々が場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、-N(R4)(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル)または-O-(各々場合により1個、2個または3個のR6基で置換されていてよい3~10員ヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキル)である、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物。
- A2がピロロ[1,2-a]ピリミジニルの2位に位置する、請求項1~15の何れか1項に記載の化合物。
- A2がピロロ[1,2-a]ピリミジニルの4位に位置する、請求項1~15の何れか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1~17の何れか1項に記載の化合物。
- nが1であり、R1基がピロロ[1,2-a]ピリミジニルの4位に位置する、請求項16に記載の化合物。
- nが1であり、R1基がピロロ[1,2-a]ピリミジニルの2位に位置する、請求項17に記載の化合物。
- 式I-A
R1は、各場合は独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(C1-4アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R2は水素であり;
R3およびR4は、各々、各場合独立して水素またはC1-4アルキルであり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次のものから選択される環式基であり:
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているC3-10シクロアルキル;および
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているフェニル;
A2は、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい5~12員ヘテロシクリルであり;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・2~8員ヘテロアルキルまたは-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニルまたは-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、シアノまたは-N(R3)2である。〕
で示される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が各場合独立してメチル、ハロメチル、-(CH2)1-2-O-(C1-3アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項21に記載の化合物。
- A1が、1個のY1および0~1個のY2で置換されているC3-7シクロアルキルである、請求項21または22に記載の化合物。
- A1が、1個のY1で置換されたシクロヘキシルである、請求項21または22に記載の化合物。
- A1がC3-7シクロアルキルである、請求項21または22に記載の化合物。
- A1がシクロプロピルである、請求項21または22に記載の化合物。
- Y2の何れも独立してC1-3アルキル、ハロゲンまたはC1-3ハロアルキルである、請求項21~23の何れか1項に記載の化合物。
- Y1が、場合により6~10員アリールまたは3~10員ヘテロシクリルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキルである、請求項21~24または27の何れか1項に記載の化合物。
- Y1が-O-(C1-7アルキル)である、請求項21~24または27の何れか1項に記載の化合物。
- Y1が、-O-ブチル、-O-ペンチルまたは-O-ヘキシルである、請求項21~24または27の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい5~6員ヘテロアリールである、請求項21~30の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される5~6員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい、請求項21~30の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、場合によりC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび-N(R4)2からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項21~30の何れか1項に記載の化合物。
- A2が、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、C3-5シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてよい3-ピリジニルである、請求項21~30の何れか1項に記載の化合物。
- 式II
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
X1は、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されたC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψまたは-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環式基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である;
ただし、X1がC(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψであるならば、A1は5員ヘテロシクリルではない。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式II-A
R1は、各場合は独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(C1-4アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり;
R2は水素であり;
R3およびR4は、各々、各場合独立して水素またはC1-4アルキルであり;
X1は、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψまたは-C(O)N(H)(C 1-4 アルコキシルまたはC 3-6 シクロアルキルで置換されたC 1-6 アルキレン)-Ψであり;
A1は次のものから選択される環式基であり:
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているC3-10シクロアルキル;および
・0個または1個のY1および0個、1個または2個のY2で置換されているフェニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・2~8員ヘテロアルキルまたは-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニルまたは-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、シアノまたは-N(R3)2である。〕
で示される、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 - 式III
R1およびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は場合により1個または2個のC1-4アルキル基で置換されていてよいC3-10シクロアルキルであり;
mは1または2であり;
nは1、2または3である。
ただし、R 1 がメチル、R 2 が水素、nが2、mが1、X 1 が-C(O)N(H)-Ψ、かつA 1 がシクロヘキシルである化合物を除く。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式IV
R1AおよびR2は、各々、各場合独立して水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4アルコキシル、-(C1-4アルキレン)-(2~6員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
R1Cは、置換基R1Bを有する炭素原子に隣接する炭素原子に結合し、R1BおよびR1Cは、間にある炭素原子と一体となって、場合により1個または2個のR6で置換されていてよい5~6員一部飽和炭素環式環を形成し;
R3は、各場合独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、各場合独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピルまたは-C(O)R3であり;
R5は、各場合独立してC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R6は、各場合独立してC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは-N(R4)2であり;
X1は-C(O)N(H)-Ψ、-C(O)N(H)(場合によりC1-4アルコキシルまたはC3-6シクロアルキルで置換されていてよいC1-6アルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C1-6ハロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(C3-6シクロアルキレン)-Ψ、-C(O)N(H)(3~6員ヘテロシクロアルキレン)-Ψ、-C(O)-(少なくとも一環を含む3~6員ヘテロシクロアルキレン-N(H)-基)-Ψ、-C(O)N(H)C(O)-Ψおよび-C(O)N(H)C(O)(C1-6アルキレン)-Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり;ここで、ΨはA1への結合であり;
A1は次の1つであり:
・3~14員飽和カルボシクリル、5~14員一部不飽和カルボシクリル、3~16員ヘテロシクリルまたはフェニルからなる群から選択される環式基;この各々は、0個、1個、2個または3個のY1および0個、1個、2個または3個のY2で置換されている;または
・C1-8アルキルまたはC2-6アルキニル;
Y1は、各場合、独立して、次の1つであり:
・場合により6~10員アリール、3~10員ヘテロシクリルまたはC3-6ハロシクロアルキルで置換されていてよい2~8員ヘテロアルキル;
・3~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、C3-7シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-O-(6~10員アリール)または-O-(C2-6アルキニル);または
・C2-6アルキニル、-C≡C-(C1-6アルキレン)-OR4、-C≡C-(C1-6アルキレン)-N(R3)2、-(C2-4アルキニレン)-(5~6員ヘテロアリール)またはC2-6アルケニル;
Y2は、各場合独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル、-O-(C1-8ハロアルキル)、シアノ、アジド、-N(R3)2、-(C1-6アルキレン)-(5~6員ヘテロシクリル)、-(C1-6アルキレン)-CO2R3、-CO2R3、-C(O)R5、-S(O)2R5、-C(O)N(R5)2、-C(O)N(R3)2またはC1-6ハロアルキル置換C3-6シクロアルキル;および
mは1または2である。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~39の何れか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を、処置を必要とする患者において処置するための医薬組成物であって、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
- 障害がパーキンソン病である、請求項41に記載の医薬組成物。
- 障害がレビー小体病である、請求項41に記載の医薬組成物。
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