RU2773333C2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ - Google Patents
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773333C2 RU2773333C2 RU2018142052A RU2018142052A RU2773333C2 RU 2773333 C2 RU2773333 C2 RU 2773333C2 RU 2018142052 A RU2018142052 A RU 2018142052A RU 2018142052 A RU2018142052 A RU 2018142052A RU 2773333 C2 RU2773333 C2 RU 2773333C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- alkoxy
- independently selected
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 376
- 150000004942 imidazo[1,2-b]pyridazines Chemical class 0.000 title description 32
- 230000001575 pathological Effects 0.000 title description 9
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 125
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 115
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 88
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 88
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 39
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 17
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 305
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 108
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 333
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 266
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 196
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 152
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 148
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 140
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 description 100
- -1 2-methyl-3-butyl Chemical group 0.000 description 77
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 38
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- AKJQYWFGJWOGKD-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-b]pyridazine Chemical class N1=CC=CC2=CN=CN21 AKJQYWFGJWOGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- SYGCZMSQFRLXRX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)C([NH3+])C1CC1 SYGCZMSQFRLXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- VFBDUIJZOSKNEO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2C(C(O)=O)=CN=C12 VFBDUIJZOSKNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YEMAKTBJLFENPG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C YEMAKTBJLFENPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OUWGHSAGLMNDOD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C)C=C(C)C2=NC=C(C(O)=O)N21 OUWGHSAGLMNDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- YCLUMBJQKREDFM-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=NN2C(C(=O)N)=CN=C21 YCLUMBJQKREDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OOXIEUXBOSSXJM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1CC1 OOXIEUXBOSSXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PELNZJDPQHVRGI-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C PELNZJDPQHVRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TZAYQOISLSBMIP-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1C#N TZAYQOISLSBMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROYHWGZNGMXQEU-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1Cl ROYHWGZNGMXQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- SYGCZMSQFRLXRX-WCCKRBBISA-N (1S)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)[C@@H](N)C1CC1 SYGCZMSQFRLXRX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 8
- IXCXVGWKYIDNOS-BYPYZUCNSA-N (1S)-1-cyclopropylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1CC1 IXCXVGWKYIDNOS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHLWHHUKKHNQTH-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(OC=N2)C2=C1 CHLWHHUKKHNQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- GLMRPSKOIJGKNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 GLMRPSKOIJGKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 description 6
- WPFKJWKPXKWXCY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)OCC)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)OCC)C WPFKJWKPXKWXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXEFGJRCPRGHIW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C AXEFGJRCPRGHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IFIGRECXYUTTON-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C IFIGRECXYUTTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 206010057840 Major depression Diseases 0.000 description 6
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030348 Open angle glaucoma Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- FXULSZLDVHGXFX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethylthieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2SC=CC2=N1 FXULSZLDVHGXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VRDSHJCBMLDWLP-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=NS2)C(=O)O Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=NS2)C(=O)O VRDSHJCBMLDWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFCNYXXFSPVTOH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)O)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)O)C DFCNYXXFSPVTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JEYXHMLQIWFFNG-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C JEYXHMLQIWFFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGEBBAKVXAWLQX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C QGEBBAKVXAWLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQISLAJASVLKGW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C HQISLAJASVLKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- RYXCTLLFRRJFCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-7-methylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(Cl)=NN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 RYXCTLLFRRJFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- DMWCDCMZMZULIE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound FC(F)(F)C(N)C1CC1 DMWCDCMZMZULIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical class ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRIKJEFFUQCKMD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=C(C)C=2)=C1 JRIKJEFFUQCKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRKRYPMQXGSQPV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-fluorophenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 DRKRYPMQXGSQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSAHCMOZFNSMLH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1N HSAHCMOZFNSMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NN=C1Cl UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTFMIQZVKUOLSX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Sn](C1=CC=C(O1)C#N)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)[Sn](C1=CC=C(O1)C#N)(CCCC)CCCC OTFMIQZVKUOLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQLCFWATSOBIIH-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C1=NC=CC=C1)C(=NS2)C(=O)O Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C1=NC=CC=C1)C(=NS2)C(=O)O QQLCFWATSOBIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZSYBDBOILVLHI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)O)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)O)C WZSYBDBOILVLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAJQMPCRHCEVJO-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C NAJQMPCRHCEVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVALCCYWGRLBCK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C JVALCCYWGRLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N Ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLOAOTSXJGBMRC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C HLOAOTSXJGBMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCRHJCMVVHZBRK-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C2=NC=CC=C21)C(=O)N Chemical class S1C=C(C2=NC=CC=C21)C(=O)N WCRHJCMVVHZBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GENUAJKKXPWRAL-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide Chemical class C1=CN=C2C(C(=O)N)=COC2=C1 GENUAJKKXPWRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- YNGCNBXNMIFDSX-UHFFFAOYSA-N tributyl-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC(C)=NS1 YNGCNBXNMIFDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GKNOVWBMNBNTHK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-fluorophenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 GKNOVWBMNBNTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C#C)C=C1 JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCIGXZXAPJTRTG-UHFFFAOYSA-N 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)O)=CN=C21 KCIGXZXAPJTRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N Acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- XHTAURWDDSSINK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C XHTAURWDDSSINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXHRYFQHXGGFEM-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Sn](C=1SC=CC=1C#N)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)[Sn](C=1SC=CC=1C#N)(CCCC)CCCC QXHRYFQHXGGFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYJNOFLTDPESAI-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=CS2)C(=O)O Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=CS2)C(=O)O WYJNOFLTDPESAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHMXMULYXZMDOS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(O1)[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C#N Chemical compound CC1=CC(=C(O1)[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C#N NHMXMULYXZMDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZALSVBBDRGZQDV-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C ZALSVBBDRGZQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RTECFUKMMNKOPI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C RTECFUKMMNKOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQUSGQPQKRMTCV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C KQUSGQPQKRMTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNVZSVYYUWRYRD-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)NN)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)NN)C LNVZSVYYUWRYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEBYQXHCMIOGNA-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C OEBYQXHCMIOGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEDRUGPJTCLZMJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C ZEDRUGPJTCLZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- QAODAJNSIBRVTB-UHFFFAOYSA-N S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C QAODAJNSIBRVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- SYGCZMSQFRLXRX-PGMHMLKASA-N [(1R)-1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)[C@H]([NH3+])C1CC1 SYGCZMSQFRLXRX-PGMHMLKASA-N 0.000 description 3
- VOVWBOAVCLMBRX-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=NN2C(C(=O)N)=NN=C21 VOVWBOAVCLMBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIJSHPKUPDTAOU-UHFFFAOYSA-M [Na+].FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)[O-])C Chemical compound [Na+].FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)[O-])C BIJSHPKUPDTAOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- WAZIIMXTDNUMIX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-1,2-thiazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NSC=C1N WAZIIMXTDNUMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-amine Chemical compound NC=1C=CSC=1 DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- SJGAIKIHINNTDX-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1C#N SJGAIKIHINNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAMKHMHTUOCLPU-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-5-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC=C1C#N CAMKHMHTUOCLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJXYBTMCTZAUEE-UHFFFAOYSA-N (5-chloropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(Cl)=C1 NJXYBTMCTZAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CN=CC(B(O)O)=C1 REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=N1 MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZCMEDZNJICJSK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-amine Chemical compound C#CC(N)C(F)(F)F NZCMEDZNJICJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLVCERQEOKPRTG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C(F)(F)F VLVCERQEOKPRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- BWNQSQNFMZUMNV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazole Chemical compound C=1C=C2N(C)C=NC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BWNQSQNFMZUMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOCIEDFQOUYLSF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazole Chemical compound C1=C2N(C)C=NC2=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HOCIEDFQOUYLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTPNQRLGWKMEEK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCNC1=O RTPNQRLGWKMEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYPNEBPBGANTQX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(Br)=N1 ZYPNEBPBGANTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZEYMNVLIWPZDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 NZEYMNVLIWPZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAFXGFHPOQBGJP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC(=O)C(=NO)C#N CAFXGFHPOQBGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCNC1 LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYQPJDPJAUKANE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,6-dimethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C(C#N)=N1 NYQPJDPJAUKANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTAQEPGQDIMNKW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-pyridin-3-ylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QTAQEPGQDIMNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XYAZKWZBYYIWQY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)N=N1 XYAZKWZBYYIWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQFRWFUYNPZERK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C#N)=C1 AQFRWFUYNPZERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEUIXYCMMXALOD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-oxazol-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=COC=N1 SEUIXYCMMXALOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRPHJQAXNPHVRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CSN=C1C(O)=O KRPHJQAXNPHVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAKRGBKUJQULLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QAKRGBKUJQULLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCVJPNQXWLALP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(C)=[N+]([O-])C=C1Br RGCVJPNQXWLALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBPEKUGLIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)C1CNC(=O)O1 JCBPEKUGLIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZIVGSPWDWKCNK-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenyl)-4-methylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 UZIVGSPWDWKCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTXYNFUCHRVEZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)-4-methylpyridazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=NC(N)=C(C)C=2)=C1 LZTXYNFUCHRVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPIQJBHUAVYTN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-4-methylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 CTPIQJBHUAVYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJDSPMWXACIOLG-UHFFFAOYSA-N 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1OC=N2 MJDSPMWXACIOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006772 Acid Ceramidase Human genes 0.000 description 2
- 108020005296 Acid Ceramidase Proteins 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- GEQTWQURUJFKDQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound BrC1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C GEQTWQURUJFKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHPZVWSCKADDH-AATRIKPKSA-N BrC1=NC(=CC(=C1O/C=C/C(=O)OCC)C)C Chemical compound BrC1=NC(=CC(=C1O/C=C/C(=O)OCC)C)C JSHPZVWSCKADDH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- XQYRUTAHBIBYEP-UHFFFAOYSA-N BrC1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound BrC1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C XQYRUTAHBIBYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCAQQSEEIEWKW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C AXCAQQSEEIEWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGHANUBIASZYOE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C VGHANUBIASZYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISRBQZXODHGLRT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C ISRBQZXODHGLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GINAHZGFOIGMLC-AWEZNQCLSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C GINAHZGFOIGMLC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CQBUXFSMENZSLT-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C CQBUXFSMENZSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKOUAFBDXCZPSD-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)O)C Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)O)C UKOUAFBDXCZPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJLXIDPFLCPFQ-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C JVJLXIDPFLCPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPZOLRMMPHAJT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC(=C1)C)C(C(=O)OCC)=NO)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=C(C(=NC(=C1)C)C(C(=O)OCC)=NO)[N+](=O)[O-] UBPZOLRMMPHAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRIXBZUXFPRCF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC(=C1)C)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=C(C(=NC(=C1)C)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)[N+](=O)[O-] GHRIXBZUXFPRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQWPHIPPHUPAT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=NC(=C1)C)C#N Chemical compound CC1=C(N=NC(=C1)C)C#N RRQWPHIPPHUPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQIXUGKTKEKRE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=NC(=C1)C)CNC(C(=O)OCC)=O Chemical compound CC1=C(N=NC(=C1)C)CNC(C(=O)OCC)=O MHQIXUGKTKEKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZDTOBTGFKRIF-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=NS2)C(=O)OC Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=NS2)C(=O)OC VDZDTOBTGFKRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAMLEBQGGDUGHM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)OCC)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)OCC)C YAMLEBQGGDUGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQICCKDCUJCYPO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)OC)C OQICCKDCUJCYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJBSXRLMALPMII-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NNC(C=1)=O)CNC(C(=O)OCC)=O Chemical compound CC=1C(=NNC(C=1)=O)CNC(C(=O)OCC)=O MJBSXRLMALPMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBAYGQCZGQLIJO-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=CC(=NS1)C)C(=NC=2)C(=O)O Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=CC(=NS1)C)C(=NC=2)C(=O)O UBAYGQCZGQLIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPQYDOPYDFOOAC-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=CC(=NS1)C)C(=NC=2)C(=O)OCC Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=CC(=NS1)C)C(=NC=2)C(=O)OCC JPQYDOPYDFOOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JURHGUBFVCOMHA-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=NOC(=C1)[Si](C)(C)C)C(=CN=2)C(=O)OCC Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C1=NOC(=C1)[Si](C)(C)C)C(=CN=2)C(=O)OCC JURHGUBFVCOMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJGBDWDESLFFIC-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=NC=CC=1)C(=CN=2)C(=O)O Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=NC=CC=1)C(=CN=2)C(=O)O UJGBDWDESLFFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAXNHMESNXIRV-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=NC=CC=1)C(=CN=2)C(=O)OCC Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=NC=CC=1)C(=CN=2)C(=O)OCC JWAXNHMESNXIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNDAWDPFYNSAQ-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C=C)C(=CN=2)C(=O)OCC Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C=C)C(=CN=2)C(=O)OCC UGNDAWDPFYNSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWIMBTBLZIGQAP-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C BWIMBTBLZIGQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZGPFUCTHNFDR-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C GTZGPFUCTHNFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZYZKRVRNFKNBW-UHFFFAOYSA-N CN(C=NC=1N=NC(=CC=1C)C=1C=NC=CC=1)C Chemical compound CN(C=NC=1N=NC(=CC=1C)C=1C=NC=CC=1)C FZYZKRVRNFKNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHQPHMUNZNDYKE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=N1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C PHQPHMUNZNDYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKXVGXBJUOJLO-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C KKKXVGXBJUOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJIWLISSSJEFFD-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C FJIWLISSSJEFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZOBCJJQQTUCT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C KPZOBCJJQQTUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXZSCKOEYEYFT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C HIXZSCKOEYEYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- FOYAEUQXKSXTBE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cc(C)c(CN)nn1 Chemical compound Cl.Cc1cc(C)c(CN)nn1 FOYAEUQXKSXTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINQSSSRFOLGPZ-BJMVGYQFSA-N ClC1=C(C=C(N=N1)/N=C/N(C)C)C Chemical compound ClC1=C(C=C(N=N1)/N=C/N(C)C)C LINQSSSRFOLGPZ-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- OZGRJOGIQYGAPK-BJMVGYQFSA-N ClC1=CC(=C(N=N1)/N=C/N(C)C)C Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)/N=C/N(C)C)C OZGRJOGIQYGAPK-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- LLSXUSOZYKDNCG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C LLSXUSOZYKDNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBCVGNNKQSHNT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C IGBCVGNNKQSHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEMAKTBJLFENPG-SNVBAGLBSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YEMAKTBJLFENPG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- UAJKYHOHRVHUTA-QMMMGPOBSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C UAJKYHOHRVHUTA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVALCCYWGRLBCK-LURJTMIESA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C JVALCCYWGRLBCK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- YEMAKTBJLFENPG-JTQLQIEISA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YEMAKTBJLFENPG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UAJKYHOHRVHUTA-MRVPVSSYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C)C1CC1)C UAJKYHOHRVHUTA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KYIPFZATHKUTCN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C KYIPFZATHKUTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPAUMROLDCGAHI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C IPAUMROLDCGAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZMCWUCPXZXYCQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)O)C YZMCWUCPXZXYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFGYHWRWBFJZQP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C VFGYHWRWBFJZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBZPFQGZAADYIX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C OBZPFQGZAADYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGDPNBSDKLNWSQ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C GGDPNBSDKLNWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJTFNWDLTIIVJJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C MJTFNWDLTIIVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAWPKLLHSDWWRN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)NNC(C(=O)OCC)=O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(N=N1)NNC(C(=O)OCC)=O)C JAWPKLLHSDWWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHUOKAJFWOWCT-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C RNHUOKAJFWOWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBPHURXECSSODV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C JBPHURXECSSODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOTZYKMSUHVHGT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)C#N)C DOTZYKMSUHVHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXLJNSOHDLYBW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)CNC(C(=O)OCC)=O)C MGXLJNSOHDLYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJNQBNUEEJNUBJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C KJNQBNUEEJNUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWJEEUXTYAUQU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C GNWJEEUXTYAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBERPSZNWAERRN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)OCC)C HBERPSZNWAERRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OZGRJOGIQYGAPK-UHFFFAOYSA-N N'-(6-chloro-4-methylpyridazin-3-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=NN=C(Cl)C=C1C OZGRJOGIQYGAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINQSSSRFOLGPZ-UHFFFAOYSA-N N'-(6-chloro-5-methylpyridazin-3-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=CC(C)=C(Cl)N=N1 LINQSSSRFOLGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYLUHYMNLBKJRP-UHFFFAOYSA-N N(N)C=1N=NC(=CC=1C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1C)C=1C=NC=CC=1 NYLUHYMNLBKJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVALSMGTDOYYJZ-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)O)C FVALSMGTDOYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXOXYKOHEABSGJ-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OCC)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OCC)C MXOXYKOHEABSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKAGFGHYOPLYBI-UHFFFAOYSA-N O1N=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C Chemical compound O1N=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)O)C SKAGFGHYOPLYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMXVWHOGIZFPBQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(=O)NC=1C(=CSC=1)C(=O)OC)C Chemical compound O=C(CC(=O)NC=1C(=CSC=1)C(=O)OC)C YMXVWHOGIZFPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVJWVLIVZKQJBZ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(=O)NC=1C(=NSC=1)C(=O)OC)C Chemical compound O=C(CC(=O)NC=1C(=NSC=1)C(=O)OC)C IVJWVLIVZKQJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRUSGGQVMVOFSU-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C Chemical compound OC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)OC)C MRUSGGQVMVOFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFTPDDIYMGEQAA-UHFFFAOYSA-N ON=CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound ON=CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C DFTPDDIYMGEQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- NNBNLQOYFNTYPO-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)N=C(CC(C)=O)C Chemical compound S1C=C(C=C1)N=C(CC(C)=O)C NNBNLQOYFNTYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJMRSKIABIOILF-UHFFFAOYSA-N S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C PJMRSKIABIOILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFNQECUTLDLHD-UHFFFAOYSA-N SC=1C(=NC(=CC=1C)C)C#N Chemical compound SC=1C(=NC(=CC=1C)C)C#N RPFNQECUTLDLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017852 Saposin Human genes 0.000 description 2
- 108050007079 Saposin Proteins 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPTTZKHYWLXVRD-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC=1C=C(C=2N(N=1)C=[N+](N=2)CC(C1=CC=CC=C1)=O)C Chemical compound [Br-].CC=1C=C(C=2N(N=1)C=[N+](N=2)CC(C1=CC=CC=C1)=O)C HPTTZKHYWLXVRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003892 ceramide glucosyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- XSCXGOPPNHTWEF-UHFFFAOYSA-N diazenide Chemical group [N-]=N XSCXGOPPNHTWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CFOLRWLXDGELQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-carbamoyl-1,2-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SN=C(C(N)=O)C=1N CFOLRWLXDGELQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BUFZZXCVOFBHLS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1N BUFZZXCVOFBHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNWKVJUFJORARQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-5-oxo-4H-thieno[3,2-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC(=O)NC2=C1SC=C2C(=O)OC DNWKVJUFJORARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- IEIMCQVOGICOFA-UHFFFAOYSA-N tributyl-(6-methoxypyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(OC)=N1 IEIMCQVOGICOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCXVGWKYIDNOS-SCSAIBSYSA-N (1R)-1-cyclopropylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1CC1 IXCXVGWKYIDNOS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- XBWOPGDJMAJJDG-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-cyclohexylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NPLZNDDFVCGRAG-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C#N NPLZNDDFVCGRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1F YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCERQEOKPRTG-HSHFZTNMSA-N (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(F)(F)F VLVCERQEOKPRTG-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- VLVCERQEOKPRTG-DKWTVANSSA-N (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(F)(F)F VLVCERQEOKPRTG-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(F)=C1 FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N (5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CN=CC(B(O)O)=C1 ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N (6S)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JUIZVGNNUOJFDZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)(N)CCCC2=C1 JUIZVGNNUOJFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHMDOVNPFWGFSZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene-3-carbonitrile Chemical compound BrC=1SC=CC=1C#N GHMDOVNPFWGFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROJXBLQCOIOBI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(Cl)=N1 CROJXBLQCOIOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- BPSCJKYJEQQDQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C=1C=C2OC(C)=NC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BPSCJKYJEQQDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZGHBPDYDCNCU-UHFFFAOYSA-N 2-tributylstannylfuran-3-carbonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1OC=CC=1C#N LIZGHBPDYDCNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YYVPZQADFREIFR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC1(F)CC[NH2+]C1 YYVPZQADFREIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYQQJHFYIVWPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetradehydrothiopyran Chemical group [CH]1SC#CC#C1 YZYQQJHFYIVWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBIWQSBPWNHNJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,6-dimethylpyridazine Chemical compound CC1=CC(C)=C(Cl)N=N1 CIBIWQSBPWNHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDOVAWXAHZLEV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1Cl UGDOVAWXAHZLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=CN=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- NACUUHJKIYEVFA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-nitro-1H-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1 NACUUHJKIYEVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCMIHMRZQVFKC-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1N=CO2 SKCMIHMRZQVFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- XNONRNKAYRHZDJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2-thiazole Chemical compound BrC1=CC=NS1 XNONRNKAYRHZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMUXUHXAIPROA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C=N1 SLMUXUHXAIPROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C(Br)SN=1 XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVGOXGBMHAFFK-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)O1 VWVGOXGBMHAFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNPSHRCILKBMB-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)C2=NN=CN21 ONNPSHRCILKBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 Apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N Apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KDTHYQOZSDOURW-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C KDTHYQOZSDOURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBJXSFVCKZSHG-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C BVBJXSFVCKZSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDUVLSFQZEMHF-JTQLQIEISA-N C(#N)C1=C(C(=CC=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C(=CC=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C MDDUVLSFQZEMHF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BOBCPXAXLAWNJJ-LBPRGKRZSA-N C(#N)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C BOBCPXAXLAWNJJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CDQSZUFASOVTOH-JTQLQIEISA-N C(#N)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C CDQSZUFASOVTOH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YEINVZCGTJYBJM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C YEINVZCGTJYBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSMEXBQSSSPDJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C)C1CC1)C LHSMEXBQSSSPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCAQQSEEIEWKW-SNVBAGLBSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C AXCAQQSEEIEWKW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YEINVZCGTJYBJM-QGZVFWFLSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YEINVZCGTJYBJM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- LHSMEXBQSSSPDJ-LBPRGKRZSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C LHSMEXBQSSSPDJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AXCAQQSEEIEWKW-JTQLQIEISA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C AXCAQQSEEIEWKW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YEINVZCGTJYBJM-KRWDZBQOSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YEINVZCGTJYBJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LHSMEXBQSSSPDJ-GFCCVEGCSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C)C1CC1)C LHSMEXBQSSSPDJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YUVDVUWRQMVVPQ-LBPRGKRZSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C YUVDVUWRQMVVPQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SQUBYNLVHHIALM-KRWDZBQOSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C SQUBYNLVHHIALM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DGKNPRKWUQVYJB-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C DGKNPRKWUQVYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYCIEGAVWWTBQ-LBPRGKRZSA-N C(#N)C1=C(C=CC=C1F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C BMYCIEGAVWWTBQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OJIIBPYWZPKQOL-JTQLQIEISA-N C(#N)C1=C(C=CC=C1F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C OJIIBPYWZPKQOL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XFGIRYKKLUAZIN-SNVBAGLBSA-N C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C XFGIRYKKLUAZIN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LOJGXSPBUDSIKM-LBPRGKRZSA-N C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C LOJGXSPBUDSIKM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XFGIRYKKLUAZIN-JTQLQIEISA-N C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(#N)C1=C(OC(=C1)C)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C XFGIRYKKLUAZIN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SGXYEQROQUWRQF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(OC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(OC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C SGXYEQROQUWRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXGZRBGNAWAMV-OAHLLOKOSA-N C(#N)C1=C(SC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(SC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C XPXGZRBGNAWAMV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XPXGZRBGNAWAMV-HNNXBMFYSA-N C(#N)C1=C(SC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(SC=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C XPXGZRBGNAWAMV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NBTADDNCEDKIAI-OAHLLOKOSA-N C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C NBTADDNCEDKIAI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NBTADDNCEDKIAI-HNNXBMFYSA-N C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C NBTADDNCEDKIAI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NEZZQYLCWMMGPZ-HNNXBMFYSA-N C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(O1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C NEZZQYLCWMMGPZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DTZYBQSIHAQLEQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C DTZYBQSIHAQLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZNUEBTZCRPNA-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound C(=O)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)OCC)C JXZNUEBTZCRPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLUTSOBRJJCQY-VIFPVBQESA-N C(N)(=O)C1=C(C(=CC=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound C(N)(=O)C1=C(C(=CC=C1)F)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C DPLUTSOBRJJCQY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BERZMULGXJLRQQ-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=CS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C BERZMULGXJLRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGDWTIMWNPHEU-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C PYGDWTIMWNPHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUSTXWJECAFLG-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C WXUSTXWJECAFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGHIOBTWXDCJO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F DOGHIOBTWXDCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJKLZQFHWXYHT-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC MCJKLZQFHWXYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRRETPDZJAUQV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=NS1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=NS1 YQRRETPDZJAUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJZLXAWLLCWMA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=NC(=CC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=NC(=CC=C1)OC UTJZLXAWLLCWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHGHGIBESJZKW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=NOC=C1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=NOC=C1 MIHGHGIBESJZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKIIIKUQUYSOP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C(=NC=CC=1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C(=NC=CC=1)F VJKIIIKUQUYSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLKTWGZCXEQEG-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=NC=C(C=1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=NC=C(C=1)F MYLKTWGZCXEQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXYABGTTZQXID-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=NC=CC=1 WQXYABGTTZQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCRZLJAQHJNMK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1OC(=CC=1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1OC(=CC=1)F FYCRZLJAQHJNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNKJHNXAUOXIW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1C(N(CC1)C(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1C(N(CC1)C(C)C)=O PTNKJHNXAUOXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLEYKPKEJKDAPC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CC1)(F)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CC1)(F)F FLEYKPKEJKDAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSIDDBAFSUSMS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C GOSIDDBAFSUSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGCZJNFJCJYSM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 GXGCZJNFJCJYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLJZFFQHZAIDX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C RRLJZFFQHZAIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQWYBCPMQBTRX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F HSQWYBCPMQBTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVUICJLOLLJFH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC JEVUICJLOLLJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFCWLMQHVAUIB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F WBFCWLMQHVAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPBRFOQJWZYPU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C NTPBRFOQJWZYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRYKFPTERFVSD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C1=NC=CC=C1 VJRYKFPTERFVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKBJFGVFKJFOC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound C1(CC1)C(C(F)(F)F)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 MOKBJFGVFKJFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMCOQGSEGDJJT-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C JWMCOQGSEGDJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZIFOLMHGZHIO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F ZEZIFOLMHGZHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBSDFFYDMGQHM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F PBBSDFFYDMGQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUZCKZJONLLOV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=NS1 Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=NS1 WYUZCKZJONLLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFSPCWGSQFLTD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C SGFSPCWGSQFLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMVLRWFTUPJVKF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C SMVLRWFTUPJVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUPRQDAJZENSK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F NBUPRQDAJZENSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNRRLYBZDHHCR-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F CYNRRLYBZDHHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIYTJNUNGDGJB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C HAIYTJNUNGDGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBNVIUDXVJNOW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound C1(CC1)C(C)(C)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 PRBNVIUDXVJNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLGNDBPUSHTSB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC)C1CC1 Chemical compound C1(CC1)C(NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)OC)C1CC1 QSLGNDBPUSHTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMSEJWVXRVPDV-AWEZNQCLSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C KGMSEJWVXRVPDV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JIEDSMHYACFYQB-SFHVURJKSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1 Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1 JIEDSMHYACFYQB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XVGIIKKLCSGTDM-SFHVURJKSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1 Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1 XVGIIKKLCSGTDM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XYDBNIITYOLLGK-AWEZNQCLSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CCC1)(F)F Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CCC1)(F)F XYDBNIITYOLLGK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HSQWYBCPMQBTRX-INIZCTEOSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F HSQWYBCPMQBTRX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UOIXSLIGZWOYRF-AWEZNQCLSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C UOIXSLIGZWOYRF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JULVNGIQEWMDHG-HNNXBMFYSA-N C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)N1C(N(CC1)C(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)N1C(N(CC1)C(C)C)=O JULVNGIQEWMDHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KGMSEJWVXRVPDV-CQSZACIVSA-N C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=NS1)C KGMSEJWVXRVPDV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JIEDSMHYACFYQB-GOSISDBHSA-N C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1 Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1 JIEDSMHYACFYQB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XVGIIKKLCSGTDM-GOSISDBHSA-N C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1 Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1 XVGIIKKLCSGTDM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XYDBNIITYOLLGK-CQSZACIVSA-N C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CCC1)(F)F Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)N1CC(CCC1)(F)F XYDBNIITYOLLGK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HSQWYBCPMQBTRX-MRXNPFEDSA-N C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(F)(F)F)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)F HSQWYBCPMQBTRX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IHWJSJXPAZMMCS-JTQLQIEISA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C IHWJSJXPAZMMCS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KNQGNZTYQMVFQV-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F KNQGNZTYQMVFQV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NNDPIESCKAOPHB-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=CSC=2C1=NC(=CC=2C)C=1C=NC=CC=1 NNDPIESCKAOPHB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UYBXYJNXLQULNL-JTQLQIEISA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C UYBXYJNXLQULNL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ADWHBMSUNBUDAZ-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F ADWHBMSUNBUDAZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HIGXLSAHQYSLOZ-NSHDSACASA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NN=C2N1N=C(C=C2C)C1=CC=C(C=C1)F HIGXLSAHQYSLOZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OBNZZWPIFWXDCN-NSHDSACASA-N C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C1=NC(=CC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C1=NC(=CC=C1)OC OBNZZWPIFWXDCN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UBJHYKDPERMHJE-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CN=C2N1N=C(C=C2C)C UBJHYKDPERMHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXRVFYSFAFBAM-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=COC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=COC=2C1=NC(=CC=2C)C YRXRVFYSFAFBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYWEZSKCGDDTF-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NC=C2N1N=C(C=C2C)C RRYWEZSKCGDDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAYPYVKADYAKU-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NOC=2C1=NC(=CC=2C)C QXAYPYVKADYAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEHAWZBGJNVGH-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=NSC=2C1=NC(=CC=2C)C OGEHAWZBGJNVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKCONRARBQKSJT-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C1=NC=CC=C1)C(=NS2)C(=O)OC Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C1=NC=CC=C1)C(=NS2)C(=O)OC LKCONRARBQKSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAJIIZIRAGOSL-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=CS2)C(=O)OC Chemical compound CC1=C2C(=NC(=C1)C=1C=NC=CC=1)C(=CS2)C(=O)OC REAJIIZIRAGOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOZURDNPXUWAO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C IWOZURDNPXUWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDMSMPRECMNMN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=CO2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C NTDMSMPRECMNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFFCXKIMMNWNI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C MMFFCXKIMMNWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVJTIGVGOLKPO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NO2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C RYVJTIGVGOLKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTAIEIUEVXNQLK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C JTAIEIUEVXNQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTHLVLOMVNPOO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CC1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C JJTHLVLOMVNPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXQRKBGULBIVAV-MRXNPFEDSA-N CC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound CC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C UXQRKBGULBIVAV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UXQRKBGULBIVAV-INIZCTEOSA-N CC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound CC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C UXQRKBGULBIVAV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YTKFWZZMCBQOAV-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NNC(C=1)=O)C#N Chemical compound CC=1C(=NNC(C=1)=O)C#N YTKFWZZMCBQOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMXRAESNYLHLLS-UHFFFAOYSA-N CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=CC3=C(N=C(O3)C)C=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C Chemical compound CC=1C=2N(N=C(C=1)C=1C=CC3=C(N=C(O3)C)C=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C IMXRAESNYLHLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSOHFCPRPLLPT-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C KYSOHFCPRPLLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIBXLQCFVDVAX-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1(CCCC2=CC=CC=C12)C)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1(CCCC2=CC=CC=C12)C)C IDIBXLQCFVDVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBNTAWVFAVZDS-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1)C LCBNTAWVFAVZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVYXUQNFJJPRAQ-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C GVYXUQNFJJPRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWOXVTUWLOQHA-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C XBWOXVTUWLOQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNXWBFCSWFURK-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1)C FQNXWBFCSWFURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOUGWIFOPIEIT-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C BSOUGWIFOPIEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSSWSCOSUNGFK-MRXNPFEDSA-N CC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound CC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YCSSWSCOSUNGFK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YCSSWSCOSUNGFK-INIZCTEOSA-N CC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound CC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C YCSSWSCOSUNGFK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MQZRJCWYXMTZOE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(C=2N=NC(NN)=C(C)C=2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=NC(NN)=C(C)C=2)=C1 MQZRJCWYXMTZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPDQIWRCXPYBI-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)N=CN(C)C)C XPPDQIWRCXPYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWNNZXEXIYQBH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C KLWNNZXEXIYQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIQIDKFSYZZHB-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C MDIQIDKFSYZZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMJAFJOURDZFS-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cccc(c1)-c1cc(C)c(CN)nn1 Chemical compound Cl.COc1cccc(c1)-c1cc(C)c(CN)nn1 RFMJAFJOURDZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPXCRHUPLOHHE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cc(=O)[nH]nc1CN Chemical compound Cl.Cc1cc(=O)[nH]nc1CN QLPXCRHUPLOHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRNRGLAMDXHGC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cc(nnc1CN)-c1ccc(F)cc1 Chemical compound Cl.Cc1cc(nnc1CN)-c1ccc(F)cc1 JZRNRGLAMDXHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBCGGIEJUBEDD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cc(nnc1CN)-c1cccc(F)c1 Chemical compound Cl.Cc1cc(nnc1CN)-c1cccc(F)c1 SHBCGGIEJUBEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAWQVGPPKLDNB-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(C#C)C(F)(F)F Chemical compound Cl.NC(C#C)C(F)(F)F ZRAWQVGPPKLDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLAQSKASLZTHI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C BOLAQSKASLZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUKYIOKVFKZQB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(CC)C1=CC=CC=C1)C WRUKYIOKVFKZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXNSFAIWFOPDM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12)C FKXNSFAIWFOPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUNQBLHIUKLIU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1)C Chemical compound ClC=1C(=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1)C CZUNQBLHIUKLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQWXMSWEZTHNM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1)C WFQWXMSWEZTHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVALCCYWGRLBCK-ZCFIWIBFSA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C JVALCCYWGRLBCK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- AKHKIFRVUWRORN-JTQLQIEISA-N ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C AKHKIFRVUWRORN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SEPGOKJZXFQDBL-OAHLLOKOSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C SEPGOKJZXFQDBL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SEPGOKJZXFQDBL-HNNXBMFYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C SEPGOKJZXFQDBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MDLORVOZLUHKAE-HNNXBMFYSA-N ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C MDLORVOZLUHKAE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BCLDVZDHZVOUFC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C#C Chemical compound ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C#C BCLDVZDHZVOUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGRUJSLOHIDPM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C12 XAGRUJSLOHIDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXXIGGRFSCNPN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1 Chemical compound ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1 PVXXIGGRFSCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N Cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanone Chemical group O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 Cysteine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940052760 Dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 208000001187 Dyskinesias Diseases 0.000 description 1
- FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N Eliglustat Chemical compound C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- GCEALKRZSCFPBW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C GCEALKRZSCFPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJHQMDABPPFTJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NN=2)C(=O)OCC)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NN=2)C(=O)OCC)C QNJHQMDABPPFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCTZVPODCNTOF-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)NN)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=C(N=N1)NN)C LMCTZVPODCNTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNNKSVUXCNONBD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C RNNKSVUXCNONBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLOLOPLBQDCRM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C#C)C HPLOLOPLBQDCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQLLSAQUFGPLQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=NC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C CRQLLSAQUFGPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 210000001652 Frontal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 210000004558 Lewy Bodies Anatomy 0.000 description 1
- 206010024579 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N Miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- 229960001512 Miglustat Drugs 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940051866 Mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZWPZMCZNJILD-UHFFFAOYSA-N N-[(6-bromopyridin-3-yl)methyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC1=CC=C(Br)N=C1 FXZWPZMCZNJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGBQPSXMGDZJM-UHFFFAOYSA-N N=1N2C(C=CC=1)=CN=C2C(=O)N Chemical class N=1N2C(C=CC=1)=CN=C2C(=O)N ZTGBQPSXMGDZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- UFWWDJKYEZJPDL-MRXNPFEDSA-N O(C)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O(C)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C UFWWDJKYEZJPDL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UFWWDJKYEZJPDL-INIZCTEOSA-N O(C)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O(C)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C UFWWDJKYEZJPDL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FCRLJKQWUWKMRF-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C(=CC=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound O1C=NC2=C1C(=CC=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C FCRLJKQWUWKMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYOBPAAFBAYJMG-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C(=CC=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C(=CC=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C ZYOBPAAFBAYJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJZKCZQBSIDAQ-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C)C WAJZKCZQBSIDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPCZWQDXGLHRU-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C BNPCZWQDXGLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJZKCZQBSIDAQ-SNVBAGLBSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C)C WAJZKCZQBSIDAQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BNPCZWQDXGLHRU-QGZVFWFLSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C(F)(F)F)C1CC1)C BNPCZWQDXGLHRU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HEKFFJLCKSFNRJ-LBPRGKRZSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@@H](C)C1CC1)C HEKFFJLCKSFNRJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WAJZKCZQBSIDAQ-JTQLQIEISA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C)C WAJZKCZQBSIDAQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BNPCZWQDXGLHRU-KRWDZBQOSA-N O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)N[C@H](C(F)(F)F)C1CC1)C BNPCZWQDXGLHRU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JHYIRYRSXUCPBO-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC=C2C1=CC(=C2C(=N1)C(=NS2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C JHYIRYRSXUCPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIPFCMEVKTWCP-UHFFFAOYSA-N O1C=NC2=C1C=CC=C2C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C Chemical compound O1C=NC2=C1C=CC=C2C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)C1CC1)C BFIPFCMEVKTWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N Phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003089 Pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N Pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 Rotigotine Drugs 0.000 description 1
- QATSAKIKELMQSR-UHFFFAOYSA-N S1N=C(C2=NC=CC=C21)C(=O)N Chemical class S1N=C(C2=NC=CC=C21)C(=O)N QATSAKIKELMQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFGVQUCNFVXBP-UHFFFAOYSA-N S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C)(C#C)C)C Chemical compound S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)NC(C)(C#C)C)C WGFGVQUCNFVXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100996 SODIUM BISULFATE Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M Sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000003478 Temporal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N [(1R)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- CQNFPWSAONWWEG-UHFFFAOYSA-N [(2-amino-1-cyano-2-oxoethylidene)amino] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)ON=C(C#N)C(N)=O)C=C1 CQNFPWSAONWWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N [(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] N-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)NC(C)(C)C(N=1)=CSC=1C1=CC=C(F)C=C1 YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PHTIUTVWRWZNJB-UHFFFAOYSA-M [Li+].S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)[O-])C Chemical compound [Li+].S1N=CC=C1C=1C=C(C=2N(N=1)C(=CN=2)C(=O)[O-])C PHTIUTVWRWZNJB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNDUPGQMECPWKD-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)S[N+]([O-])=O Chemical compound [O-][N+](=O)S[N+]([O-])=O YNDUPGQMECPWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005465 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N but-1-en-3-yne Chemical group C=[C]C#C QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000633 chiral stationary phase gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000424 chromium(II) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001931 cyclobutenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001935 cyclohexenes Chemical group 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanamine Chemical compound C1CC1C(N)C1CC1 GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002856 eliglustat Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C=O DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000006529 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005155 haloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N hexa-1,2,3,4-tetraene Chemical group [CH2+][C]=C=C=C=C LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal Effects 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LEAKUJFYXNILRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxothiolane-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CSCC1=O LEAKUJFYXNILRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004045 organic chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N penta-1,2-dien-4-yne Chemical group C=C=[C]C#[C-] VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-M pyridazine-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 231100000202 sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 229960001832 taliglucerase alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010072309 taliglucerase alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-one Chemical compound O=C1CCSC1 DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCNEORZVCLMRH-UHFFFAOYSA-N tributyl-(5-fluorofuran-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=C(F)O1 SGCNEORZVCLMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004406 velaglucerase alfa Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N Β-Lactam Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью активировать глюкоцереброзидазу и могут найти применение для лечения нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви. В формуле I R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и циано; R1B в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген; R2 означает водород; R3 означает водород; R4 означает одно из следующих: C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; или C1-6 алкил или C2-6 алкинил; Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и n равно 1. Изобретение относится также к различным вариантам указанных соединений, включающей их фармацевтической композиции и способу лечения нарушения, выбранного из группы, включающей болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви. 10 н. и 54 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет по предварительной заявке U.S. №62/332151, поданной 5 мая 2016 г., содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения патологических состояний у пациента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Болезнь Гоше является генетическим нарушением, связанным с недостатком лизосомного фермента, глюкоцереброзидазы. Сообщали, что болезнь Гоше у общей популяции живых птиц встречается 1 раз на 20000 и является обычной лизосомной болезнью накопления. Современные средства лечения пациентов, страдающих от этого заболевания, включают ферментную заместительную терапию, которая обычно бывает дорогостоящей, анальгетики для снятия боли костей и медицинские процедуры, такие как переливание крови и тромбоцитов, спленэктомия и замена сустава у пациентов, у которых происходит эрозия кости. Однако необходимы новые методики лечения, обладающие улучшенной эффективностью для более широкого диапазона пациентов и/или уменьшенными неблагоприятными побочными эффектами.
[0004] Мутации гена, кодирующего глюкоцереброзидазу, также являются фактором риска для болезни Паркинсона и болезни диффузных телец Леви. Болезнь Паркинсона является дегенеративным нарушением центральной нервной системы, связанным с гибелью содержащих допамин клеток в области среднего мозга. Болезнь Паркинсона поражает миллионы людей, и распространенность этого заболевания увеличивается с возрастом. Лечение болезни Паркинсона часто включает использование леводопа и агонистов допамина. Однако эти лекарственные средства могут приводить к существенным побочным эффектам, таким как галлюцинации, инсомния, тошнота и констипация. Кроме того, у пациентов часто развивается устойчивость к этим лекарственным средствам, так что эти лекарственные средства становятся неэффективными при лечении симптомов заболевания и иногда также приводят к побочному эффекту - нарушению движений, называющемуся дискинезией. Болезнь диффузных телец Леви представляет собой слабоумие, которое иногда путают с болезнью Альцгеймера.
[0005] Соответственно, необходимы новые терапевтические средства для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона и родственных патологических нарушений. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи и обеспечивает другие связанные с этим преимущества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения у пациентов патологических состояний, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома. Разные объекты и варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно подробно описаны ниже.
[0007] Соответственно, одним объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описывающихся формулой I, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула I имеет вид:
(I)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0008] Другим объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описывающихся формулой II, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула II имеет вид:
(II)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0009] Другим объектом настоящего изобретения является группа замещенных имидазо[1,5-b]пиридазин, описывающихся формулой III, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула III имеет вид:
(III)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0010] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой IV, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула IV имеет вид:
(IV)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0011] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой V, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула V имеет вид:
(V)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0012] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой VI, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула VI имеет вид:
(VI)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0013] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой VII, которые можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении, где формула VII имеет вид:
(VII)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой переменные являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
[0014] Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин или родственное соединение, описанное в настоящем изобретении, такое как соединение формулы I, II, III, IV, V, VI или VII. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I или II. В некоторых других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы III.
[0015] Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения у пациента нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома. Способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, такого как соединение формулы I, II, III, IV, V, VI или VII, для лечения нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Настоящее изобретение относится к замещенным имидазо[1,2-b]пиридазинам, замещенным имидазо[1,5-b]пиридазинам, родственным соединениям, композициям, включающим такие соединения, наборам лекарств и способам применения таких соединений и композиций для лечения патологических состояний у пациентов. При практическом осуществлении настоящего изобретения используются, если не указано иное, обычные методики органической химии, фармакологии, клеточной биологии и биохимии. Такие методики описаны в литературе, например, в публикациях "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); и "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Разные объекты настоящего изобретения указаны ниже в разделах; однако объекты настоящего изобретения, описанные в одном конкретном разделе, не ограничиваются любым конкретным разделом.
I. Определения
[0017] Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже определены ряд терминов и выражений.
[0018] Термины в единственном числе при использовании в настоящем изобретении означают "один или большее количество" и включают термины во множественном числе, если это соответствует контексту.
[0019] Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный линейный или разветвленный углеводород, такой как линейная или разветвленная группа, включающая 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как C1-C12 алкил, C1-C10 алкил и C1-C6 алкил соответственно. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т. п.
[0020] Термин "алкилен" означает дирадикал алкильной группы. Типичной алкиленовой группой является -CH2CH2-.
[0021] Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 и т. п.
[0022] Термин "галогеналкилен" означает дирадикал галогеналкильной группы. Типичными галогеналкиленовыми группами являются -CH2CF2- и -C(H)(CF3)CH2-.
[0023] Термин "гетероалкил" при использовании в настоящем изобретении означает "алкильную" группу, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом (например, атомом O, N или S). Гетероалкил может представлять собой, например, группу -O-C1-C10 алкил, группу -C1-C6 алкилен-O-C1-C6 алкил или группу C1-C6 алкилен-OH. В некоторых вариантах осуществления "гетероалкил" может представлять собой 2-8-членный гетероалкил и это показывает, что гетероалкил содержит от 2 до 8 атомов, выбранных из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу. В других вариантах осуществления гетероалкил может представлять собой 2-6-членную, 4-8-членную или 5-8-членную гетероалкильную группу (которая может содержать, например, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот). Одним типом гетероалкильной группы является "алкоксильная" группа.
[0024] Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как линейная или разветвленная группа, содержащая 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как C2-C12 алкенил, C2-C10 алкенил и C2-C6 алкенил соответственно. Типичные алкенильные группы включают винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п.
[0025] Термин "алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, такой как линейная или разветвленная группа, содержащая 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, называющийся в настоящем изобретении, как C2-C12 алкинил, C2-C10 алкинил и C2-C6 алкинил соответственно. Типичные алкинильные группы включают этинил, проп-1-ин-1-ил, и бут-1-ин-1-ил.
[0026] Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную циклическую, бициклическую, мостиковую циклическую (например, адамантил), или спироциклическую углеводородную группу, содержащую 3-12, 3-8, 4-8 или 4-6 атомов углерода, называющуюся в настоящем изобретении, например, как "C4-8 циклоалкил", образованный из циклоалкана. Если не указано иное, циклоалкильная группа необязательно замещена с помощью 1 или 2 C1-C6 алкильных групп. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа является незамещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклогексаны, циклопентаны, циклобутаны и циклопропаны.
[0027] Термин "циклоалкилен" означает дирадикал циклоалкильной группы. Типичной циклоалкиленовой группой является .
[0028] Термин "циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентную ненасыщенную циклическую, бициклическую или мостиковую циклическую (например, адамантил) углеводородную группу, содержащую 3-12, 3-8, 4-8, или 4-6 атомов углерода, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, называющуюся в настоящем изобретении, например, как "C4-8-циклоалкенил", образованный из циклоалкана. Типичные циклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклогексены, циклопентены и циклобутены. Если не указано иное, циклоалкенильные группы необязательно содержат в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: алканоил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амидную группу, амидиновую группу, аминогруппу, арил, арилалкил, азидную группу, карбамат, карбонат, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, иминогруппу, кетогруппу, нитрогруппу, фосфат, фосфонатную группу, фосфинатную группу, сульфат, сульфид, сульфонамидную группу, сульфонил или тиокарбонил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенильная группа не замещена, т.е. она является незамещенной.
[0029] Термин "арил" известен в данной области техники и означает карбоциклическую ароматическую группу. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил, антраценил и т.п. Термин "арил" включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или большее количество карбоциклических колец, в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными кольцами"), где по меньшей мере одно из колец является ароматическим и, например, другое кольцо (кольца) может представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, и/или арилы. Если не указано иное, ароматическое кольцо необязательно может содержать в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: галоген, азидную группу, алкил, арилалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксигруппу, алкоксил, аминогруппу, нитрогруппу, сульфгидрил, иминогруппу, амидную группу, карбоксигруппу, -C(O)алкил, -CO2 алкил, карбонил, карбоксил, алкилтиогруппу, сульфонил, сульфонамидо, сульфонамидную группу, кетогруппу, альдегидную группу, сложноэфирную группу, гетероциклильные, арильные или гетероарильные фрагменты -CF3, -CN и т.п. В некоторых вариантах осуществления ароматическое кольцо содержит в одном или большем количестве положений кольца следующие заместители: галоген, алкил, гидроксигруппу или алкоксил. В некоторых других вариантах осуществления ароматическое кольцо не замещено, т.е. оно является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой 6-10-членную кольцевую структуру.
[0030] Термин "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой.
[0031] Термин "бициклический карбоциклил, который является частично ненасыщенным", означает бициклическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь между кольцевыми атомами и по меньшей мере одно кольцо в бициклической карбоциклической группе не является ароматическим. Типичные примеры бициклического карбоциклила, который является частично ненасыщенным, включают, например:
[0032] Термины «орто», «мета» и «пара» известны в данной области техники и означают 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенные бензолы соответственно. Например, названия 1,2-диметилбензол и орто-диметилбензол являются синонимами.
[0033] Термины "гетероциклил" и "гетероциклическая группа" известны в данной области техники и означают насыщенные, частично ненасыщенные, или ароматические 3- - 10-членные кольцевые структуры, альтернативно 3- - 7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Количество кольцевых атомов в гетероциклильной группе можно задать с помощью обозначения Cx-Cx, где x является целым числом, задающим количество кольцевых атомов. Например, C3-C7 гетероциклильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную 3- - 7-членную кольцевую структуру, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Обозначение "C3-C7" показывает, что гетероциклическое кольцо содержит всего от 3 до 7 кольцевых атомов, включая любые гетероатомы, которые занимают положение кольцевого атома. Одним примером C3 гетероциклила является азиридинил. Гетероциклы также могут представлять собой моно-, би- или другие полициклические кольцевые системы. Гетероцикл может быть сконденсирован с одним или большим количеством арильных, частично ненасыщенных или насыщенных колец. Гетероциклильные группы включают, например, биотинил, хроменил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, гомопиперидинил, имидазолидинил, изохинолил, изотиазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, оксоланил, оксазолидинил, феноксантенил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидин-2-онил, пирролинил, тетрагидрофурил, тетрагидризохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тиазолидинил, тиоланил, тиоморфолинил, тиопиранил, ксантенил, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо необязательно содержит в одном или большем количестве положений такие заместители, как алканоил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амидную группу, амидиновую группу, аминогруппу, арил, арилалкил, азидную группу, карбамат, карбонат, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, иминогруппу, кетогруппу, нитрогруппу, оксогруппу, фосфат, фосфонатную группу, фосфинатную группу, сульфат, сульфид, сульфонамидную группу, сульфонил и тиокарбонил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа не замещена, т.е. она является незамещенной.
[0034] Термин "оксогетероциклил" означает гетероциклильную группу, которая замещена по меньшей мере одной оксогруппой (т.е. =O). В некоторых вариантах осуществления оксогетероциклил замещен с помощью 1 или 2 оксогрупп. В некоторых вариантах осуществления оксогетероциклил представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероциклил, замещенный с помощью 1 оксогруппы.
[0035] Термин "бициклический гетероциклил" означает гетероциклильную группу, которая содержит 2 кольца, которые сконденсированы друг с другом. Типичные примеры бициклического гетероциклила включают, например:
В некоторых вариантах осуществления бициклический гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, сконденсированное с частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, которые вместе образуют бициклическую кольцевую структуру, содержащую 8-10 кольцевых атомов (например, в которой содержатся 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу).
[0036] Термин "гетероциклоалкил" известен в данной области техники и означает насыщенную гетероциклильную группу, определенную выше. В некоторых вариантах осуществления "гетероциклоалкил" представляет собой 3- - 10-членные кольцевые структуры, альтернативно 3- - 7-членные кольца, кольцевые структуры которых включают от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера.
[0037] Термин "гетероциклоалкилен" означает дирадикал гетероциклоалкильной группы. Типичной гетероциклоалкиленовой группой является . Гетероциклоалкилен может содержать, например, 3-6 кольцевых атомов (т.е. 3-6-членный гетероциклоалкилен). В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкилен представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.
[0038] Термин "гетероарил" известен в данной области техники и означает ароматические группы, которые включают по меньшей мере один кольцевой гетероатом. В некоторых случаях гетероарильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома. Типичные примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил и т.п., если не указано иное, гетероарильное кольцо необязательно может содержать в одном или большем количестве положений кольца, например, следующие заместители: галоген, азидную группу, алкил, арилалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксигруппу, алкоксил, аминогруппу, нитрогруппу, сульфгидрил, иминогруппу, амидную группу, карбоксигруппу, -C(O)алкил, -CO2 алкил, карбонил, карбоксил, алкилтиогруппу, сульфонил, сульфонамидо, сульфонамидную группу, кетогруппу, альдегидную группу, сложноэфирную группу, гетероциклильные, арильные или гетероарильные фрагменты -CF3, -CN и т.п. Термин "гетероарил" также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или большее количество колец, в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются "конденсированными кольцами"), где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы и/или арилы. В некоторых вариантах осуществления гетероарильное кольцо содержит в одном или большем количестве положений кольца следующие заместители: галоген, алкил, гидроксигруппу или алкоксил. В некоторых других вариантах осуществления, гетероарильное кольцо не замещено, т.е. оно является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5- - 10-членную кольцевую структуру, альтернативно 5- - 6-членную кольцевую структуру, где кольцевая структура включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, таких как азот, кислород и сера.
[0039] Термин "гетероарилалкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой.
[0040] Термины "амин" и "аминогруппа" известны в данной области техники и означают и незамещенные, и замещенные амины, например, фрагмент, описывающийся общей формулой -N(R50)(R51), в которой R50 и R51 все независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкенил, арил, арилалкил или -(CH2)m-R61; или R50 и R51 вместе с атомом N, к которму они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R61 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m равно 0 или является целым числом в диапазоне от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления R50 и R51 все независимо означают водород, алкил, алкенил или -(CH2)m-R61.
[0041] Термины "алкоксил" или "алкоксигруппа" известны в данной области техники и означают алкильную группу, определенную выше, содержащую присоединенный к ней кислородный радикал. Типичные алкоксильные группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п. "Простой эфир" представляет собой 2 углеводорода, ковалентно связанные кислородом. Соответственно, заместитель алкила, который превращает этот алкил в простой эфир, представляет собой или сходен с алкоксилом, таким как который можно описать одной из следующих формул -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(CH2)m-R61, где m и R61 описаны выше.
[0042] Термин "карбамат" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-, или -OC(O)NRhRi, где Rg, Rh и Ri все независимо означают алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппу, арил, арилалкил, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, кетогруппу, нитрогруппу, сульфид, сульфонил или сульфонамид. Типичные карбаматы включают арилкарбаматы и гетероарилкарбаматы, например, в которых по меньшей мере один из Rg, Rh и Ri независимо означает арил или гетероарил, такой как фенил и пиридинил.
[0043] Термин "карбонил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -C(O)-.
[0044] Термин "карбоксамидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -C(O)NRR', где R и R' могут быть одинаковыми или разными. R и R' могут независимо означать алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, формил, галогеналкил, гетероарил или гетероциклил.
[0045] Термин "карбоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -COOH или или соответствующие его соли, например, -COONa и т.п.
[0046] Термин "амид" или "амидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -Рац(O)N(Rb)-, -Рац(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRc, или -C(O)NH2, где Ra, Rb и Rc все независимо означают алкоксигруппу, алкил, алкенил, алкинил, амид, аминогруппу, арил, арилалкил, карбамат, циклоалкил, сложноэфирную группу, простую эфирную группу, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, водород, гидроксигруппу, кетогруппу или нитрогруппу. Амид может быть присоединен к другой группе через углерод, азот, Rb, Rc или Ra. Амид также может быть циклическим, например, Rb и Rc, Ra и Rb или Ra и Rc могут объединяться с образованием 3- - 12-членного кольца, такого как 3- - 10-членное кольцо или 5- - 6-членное кольцо.
[0047] Термин "амидиновая группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал вида -C(=NR)NR'R'', где R, R', и R'' все независимо означают алкил, алкенил, алкинил, амид, арил, арилалкил, цианогруппу, циклоалкил, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, кетогруппу или нитрогруппу.
[0048] Термин "алканоил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал -O-CO-алкил.
[0049] Термин "оксогруппа" известен в данной области техники и означает заместитель "=O". Например, циклопентан, замещенный оксогруппой представляет собой циклопентанон.
[0050] Термин "сульфонамид" или "сульфонамидная группа" при использовании в настоящем изобретении означает радикал, содержащий структуру -N(Rr)-S(O)2-Rs- или -S(O)2-N(Rr)Rs, где Rr, и Rs могут означать, например, водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил. Типичные сульфонамиды включают алкилсульфонамиды (например, где Rs означает алкил), арилсульфонамиды (например, где Rs означает арил), циклоалкилсульфонамиды (например, где Rs означает циклоалкил) и гетероциклилсульфонамиды (например, где Rs означает гетероциклил) и т.п.
[0051] Термин "сульфонил" при использовании в настоящем изобретении означает радикал, содержащий структуру RuSO2-, где Ru может означать алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил, например, алкилсульфонил. Термин "алкилсульфонил" при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, присоединенную к сульфонильной группе.
[0053] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество хиральных центров и/или двойных связей и поэтому существуют в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Термин "стереоизомеры" при использовании в настоящем изобретении включает все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Эти соединения можно обозначить символами "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей у стереогенного атома водорода. В объем настоящего изобретения входят разные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры. Смеси энантиомеров или диастереоизомеров при использовании номенклатуры можно обозначить с помощью "(±)", но специалист в данной области техники должен понимать, какя структура может явно обозначить хиральный центр. Следует понимать, что графические изображения химических структур, например, родовых химических структур, включают все стереоизомерные формы указываемых соединений, если не указано иное.
[0054] Отдельные стереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить путем синтеза их имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или стереогенные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением по методикам, хорошо известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Примерами этих методик разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереоизомеров с помощью перекристаллизации или хроматографии и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образование соли с использованием оптически активного разделяющего реагента или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Стереоизомерные смеси также можно разделить на составляющие их стереоизомеры по хорошо известным методикам, таким как газовая хроматография на хиральной фазе, высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной фазе, кристаллизация соединения в виде комплекса хиральной соли или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Кроме того, энантиомеры можно разделить по методикам надкритической жидкостной хроматографии (SFC), описанным в литературе. Кроме того, стереоизомеры можно получить из стереохимически чистых промежуточных продуктов, реагентов и катализаторов по хорошо известным методикам асимметрического синтеза.
[0055] Геометрические изомеры также существовать у соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Символ обозначает связь, которая может представлять собой ординарную, двойную или тройную связь, описанную в настоящем изобретении. В объем настоящего изобретения входят разные геометрические изомеры и их смеси, образованные вследствие разного расположения заместителей у углерод-углеродной двойной связи или разного расположения заместителей у карбоциклического кольца. Заместители у углерод-углеродной двойной связи обозначаются, как находящиеся в "Z" или "E" конфигурации, где обозначения "Z" и "E" используются в соответствии с правилами IUPAC. Если не указано иное, структуры, на которых изображены двойные связи, включают и "E", и "Z" изомеры.
[0056] Заместители у углерод-углеродной двойной связи альтернативно можно обозначить, как "цис" или "транс", где "цис" означает заместители с одной стороны от двойной связи и "транс" означает заместители с противоположных сторон от двойной связи. Расположение заместителей у карбоциклического кольца обозначаются, как "цис" или "транс". Термин "цис" означает заместители с одной стороны от плоскости кольца и термин "транс" означает заместители с противоположных сторон от плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены с одной и с противоположных сторон от плоскости кольца обозначаются, как "цис/транс".
[0057] Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые идентичны указанным в настоящем изобретении с тем отличием, что один или большее количество атомов заменены атомом, обладающим атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно.
[0058] Некоторые изотопно-меченые раскрытые соединения (например, меченые с помощью 3H и 14C) применимы для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерод-14 (т.е. 14C) являются особенно предпочтительными вследствие легкости получения и пригодности для детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, (т.е. 2H) может привести к терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью (например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз) и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, аналогичных раскрытым, например, в примерах в настоящем изобретении путем замены изотопно-немеченого реагента на изотопно-меченый реагент.
[0059] При использовании в настоящем изобретении термины "субъект" и "пациент" означают организмы, которые лечат способами, предлагаемыми в настоящем изобретении. Такими организмами предпочтительно являются млекопитающие (например, крысиные, обезьяны, лошади, бычьи, свиньй, собачьи, кошачьи и т.п.) и более предпочтительно люди.
[0060] При использовании в настоящем изобретении термин "эффективное количество" означает количество соединения (например, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении), достаточное для обеспечения благоприятных или желательных результатов. Эффективное количество можно вводить с помощью одного или большего количества введений, нанесений или доз и оно не ограничивается конкретным препаратом или путем введения. При использовании в настоящем изобретении термин "лечение" включает любой эффект, например, ослабление, уменьшение, модулирование, улучшение или устранение, который приводит к улучшению протекания патологического состояния, заболевания, нарушения и т.п. или улучшению его симптомов.
[0061] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" означает комбинацию активного средства с носителем, инертным или активным, делающим композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического применения in vivo или ex vivo.
[0062] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает стандартные фармацевтические носители, такие как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии (например, такие как эмульсии масло/вода или вода/масло) и различные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Примеры носителей, стабилизаторов и вспомогательных веществ см. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0063] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль" означает фармацевтически приемлемую соль (например, с кислотой или основанием) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая после введения способна образовать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области техники, "соли" соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно образовать из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются только ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, п-толуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами.
[0064] Примеры оснований включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и соединения формулы NW4 +, в которой W означает C1-4 алкил и т.п.
[0065] Примеры солей включают, но не ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, объединенные с подходящим катионом, таким как Na+, NH4 +, и NW4 + (где W означает C1-4 алкильную группу) и т.п.
[0066] Для применения в терапии соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предполагаются фармацевтически приемлемыми. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут использоваться, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения.
[0067] Аббревиатуры при использовании в настоящем изобретении включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU); диизопропилэтиламин (DIPEA); диметилформамид (DMF); метиленхлорид (DCM); трет-бутоксикарбонил (Boc); тетрагидрофуран (THF); трифторуксусную кислоту (TFA); N-метилморфолин (NMM); триэтиламин (TEA); Boc ангидрид ((Boc)2O); диметилсульфоксид (DMSO); диизопропилэтиламин (DIEA); этилацетат (EA); колоночная флэш-хроматография (FCC); и надкритическая жидкостная хроматография (SFC).
[0068] В настоящем описании, когда композиции и наборы описаны, как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, или когда способы и методики описаны, как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии, подразумевается, что дополнительно имеются композиции и наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных компонентов, и что имеются способы и методики, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных стадий обработки.
[0069] Как правило, указанные в процентах содержания являются массовыми, если не указано иное. Кроме того, если для переменной не приведено определение, то действует предыдущее определение переменной.
II. Замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин и родственные соединения
[0070] Одним объектом настоящего изобретения являются замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины. Замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины предполагаются применимыми в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой I:
(I)
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2;
при условии, что, если Y-R4 означает -CH2-фенил, то n равно 1 или 2.
[0071] Определения переменных в приведенной выше формуле I охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1A означает C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
[0072] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 галогеналкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A присоединен в положении 6 имидазо[1,2-b]пиридазинильной группы формулы I.
[0073] В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C3 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает галоген.
[0074] В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают метил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил и R1B означает хлор или фтор.
[0075] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[0076] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[0077] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен.
[0078] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил и C1-C6 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил.
[0079] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[0080] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу.
[0081] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C1-C6 алкил.
[0082] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[0083] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[0084] В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой I-1:
(I-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
Y означает связь или C1-C6 алкилен; и
n равно 0, 1 или 2;
при условии, что, если Y-R4 означает -CH2-фенил, то n равно 1 или 2.
[0085] Определения переменных в приведенной выше формуле I-1 охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1A означает C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
[0086] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил.
[0087] В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C3 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает галоген.
[0088] В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают метил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил и R1B означает хлор или фтор.
[0089] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[0090] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[0091] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен.
[0092] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[0093] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[0094] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу.
[0095] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[0096] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-1. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[0097] В некоторых вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-A:
(I-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R1B и R2 независимо означают водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R1C означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; и
Y означает связь, C1-C6 алкилен, или C1-C6 галогеналкилен.
[0098] Определения переменных в приведенной выше формуле I-A охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1A и R1C означают C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
[0099] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A и R1C означают метил. В некоторых вариантах осуществления R1A и R1C означают C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает хлор или фтор и R1C означает метил. В некоторых вариантах осуществления R1A и R1C означают метил, и R1B означает водород. В некоторых вариантах осуществления R1A означает галоген, R1B означает водород и R1C означает метил.
[00100] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[00101] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен.
[00102] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[00103] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[00104] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
[00105] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-A. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00106] В некоторых вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-B:
(I-B)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил и цианогруппу;
R1B и R2 означают водород;
R1C означает C1-C6 алкил;
R3 означает водород;
R4 означает (i) C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкоксигруппу, или (ii) C1-C6 алкил; и
Y означает C1-C6 алкилен или C1-C6 галогеналкилен.
[00107] Определения переменных в приведенной выше формуле I-B охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
[00108] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C3 алкил и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает 6-членный арил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор и цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R1C означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1C означает метил. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C1-C6 алкил. В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I-B. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00109] Другим объектом настоящего изобретения является группа соединений, описывающихся формулой II:
(II)
или их фармацевтически приемлемая соль, в которой:
X означает галоген;
R1 в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
(a) C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил;
(b) фенил, который (i) замещен C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил и аминогруппу; или
(c) частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 алкилен, C1-C6 галогеналкилен, или C3-C6 циклоалкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
[00110] Определения переменных в приведенной выше формуле II охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1 означает C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен,)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил.
[00111] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1 означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1 означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1 означает метил.
[00112] В некоторых вариантах осуществления X означает хлор. В некоторых вариантах осуществления X означает хлор или фтор.
[00113] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[00114] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[00115] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен.
[00116] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[00117] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[00118] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, который (i) замещен C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, замещенный C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой.
[00119] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00120] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы II. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00121] В некоторых вариантах осуществления соединение описывается формулой II-1:
(II-1)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
X означает галоген;
R1 в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил или C3-C6 циклоалкил;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
(a) C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил;
(b) фенил, который (i) замещен C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил и аминогруппу; или
(c) частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил или гетероарил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
Y означает связь или C1-C6 алкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
[00122] Определения переменных в приведенной выше формуле II-1 охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1 означает C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен,)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил.
[00123] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1 означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1 означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1 означает метил.
[00124] В некоторых вариантах осуществления X означает хлор. В некоторых вариантах осуществления X означает хлор или фтор.
[00125] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[00126] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[00127] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен.
[00128] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[00129] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[00130] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, который (i) замещен C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой и (ii) необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, замещенный C2-C4 алкинилом или -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппой.
[00131] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00132] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы II-1. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00133] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины. Замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин является соединением, описывающимся формулой III:
(III)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2.
[00134] Определения переменных в приведенной выше формуле III охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii), например, так что R1A означает C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
[00135] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил.
[00136] В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B в каждом случае независимо означает C1-C3 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1B означает галоген.
[00137] В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают C1-C3 алкил. В некоторых вариантах осуществления R1A и R1B означают метил. В некоторых вариантах осуществления R1A означает метил и R1B означает хлор или фтор.
[00138] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[00139] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[00140] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен.
[00141] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C4-C6 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[00142] В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
[00143] В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу.
[00144] В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 0.
[00145] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы III. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00146] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамиды. Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамиды можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид является соединением, описывающимся формулой IV:
(IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1 означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R2 в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2.
[00147] Определения переменных в приведенной выше формуле IV охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
[00148] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1 означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу.
[00149] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород. В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[00150] В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен.
[00151] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу.
[00152] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
[00153] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы IV. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00154] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения. Замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или родственное соединение является соединением, описывающимся формулой V:
(V)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом;
Z означает N или C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
[00155] Определения переменных в приведенной выше формуле V охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
[00156] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил или галоген.
[00157] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород.
[00158] В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород.
[00159] В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен.
[00160] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу.
[00161] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
[00162] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы V. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00163] Другим объектом настоящего изобретения являются замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения. Замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид и родственные соединения можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления замещенный фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или родственное соединение является соединением, описывающимся формулой VI:
(VI)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом;
Z означает N или C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
[00164] Определения переменных в приведенной выше формуле VI охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii).
[00165] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил и C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил.
[00166] В некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил или галоген.
[00167] В некоторых вариантах осуществления R2 означает водород. В некоторых вариантах осуществления R3 означает водород. В других вариантах осуществления R2 и R3 означают водород.
[00168] В некоторых вариантах осуществления Y означает связь. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен. В других вариантах осуществления Y означает связь или C1-C6 алкилен.
[00169] В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, арил, гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, 5-членный гетероарил и насыщенный 3-8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу. В других вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, фенил, или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу и C1-C6 алкоксигруппу.
[00170] В некоторых вариантах осуществления n равно 1.
[00171] В других вариантах осуществления R1A означает C1-C3 алкил, R1B означает C1-C3 алкил или галоген и n равно 1.
[00172] В приведенном выше описании представлены многочисленные варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы VI. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления.
[00173] Другим объектом настоящего изобретения является соединениям формулы VII, которое можно использовать в способах, композициях и наборах, описанных в настоящем изобретении:
(VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает 3-10-членный оксогетероциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом;
Z1 и Z2 являются следующими:
(i) Z1 означает C(R2) и тогда Z2 означает N; или
(ii) Z1 означает N и тогда Z2 означает C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
[00174] Определения переменных в приведенной выше формуле VII охватывают множество химических групп. В объем заявки входят варианты осуществления, в которых, например, i) определением переменной является одна химическая группа, выбранная из числа химических групп, указанных выше, ii) определением переменной является набор двух или большего количества химических групп, выбранных из числа указанных выше, и iii) соединение определяется комбинацией переменных, в которой переменные определены в (i) или (ii). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R1B означает C1-C3 алкил.
[00175] В некоторых вариантах осуществления Z1 означает C(R2) и тогда Z2 означает N. В некоторых других вариантах осуществления, Z1 означает N и тогда Z2 означает C(R2). В некоторых вариантах осуществления n равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления R2 и R3 означают водород. В некоторых вариантах осуществления Y означает связь или C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления Y означает C1-C6 галогеналкилен. В некоторых вариантах осуществления R4 означает C3-C8 циклоалкил, фенил, или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу и C1-C6 алкоксигруппу.
[00176] В некоторых других вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 3, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых других вариантах осуществления соединением является 6-(2-циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых других вариантах осуществления соединением является 6-(2-циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из соединений, приведенных ниже в таблице 4, или его фармацевтически приемлемая соль.
ТАБЛИЦА 1.
Соединение № | R1A | R1B | R1C | W | X | Y | R4 |
I-1 | Cl | H | H | N | CH | связь | |
I-2 | -CH3 | H | -CH3 | CH | N | связь | |
I-3 | Cl | -CH3 | H | N | CH | связь | |
I-4 | Cl | H | H | N | CH | связь | |
I-5 | Cl | H | H | N | CH | связь | |
I-6 | Cl | H | H | N | CH | связь | |
I-7 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-8 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-9 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-10 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-11 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-12 | Cl | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-13 | Cl | H | -CH3 | N | CH | связь | |
I-14 | Cl | -CH3 | H | N | CH | связь | |
I-15 | -CH3 | H | -CH3 | CH | N | связь | |
I-16 | -CH3 | H | -CH3 | CH | N | связь | |
I-17 | -CH3 | H | -CH3 | CH | N | связь | |
I-18 | Cl | -CH3 | H | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-19 | Cl | H | H | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-20 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-21 | Cl | H | -CH3 | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-22 | Cl | H | -CH3 | CH | N | C1-C4 алкилен | |
I-23 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-24 | Cl | H | -CH3 | N | CH | C1-C4 алкилен | |
I-25 | Cl | H | -CH3 | CH | N | C1-C4 алкилен | |
I-26 | -CH3 | H | -CH3 | N | CH | C1-C4 алкилен |
ТАБЛИЦА 2.
Соединение № | Структура соединения |
II-1 | |
II-2 | |
II-3 | |
II-4 | |
II-5 | |
II-6 | |
II-7 | |
II-8 | |
II-9 | |
II-10 | |
II-11 | |
II-12 | |
II-13 | |
II-14 | |
II-15 | |
II-16 | |
II-17 | |
II-18 | |
II-19 | |
II-20 | |
II-21 | |
II-22 | |
II-23 | |
II-24 | |
II-25 | |
II-26 | |
II-27 | |
II-28 |
[00177] Методики получения типичного замещенного имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида и родственных соединений, описанных в настоящем изобретении, проиллюстрированы на приведенных ниже схемах синтеза. Эти схемы приведены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем или сущность настоящего изобретения. Исходные вещества, указанные на схемах, можно приобрести или можно получить по методикам, описанным в литературе.
[00178] Путь синтеза, представленный на схеме 1, описывает типичную методику получения замещенных имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамидов. На первой стадии катализируемое Pd перекрестное сочетание 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (Ri=Me, Rii=H) A с множеством арил- или гетероарилбороновых кислот, галогенидов или триалкилстаннильных реагентов можно провести по стандартным методикам перекрестного сочетания (таким как использующие Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 в DME в присутствии K3PO4) с получением замещенного пиримидинилхлорида B. Вторая катализируемая Pd реакция перекрестного сочетания пиримидинилхлорида B и ZnCl2 дает соответствующий нитрил, который восстанавливают и получают амин C. Сочетание амина C с этил-2-хлор-2-оксоацетатом в присутствии Et3N дает сложный амидоэфир, который подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии POCl3 и получают сложный имидазо[1,5,b]пиримидиноэфир. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту D. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты D с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид E.
СХЕМА 1
[00179] Путь синтеза, представленный на схеме 2, описывает альтернативную типичную процедуру получения замещенных имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамидов. На первой стадии замещение пиримидинилхлорида B гидразином с последующим катализируемым с помощью Raney-Ni гидрированием дает амин F. Конденсация амина F с диметилацетамидом дает имин, который подвергают имино-енолятной конденсации с енолятом этил-2-бромацетата с последующей внутримолекулярной конденсацией и получают сложный имидазо[1,2,b]пиримидиноэфир. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту G. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты G с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид H.
СХЕМА 2
[00180] Путь синтеза, представленный на схеме 3, описывает типичную процедуру получения замещенных триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамидов. На первой стадии замещение пиримидинилхлорида B гидразином с последующим сочетанием с этилхлороксалилом и последующей внутримолекулярной конденсацией дает сложный триазоло[4,3,b]пиримидиноэфир I. На последней стадии сочетание эфира карбоновой кислоты I с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести через промежуточный амид Вейнреба и получить карбоксамид J.
СХЕМА 3
[00181] Путь синтеза, представленный на схеме 4, описывает типичную процедуру получения замещенных изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамидов. На первой стадии конденсация метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилата K с 4-метиленоксетан-2-оном дает соответствующий амидокарбоксилат, который подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии PPA и получают соответствующий бициклический гидроксил, который превращают в хлорбициклокарбоксилат L. На второй стадии катализируемое Pd перекрестное сочетание хлорида L с множеством арил- или гетероарилбороновых кислот, галогенидов или триалкилстаннильных реагентов можно провести по стандартным методикам перекрестного сочетания (таким как использующие Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 в DME в присутствии K3PO4) и получить замещенный изотиазоло[4,5-b]пиридиниловый эфир карбоновой кислоты M. Гидролиз эфира карбоновой кислоты в щелочной или нейтральной среде дает карбоновую кислоту N. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты N с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид O.
СХЕМА 4
[00182] Схема синтеза, представленная на схеме 5, иллюстрирует типичную процедуру получения замещенных тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидов. На первой стадии конденсация тиофен-3-амина P с пентан-2,4-дионом (Ri=Riii=Me, Rii=H) в присутствии H3PO4 дает 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин Q. Бромирование бициклического соединения Q с последующим катализируемым Pd(0) сочетанием в метаноле дает метилкарбоксилат, затем гидролиз дает карбоновую кислоту R. На последней стадии сочетание карбоновой кислоты R с множеством замещенных ароматических или алифатических аминов можно провести по стандартным методикам сочетания с образованием пептида (таким как использующие HATU и/или HOBT в DMF в присутствии DIPEA) и получить карбоксамид S.
СХЕМА 5
[00183] Методики реакций, представленные на схемах 1-5, предположительно применимы для получения самых различных карбоксамидов, содержащих разные заместители в положениях R. Кроме того, если функциональная группа, которая является частью R, не пригодна для реакции при условиях, указанных на схемах 1-5, предполагается, что эту функциональную группу сначала можно защитить по стандартным методологиям введения защитных групп и затем, после завершения желательного синтетического превращения, удалить защитную группу. См., например, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991, где дополнительно описаны химизм и стратегии использования защитных групп. В некоторых других вариантах осуществления, функциональную группу в заместителе R можно превратить в другую функциональную группу по стандартным методикам преобразования функциональных групп, известным в данной области техники. См., например, "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992).
[00184] Замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, описанные в настоящем изобретении, можно получить по методикам синтеза, аналогичным описанным выше для замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов.
III. Применение в терапии
[00185] Настоящее изобретение относится к способам лечения патологических нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемная атрофия, эпилепсия, биполярное расстройство, шизофрения, тревожное нарушение, большая депрессия, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольная глаукома, рассеянный склероз, эндометриоз и множественная миелома, с использованием замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов, родственных соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении. Способы лечения включают применение замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, в качестве отдельного терапевтического средства и/или в качестве части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством. Если не ограничиваться конкретной теорией, то следует понимать, что замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины и родственные соединения, описанные в настоящем изобретении, могут активировать глюкоцереброзидазу (Gcase).
Способы лечения патологических нарушений
[00186] Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения нарушения, выбранного из группы, включающей болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие, мультисистемную атрофию, эпилепсию, биполярное расстройство, шизофрению и тревожное нарушение, большую депрессию, поликистозное заболевание почек, диабет типа 2, открытоугольную глаукому, рассеянный склероз, эндометриоз и множественную миелому. Способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, для лечения нарушения. Соединение может представлять собой соединение формулы I, которая, как указано выше в разделе II, имеет вид:
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, цианогруппу, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 алкил), -N(R5)C(O)-(C1-C6 алкил) и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R2 означает водород, C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксигруппу, -(C1-C4 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкилен)-O-(C3-C6 циклоалкил), 3-6-членный гетероциклил, 6-членный арил, цианогруппу или -N(R5)2;
R3 означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, 9-13-членный спирогетероциклоалкил, -(C2-C6 алкилен)-O-фенил, фенил, гетероарил, частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил или частично ненасыщенный 8-10-членный бициклический гетероциклил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -(C1-C6 алкилен,)-(C3-C6 циклоалкил), гидроксигруппу, C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), C2-C4 алкинил, -(C2-C4 алкинил)-C1-C6 алкоксигруппу, -O-(C3-C6 циклоалкил), арил, -O-арил, гетероарил, насыщенный 3-8-членный гетероциклил, аминогруппу и -CO2R5; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 в каждом случае независимо означает водород, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил; или два R5, присоединенные к одному атому азота, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо;
Y означает связь, -C(O)-, C1-C6 галогеналкилен, C3-C6 циклоалкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и
n равно 0, 1 или 2;
при условии, что, если Y-R4 означает -CH2-фенил, то n равно 1 или 2.
[00187] В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы II, указанное выше в разделе II. В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы I-A, указанное выше в разделе II. В других вариантах осуществления соединением является соединение формулы III, указанное выше в разделе II.
[00188] В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия. В некоторых других вариантах осуществления, нарушением является болезнь Гоше. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления нарушением является болезнь телец Леви. В некоторых вариантах осуществления нарушением является слабоумие. В некоторых вариантах осуществления нарушением является слабоумие, выбранное из группы, включающей болезнь Альцгеймера, дегенерацию лобной и височной долей и вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви. В некоторых вариантах осуществления нарушением является мультисистемная атрофия.
[00189] В некоторых вариантах осуществления нарушением является тревожное нарушение, такое как паническое расстройство, состояние социальной тревоги, или генерализованное тревожное нарушение.
[00190] Эффективность соединений для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия, мультисистемной атрофии, эпилепсии, биполярного расстройства, шизофрении, тревожного нарушения, большой депрессии, поликистозного заболевания почек, диабета типа 2, открытоугольной глаукомы, рассеянного склероз, эндометриоза и множественной миеломы можно оценить путем изучения соединений в исследованиях, известных в данной области техники для оценки эффективности по отношению к этим заболеваниям и/или, например, для активации глюкоцереброзидазы (Gcase), как это рассмотрено в приведенных ниже примерах.
[00191] В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
[00192] В некоторых вариантах осуществления соединением является одно из родовых или конкретных соединений, описанных в разделе II, такое как соединение формулы I, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы I, соединение формулы I-A, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы I-A, соединение формулы II, соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы II, соединение формулы III или соединение, входящее в один из дополнительных вариантов осуществления, в которых приведены определения некоторых переменных для формулы III.
[00193] В приведенном выше описании описаны многие варианты осуществления, относящиеся к способам лечения различных нарушений с использованием некоторых замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов и замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации вариантов осуществления. Например, настоящее изобретение включает способы лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I-A, в которой R1A и R1C означают C1-C6 алкил, R2 означает водород и R4 означает C3-C8 циклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил и C3-C6 циклоалкил.
Применение в медицине и приготовление лекарственного средства
[00194] Другим объектом настоящего изобретения являются соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, для применения для лечения нарушения, описанного в настоящем изобретении. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения или композиции, описанной в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, описанного в настоящем изобретении.
Комбинированная терапия
[00195] Настоящее изобретение включает комбинированную терапию, которая включает введение замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении (такого как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII), и второго средства в качестве части назначенного конкретного режима лечения с обеспечением благоприятного эффекта вследствие совместного воздействия этих терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации может включать фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное воздействие, обусловленное комбинацией терапевтических средств.
[00196] Типичные вторые средства для применения для лечения болезни Гоше включают, например, талиглюцеразу альфа, велаглюцеразу альфа, элиглустат и миглустат. Типичные вторые средства для применения для лечения болезни Паркинсона включают, например, ингибитор глюкозилкерамидсинтазы (например, ибиглустат), ингибитор кислотной керамидазы (например, кармофур), активатор кислотной сфингомиелиназы, леводопу, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин или его соль. Дополнительные ингибиторы глюкозилкерамидсинтазы для использования в комбинированной терапии включают, например, описанные в Публикациях заявок на международные патенты WO 2015/089067, WO 2014/151291, WO 2014/043068, WO 2008/150486, WO 2010/014554, WO 2012/129084, WO 2011/133915 и WO 2010/091164; патентах U.S. №№ US 9126993, US 8961959, US 8940776, US 8729075 и US 8309593; и Публикациях заявок на патенты US 2014/0255381 и US 2014/0336174; каждая из которых включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Дополнительные ингибиторы кислотной керамидазы для применения в комбинированной терапии включают, например, описанные в Публикациях заявок на международные патенты WO 2015/173168 и WO 2015/173169, каждая из которых включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
IV. Фармацевтические композиции
[00197] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин или родственное соединение, описанное в настоящем изобретении, такое как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предпочтительно включают терапевтически эффективное количество одного или большего количества замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, описанных выше, приготовленных вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно специально приготовить для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, приспособленные для следующего: (1) перорального введения, например, кисели (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки (например, предназначенные для буккального, сублингвального и/или системного всасывания), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения путем, например, подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции с помощью, например, стерильного раствора или суспензии, или препарата замедленного высвобождения; (3) местного нанесения, например, с помощью крема, мази или пластыря регулируемого высвобождения или спрея, наносимого на кожу; (4) внутривагинального или внутриректального введения, например, с помощью пессария, крема или пенки; (5) сублингвального введения; (6) глазного введения; (7) чрескожного введения; или (8) назального введения.
[00198] Выражение "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, материала или композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое эффективно для обеспечения некоторого желательного терапевтического эффекта по меньшей мере в субпопуляции клеток животного при разумном отношении польза/риск, применимое для любого лечения.
[00199] Выражение "фармацевтически приемлемые" используется в настоящем изобретении для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые с точки зрения медицины являются подходящими для взаимодействия с тканями человека или животных без чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений и осложнений при разумном отношении польза/риск.
[00200] Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты для нанесения покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут содержаться в композициях.
[00201] Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) хелатные агенты для металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
[00202] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты удобно использовать в разовой дозированной формы и их можно получить по любым методикам, хорошо известным в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для приготовления одной дозированной формы, меняется в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, конкретного пути введения.
[00203] Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для приготовления одной дозированной формы, обычно представляет собой количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно в пределах 100% это количество находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5% до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10% до примерно 30%.
[00204] В некоторых вариантах осуществления препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, включает инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрины, целлюлозы, липосомы, образующие мицеллы агенты, например, желчные кислоты, и полимерные носители, например, сложные полиэфиры и полиангидриды; и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления указанный выше препарат делает перорально биологически доступным соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
[00205] Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем однородного и тщательного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими и затем при необходимости формования продукта.
[00206] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, подходящие для перорального введения могут находиться в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди акации или трагакантовой камеди), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь акации) и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит заранее заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
[00207] В твердых дозированных формах, предлагаемых в настоящем изобретении для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, пастилки и т.п.), активный ингредиент смешан с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих: (1) наполнители или средства, увеличивающие объем, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь акации; (3) влагоудерживающие средства, такие как глицерин; (4) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; (6) ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения и поверхностно-активные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат и неионогенные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) окрашивающие агенты; и (11) агенты для регулируемого высвобождения, такие как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут включать буферные реагенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать для заполнения капсул из мягкого и твердого желатина с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п.
[00208] Таблетку можно изготовить прессованием или формованием, необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
[00209] Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно можно снабдить насечками или изготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических средств. Их также можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из них активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в разных концентрациях, обеспечивающую желательный профиль высвобождения, других полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Их можно изготовить для быстрого высвобождения, например, с помощью сушки вымораживанием. Их можно стерилизовать путем, например, фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов и получить стерильную твердую композицию, которую можно растворить в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции также необязательно могут содержать замутняющие агенты и могут обладать таким составом, что высвобождают только активный ингредиент(ы), или предпочтительно, на некотором участке желудочно-кишечного тракта, необязательно в замедленном режиме. Примеры средств для включения композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воска. Активный ингредиент также может находиться в микрокапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или большим количеством описанных выше инертных наполнителей.
[00210] Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбита и их смеси.
[00211] Кроме инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консервирующие агенты.
[00212] Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовая камедь и их смеси.
[00213] Препараты фармацевтических композиций, предлагаемые в настоящем изобретении для ректального или вагинального введения можно представить в виде суппозитория, который можно приготовить путем смешивания одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с одним или большим количеством подходящих нераздражающих инертных наполнителей или носителей, включающих, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или полости влагалища и высвобождает активное соединение.
[00214] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи препаратов, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники, как подходящие.
[00215] Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активное соединение можно в стерильных условиях смешать с приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
[00216] Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
[00217] Порошки и спреи в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси эти веществ. Спреи дополнительно могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
[00218] Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемую доставку в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Такие дозированные формы можно изготовить путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать усилители всасывания. Скорость такого потока можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00219] Офтальмологические препараты, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также считаются входящими в объем настоящего изобретения.
[00220] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, подходящие для парентерального введения, включают одно или большее количество соединений, предлагаемы в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильных порошки, которые можно восстановить с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекции непосредственно перед использованием, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью подвергающегося лечению реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
[00221] Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекции, такие как этилолеат. Надлежащую сыпучесть можно обеспечить, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем обеспечения необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активные веществ.
[00222] Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение воздействия микроорганизмов на использующиеся соединения можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и фунгицидных агентов, таких как парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательно включать в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание фармацевтической формы для инъекции можно обеспечить путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[00223] В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, обладающего плохой растворимостью в воде. Таким образом, скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной лекарственного средства осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе.
[00224] Формы депо для инъекции готовят путем формирования микрокапсулирующих матриц рассматриваемого соединений в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и природы конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость лекарственного средства высвобождения. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Препараты депо для инъекции также готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.
[00225] Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в качестве лекарственных средств людям и животным, их можно вводить по отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
[00226] Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, парентерально, местно или ректально. Разумеется, их вводят в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблетки или капсулы, с помощью инъекции, ингаляции, глазной примочки, мази, суппозитория и т.п. вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально в виде суппозитория. Пероральное введение является предпочтительным.
[00227] Выражения "парентеральное введение" и "введение парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения кроме энтерального и местного введение, обычно путем инъекции, и включает без наложения ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, подкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и надчревную инъекцию и инфузию.
[00228] Выражения "системное введение", "введение системно", "периферическое введение" и "введение периферически" при использовании в настоящем изобретении означает введение соединения, лекарственного средства или другого материала не непосредственно в центральную нервную систему, так что оно попадает в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и участвует в других аналогичных процессах, например, подкожное введение.
[00229] Эти соединения можно вводить для лечения людям и другим животным любым подходящим путем введения, включая пероральное, назальное, с помощью, например, спрея, ректальное, внутривагинальное, парентеральное, интрацистернальное и местное, с помощью порошков, мази или капель, включая буккальное и сублингвальное.
[00230] Независимо от выбранного пути введения, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники.
[00231] Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться для обеспечения количества активного ингредиента, которое эффективно для обеспечения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и пути введения без проявления токсичности для пациента.
[00232] Выбранная доза зависит от различных факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения или метаболизма конкретного использующегося соединения, скорости и степени всасывания, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, использующихся в комбинации с конкретным использующимся соединением, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза пациента, подвергающегося лечению, и аналогичных факторов, хорошо известных в медицине.
[00233] Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции, меньших, чем необходимые для обеспечения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет обеспечен желательный эффект.
[00234] Обычно подходящая суточная доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, будет содержать такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективной для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Предпочтительно, если соединения вводят в дозе, равной от примерно 0,01 мг/кг до примерно 200 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 100 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, вводят совместно с другим агентом (например, сенсибилизирующими агентами), эффективное количество может быть меньше, чем при использовании его отдельно.
[00235] При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества разделенных доз, вводимых в течение дня через подходящие интервалы, необязательно, в виде разовых дозированных форм. Предпочтительным является одно введение в день.
V. Наборы для применения в медицинских целях
[00236] Другим объектом настоящего изобретения является набор для лечения нарушения. Набор включает: i) инструкции для лечения патологического нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия; и ii) замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин или замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII. Набор может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих количество замещенного имидазо[1,2-b]пиридазина, замещенного имидазо[1,5-b]пиридазина или родственного соединения, описанного в настоящем изобретении, такого как соединение формулы I, I-A, II, III, IV, V, VI или VII, которое эффективно для лечения указанного патологического нарушения, такого как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона, болезнь телец Леви, слабоумие или мультисистемная атрофия.
[00237] В приведенном выше описании представлены многие объекты и варианты осуществления настоящего изобретения, включающие замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, композиции, включающие замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин или замещенный имидазо[1,5-b]пиридазин, способы применения замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов и родственных соединений и наборов. В объем настоящей заявки на патент специально включены все комбинации и преобразования объектов и вариантов осуществления. Например, настоящее изобретение включает лечение болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I-A. Кроме того, например, настоящее изобретение включает набор для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии, набор включает i) инструкции для лечения болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни телец Леви, слабоумия или мультисистемной атрофии и (ii) замещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, описанный в настоящем изобретении, такой как соединение формулы I-A.
ПРИМЕРЫ
[00238] Настоящее изобретение, в целом описанное, будет легче понять со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые включены просто для иллюстрации некоторых объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. В примерах в некоторых случаях использованы стандартные аббревиатуры, такие как аббревиатура "RT" для комнатной температуры и аббревиатура "ч" для часов.
Пример 1 - Получение соединений
[00239] Замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, родственные соединения получали на основе общих методик, описанных ниже в части I. Типичные методики получения конкретных карбоновых кислот, применимых в качестве синтетических промежуточных продуктов для получения некоторых замещенных имидазо[1,2-b]пиридазинов, замещенных имидазо[1,5-b]пиридазинов и/или родственных соединений, приведены ниже в части II. Конкретные замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, и родственные соединения получали по общим методикам, приведены ниже в части III.
Часть I - Общие методики
Общая методика A: Получение амида путем сочетания карбоновой кислоты с амином
[00240] При перемешивании к раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,75 экв.) в DCM или DMF (~4 мл/0,2 ммоля) добавляли амин (1,25-2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-16 ч, и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл/0,2 ммоля), раствором лимонной кислоты (5 мл/0,2 ммоля) и рассолом (5 мл/0,2 ммоля). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной HPLC и получали амид.
Общая методика B: Превращение эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту
[00241] К раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл/1,0 ммоля) и воды (0-3,0 мл/1,0 ммоля) добавляли NaOH (2,0-5,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем концентрировали. К концентрату добавляли 6 н. раствор HCl для установления pH, равного 5~6, и затем смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Полученное твердое вещество собирали и сушили и получали карбоновую кислоту.
Общая методика C: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Судзуки борорганической кислоты или ее эфира с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом
[00242] Суспензию гетероарилхлорида (1 экв.), борорганической кислоты или эфира борорганической кислоты (1,2 экв.), K3PO4 (3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2⋅DCM (5 мол. %) или Pd2(dba)3 (10 мол. %) в DME или 1,4-диоксане (40 мл/ммоль) перемешивали при 70-100°C в течение 2-6 ч в атмосфере N2. Затем реакцию останавливали водой (30 мл/ммоль) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл/ммоль×3). Органические фазы промывали водой (30 мл/ммоль) и рассолом (30 мл/ммоль), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика D: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и оловоорганического реагента
[00243] Раствор хлорида органического соединения (1,0 экв.) и оловоорганического реагента (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл/ммоль) перемешивали и трижды продували с помощью N2 при КТ. Затем к реакционной смеси быстро добавляли Pd(dppf)Cl2⋅DCM (10 мол. %) в атмосфере N2, затем дополнительно продували с помощью N2 (×3) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и затем реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл/ммоль×3) и органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика E: Получение гетероарилнитрилов с помощью катализируемого Pd перекрестного сочетания галогенида органического соединения и дицианоцинка.
[00244] Раствор галогенида органического соединения (1,0 экв.), Pd2(dba)3 (5 мол. %), dppf (10 мол. %) и Zn(CN)2 (2,0 экв.) в DMF (5 мл/ммоль) перемешивали при 120°C в атмосфере N2 в течение ночи, затем охлаждали до RT и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали гетероарилнитрил.
Общая методика F: Получение гетероариламинрв путем гидрирования нитрилов
[00245] Суспензию гетероарилнитрила (1,0 экв.) и 10% Pd/C (25 мг/ммоля) в MeOH (5 мл/ммоль) в присутствии 6 н. HCl (1,25 мл/ммоль) перемешивали при КТ в течение 12 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью MeOH (5 мл/ммоль). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали гетероариламин в виде соли с HCl. Ее использовали на следующей стадии без очистки.
Общая методика G: Получение сложного пиримидиноамидоэфира с помощью сочетания амина с этилоксалилхлоридом
[00246] К раствору амингидрохлорида (1,0 экв.) в DCM (4 мл/ммоль) добавляли Et3N (4,0 экв.), затем добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли с помощью DCM (8 мл/ммоль), промывали рассолом (4 мл/ммоль), отделяли и сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали сложный амидоэфир.
Общая методика H: Получение имидазо[1,5-b]пиридазинов с помощью внутримолекулярной конденсации сложного пиримидиноамидоэфира
[00247] К суспензии сложного пиримидиноамидоэфира (1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане (10 мл/ммоль) добавляли POCl3 (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 24 ч, затем охлаждали до RT и выливали в воду со льдом (5 мл/ммоль). Полученную смесь разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (5 мл/ммоль3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл/ммоль) и рассолом (10 мл/ммоль), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали имидазо[1,5-b]пиридазин.
Часть II - Получение конкретных карбоновых кислот
[00248] Типичные методики получения конкретных карбоновых кислот, применимые для получения некоторых замещенных карбоксамидов, приведены ниже.
6,8-Диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
[00249] К раствору 4H-1,2,4-триазол-4-амина (5 г, 60 ммоля) в безводном толуоле (25 мл) добавляли 2,4-пентандион (7,1 г, 60 ммоля) и p-TsOH (1,0 г, 6,0 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч с использованием ловушки Дина-Штарка. После завершения реакции полученный желтый, прозрачный раствор охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное масло растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой выделяли, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 20:1 об./об.) и получали 6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин (7,0 г, 80%) в виде желтого твердого вещества; LC-MS m/z: 149,1 [M+H]+.
[00250] К раствору 6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазина (6,0 г, 40,5 ммоля) в нитрометане (35 мл) добавляли бромацетофенон (8,1 г, 40,5 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 2,5 ч. Затем реакционной смеси давали охладиться и затем концентрировали в вакууме и получали красное липкое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 7:1 (об./об.)) и получали 6,8-диметил-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-2-ийбромид (6,0 г, 75%) в виде оранжевых кристаллов; LC-MS m/z: 268,1 [M+H]+.
[00251] Раствор 6,8-диметил-2-(2-оксо-2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-2-ийбромида (5,0 г, 14,4 ммоля) в 20% водном растворе NaOH (72,0 ммоля) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH, 10:1 (об./об.)) и получали 4,6-диметилпиридазин-3-амин (1,7 г, 96%) в виде бледно-коричневого порошка; LC-MS m/z: 124,1 [M+H]+.
[00252] К суспензии 4,6-диметилпиридазин-3-амина (1,23 г, 10,0 ммоля) в 10 мл EtOH добавляли DIPEA (12,9 г, 100 ммоля) и этил-2-хлор-3-оксопропаноат (3,00 г, 20,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 16 ч, охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между EtOAc и водой и органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оставшееся коричневое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (EA/PE; 1:1) и получали этил-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (300 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,27 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 4,47 (q, J=9,0 Гц, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,45 (t, J=9,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 220,1 [M+H]+
[00253] По общей методике B этил-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 0,82 ммоля) давал искомое соединение (154 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 220,1 [M+H]+.
6-Хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
[00254] К раствору 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (3,0 г, 18,4 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли NH3/MeOH (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в герметизированной пробирке в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали в EtOH и получали смесь 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина (2,4 г, 89%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 144,1 [M+H]+.
[00255] Суспензию смеси 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина (1,5 г, 10,5 ммоля) в DMF-DMA (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали смесь (E)-N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и (E)-N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида, которую использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 179,1 [M+H]+.
[00256] К смеси (E)-N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и (E)-N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида в CH3CN (20 мл) добавляли этилбромацетат (3,5 г, 21,0 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в MeCN (20 мл), затем при 0°C добавляли DIPEA (2,7 г, 21,0 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, концентрировали в вакууме и остаток фильтровали через слой силикагеля с использованием DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) и получали этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (80 мг) и этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (600 мг).
[00257] Этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+.
[00258] Этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+.
[00259] По общей методике B этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (80 мг, 0,33 ммоля) давал искомое соединение (60 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H]+.
6-Хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
[00260] По общей методике B этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (160 мг, 0,67 ммоля) давал искомое соединение (130 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H]+.
2,4-Диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота
[00261] По общей методике E 3-хлор-4,6-диметилпиридазин (400 мг, 2,81 ммоля) давал 4,6-диметилпиридазин-3-карбонитрил (342 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 134,3 [M+H]+. LCMS: tR=1,40 мин. Чистота (254 нм): >99%.
[00262] По общей методике F 4,6-диметилпиридазин-3-карбонитрил (342 мг, 2,57 ммоля) давал (4,6-диметилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (400 мг) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 138,3 [M+H]+. LCMS: tR=0,31 мин.
[00263] По общей методике G (4,6-диметилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (400 мг) давал этил-2-(((4,6-диметилпиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (580 мг, 95% за две стадии) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 238,2 [M+H]+. LCMS: tR=1,44 мин. Чистота (254 нм): >99%.
[00264] По общей методике H этил-2-(((4,6-диметилпиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (580 мг, 2,44 ммоля) давал этил-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (530 мг, 96%) в виде белесого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 6,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,52 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 220,2 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): >99%; tR=1,63 мин.
[00265] По общей методике B этил-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (410 мг, 1,87 ммоля) давал искомое соединение (215 мг, 70%) в виде белесого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC-MS m/z: 192,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 92%; tR=1,03 мин.
5,7-Диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота
[00266] Смесь дигидротиофен-3(2H)-она (40 г, 392,1 ммоля) и NH2OH·HCl (40 г, 580 ммоля) в MeOH (300 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в воду (200 мл) и подщелачивали с помощью твердого NaHCO3 до pH ~8. Смесь экстрагировали с помощью EA (300 мл×4), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=4/1) и получали тиофен-3-амин (15,0 г, 39%) в виде черного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3):δ 7,15 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=5,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 3,63 (brs, 2H).
[00267] Смесь тиофен-3-амина (15 г, 150 ммоля), пентан-2,4-диона (15 г, 151 ммоля) и ZnCl2/Et2O (1 моль/л, 15 мл, 15,0 ммоля) в EtOH (150 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EA/PE=от 10 до 100%) и получали смесь 4-(тиофен-3-илимино)пентан-2-она и 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (16 г) в виде черного масла. LC-MS m/z: 182,0 [M+H]+. tR=1,70 мин.
[00268] Смесь 4-(тиофен-3-илимино)пентан-2-она и 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (10 г, неочищенный) в H3PO4 (20 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакцию останавливали путем добавления H2O (200 мл) и реакционную смесь нейтрализовывали твердым NaOH до pH >8. Затем смесь экстрагировали с помощью EA (300 мл×3), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=9/1) и получали 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин (5,2 г, 53%) в виде красно-коричневого масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,69 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LC-MS m/z: 164,1 [M+H]+. tR=1,10 мин.
[00269] К смеси 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (4,2 г, 25,7 ммоля), NaHCO3 (2,16 г, 25,7 ммоля), K2HPO4 (6,72 г, 38,6 ммоля) и MgSO4 (4,0 г, 33,4 ммоля) в CHCl3 (100 мл) в атмосфере N2 по каплям при кипячении с обратным холодильником добавляли раствор Br2 (4,93 г, 30,8 ммоля) в CHCl3 (10 мл). После завершения добавления реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью DCM (150 мл×3) и сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=от 25/1 до 4/1) и получали 3-бром-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин (3,2 г, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 241,9 [M+H]+. tR=1,76 мин.
[00270] Смесь 3-бром-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридина (2,06 г, 8,54 ммоля), Pd(dppf)Cl2·DCM (697 мг, 0,85 ммоля) и Et3N (2,59 г, 25,62 ммоля) в CH3OH (150 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере CO (10 атм.) в течение 20 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=от 9/1 до 4/1) и получали метил-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (1,1 г, 58%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LC-MS m/z: 222,1 [M+H]+. tR=1,61 мин.
[00271] По общей методике B метил-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (1,0 г, 4,52 ммоля) давал 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (500 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC-MS m/z: 207,9 [M+H]+. tR=1,17 мин.
Часть III - Соединения, полученные по общим методикам
[00272] Следующие соединения получали по общим методикам, приведенным выше в части I.
6,8-Диметил-N-((1S,4S)-4-(пентилокси)циклогексил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00273] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (40 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,90 (d, J=0,5 Гц, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,33-3,31 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,62-1,32 (m, 10H), 0,92 (t, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=9,11 мин.
6,8-Диметил-N-(4-(оксазол-4-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00274] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-(оксазол-4-ил)анилин давали искомое соединение (52 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). LC-MS m/z: 334,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >92%; tR=7,12 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00275] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (44 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, J=10,0 Гц, 1H), 2,89 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,84 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H). LC-MS m/z: 307,3 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,77 мин.
6,8-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00276] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (41 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,09 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,87 (d, J=0,5 Гц, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 3H). LC-MS m/z: 321,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,15 мин.
6,8-Диметил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00277] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (34 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,26-7,25 (m, 1H), 6,91 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,20 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >98%; tR=7,97 мин.
6,8-Диметил-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00278] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (5,4 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,19 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,0 Гц, 1H), 2,93-2,74 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,90 (s, 3H). LC-MS m/z: 335,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >97%; tR=9,26 мин.
N-(4-Этинилфенил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00279] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (6,0 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC-MS m/z: 291,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >98%; tR=8,45 мин.
6-Хлор-N-((1S,4S)-4-(гексилокси)циклогексил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00280] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и (1R,4R)-4-(гексилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (13,5 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H),8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,5 Гц, 2H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 12H), 0,91 (t, J=13,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 393,3 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=11,75 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00281] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (21 мг, 0,10 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (20 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,14 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,97 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,92 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H). LC-MS m/z: 323,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >95%; tR=10,90 мин.
6-Хлор-7-метил-N-((1S,4S)-4-(пентилокси)циклогексил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00282] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,18 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (51 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,42 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,08-4,07 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,5 Гц, 2H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,59-1,33 (m, 10H), 0,91 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 379,3 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >98%; tR=11,4 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00283] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (50 мг, 0,24 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (30 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 10,05 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,96 (t, J=15,0 Гц, 2H), 2,91 (t, J=15,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 2H). LC-MS m/z: 327,1 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): >99%; tR=10,8 мин.
6-Хлор-7-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00284] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (32 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,50 (d, J=9,5 Гц, 2H), 7,91 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 5,53-7,51 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,24 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 3H). LC-MS m/z: 341,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=10,25 мин.
6-Хлор-7-метил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00285] По общей методике A 6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,18 ммоля) и фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (30 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,93 (q, J=1,0 Гц, 1H), 7,41-7,25 (m, 5H), 5,20 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 0,99 (t, J=14,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 329,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=10,22 мин.
6-Хлор-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00286] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (38 мг, 0,19 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (29 мг, 49%) в виде почти белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,89 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): > 95%; tR=8,77 мин.
6-Хлор-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00287] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (38 мг, 0,19 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (42 мг, 66%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,39 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 3H). LC-MS m/z: 327,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,16 мин.
6-Хлор-N-(4-этинилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00288] По общей методике A 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,20 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (13 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,64 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2H), 4,15 (s, 1H). LC-MS m/z: 297,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 95%; tR=7,82 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00289] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (3,3 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,75 (brs, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 1H), 1,03-0,99 (m, 1H), 0,58-0,45 (m, 3H), 0,35-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 259,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,93 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00290] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,14 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (2,9 мг, 7%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,55-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 273,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=7,83 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00291] По общей методике A 6,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (100 мг, 0,46 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (65 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,35-1,27 (m, 1H), 0,71-0,66 (m, 1H), 0,62-0,58 (m, 2H), 0,40-0,38 (m, 1H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=7,79 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00292] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (10 г, 61 ммоля) и 4-фторфенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (7 г, 51%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,2 [M+H]+.
[00293] Смесь 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазина (4,9 г, 22 ммоля), гидразингидрата (5 мл) в i-PrOH (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 дней в герметизированной пробирке. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10:1) и получали 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин (3 г, 62%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 219,1 [M+H]+.
[00294] Смесь 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазина (3 г, 13,7 ммоля) и никеля Ренея (1,3 г) в MeOH (50 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере H2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амин (1,3 г, 48%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без обработки. LC-MS m/z: 204,2 [M+H]+.
[00295] Раствор 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амина (300 мг, 1,5 ммоля) в DMF-DMA (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный N'-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид (380 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали. LC-MS m/z: 259,2 [M+H]+.
[00296] Смесь N'-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (380 мг, 1,5 ммоля), этилбромацетата (500 мг, 3 ммоля) и DIPEA (580 мг, 4,5 ммоля) в DMF (5 мл) перемешивали при 130°C в течение 4 ч, охлаждали и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на пластине для препаративной TLC и получали этил-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,2 [M+H]+.
[00297] По общей методике B этил-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 0,8 ммоля) давал 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (240 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]+.
[00298] По общей методике A 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (120 мг, 0,44 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (20 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,79 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,34 (t, J=9,0 Гц, 2H), 2,76 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,54-0,52 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 99,75%; tR=10,81 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00299] По общей методике A 6-(4-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (120 мг, 0,44 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (16 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,32 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 2H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,60-0,57 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 1H), 0,41-0,38 (m, 1H). LC-MS m/z: 339,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 99,59%; tR=10,31 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00300] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5,0 г, 30,86 ммоля) и пиридин-3-илбороновая кислота давали 3-хлор-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин (1,6 г, 25%), в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 206,0 [M+H]+. tR=1,55 мин.
[00301] Смесь 3-хлор-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазина (750 мг, 3,65 ммоля) и N2H4.H2O (85%, 1 мл) в пропан-2-оле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметизированной пробирке, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный 3-гидразинил-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин. LC-MS m/z: 202,1 [M+H]+. tR=1,26 мин.
[00302] Смесь неочищенного 3-гидразинил-4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазина (предыдущая стадия) и Ni Ренея (100 мг, 1 мл) в MeOH (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере H2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM: MeOH=10:1) и получали 4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-амин (чистый: 140 мг; неочищенный: 200 мг). LC-MS m/z: 187,1 [M+H]+. tR=1,29 мин.
[00303] Смесь 4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-амина (140 мг) в DMF-DMA (2 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный N,N-диметил-N'-(4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил)формимидамид. LC-MS m/z: 242,1 [M+H]+. tR=1,50 мин.
[00304] Смесь N,N-диметил-N'-(4-метил-6-(пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил)формимидамида (неочищенный, предыдущая стадия), этил-2-бромацетата (125 мг, 1,50 ммоля) и DIPEA (290 мг, 2,25 ммоля) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали с помощью EA (30 мл×3) и органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной TLC (EA) и получали этил-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (20 мг) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 283,1 [M+H]+. tR=1,55 мин.
[00305] По общей методике B этил-8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (20 мг, 0,07 ммоля) давал 8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту. LC-MS m/z: 255,1 [M+H]+. tR=1,05 мин.
[00306] По общей методике A 8-метил-6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение в виде белого твердого вещества (4,4 мг, 17% две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 9,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,78 (dd, J=4,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,52 (dt, J=7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,35-1,28 (m, 1H), 0,84-0,78 (m, 1H), 0,71-0,62 (m, 2H), 0,53-0,47 (m, 1H). LC-MS m/z: 376,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): > 99%; tR=7,16 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00307] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (8,1 г, 50,0 ммоля) и 3-фторфенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин (2,0 г, 14%) в виде розового твердого вещества. LC-MS m/z: 223,1 [M+H]+; tR=1,46 мин.
[00308] Смесь 3-хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазина (1,0 г, 4,5 ммоля) и гидразингидрата (4 мл) в i-PrOH (40 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи и получали 6-(3-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 219,2 [M+H]+; tR=1,14 мин.
[00309] К полученной выше смеси добавляли MeOH (20 мл) и Ni Ренея (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере H2 в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% MeOH в EA) и получали 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амин (140 мг, 15%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 204,2 [M+H]+; tR=1,18 мин.
[00310] Смесь 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-амина (140 мг, неочищенный) в DMF-DMA (3 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч, разбавляли с помощью H2O (40 мл) и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали N'-(6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид (3,1 г, неочищенный) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS m/z: 259,2 [M+H]+; tR=1,40 мин.
[00311] Смесь N'-(6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (3,1 г, неочищенный), этил-2-бромацетата (228 мг, 1,36 ммоля) и DIPEA (263 мг, 2,04 ммоля) в DMF (8 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали, выливали в H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EA (40 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=4:1) и получали этил-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 49%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,1 [M+H]+; tR=1,53 мин.
[00312] По общей методике B этил-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 0,33 ммоля) давал 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 44%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,0 [M+H]+; tR=1,25 мин.
[00313] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (19 мг, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,44 (td, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 2,70 (s, 3.H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 6H), 0,48-0,43 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >96%; tR=8,90 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00314] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,11 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (18 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,10 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,46 (td, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,30-1,23 (m, 1H), 0,74-0,68 (m, 1H), 0,66-0,55 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 99,81%; tR=8,73 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00315] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5 г, 30,7 ммоля) и 3-метоксифенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1,8 г, 26%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 235,1 [M+H]+; Чистота (254 нм): >90%; tR=1,43 мин.
[00316] Смесь 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (2,6 г, 11,11 ммоля) и гидразингидрат (7 мл) в i-PrOH (70 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. LCMS показывала, что успешно получен 6-(3-метоксифенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазин, который использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 231,2 [M+H]+; tR=1,12 мин.
[00317] К полученной выше смеси добавляли EA (100 мл) и Ni Ренея (2,4 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере H2 в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% MeOH в EA) и получали 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-амин (500 мг, 20%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 216,1 [M+H]+; tR=1,16 мин.
[00318] Смесь 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-амина (400 мг, 1,86 ммоля) в DMF-DMA (3 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч до его полного превращения в N'-(6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамид. К реакционной смеси добавляли этил-2-бромацетат (372 мг, 2,23 ммоля) и DIPEA (480 мг, 3,72 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и затем выливали в H2O (300 мл) и экстрагировали с помощью EA (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EA=4:1) и получали этил-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (200 мг, 49%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 312,1 [M+H]+; tR=1,51 мин.
[00319] По общей методике B этил-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 0,77 ммоля) давал 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (80 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 284,1 [M+H]+; Чистота (254 нм): >80%; tR=0,93 мин.
[00320] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (20 мг, 0,07 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (4,5 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,14 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (t, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,72 (s, 3.H), 1,26-1,20 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 1H), 0,67-0,55 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 405,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,70 мин.
N-(Дициклопропилметил)-6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00321] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (20 мг, 0,07 ммоля) и дициклопропилметанамин давали искомое соединение (4,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (t, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=7,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,71 (s, 3.H), 1,12-1,05 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 6H). LC-MS m/z: 377,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,70 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00322] Смесь 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (10 г, 61,7 ммоля) и концентрированного раствора NH4OH (100 мл) нагревали при 135°C в герметизированном автоклаве в течение 20 ч при 20 бар, охлаждали до RT, разбавляли водой (200 мл) и перемешивали в бане со льдом в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме и получали смесь 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина (7,9 г, 90%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 114,1 [M+H]+.
[00323] Суспензию смеси 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина (7,5 г, 55,2 ммоля) в DMF-DMA (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали в вакууме и получали смесь N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида, которую использовали на следующей стадии без обработки. LC-MS m/z: 199,1 [M+H]+.
[00324] Смесь N'-(6-хлор-5-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида и N'-(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)-N,N-диметилформимидамида (предыдущая стадия) и этилбромацетата (27,6 г, 165,6 ммоля) в MeCN (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeCN (80 мл) и при 0°C добавляли DIPEA (22 г, 165,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EA: 1/1) и получали этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (1,9 г, 14% за 2 стадии) и этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (3,8 г, 28% за 2 стадии) в виде желтых твердых веществ.
[00325] Этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 85%; tR=2,21 мин.
[00326] Этил-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,47 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 240,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 91%; tR=2,17 мин.
[00327] К раствору этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (239 мг, 1 ммоля) в диоксане (30 мл) добавляли Bu6Sn2 (1160 мг, 2 ммоля), 5-бромизотиазол (326 мг, 2 ммоля) и Pd(dppf)Cl2⋅DCM (73,1 мг, 0,1 ммоля). Смесь трижды продували с помощью N2, затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (90 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 81%; tR=2,29 мин.
[00328] По общей методике B этил-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (98 мг, 0,34 ммоля) давал литиевую соль 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 90%). LC-MS m/z: 261,1 [M+H]+. Чистота (254 нм): 96%; tR=1,75 мин.
[00329] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (28 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 0,61-0,56 (m, 4H). LC-MS m/z: 342,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=7,86 мин.
6-(Изотиазол-5-ил)-8-метил-N-(2-метилбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00330] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 2-метилбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (20,7 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,89 (s, 6H). LC-MS m/z: 326,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=7,04 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00331] По общей методике A 6-(изотиазол-5-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,15 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (19 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 8,69 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,40-1,36 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 382,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,01 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00332] По общей методике B этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (1,0 г, 4,18 ммоля) давал 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (560 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 212,1 [M+H]+. tR=1,41 мин.
[00333] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (200 мг, 0,95 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (180 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 279,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 92%; tR=1,73 мин.
[00334] По общей методике C (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,36 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (29 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,84 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (dd, J=8,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,43-0,32 (m, 2H). LC-MS m/z: 362,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,43 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00335] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (400 мг, 1,89 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (240 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,0 [M+H]+. tR=1,82 мин.
[00336] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (40 мг, 0,12 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (20 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28-1,26 (m, 1H), 0,73-0,60 (m, 3H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; tR=7,99 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00337] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (75 мг, 0,23 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (1,5 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,70 (d, J=9,5 Гц, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 0,79-0,62 (m, 2H), 0,59-0,56 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; tR=8,44 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00338] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 2-метокси-6-(трибутилстаннил)пиридин давали искомое соединение (11 мг, 11%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,03 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 1H), 0,72-0,56 (m, 3H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,19 мин.
6-(3-Фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00339] По общей методике A 6-(3-фторфенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (150 мг, 0,20 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (3,5 мг, 7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,80 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,52 (d, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,80 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-7-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00340] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (4,9 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,32-1,26 (m, 1H), 0,73-0,35 (m, 4H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,09 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-7-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00341] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (410 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 97,8%; tR=1,74 мин.
[00342] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,23 ммоля) и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (19 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,09 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): > 99%; tR=8,28 мин.
6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00343] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (61 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 91%; tR=7,91 мин.
6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00344] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (40 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,82 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 1H), 0,37-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,95 мин.
6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00345] По общей методике C 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (7,2 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (dd, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,58 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00346] По общей методике C (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,29 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (16 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 0,49-0,19 (m, 4H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,53 мин.
6-(3-Цианофенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00347] По общей методике C 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 3-цианофенилбороновая кислота давали искомое соединение (52 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,82 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,72-0,62 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 399,8 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,33 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00348] Суспензию 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (100 мг, 0,30 ммоля), 3,3-дифторпирролидингидрохлорида (86 мг, 0,60 ммоля) и DIEA (116 мг, 0,90 ммоля) в NMP (3 мл) перемешивали при 150°C в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NH4HCO3) и получали искомое соединение (19 мг, 16%) в виде розового порошкообразного вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,22 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,06 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 1H), 0,62-0,57 (m, 2H), 0,38-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 404,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,32 мин.
6-(3-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00349] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (149 мг, 0,45 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (59,6 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 0,75-0,63 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 389,8 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; tR=8,31 мин.
2,4-Диметил-N-(4-(оксазол-4-ил)фенил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00350] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-(оксазол-4-ил)анилин давали искомое соединение (15 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,87 (d, J =8,5 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LC-MS m/z: 334,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,96 мин.
N-(4-Этинилфенил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00351] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 4-этиниланилин давали искомое соединение (30 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,83 (d, J =8,5 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). LC-MS m/z: 291,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=9,62 мин.
N-((1S,4S)-4-Пентилоксициклогексил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00352] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (17 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,50 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,45 (t, J=13,6 Гц, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,61-1,31 (m, 10H), 0,92 (t, J=13,6 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,3 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >98%; tR=10,65 мин.
2,4-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00353] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (17 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,88 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,03 (m, J=7,5 Гц, 2H). LC-MS m/z: 307,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=10,28 мин.
2,4-Диметил-N-(1-фенилпропил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00354] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (6 мг, 10%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,95 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,52 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,28 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,3 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 99%; tR=9,66 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00355] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,21 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (17 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,88 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,03 (m, J=7,5 Гц, 2H). LC-MS m/z: 307,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=10,28 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00356] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (11,4 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,44 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,49 (d, J=0,5 Гц, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,60-0,41 (m, 3H), 0,33-0,29 (m, 1H). LC-MS m/z: 259,0 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 96%; tR=8,88 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00357] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (3 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,38 (brs, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,50-0,47 (m, 4H). LC-MS m/z: 273,2 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=9,34 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00358] По общей методике A 2,4-диметилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (20 мг, 0,064 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (13 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,26 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,37-1,33 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 313,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 96%; tR=7,47 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00359] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (3,0 г, 18,4 ммоля) и 4-фторфенилбороновая кислота давала 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 46%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 93,1%; tR=1,77 мин.
[00360] По общей методике E 3-хлор-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 8,44 ммоля) давал 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (1,7 г, 94%) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 214,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 83,8%; tR=1,76 мин.
[00361] По общей методике F 6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (1,7 г, 7,98 ммоля) давал (6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (2,14 г, 93%) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 218,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 97%; tR=1,76 мин.
[00362] По общей методике G (6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (2,14 г, 7,3 ммоля) давал этил-2-((6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,7 г, 73%) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 318,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 69,9%; tR=1,29 мин.
[00363] По общей методике H этил-2-((6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,65 г, 5,2 ммоля) давал этил-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (1,35 г, 84,3%) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 85,7%; tR=1,94 мин.
[00364] По общей методике B этил-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (1,35 г, 4,51 ммоля) давал 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (1,1 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 95,6%; tR=1,48 мин.
[00365] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (17,4 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 8,11 (dd, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (t, J=8,8 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,47-1,45 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=10,53 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00366] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (23,3 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,13 (dd, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,72-3,62 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68-0,51 (m, 2H), 0,50-0,42 (m, 1H), 0,40-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 339,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; tR=10,16 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00367] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (50 мг, 0,18 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (70 мг, 99%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,30 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,18 (td, J=5,5 Гц, 4,0 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46 (td, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 2,64 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,72-0,70 (m, 1H), 0,64-0,61 (m, 1H), 0,58-0,55 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): 96%; tR=8,77 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00368] По общей методике E хлор-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин (510 мг, 2,29 ммоля) давал 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (435 мг, 89%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 214,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 96,3%; tR=1,79 мин.
[00369] По общей методике F 6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (435 мг, 2,04 ммоля) давал (6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (500 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 218,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 93,7%; tR=1,40 мин.
[00370] По общей методике G (6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (500 мг) давал этил-2-((6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (423 мг, 65% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 318,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 93,6%; tR=1,29 мин.
[00371] По общей методике H этил-2-((6-(3-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (420 мг, 1,320 ммоля) давал этил-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (300 мг, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 94,1%; tR=1,47 мин.
[00372] По общей методике B этил-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (280 мг, 0,94 ммоля) давал натриевую соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (450 мг, >95% выход неочищенного вещества) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 94,1%; tR=1,62 мин.
[00373] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (220 мг, 0,736 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 12%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 7,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (dt, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (ddd, J=15,0 Гц, 7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (td, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,49-1,43 (m, 1H), 0,55 (d, J=7,0 Гц, 4H). LC-MS m/z: 353,2 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): 98%; tR=8,70 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00374] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (150 мг, 0,171 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (14 мг, 27%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4): δ 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (ddd, J=15,0 Гц, 7,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,84-0,78 (m, 1H), 0,70-0,61 (m, 2H), 0,56-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): 92%; tR=8,63 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00375] По общей методике C 3,6-дихлор-4-метилпиридазин (5 г, 30,6 ммоля) и 3-метоксифенилбороновая кислота давали 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1,88 г, 26%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 235,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 93,1%; tR=1,93 мин.
[00376] По общей методике E 3-хлор-6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин (1 г, 4,26 ммоля) давал 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (900 мг, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 226,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 93,5%; tR=1,88 мин.
[00377] По общей методике F 6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-карбонитрил (900 мг, 4 ммоля) давал (6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (1,0 г) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 230,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 93,5%; tR=1,40 мин.
[00378] По общей методике G (6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метанамингидрохлорид (1 г) давал этил-2-((6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,14 г, 86% за 2 стадии) в виде бледно-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 330,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 94,6%; tR=1,60 мин.
[00379] По общей методике H этил-2-((6-(3-метоксифенил)-4-метилпиридазин-3-ил)метиламино)-2-оксоацетат (1,14 г, 3,46 ммоля давал этил-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (900 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 312,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 97,5%; tR=1,45 мин.
[00380] По общей методике B этил-2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (900 мг, 2,89 ммоля) давал 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (741 мг, 90%) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 284,2 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 83,3%; tR=1,63 мин.
[00381] По общей методике A 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (45 мг, 0,16 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (40 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,36-1,29 (m, 1H), 0,72-0,66 (m, 1H), 0,65-0,51 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 1H). LC-MS m/z: 405,1 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): >99%; tR=8,57 мин.
2-(3-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00382] По общей методике A натриевая соль 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (150 мг, 0,20 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (3,5 мг, 7%) в виде почти белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 7,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, J=14,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,54 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; tR=8,44 мин.
2-(4-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00383] По общей методике A 2-(4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,11 ммоля) и 1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (15 мг, 38%) в виде палевого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 2H), 4,96-4,91 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 367,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,46 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00384] К раствору 6-(4-фторфенил)-3-гидразинил-4-метилпиридазина (100 мг, 0,458 ммоля) в безводном диоксане (5 мл) добавляли Et3N (70 мг, 0,688 ммоля). Смесь перемешивали в течение 5 мин при КТ, затем по каплям добавляли этилоксалилмонохлорид (680 мг, 0,545 ммоля), затем перемешивали при 60°C в течение 4 ч и концентрировали в вакууме и получали этил-2-(2-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)гидразинил)-2-оксоацетат, который использовали без обработки на следующей стадии.
[00385] Раствор этил-2-(2-(6-(4-фторфенил)-4-метилпиридазин-3-ил)гидразинил)-2-оксоацетата (не взвешивали) в AcOH (5 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% растворе NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в смешанном растворителе PE/EA (30/1, 3 мл) и фильтровали, и собирали этил-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (89 мг, 64% две стадии). LC-MS m/z: 301,1 [M+H]+. tR=1,84 мин.
[00386] К раствору (S)-1-циклопропилэтанамина (145 мг, 1,7 ммоля) в 10 мл DCM по каплям при КТ в атмосфере N2 добавляли Al(Me)3 (0,85 мл, 1,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли раствор этил-6-(4-фторфенил)-8-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь выливали в 50 мл воды со льдом, подщелачивали до pH 8 и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной TLC и получали искомое соединение (30 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,8 Гц, 5,6 Гц, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,15-1,06 (m, 1H), 0,55-0,41 (m, 2H), 0,40-0,32 (m, 1H), 0,31-0,25 (m, 1H). LC-MS m/z: 340,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; tR=7,75 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00387] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,185 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (6 мг, 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,25 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=5,0 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,33 (dt, J=7,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,71 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 95%; tR=8,14 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00388] По общей методике D метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,413 ммоля) и 2-метокси-6-(трибутилстаннил)пиридин давали 5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (60 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 302,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 68%; tR=0,98 мин.
[00389] По общей методике A 5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (40 мг, 0,13 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтанамин давали искомое соединение (26 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,14-1,07 (m, 1H), 0,58-0,42 (m, 2H), 0,42-0,39 (m, 1H), 0,39-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 369,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=9,07 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00390] К раствору 2-цианоацетамида (10,0 г, 0,119 моля) и нитрита натрия (10,0 г, 0,145 моля) в воде (100 г, 5 моля) добавляли AcOH (13,3 мл, 0,234 моля) по каплям в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 20°C с помощью бани со льдом. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до RT. Через 12 ч водный слой экстрагировали с помощью EA (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Mg2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 2-амино-N-гидрокси-2-оксоацетимидоилцианид (12 г, 89%) в виде белого твердого вещества,1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 14,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H). LC-MS m/z: 135,9 [M+Na]+. tR=0,33 мин.
[00391] К суспензии 2-амино-N-гидрокси-2-оксоацетимидоилцианида (10 г, 88 ммоля) в безводном CH2Cl2 (100 мл) добавляли пиридин (8,39 г, 0,10 моля). Полученный прозрачный желтый раствор охлаждали в бане со льдом в атмосфере N2 и к нему добавляли TsCl (18,5 г, 97 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при КТ в течение 2 ч, затем к этой реакционной смеси добавляли DCM (200 мл), ее промывали водой (50 мл×3) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из DCM/гексан и получали 2-амино-2-оксо-N-(тозилокси)ацетимидоилцианид (23 г, 91%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 267,9 [M+H]+. LC-MS: Чистота (214 нм): 75%; tR=1,72 мин.
[00392] При перемешивании к суспензии 2-амино-2-оксо-N-(тозилокси)ацетимидоилцианида (10 г, 37,4 ммоля) в этаноле (50 мл) при 0°C добавляли этил-2-меркаптоацетат (5,38 г, 44,9 ммоля), затем в течение 15 мин добавляли морфолин (4,89 г, 56,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и разбавляли водой со льдом (150 мл). Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали этил-4-амино-3-карбамоилизотиазол-5-карбоксилат (5 г, 62%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,0 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 215,9 [M+Na]+. LCMS: Чистота (214 нм): 96,9%; tR=1,60 мин.
[00393] Раствор этил-4-амино-3-карбамоилизотиазол-5-карбоксилата (2 г, 9,30 ммоля) в концентрированной HCl (12 N, 20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч и концентрировали в вакууме и получали неочищенную 4-аминоизотиазол-3-карбоновую кислоту в виде светло-зеленого твердого вещества. LC-MS m/z: 145,0 [M+H]+. tR=0,60 мин.
[00394] К раствору 4-аминоизотиазол-3-карбоновой кислоты (неочищенная, получена на последней стадии) в метаноле (10 мл) по каплям при 0°C добавляли тионилхлорид (3,3 г, 27,9 ммоля). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью EA (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилат (1,03 г, 68% две стадии) в виде коричневого масла. LC-MS m/z: 159,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 97,8%; tR=1,24 мин.
[00395] Раствор метил-4-аминоизотиазол-3-карбоксилата (910 мг, 5,76 ммоля) и 4-метиленоксетан-2-она (580 мг, 6,91 ммоля) в AcOH (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч до завершения реакции и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA: 1/1) и получали метил-4-(3-оксобутанамидо)изотиазол-3-карбоксилат (1,28 г, 92%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 242,9 [M+H]+. LC-MS Чистота (214 нм): >99%; tR=1,44 мин.
[00396] Суспензию метил-4-(3-оксобутанамидо)изотиазол-3-карбоксилата (835 мг, 3,45 ммоля) в PPA (4,8 г, 44,5 ммоля) перемешивали при 90°C в течение 6 ч, охлаждали до RT и разбавляли водой (50 мл). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH/EA: 1/20) и получали метил-5-гидрокси-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (380 мг, 49%) в виде палевого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). LC-MS m/z: 225,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 97,5%; tR=0,88 мин.
[00397] Раствор метил-5-гидрокси-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (380 мг, 1,69 ммоля) в POCl3 (1,25 г, 8,18 ммоля) перемешивали при 70°C в течение 2 ч в атмосфере N2, охлаждали, разбавляли с помощью DCM (60 мл) и выливали на лед. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA 4:1) и получали метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (224 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 243,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 97%; tR=1,81 мин.
[00398] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (60 мг, 0,248 ммоля) и 3-пиридилбороновая кислота давали смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (LC-MS m/z: 286,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 6,51%; tR=1,51 мин) и 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (LC-MS m/z: 272,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 43%; tR=1,10 мин).
[00399] По общей методике B неочищенная смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата и 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (получена на последней стадии) давала 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (35 мг, 49%, две стадии) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 95,8%; tR=0,79 мин.
[00400] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (35 мг, 0,13 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение (7 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1 H), 9,09 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,81 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,31 (dt, J=4,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1 H), 7,71 (dd, J=8,0 Гц, 4,5 Гц, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 4H). LC-MS m/z: 353,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,15 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00401] По общей методике D метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (80 мг, 0,33 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)пиридин давали смесь метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (LC-MS m/z: 286,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 55%; tR=1,35 мин) и 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (LC-MS m/z: 272,0 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 23%; tR=0,89 мин).
[00402] По общей методике B неочищенная смесь метил-7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата и 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (получена на последней стадии) давала 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 56%, за две стадии) в виде палевого твердого вещества. LC-MS m/z: 272,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 73%; tR=0,89 мин.
[00403] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-2-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (50 мг, 0,185 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (4,4 мг, 6,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,31 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,97 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,16 (td, J=7,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=12,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,56-4,51 (m, 1 H), 2,85 (s, 3H), 1,36-1,31 (m, 1H), 0,72-0,60 (m, 3H), 0,50-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,02 мин.
5-(3-Карбамоилфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00404] Смесь метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,21 ммоля), (Bu3Sn)2O (246 мг, 0,41 ммоля) в толуоле (2 мл) перемешивали при 110°C в течение 15 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 10/1) и получали 5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (70 мг, 90%). LC-MS m/z: 229,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 94,60%; tR=0,86 мин.
[00405] По общей методике A 5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (55 мг, 0,22 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали 5-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид (55 мг, 69%) LC-MS m/z: 359,0 [M+H]+. LC-MS Чистота (214 нм): 77,34%; tR=1,62 мин.
[00406] По общей методике C 5-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид (55 мг, 0,157 ммоля) и 3-карбамоилфенилбороновая кислота давали искомое соединение (3 мг, 4,4%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,30 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (s, 1 H), 4,58-4,52 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 435,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,79 мин.
5-(Бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00407] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 1,24 ммоля) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали этил-5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (70 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 326,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): >96%; tR=1,68 мин.
[00408] Раствор этил-5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 0,184 ммоля) и (Bu3Sn)2O (219,4 мг,0,368 ммоля) в 3 мл толуола перемешивали при 120°C в течение 24 ч и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в EA (5 мл) и водном растворе NaHCO3 (10 мл) в течение 10 мин. Водную фазу отделяли, промывали с помощью EA (5 мл), подкисляли с помощью 2 н. HCl до pH=5 и экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Органические фазы промывали рассолом (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества (20 мг, 35%). LC-MS m/z: 312,0 [M+H]+. Чистота (254 нм): >43%; tR=1,27 мин.
[00409] По общей методике A 5-(бензо[d]оксазол-4-ил)-7-метилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоновая кислота (15 мг, 0,048 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (6,6 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 2,83 (s, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,72-0,60 (m, 3H), 0,49-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 433,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,29 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00410] По общей методике A 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,34 ммоля) и 2-циклопропилпропан-2-амин давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (33 мг, 74%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,47-0,44 (m, 4H). LC-MS m/z: 289,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=11,59 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00411] По общей методике A 5,7-диметилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,34 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (23 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,54 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 1H), 0,47-0,41 (m, 1H). LC-MS m/z: 329,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 98%; tR=11,37 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00412] Смесь метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (2,3 г, 14,37 ммоля) и NH2OH·HCl (1,2 г, 17,25 ммоля) в MeOH (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и экстрагировали с помощью EA (100 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали метил-4-аминотиофен-3-карбоксилат (2,1 г, 93%) в виде светло-желтого масла. LC-MS m/z: 158,0 [M+H]+. tR=1,44 мин.
[00413] Смесь метил-4-аминотиофен-3-карбоксилата (157 мг, 1,0 ммоля) и 4-метиленоксетан-2-она (84 мг, 1,0 ммоля) в HOAc (2 мл) перемешивали при 110°C в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали метил-4-(3-оксобутанамидо)тиофен-3-карбоксилат (80 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,77 (bs, 1H), 8,07 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). LC-MS m/z: 242,1 [M+H]+. tR=1,53 мин.
[00414] Смесь метил-4-(3-оксобутанамидо)тиофен-3-карбоксилата (390 мг, 1,6 ммоля) в H3PO4 (6 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным раствором Na2CO3 (200 мл) и экстрагировали с помощью EA (160 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали метил-5-гидрокси-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 84%) в виде серого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (d, J=1,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 224,1 [M+H]+. tR=1,41 мин.
[00415] Смесь метил-5-гидрокси-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилата (600 мг, 2,7 ммоля) в POCl3(10 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч, выливали в измельченный лед и экстрагировали с помощью EA (80 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (510 мг, 78%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 242,1 [M+H]+. tR=1,71 мин.
[00416] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (438 мг, 1,81 ммоля) и пиридин-3-илбороновая кислота давали неочищенный метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (600 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 285,1 [M+H]+. tR=1,35 мин.
[00417] По общей методике B неочищенный метил-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (572 мг) давал 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (180 мг, 35% выход за две стадии) в виде серо-зеленого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,45 (bs, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59 (t, J=6,0 Гц, 1H), 2,69 (s, 3H). LC-MS m/z: 271,1 [M+H]+. tR=0,89 мин.
[00418] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (27 мг, 0,10 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин давали искомое соединение (20 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,27 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75 (dd, J=4,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,52-4,50 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,76-0,74 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR =8,64 мин.
(S)-N-(1-Циклопропилэтил)-7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00419] По общей методике A 7-метил-5-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (54 мг, 0,20 ммоля) и (S)-1-циклогексилэтанамин давали искомое соединение (16 мг, 31%) в виде почти белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,91 (d, J=7,5 Гц, 1H), 9,38 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,71 (dd, J=4,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,51 (dt, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,10-1,08 (m, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 2H). LC-MS m/z: 338,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR =8,06 мин.
5-(3-Карбамоилфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00420] По общей методике C метил-5-хлор-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (626 мг, 2,6 ммоля) и 3-карбамоилфенилбороновая кислота давали метил-5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (625 мг, 76%) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z: 327,1 [M+H]+. tR=1,29 мин.
[00421] По общей методике B метил-5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоля) давал 5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (75 мг, 80%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 313,1 [M+H]+. tR=0,93 мин.
[00422] По общей методике A 5-(3-карбамоилфенил)-7-метилтиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (48 мг, 0,15 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (21 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,57 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 1,51-1,44 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 434,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,96 мин.
Пример 2 - Получение дополнительных соединений
[00423] Дополнительные типичные соединения получали на основе общих методик, описанных ниже в части I. Типичные методики получения конкретных соединений по общим методикам приведены ниже в части II.
Часть I - Общие методики
Общая методика A: Получение амида с помощью сочетания карбоновой кислоты с амином
[00424] При перемешивании к раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,75 экв.) в DCM или DMF (~4 мл/0,2 ммоля) добавляли амин (1,25-2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4-16 ч и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл/0,2 ммоля), раствором лимонной кислоты (5 мл/0,2 ммоля) и рассолом (5 мл/0,2 ммоля). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной HPLC и получали амид.
Общая методика B: Превращение эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту
[00425] К раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл/1,0 ммоля) и воды (0-3,0 мл/1,0 ммоля) добавляли NaOH (2,0-5,0 экв.) и смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем концентрировали. К концентрату добавляли 6 н. раствор HCl для установления pH, равного 5~6, и затем смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали. Полученное твердое вещество собирали и сушили и получали карбоновую кислоту.
[00426] Альтернативно, к раствору эфира карбоновой кислоты (1,0 экв.) в THF (5,0 мл/1,0 ммоля) добавляли LiOH (1M раствор, 3 экв.) и смесь перемешивали в течение 60°C в течение 1-2 ч и затем значение pH устанавливали равным ~7 с помощью 1 н. HCl. Полученный раствор лиофилизировали и получали неочищенную карбоновую кислоту.
Общая методика C: Получение амида из карбоновой кислоты и амина с использованием оксалилхлорида
[00427] К раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в DCM (3 мл/0,5 ммоля) добавляли DMF (1 каплю) и оксалилхлорид (2,0 экв.). Раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (1 мл/0,5 ммоля), затем добавляли амин (5,0 экв.) и триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и разбавляли с помощью DCM (10 мл/0,5 ммоля). Органический раствор промывали с помощью H2O (10 мл/0,5 ммоля) и рассолом (10 мл/0,5 ммоля), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной HPLC или хроматографии на силикагеле и получали амид.
Общая методика D: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Судзуки борорганической кислоты или ее эфира с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом
[00428] Суспензию гетероарилхлорида (1 экв.), борорганической кислоты или эфира борорганической кислоты (1,2 экв.), K3PO4 (3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2⋅DCM (5 мол. %) или Pd2(dba)3 (10 мол. %) в DME или 1,4-диоксане (40 мл/ммоль) перемешивали при 70-100°C в течение 2-6 ч в атмосфере N2. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика E: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения в присутствии содержащего олово реагента
[00429] Раствор бромида органического соединения (1,0 экв.), хлорида органического соединения (1,0 экв.), гексабутилдиолова (1,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2⋅DCM (10 мол. %) или Pd(t-Bu3P)2 в безводном 1,4-диоксане (10 мл/ммоль) или DMA (10 мл/ммоль) перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение ночи, затем охлаждали и реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл/ммоль×3), органические фазы разделяли и сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика F: Получение связанных арильных и гетероарильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и оловоорганического реагента
[00430] Раствор хлорид органического соединения (1,0 экв.) и оловоорганического реагента (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл/ммоль) перемешивали и трижды продували с помощью N2 при КТ. Затем Pd(dppf)Cl2⋅DCM (10 мол. %) или Pd(PPh3)2Cl2 быстро добавляли к реакционной смеси в атмосфере N2, затем дополнительно продували с помощью N2 (×3) и затем смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и затем реакцию останавливали водой (20 мл/ммоль). Полученную смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл/ммоль×3) и органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или препаративной TLC и получали связанную кольцевую систему.
Общая методика G: Получение связанных имидазолидинильных групп по катализируемой реакции сочетания Бухвальда галогенида органического соединения и имидазолидинильного реагента
[00431] Раствор хлорида органического соединения (1,0 экв.), имидазолидинильного реагента (1,0 -2,0 экв.), Pd2(dba)3 (10 мол. %), x-antphos (20 мол. %) и Cs2CO3 (2,1 экв.) в диоксане (0,3 ммоль/5 мл) перемешивали при 110°C в течение от 2 до 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до RT, реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EA (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали связанную кольцевую систему.
Часть II - Соединения, полученные по общим методикам
[00432] Следующие соединения получали по общим методикам? приведенным выше в части I.
6-(3-Метоксифенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00433] По общей методике A 6-(3-метоксифенил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (25 мг, 0,09 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (4,2 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,50 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,11-6,06 (m, 1H), 3,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). LC-MS m/z: 389,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; tR=8,51 мин.
(R)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00434] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (310 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 86%; tR=1,80 мин.
[00435] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,27 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (44,6 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (dd, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,11 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,31-1,20 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 1H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,44-0,42 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,01 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00436] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (300 мг, 1,42 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (300 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 333,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 86%; tR=1,80 мин.
[00437] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,150 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (37 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,63 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,34-1,31 (m, 1H), 0,82-0,79 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 416,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,03 мин.
(R)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00438] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (250 мг, 1,18 ммоля) и (R)-1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (230 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H]+. LCMS: tR=1,71 мин.
[00439] По общей методике D (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (80 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; tR=7,59 мин.
(S)-6-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00440] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (220 мг, 1,05 ммоля) и (S)-1,1,1-трифторпропан-2-амингидрохлорид давали (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (160 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 307,0 [M+H]+, tR=1,75 мин.
[00441] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (123 мг, 0,404 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (90 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,46 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): > 99%; tR=7,59 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00442] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,27 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (19 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J=8,8 Гц, 4,2 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,72 (td, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,77-0,75 (m, 1H), 0,61-0,59 (m, 2H), 0,45-0,43 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; tR=8,39 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00443] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (8,2 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (dd, J=9,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,07 (dd, J=9,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,89 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 2,74 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,70-0,61 (m, 2H), 0,53-0,48 (m, 1H), 0,38-0,33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,39 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00444] По общей методике D (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,32 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (14,4 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,72 (td, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,8 Гц, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; tR=7,99 мин.
(S)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00445] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (76 мг, 0,25 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (3,8 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,90 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 2,74 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): >99%; tR=1,78 мин.
(R)-6-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00446] По общей методике A 6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (180 мг, 0,85 ммоля) и (R)-1-циклопропилэтанамин давали (R)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (200 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 279,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 94%; tR=1,26 мин.
[00447] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,33 ммоля) и 2-циано-4-фторфенилбороновая кислота давали искомое соединение (28,2 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (dd, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,89 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 1H), 0,40-0,30 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 1H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,93 мин.
(R)-6-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00448] К раствору 5-бромфуран-2-карбонитрила (1 г, 10,8 ммоля) в 40 мл безводного THF при -78°C добавляли n-BuLi (5,6 мл, 14 ммоля), через 30 мин добавляли SnBu3Cl (2,90 мл, 10,8 ммоля). После перемешивания при КТ в течение ночи реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (15 мл) и экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Органические фазы промывали с помощью H2O (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NH4HCO3) и получали 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил (1 г, 24%) в виде желтого масла. LC-MS m/z: 383,1 [M+H]+. tR=2,87 мин.
[00449] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,15 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали искомое соединение (5 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,37-1,35 (m, 1H), 0,81-0,79 (m, 1H), 0,73-0,71 (m, 1H), 0,62-0,60 (m, 2H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; tR=8,31 мин.
(S)-6-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00450] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (150 мг, 0,45 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали искомое соединение (18 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,66 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 1H), 0,70-0,62 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 1H), 0,53-0,47 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,30 мин.
(R)-6-(3-Цианотиофен-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00451] К раствору 2-бромтиофен-3-карбонитрила (2 г, 10,64 ммоля) в безводном THF (20 мл) при -78°C в атмосфере N2 добавляли n-BuLi (8,5 мл, 21,28 ммоля, 2,5M раствор в гексане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем при -78°C добавляли Bu3SnCl (750 мг, 2,0 ммоля) и перемешивали при -78°C в течение еще 1 ч и затем нагревали при КТ. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 10/1) и получали 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил (4,2 г, 57%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 1,62-1,39 (m, 6H), 1,35-1,13 (m, 12H), 0,92-0,70 (m, 9H).
[00452] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил давали искомое соединение (44 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%. tR=8,45 мин.
(S)-6-(3-Цианотиофен-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00453] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиофен-3-карбонитрил давали искомое соединение (12 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%. tR=8,45 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00454] По общей методике G 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 1-изопропилимидазолидин-2-он давали искомое соединение (50 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,49 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,31-4,23 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,65 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,83-0,78 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,50-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 425,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,31 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00455] По общей методике F этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (400 мг, 1,6 ммоля) и трибутил(винил)станнан давали этил-8-метил-6-винилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (350 мг, 91%) в виде белесого твердого вещества. LC-MS m/z: 232,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (214 нм): 89,2%; tR=1,13 мин.
[00456] К раствору этил-8-метил-6-винилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (350 мг, 1,5 ммоля) и OsO4 (5 мг, 0,019 ммоля) в THF/H2O (10 мл/3 мл) добавляли NaIO4 (1,28 г, 6 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл×3) и слои EA промывали рассолом (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали этил-6-формил-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (370 мг, неочищенный) в виде масла, которое использовали без обработки на следующей стадии. LC-MS m/z: 234,1 [M+H]+. LCMS: Чистота (254 нм): 60,2%; tR=1,09 мин.
[00457] К раствору этил-6-формил-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (370 мг) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (354 мг, 4,76 ммоля) и Et3N (566 мг, 6,3 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 1/2) и получали этил-6-((гидроксимино)метил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (240 мг, 64% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 249,1 [M+H]+. LCMS: Чистота: 90,1%; tR=1,30 мин.
[00458] К раствору этил-6-((гидроксимино)метил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (190 мг, 0,76 ммоля) и этинилтриметилсилана (90,2 мг, 0,92 ммоля) в MeCN (10 мл) добавляли CrO2 (332 мг, 4,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA: 5/1) и получали этил-8-метил-6-(5-(триметилсилил)изоксазол-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 345,1 [M+H]+. LCMS: Чистота: 74,2%; tR=1,59 мин.
[00459] По общей методике B этил-8-метил-6-(5-(триметилсилил)изоксазол-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (180 мг, 0,52 ммоля) давал 6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 35%) в виде белесого твердого вещества. LC-MS m/z: 267,1 [M+Na]+. LCMS: Чистота (254 нм): 79,9%; tR=0,93 мин.
[00460] По общей методике A 6-(изоксазол-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (45 мг, 0,18 ммоля) и 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (25 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,96 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,06 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,34-1,32 (m, 1H), 0,70-0,57 (m, 3H), 0,40-0,39 (m, 1H). LC-MS m/z: 366,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 95%; tR=8,01 мин.
6-(6-Хлорпиридин-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00461] По общей методике D 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,29 ммоля) и 2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин давали искомое соединение (2,1 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,08-4,98 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,48 (d, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 384,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,71 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00462] К раствору 5-бром-3-метилизотиазола (178 мг, 1,0 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли n-BuLi (2,5 моль/л, 0,48 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям добавляли Bu3SnCl (326 мг, 1,0 ммоля) в безводном THF (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C, реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (PE: EA=20:1) и получали 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол (190 мг, 49%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,00 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 6H), 1,38-1,28 (m, 6H), 1,13-1,113 (m, 6H), 0,99-0,88 (m, 9H).
[00463] По общей методике F (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол давали искомое соединение (6 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,5 Гц, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,72-0,63 (m 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,49 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00464] По общей методике F (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол давали искомое соединение (31 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 2,81 (d, J=0,5 Гц, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,72-0,63 (m 2H), 0,56-0,51 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,49 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(2-фторпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00465] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 2-фторпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (15 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,50 (td, J=9,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,45-8,44 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (tt, J=6,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 1H), 0,84-0,76 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,48-0,45 (m, 1H). LC-MS m/z: 394,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,01 мин.
(R)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00466] По общей методике D этил-6-хлор-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (500 мг, 2,08 ммоля) и 5-хлорпиридин-3-илбороновая кислота давали этил-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 317,1 [M+H]+. tR=1,72 мин.
[00467] По общей методике B этил-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 0,31 ммоля) давал 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновую кислоту (90 мг, 100%) в виде почти белого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,0 [M+H]+. tR=1,19 мин.
[00468] По общей методике A 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (90 мг, 0,311 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (21,8 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (t, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,74-0,56 (m, 3H), 0,44-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 99,49%; tR=8,35 мин.
(S)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00469] По общей методике A 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота (70 мг, 0,24 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (31,6 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 9,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,74-0,56 (m, 3H), 0,44-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1 [M+H]+. HPLC Чистота (254 нм): 96%; tR=8,35 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-фторпиридин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00470] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (60 мг, 0,180 ммоля) и 5-фторпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (15 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 9,14 (s, 1H), 8,72 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (dt, J=9,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,83-0,80 (m, 1H), 0,69-0,63 (m, 2H), 0,54-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 394,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 98,72%; tR=7,91 мин.
8-Метил-6-(2-метилбензо[d]оксазол-5-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00471] По общей методике D 6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (90 мг, 0,29 ммоля) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол давали искомое соединение (2,1 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 404,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 99%; tR=7,93 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00472] К раствору (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (80 мг, 0,24 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли 3,3-дифторпиперидингидрохлорид (76 мг, 0,48 ммоля), DIPEA (155 мг, 1,2 ммоля) и KI (4 мг, 0,024 ммоля). Полученную оранжевую смесь перемешивали при 150°C в течение 4 ч при нагревании микроволновым излучением. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NH4HCO3) и препаративной TLC (PE/EA=1/2) и получали искомое соединение (15,6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 3,95 (t, J=12,4 Гц, 2H), 3,65 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 3H), 0,38-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 99%; tR=8,25 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00473] К раствору (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (65 мг, 0,195 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли 3,3-дифторпиперидингидрохлорид (62 мг, 0,39 ммоля), DIPEA (129 мг, 0,975 ммоля) и KI (3 мг, 0,0195 ммоля). Полученную оранжевую смесь перемешивали при 150°C в течение 4 ч при нагревании микроволновым излучением. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (MeCN/NH4HCO3) и получали искомое соединение (14 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J=0,5 Гц, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 3,95 (td, J=12,0 Гц, 3,0 Гц, 2H), 3,65 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 3H), 0,38-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 98%; tR=8,29 мин.
6-(2-Цианофенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00474] По общей методике D 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,301 ммоля) и 2-цианофенилбороновая кислота давали искомое соединение (30 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,94 (t, J=6,5 Гц, 1H), 7,79 (t, J=6,5 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,78-0,74 (m, 1H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,48-0,44 (m, 1H). LC-MS m/z: 400,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,21 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-фторфуран-2-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00475] По общей методике F 6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и трибутил(5-фторфуран-2-ил)станнан давали искомое соединение (9,4 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (t, J=3,5 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=6,0 Гц, 4,0 Гц, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,31-1,20 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 383,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,74 мин.
(R)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00476] По общей методике F (R)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (32 мг, 0,10 ммоля) и 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (20 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 378,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 90,8%; tR=8,27 мин.
(S)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00477] По общей методике F (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (32 мг, 0,10 ммоля) и 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрил давали искомое соединение (19 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 378,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 90,8%; tR=8,27 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00478] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (17,5 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 3H), 0,44-0,40 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 99,54%; tR=7,29 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00479] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,22 ммоля) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (40 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 3H), 0,44-0,40 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 93%; tR=7,30 мин.
(R)-6-(5-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00480] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (30 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,092 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,088 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,76 мин.
(S)-6-(5-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00481] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (21,3 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,092 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,088 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 96,46%; tR=7,81 мин.
(R)-6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00482] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин давали искомое соединение (13 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,82 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,82 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,31-1,28 (m, 1H), 0,82-0,80 (m, 1H), 0,69-0,61 (m, 2H), 0,53-0,48 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 99,20%; tR=7,67 мин.
(S)-6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00483] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,15 ммоля) и 5-метоксипиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (16,3 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,82 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,31-1,28 (m, 1H), 0,82-0,78 (m, 1H), 0,66-0,63 (m, 2H), 0,51-0,49 (m, 1H). LC-MS m/z: 406,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 99%; tR=7,69 мин.
(R)-6-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00484] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,21 ммоля) и 6-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (34 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,09 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,34-1,21 (m, 1H), 0,77-0,54 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 99,2%; tR=7,75 мин.
(S)-6-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00485] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоля) и 6-метилпиридин-3-илбороновая кислота давали искомое соединение (42 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (dd, J=7,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,29-1,22 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 1H), 0,65-0,56 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 390,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,73 мин.
N-((R)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-изопропил-2-оксооксазилидин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00486] По общей методике G (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 5-изопропилоксазолидин-2-он давали искомое соединение (30 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,86 (dd, J=15,0 Гц, 9,5 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,41-4,17 (m, 2H), 4,01-3,85 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,93 (dd, J=7,0 Гц, 3,0 Гц, 3H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,60-0,54 (m, 1H), 0,41-0,36 (m, 1H). LC-MS m/z: 426,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; tR=8,59 мин.
N-((S)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-6-(5-изопропил-2-оксооксазилидин-3-ил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00487] По общей методике G (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (100 мг, 0,3 ммоля) и 5-изопропилоксазолидин-2-он давали искомое соединение (7 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,34 (dd, J=12,5 Гц, 1H), 8,30 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,08-3,95 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,13 (dd, J=6,5 Гц, 3,5 Гц, 3H), 1,05 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,83-0,81 (m, 1H), 0,66-0,64 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 426,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 95,8%; tR=8,602 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00488] По общей методике D (R)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (40 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 9,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,67-0,56 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,14 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метил-6-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00489] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (80 мг, 0,24 ммоля) и 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол давали искомое соединение (45 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 9,27 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,67-0,56 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 1H). LC-MS m/z: 429,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,16 мин.
(S)-6-(2-Циано-5-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00490] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,23 ммоля) и (2-циано-5-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (4,7 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (dd, J=8,5 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=9,5 Гц, 2,5, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,18 мин.
(S)-6-(2-Циано-3-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00491] По общей методике D (S)-6-хлор-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (61,2 мг, 0,2 ммоля) и (2-циано-3-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (18 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,49 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66-7,63 (t, J=8,5 Гц, 1H), 5,06-5,03 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,54 (d, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 392,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,15 мин.
(S)-6-(2-Циано-6-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00492] К раствору (S)-6-(2-карбамоил-6-фторфенил)-8-метил-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (50 мг, 0,30 ммоля) в DMF (2 мл) по каплям при 0°C добавляли SOCl2 (90 мг, 0,90 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч затем разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и рассолом (10 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (19,4 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Гц 3H). LC-MS m/z: 392,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,85 мин.
(S)-6-(2-Циано-3-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00493] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (70 мг, 0,25 ммоля) и (2-циано-3-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (26 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H),7,82 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,08-1,06 (m, 1H), 0,46-0,44 (m, 1H), 0,38-0,33 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 1H). LC-MS m/z: 364,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,83 мин.
(S)-6-(2-Циано-5-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00494] По общей методике D (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид (50 мг, 0,18 ммоля) и (2-циано-5-фторфенил)бороновая кислота давали искомое соединение (17,2 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (dd, J=9,0 Гц, 5,5 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,71 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 3,67-3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,14-1,03 (m, 1H), 0,48-0,43 (m, 1H), 0,40-0,22 (m, 3H). LC-MS m/z: 364,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=8,14 мин.
(S)-6-(3-Циано-5-метилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамид
[00495] Смесь (S)-6-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-8-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксамида (28 мг, 0,10 ммоля), 5-метил-2-(трибутилстаннил)фуран-3-карбонитрила (48 мг, 0,12 ммоля), Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,01 ммоля) и CuBr (1 мг, 0,01 ммоля) в диоксане (1 мл) нагревали при 100°C в атмосфере N2 и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до RT, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью EA/Et2O. Осадок на фильтре растворяли в MeOH и концентрировали и полученное твердое вещество растирали с DCM/Et2O и получали искомое соединение (8,4 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34-8,33 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,51-0,24 (m, 4H). LC-MS m/z: 350,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,34 мин.
(R)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00496] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (80 мг, 0,30 ммоля) и (R)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (19 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (q, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (td, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,37-1,33 (m, 1H), 0,72-0,64 (m, 1H), 0,63-0,61 (m, 1H), 0,58-0,55 (m, 1H), 0,38-0,35 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): >99%; tR=8,83 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00497] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (57 мг, 0,21 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (16 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J=14,0, 8,0 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (td, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,38-1,31 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 1H), 0,58-0,53 (m, 1H), 0,40-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 393,1 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): >99%; tR=9,01 мин.
2-(3-Фторфенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00498] По общей методике A 2-(3-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (100 мг, 0,37 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амингидрохлорид давали искомое соединение (23 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,74 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,00-7,94 (m, 2 H), 7,91 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (td, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H), 3,83 (d, J=2,5 Гц, 1H), 2,65 (s, 3H). LC-MS m/z: 377,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (254 нм): 90%; tR=8,45 мин.
2-(3-Метоксифенил)-4-метил-N-(1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00499] По общей методике A 2-(3-метоксифенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (45 мг, 0,16 ммоля) и 1,1,1-трифторбут-3-ин-2-амин давали искомое соединение (26,6 мг, 49%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,05-6,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,65 (s, 3H). LC-MS m/z: 389,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97,8%; tR=8,39 мин.
(S)-2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00500] Смесь ZnCN2 (2,34 г, 20,0 ммоля), DPPF (554,0 мг, 1,0 ммоля), Pd2(dba)3 (457,0 мг, 0,50 ммоля) и 6-хлор-5-метилпиридазин-3(2H)-она (1,40 г, 10,0 ммоля) в DMF (20 мл) нагревали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EA/H2O и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (PE:EA= 1:1) и получали 4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил (1,06 г, 73%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 136,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 74%; tR=0,87 мин.
[00501] При перемешивании к раствору 4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрила (1,06 г, 7,85 ммоля) в MeOH (40 мл) при КТ добавляли 5% Pd/C (100 мг) и 6 н. HCl (2,62 мл, 15,70 ммоля) в MeOH (40 мл). Полученный черный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере H2. Неочищенную реакционную смесь элюировали через тонкий слой целита (с помощью MeOH, затем DCM) и органическую фракцию концентрировали и получали 6-(аминометил)-5-метилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорид (790 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 140,2 [M+H]+. Чистота (214 нм): 100%; tR=0,45 мин.
[00502] К суспензии 6-(аминометил)-5-метилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорида (790 мг, 4,49 ммоля) в безводном THF (80 мл) при 0°C добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (733 мг, 5,39 ммоля), затем NEt3 (3,3 мл, 22,45 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 18 ч смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (PE:EA=1:3) и получали этил-2-(((4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (430 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 85%; tR=1,10 мин.
[00503] При перемешивании смесь этил-2-(((4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)амино)-2-оксоацетата (430 мг, 1,80 ммоля) и POCl3 (10 мл) нагревали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT и реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл×3) и органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:1) и получали этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (202 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 240,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 100%; tR=1,54 мин.
[00504] По общей методике D этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (190 мг, 0,80 ммоля) и (5-хлорпиридин-3-ил)бороновая кислота давали этил-2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 317,0 [M+H]+. Чистота (214 нм): 96%; tR=1,53 мин.
[00505] По общей методике B этил-2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 0,22 ммоля) давал 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (63 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 289,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 66%; tR=1,19 мин.
[00506] По общей методике A 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (63 мг, 0,22 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (34 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (s, 1H),4,27-4,24 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,36-1,34 (m, 1H), 0,71-0,70 (m, 1H), 0,64-0,62 (m, 1H), 0,57-0,54 (m, 1H), 0,37-0,32 (m, 1H). LC-MS m/z: 410,1,412,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 94%; tR=8,30 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00507] По общей методике F этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (100 мг, 0,417 ммоля) и 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол (325 мг, 0,85 ммоля) давали этил-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (30 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,41 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,62 (d, J=0,8 Гц, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS m/z: 303,1 [M+H]+. tR=1,21 мин.
[00508] По общей методике B этил-4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (30 мг, 0,1 ммоля) давал 4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (27 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 275,2 [M+H]+, Чистота (214 нм): 71%; tR=1,46 мин.
[00509] По общей методике A 4-метил-2-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (27 мг, 0,1 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (6,4 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,76-0,52 (m, 3H), 0,41-0,31 (m, 1H). LC-MS m/z: 396,0 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 97%; tR=8,34 мин.
(S)-N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-2-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00510] По общей методике B этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (600 мг, 2,5 ммоля) давал 2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (530 мг, 100%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 212,1 [M+H]+, Чистота (214 нм): 65%; tR=0,76 мин.
[00511] По общей методике A 2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (530 мг, 2,5 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали (S)-2-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид (300 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS (m/z): 333,0 [M+H]+, Чистота (214 нм): 71%; tR=1,34 мин.
[00512] По общей методике G (S)-2-хлор-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид (50 мг, 0,15 ммоля) и 1-изопропилимидазолидин-2-он давали искомое соединение (3,2 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (d, J=9,5 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 3H), 3,55 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,16-1,09 (m, 1H), 0,77-0,71 (m, 1H), 0,62-0,53 (m, 3H). LC-MS m/z: 425,0 [M+H]+, HPLC: Чистота (214 нм): 98%; tR=8,27 мин.
(S)-2-(5-Карбамоилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00513] По общей методике F этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (100 мг, 0,417 ммоля) и 5-(трибутилстаннил)фуран-2-карбонитрил давали этил-2-(5-цианофуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (40 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,54 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,70 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,50 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 297,1 [M+H]+, tR=1,22 мин.
[00514] По общей методике B этил-2-(5-цианофуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (40 мг, 0,135 ммоля) давал 2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (30 мг, 77%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (m/z): 287,1 [M+H]+, Чистота (254 нм): 80%, tR=1,26 мин.
[00515] По общей методике A 2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (30 мг, 0,1 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (20 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,44-4,32 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H), 0,86-0,80 (m, 1H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 1H). LC-MS m/z: 408,0 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 94%; tR=6,76 мин.
(S)-2-(5-Цианофуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00516] К раствору (S)-2-(5-карбамоилфуран-2-ил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамида (10 мг, 0,025 ммоля) в DMF (0,5 мл) добавляли SOCl2 (7,4 мг, 0,0625 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (7,8 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,56 (d, J=3,5 Гц, 2H), 7,44 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,53-4,40 (m, 1H), 2,72 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,40-1,35 (m, 1H), 0,83-0,79 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H). LC-MS m/z: 390. 0 [M+H]+. HPLC Чистота (214 нм): 98%; tR=8,16 мин.
(S)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропилэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00517] По общей методике D этил-2-хлор-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (200 мг, 0,84 ммоля) и (2-циано-4-фторфенил)бороновая кислота давали этил-2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (70 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 325,1(M+1)+. LC-MS Чистота (214 нм): 84%; tR=1,42 мин.
[00518] По общей методике B этил-2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксилат (60 мг, 0,19 ммоля) давал 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновую кислоту (10 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 297,1(M+1)+. LC-MS Чистота (254 нм): 59%; tR=1,03 мин.
[00519] По общей методике A 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (40 мг, 0,14 ммоля) и (S)-1-циклопропилэтан-1-амин давали искомое соединение (14,0 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=9,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (td, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,08-1,05 (m, 1H), 0,45-0,43 (m, 1H), 0,36-0,30 (m, 2H), 0,26-0,24 (m, 1H). LC-MS m/z: 363,9 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=7,83 мин.
(S)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоксамид
[00520] По общей методике A 2-(2-циано-4-фторфенил)-4-метилимидазо[1,5-b]пиридазин-7-карбоновая кислота (10 мг, 0,034 ммоля) и (S)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорид давали искомое соединение (2,8 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,04 (dd, J=8,5 Гц, 5,0 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,71 (td, J=8,5 Гц, 3,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,79-0,76 (m, 1H), 0,65-0,59 (m, 2H), 0,49-0,46 (m, 1H). LC-MS m/z: 418,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=8,36 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00521] К раствору 5-бром-2,4-диметилпиридина (12 г, 64,5 ммоля) в DCM (200 мл) добавляли m-CPBA (13,2 г, 77,4 ммоля) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) и DCM (200 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (150 мл), рассолом (150 мл) и сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-2,4-диметилпиридин-1-оксид (4,0 г, 30%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 204,0 [M+H]+. LC-MS Чистота (214 нм): 98%; tR=0,84 мин.
[00522] При перемешивании раствор 5-бром-2,4-диметилпиридин-1-оксида (6,0 г, 29,7 ммоля), CNSiMe3 (9,0 г, 89,1 ммоля) и TEA (12,0 г, 118,8 ммоля) в CH3CN (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор концентрировали и остаток разбавляли с помощью H2O (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл×2), промывали рассолом (100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=5: 1) и получали 3-бром-4,6-диметилпиколинонитрил (4,0 г, 60%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 213,0 [M+H]+. LC-MS Чистота (214 нм): 99%; tR=1,23 мин.
[00523] К раствору 3-бром-4,6-диметилпиколинонитрила (2,4 г, 11,4 ммоля) в DMA (10 мл) добавляли тиометоксид натрия (4,0 г, 57,0 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 130°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали с помощью концентрированной HCl (10 мл) при 0°C и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали 3,3'-бис(4,6-диметилпиколинонитрил)дисульфид (1,6 г, 43%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 327,0 [M+H]+. LC-MS Чистота (214 нм): 65%; tR=1,41 мин.
[00524] Смесь 3,3'-бис(4,6-диметилпиколинонитрил)дисульфида (370 мг, 1,13 ммоля) и NaBH4 (132 мг, 3,47 ммоля) в MeCN (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли с помощью 6 н. HCl до pH~5 и экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали 3-меркапто-4,6-диметилпиколинонитрил (256 мг, 69%) в виде темно-оранжевого твердого вещества. LC-MS m/z: 165,1 [M+H]+. tR=1,12 мин.
[00525] Раствор 3-меркапто-4,6-диметилпиколинонитрила (372 мг, 2,27 ммоля) в EA (25 мл) перемешивали при 0°C в течение 5 мин, затем добавляли Br2 (436 мг, 2,73 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EA (30 мл) и промывали насыщенным раствором бисульфита натрия (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=от 1:0 до 10:1) и получали 3-бром-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин (240 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 244,9 [M+H]+. tR=1,29 мин.
[00526] К раствору 3-бром-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридина (180 мг, 0,74 ммоля) в смеси TEA (0,52 мл, 3,75 ммоля) и MeOH (80 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2•DCM (91 мг, 0,11 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 70°C и перемешивали в течение 6 ч при давлении CO, равном 45 атм. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до RT и неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (95 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 223,1 [M+H]+, Чистота (214 нм): 93%; tR=1,09 мин.
[00527] При перемешивании к раствору (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амина (52 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл) и рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (4,2 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,80 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,34-3,33 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 6H), 1,32-1,25 (m, 4H), 0,88 (t, J=6,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 375,9 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=10,39 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00528] При перемешивании к раствору 1-фенилпропан-1-амина (61 мг, 0,45 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,27 мл, 0,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (40 мг, 0,18 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (27,5 мг, 47%) в виде почти белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,30 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J=6,5 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,06 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 326,2[M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 98%; tR=9,27 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00529] При перемешивании к раствору 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (40 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (8 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 5,34-5,28 (m, 3H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 3H). LC-MS m/z: 338,0 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,45 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00530] При перемешивании к раствору 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина (40 мг, 0,28 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,21 мл, 0,42 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор метил-5,7-диметилизотиазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 40 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл), рассолом (5 мл) и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью HPLC с обращенной фазой и получали искомое соединение (5 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,91 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,86 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H). LC-MS m/z: 323,9 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=10,14 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00531] К раствору 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-амина (15 г, 75 ммоля) в 20% фторбороновой кислоте (180 мл) при 0°C добавляли водный раствор NaNO2 (5,7 г, 82,5 ммоля, в 30 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем нагревали при 110°C в течение 30 мин. После охлаждения до RT раствор нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO3 до pH~7 и экстрагировали с помощью DCM (300 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA= 1:1) и получали 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ол (1,7 г, 12%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 202,0 [M+H]+, HPLC: Чистота (214 нм): 95%; tR=0,89 мин.
[00532] Смесь 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ола (1,5 г, 7,46 ммоля), этилпропиолата (730 мг, 7,46 ммоля) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (83 мг, 0,75 ммоля) в DCM (150 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-(E)-3-((2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ил)окси)акрилат (1,8 г, 80%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 300,0 [M+H]+, HPLC: Чистота (214 нм): 95%; tR=1,42 мин.
[00533] Смесь этил-(E)-3-((2-бром-4,6-диметилпиридин-3-ил)окси)акрилата (1,7 г, 5,68 ммоля), Pd(PPh3)2Cl2 (400 мг, 0,57 ммоля) и KOAc (1,7 г, 17,04 ммоля) в DMF (100 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EA) и получали этил-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (500 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. LC-MS m/z: 220,0 [M+H]+, HPLC: Чистота (214 нм): 95%; tR=1,21 мин.
[00534] По общей методике B этил-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат (50 мг, 0,23 ммоля) давал 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (44 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 192,1 [M+H]+; tR=0,71 мин.
[00535] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амин давали искомое соединение (4,8 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,69 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,39 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 4H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 359,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм)): 95%; tR=11,26 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00536] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1-фенилпропан-1-амин давали искомое соединение (4,8 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,03 (q, J=8,0 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS m/z: 309,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 90%; tR=10,14 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00537] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин давали искомое соединение (6,6 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,33 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 5,29 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,94-2,73 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,15-1,06 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H). LC-MS m/z: 321,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=10,14 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
[00538] По общей методике A 5,7-диметилфуро[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота (30 мг, 0,16 ммоля) и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин давали искомое соединение (9,3 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,90 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H). LC-MS m/z: 307,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм) ): 95%; tR=10,93 мин.
5,7-Диметил-N-((1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00539] Раствор 4,6-диметил-3-нитропиридин-2(1H)-она (9,0 г, 53,5 ммоля) в POCl3 (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч и затем охлаждали и концентрировали в вакууме и получали остаток, который растворяли в DCM (50 мл). Насыщенный раствор NaHCO3 по каплям добавляли при 0°C до pH >7. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с PE и получали 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (9,0 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS m/z: 187,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 96%; tR=1,76 мин.
[00540] При перемешивании к раствору NaH (1,77 г, 44,33 ммоля) в THF (60 мл) при 0°C добавляли диэтилмалонат (12,9 г, 80,6 ммоля) и раствор перемешивали при КТ. Через 1 ч добавляли раствор 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (7,5 г, 40,3 ммоля) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 дней. После охлаждения до RT добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл) и DCM (50 мл) и органический слой промывали с помощью H2O (10 мл) и рассолом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=3:1) и получали диэтил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)малонат (4,2 г, 33%) в виде желтого масла. LC-MS m/z: 311,2 [M+H]+. Чистота (214 нм): 88%; tR=1,94 мин.
[00541] Раствор диэтил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)малоната (4,2 г, 13,5 ммоля), LiCl (8,53 г, 20,32 ммоля) и H2O (487 мг, 2,70 ммоля) в DMSO (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до RT, добавляли H2O (20 мл) и раствор экстрагировали с помощью EA (10 мл×5) и промывали рассолом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=5:1) и получали этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат (3,38 г, 92%) в виде прозрачного масла. LC-MS m/z: 239,2 [M+H]+. Чистота (254 нм): 79%; tR=1,83 мин.
[00542] Раствор NaH (0,57 г, 14,2 ммоля) в EtOH (20 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат (3,38 г, 14,2 ммоля) и изопентилнитрит (0,17 г, 14,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем концентрировали в вакууме и добавляли EA (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), рассолом (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали путем растирания с диэтиловым эфиром (20 мл) и получали этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)-2-(гидроксимино)ацетат (1,8 г, 47%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 268,1 [M+H]+. Чистота (214 нм): 97%; tR=1,65 мин.
[00543] При перемешивании к раствору этил-2-(4,6-диметил-3-нитропиридин-2-ил)-2-(гидроксимино)ацетата (1,8 г, 6,74 ммоля) в DMF (10 мл) добавляли NaH (0,27 г, 6,74 ммоля) и раствор перемешивали при 130°C в течение 30 мин. Раствор охлаждали до RT и затем добавляли EA (50 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (10 мл×5), рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:1) и получали этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилат (986 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS m/z: 221,2 [M+H]+. Чистота (254 нм): >99%; tR=1,77.
[00544] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (80 мг, 0,36 ммоля), (1R,4R)-4-(пентилокси)циклогексан-1-амина (241 мг, 1,09 ммоля) и DIPEA (140 мг, 1,09 ммоля) в EtOH (3 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (43 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 4H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,37-1,26 (m, 6H), 0,87 (t, J=6,8 Гц, 3H). LC-MS m/z: 360,3 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=10,28 мин.
5,7-Диметил-N-(1-фенилпропил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00545] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоля), 1-фенилпропан-1-амина (614 мг, 4,54 ммоля) и DIPEA (583 мг, 4,54 ммоля в EtOH (2 мл) перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (79 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,44 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5,02 (q, J=8,5 Гц, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,58 (d, J=1,0 Гц, 3H), 1,91-1,83 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,0 Гц, 3H). LC-MS m/z: 310,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,31 мин.
5,7-Диметил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00546] Раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (120 мг, 0,55 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (614 мг, 4,36 ммоля) в EtOH (3 мл) перемешивали при 85°C в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (112,8 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 5,33-5,28 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H). LC-MS m/z: 322,1 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,43 мин.
N-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-ил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00547] Раствор 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина (60 мг, 0,45 ммоля) и n-BuLi (0,18 мл, 0,45 ммоля) в THF (2 мл) перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при -78°C добавляли к раствору этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоля) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (21,6 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,92-2,84 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H). LC-MS m/z: 308,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): >99%; tR=9,99 мин.
N-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00548] При перемешивании к раствору 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамингидрохлорида (191 мг, 1,09 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,68 мл, 1,36 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 0,27 ммоля) в THF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение (37 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,64 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,33 (q, J=8,5 Гц, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 1H), 0,73-0,56 (m, 3H), 0,44-0,39 (m, 1H). LC-MS m/z: 314,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; tR=8,97 мин.
N-(2-Циклопропилпропан-2-ил)-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксамид
[00549] При перемешивании к раствору 2-циклопропилпропан-2-амина (67 мг, 0,68 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°C добавляли AlMe3 (0,45 мл, 0,91 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли раствор этил-5,7-диметилизоксазоло[4,5-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоля) в THF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (20 мл). Органический слой промывали с помощью H2O (5 мл) и рассолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=1:2) и получали искомое соединение (15 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,26-1,23 (m, 1H), 0,48-0,47 (m, 4H). LC-MS m/z: 274,2 [M+H]+. HPLC: Чистота (214 нм): 97%; tR=9,26 мин.
Пример 3 - Исследование биологической активности
[00550] Исследовали способность типичных соединений активировать глюкоцереброзидазу (Gcase). Экспериментальные методики и результаты приведены ниже.
Часть I: Методика исследования
[00551] Аликвоты объемом 484 мкл 1,0 мг/мл раствора фосфатидилсерина (PS) (Sigma P7769) в хлороформе выпаривали в потоке азота в течение 1 ч. Липидную пленку растворяли в течение 4 мин при энергичном взбалтывании в 40 мл смеси 176 мМ K2HPO4/50 мМ лимонная кислота (pH 4,7), содержащей 7,5 мкл Triton X-100, что давало смешанный мицеллярный препарат, содержащий 0,32 мМ Triton и 0,37 мол. % PS. 4-Метилумбеллиферил-бета-D-гликопиранозид (ACROS-337025000) растворяли в мицеллярном растворе до конечной концентрации, равной 2 мМ, для использования в качестве субстрата для реакции.
[00552] Исследуемые соединения из 10 мМ исходных растворов разбавляли до желательных концентраций диметилсульфоксидом (DMSO) и 0,41 мкл смеси соединения с DMSO добавляли к 100 мкл мицеллярного раствора, содержащего 10 нМ GCase и 100 нМ сапозина C (Enzo ALX-201-262-C050). Предварительную инкубацию проводили в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего реакцию инициировали путем объединения 25 мкл раствора субстрата с 25 мкл смеси соединения/GCase/сапозин. Реакция протекала в течение 15 мин при комнатной температуре и ее останавливали путем добавления 150 мкл 1M глицина, pH 12,5. За завершением реакции следили путем измерения интенсивности флуоресценции (возбуждение: 365 нм; испускание: 440 нм) с помощью прибора SpectraMax i3 (Molecular Devices). Исследуемые соединения изучали при конечной концентрации, равной 1,0 и 0,1 мкМ, и затем 8-точечные зависимости доза-ответ получали с использованием 3-кратных разведений до максимальной конечной концентрации, равной 5 мкМ.
Часть II: Результаты
[00553] Ниже в таблицах 3 и 4 приведены характеристики активации Gcase для исследуемых соединений, а также cLogP, PSA и растворимость соединения в воде. Символ "+" указывает на составляющую менее 5% активацию Gcase; символ "++" указывает на активацию Gcase в диапазоне от 5% до 20%; и символ "+++" указывает на активацию Gcase, превышающую 20%. Обозначение "Данных нет" показывает, что данные отсутствуют.
ТАБЛИЦА 3.
Структура соединения | cLogP | PSA | Растворимость соединения в воде (мкг/мл) | Активация Gcase, % | |
1 мкМ Исследуемого соединения | 0,1 мкМ Исследуемого соединения | ||||
4,2 | 66,3 | 16,8 | + | + | |
3,9 | 57,1 | 1,5 | ++ | + | |
4,0 | 57,1 | 3,6 | ++ | + | |
3,9 | 57,1 | 14,62 | ++ | + | |
3,4 | 57,1 | 0,7 | ++ | + | |
3,5 | 57,1 | 17,54 | ++ | + | |
3,4 | 57,1 | 15,45 | + | + | |
3,2 | 66,3 | 17,0 | ++ | + | |
2,4 | 78,7 | 1,8 | +++ | + | |
3,7 | 57,1 | 0,9 | +++ | ++ | |
3,8 | 57,1 | 8,8 | +++ | ++ | |
3,6 | 57,1 | 18,8 | +++ | + | |
3,5 | 66,3 | 3,9 | +++ | ++ | |
4,3 | 57,1 | 7,2 | +++ | ++ | |
2,9 | 57,1 | 0,3 | +++ | ++ | |
4,2 | 66,3 | 3,1 | +++ | ++ | |
3,9 | 57,1 | 0,3 | +++ | ++ | |
2,6 | 57,1 | 15,0 | ++ | ++ | |
3,3 | 57,1 | 1,8 | +++ | + | |
3,8 | 68,1 | 23,1 | +++ | ++ | |
4,0 | 57,1 | 29,6 | +++ | + | |
4,1 | 57,1 | 38,4 | +++ | ++ | |
4,0 | 57,1 | 2,1 | +++ | +++ | |
2,8 | 78,7 | 0,4 | +++ | + | |
2,1 | 57,1 | Данных нет | ++ | + | |
2,5 | 57,1 | 27,3 | +++ | ++ | |
2,4 | 57,1 | Данных нет | +++ | + | |
4,3 | 57,1 | 0,9 | +++ | ++ | |
3,9 | 57,1 | 6,5 | +++ | ++ | |
2,5 | 69,4 | Данных нет | +++ | + | |
4,3 | 57,1 | 1,9 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
4,2 | 57,1 | 0,03 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
3,9 | 66,3 | 1,4 | +++ | +++ | |
4,1 | 66,3 | 2,7 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
3,1 | 69,4 | 6,7 | +++ | ++ | |
2,7 | 69,4 | 17,2 | +++ | + | |
2,9 | 69,4 | 0,5 | +++ | ++ | |
3,0 | 78,7 | 1,4 | +++ | +++ | |
3,3 | 78,7 | 0,2 | +++ | +++ | |
3,3 | 78,7 | 1,6 | +++ | ++ | |
3,5 | 78,7 | 2,2 | +++ | +++ | |
3,7 | 57,1 | 1,9 | +++ | ++ | |
3,3 | 78,7 | 0,3 | +++ | ++ | |
2,8 | 78,7 | 4,4 | +++ | + | |
2,8 | 78,7 | 1,3 | +++ | +++ | |
3,6 | 80,9 | 0,7 | +++ | ++ | |
3,1 | 80,9 | 3,9 | +++ | ++ | |
3,3 | 80,9 | 2,6 | +++ | ++ | |
2,5 | 57,1 | Данных нет | ++ | + | |
2,9 | 57,1 | 24,0 | +++ | + | |
2,8 | 57,1 | Данных нет | +++ | + | |
4,6 | 57,1 | 1,2 | +++ | +++ | |
4,2 | 57,1 | 6,9 | +++ | ++ | |
4,5 | 57,1 | 0,2 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
4,6 | 57,1 | 8,0 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
4,5 | 57,1 | Данных нет | Данных нет | Данных нет | |
4,3 | 66,3 | Данных нет | Данных нет | Данных нет | |
4,1 | 57,1 | 3,0 | +++ | ++ | |
4,1 | 57,1 | 3,2 | +++ | ++ | |
3,0 | 69,4 | 1,0 | + | + | |
3,3 | 66,2 | 0,3 | ++ | + | |
4,1 | 75,4 | Данных нет | ++ | + | |
3,5 | 66,2 | 0,7 | ++ | + | |
Данных нет | Данных нет | Данных нет | Данных нет | Данных нет | |
3,4 | 96,9 | 1,4 | ++ | + | |
4,0 | 75,4 | 1,1 | ++ | + | |
4,0 | 41,5 | Данных нет | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
3,9 | 41,5 | 0,1 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
4,0 | 53,8 | 0,5 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
3,8 | 53,8 | 1,4 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
4,1 | 84,6 | 0,4 | +++ (n=2) |
+++ (n=2) |
|
3,4 | 80,9 | 0,2 | +++ | +++ | |
2,9 | 60,3 | 8,2 | +++ | +++ | |
2,6 | 90,1 | 0,7 | +++ | +++ |
ТАБЛИЦА 4.
Структура соединения | cLogP | PSA | Растворимость соединения в воде (мкг/мл) | Активация Gcase, % | |
1 мкМ Исследуемого соединения | 0,1 мкМ Исследуемого соединения | ||||
3,3 | 78,7 | Данных нет | +++ | +++ | |
3,3 | 78,7 | 0,5 | +++ | +++ | |
2,8 | 78,7 | 1,0 | +++ | ++ | |
2,8 | 78,7 | 1,2 | +++ | +++ | |
3,6 | 80,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,6 | 80,9 | 1,2 | +++ | +++ | |
3,1 | 80,9 | 1,9 | ++ | + | |
3,1 | 80,9 | 1,9 | +++ | ++ | |
3,3 | 80,9 | 2,3 | +++ | + | |
2,8 | 90,1 | Данных нет | +++ | +++ | |
2,8 | 90,1 | Данных нет | +++ | +++ | |
3,2 | 80,9 | Данных нет | +++ | +++ | |
3,2 | 80,9 | Данных нет | +++ | +++ | |
2,2 | 80,6 | 18,3 | +++ | ++ | |
2,2 | 78,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,1 | 69,4 | 3,5 | +++ | ++ | |
3,4 | 69,4 | 3,6 | +++ | +++ | |
3,4 | 69,4 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,7 | 69,4 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,3 | 69,4 | 0,3 | +++ | +++ | |
3,3 | 69,4 | 0,3 | +++ | +++ | |
2,7 | 69,4 | 1,3 | +++ | ++ | |
3,1 | 78,7 | 1,5 | +++ | ++ | |
3,5 | 60,3 | Данных нет | +++ | +++ | |
3,5 | 60,3 | 1,9 | +++ | +++ | |
3,4 | 80,9 | 0,1 | +++ | ++ | |
3,5 | 66,3 | 0,6 | +++ | +++ | |
2,9 | 90,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,9 | 90,1 | 0,1 | +++ | +++ | |
3,4 | 72,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,4 | 72,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,0 | 69,4 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,0 | 69,4 | Данных нет | +++ | + | |
2,9 | 78,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,9 | 78,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,0 | 69,4 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,0 | 69,4 | Данных нет | +++ | + | |
2,4 | 88,6 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,4 | 88,6 | Данных нет | +++ | + | |
3,4 | 72,7 | 1,0 | +++ | ++ | |
3,4 | 72,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,1 | 80,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,1 | 80,9 | 1,1 | +++ | ++ | |
3,1 | 80,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,3 | 80,9 | 0,5 | +++ | +++ | |
3,3 | 80,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,1 | 90,1 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,5 | 57,1 | 0,2 | +++ | +++ | |
4,5 | 57,1 | 0,2 | +++ | +++ | |
4,2 | 57,1 | 0,7 | +++ | +++ | |
3,6 | 69,4 | 0,7 | +++ | ++ | |
3,8 | 69,4 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,5 | 80,6 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,2 | 90,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,2 | 90,1 | Данных нет | +++ | +++ | |
3,6 | 80,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,9 | 80,3 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,2 | 63,1 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,4 | 53,8 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,5 | 53,8 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,4 | 53,8 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,3 | 59,9 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,5 | 50,7 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,6 | 50,7 | Данных нет | +++ | +++ | |
4,5 | 50,7 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,0 | 72,3 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,1 | 63,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,3 | 63,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
4,1 | 63,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
2,9 | 63,1 | Данных нет | +++ | + | |
3,1 | 63,1 | Данных нет | +++ | ++ | |
3,4 | 66,2 | 0,7 | ++ | + |
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ
[00554] Полные раскрытия всех патентных документов и научных статей, указанных в настоящем изобретении включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00555] Настоящее изобретение можно воплощать в других конкретных формах без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Поэтому приведенные выше варианты осуществления следует во всех аспектах рассматривать в качестве иллюстративных, а не ограничивающих описанное изобретение. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и подразумевается, что все изменения, которые находятся в пределах значения и эквивалентности формулы изобретения, входят в ее объем.
Claims (168)
1. Соединение формулы I
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и циано;
R1B в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и
n равно 1.
2. Соединение по п. 1, в котором R1A означает C1-C3 алкил, 3-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил и C1-C6 алкоксигруппу.
3. Соединение по п. 1, в котором R1A означает 6-членный арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил и цианогруппу.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R1B означает C1-C3 алкил или галоген.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором Y означает связь.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором Y означает C1-C6 алкилен.
7. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором Y означает C1-C6 галогеналкилен.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил.
10. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил.
11. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
12. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R4 означает C1-C6 алкил.
13. Соединение по п. 1, где соединение описывается формулой I-A
(I-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил;
R1B означает водород;
R1C означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; и
Y означает связь, C1-C6 алкилен или C1-C6 галогеналкилен.
14. Соединение по п. 13, в котором R1A и R1C означают метил.
15. Соединение по п. 13 или 14, в котором R1B означает водород.
16. Соединение по любому из пп. 14, 15, в котором Y означает связь.
17. Соединение по любому из пп. 13-15, в котором Y означает C1-C6 алкилен.
18. Соединение по любому из пп. 13-17, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил.
19. Соединение по любому из пп. 13-17, в котором R4 означает C4-C6 циклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкила и C1-C6 алкоксигруппы.
20. Соединение по любому из пп. 13-17, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил.
21. Соединение по любому из пп. 13-17, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
22. Соединение формулы II
(II)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
X означает галоген;
R1 в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает одно из следующих:
(a) C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы;
(b) фенил, который замещен C2-C4 алкинилом; или
(c) частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил;
Y означает связь или C1-C6 алкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
23. Соединение по п. 22, в котором R1 означает C1-C3 алкил.
24. Соединение по п. 22 или 23, в котором X означает хлор.
25. Соединение по любому из пп. 22-24, в котором Y означает связь.
26. Соединение по любому из пп. 22-24, в котором Y означает C1-C6 алкилен.
27. Соединение по любому из пп. 22-26, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы.
28. Соединение по любому из пп. 22-26, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил.
29. Соединение по любому из пп. 22-26, в котором R4 означает фенил, который замещен C2-C4 алкинилом.
30. Соединение по любому из пп. 22-29, в котором n равно 0.
31. Соединение формулы III
(III)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, 5-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой ароматическую 5-6-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый независимо выбранный из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, циано и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает одно из следующих:
C3-C8 циклоалкил, фенил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членную кольцевую структуру, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, каждый независимо выбранный из азота и кислорода; или
C1-6 алкил или C2-6 алкинил;
R5 означает водород;
Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
32. Соединение по п. 31, в котором R1A означает C1-C3 алкил, 5-6-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил и C1-C6 алкоксигруппу.
33. Соединение по п. 31 или 32, в котором Y означает связь.
34. Соединение по п. 31 или 32, в котором Y означает C1-C6 алкилен.
35. Соединение по любому из пп. 31-34, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы и C2-C4 алкинила.
36. Соединение по любому из пп. 31-34, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и гетероарил.
37. Соединение по любому из пп. 31-34, в котором R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкоксигруппу, C2-C4 алкинил и 5-членный гетероарил.
38. Соединение по любому из пп. 31-37, в котором n равно 1.
39. Соединение формулы IV
(IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1 означает 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена;
R2 в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил;
Y означает C1-C6 алкилен; и
n равно 0, 1 или 2.
40. Соединение по п. 39, в котором n равно 1.
41. Соединение формулы V
(V)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где указанный гетероциклил представляет собой ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 3 гетероатомов, каждый независимо выбранный из азота и кислорода, и где гетероциклил и арил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы и -C(O)N(R5)2;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил, фенил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы;
R5 означает водород;
Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен;
Z означает N или C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
42. Соединение по п. 41, в котором R1B означает C1-C3 алкил.
43. Соединение по п. 41 или 42, в котором Y означает C1-C6 алкилен.
44. Соединение по п. 41 или 42, в котором Y означает C1-C6 галогеналкилен.
45. Соединение по любому из пп. 41-44, в котором R4 означает C3-C8 циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы.
46. Соединение по любому из пп. 41-44, в котором R4 означает частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы.
47. Соединение по любому из пп. 41-44, в котором R4 означает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы.
48. Соединение по любому из пп. 41-47, в котором n равно 1.
49. Соединение формулы VI
(VI)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает C1-C6 алкил;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил, фенил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкоксигруппы;
Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен;
Z означает N или C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
50. Соединение по п. 49, в котором R1A означает C1-C3 алкил, R1B означает C1-C3 алкил и n равно 1.
51. Соединение формулы VII
(VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1A означает 3-7-членный оксогетероциклил, где указанный оксогетероциклил представляет собой насыщенную 3-7-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 3 гетероатомов, каждый независимо выбранный из азота и кислорода, и необязательно содержащий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкила;
R1B в каждом случае независимо означает C1-C6 алкил;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает C3-C8 циклоалкил;
Y означает C1-C6 галогеналкилен;
Z1 и Z2 являются следующими:
(iii) Z1 означает C(R2) и тогда Z2 означает N; или
(iv) Z1 означает N и тогда Z2 означает C(R2); и
n равно 0, 1 или 2.
52. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Соединение по п. 1, где указанное соединение представлено
или его фармацевтически приемлемой солью.
54. Соединение по п. 53, где указанное соединение представляет собой
55. Соединение по п. 1, где указанное соединение представлено
или его фармацевтически приемлемой солью.
56. Соединение по п. 55, где указанное соединение представлено
57. Соединение по п. 1, где указанное соединение представлено
или его фармацевтически приемлемой солью.
58. Соединение по п. 57, где указанное соединение представляет собой
59. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью активировать глюкоцереброзидазу, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-58 и фармацевтически приемлемый носитель.
60. Способ лечения нарушения, выбранного из группы, включающей болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-58 для лечения нарушения.
61. Способ по п. 60, в котором нарушением является болезнь Гоше.
62. Способ по п. 60, в котором нарушением является болезнь Паркинсона.
63. Способ по п. 60, в котором нарушением является болезнь телец Леви.
64. Способ по любому из пп. 60-63, в котором пациентом является человек.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662332151P | 2016-05-05 | 2016-05-05 | |
US62/332,151 | 2016-05-05 | ||
PCT/US2017/031189 WO2017192930A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-05-05 | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018142052A RU2018142052A (ru) | 2020-06-05 |
RU2018142052A3 RU2018142052A3 (ru) | 2020-09-28 |
RU2773333C2 true RU2773333C2 (ru) | 2022-06-02 |
Family
ID=
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064545A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
WO2003074525A1 (fr) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique azote |
WO2006015737A1 (de) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
US20060287324A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
WO2009060197A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
WO2009100375A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors |
WO2010043893A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Astrazeneca Ab | Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections |
WO2011022439A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013059587A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
RU2013126094A (ru) * | 2010-12-08 | 2015-01-20 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Департмент Оф Хелс Энд Хьюмэн Сервисис | Замещённые пиразолопиримидины как активаторы глюкоцереброзидазы |
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064545A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
WO2003074525A1 (fr) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique azote |
WO2006015737A1 (de) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
US20060287324A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
WO2009060197A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
WO2009100375A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors |
WO2010043893A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Astrazeneca Ab | Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections |
WO2011022439A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
RU2013126094A (ru) * | 2010-12-08 | 2015-01-20 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Департмент Оф Хелс Энд Хьюмэн Сервисис | Замещённые пиразолопиримидины как активаторы глюкоцереброзидазы |
WO2013059587A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
G. MORASKI et al., Scaffold-switching: An exploration of 5,6-fused bicyclic heteroaromatics systems to afford antituberculosis activity akin to the imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylates, BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2014, Vol. 24, No. 15, p. 3493-3498. База данных REGISTRY [онлайн], RN 1116067-90-3 (05.03.2009), RN 1539876-08-8 (09.02.2014), RN 1539191-30-4 (07.02.2014), RN 1537972-48-7 (06.02.2014), RN 1529636-26-7 (24.01.2014), RN 1521766-89-1 (16.01.2014), RN 1518103-84-8 (13.01.2014), найдено в STN. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11878979B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders | |
ES2459468T3 (es) | Arilpiridinas como inhibidores de aldosterona sintasa | |
JP4708438B2 (ja) | mGluR2アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体 | |
JP7046827B2 (ja) | イミダゾ[1,5-a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 | |
JP6964576B2 (ja) | 置換4−アザインドール及びglun2b受容体調節因子としてのそれらの使用 | |
JP7034935B2 (ja) | ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 | |
KR20170082577A (ko) | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 | |
CA2927705A1 (en) | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors | |
AU2014234909B2 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
WO2019101086A1 (zh) | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 | |
JP5575913B2 (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 | |
JP2019510790A (ja) | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 | |
JP2019510790A5 (ru) | ||
JP2019509272A (ja) | 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法 | |
JP2022116328A (ja) | 線維症疾患の治療及び/又は予防用アミノナフトキノン化合物 | |
TW202024020A (zh) | 治療神經退化性疾病之方法 | |
JP2023546742A (ja) | Lpa受容体活性に付随する症状を治療するための化合物および組成物 | |
RU2773333C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ | |
EP1973907A1 (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |