JP7046827B2 - イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 - Google Patents

イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願６２／３１８,９３６号に基づく利益および優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。
背景
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損が関連する遺伝性障害である。ゴーシェ病は、一般集団で生産児約２０,０００名あたり１名の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積症である。本疾患を有する患者に対する現在の処置は高価な傾向のある酵素補充療法、骨鎮痛のための鎮痛剤ならびに輸血および血小板輸血、脾摘出術および骨びらんを経験する患者のための関節置換術を含む。しかしながら、広範囲の患者に対する有効性が改善されたおよび／または有害副作用が低減された新規処置選択肢が必要である。
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子における変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病のリスクファクターでもある。パーキンソン病は、中脳の領域のドパミン含有細胞の死と関係する中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病は数百万人に影響し、疾患の発症率は年齢と共に上がる。パーキンソン病の処置は、しばしばレボドパおよびドパミンアゴニストの使用を含む。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠症、嘔気および便秘などの顕著な副作用を生じ得る。さらに、患者はしばしばこれらの薬物に耐性を獲得し、その結果疾患症状処置にこれらの薬物が無効となり、またジスキネジアと称される運動障害副作用も生じることがある。びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
従って、ゴーシェ病、パーキンソン病および関連する医学的障害の処置のための新規治療剤に対する要望がある。本発明はこの要望に取り組み、他の関連する利益を提供する。
要約
本発明は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫の処置のための、このような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の種々の態様および実施態様が、さらに下に詳述される。
従って、本発明のある態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットで使用し得る式Ｉに包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物群を提供し、ここで、式Ｉは
Figure 0007046827000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式Ｉにより包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットに使用し得る式IIに包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIは
Figure 0007046827000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIにより包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットに使用し得る式IIIに包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIIは
Figure 0007046827000003
 の化合物またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIIにより包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットに使用し得る式IVに包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IVは
Figure 0007046827000004
 の化合物またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IVにより包含される置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様は、患者における障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を投与し、障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症または多発性骨髄腫を処置することを含む。
詳細な説明
本発明は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび方法患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の実施は、特に断らない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学および生化学の従来技術を用いる。このような技術は、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); “Current protocols in molecular biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates);および“Current protocols in immunology” (J.E. Coligan et al., eds., 1991)のような文献において説明され、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明の種々の態様は、下に複数セクションで示すが、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、何れかの特定のセクションに限定されるものではない。
Ｉ. 定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を次に定義する。
ここで使用する単数表現は、“１以上”を意味し、前後関係から不適切でない限り、複数を含む。
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば、ここでそれぞれＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルと称する１～１２、１～１０または１～６炭素原子の直鎖または分枝鎖基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２,２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２,２－ジメチル－１－ブチル、３,３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語“アルキレン”は、アルキル基のジラジカルをいう。アルキレン基の例は－ＣＨ２ＣＨ２－である。
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル基をいう。例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３など。
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されているアルキル基をいう。例えば、ヒドロキシアルキル基の例は、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＨ３などを含む。ある実施態様において、ヒドロキシアルキルは、１個のみのヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。
用語“シアノアルキル”は、１個のシアノ基で置換されているアルキル基をいう。
ここで使用する用語“ヘテロアルキル”は、少なくとも１炭素原子がヘテロ原子(例えば、Ｏ、ＮまたはＳ原子)で置き換えられている、“アルキル”基をいう。ヘテロアルキは、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ基であり得る。ある実施態様において、“ヘテロアルキル”は、ヘテロアルキルが炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される２～８原子を含むことを示す、２～８員ヘテロアルキルであり得る。さらに他の実施態様において、ヘテロアルキルは、２～６員、４～８員または５～８員ヘテロアルキル基(例えば酸素および窒素からなる群から選択される１または２ヘテロ原子を含み得る)であり得る。ヘテロアルキル基の一タイプは“アルコキシル”基である。
ここで使用する用語“アルケニル”は、ここでそれぞれＣ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルおよびＣ２－Ｃ６アルケニルと称する、２～１２、２～１０または２～６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－(２－メチル－３－ブテン)－ペンテニルなどを含む。
ここで使用する用語“アルキニル”は、ここでそれぞれＣ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルおよびＣ２－Ｃ６アルキニルと称する２～１２、２～１０または２～６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素－炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルキニル基の例は、エチニル、プロプ－１－イン－１－イルおよびブト－１－イン－１－イルを含む。
用語“シクロアルキル”は、シクロアルカンに由来する、ここでは、例えば、“Ｃ４－８シクロアルキル”として称される、３～１２、３～８、４～８または４～６炭素の単価飽和環式、二環式、架橋環式(例えば、アダマンチル)またはスピロ環式炭化水素基をいう。シクロアルキル基の例は、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルキル基は、場合により、環の１カ所以上を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルキル基は置換されない、すなわち、非置換である。
用語“シクロアルキレン”は、シクロアルキル基のジラジカルをいう。シクロアルキレン基の例は
Figure 0007046827000005
 である。
ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、シクロアルカンに由来する、ここで、例えば、“Ｃ４－８シクロアルケニル”と称する、１炭素－炭素二重結合を含む３～１２、３～８、４～８または４～６炭素の単価不飽和環式、二環式または架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセン、シクロペンテンおよびシクロブテンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルケニル基は、場合により、環の１カ所以上を例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルケニルは置換されない、すなわち、非置換である。
用語“アリール”は当分野で認識されており、炭素環式芳香族基をいう。代表的アリール基はフェニル、ナフチル、アントラセニルなどを含む。用語“アリール”は、２以上の炭素環式環を有する多環式環系を含み、ここで、２以上の炭素が２つの隣接環に共通し(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つは芳香族であり、例えば、他方の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る。特に断らない限り、芳香環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ(Ｏ)アルキル、－ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換されていてよい。ある実施態様において、芳香環は、環の一カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、芳香環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、アリール基は、６～１０員環構造である。
用語“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
用語“一部不飽和である二環式カルボシクリル”は、環原子間に少なくとも１二重結合を含む、二環式炭素環式基をいい、該二環式炭素環式基の少なくとも１環は芳香族ではない。一部不飽和である二環式カルボシクリルの代表例は、例えば
Figure 0007046827000006
 を含む。
用語オルト、メタおよびパラは当分野で認識されており、それぞれ１,２－、１,３－および１,４－二置換ベンゼンをいう。例えば、名称１,２－ジメチルベンゼンおよびオルト－ジメチルベンゼンは同義である。
用語“ヘテロシクリル”および“ヘテロ環式基”は当分野で認識されており、飽和、一部不飽和または芳香族３～１０員環構造、あるいは３～７員環をいい、その環構造は１～４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の環原子数はＣｘ－Ｃｘ命名法を使用して特定でき、ここで、ｘは環原子の数を特定する整数である。例えば、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基は、１～４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む飽和または一部不飽和３～７員環構造をいう。名称“Ｃ３－Ｃ７”は、ヘテロ環式環が環原子位置を占拠する何らかのヘテロ原子を含み、計３～７環原子を含むことを示す。Ｃ３ヘテロシクリルの一例はアジリジニルである。ヘテロ環は、例えば、単、二または多環式環系であり得る。ヘテロ環は１以上のアリール、一部不飽和または飽和環に縮合し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。特に断らない限り、ヘテロ環式環は、場合により、一カ所以上をアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、ヘテロシクリル基は置換されない、すなわち、非置換である。
用語“二環式ヘテロシクリル”は、一体に縮合している２環を含むヘテロシクリル基をいう。二環式ヘテロシクリルの代表例は、例えば：
Figure 0007046827000007
 を含む。
ある実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、一部不飽和ヘテロ環式環に縮合した炭素環式環であり、一体となって８～１０環原子を有する二環式環構造を形成する(例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２、３または４ヘテロ原子があるとき)。
用語“オキソヘテロシクリル”は、少なくとも１オキソ基(すなわち、＝Ｏ)で置換されているヘテロシクリル基をいう。ある実施態様において、オキソヘテロシクリルは、１または２オキソ基で置換されている。ある実施態様において、オキソヘテロシクリルは、１または２オキソ基で置換されている５～６員飽和ヘテロシクリルである。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、当分野で認識されており、上に定義する飽和ヘテロシクリル基をいう。ある実施態様において、“ヘテロシクロアルキル”は、環構造が１～４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む、３～１０員環構造、あるいは３～７員環である。
用語“ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基のジラジカルをいう。ヘテロシクロアルキレン基の例は
Figure 0007046827000008
 である。ヘテロシクロアルキレンは、例えば、３～６環原子を含み得る(すなわち、３～６員ヘテロシクロアルキレン)。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキレン酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１、２または３ヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクロアルキレンである。
用語“ヘテロアリール”は、当分野で認識されており、少なくとも１環ヘテロ原子を含む、芳香族環をいう。ある場合、ヘテロアリール基は、１、２、３または４環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどを含む。特に断らない限り、ヘテロアリール環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ(Ｏ)アルキル、－ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換されていてよい。用語“ヘテロアリール”はまた、２以上の炭素が隣接する２環に共通であり、２以上の環を有する多環式環系も含み(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールである。ある実施態様において、ヘテロアリール環は、環の１カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、ヘテロアリール環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、環構造が窒素、酸素および硫黄などの１、２、３または４ヘテロ原子を含む、５～１０員環構造、あるいは５～６員環構造である。
用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう
用語“アミン”および“アミノ”は当分野で認識されており、非置換および置換アミン、例えば、一般式－Ｎ(Ｒ５０)(Ｒ５１)で表される部分をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキルまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ６１であるか；またはＲ５０およびＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、環構造に４～８原子を有するヘテロ環を完成させ；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり；そしてｍは０または１～８の範囲の整数である。ある実施態様において、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、アルケニルまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ６１である。
用語“アルコキシル”または“アルコキシ”は当分野で認識されており、結合した酸素ラジカルを有する、上に定義したアルキル基をいう。代表的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。“エーテル”は、酸素に共有結合した２炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換はまたはアルコキシルであるかまたは－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、－Ｏ－(ＣＨ２)ｍ－Ｒ６１の１つにより表され得るようなその類似物であり、ここで、ｍおよびＲ６１は上に記載される。用語“ハロアルコキシル”は、少なくとも１ハロゲンで置換されているアルコキシル基をいう。例えば、－Ｏ－ＣＨ２Ｆ、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＦ３など。ある実施態様において、ハロアルコキシルは、少なくとも１フルオロ基で置換されているアルコキシル基である。ある実施態様において、ハロアルコキシルは、１～６、１～５、１～４、２～４または３フルオロ基で置換されているアルコキシル基である。
ここで使用する用語“カルバメート”は、形態－ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)－、－ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)Ｒｉ－または－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｈＲｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは各々独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニルまたはスルホンアミドである。カルバメートの例は、アリールカルバメートおよびヘテロアリールカルバメートを含み、例えば、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つが独立してフェニルおよびピリミジニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。
ここで使用する用語“カルボニル”はラジカル－Ｃ(Ｏ)－をいう。
ここで使用する用語“カルボキサミド”はラジカル－Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る。
ここで使用する用語“カルボキシ”はラジカル－ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば－ＣＯＯＮａなどをいう。
ここで使用する用語“アミド”または“アミド”は形態－ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)－、－ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｒｃ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｃまたは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２のラジカルをいい、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立してアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。アミドは他の基に炭素、窒素、Ｒｂ、ＲｃまたはＲａを介して結合し得る。アミドはまた環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂまたはＲａおよびＲｃが一体となって３～１２員環、例えば３～１０員環または５～６員環を形成し得る。
ここで使用する用語“アミジノ”は形態－Ｃ(＝ＮＲ)ＮＲ’Ｒ’’のラジカルをいい、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。
ここで使用する用語“アルカノイル”はラジカル－Ｏ－ＣＯ－アルキルをいう。
用語“オキソ”は、当分野で認識されており、“＝Ｏ”置換基をいう。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
ここで使用する用語“スルホンアミド”または“スルホンアミド”は、構造－Ｎ(Ｒｒ)－Ｓ(Ｏ)２－Ｒｓ－または－Ｓ(Ｏ)２－Ｎ(Ｒｒ)Ｒｓを有するラジカルをいい、ここで、ＲｒおよびＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり得る。スルホンアミドの例は、アルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがシクロアルキルである)およびヘテロシクリルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがヘテロシクリルである)などを含む。
ここで使用する用語“スルホニル”は、構造ＲｕＳＯ２－を有するラジカルをいい、ここで、Ｒｕはアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであってよく、例えば、アルキルスルホニルである。ここで使用する用語“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基をいう。
記号“
Figure 0007046827000009
 ”は結合点を示す。
ここに開示する化合物は１以上のキラル中心および／または二重結合を含み得て、それ故に、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。ここで使用する用語“立体異性体”は、全幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置により、記号“Ｒ”または“Ｓ”により命名され得る。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびこれらの混合物を含む。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法で“(±)”と命名し得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を意味し得ることを認識する。他に示さない限り、化学構造、例えば、一般的化学構造の図示は、該特異的化合物の全立体異性形態を包含すると理解される。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはステレオジェニック中心を含む市販出発物質から合成的にまたはラセミ混合物の調製と続く当業者に周知の方法での分割により製造され得る。これらの分割方法は(１)エナンチオマー混合物のキラル助材への結合、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離および該助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、(２)光学的に活性な分割剤を用いる塩形成または(３)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの混合物の直接分離により例示される。立体異性体混合物はまたキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法により、その成分立体異性体に分割もされ得る。さらに、エナンチオマーを、文献に記載の超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)技術を使用して分離できる。なおさらに、立体異性体は、周知の合成方法により、立体異性純粋中間体、試薬および触媒から得ることができる。
本発明の化合物に幾何異性体も存在し得る。記号
Figure 0007046827000010
 は、ここに記載する単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を意味する。本発明は、炭素－炭素二重結合周囲の置換基の配置または炭素環式環周囲の置換基の配置に起因する、種々の幾何異性体およびそれらの混合物を包含する炭素－炭素二重結合周囲の置換基は“Ｚ”または“Ｅ”配置であるとして命名され、ここで、用語“Ｚ”および“Ｅ”はＩＵＰＡＣ標準に従い使用される。他に特定しない限り、二重結合で表される構造は、“Ｅ”および“Ｚ”異性体の両方を包含する。
あるいは炭素－炭素二重結合周囲の置換基は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”としていうことができ、ここで、“ｃｉｓ”は二重結合の同じ側の置換基をいい、“ｔｒａｎｓ”は二重結合の逆側の置換基をいう。炭素環式環周囲の置換基の配置は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”として指定される。用語“ｃｉｓ”は環平面の同じ側の置換基をいい、用語“ｔｒａｎｓ”は環平面の逆側の置換基をいう。置換基が環平面の同じ側および逆側の両方に配置される化合物の混合物は、“ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ”と指定する。
本発明はまた、１以上の原子が天然で通常見られる原子質量または原子数と異なる原子質量または原子数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載するものと同一であり、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
ある同位体標識された開示する化合物(例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの)は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識(すなわち、３Ｈ)および炭素－１４(すなわち、１４Ｃ)同位体は、製造の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの主に同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療的利点を提供し得て(例えば、インビボ半減期延長および投与量必要性減少)、それゆえに、ある状況において好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、例えば、ここでの実施例に記載するものに準じる方法で、同位体標識されていない試薬を、同位体標識された試薬に置き換えることにより、一般的に製造され得る。
ここで使用する用語“対象”および“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は好ましくは哺乳類(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)、より好ましくはヒトである。
ここで使用する用語“有効量”は、有益なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な化合物(例えば、本発明の化合物)の量をいう。有効量は、１以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路を限定することを意図しない。ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低減、減少、調節、軽減または排除などまたはその症状の軽減を含む。
ここで使用する用語“医薬組成物”は、活性剤と、該組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に好適とする、不活性であれ活性であれ、担体との組み合わせをいう。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、標準的医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝化食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油／水または水／油エマルジョンなど)および種々のタイプの湿潤剤をいう。組成物はまた安定化剤および防腐剤も含み得る。担体、安定化剤およびアジュバントの例について、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]を参照のこと。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、対象に投与したとき、本発明の化合物をまたは活性代謝物もしくはその残基を提供することができる、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)をいう。当業者に知られるとおり、本発明の化合物の“塩”は、無機または有機酸および塩基に由来し得る。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る中間体として有用な使用の製造において用いられ得る。
塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４ ＋の化合物(式中、ＷはＣ１－４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含むが、これらに限定されない。塩の他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋およびＮＷ４ ＋(ここで、ＷはＣ１－４アルキル基である)などの適当なカチオンと組み合わせられた、本発明の化合物のアニオンを含む。
治療目的で、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものであることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製において、有用であり得る。
ここで使用する略語はＯ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)；ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；塩化メチレン(ＤＣＭ)；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)；テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)；トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)；Ｎ－メチルモルホリン(ＮＭＭ)；トリエチルアミン(ＴＥＡ)；Ｂｏｃ無水物((Ｂｏｃ)２Ｏ)；ジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)；フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＦＣＣ)；および超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を含む。
本明細書をとおして、組成物およびキットが特定の要素を有する、含むまたは含有するとして記載されているときまたは過程および方法が特定の段階を有する、含むまたは含有するとして記載されているとき、さらに、記載された要素から本質的になるまたはそれからなる本発明の組成物およびキットがある、そして記載された段階から本質的になるまたはそれからなる本発明の過程および方法があることが企図される。
一般的事項として、パーセンテージで特定する組成物は、他に特定しない限り重量による。さらに、可変基について定義が伴っていないならば、該可変基の先の定義が照合される。
II. 置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物
本発明のある態様は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物を提供する。置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、ここに記載する方法、組成物およびキットに有用であることが企図される。ある実施態様において、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式Ｉ
Figure 0007046827000011
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシルまたは－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは－Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)－(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)－基を含む３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３～１４員飽和カルボシクリル、５～１４員一部不飽和カルボシクリル、３～１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１－８アルキルまたはＣ２－６アルキニル；
Ａ２は次の１つであり：
・３～１２員ヘテロシクリル、４～１２員オキソヘテロシクリル、４～１０員シクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択される環式基；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｏ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシル、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＮ、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２およびヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３置換基で置換されていてよい；
・－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)または－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)；または
・－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)(アリールまたはヘテロアリール)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６～１０員アリール、３～１０員ヘテロシクリルまたはＣ３－６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキル；
・３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
・Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、－Ｏ－(Ｃ１－８ハロアルキル)、シアノ、アジド、－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ１－６アルキレン)－(５～６員ヘテロシクリル)、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
ここで、Ｘ１－Ａ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－(ヘテロアリールが０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている少なくとも１窒素原子を含む５～６員ヘテロアリール)であるとき、Ｒ１は水素以外である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
上記式Ｉにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、Ａ２は４～１２員ヘテロシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
従って、ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψである。
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されていてよい３－ピリジニルである。
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５～６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～１０員シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～６員シクロアルキルである。
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基により置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ２は－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)または－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)である。ある実施態様において、Ａ２は－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル)または－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル)である。ある実施態様において、Ａ２は－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)、－Ｎ(Ｒ４)(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４－６シクロアルキル)、－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)または－Ｏ－(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４－６シクロアルキル)である。
ある実施態様において、Ａ２はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの４位に位置する。
ある実施態様において、Ａ２はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの４位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの４位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基はイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位に位置する。
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは－Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３～１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５～１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８～１２員二環式カルボシクリルまたは８～１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されている５～６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているピリミジニルである。
ある実施態様において、Ａ１はＣ１－６アルコキシルで置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＣ１－６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
ある実施態様において、Ａ１はＣ２アルキニルで置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８～１２員二環式カルボシクリルまたは８～１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１－６アルコキシルからなる群から選択される０個または１個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
Figure 0007046827000012
 であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１－６アルコキシルである。
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２のＣ１－３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２はＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルである。
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリルで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリミジニルなどの、５～６員ヘテロアリールで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２～８員ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は－(Ｃ１－３アルキレン)－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は－ＣＨ２－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は－ＣＨ２－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)であり、ここで、５～６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５～６員ヘテロアリールおよび５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３～１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１－６アルコキシルからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルである。ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｏ－(Ｃ１－２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニルである。
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は－(Ｃ１－３アルキレン)－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５～６員ヘテロアリールおよび５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３～１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
上の記載は、式Ｉの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～１２員ヘテロシクリルである式Ｉの化合物を企図する。
ある実施態様において、化合物は式Ｉ－Ａ
Figure 0007046827000013
 〔式中、
Ｒ１はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(Ｃ１－４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ａ２はフェニルまたは５～１２員ヘテロシクリルであり、各々場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２～８員ヘテロアルキルまたは－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
・Ｃ２－６アルキニルまたは－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノまたは－Ｎ(Ｒ３)２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
上記式Ｉ－Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψであり、Ｒ１がＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルであり、Ａ２が５～１２員ヘテロシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、－(ＣＨ２)１－２－Ｏ－(Ｃ１－３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
ある実施態様において、Ａ１はシクロヘキシルまたは８員二環式シクロアルキルであり、この各々は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されている。
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ｙ２は独立してＣ１－３アルキル、ハロゲンまたはＣ１－３ハロアルキルである。
ある実施態様において、Ｙ１は２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。
ある実施態様において、Ａ２はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５～１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５～６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリジニルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい３－ピリジニルである。
ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５～６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))－Ψである。
ある実施態様において、Ｒ１はＣ１－４アルキルであり、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψであり；Ａ１はＣ３－１０シクロアルキルであり；Ａ２はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである。
上の記載は、式Ｉ－Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψであり、Ｒ１がＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルであり、Ａ２がＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５～６員ヘテロアリールである式Ｉ－Ａの化合物を企図する。
ある実施態様において、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II
Figure 0007046827000014
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシルまたは－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３～１４員飽和カルボシクリル、５～１４員一部不飽和カルボシクリル、３～１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１－８アルキルまたはＣ２－６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６～１０員アリール、３～１０員ヘテロシクリルまたはＣ３－６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキル；
・３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
・Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、－Ｏ－(Ｃ１－８ハロアルキル)、シアノ、アジド、－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ１－６アルキレン)－(５～６員ヘテロシクリル)、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリルではない。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
上記式IIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、Ａ１が３～１４員飽和カルボシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
従って、ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＣＨ３)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψである。
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する。
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは－Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３～１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は３～１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５～１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８～１２員二環式カルボシクリルまたは８～１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されている５～６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているピリミジニルである。
ある実施態様において、Ａ１はＣ１－６アルコキシルで置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＣ１－６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
ある実施態様において、Ａ１はＣ２アルキニルで置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８～１２員二環式カルボシクリルまたは８～１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１－６アルコキシルからなる群から選択される０個または１個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
Figure 0007046827000015
 であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１－６アルコキシルである。
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２のＣ１－３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２はＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルである。
ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニルである。
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリルで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリミジニルなどの、５～６員ヘテロアリールで置換されている２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２～８員ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は－(Ｃ１－３アルキレン)－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は－ＣＨ２－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は－ＣＨ２－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)であり、ここで、５～６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５～６員ヘテロアリールおよび５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３～１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１－６アルコキシルからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルである。ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノ、－Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび－ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２－６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｏ－(Ｃ１－２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は－(Ｃ１－３アルキレン)－Ｏ－(５～６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５～６員ヘテロアリールおよび５～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３～１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
上の記載は、式IIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、Ａ１が３～１４員飽和カルボシクリルである式IIの化合物を企図する。
ある実施態様において、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II－Ａ
Figure 0007046827000016
 〔式中、
Ｒ１は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(Ｃ１－４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキレン)－Ψであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２～８員ヘテロアルキルまたは－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
・Ｃ２－６アルキニルまたは－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノまたは－Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
上記式II－Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψであり、Ｒ１がＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルであり、Ａ１が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、－(ＣＨ２)１－２－Ｏ－(Ｃ１－３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである。
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３－７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ｙ１は２～８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである。
上の記載は、式II－Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψであり、Ｒ１がＣ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルであり、Ａ１が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキルである式II－Ａの化合物を企図する。
ある実施態様において、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式III
Figure 0007046827000017
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシルまたは－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)－(少なくとも１個の環を含む３～６員ヘテロシクロアルキレン－Ｎ(Ｈ)－基)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は場合により１個または２個のＣ１－４アルキル基で置換されていてよいＣ３－１０シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
上記式IIIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは－Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する。
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψである。
ある実施態様において、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１－４アルキル基で置換されていてよいＣ３－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３－１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
上の記載は、式IIIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルである式IIIの化合物を企図する。
本発明の他の態様は、式IV
Figure 0007046827000018
 〔式中、
Ｒ１Ａは－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)または－Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)－(Ｃ６－１０アリール)であり；
Ｒ１ＢはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキルであり；
Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のとおりである：
(ｉ)Ｒ１Ａが－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)であるならば、Ａ１は単環式Ｃ３－１０シクロアルキルまたは二環式Ｃ５－１０シクロアルキルであり、それは(ａ)Ｃ１－６アルコキシルで置換されており、かつ(ｂ)場合により１個または２個のＣ１－４アルキル基で置換されていてよい；または
(ii)Ｒ１Ａが－Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)－(Ｃ６－１０アリール)であるならば、Ａ１は場合によりＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシルおよび－Ｏ－(Ｃ１－８ハロアルキル)からなる群から独立して選択される１、２または３基で置換されていてよいＣ３－１０シクロアルキルまたは二環式Ｃ５－１０シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記式IVにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
従って、ある実施態様において、Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψである。ある実施態様において、Ａ１は単環式Ｃ３－１０シクロアルキルであり、それは(ｉ)Ｃ１－６アルコキシルで置換されている。ある実施態様において、Ａ１は二環式Ｃ５－１０シクロアルキルであり、それは(ｉ)Ｃ１－６アルコキシルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１Ａは－(Ｃ１－４アルキレン)－(２～６員ヘテロアルキル)である。ある実施態様において、Ｒ１Ａは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１Ｂはメチルである。ある実施態様において、Ｒ２は水素である。
上の記載は、式IVの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
ある実施態様において、化合物は、実施例に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表１または２に挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。
Figure 0007046827000019
Figure 0007046827000020
Figure 0007046827000021
Figure 0007046827000022
 表１において、ΨはＡ１への結合である。
Figure 0007046827000023
Figure 0007046827000024
Figure 0007046827000025
Figure 0007046827000026
Figure 0007046827000027
Figure 0007046827000028
Figure 0007046827000029
Figure 0007046827000030
Figure 0007046827000031
ここに記載する化合物の製造方法は、次の構成スキームにおいて説明する。これらのスキームは本発明を説明する目的で示すものであり、本発明の範囲または精神をいかなる方法でも限定すると見なしてはならない。スキームに示す出発物質は商業的供給源から得ることができるか、文献に記載する方法に基づき製造できる。
スキーム１に図説する合成経路は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジンの製造方法例を記載する。第一段階において、５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(Ｒｉ＝Ｈ)Ａをメチルスルホン酸のエタノール溶液で処理して、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(Ｒｉ＝Ｈ)Ｂを得て、これをエチル(Ｅ)－３－エトキシブト－２－エノエート(Ｒii＝Ｈ、Ｒiii＝Ｍｅ)とＤＭＦおよびＣｓ２ＣＯ３中で縮合させて、エチル２－ヒドロキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートＣを得る。カルボキシレートＣの三塩化ホスホリルとの加熱により、中間体エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートＤを得る。Ｄの加水分解により、中間体２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸Ｅを得る。
Figure 0007046827000032
スキーム２に図説する合成経路は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジンカルボキサミドの製造方法例を記載する。第一段階において、クロロ－カルボン酸エステルＤの種々のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはエステルまたはトリアルキルスタンニル試薬とのＰｄ触媒カップリングを、鈴木およびバックワルドカップリングなどの標準Ｐｄ触媒カップリング法を使用して達成し得る。例えば、鈴木カップリング条件(例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)の使用により、置換カルボン酸エステルＦを得る。あるいは、クロロ－カルボン酸エステルＤの１級または２級アミンでの置換により、置換カルボン酸エステルＦを得る。次いで、カルボン酸の塩基性または中性条件下での加水分解により、カルボン酸Ｇを得る。最終段階において、カルボン酸Ｇと多様な置換芳香族または脂肪族アミンのカップリングを、標準ペプチドカップリング法(例えばＤＩＰＥＡ存在下、ＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴのＤＭＦ溶液)により達成して、アミドＨを得ることができる。
スキーム３に図説する合成経路は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジンの製造方法例を記載する。第一段階において、カルボン酸Ｅと多様な置換芳香族または脂肪族アミンのカップリングを標準ペプチドカップリング法(例えばＤＩＰＥＡ存在下、ＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴのＤＭＦ溶液)により達成して、クロロ－アミドＩを得ることができる。最終段階において、クロロ－アミドＩと種々のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはエステルまたはトリアルキルスタンニル試薬のＰｄ触媒カップリングを、鈴木またはバックワルドカップリングなどの標準Ｐｄ触媒カップリングを使用して達成し得る。例えば、鈴木カップリング条件(例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)を使用して、置換アミドＨを得る。あるいは、クロロ－アミドＩを求核性Ｎ含有基で置換して、置換アミドＨを得ることができる。
Figure 0007046827000033
Figure 0007046827000034
スキーム１～３の反応法は、Ａ１およびＹ１位置に種々の置換基を有する多種多様な置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジンカルボキサミド化合物の製造が可能であるように企図される。さらに、Ａ１および／またはＹ１の一部である官能基がスキーム２に記載する反応条件で処理可能ではないならば、官能基をまず標準保護基化学および戦略を使用して保護でき、次いで、所望の合成的変換完了後に除去することが企図される。保護化学および戦略のさらなる記載について、例えば、Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991参照。ある他の実施態様において、置換基Ａ１およびＹ１における官能基を、当分野で知られる標準官能基操作法を使用して他の官能基に変換し得る。例えば、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)参照。
III. 治療適用
本発明は、ここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミド、関連化合物、および医薬組成物を使用して、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫などの医学的障害を処置する方法を提供する。処置方法は、ここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物の単独の治療剤としてのおよび／または他の治療剤との組み合わせ治療の一部としての使用を含む。特定の理論に拘束されることを願わないが、ここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)を活性化し得ると考えられる。
医学的障害の処置方法
本発明のある態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害の処置方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を、障害を処置するために投与することを含む。化合物は、上のセクションIIに記載した式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物であり得る。
ある実施態様において、障害はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症である。ある実施態様において、障害はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症である。ある他の実施態様において、障害はゴーシェ病である。ある実施態様において、障害はパーキンソン病である。ある実施態様において、障害はレビー小体病である。ある実施態様において、障害は認知症である。ある実施態様において、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、およびアルツハイマー病のレビー小体亜型からなる群から選択される認知症である。ある実施態様において、障害は多系統萎縮症である。
ある実施態様において、障害は、パニック障害、社交不安障害または全般性不安障害などの不安障害である。
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫処置における本化合物の有効性は、下記実施例に記載するとおり、これらの疾患に対する有効性評価について当分野で知られるアッセイおよび／または、例えば、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)の活性化について、化合物を試験することにより評価し得る。
ある実施態様において、患者はヒトである。
ある実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物、式Ｉのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物、式Ｉ－Ａの化合物または式Ｉ－Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物などのセクションIIに記載した一般的または具体的化合物の１つである。ある他の実施態様において、化合物は、式IIまたはII－Ａの化合物または式IIまたはII－Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物である。
上記は、ある置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を使用して種々の障害を処置する方法に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、治療有効量の式Ｉ－Ａの化合物の投与により、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症を処置する方法を企図する。
医薬用途および医薬の製造
本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置に使用するための、ここに記載する化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置のための医薬の製造における、ここに記載する化合物または組成物の使用に関する。
組み合わせ治療
本発明は、ここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連化合物(例えば式Ｉ、Ｉ－Ａ、II、II－Ａ、IIIまたはIVの化合物)および第二剤を、これら治療剤の共作用からの有利な効果を提供することが意図される特定の処置レジメンの一部として投与することを含む、組み合わせ治療を包含する。組み合わせの有利な効果は、治療剤組み合わせに起因する薬物動態学的または薬力学的共作用を含み得る。
ゴーシェ病処置に使用する第二剤の例は、例えば、タリグルセラーゼアルファベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、およびミグルスタットを含む。パーキンソン病処置に使用する第二剤の例は、例えば、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤(例えば、ibiglustat)、酸性セラミダーゼ阻害剤(例えば、カルモフール)、酸性スフィンゴミエリナーゼアクティベーター、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィンまたはその塩を含む。組み合わせ治療で使用するためのさらなるグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０８９０６７、ＷＯ２０１４／１５１２９１、ＷＯ２０１４／０４３０６８、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２０１０／０１４５５４、ＷＯ２０１２／１２９０８４、ＷＯ２０１１／１３３９１５、およびＷＯ２０１０／０９１１６４；米国特許ＵＳ９１２６９９３、ＵＳ８９６１９５９、ＵＳ８９４０７７６、ＵＳ８７２９０７５、およびＵＳ８３０９５９３；および米国特許出願公開ＵＳ２０１４／０２５５３８１およびＵＳ２０１４／０３３６１７４に記載のものを含み；この各々は、引用により本明細書に包含させる。組み合わせ治療で使用するためのさらなる酸性セラミダーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／１７３１６８およびＷＯ２０１５／１７３１６９に記載のものを含み、この各々は、引用により本明細書に包含させる。
IV. 医薬組成物
本発明は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、II、II－Ａ、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、好ましくは、１以上の薬学的に許容される担体と製剤された、治療有効量の１以上のここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、次の態様に適合させたものを含む、固体または液体形態で投与用に特に製剤され得る。(１)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、バッカル、舌下および／または全身吸収を標的としたもの)、丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；(２)例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤、徐放性パッチ剤または噴霧剤としての、局所投与；(４)例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤としての膣内または直腸内投与；(５)舌下投与；(６)眼内投与；(７)経皮投与；または(８)経鼻投与。
ここで使用する用語“治療有効量”は、化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量が、何らかの医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、動物の細胞の少なくとも下位集団において所望の治療効果を生じるのに有効である量を意味する。
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比の均衡において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適している、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために使用する。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物において存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、１)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；(２)アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および(３)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤を含む。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、好都合には単位投与形態で提供され得て、薬学分野で周知の任意の方法により製造され得る。一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主、特定の投与の様式により変わる。
一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００％中、約０.１～約９９％の活性成分、好ましくは約５～約７０％、最も好ましくは約１０～約３０％の範囲である。
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、前記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。
製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体、および、所望により、１以上の補助成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分散した固体担体または両方を均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要であれば、製品を性系することにより製造する。
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤または水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤または水中油型または油中水型液体エマルジョン剤またはエリキシル剤またはシロップまたはトローチ剤(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用)および／または洗口液剤の形であってよく、各々、活性成分として予定量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与してよい。
経口投与用の本発明の固体投与形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など)において、活性成分１以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または次の(１)デンプン、楽医トース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填材またはエクステンダー；(２)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ガレクチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；(３)グリセロールなどの湿潤剤；(４)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(５)パラフィンなどの溶解遅延剤；(６)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；(７)例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよび非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；(８)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸着剤；(９)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせなどの滑沢剤；(１０)着色剤；および(１１)クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤の何れかと混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。類似タイプの固形組成物をまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬殻ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用し得る。
錠剤は、所望により１以上のアクセサリー成分と共に、圧縮またはモールドにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤を使用して製造し得る。モールド錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールドすることにより製造し得る。
錠剤、および糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体投与形態は、場合により割線を入れるか、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を備えてよい。例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、中の活性成分の遅延または制御放出を提供するようにも製剤できる。急速放出用にも製剤でき、例えば、凍結乾燥される。例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用直前に滅菌水またはある他の滅菌注射可能溶液に溶解し得る滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の取り込みにより、滅菌できる。これらの組成物はまた所望により不透明剤を含んでよく、活性成分を、所望により、遅延方式で、消化管のある部分にのみまたは優先的に活性成分を放出する組成物であり得る。使用し得る包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。活性成分はまた１以上の上記賦形剤と、適当であれば、マイクロカプセル封入形態でもあり得る。
本発明の化合物の経口投与用液体投与液体は、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性担体、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントも含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの、懸濁化剤を含み得る。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供でき、これは１以上の本発明の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋またはサリチレートを含む、１以上の適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造でき、これは室温で固形であるが、体温で液体であり、それ故に、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
膣投与に適する本発明の製剤はまた当分野で適することが知られるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要であり得る何らかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびジェル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の活性化合物に加えて、クトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパン揮発性非置換炭化水素などの慣用的噴射剤を含み得る。
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達という追加された利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより製造され得る。皮膚を通過する化合物の流入を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。このような流入速度は、速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御し得る。
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内であるとして企図される。
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される滅菌等張溶液または非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンと組み合わせて含むかまたは糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図する受け手と等張にする溶質または懸濁剤もしくは濃化剤を含み得る、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤に再構成され得る滅菌粉末であり得る。
本発明の医薬組成物において用い得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適当なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持され得る。
これらの組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。対象化合物への微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの包含により確実とし得る。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を包含させることも望ましい場合がある。加えて、注射可能医薬形態の吸収延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされ得る。
いくつかの場合、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。そこで薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁することにより達成される。
注射可能デポ形態を、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル封入マトリクスを形成することにより製造する。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた薬物を身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造する。
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それ自体でまたは、例えば、０.１～９９％(より好ましくは、１０～３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物として与え得る。
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸で与え得る。それらは、当然、各投与経路に適する形態で投与され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座剤などによる投与；注射、点滴または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤による局所投与；および座剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与”はここでは直腸および局所投与以外の、通常注射による、投与方式を意味するために使用し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢性に投与”は化合物、薬物または他の物質が、中枢神経系に直接ではなく、先ず末梢系に入り、そうして、代謝および他の同様の過程に付されるような、例えば、皮下投与を意味する。
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、治療のために、経口、例えば、スプレーによる経鼻、直腸、膣内、非経腸、大槽内、バッカルおよび舌下を含む局所に、散剤、軟膏剤または滴剤などとし、任意の適当な投与経路で投与し得る。
選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用法で薬学的に許容される投与形態に製剤される。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒とならずに、特定の患者、組成物および投与方式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。
選択投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収速度および吸収量、処置の期間、化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および投薬歴ならびに医薬分野で周知の類似因子を含む、多様な因子による。
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いる本発明の化合物の初期投与を、所望の治療効果を達成するために必要であるより低レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。
一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、化合物の治療効果を生じるのに有効な最低の用量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。好ましくは、化合物を約０.０１mg／kg～約２００mg／kg、より好ましくは約０.１mg／kg～約１００mg／kg、さらに好ましくは約０.５mg／kg～約５０mg／kgで投与する。ここに記載する化合物を、他の薬剤(例えば、増感剤)と共投与するとき、有効量は該薬剤単独で使用するときより少なくなり得る。
所望により、活性化合物の有効１日量を、場合により、単位投与量形態で、１日をとおして適当な間隔で別々に投与する２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量で投与してよい。好ましい投与は１日１回投与である。
Ｖ. 医薬適用において使用するためのキット
本発明の他の態様は、障害の処置用キットを提供する。キットは、ｉ)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症などの医学的障害処置のための指示；およびii)式Ｉ、Ｉ－Ａ、II、II－Ａ、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。キットは、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置に有効である量の、式Ｉ、Ｉ－Ａ、II、II－Ａ、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、１以上の単位投与形態を含み得る。
上の記載は、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む組成物、置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を使用する方法およびキットを含む、本発明の複数の態様および実施態様を記載する。本特許出願は、態様および実施態様の全ての組み合わせおよび変形を具体的に企図する。例えば、本発明は、式Ｉ－Ａの化合物の治療有効量の投与による、ヒト患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置を企図する。さらに、例えば、本発明はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症処置用キットを企図し、該キットはゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置のための指示およびii)式Ｉ－Ａの化合物などのここに記載する置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。
ここで一般的に記載されている本発明は、単に本発明のある態様および実施態様を説明する目的で包含させ、本発明を限定することは意図しない、下記実施例を参照して、より容易に理解される。ある場合、本方法により産生された化合物の量は収率と共に記載してあり、これは、表題化合物(１０mg；９０％)を産生した方法の軽視で示すことができ、これは、１０mgの表題化合物を得て、これは９０％収率に対応することを示す。
実施例１ － イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物の製造
イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物を下のパートＩに記載する一般法に基づき製造した。一部のイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用な特定のアミン化合物の製造法例は、下のパートIIに提供する。他のイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用な特定のカルボン酸エステル化合物の製造法例は、下のパートIIIに提供する。一般法により製造された特定のイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物は、下のパートIVに提供する。
パートＩ － 一般法
一般法Ａ：カルボン酸化合物とアミン化合物のカップリングによるアミドの製造
撹拌中のカルボン酸化合物(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(３.７５当量)のＤＣＭまたはＤＭＦ(約４mL／０.２mmol)溶液に、アミン化合物(１.２５～２.０当量)を添加した。反応混合物を室温で４～１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL／０.２mmol)、クエン酸水溶液(５mL／０.２mmol)および食塩水(５mL／０.２mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製して、アミド化合物を得た。
一般法Ｂ：カルボン酸エステル化合物からカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０～３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０～５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮した。濃縮物に、６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを５～６に調節し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を回収し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
一般法Ｂ＊：カルボン酸エステル化合物からカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０～３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０～５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮した。濃縮物に、６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを５～６に調節し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を回収し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
あるいは、カルボン酸エステル(１.０当量)のＴＨＦ(５.０mL／１.０mmol)溶液にＬｉＯＨ(１Ｍ溶液、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１～２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約７に調節した。得られた溶液を凍結乾燥して、粗製カルボン酸を得た。
一般法Ｃ：カルボン酸化合物およびアミン化合物からのアミドの製造
カルボン酸化合物(１.０当量)のＤＣＭ(３mL／０.５mmol)溶液に、ＤＭＦ(１滴)および塩化オキサリル(２.０当量)を添加した。溶液を室温で３０分撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ(１mL／０.５mmol)に溶解し、続いてアミン化合物(５.０当量)およびトリエチルアミン(２.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭ(１０mL／０.５mmol)で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ(１０mL／０.５mmol)および食塩水(１０mL／０.５mmol)で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アミド化合物を得た。
一般法Ｄ：有機ボロン酸またはエステルとアリールハライドまたはヘテロアリールハライドの鈴木触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
ヘテロアリールクロライド(１当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル(１.２当量)、Ｋ３ＰＯ４(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(５mol％)またはＰｄ２(ｄｂａ)３(１０mol％)のＤＭＥまたは１,４－ジオキサン(４０mL／mmol)懸濁液を、Ｎ２下、７０～１００℃で２～６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(３０mL／mmol)で反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL／mmol×３)で抽出した。有機相を水(３０mL／mmol)および食塩水(３０mL／mmol)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
一般法Ｅ：スズ試薬存在下、有機ハライド間のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機臭化物(１.０当量)、有機塩化物(１.０当量)、ヘキサブチル二スズ(１.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０mol％)の無水１,４－ジオキサン(１０mL／mmol)溶液を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
一般法Ｅ＊：スズ試薬存在下、有機ハライド間のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機臭化物(１.０当量)、有機塩化物(１.０当量)、ヘキサブチル二スズ(１.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭまたはＰｄ(ｔ－Ｂｕ３Ｐ)２(１０mol％)の無水１,４－ジオキサン(１０mL／mmol)溶液を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
一般法Ｆ：有機ハライドと有機スズ試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機塩化物(１.０当量)および有機スズ試薬(１.０当量)の１,４－ジオキサン(２０mL／mmol)溶液を撹拌し、ＲＴでＮ２で３回パージした。次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０mol％)を、Ｎ２雰囲気下、反応混合物に急速に添加し、Ｎ２(×３)でさらにパージし、得られた混合物を１２０℃で一夜撹拌した。次に、反応混合物をＲＴに冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥＡ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
一般法Ｆ＊：有機ハライドと有機スズ試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機塩化物(１.０当量)および有機スズ試薬(１.０当量)の１,４－ジオキサン(２０mL／mmol)溶液を撹拌し、ＲＴでＮ２で３回パージした。次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭまたはＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１０mol％)を、Ｎ２雰囲気下、反応混合物に急速に添加し、Ｎ２(×３)でさらにパージし、得られた混合物を１２０℃で一夜撹拌した。次に、反応混合物をＲＴに冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥＡ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
一般法Ｇ：有機ハライドと脂肪族アルコールの置換を使用するアルコキシヘテロアリール基の製造
アルコール(１.５当量)の無水ＴＨＦ(１０mL／０.１mmol)懸濁液に、６０％ＮａＨ(５.０当量)を添加し、混合物を５０℃で３０分撹拌し、０℃に冷却した。有機塩化物(１.０当量)を混合物に添加し、得られた混合物を０℃で２０分撹拌し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルコキシ置換化合物を得る。
一般法Ｈ：有機ハライドと置換フェノールまたはピリジノールの置換を使用するヘテロアリールエーテルの製造
有機塩化物(１.０当量)およびアルコール(１.１当量)のＤＭＦ(２mL／０.１mmol)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で２～５時間、マイクロ波条件下撹拌し、ＲＴに冷却し、ＤＣＭ(５０mL／０.１mmol)で希釈した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(５０mL／０.１mmol)、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL／０.１mmol)、および食塩水(５０mL／０.１mmol)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、エーテル化合物を得た。
一般法Ｉ：有機ハライドと脂肪族アミンの置換を使用するヘテロアリールアミンの製造
有機塩化物(１.０当量)、アミン塩酸塩(１.３当量)およびＤＩＥＡ(３.０当量)のＤＭＦ(５mL／１mmol)溶液を６０℃で５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＥＡ(３０mL／mmol)で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ(１０mL／mmol×３)で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミン化合物を得た。
一般法Ｊ：有機ハライドとイミダゾリジニル試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する結合イミダゾリジニル基の製造
有機塩化物(１.０当量)、イミダゾリジニル試薬(１.０～２.０当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０mol％)、キサントホス(２０mol％)およびＣｓ２ＣＯ３(２.１当量)のジオキサン(０.３mmol／５mL)溶液を、１１０℃で２～１６時間、Ｎ２雰囲気下撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)で反応停止させ、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
パートII － 特定のアミン化合物の製造
あるイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のアミン化合物の製造法例を下に提供する。
２－シクロプロピルプロパン－２－アミン
Figure 0007046827000035
 １－シクロプロピルエタン－１－オン(１.０ｇ、１１.２mmol)の無水Ｅｔ２Ｏ(５mL)溶液にＭｇＭｅＢｒ(４.４mL、１３.２mmol)溶液を溶媒の穏やかな還流の維持に適する速度で添加し、予測したアルコラートを白色沈殿として得た。反応混合物をさらに３０分還流に維持し、ＲＴで一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５mL)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ(５mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－シクロプロピルプロパン－２－オールを淡黄色油状物として得た(１.１ｇ、９２％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.39-0.30 (m, 4H)
撹拌中の２－シクロプロピルプロパン－２－オール(１.１ｇ、１１.２mmol)のＣＨＣｌ３(１０mL)溶液にＮａＮ３(１.０８ｇ、１５.８mmol)およびＣｌ３ＣＯ２Ｈ(２.８ｇ、１７.２mmol)をＲＴで連続的に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５mLｘ２)、食塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、(２－アジドプロパン－２－イル)シクロプロパンを透明油状物として得た(１.２ｇ、８５％)。
ＬｉＡｌＨ４(６７０mg、１７.７mmol)の無水ジエチルエーテル(６mL)懸濁液に、還流が維持される速度で、(２－アジドプロパン－２－イル)シクロプロパン(１.２ｇ、１１.２mmol)の４mL無水ジエチルエーテル溶液を添加した。２時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、０.６７mLのＨ２Ｏ、０.６７mLの１５％ＮａＯＨ溶液、および２.０mLのＨ２Ｏの連続的な注意深い添加により反応停止させた。固体を濾取し、濾液を減圧濃縮して、２－シクロプロピルプロパン－２－アミンを透明油状物として得た(１.０ｇ、９０％)。
[１,１’－ビ(シクロプロパン)]－１－アミン
Figure 0007046827000036
 シクロプロパンカルボニトリル(１.０ｇ、１５mmol)のジエチルエーテル(１５mL)溶液にＴｉ(ＯｉＰｒ)４(４.６６ｇ、１６.４mmol)を添加し、溶液を－７８℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ溶液(エーテル中３Ｍ、３０mmol)をゆっくり添加した。－７８℃で１０分後、スラリーをＲＴに温め、１時間撹拌した。ＢＦ３.ＯＥｔ２(４.２６ｇ、３０mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。この混合物に、２Ｎ ＮａＯＨ(３０mL)を０℃でゆっくり添加した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ(３０mL)で抽出した。水相を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、[１,１’－ビ(シクロプロパン)]－１－アミン(０.５ｇ、３４％)を塩酸塩として得た。
１－シクロプロピル－３－メチルブタン－１－アミン
Figure 0007046827000037
 シクロプロパンカルボニトリル(５.０ｇ、７４.６mmol)およびｉＢｕＭｇＢｒ(３２６mg、２.４mmol)のジエチルエーテル(１０mL)中の混合物を５時間還流温度で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製イミン(７.５ｇ、８０％)を得て、これを次工程で直接使用した。イミン(７.５ｇ、６０mmol)およびＮａＢＨ４(２.２８ｇ、６０mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)中の混合物をＲＴで３時間撹拌し、水(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をＨＣｌ／ジオキサン(５０mL、４Ｍ)に溶解した。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌し、減圧濃縮した。ジエチルエーテル(５０mL)を添加して沈殿させ、それを濾過し、乾燥させて、１－シクロプロピル－３－メチルブタン－１－アミン(１.５ｇ、１６％)を淡黄色固体として得た。
２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－アミン
Figure 0007046827000038
 濃Ｈ２ＳＯ４(０.５mL)を、スピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボン酸(１ｇ、７.１４mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に滴下し、反応混合物を２０時間還流した。反応完了後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチルスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシレート(１.２ｇ、１００％)を無色油状物として得て、これを次工程で直接使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.14 (p, J = 11.0 Hz, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 15.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
エチルスピロ[３.３]ヘプタン－２－カルボキシレート(１.２ｇ、７.１４mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、－７８℃でＭｅＭｇＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ；９.５２mL、２８.５６mmol)溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０mL)に注意深く注加し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－オール(１.０ｇ、９６％)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 6H), 0.93 (s, 6H)
撹拌中の２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－オール(１.０ｇ、６.４９mmol)、ＴＭＳＮ３(２.９５ｇ、２５.９６mmol)およびモレキュラーシーブ(１００mg)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中の混合物を、ＲＴでＡｒ下、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(１.８ｇ、１２.９８mmol)で処理した。２４時間撹拌後、得られた溶液を水(１００mL)でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)、水(３０mL)および食塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；３：１)で精製して、２－(２－アジドプロパン－２－イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ)を無色油状物として得た。
２－(２－アジドプロパン－２－イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ、６.１４mmol)およびＰｄ／Ｃ(１００mg、１０％ｗ／ｗ)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、濾液を濃縮して、２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－アミン(５８０mg、５２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 157.2 [M+H]+
１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミン
Figure 0007046827000039
 シクロプロパンカルボアルデヒド(７.０ｇ、１００mmol)、ベンジルアミン(１１.２ｇ、１０５mmol)およびＭｇＳＯ４(６２ｇ、５００mmol)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液を、４８時間、ＲＴで撹拌した。反応完了後、溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ－ベンジル－１－シクロプロピルメタンイミンを淡黄色油状物として得た(１６ｇ、１００％)。LC-MS weak MS: m/z: 159.1 [M+H]+
Ｎ－ベンジル－１－シクロプロピルメタンイミン(６.０ｇ、３７.７mmol)のＭｅＣＮ(７０mL)溶液に、ＫＨＦ２(２.３５ｇ、３０.２mmol)、ＣＦ３ＣＯＯＨ(５.５４ｇ、４８.６mmol)およびＤＭＦ(５mL)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を０℃で５分冷却し、ＴＭＳＣＦ３(８.４mL、５６.６mmol)を添加した。添加後、反応混合物を、１２時間、ＲＴで出発物質が完全に消費されるまで(ＬＣＭＳ)撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)を添加し、５分撹拌し、１５０mLの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；３０：１～５：１)で精製して、Ｎ－ベンジル－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンを無色油状物として得た(３.５ｇ、収率：４１％)。LC-MS m/z: 230.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 97%; tR = 1.82分
Ｎ－ベンジル－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミン(３.５ｇ、１５.３mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＲＴで６Ｎ ＨＣｌ(４mL)を添加した。混合物をＮ２で３回パージし、Ｐｄ／Ｃ(３５０mg、１０％、ｗ／ｗ)をＮ２流下、急速に添加した。混合物をＨ２でさらに３回パージし、１６時間、室温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンを白色固体として得た(３.５ｇ、１００％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 4H). LC-MS m/z: 140.2 [M+H]+
１－(４,４－ジフルオロシクロヘキシル)エタン－１－アミン
Figure 0007046827000040
 ４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸(１.６４ｇ、１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.５８ｇ、２０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、０℃でＨＡＴＵ(５.７ｇ、１５mmol)を添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌し、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(９７０mg、１０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；４：１)で精製して、４,４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド(８８０mg、４２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 208.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.58分
４,４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド(８８０mg、４.２５mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に１,２－ジエトキシエタン(３mol／Ｌ、２mL)溶液を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１２０mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝４：１)で精製して、１－(４,４－ジフルオロシクロヘキシル)エタン－１－オン(４００mg、４３％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.44 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 4H)
１－(４,４－ジフルオロシクロヘキシル)エタン－１－オン((２００mg、１.２３mmol)、ＮＨ４ＯＡｃ(１.９ｇ、２４.６mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(３８８mg、６.１５mmol)のｉ－ＰｒＯＨ(１５mL)中の混合物をＲＴで４時間、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(１５mL)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ml、×３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；１０：１)で精製して、１－(４,４－ジフルオロシクロヘキシル)エタン－１－アミンを無色油状物として得た。LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.13分
２－(４－クロロフェニル)プロパン－２－アミン
Figure 0007046827000041
 ＭｇＢｒＭｅ(ＴＨＦ中３Ｍ、５mL、１５mmol)を、１－(４－クロロフェニル)エタン－１－オン(１.５４ｇ、１０mol)のＥｔ２Ｏ(６０mL)溶液にＲＴで滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０mL)の注意深い添加により反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；５：１)で精製して、２－(４－クロロフェニル)プロパン－２－オール(１.３６５ｇ、８０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H). 7.29 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)
２－(４－クロロフェニル)プロパン－２－オール(１.３６ｇ、８mmol)、ＴＭＳＮ３(２.４ｇ、１６mmol)およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(１６mL)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。得られた混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、標的化合物１－(２－アジドプロパン－２－イル)－４－クロロベンゼンを無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS m/z: 153.0 [M - N3]+. LCMS:純度(254 nm) : 44%; tR = 1.44分
先の工程からの粗製アジドをＲＴでＴＨＦ(１５mL)に溶解し、トリメチルホスフィン(１６mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を添加した。１５分後、３mLの水を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間、反応が完了するまで(ＬＣ／ＭＳでモニター)撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を水(７５mL)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(０.０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)で精製して、所望の生成物２－(４－クロロフェニル)プロパン－２－アミン(２００mg、２工程で５７％)を青白色油状物として得た。LC-MS m/z: 153.0 [M - NH2]+. LCMS:純度(214 nm): 98%; tR = 1.71分
パートIII － 特定のカルボン酸エステル化合物の製造
ある置換イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン化合物の製造に有用な特定のカルボン酸エステル化合物の製造法例を下に提供する。
エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 0007046827000042
 ５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(３５ｇ、２７７mmol)のＭｅＳＯ３Ｈ(１５０mL)およびＥｔＯＨ(５６０mL)溶液を、還流条件で２日還流し、減圧濃縮した。得られた残留物に、撹拌および冷却(氷／水)しながら水(４００mL)を添加し、水酸化ナトリウム溶液(３２％)を、ｐＨ＝７に達するまで添加した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭ(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、および濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１３.７ｇ、４５％)を白色固体として得た。
エチル３－エトキシブト－２－エノエート(３０.６ｇ、１９３.５mmol)のＤＭＦ(３００mL)溶液に、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(３０ｇ、１９３.５mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、ＲＴに冷却し、水(５００mL)を添加し、得られた混合物をＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ＝４：１(２５００mL×３)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、エチル２－ヒドロキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１.８ｇ、７４％)を黄色固体として得た。LCMS:純度(254nm): > 99%; tR = 0.84分
エチル２－ヒドロキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１.８ｇ、１４３.９mmol)の３００mLのＰＯＣｌ３溶液を１１０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ(５０mL)に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０００mL)に０℃で添加した。混合物をＤＣＭ(２０００mL×３)で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し(１０００mL×３)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム(ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１)で精製して、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６ｇ、７６％)を黄色固体として得た。LCMS:純度(254nm): >96%; tR = 1.08分
２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸
Figure 0007046827000043
 エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.０ｇ、４.１８mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(６mL、１２.５mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を１００℃で２日撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化した。水相を分離し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に酸性化し、ＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３００mg、３０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 211.9 [M+H] +. LCMS: tR = 1.20分
エチル３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート
Figure 0007046827000044
 エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾｌｅ－４－カルボキシレート(２４８mg、１.６mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液に、２－(４－フルオロフェニル)マロンアルデヒド(２５０mg、１.６mmol)を９０℃で添加した。次いで反応混合物を２時間、９０℃で撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)で精製して、エチル３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０１mg、６６％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+
パートIV － 次の一般法により製造したイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド化合物
次の化合物は、上のパートＩに記載の一般法に基づき、製造した。
４－シクロペンチル－Ｎ－(４－エチニルフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000045
 ＮａＨ(１.７６ｇ、４３.８５mmol)のＴＨＦ(５０mL)懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソブタノエート(６.９３ｇ、４３.８５mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を０℃で滴下した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、シクロペンタンカルボニルクロライド(１.１ｇ、８.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(８０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－(シクロペンタンカルボニル)－３－オキソブタノエート(１.６ｇ)を無色油状物として得て、これを次工程で直接使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.98-1.73 (m, 8H), 1.56 (s, 9H)
ｔｅｒｔ－ブチル２－(シクロペンタンカルボニル)－３－オキソブタノエート(８００mg)およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物(１９０mg)のトルエン(２０mL)中の混合物を、８０℃でＮ２下、一夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、１－シクロペンチルブタン－１,３－ジオン(３７０mg、２工程で２７.３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.58 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.58 (m, 8H). LC-MS m/z: 155.2 [M+H]+
１－シクロペンチルブタン－１,３－ジオン(３５０mg、２.２７mmol)およびエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(３５２mg、２.２７mmol)のＨＯＡｃ(２０mL)中の混合物ｏｆを１１０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１／１)で精製して、１５０mgの不純化合物を淡黄色油状物として得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、エチル４－シクロペンチル－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５０mg、８％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 6,56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 6H), 1.45 (t, J = 9.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 274.1 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－シクロペンチル－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５０mg、０.１８mmol)から４－シクロペンチル－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸((３０mg、６８％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 246.3 [M+H]+
一般法Ａにより、４－シクロペンチル－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.１mmol)および４－エチニルアニリンから表題化合物(１６mg、４６.５％)を灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 6H). LC-MS m/z: 345.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 9.16分
Ｎ－(１－(３－エチニルフェニル)シクロプロピル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000046
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.５２mmol)および１－(３－エチニルフェニル)シクロプロパン－１－アミンから表題化合物(７４.６mg、３６％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.54-1.33 (m, 4H). LC-MS m/z: 331.2 [M+H]+. LCMS: tR = 1.87分. HPLC:純度(214 nm): >96%; tR = 9.24分
Ｎ－(１－(３－エチニルフェニル)－２,２,２－トリフルオロエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000047
 １－(３－ブロモフェニル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン(２.５３ｇ、１０mmol)のトルエン(２５mL)溶液に、ＲＴでリチウムビス(トリメチルシリルアミド)(１１.１７mL、１１.１７mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)を１０分かけて添加した。反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、ＢＨ３.Ｍｅ２Ｓ(１０mL、２０mmol、トルエン中２Ｍ)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに３０分撹拌した。０℃に冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ(１０mL)を５分かけて注意深く滴下し、混合物をＲＴで９０分撹拌し、層を分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、水(１０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を４mLの４Ｍ ＨＣｌの１,４－ジオキサン溶液で処理して、白色沈殿を得た。室温で１時間静置後、スラリーを濾過し、固形物をＥｔ２Ｏ(２０mL)で洗浄して、１－(３－ブロモフェニル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンを白色粉末として得た(２.０４ｇ、８０％)。LCMS m/z: 254.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.96分
１－(３－ブロモフェニル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミン(２８０mg、０.９６mmol)、トリメチルシリルアセチレン(１９０mg、１.９３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(６８mg、０.９６mmol)およびＣｕＩ(２０mg、０.９６mmol)のトリエチルアミン(４mL)溶液を、室温で１６時間、Ｎ２雰囲気撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１０：１)で精製して、２,２,２－トリフルオロ－１－(３－((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エタン－１－アミンを褐色固体として得た(１８３mg、７０％)。LCMS m/z: 271.3 [M+H]+. LCMS: tR = 2.28分
一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６５mg、０.３４mmol)および１－(３－エチニルフェニル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンから２,４－ジメチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(３－((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１３５mg、９０％)を黄色固体として得た。LCMS m/z: 444.5 [M+H]+. LCMS: tR = 2.06分
２,４－ジメチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(３－((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１３５mg、０.３０mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８２mg、０.６０mmol)を添加した。溶液をＲＴで２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(９１mg、８０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.67 (s, 6H). LC-MS m/z: 372.3 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.68分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000048
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.２mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２０.８mg、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.0 Hz, 4H). LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 8.97分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000049
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１６mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタン－１－アミンから表題化合物(２７.５mg、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 3H), 0.32-0.30 (m, 1H). LCMS m/z: 259.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 8.43分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロヘキシルエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000050
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２６mmol)および(Ｓ)－１－シクロヘキシルエタンアミンから表題化合物(７２mg、９２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-0.99 (m, 3H). LC-MS m/z: 301.3 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 9.76分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロヘキシルエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000051
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.１０mmol)および(Ｒ)－１－シクロヘキシルエタンアミンから表題化合物(１０mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.02 (m, 3H). LC-MS m/z: 301.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 10.21分
Ｎ－(１－シクロプロピル－３－メチルブチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000052
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.５０mmol)および１－シクロプロピル－３－メチルブタン－１－アミンから表題化合物(３０.３mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.33-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 301.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 97%; tR = 9.71分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000053
 撹拌中のエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１.１３ｇ、７.２９mmol)の５０mLのＡｃＯＨ溶液に、１－(４－フルオロフェニル)ブタン－１,３－ジオン(１.４４ｇ、８.０１mmol)を１１０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムおよび次いで逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３０mg、６％)およびエチル４－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.１ｇ、５１％)を黄色固体として得た(ＮＯＥＳＹにより立体化学を確認)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.27 (td, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
一般法Ｂにより、エチル２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート１３０mg、０.４３mmol)から２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、１７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 271.9 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 85%; tR = 1.40分
一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタン－１－アミンから表題化合物(８.３mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15-8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 3H), 0.38-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 7.96分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000054
 一般法Ｂにより、エチル４－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.１ｇ、３.７mmol)から４－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６３０mg、６２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 271.9 [M+H]+. LC-MS:純度(214 nm): 84.7%; tR = 1.45分
一般法Ａにより、４－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタン－１－アミンから表題化合物(３２.３mg、８６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 3H), 0.34-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >97%; tR = 7.91分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000055
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンから表題化合物(３４.５mg、５３％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 7.23分
Ｎ－(１－シクロヘキシル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000056
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５５mg、０.２８８mmol)および１－シクロヘキシル－２,２,２－トリフルオロエタン－１－アミンから表題化合物(３３.４mg、３２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 6.54 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 4H), 1.13-1.08 (m, 1H). LC-MS m/z: 355.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 10.23分
２,４－ジメチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000057
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１８０mg、０.９４mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(１６０mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.09 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.75分
４－メチル－２－(メチルアミノ)－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000058
 エチル４－メチル－２－(メチルチオ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５１mg、１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(４６５mg、３.０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を添加した。得られた溶液をＲＴで一夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；２０：１)で精製して、エチル４－メチル－２－(メチルスルホニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６６mg、９４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 284.1 [M+H]+. LCMS純度: 64%
一般法Ｉにより、エチル４－メチル－２－(メチルスルホニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６６mg、１.０６mmol)およびメチルアミンからエチル４－メチル－２－(メチルアミノ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１６０mg、７３％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 235.1 [M+H]+. LCMS純度: 82%
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(メチルアミノ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.６４mmol)から４－メチル－２－(メチルアミノ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、５０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 207.1 [M+H]+. LCMS純度: 99%. tR = 0.35 minおよび0.45分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(メチルアミノ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６０mg、０.２９mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(２６mg、２３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.10 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS m/z: 382.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 7.23分
２－メチル－４－(メチルアミノ)－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000059
 ４－クロロ－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７８mg、０.３７mmol)、クロロギ酸エチル(４０mg、０.３６９mmol)およびＤＩＰＥＡ(９５mg、０.７４mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を０℃で１時間撹拌した。２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミン(８５mg、０.４４mmol)を０℃で添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥＡ)で精製して、４－クロロ－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、３５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 387.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.77分
４－クロロ－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２０mg、０.０５２mmol)およびメチルアミンのＴＨＦ(２mL)中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(１４mg、７１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.97 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). LC-MS m/z: 381.9 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 7.59分
２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000060
 エチル４－メチル－２－(メチルチオ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５０２mg、２mmol)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物(１０mL／１０mL)中の懸濁液に、ＮａＯＨ(４００mg、１０mmol)をＲＴで添加した。混合物を還流温度(１００℃)で４８時間加熱し、ＲＴに冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を２０mLのＭｅＯＨに懸濁し、濾過して固形物を除去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＥＡ；１：５)で精製して、２－メトキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を灰白色固体として得た(２４０mg、５８％)。LC-MS m/z: 208.0 [M+H]+. LCMS: 56%purity
一般法Ａにより、２－メトキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１４５mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(９.２mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 383.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >98%; tR = 9.81分
４－メトキシ－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000061
 ４－クロロ－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１０mg、０.０２６mmol)およびＭｅＯＮａ(１.４mg、０.０２６mmol)のメタノール(１mL)中の混合物をＲＴで一夜撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(４.０mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.22 (td, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.00 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS m/z: 382.9 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 8.35分
２－エトキシ－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000062
 エチル４－メチル－２－(メチルチオ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.２ｇ、４.８mmol)のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合溶媒(２０mL／２０mL)中の懸濁液に、ＮａＯＨ(３８３mg、９.６mmol)をＲＴで添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧濃縮して、４－メチル－２－(エトキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(９００mg、８５％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 222.2 [M+H]+. tR = 0.98分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(エトキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、０.３６２mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(５８mg、４９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >93%; tR = 8.28分
２－(メトキシメチル)－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミドおよび４－(メトキシメチル)－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000063
 １－メトキシペンタン－２,４－ジオン(１.０ｇ、９.７mmol)およびエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１.２ｇ、９.５mmol)を、ＡｃＯＨ(１０mL)中、１１０℃で１時間、反応が完了するまで撹拌した(ＴＬＣ)。反応混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、分離不可能なエステル混合物を得て、これを直接次工程で使用した。
一般法Ｂにより、エステル混合物から２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸および４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を、暗黄色固体として得た(１.０ｇ、２工程で５０％収率)。
一般法Ａにより、２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸および４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４００mg、１.８mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタン－１－アミンの混合物から２－(メトキシメチル)－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８.６mg、１％)および４－(メトキシメチル)－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１.７mg、１％)を白色固体として得た。
２－(メトキシメチル)－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.13 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 7.74分
４－(メトキシメチル)－２－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (dd J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.11 (td J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.07 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.91分
２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000064
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５０mg、１.１８mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタンアミンから表題化合物(１５０mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.22 (tt, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.02 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 0.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 387.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.31分
２,４－ジメチル－Ｎ－(２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000065
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.３６６mmol)および２－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)プロパン－２－アミンから表題化合物(１４.９mg、１２％)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 10H), 1.32 (s, 6H). LC-MS m/z: 327.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >95%; tR = 10.66分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000066
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０７mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(９mg、３５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 (dd J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.50 (d, J = 6.5 Hz, 4H). LC-MS m/z: 353.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 8.38分
Ｎ－(１－シクロプロピル－３－メチルブチル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000067
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.４０mmol)および１－シクロプロピル－３－メチルブタン－１－アミンから表題化合物(２２mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.98 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.31分
Ｎ－(１－シクロプロピル－３－メチルブチル)－４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000068
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、１.３mmol)およびピリジン－４－イルボロン酸からエチル４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２７０mg、７５％)を得た。LC-MS m/z: 283.2 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２７０mg、０.９６mmol)から４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２４３mg、９２％)を得た。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および１－シクロプロピル－３－メチルブタン－１－アミンから表題化合物(１１mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz ,3H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz ,3H), 0.44-0.38 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H), 0.17-0.14 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.14分
(Ｓ)－Ｎ－(１－(２－フルオロフェニル)エチル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000069
 １－(ピリジン－２－イル)ブタン－１,３－ジオン(５.０ｇ、２８mmol)のＡｃＯＨ(１００mL)溶液に、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２.３ｇ、１５mmol)を９０℃で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％～９５％)で精製して、エチル４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５０mg、８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.49分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５０mg、１.６mmol)から４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(４５０mg、１００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.16分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(５０mg、０.２mmol)および(Ｓ)－１－(２－フルオロフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(１６.４mg、２３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.75 (ddd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dt, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 9.27分
(Ｓ)－２－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(２－メトキシフェニル)エチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000070
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１５mg、０.０６mmol)および(Ｓ)－１－(２－メトキシフェニル)エタン－１－アミンから表題化合物(１１.８mg、３５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.5 Hz, 2.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 3H), 7.42 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.5Hz, 3H). LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >97%; tR = 8.25分
Ｎ－(１－(２,４－ジフルオロフェニル)プロピル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000071
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２mmol)および１－(２,４－ジフルオロフェニル)プロパン－１－アミンから表題化合物(１３.１mg、１７％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 9.56分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000072
 エチル３－エトキシ－２－メチルアクリレート(１.８９６ｇ、１２mmol)、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１.５５ｇ、１０mol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９ｇ、１２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、１５０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧濃縮により除去した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／１)で精製して、エチル２－ヒドロキシ－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.２ｇ、５４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.24 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 222.0 [M+H]+. 純度(214 nm): 94%; tR = 1.27分
エチル２－ヒドロキシ－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６００mg、２.７２mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(１.２５ｇ、８.１８mmol)を０℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ(６０mL)で希釈し、氷に注いだ。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をＰＥで洗浄し、濾過して、エチル２－クロロ－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６００mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 240.0 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 76%; tR = 1.52分
一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２４０mg、１mmol)および４－フルオロフェニルボロン酸からエチル２－(４－フルオロフェニル)－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２４０mg、８０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 90%; tR = 1.62分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－フルオロフェニル)－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５０mg、０.８４mmol)から２－(４－フルオロフェニル)－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８３mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 95%; tR = 1.27分
一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－３－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４８mg、７３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (td, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 1H), 0.45-0.38 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.60分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチル－２－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000073
 エチル３－オキソペンタノエート(１４.４ｇ、１００mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.０２mL)を２５℃でＮ２下添加し、トリエトキシメタン(１４.８ｇ、１００mmol)を滴下した。混合物を５０℃に加熱し、その温度で一夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をＰＥで溶出するシリカゲルカラムで精製して、エチル３－エトキシペント－２－エノエート(６.４ｇ、６４％)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 173.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 94%; tR = 2.04分
エチル３－エトキシペント－２－エノエート(１.７２ｇ、１０mmol)、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１.５５ｇ、１０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９ｇ、１２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、１１０℃で一夜加熱し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を希ＨＣｌでｐＨ約７に酸性化し、ＥＡ(１００mL×５)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製エチル４－エチル－２－ヒドロキシイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.３ｇ、５５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 236.0 [M+H]+. 純度(214 nm): > 94%; tR = 1.25分
エチル４－エチル－２－ヒドロキシイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.３ｇ、５.５mmol)のＰＯＣｌ３(２mL)溶液を９０℃で２時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。有機相をＨ２Ｏ(５０mL)および食塩水(５０mL)で洗浄し、、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９８０mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 254.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 81%; tR = 1.50分
一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３８０mg、１.５mmol)および４－フルオロフェニルボロン酸からエチル４－エチル－２－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３８０mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 69%; tR = 1.71分
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３５０mg、１.１１mmol)から４－エチル－２－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３４０mg、９４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 99%; tR = 1.27分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５７mg、０.２０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４１.６mg、５９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (ddd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.5 Hz, 2.0Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.08 (qd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96%; tR = 8.16分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－(４－フルオロフェニル)－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000074
 メルドラム酸(５ｇ、３５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ピリジン(５.６mL、７０mol)を、３分かけて、氷－メタノール浴中、Ｎ２雰囲気下添加した。この混合物にメトキシアセチルクロライド(４.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を同温度で１時間、環境温度で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し(１５０mL)、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(メトキシアセチル)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオンを暗橙色油状物として得た(５.３ｇ、７１％)。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 4.79 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)
５－(２－メトキシアセチル)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオン(５.３ｇ、２４.５mmol)およびエチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２.６ｇ、１７.２mmol)の２０mLのＭｅＣＮ中の混合物を、Ｎ２下一夜加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１：４)で精製して、エチル５－アミノ－１－(４－メトキシ－３－オキソブタノイル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを黄色固体として得た(３.４ｇ、６４％)。LC-MS m/z: 270.1 [M+H]+
エチル５－アミノ－１－(４－メトキシ－３－オキソブタノイル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(３.４ｇ、１２.６mmol)の氷ＡｃＯＨ(１０mL)溶液を、１１０℃で一夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０／１)で精製して、エチル４－ヒドロキシ－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.５ｇ、４２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 252.2 [M+H]+
エチル４－ヒドロキシ－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.５ｇ、６mmol)のＰＯＣｌ３(２０mL)溶液を１１０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた、およびＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１)で精製して、エチル４－クロロ－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 270.2 [M+H]+
一般法Ｄにより、エチル４－クロロ－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３７mmol)および４－フルオロフェニルボロン酸からエチル４－(４－フルオロフェニル)－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、８２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.2 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－(４－フルオロフェニル)－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３０mmol)から４－(４－フルオロフェニル)－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、７９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.2 [M+H]+
一般法Ａにより、４－(４－フルオロフェニル)－２－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.２４mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(７.５mg、８.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (tt, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.50-0.43 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.25-0.19 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.62分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000075
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.５５mmol)および４－フルオロフェニルボロン酸からエチル２－(４－フルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１１０mg、５３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 1.82分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－フルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１１０mg、０.３８mmol)から２－(４－フルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、８０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. tR = 0.91分
一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(８.９mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.68-0.52 (m, 2H), 0.51-0.42 (m, 1H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96%; tR = 9.84分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000076
 エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２４８mg、１.６mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液に、２－(４－フルオロフェニル)マロンアルデヒド(２５０mg、１.６mmol)を９０℃で添加した。次いで反応混合物を２時間、９０℃で撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)で精製して、エチル３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０１mg、６６％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.５３mmol)から３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、５９％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 239.9 [M-OH]+
一般法Ａにより、３－(４－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２３mg、４４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.41 (tt, J = 9.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 1H), 0.26-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 325.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.57分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－３－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000077
 ＮａＨ(４８０mg、１２mmol)の無水ＴＨＦ(５mL)懸濁液に、１－(４－フルオロフェニル)プロパン－２－オン(１.５２ｇ、１０mmol)の無水ＴＨＦ溶液を０℃で滴下し、混合物を３０分撹拌し、ギ酸エチル(８１４mg、１１mmol)の無水ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、Ｈ２Ｏ(５０mL)で０℃で反応停止させ、ＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製２－(４－フルオロフェニル)－３－オキソブタナール(１.２ｇ、６８％)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 181.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 60%; tR = 1.17分
２－(４－フルオロフェニル)－３－オキソブタナール(８００mg、４.４４mmol)、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(４８０mg、３.１１mmol)のＨＯＡｃ(１０mL)溶液を１１０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／ＴＦＡ)で精製して、エチル３－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２２０mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.5 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.24 (tt, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 299.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 1.65分
一般法Ｂにより、エチル３－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２２０mg、０.７４mmol)から３－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 95%; tR = 1.84分
一般法Ａにより、３－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(５.８mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 12.0 Hz, 5.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.39 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.57 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2H), 0.33-0.23 (m, 2H). HPLC m/z: 339.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): > 99%; tR = 1.83分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000078
 エチル２－(４－フルオロフェニル)アセテート(３.６４ｇ、２０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＮａＨ(９６０mg、２４mmol)を０℃で少しずつ添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２.６４ｇ、３０mmol)を０℃で添加し、反応混合物を一夜還流温度で撹拌し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１００mL)およびＥＡ(２００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１)で精製して、エチル２－(４－フルオロフェニル)－３－オキソブタノエート(７８０mg、１８％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 225.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 90%tR = 1.74分
エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(５００mg、３.２mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、エチル２－(４－フルオロフェニル)－３－オキソブタノエート(７００mg、３.１mmol)を１１０℃で添加した。次いで反応混合物を１０時間、１１０℃で撹拌し、冷却し、減圧濃縮して、エチル３－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８００mg、８０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 11.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 316.0 [M+H]+;純度(254 nm): >90%; tR = 1.51分
エチル３－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８００mg、２.５４mmol)のオキシ塩化リン(１５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル４－クロロ－３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを暗色油状物として得て、それを直接使用した。LC-MS m/z: 334.1 [M+H]+。tR = 1.65分
エチル４－クロロ－３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７００mg、２.１０mmol)、Ｐｄ／Ｃ(７０mg)およびＥｔ３Ｎ(３mL)のＥｔＯＡｃ(１５mL)中の混合物をＲＴで３時間、Ｈ２下撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３０mg、２０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 95%; tR = 1.58分
一般法Ｂにより、エチル３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３０mg、０.４３mmol)から３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、８５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 1.23分
一般法Ａにより、３－(４－フルオロフェニル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１０mg、１２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.28-0.21 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 7.87分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－３－(４－フルオロフェニル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000079
 エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１.２ｇ、７.７mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、３－(４－フルオロフェニル)ペンタン－２,４－ジオン(２.５ｇ、１２.８８mmol)を１１０℃で添加した。反応混合物を０.５時間、１１０℃で撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝１／１～ＥＡ)で精製して、エチル３－(４－フルオロフェニル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.５ｇ、３６％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. tR = 1.63分
一般法Ｂにより、エチル３－(４－フルオロフェニル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.４ｇ、４.４７mmol)から３－(４－フルオロフェニル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６１０mg、４８％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 285.9 [M+H]+. tR = 1.53分
一般法Ａにより、３－(４－フルオロフェニル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３５mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３６mg、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32 (tt, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.62-0.50 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.99分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000080
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.４０mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(９mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.2 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.49-1.47 (m, 1H), 0.58-0.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.14分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000081
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８００mg、３.３５mmol)およびピリジン－３－イルボロン酸からエチル４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６００mg、６４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 283.7 [M+H]+. tR = 1.54分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６００mg、２.１mmol)から４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５３３mg １００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 255.7 [M+H]+. tR = 0.84分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１９mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２.４mg、３.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.50-1.42 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 7.11分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000082
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２.１mg、３.２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.4%; tR = 6.68分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000083
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(７mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.75 (dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 322.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96%; tR = 8.71分
(Ｓ)－Ｎ－(１－(２－フルオロフェニル)エチル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000084
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２８mmol)および(Ｓ)－１－(２－フルオロフェニル)エタンアミンから表題化合物(１７mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.22-7.14 (m,2H), 5.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 376.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 92%; tR = 6.58分
Ｎ－(３－シクロプロピルブタン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000085
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１２mmol)および３－シクロプロピルブタン－２－アミン(主)と１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－アミン(副)の混合物から表題化合物(１４mg、３９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 3H). LC-MS m/z: 350.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.70分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド＆Ｎ－(３－シクロプロピルブタン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000086
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.１３mmol)および１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－アミンと３－シクロプロピルブタン－２－アミンの混合物からＮ－(１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３.０mg、１.６％)およびＮ－(３－シクロプロピルブタン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７.３mg、３.２％)を白色固体として得た。
Ｎ－(１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 0.81-0.78 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H). LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 7.58分
Ｎ－(３－シクロプロピルブタン－２－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.44-0.36 (m, 2H). LC-MS m/z: 287.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 97%; tR = 7.38分
４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000087
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１９mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタンアミンから表題化合物(３.５mg、４.１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.78(dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.23 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 429.8[M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.83分
４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000088
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.４０mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタンアミンから表題化合物(４４mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (tt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H). LC-MS m/z: 429.8 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 8.18分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000089
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４１８mmol)および３－フルオロフェニルボロン酸からエチル２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、８０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 300.0 [M+H]+. tR = 1.67分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３３４mmol)から粗製２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を得た。LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. tR = 1.22分
一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(粗製、先の工程)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(６２mg、２工程で５３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.67-0.56 (m, 2H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.77分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000090
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６０mg、０.２５１mmol)および２－フルオロフェニルボロン酸からエチル２－(２－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２８mg、３７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+. tR = 1.74分
一般法Ｂにより、エチル２－(２－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２８mg、０.０９４mmol)から粗製２－(２－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を得た。LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. tR = 1.32分
一般法Ａにより、２－(２－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(粗製、先の工程)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２.６mg、２工程で８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 12.0 Hz, 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.78分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000091
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および２－メトキシフェニルボロン酸からエチル２－(２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２４mg、９５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+. tR = 1.64分
一般法Ｂにより、エチル２－(２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２４mg、０.４０mmol)から２－(２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(１１０mg、９２％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 283.9 [M+H]+. LCMS: tR = 1.50分
一般法Ａにより、２－(２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１３.３mg、２２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.0 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz,1H), 3.98 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.60-0.43 (m, 3H), 0.37-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 351.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 8.52分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000092
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸からエチル２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１０１mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 312.2 [M+H]+. tR = 1.63分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３２mmol)から２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０、mg、８８％)を得た。LC-MS m/z: 284.0 [M+H]+. tR = 1.21分
一般法Ａにより、２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、０.２８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４８mg、４８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 351.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.66分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000093
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８mmol)および２－(トリブチルスタンニル)ピラジンからエチル４－メチル－２－(ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、６３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 284.7 [M+H]+. LCMS: tR = 1.40分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.５３mmol)から４－メチル－２－(ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１３５mg、１００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 256.7 [M+H]+. LCMS: tR = 0.86分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピラジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、０.３１mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１１.８mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84-8.82 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.50-0.45 (m, 4H). LC-MS m/z: 337.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 98%; tR = 8.89分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリミジン－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000094
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１１０mg、０.４６mmol)およびピリミジン－５－イルボロン酸からエチル４－メチル－２－(ピリミジン－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８３mg、６４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 283.9 [M+H]+. LCMS: tR = 1.33分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリミジン－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２０mg、０.０７１mmol)から４－メチル－２－(ピリミジン－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２７mg、粗製)を得た。LC-MS m/z: 256.0 [M+H]+. LCMS: tR = 0.37分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリミジン－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２７mg、０.０９６mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(６.８mg、２工程で２１％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.62 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.9 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.14分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(チアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000095
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５０mg、１.０５mmol)および５－(トリブチルスタンニル)チアゾールからエチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１８０mg、５０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. tR = 1.36分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０mg、０.１０４mmol)から２－(４－メチル－２－(チアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４５mg、粗製)を得た。LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+. LCMS: tR = 0.37分
一般法Ａにより、２－(４－メチル－２－(チアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４５mg、０.１７mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(９.２mg、２工程で１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.51-1.46 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.05分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000096
 イソチアゾール(５.０ｇ、５８.８２mmol)のＡｃＯＨ(３７mL)溶液に、Ｂｒ２(１２.５ｇ、７８.１２mmol)を９５℃で２０分かけて滴下し、混合物を６時間、９５℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、氷水(１００mL)に注いだ。得られた混合物をＥｔ２Ｏ(２００mL×２)で抽出した。有機相を６Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、ｐＨ７～８とし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を蒸溜により精製して、４－ブロモイソチアゾールを白色固体として得た(１.５ｇ、１５％)。
一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１０２mg、０.４２７mmol)および４－ブロモイソチアゾールからエチル２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７０mg、５７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. tR = 1.44分
一般法Ｂにより、エチル２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７０mg、０.２４３mmol)から粗製２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 261.0 [M+H]+. tR = 0.92分
一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(粗製、先の工程)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(４.４mg、２工程で５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.50-1.46 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.1.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.14分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000097
 イソチアゾール(５ｇ、０.０６mol)の無水ＴＨＦ(５０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２８.２mL、０.０７mol)を－７０℃で１時間かけて滴下した。－７０℃で１時間撹拌後、Ｂｒ２(６mL、０.１２mol)を３０分かけて滴下し、得られた混合物をＲＴに温め、過剰の冷２Ｎ ＨＣｌ溶液に注加した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ(２００mL×３)で抽出した)。合わせた有機抽出物を飽和亜ジチオン酸ナトリウム溶液(２００mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を蒸溜して、５－ブロモイソチアゾール(２ｇ、２１％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２１８mg、０.９mmol)および５－ブロモイソチアゾールからエチル２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８０mg、４５％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 289.2 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８０mg、０.２８mmol)から２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、９９％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 261.2 [M+H]+
一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.２６mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１３mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.61-0.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.18分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000098
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１４２mg、０.５９４mmol)および２－(トリブチルスタンニル)チアゾールからエチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを淡褐色固体として得た(１６０mg、８８％)。LC-MS m/z: 208 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 80.5%
一般法Ｂにより、エチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６０mg、０.９０mmol)から２－(４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７１mg、３０％)を得た。LC-MS m/z: 261 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 96.3%
一般法Ａにより、２－(４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２７mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(４２mg、４６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.50-0.44 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.32分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(チアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000099
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８mmol)および４－(トリブチルスタンニル)チアゾールからエチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、８３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.7 [M+H]+. LCMS: tR = 1.42分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－メチル－２－(チアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.７０mmol)から２－(４－メチル－２－(チアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３００mg、１００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 261.7 [M+H]+. LCMS: tR = 0.97分
一般法Ａにより、２－(４－メチル－２－(チアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３８mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２２mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.47-0.44 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.19分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシｂｉシクロ[３.２.１]ｏｃｔａｎ－８－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000100
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５１mg、０.２０mmol)および(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ブトキシｂｉシクロ[３.２.１]ｏｃｔａｎ－８－アミンから表題化合物(１４mg、１６％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.54 (tt, J = 6.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 6.4 Hz, 4.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 434.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96.8%; tR = 8.34分
Ｎ－((１Ｒ,４Ｒ)－４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキシル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000101
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５１mg、０.２０mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)－４－ｔｅｒｔ－ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(３３mg、４０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.85分
４－メチル－Ｎ－((１Ｒ,４Ｒ)－４－プロポキシシクロヘキシル)－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000102
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１９mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)－４－プロポキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２４mg、３６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 9.41 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 6.64分
Ｎ－((１Ｒ,４Ｒ)－４－イソブトキシシクロヘキシル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000103
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５１mg、０.２０mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)－４－イソブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(１３.５mg、１７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.0Hz, 6H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 7.27分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000104
 エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、２.０９mmol)、１Ｈ－イミダゾール(４２６mg、６.２７mmol)およびＫ２ＣＯ３(５７６mg、４.１８mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を６０℃で５時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mL)に注加したおよびＥＡ(１５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１)で精製して、エチル２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５０mg、４０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 95%; tR = 0.95分
エチル２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３７mmol)およびビス(トリ－ｎ－ブチルスズ)オキシド(４４０mg,０.７４mmol)のトルエン(５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、ＲＴに冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２mL)およびＥＡ(１０mL)の溶液に注加した。水相を分離し、４Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、凍結乾燥して、２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２００mg、粗製)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 0.35分
一般法Ａにより、２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０８mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２.５mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.45-0.43 (m, 4H). LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+, HPLC :純度(214 nm): > 99%; tR = 6.08分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000105
 ２－クロロ－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)、１Ｈ－１,２,４－トリアゾール(３２.２mg、０.４２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５８.１mg、０.４２mmol)、およびＫＩ(３.５mg、０.０２mmol)の５mLのＤＭＦ中の混合物を１００℃で１時間、マイクロ波条件下撹拌した。粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(２１mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.49-1.47 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.49-1.47 (m, 1H), 0.55-0.54 (m, 4H). LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.9%; tR = 6.37分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000106
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２０mg、０.５mmol)および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルボロン酸から粗製エチル４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１４３mg、定量的)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１４３mg、０.５mmol)から４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１１０mg、８４％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 258.1 [M+H]+
一般法Ａにより、４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５２mg、０.２０mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２７mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 2.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.50-0.45 (m, 4H). LC-MS m/z: 339.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96%; tR = 6.73分
エチル２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３７mmol)およびビス(トリ－ｎ－ブチルスズ)オキシド(４４０mg,０.７４mmol)のトルエン(５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２mL)およびＥＡ(１０mL)に注加した。水相を分離し、４Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、凍結乾燥して、２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２００mg、粗製)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 0.35分
一般法Ａにより、２－(１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０８mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２.５mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.45-0.43 (m, 4H). LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+, HPLC :純度(214 nm): > 99%; tR = 6.08分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000107
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１９mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(１４mg、１９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (dt, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.90 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 6.69分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000108
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.４０mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(３９mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.66分
Ｎ－(２－((１Ｒ,４Ｒ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド＆Ｎ－(２－((１Ｓ,４Ｓ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000109
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１３０mg、０.４９mmol)および２－(４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－アミンからＮ－(２－((１Ｒ,４Ｒ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１８.１mg、８.７％)およびＮ－(２－((１Ｓ,４Ｓ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１９mg、９.１％)を白色固体として得た。
Ｎ－(２－((１Ｒ,４Ｒ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.35 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 10.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 10.5 Hz, 6.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 4H). LC-MS m/z: 408.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 89%; tR = 8.36分
Ｎ－(２－((１Ｓ,４Ｓ)－４－メトキシシクロヘキシル)プロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.23 (dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 6.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 10.0 Hz, 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 10.5 Hz, 6.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.38-1.32 (m, 5H). LC-MS m/z: 408.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 95%; tR = 6.70分
(Ｓ)－２－(６－クロロピリジン－３－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000110
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４８０mg、２mmol)および６－クロロピリジン－３－イルボロン酸からエチル２－(６－クロロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た(３００mg、２７％)。LC-MS m/z: 317.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 68%; tR = 1.24分
エチル２－(６－クロロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.４７mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(４６５mg、０.９５mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を１１０℃で１５時間、反応が完了するまで撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１)で精製して、２－(６－クロロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を黄色固体として得た(２００mg、＞９０％)。LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. 純度(214 nm): 59%; tR = 0.82分
一般法Ａにより、２－(６－クロロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５５mg、０.１９mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３５mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.40-0.20 (m, 2H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.23分
２－(６－クロロピリジン－３－イル)－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000111
 一般法Ａにより、２－(６－クロロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５５mg、０.１９mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(３３mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 0.48-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 370.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.73分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４－フルオロフェノキシ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000112
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、０.６０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミドを黄色固体として得た(１５０mg、８０％)。LC-MS m/z: 279.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 80%; tR = 1.28分
一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１５０mg、０.６６mmol)および４－フルオロフェノールから表題化合物(５０mg、２６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz 1H), 6.83 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz ,3H), 0.56-0.50 (m, 1H), 0.35-0.30 (m, 1H) 0.22-0.17 (m, 1H), 0.07-0.01 (m, 2H). LC-MS m/z: 355.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 7.55分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000113
 撹拌中のＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５mol／Ｌ、１２.０mL)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３(４Ｈ)－オン(５００mg、５.０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を、－７８℃でＮ２下ゆっくり添加した。混合物をさらに１５分撹拌し、ＰｈＮ(Ｔｆ)２(２.１５ｇ、６.０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を注意深く添加し、－７８℃でさらに１５分、次いでＲＴで１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００mL)で反応停止させ、ＥＡ(１６０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０：１)で精製して、５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート(８４０mg、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.96-5.95 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H)
５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート(８４０mg、粗製)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１.０１ｇ、３.９８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(９０mg、０.１１mmol)およびＫＯＡｃ(１.０７ｇ、１０.８６mmol)の１,４－ジオキサン(８mL)中の混合物を、封管中、８０℃でＮ２下、１７時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(２０mL)に注加し、ＥＡ(４０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝９：１)で精製して、２－(５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１.０６ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.68-6.67 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.27 (s, 12H)
２－(５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(８５０mg、４.０４mmol)、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４８３mg、２.０２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４６６mg、０.４mmol)および２mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液のＤＭＥ(１０mL)中の混合物を、８０℃でＮ２下、一夜撹拌し、Ｈ２Ｏ(３０mL)に注加し、ＥＡ(４０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥＡ中１％ＭｅＯＨ)で精製して、エチル２－(５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５０mg、粗製)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 288.1 [M+H]+. tR = 1.45分
エチル２－(５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、粗製)およびＰｄ／Ｃ(１００mg)のＭｅＯＨ(１０mL)中の混合物を、室温で、Ｈ２下、２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾取した。濾液を減圧濃縮して、エチル４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－１,２,３,４－テトラヒドロイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０５mg、粗製)を明緑色油状物として得た。LC-MS m/z: 294.2 [M+H]+. tR = 1.14分
エチル４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)－１,２,３,４－テトラヒドロイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０５mg、粗製)およびＭｎＯ２(１.７４ｇ、２０.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の混合物をＲＴで４８時間撹拌した。ＭｎＯ２を濾取した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥＡ)で精製して、エチル４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２０mg、２工程で６０％)を明緑色油状物として得た。LC-MS m/z: 290.3 [M+H]+. tR = 1.10分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２０mg、０.４mmol)から４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、２８％)を橙色油状物として得た。LC-MS m/z: 262.2 [M+H]+. tR = 0.76分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.０８６mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(９mg、３１％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 7H), 0.44-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 343.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >96%; tR = 7.10分
Ｎ－(１－シクロブチルエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000114
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２.０ｇ、８.３６mmol)および４－フルオロフェニルボロン酸からエチル２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２.３ｇ、９２％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 300.0 [M+H]+. 純度(254 nm): > 93%; tR = 1.32分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２.１ｇ、７.０２mmol)から２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１.９ｇ、９９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 84%; tR = 0.88分
一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)および１－シクロブチルエタンアミンから表題化合物(９.４mg、２１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (td, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.23分
２－(４－フルオロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１－(テトラヒドロフラン－２－イル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000115
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３２mg、０.１２mmol)および１－(テトラヒドロフラン－２－イル)エタンアミンから表題化合物をジアステレオ異性体Ａ(５.３mg、１２％)およびＢ(３.２mg、７％)の混合物として黄色固体として得た。
Ｄｉａ立体異性体Ａ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.91 (td, J=7.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.27分
Ｄｉａ立体異性体Ｂ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 369.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.43分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000116
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８３mmol)および４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾールからエチル４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た(１００mg、４２％)。LC-MS m/z: 287.1 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３５mmol)から４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６０mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 259.1 [M+H]+
一般法Ａにより、４－メチル－２－(１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６０mg、０.２３mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１５mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). 1.46-1.43 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 4H). LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 92%; tR = 6.41分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000117
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８mmol)および３,４－ジフルオロフェニルボロン酸からエチル２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、７５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 318.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.91分
一般法Ｂにより、エチル２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.６３mmol)から２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１８２mg、１００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 290.7 [M+H]+. LCMS: tR = 0.94分
一般法Ａにより、２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３５mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(８.３mg、６.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.27 (ddd, J = 11.5 Hz, 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 27.5 Hz, 9.5 Hz, 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.78 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16-1.04 (m, 1H), 0.54-0.42 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H), 0.34-0.27 (m, 1H). LC-MS m/z: 357.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 97%; tR = 7.94分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000118
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８３５mmol)およびフェニルボロン酸からエチル４－メチル－２－フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た(１５５mg、６６％)。LC-MS m/z: 282.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 95%
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５５mg、０.５５mmol)から４－メチル－２－フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(９５mg、６８％)を得た。LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 88%
一般法Ａにより、４－メチル－２－フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(９５mg、０.３８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４２mg、７１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.52-0.40 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 1 H). LC-MS m/z: 321.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.66分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000119
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)およびジシクロプロピルメタンアミンから表題化合物(１５mg、２２％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 4H), 0.49-0.43 (m, 2H). LC-MS m/z: 365.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.15分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000120
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(１０.３mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99.30%; tR = 9.78分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000121
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(２７mg、４４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). LC-MS m/z: 310.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 6.69分
２－(エチルアミノ)－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000122
 一般法Ｉにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２６mg、０.０６７mmol)およびエチルアミンから表題化合物(１０mg、３７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.31 (tt, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.09 (q, J = 9 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.98分
２－(シクロプロピルアミノ)－４－メチル－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000123
 一般法Ｉにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２３９mg、１mmol)およびシクロプロパンアミンから粗製エチル２－(シクロプロピルアミノ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６０mg、定量的)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 261.2 [M+H]+. 純度(214 nm): 80%; tR = 1.03分
一般法Ｂにより、エチル２－(シクロプロピルアミノ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２６０mg、１mmol)から２－(シクロプロピルアミノ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、５０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 233.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 99%; tR = 0.98分
一般法Ａにより、２－(シクロプロピルアミノ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４６mg、０.１８mmol)および２,２,２－トリフルオロ－１－(４－フルオロフェニル)エタンアミンから表題化合物(４９mg、６０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H). LC-MS m/z: 408.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 7.54分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000124
 一般法Ｉにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.６３mmol)および３,３－ジフルオロピペリジン塩酸塩からエチル２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１４０mg、６８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 325.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 1.21分
一般法Ｂにより、エチル２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１４０mg、０.４３mmol)から２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、６３％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 297.9 [M+H]+
一般法Ａにより、２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１８mg、３５％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.33-1.29 (m, 1H), 0.38 (d, J = 7.0 Hz, 4H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.37分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000125
 一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２.９mg、５.５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.65 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (bs,1H), 8.11 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.41分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000126
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.１０mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３.４mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.43 (s,1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.73 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 2H), 0.51-048 (m, 1H), 0.41-0.39 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 7.75分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(ピリミジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000127
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８３５mmol)および２－(トリブチルスタンニル)ピリミジン(４６２mg、１.８５３mmol)からエチル４－メチル－２－(ピリミジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを褐色固体として得た(９５mg、４０％)。LC-MS m/z: 284 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 58%
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリミジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９０mg、０.３２mmol)から４－メチル－２－(ピリミジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３６mg、４４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 256.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 94%
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリミジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５mg、０.１４mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(７.５mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.47-1.44 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.0 Hz, 4H). LC-MS m/z: 337.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): 96%; tR = 6.73min
Ｎ－((１Ｒ,４Ｒ)－４－イソブトキシシクロヘキシル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000128
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４１８mmol)および２－(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５mg、３８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. tR = 1.51分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５mg、０.１６mmol)から粗製４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を黄色固体として得て、これを直接使用した。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. tR = 1.08分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(粗製、先の工程)および(１Ｒ,４Ｒ)－４－イソブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(１４mg、２１％２工程)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.84 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 1.60-1.43 (m, 4H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 91.88%; tR = 8.73分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(５－メトキシピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000129
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.６３mmol)および３－メトキシ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジンからエチル２－(５－メトキシピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５５mg、２８％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 98%; tR = 1.42分
一般法Ｂにより、エチル２－(５－メトキシピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５５mg、０.１７mmol)から２－(５－メトキシピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、７３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 93%; tR = 0.77分
一般法Ａにより、２－(５－メトキシピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１１.４mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.99 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.26 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 2H), 0.47-0.46 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 6.45分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000130
 一般法Ｆにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１０８mmol)および２－メトキシ－６－(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(７mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 352.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 7.88分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２－メトキシピリジン－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000131
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸からエチル２－(２－メトキシピリジン－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５３mg、４０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+. 純度(214nm): > 99%; tR = 1.32分
一般法Ｂにより、エチル２－(２－メトキシピリジン－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５３mg、０.１７mmol)から２－(２－メトキシピリジン－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４８mg、９０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 285.0 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): > 94%; tR = 1.16分
一般法Ａにより、２－(２－メトキシピリジン－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.０９mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４.７mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H). LC-MS m/z: 352.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >91%; tR = 5.54分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000132
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５４mg、０.６４mmol)および２－ブロモ－４－メトキシピリジンからエチル２－(４－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７２mg、３７％)を淡青色固体として得た。LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 79%. tR = 1.35分
一般法Ｂにより、エチル２－(４－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７２mg、０.２３mmol)から２－(４－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、７７％)を淡青色固体として得た。LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 78%. tR = 0.82分
一般法Ａにより、２－(４－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７５mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２２mg、３６％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 6.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.526-0.36 (m, 3H), 0.30-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96.7%; tR = 7.05分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000133
 ３－ヨードフェノール(６.０ｇ、２８.０mmol)、１－ブロモ－２－メトキシエタン(５.９０ｇ、４２.０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１.５９ｇ、８４.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液を５０℃で３時間撹拌し、冷却し、水(２００mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、１－ヨード－３－(２－メトキシエトキシ)ベンゼン(５.９ｇ、７６％)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS純度(214 nm): 89%; tR = 1.59分
一般法Ｄにより、１－ヨード－３－(２－メトキシエトキシ)ベンゼン(２.５０ｇ、８.９９mmol)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)から２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランを黄色油状物として得た(１.８０ｇ、７２％)。LC-MS m/z: 296.3 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 82%; tR = 1.63分
一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４００mg、１.６７３mmol)および２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランからエチル２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを黒色固体として得た(５００mg、８４％)。LC-MS m/z: 356.2 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 50%; tR = 1.28分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、１.４１mmol)から２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、２２％)を得た。LC-MS m/z: 328.1 [M+H]+. LCMS純度(214 nm): 54%; tR = 0.90分
一般法Ａにより、２－(３－(２－メトキシエトキシ)フェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３１mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１４mg、１２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 5.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.56-0.41 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 395.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 98%; tR = 7.45分
２,４－ジメチル－Ｎ－(１－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)エチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000134
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１０９mg、０.５７mmol)および(１－(スピロ[３.３]ヘプタン－２－イル)エタンアミンから表題化合物(１００mg、３８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 313.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97.78%; tR = 8.24分
Ｎ ８ －(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－Ｎ ２ －フェニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－２,８－ジカルボキサミド
Figure 0007046827000135
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２４０mg、１.０mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３００mg、８７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 95%; tR = 1.36分
２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２０mg、０.３６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１３mg、０.１２mmol)、ＭｅＯＨ(１０mg、０.７２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(３３mg、０.０４mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)中の混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ(１０気圧)下撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、凍結乾燥した。得られた固体をＥＡ(１００mL)に溶解し、濾過し、減圧濃縮して、粗製８－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチルカルバモイル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－２－カルボン酸(６０mg、４８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 90%; tR = 0.92分
一般法Ａにより、８－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチルカルバモイル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－２－カルボン酸(６０mg、０.１８mmol)およびアニリンから表題化合物(３０mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.2 [M+H]+. HPLC :純度(214 nm): 97%; tR = 8.07分
(Ｓ)－２－(６－クロロピリジン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000136
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、２.１mmol)および２－クロロ－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジンからエチル２－(６－クロロピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、７５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 317.2 [M+H]+
エチル２－(６－クロロピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、１.５８mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(４.７ｇ、７.９１mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物を１１０℃で３日撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)に注加した。水相をＥＡ(５mL×３)で洗浄し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ値６まで酸性化し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(６－クロロピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を黄色固体として得た(１００mg、２６％)。LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+
一般法Ａにより、２－(６－クロロピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２６.３mg、４３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.68-0.54 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 356.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 9.89分
(Ｓ)－２－(４－クロロピリジン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000137
 一般法Ｆにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１４mmol)および４－クロロ－２－(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(２０mg、３９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.607 (s, 1H), 8.606 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.78 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.64-0.53 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): > 99%; tR = 7.85分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(５－フルオロピリジン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000138
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および５－フルオロピリジン－３－イルボロン酸から表題化合物(６mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (dt, J = 9.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.39-0.34 (m, 1H), 0.32-0.26 (m, 1H). LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.59分
(Ｓ)－２－(２－クロロピリジン－４－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000139
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１４４mmol)および２－クロロピリジン－４－イルボロン酸から表題化合物(１５mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.5 Hz, 1.5 Hz, 1H). 7.59 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18-1.10 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.04分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000140
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.１０mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１９.４mg、６０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.47-1.44 (m, 1H), 0.61-0
(Ｓ)－２－(３－クロロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000141
 一般法Ａにより、２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１０.２mg、１６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 355.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.26分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000142
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２４０mg、１.０mmol)および３,５－ジフルオロフェニルボロン酸からエチル２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３５mg、４２％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 318.1 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): > 93%; tR = 1.81分
一般法Ｂにより、エチル２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３５mg、０.４２mmol)から２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、４１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 290.1 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): > 90%; tR = 1.54分
一般法Ａにより、２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(７.６mg、１２％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.58 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.26 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.51- 0.42 (m, 2H), 0.40- 0.27 (m, 2H). LC-MS m/z: 357.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.98分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000143
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および２,５－ジフルオロフェニルボロン酸から表題化合物(９.９mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 1H), 0.29-0.24 (m, 1H). LC-MS m/z: 357.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.79分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチル－２－(３－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000144
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５３mg、１.０mmol)および３－フルオロフェニルボロン酸からエチル４－エチル－２－(３－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、９７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. LC-MS:純度(254 nm): 80%
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(３－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、０.９９mmol)から４－エチル－２－(３－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２３０mg、８０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 286.1 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 90%
一般法Ａにより、４－エチル－２－(３－フルオロフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５５mg、０.１９mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３１mg、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 3H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.10分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000145
 一般法Ａにより、２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３５mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(９.５mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 6.98分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000146
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、０.５６８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６６mg、４２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 279.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.26分
一般法Ｉにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２０mg、０.０７２mmol)および４,４－ジフルオロピペリジン塩酸塩から表題化合物(１１mg、４１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.15分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000147
 メチル３－エトキシ－４－メトキシブト－２－エノエート(３ｇ、１７.２mmol)、エチル５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２.６ｇ、１７.２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６.７ｇ、２０.６mmol)の２０mLのＤＭＦ中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、エチル２－ヒドロキシ－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.６ｇ、３７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.30 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.29 (t, J = 8.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. LCMS: tR = 0.80分
エチル２－ヒドロキシ－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.２ｇ、４.７８mmol)の１０mLのフェニルホスホン酸ジクロライド溶液を、８０℃で２時間撹拌し、冷却し、氷水(２００mL)に注いだ。混合物をＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１／１)で精製して、エチル２－クロロ－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８００mg、６２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 270.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.48分
一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.４mmol)および３,５－ジフルオロフェニルボロン酸からエチル２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６８mg、５３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 348.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.42分
一般法Ｂにより、エチル２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６８mg、０.２mmol)から粗製２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、８０％)を得た。LC-MS m/z: 320.1 [M+H]+. LCMS: tR = 0.95分
一般法Ａにより、２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メトキシメチル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１６mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(７.３mg、１２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.44 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (tt, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.68-0.56 (m, 2H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.43-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 387.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 90%; tR = 10.08分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000148
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、１.２６mmol)および１Ｈ－イミダゾール－２－イルボロン酸からエチル２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１０５mg、２５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+;純度(254 nm): > 90%; tR = 0.94分
エチル２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９５mg、０.３５mmol)およびビス(トリ－ｎ－ブチルスズ)オキシド(４１８mg,０.７０mmol)のトルエン(５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮して、２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、９０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 244.0 [M+H]+;純度(254 nm): > 80%; tR = 0.36分
一般法Ａにより、２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２９mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(２.２mg、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.46-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 6.14分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000149
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２３６mg、１.１２mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから２－クロロ－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１４０mg、４３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 293.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.37分
一般法Ｉにより、２－クロロ－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１０mg、０.０３４mmol)および４,４－ジフルオロピペリジン塩酸塩から表題化合物(５.８mg、４６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.42-1.36 (m, 1H), 0.509-0.47 (m, 4H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.55分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－フルオロフェノキシ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000150
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１０７mmol)および３－フルオロフェノールから表題化合物(２０mg、５３％)を灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.57 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.49 -3.41 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57-0.48 (m, 1H), 0.35-0.30 (m, 1H), 0.20-0.13 (m, 1H), 0.07-0.00 (m, 2H). LC-MS m/z: 355.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.60分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２－フルオロフェノキシ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000151
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１０７mmol)および２－フルオロフェノールから表題化合物(２３mg、６１％)を灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35 (tt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.35-0.30 (m, 1H), 0.20-0.15 (m, 1H), 0.06--0.04 (m, 2H). LC-MS m/z: 355.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.52分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－２－イルオキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000152
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２５mg、０.０８９mmol)およびピリジン－２－オールから表題化合物(２mg、３.４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 1H), 0.38-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 338.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 5.15分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000153
 一般法Ａにより、２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１４mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(２４.７mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz 1 H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (s, 9 H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 98%; tR = 8.12分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000154
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(３１mg、５０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.44 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS m/z: 327.2 [M+H]+, HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.87分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000155
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０８mg、１.３mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸からエチル２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを淡褐色固体として得た(１７０mg、４０％)。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 1.37分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１７０mg、０.５２mmol)から２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１０５mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. tR = 0.94分
一般法Ａにより、２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４８mg、０.１６mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(１１mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS m/z: 357.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.06分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000156
 一般法Ａにより、２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(１７.６mg、４８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.79分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(２－メトキシエトキシ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000157
 一般法Ｇにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２５mg、０.０９mmol)および２－メトキシエタノールから表題化合物(２６mg、９３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.52 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.49-0.37 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 319.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.43分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000158
 ２－アミノ－５－ブロモフェノール(１.０ｇ、５.３４mmol)、ｐ－トルエンスルホン酸(１００mg、０.５８１mmol)およびトリメトキシメタン(６mL)の混合物を８０℃で、Ｎ２下、１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝９：１)で精製して、６－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(９８０mg、９３％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 質量なし. tR = 1.73分
一般法Ｄにより、６－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(９８０mg、４.９７mmol)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)から６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.１ｇ、９０％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 246.2 [M+H]+. tR = 1.92分
一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１０７mmol)および６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(８mg、２１％)を黄緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 362.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 6.69分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000159
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールからエチル２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを黄色固体として得た(１５０mg、５２％)。LC-MS m/z: 323.7 [M+H]+. tR = 1.16分
エチル２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１００mg、０.３１mmol)のトルエン(１５mL)溶液に、(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(５５７mg、０.９３mmol)を添加した。得られた混合物を１１０℃で２日撹拌した。溶液を減圧濃縮した。残留物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸を灰色固体として得た(１２７mg、７０％)。LC-MS m/z: 295.7 [M+H]+; tR = 1.15分
一般法Ａにより、２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、０.１４mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物を黄色固体として得た(２.７mg、５.５％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.56-0.46 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 362.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 6.80分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－７－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000160
 ７－ブロモイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(４０mg、０.１６４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(４０mg、０.１３６mmol)、ＫＯＡｃ(９３mg、０.３４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１４mg、０.０１９mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２下撹拌し雰囲気。反応物を減圧濃縮し、７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)イミダゾ[１,２－ａ]ピリジンの粗製混合物を得て、精製せずに次工程で使用した。LC-MS m/z: 245.2 [M+H]+. tR = 1.17分
一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１３６mmol)および７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)イミダゾ[１,２－ａ]ピリジンから表題化合物(１８mg、２工程で３７％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H), 0.34-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 361.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 6.07分
(Ｓ)－Ｎ－ｓｅｃ－ブチル－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000161
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および(Ｓ)－ブタン－２－アミンから表題化合物(３５mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.68-7.64 (m,2H), 7.45-7.42 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 327.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.69分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000162
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４６mg、０.１７mmol)およびジシクロプロピルメタンアミンから表題化合物(３１mg、５０％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.48-0.30 (m, 6H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.17分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000163
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、２.０９mmol)および３－クロロフェニルボロン酸からエチル２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５２mg、６２％)を褐色油状物として得た。LC-MS m/z: 316.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 68%; tR = 1.41分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５２mg、１.４３mmol)から２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２４０mg、５８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 288.1 [M+H]+.純度(254 nm): > 67%; tR = 0.95分
一般法Ａにより、２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(１２.９mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.18 (dt, J = 7.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.40分
２－(３－クロロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000164
 一般法Ａにより、２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(７.２mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LC-MS m/z: 353.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 98%; tR = 8.08分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000165
 一般法Ｉにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.７９mmol)および３,３－ジフルオロピペリジンから粗製エチル２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１８０mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 85%, tR = 1.59分
一般法Ｂにより、エチル２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.４４mmol)から２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、７３％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 311.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 86%; tR = 0.91分
一般法Ａにより、２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(１４mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.14 (td, J = 12.5 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H), 0.38 0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 432.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.71分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000166
 一般法Ａにより、２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１２mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.12 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.313 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.308 (s, 6H), 1.31-1.30 (m, 1H), 0.39 (d, J = 6.5 Hz, 4H). LC-MS m/z: 392.3 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.67分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000167
 一般法Ｉにより、エチル５－クロロ－７－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)および３,３－ジフルオロピロリジン塩酸塩からエチル５－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－７－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシレート(１５６mg、５０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 311.1 [M+H]+, tR = 1.49分
一般法Ｂにより、エチル５－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－７－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボキシレート(８０mg、０.２６mmol)から５－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－７－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボン酸(５０mg、６９％)を黄色土固体として得た。LC-MS m/z: 283.0 [M+H]+. tR = 1.11分
一般法Ａにより、５－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－７－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－３－カルボン酸(５０mg、０.１８mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(９.６mg、１４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.60 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.02 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.63-0.60 (m, 1H), 0.59-0.43 (m, 2H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 7.48分
２－(４－クロロチアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000168
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５０mg、０.２０mmol)および２,４－ジクロロチアゾールからエチル２－(４－クロロチアゾール－２－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５mg、２２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 337.0 [M+H]+
エチル２－(４－クロロチアゾール－２－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３０mg、０.０８９mmol)のトルエン(１.０mL)溶液に、(ｎＢｕ３Ｓｎ)２Ｏ(１０６mg、０.１８mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＰＥで洗浄し、濾過して、２－(４－クロロチアゾール－２－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、７４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 309.1 [M+H]+
一般法Ａにより、２－(４－クロロチアゾール－２－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０６５mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(５mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.52-0.48 (m, 4H). LC-MS m/z: 390.0 [M+H]+. HPLC純度(214nm): > 80%; tR = 7.91分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000169
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２６mg、０.１０mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(１３mg、３２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 2H). LC-MS m/z: 382.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.29分
２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000170
 撹拌中のエチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール(２５５mg、２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(３４５mg、２.５mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、エチル２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、３９％)を赤色固体として得た。LC-MS m/z: 306.1 [M+H]+
エチル２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.４９mmol)のトルエン(１.０mL)溶液に、(ｎＢｕ３Ｓｎ)２Ｏ(５８６mg、０.９８mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＰＥで洗浄し、濾過して、２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、５１％)を黒色固体として得た。LC-MS m/z: 278.1 [M+H]+
一般法Ａにより、２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２５mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１０mg、１２％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. HPLC純度(214nm): > 66%; tR = 7.72分
２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000171
 一般法Ａにより、２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２５mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(６mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 1H). LC-MS m/z: 399.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 95%; tR = 8.14分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000172
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)および２－クロロ－６－(トリフルオロメトキシ)ピリジンからエチル４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８１mg、１７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 96%; tR = 1.47分
一般法Ｂにより、エチル４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７３mg、０.２０mmol)から４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４３mg、６４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 93%; tR = 1.02分
一般法Ａにより、４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３８mg、０.１１mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(４.３mg、９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.68-0.52 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.42分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000173
 エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４８０mg、２.０mmol)、４,４－ジメチルピロリジン－２－オン(２２６mg、２.０mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９２mg、０.１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(９７５mg、３.０mmol)およびキサントホス(１７４mg、０.３mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)中の混合物を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、Ｈ２Ｏ(２０mL)に注加し、ＥＡ(４０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＥＡ)で精製して、エチル２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、３２％収率)を橙色固体として得た。LC-MS m/z: 317.2[M+H]+; tR = 1.26分
エチル２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１６０mg、０.５１mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(５９１mg、１.０２mmol)のトルエン(４mL)中の混合物を１２０℃で一夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ(１０mL)に溶解し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０～１１まで塩基性化し、ＥＡ(２０mL×３)で洗浄した。水相を４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１～２に酸性化し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５mg、２１％)を淡黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+, tR = 0.83分
一般法Ａにより、２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(６.０mg、１２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.98分
２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－４－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000174
 ２－アミノ－３－ブロモフェノールトリメトキシメタン(１.５ｇ、８mmol)に、トリメトキシメタン(４.２４ｇ、４０mmol)およびｐ－ＴｓＯＨ(６８.８mg、０.４mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で一夜撹拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１／２)で精製して、４－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.５ｇ、９４％)を赤色固体として得た。
一般法Ｄにより、４－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.２ｇ、６.０６mmol)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)から４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(４００mg、２７％)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 246.0 [M+H]+. tR = 1.46分
一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(２６mg、３４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.41-1.37 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.84分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000175
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３５０mg、１.４６mmol)および２－メトキシ－６－(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレートを褐色固体として得た(４００mg、８２％)。LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 93.5%; tR = 1.68分
一般法Ｂにより、エチル２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３６０mg、１.１５mmol)から２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２６５mg、７３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): 94.7%; tR = 1.45分
一般法Ａにより、２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２５mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１６mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.49-0.47 (m, 4H). LC-MS m/z: 366.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97.79%; tR = 8.42分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000176
 一般法Ａにより、２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０mg、０.２５mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２０mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.40-4.36 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.40-1.37 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.41分
２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000177
 一般法Ａにより、２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７９mg、０.２８mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(９.４mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LC-MS m/z: 350.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.76分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－エチル－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000178
 一般法Ｆにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.７９mmol)および２－メトキシ－６－(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル４－エチル－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２５５mg、９９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. 純度(214nm): > 89%; tR = 1.89分
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２４５mg、０.７５mmol)から４－エチル－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２００mg、８９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 299.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 88%; tR = 1.67分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５mg、０.１２mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２５.４mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 420.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.81分
(Ｓ)－２－(３－シアノフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000179
 エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１.１ｇ、４.８９mmol)およびＢｕ６Ｓｎ２Ｏ(５.８２ｇ、９.７８mmol)の１０mLのトルエン中の混合物を１１０℃で２日撹拌し、ＲＴに冷却し、水で希釈した。混合物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８まで塩基性化し、ＥＡ(１５mL×２)で洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、ＥＡ(４０mL×４)で抽出した。有機相を食塩水(１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をさらにシリカクロマトグラフィー(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９５／５)で精製して、２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５２mg、２２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 226.1 [M+H]+
一般法Ａにより、２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(９８mg、０.４３mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミドを黄色固体として得た(８７mg、６７％)。LC-MS m/z: 293.1 [M+H]+
一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１４mmol)および３－シアノフェニルボロン酸から表題化合物(１.４mg、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 360.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.53分
(Ｓ)－２－(３－シアノフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000180
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(５００mg、２.０９mmol)および３－シアノフェニルボロン酸の混合物からエチル２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５０mg、７０％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 307.1[M+H]+. 純度(254 nm): > 72%; tR = 1.57分
エチル２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４５０mg、１.４７mmol)の１０mLのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ(４.４mL、４.４１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液(２Ｎ)でｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、２７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 279.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 78%; tR = 0.83分
一般法Ａにより、２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１１mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 346.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.11分
２－(３－シアノフェニル)－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000181
 一般法Ａにより、２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(８mg、２１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.46 (d, J = 6.8 Hz, 4H). LC-MS m/z: 360.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.52分
２－(３－シアノフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000182
 一般法Ａにより、２－(３－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１０mg、２３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 400.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.66分
２－(２－シアノフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000183
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２４０mg、１.０mmol)および２－シアノフェニルボロン酸からエチル２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４０mg、１３％)を黄色固体としておよびエチル２－(２－カルバモイルフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１７０mg、５２％)を褐色固体として得た。
エチル２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート: LC-MS m/z: 306.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 60%; tR = 1.64分
エチル２－(２－カルバモイルフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート: LC-MS m/z: 324.1 [M+H]+. 純度(214nm): > 93%; tR = 1.41分
エチル２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２０mg、０.０６５mmol)および１Ｍ ＬｉＯＨ(０.７mL、０.６５mmol)水溶液のＭｅＯＨ(２mL)懸濁液を、ＲＴで４日撹拌し、希ＨＣＬでｐＨ６～７に０℃で中和した。スラリーを濾過し、最小量の水およびジエチルエーテルで洗浄し減圧で乾燥させて、２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、６４％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 278.0 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): > 78%; tR = 1.47分
一般法Ａにより、２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２０mg、０.０９mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(９.４mg、３２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.33-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 400.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.53分
２－(２－カルバモイルフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000184
 一般法Ｂにより、エチル２－(２－カルバモイルフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１７０mg、０.５２mmol)から２－(２－カルバモイルフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、５２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 296.0 [M+H]+. 純度(214 nm): > 88%; tR = 1.29分
一般法Ａにより、２－(２－カルバモイルフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２７mg、０.０９mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２８mg、７３％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.41分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000185
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９８１mg、４.１０mmol)および２－クロロ－６－エトキシピリジンからエチル２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７５mg、６％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 327.2 [M+H]+. tR = 1.43分
一般法Ｂにより、エチル２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７５mg、０.２３mmol)から２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６６mg、９６％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 299.1 [M+H]+. tR = 0.98分
一般法Ａにより、２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１２.８mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.54-0.41 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H). LC-MS m/z: 366.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.41分
Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000186
 一般法Ａにより、２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４９mg、０.１６mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(１４.４mg、２３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.47-1.37 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 4H). LC-MS m/z: 380.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.93分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000187
 一般法Ａにより、２－(６－エトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３４mg、０.１１mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１０.７mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 420.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.86分
２－(３－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000188
 一般法Ａにより、２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４７mg、０.１７mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(３.９mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LC-MS m/z: 349.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.54分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジフルオロシクロブトキシ)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000189
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７０４mg、２.９４mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３６０mg、３７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+, tR = 1.35分
２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１０mg、０.０３mmol)、３,３－ジフルオロシクロブタノール(２５mg、０.２３mmol)、水酸化カリウム(４.２mg、０.０７５mmol)および１８－クラウン－６(２mg、０.００６mmol)のＴＨＦ(１mL)中の混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ＲＴに冷却し、氷水(８mL)で希釈し、ＥＡ(１０mL×３)で抽出した。有機層を食塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(２.４mg、２０％)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 1H), 0.33-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 7.86分
２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000190
 ２－アミノ－６－ブロモフェノール(５００mg、２.６７mmol)、ｐ－ＴｓＯＨ(５０mg、０.２９mmol)およびトリメトキシメタン(４mL)の混合物を８０℃で、Ｎ２下、１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝９：１)で精製して、７－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(４８１mg、９２％)を白色固体として得た。
一般法Ｄにより、７－ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(４８１mg、４.９７mmol)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)から７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(０.９ｇ、７５％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 246.2 [M+H]+
一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４９.８mg、０.１５mmol)および７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(１.３mg、１.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.52-0.40 (m, 3H). LC-MS m/z: 416.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.30分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチル－２－(３－メトキシフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000191
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.７９mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸からエチル４－エチル－２－(３－メトキシフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８６mg、３３％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 96%; tR = 1.37分
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(３－メトキシフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７６mg、０.２３mmol)から４－エチル－２－(３－メトキシフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、５１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 298.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 93%; tR = 0.94分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(３－メトキシフェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２０.５mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.66-0.51 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.08分
２－(３－クロロフェニル)－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000192
 一般法Ａにより、２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２－シクロプロピルプロパン－２－アミンから表題化合物(７mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.49-1.40 (m, 1H), 0.62-0.59 (m, 2H), 0.58-0.55 (m, 2H). LC-MS m/z: 369.2[M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.77分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000193
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１２.５mg、２１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J= 10.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz 1H), 4.48 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 91%; tR = 8.19分
２－(３－フルオロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000194
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)およびブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(１４.４mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 14.5 Hz, 7.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 1.86 (s, 6H)
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000195
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.７９mmol)および５－ブロモイソチアゾールからエチル４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１６０mg、６８％)を得た。LC-MS m/z: 303.0 [M+H]+. tR = 1.56分
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１６０mg、０.５３mmol)を３０℃から４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(１００mg、６３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 275.0 [M+H]+. tR = 1.45分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.０９mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２.６mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.64-0.51 (m, 2H). LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 94%; tR = 9.61分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチル－２－(４－フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000196
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１０mmol)および４－フルオロフェノールから表題化合物(７mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.54-0.49 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H), 0.24-0.19 (m, 1H), 0.18-0.10 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.98分
２－(３－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000197
 一般法Ａにより、２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５１mg、０.１８mmol)および１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から表題化合物(１２.３mg、１８％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.81分
２－(３－エトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000198
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８３mmol)および２－(３－エトキシフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランからエチル２－(３－エトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２０mg、３５％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 96%; tR = 1.39分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－エトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１０５mg、０.３１mmol)から２－(３－エトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６０mg、５５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 298.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 93%; tR = 0.94分
一般法Ａにより、２－(３－エトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から表題化合物(４３mg、６５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz 1H), 5.01 (p, J = 7.5 Hz 1H), 4.168 (qd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 393.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 93%; tR = 8.26分
２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000199
 ３－ブロモフェノール(９.５ｇ、５５.２mmol)、ブロモシクロプロパン(１３.３ｇ、１１０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３６ｇ、１１０.５mmol)のＤＭＥ(８０mL)中の混合物を１４０℃で１２時間撹拌し、冷却し、水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ)で精製して、１－ブロモ－３－シクロプロポキシベンゼン(１.８６ｇ、１６％)を無色油状物として得た。LC-MS tR=2.0分
一般法Ｄにより、１－ブロモ－３－シクロプロポキシベンゼン(１ｇ、４.７mmol)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)から粗製２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１.８ｇ、１００％)を黒色固体として得て、それを次工程で直接使用した。LC-MS m/z: 261.2 [M+H]+; tR = 2.20分
一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)および２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランからエチル２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、５１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 338.7 [M+H]+; tR = 1.75分
一般法Ｂにより、エチル２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.４５mmol)から２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２００mg、１００％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 310.7 [M+H]+; tR = 1.34分
一般法Ａにより、２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３２mmol)および１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から表題化合物(８.１mg、６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.53 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H). LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.37分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000200
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５.５mg、８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 1H), 0.68-0.50 (m, 3H). LC-MS m/z: 423.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.35分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(４－フルオロ－３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000201
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および４－フルオロ－３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５.２mg、８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 10.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H), 0.65-0.39 (m, 3H). LC-MS m/z: 423.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.00分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000202
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６３３mg、３mmol)およびジシクロプロピルメタンアミンから２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７５０mg、８２％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 305.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 90%; tR = 1.341分
一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg,０.１６mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(９.１mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.494 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.488 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 4H), 0.47-0.42 (m, 2H). LC-MS m/z: 377.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.05分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000203
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１０.５mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.54-0.41 (m, 6H). LC-MS m/z: 395.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.17分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(４－フルオロ－３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000204
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)および４－フルオロ－３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１５.４mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 10.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 6H). LC-MS m/z: 395.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.92分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－(４－クロロ－３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000205
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)および４－クロロ－３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１０.９mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.51-0.39 (m, 6H). LC-MS m/z: 411.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 9.39分
２－シクロプロポキシ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000206
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)およびシクロプロパノールから表題化合物(１.５mg、２.３％)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (s, 1H), 6.45 (d, J = 0.5 Hz, 1H ), 4.43-4.35 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 4H), 0.76-0.75 (m, 1H), 0.63-0.49 (m, 3H). LC-MS m/z: 355.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.76分
２－シクロブトキシ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000207
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２０mg、０.０６６mmol)およびシクロブタノールから表題化合物(５.０mg、２３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.23 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H), 0.68-0.56 (m, 2H), 0.52-0.47 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.27分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－イソプロポキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000208
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.０９mmol)およびプロパン－２－オールから表題化合物(９.３mg、２９％)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 1H). LC-MS m/z: 357.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.05分
Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－２－イソプロポキシ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000209
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)およびプロパン－２－オールから表題化合物(１６.６mg、３１％)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 6H). LC-MS m/z: 329.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 7.92分
２－シクロプロポキシ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000210
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)およびシクロプロパノールから表題化合物(１４.３mg、２７％)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.85-0.73 (m, 4H), 0.48-0.43 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 4H), 0.30-0.24 (m, 2H). LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 98%; tR = 7.59分
２－シクロブトキシ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000211
 一般法Ｇにより、２－クロロ－Ｎ－(ジシクロプロピルメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１３２mmol)およびシクロブタノールから表題化合物(７.１mg、１６％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.31 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.97-0.90 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 6H). LC-MS m/z: 341.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.15分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000212
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)および２－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸からエチル２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２８０mg、６９.６％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): 72.3%; tR = 1.34分
一般法Ｂにより、エチル２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２８０mg、０.８５mmol)から２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１５２mg、５７％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 302.2 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): 92.7%; tR = 1.59分
一般法Ａにより、２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(２７.２mg、７６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 10.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LC-MS m/z: 357.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.87分
２－(３－フルオロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000213
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２６mg、０.１０mmol)および１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(３.７mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H). LC-MS m/z: 381.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.21分
２－(３－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000214
 一般法Ａにより、２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７６mmol)および１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(７.５mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.73 (s, 6H). LC-MS m/z: 393.2[M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.13分
２－(３－クロロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000215
 一般法Ａにより、２－(３－クロロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１７４mmol)および１,１,１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(１０.２mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.73 (s, 6H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. 純度(254 nm): 97%; tR = 1.57分
２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000216
 一般法Ａにより、２－(２－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から表題化合物(１４mg、３６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 10.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.05 (tt, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.84分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000217
 一般法Ａにより、４－エチル－２－(イソチアゾール－５－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(３.３mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 330.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.18分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－エチル－２－(イソチアゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000218
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８mmol)および３－ブロモイソチアゾールからエチル４－エチル－２－(イソチアゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１９０mg、７８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 303.2 [M+H]+
一般法Ｂにより、エチル４－エチル－２－(イソチアゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１９０mg、０.５９mmol)で室温から４－エチル－２－(イソチアゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(８０mg、５０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 275.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.21分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(イソチアゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２５mg、０.０９mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１８.２mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 1H). LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 10.06分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000219
 エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１８５mg、０.７３mmol)、３,３－ジメチルピロリジン－２－オン(８３mg、０.７３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６７mg、０.０７３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４７５mg、１.４６mmol)およびキサントホス(８５mg、０.１４６mmol)の１,４－ジオキサン(８mL)中の混合物を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥＡ中１％ＭｅＯＨ)で精製して、エチル２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、７６％)を赤色油状物として得た。LC-MS m/z: 331.1[M+H]+. Purity: 52%(254 nm); tR = 1.35分
エチル２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、０.９４mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(１.６８ｇ、２.８２mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物を１２０℃で一夜撹拌し、減圧濃縮した。残留物を３mLの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、ＥＡ(１０mL×３)で抽出した。水相を希ＨＣｌ水溶液でｐＨ１～２に酸性化し、ＥＡ(４０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５５mg、１９％)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 303.2 [M+H]+. tR = 0.93分
一般法Ａにより、２－(３,３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル)－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１１.０mg、１４％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33-1.24 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 424.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.32分
２－(２－シアノ－５－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000220
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４０mg、０.１２mmol)および２－シアノ－５－フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(２５mg、４９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H). HPLC m/z: 418.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 7.67分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000221
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１ｇ、２mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンからＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２５０mg、４７％)を黄色固体として得た。LCMS:純度(254nm): > 86%; tR = 1.28分
一般法Ｄにより、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.２３mmol)および２－シアノフェニルボロン酸から表題化合物(９.９mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LC-MS m/z: 334.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.08分
２－(３－シアノ－５－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000222
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および３－シアノ－５－フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(１４.６mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.63 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 98%; tR = 7.93分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(３－シアノ－５－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000223
 一般法Ｄにより、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１９mmol)および３－シアノ－５－フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(１３.３mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.542 (s, 1H), 8.537 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS m/z: 352.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.56分
２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000224
 一般法Ａにより、２－(３－シクロプロポキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３２mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(２２.６mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H). LC-MS m/z: 375.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.17分
２－(３－カルバモイルフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000225
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および３－カルバモイルフェニルボロン酸から表題化合物(１０mg、１３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MDSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 6.35分
２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000226
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１６７mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(３.５mg、５.８％)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.83分
２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000227
 一般法Ａにより、２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(１３.１mg、３７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.254 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). LC-MS m/z: 355.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 97%; tR = 7.88分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000228
 一般法Ｂ＊により、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１.０ｇ、２.０mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピルエタンアミン(２０４mg、２.４mmol)から(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミドを黄色固体として得た(３２７mg、５９％)。LC-MS m/z: 279.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 99%; tR = 1.60分
一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(２２.２mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.79 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 1H), 0.38-0.34 (m, 1H), 0.30-0.26 (m, 1H). LC-MS m/z: 351.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.90分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド＆Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000229
 一般法Ａにより、４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２９mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－アミンからＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２８mg、５４％)を黄色固体として得たおよびＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８.３mg、１６％)を白色固体として得た。
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (brs, 2H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 401.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.11分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－４－(メトキシメチル)－２－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (brs, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 4H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 401.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.14分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド＆Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000230
 一般法Ａにより、２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(２９mg、０.１３mmol)および(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－アミンからＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３３mg、６３％)を黄色固体として得たおよびＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８.４mg、１６％)を白色固体として得た。
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.22 (brs, 2H), 2.12-2.03 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 401.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.79分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２－(メトキシメチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (brs, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 (brs, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z, 401.2 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): > 99%; tR = 8.81分
２－ベンズアミド－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000231
 ２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４００mg、１.２０mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(３２５mg、６.０２mmol)、ＤＩＰＥＡ(１.５５ｇ、１２.０mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を４０℃で２日撹拌した。混合物をＥＡ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ＥＡ)で精製して、２－アミノ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２５０mg、５８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. 純度(254 nm): >90%; tR = 1.12分
２－アミノ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１５０mg、０.４８mmol)、ピリジン(３７０mg、４.８０mmol)の塩化ベンゾイル(５mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いでＥＡ(５０mL)を添加し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ(５０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および食塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１／１)で精製して、表題化合物(５mg、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H),4.26-4.18 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.41-1.33 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 93%; tR = 7.76分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000232
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３８mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２７mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 2H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.77分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000233
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３８mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２１mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 3H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.46分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソキサゾール－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000234
 一般法Ｆ＊により、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４３６mg、１.８２mmol)およびトリブチル(ビニル)スタンナンからエチル４－メチル－２－ビニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、３２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.31 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 86.3%; tR = 1.52分
エチル４－メチル－２－ビニルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、０.６４９mmol)およびＯｓＯ４(２mg、０.００７mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１０mL／３mL)溶液に、ＮａＩＯ４(２７８mg、１.２９８mmol)を添加した。得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌し、水(５０mL)で処理し、ＥＡ(２０mL×３)で抽出した。合わせたＥＡ層を食塩水(１５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製エチル２－ホルミル－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９０mg)を油状物として得て、それを次工程で直接使用した。LC-MS m/z: 234.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 64%; tR = 1.21分
エチル２－ホルミル－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９０mg)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＯＨＮＨ４Ｃｌ(５４mg、０.７７mmol)およびＥｔ３Ｎ(１１６mg、１.１６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(０.０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)で精製して、エチル２－((ヒドロキシイミノ)メチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６０mg、２工程で３８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 249.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 78%; tR = 1.41分
エチル２－((ヒドロキシイミノ)メチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６０mg、０.２４mmol)およびエチニルトリメチルシラン(４７mg、０.４８mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に、ＣｒＯ２(２０１mg、２.４mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、セライト床で濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(０.０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)で精製して、エチル４－メチル－２－(５－(トリメチルシリル)イソキサゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２１mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.33 (s, 9H). LC-MS m/z: 345.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 86%; tR = 1.86分
一般法Ｂ＊により、エチル４－メチル－２－(５－(トリメチルシリル)イソキサゾール－３－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２０mg、０.０５８mmol)から粗製２－(イソキサゾール－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１５mg)を油状物として得て、それを次工程で直接使用した。LC-MS m/z: 245.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 74%; tR = 1.39分
一般法Ａにより、２－(イソキサゾール－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１５mg、粗製)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２.２mg、２工程で１０％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 366.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 95%; tR = 7.44分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド＆Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000235
 一般法Ａにより、２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.２６mmol)および(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－アミンからＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２.４mg、３３％)およびＮ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３.６mg、１０％)を黄色固体として得た。
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｒ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 (s, 1H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 6H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.18 (s, 9H). LC-MS m/z: 371.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.63%; tR = 9.06分
Ｎ－((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,８Ｓ)－３－ｔｅｒｔ－ブトキシビシクロ[３.２.１]オクタン－８－イル)－２,４－ジメチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (s, 1H), 6.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.18 (s, 9H). LC-MS: m/z, 371.1 [M+H]+. HPLC: 純度(214 nm): 92.73%; tR = 9.17分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(６－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000236
 一般法Ｅにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６５mg、０.２３mmol)および２－クロロ－６－(トリフルオロメトキシ)ピリジンから表題化合物(６.４mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.68-0.52 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.62分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000237
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３００mg、１.４２mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３１０mg、６６％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 86%; tR = 1.80分
一般法Ｆ＊により、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２－メトキシ－６－(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(２６.７mg、２７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.57分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(６－メトキシピリジン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000238
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(７００mg、１.４０mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(２３０mg、４９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 93%; tR = 1.69分
一般法Ｆ＊により、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)および２－メトキシ－６－(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(２５mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.61分
２－(６－シクロプロポキシピリジン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000239
 ２－ブロモ－６－フルオロピリジン(３７１mg、２.１mmol)およびシクロプロパノール(３５０mg、６.０mmol)のＮＭＰ(６mL)中の混合物を、５分、０℃で撹拌した。次いで溶液にｔ－ＢｕＯＫのＴＨＦ(１Ｍ、０.６mL、０.６mmol)溶液を０℃で滴下した。添加後、反応混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応混合物をＰＥ／ＥＡ／水の混合溶媒(５０mL／５０mL／１００mL)に注加した。有機層を分離し、５％のＬｉＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(５％～１０％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、２－ブロモ－６－シクロプロポキシピリジン(３７４mg、８３％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 216&218 [M+H]+. 純度(214 nm): 99.6%
一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および２－ブロモ－６－シクロプロポキシピリジンから表題化合物(２２mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 3H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 1H). LC-MS m/z: 432.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.76分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－エチル－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000240
 １－クロロ－２－イソシアナートエタン(６.０ｇ、５７.１４mmol)のＣＨ３ＣＮ(３０mL)中の混合物に、イソ－ＰｒＮＨ２(３.３７ｇ、５７.１４mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して、１－(２－クロロエチル)－３－イソ－プロピルウレア(７.０ｇ、７４％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 165.1 [M+H]+. tR = 1.32分
１－(２－クロロエチル)－３－イソ－プロピルウレア(３.０ｇ、１８.２９mmol)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物に、ＮａＨ(１.４６ｇ、２１.９５mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌し、Ｈ２Ｏ(３０mL)で反応停止させ、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ：ＥＡ＝４：１～１：１)で精製して、１－イソ－プロピルイミダゾリジン－２－オン(１.５ｇ、６５％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 129.1 [M+H]+. tR = 1.23分
一般法Ｊにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２００mg、０.８３６mmol)および１－イソ－プロピルイミダゾリジン－２－オンからエチル４－エチル－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１５０mg、５０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 346.1 [M+H]+. tR = 1.62分
一般法Ｂ＊により、エチル４－エチル－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１３０mg、０.３７７mmol)から粗製４－エチル－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、１００％)を得た。LC-MS m/z: 318.1 [M+H]+. tR = 1.245分
一般法Ａにより、４－エチル－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、０.３７７mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(４６mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.78-0.55 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H). LC-MS m/z: 439.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.10分
(Ｒ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000241
 一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(３０mg、３１％)を緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.44分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000242
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および７－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(４４mg、３５％)を緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.48分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000243
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３７mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(４８mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.43分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000244
 一般法Ａにより、２－(３－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１００mg、０.３７mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(５２.０mg、３７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.43分
(Ｒ)－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000245
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１.０ｇ、２.０mmol)および(Ｒ)－１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から(Ｒ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３８０mg、６２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 307.1[M+H]+. 純度(214 nm): 91%; tR = 1.60分
一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２７mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１０.４mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.97分
(Ｓ)－２－(３－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000246
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１.０ｇ、２mmol)および(Ｓ)－１,１,１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩から(Ｓ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５７２mg、９３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 307.0[M+H]+. 純度(214 nm): 79%; tR = 1.60分
一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(２１mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 7.97分
２－(２－シアノフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000247
 一般法Ｄにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)および２－シアノフェニルボロン酸からエチル２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１１０mg、４８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+. 純度(214 nm): 98%; tR = 1.51分
一般法Ｂ＊により、エチル２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１１０mg、０.３６mmol)から２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(６１mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 279.0 [M+H]+. 純度(214 nm): 80%; tR = 1.20分
一般法Ａにより、２－(２－シアノフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４５mg、０.１６mmol)および１,１,１－トリフルオロブト－３－イン－２－アミン塩酸塩から表題化合物(１２mg、２０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.98-5.92 (m, 1H), 3.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). LC-MS m/z: 384.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 94%; tR = 7.58分
２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000248
 ５－ブロモイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(２.５０ｇ、１２.７０mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、８.７mL、１３.９０mmol)を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で２０分撹拌し、Ｓｎ(Ｂｕ)３Ｃｌ(４.１３ｇ、１２.７０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭ(５０mL)で希釈し、ＫＦ(５：１)を使用するセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１：２ ＰＥ：ＥＡ)で精製して、５－(トリブチルスタンニル)イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(１.７ｇ、３３％)を無色油状物として得た。LC-MS: m/z, 409.1 [M+H]+;純度(214nm): 96%; tR = 1.94分
一般法Ｆ＊により、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３６０mg、１.５１mmol)および５－(トリブチルスタンニル)イミダゾ[１,２－ａ]ピリジンからエチル２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３１０mg、６４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 86%; tR = 1.36分
一般法Ｂ＊により、エチル２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１８０mg、０.５６mmol)から２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２０mg、７３％)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z, 294.1 [M+H]+;純度(214nm): 98%; tR = 1.25分
一般法Ａにより、２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１４mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから表題化合物(１８mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 6H). LC-MS m/z: 359.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 5.97分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000249
 一般法Ａにより、２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４０mg、０.１４mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１４.７mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.48-1.33 (m, 1H), 0.81-0.22 (m, 4H). LC-MS m/z: 415.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 6.70分
２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000250
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(４２２mg、２.０mmol)および２－メチルブト－３－イン－２－アミンから２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４００mg、７２％)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z: 277.1 [M+H]+. 純度(254 nm): 98.23%; tR = 1.67分
一般法Ｄにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(５.３mg、８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). LC-MS m/z: 363.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 7.39分
２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イル)－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000251
 一般法Ｄにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(２－メチルブト－３－イン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.２３mmol)およびベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イルボロン酸から表題化合物(５.６mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). LC-MS m/z: 363.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 8.30分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000252
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３６mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(１６.７mg、１３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.68-0.56 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.51分
(Ｒ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000253
 一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２８mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(１９.８mg、１９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 2H), 0.24-0.22 (m, 1H), 0.16-0.13 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.60分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000254
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２５mmol)およびベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イルボロン酸から表題化合物(４３.６mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.51-0.39 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 1H), 0.29-0.20 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.70分
(Ｒ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000255
 一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)およびベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－４－イルボロン酸から表題化合物(３７.４mg、３６％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz 1H), 6.23 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.01 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H), 0.38-0.31 (m, 1H), 0.29-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.77分
２－(４－シアノチオフェン－３－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000256
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および４－ブロモチオフェン－３－カルボニトリルから表題化合物(５mg、４％)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.53-8.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.68-1.62 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.42分
(Ｒ)－２－(５－シアノフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000257
 ５－ブロモフラン－２－カルボン酸(４.９５ｇ、２５.９３mmol)、ＨＡＴＵ(９.８４ｇ、２５.８８mmol)およびＤＩＥＡ(１８mL、１０９.１２mmol)のＤＭＦ(１６mL)中の混合物をＲＴで３０分撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ(４.１２ｇ、７７.７０mmol)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌでｐＨ約７に中和し、ＥＡ(２４０mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配した。有機層をＨ２Ｏ(７０mL×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製５－ブロモフラン－２－カルボキサミド(３.２ｇ、６４％)を暗褐色固体として得た。LC-MS m/z: 190.0, 192.0 [M+H]+. tR = 1.23分
５－ブロモフラン－２－カルボキサミド(３.１７ｇ、１６.６６mmol)およびＥｔ３Ｎ(４.８９mL、３５.２５mmol)のＤＣＭ(３０mL)中の混合物を０℃で３０分撹拌した。次いでＴＦＡＡ(５.１３ｇ、２４.４３mmol)をＮ２下滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６～７に中和した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製５－ブロモフラン－２－カルボニトリル(９１７mg、３２％)を黒色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H). tR = 1.72分
一般法Ｅにより、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２０mg、０.３６mmol)および５－ブロモフラン－２－カルボニトリルから表題化合物(１１.４mg、８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.43-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.75分
(Ｓ)－２－(５－シアノフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000258
 一般法Ｅにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および５－ブロモフラン－２－カルボニトリルから表題化合物(９mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.43-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 95%; tR = 7.82分
２－(３－シアノ－２－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000259
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および３－シアノ－２－フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(６.６mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96%; tR = 7.83分
２－(３－シアノチオフェン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000260
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２０mg、０.３６mmol)および２－ブロモチオフェン－３－カルボニトリルから表題化合物(１０.１mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.579 (s, 1H), 7.577 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 97%; tR = 9.59分
２－(２－シアノ－３－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000261
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および２－フルオロ－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリルから表題化合物(１４.７mg、１２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 9.53分
２－(６－シアノピリジン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000262
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)および６－ブロモピコリノニトリルから表題化合物(８mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 401.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.83分
２－(２－(シアノメチル)フェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000263
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(４４mg、０.１３２mmol)および２－(２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)アセトニトリルから表題化合物(６.９mg、１３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.40 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 414.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.74分
２－([１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000264
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３８６mg、１.６２mmol)および５－ブロモ－[１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジンからエチル２－([１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２７mg、２４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 323.2 [M+H]+. tR = 1.36分
一般法Ｂ＊により、エチル２－([１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(１２７mg、０.３９mmol)から粗製２－([１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(１２７mg)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 295.1 [M+H]+. tR = 0.99分
一般法Ａにより、２－([１,２,４]トリアゾロ[１,５－ａ]ピリジン－５－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１２７mg)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(３１mg、２工程で１９％)を黄色固体として得た.。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 1H), 0.63-0.52 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 6.98分
２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－８－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000265
 一般法Ｅにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(４８０mg、２.０mmol)および８－ブロモ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジンからエチル２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－８－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３６０mg、３９％)を橙色固体として得た。LC-MS m/z: 323.1[M+H]+. 純度(214 nm): 69%; tR = 1.32分
一般法Ｂ＊により、エチル２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－８－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(３６０mg、１.１２mmol)から２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－８－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３５０mg、１００％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 295.1[M+H]+, tR = 1.03分
一般法Ａにより、２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－８－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(１５０mg、０.５１mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(８mg、４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 6.98分
２－([１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジン－６－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000266
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および６－ブロモ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ａ]ピリジンから表題化合物(３８.３mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.47 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.41-1.37 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 6.39分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000267
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１５mg、３８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.38-1.29 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 98%; tR = 8.47分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000268
 一般法Ａにより、２－(４－フルオロフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２１.５mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.38-1.29 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.44分
２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000269
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および４－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾールから表題化合物(３.１mg、２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 1H), 0.63-0.52 (m, 2H), 0.51-0.49 (m, 1H). LC-MS m/z: 432.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.25分
２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000270
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２４mg、０.３７３mmol)および７－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾールから表題化合物(７.１mg、４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1 H), 0.75-0.73 (m, 1 H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 432.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 98.2%; tR = 7.53分
２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000271
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾールから表題化合物(８.０mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 434.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 94%; tR = 7.74分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000272
 一般法Ｆ＊により、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および２－(トリブチルスタンニル)チアゾールから表題化合物(１.５mg、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H). LC-MS m/z: 382.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.57分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000273
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、１１.４mmol)および(Ｒ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(４.４mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.62 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.44分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000274
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、１１.４mmol)および(Ｓ)－１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(４.６mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.62 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.45分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－(チアゾール－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000275
 一般法Ａにより、２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５００mg、２.３７mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンからＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１８０mg、３０％)を白色固体として得た。
一般法Ｆ＊により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および２－(トリブチルスタンニル)チアゾールから表題化合物(１.２mg、２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.78 (s, 9H). LC-MS m/z: 316.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.07分
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000276
 一般法Ａにより、２－(イソチアゾール－４－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および２－メチルプロパン－２－アミンから表題化合物(３.３mg、９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). LC-MS m/z: 316.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 94%; tR = 7.65分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000277
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８４mg、０.３０２mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(２０mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.55-0.42 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 91%; tR = 8.08分
(Ｒ)－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000278
 一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２３mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(３０mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.19分
(Ｓ)－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000279
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および３－フルオロ－５－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１５mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 12.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 8.19分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(３－(オキサゾール－２－イル)フェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000280
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３００mg、０.９０mmol)および３－ブロモフェニルボロン酸から表題化合物２－(３－ブロモフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、３０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 453.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 95%; tR = 1.88分
一般法Ｆ＊により、２－(３－ブロモフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.１６mmol)および２－(トリブチルスタンニル)オキサゾールから表題化合物(８.９mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 419.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 96%; tR = 8.00分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(３－(ピリミジン－２－イル)フェニル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000281
 一般法Ｆ＊により、２－(３－ブロモフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.２２mmol)および２－(トリブチルスタンニル)ピリミジンから表題化合物(２mg、２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.585 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.576 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 453.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.21分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－２－(３－フルオロ－２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000282
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２８７mmol)および３－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１８mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 1H), 0.41-0.38 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H), 0.29-0.21 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.78分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロ－２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000283
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および３－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(４０mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.96 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 1H), 0.63-0.50 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.50分
２－(３－フルオロ－２－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000284
 一般法Ｄにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３３mmol)および３－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１２.４mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.14分
(Ｓ)－２－(３－シアノ－２－メトキシフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000285
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.２２mmol)および２－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリルから表題化合物(２１mg、６９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.24 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.47-0.23 (m, 4H). LC-MS m/z: 376.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.44分
２－(３－シアノ－２－メトキシフェニル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000286
 一般法Ｄにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.１８mmol)および２－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリルから表題化合物(３５mg、４９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.2%; tR = 7.56分
２－(３－シアノ－２－メトキシフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000287
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および２－メトキシ－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリルから表題化合物(８mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 1H). LC-MS m/z: 430.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.91分
(Ｓ)－２－(２－シアノ－３－メトキシフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000288
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および２－(５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル)－６－メトキシベンゾニトリルから表題化合物(３０mg、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.05 (m, 1 H), 0.47-0.41 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 1H) LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.03分
２－(２－シアノ－３－メトキシフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000289
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２－シアノ－３－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１０mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.61-0.58 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 430.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.24分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000290
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および３－フルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(２８mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.19分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(５－フルオロ－２－メトキシフェニル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000291
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および５－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(６８mg、５４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.78-0.73 (m, 1H), 0.65-0.54 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.02分
２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000292
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(２７mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.23分
２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－５－イル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000293
 一般法Ｄにより、２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(５０mg、０.１６mmol)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(１０.７mg、１７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.01分
２－(３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000294
 ２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２３mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６３mg、０.４６mmol)および３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール(３６mg、０.３５mmol)を添加した。次いで混合物を７０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(７mg、７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 373.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 7.85分
２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000295
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１２０mg、０.３６mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(５５mg、３６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.68-0.46 (m, 3H). LC-MS m/z: 419.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 9.80分
(Ｒ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000296
 一般法Ｄにより、(Ｒ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(５２mg、５１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.67分
(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000297
 一般法Ｄにより、(Ｓ)－２－クロロ－４－メチル－Ｎ－(１,１,１－トリフルオロプロパン－２－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および２－(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランから表題化合物(３６mg、３５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99.65%; tR = 7.68分
２－(３－(１,３,５－トリアジン－２－イル)フェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000298
 ３－ブロモベンゾニトリル(１.８１ｇ、１０.０mmol)およびＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、２.５mL、５０.０mmol)のＭｅＯＨ(０.６mL、２０mmol)中の混合物をＲＴで２０時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ(３０mL)で１χ摩砕し、濾過して、メチル３－ブロモベンズイミデート塩酸塩(１.７ｇ、７０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 214.0 [M+H]+. 純度(254 nm): 98.62%; tR = 1.32分
メチル３－ブロモベンズイミデート塩酸塩(２.０ｇ、９.３８mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、１,３,５－トリアジン(７６０mg、９.３８mmol)およびＡｃＯＨ(１１２mg、１.８７mmol)を添加した。次いで混合物を還流下２０時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨ(１０mL)から結晶化して、２－(３－ブロモフェニル)－１,３,５－トリアジン(２.０ｇ、９１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H). LC-MS m/z: 236.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 96.81%; tR = 1.98分
２－(３－ブロモフェニル)－１,３,５－トリアジン(１.０６ｇ、４.５４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１.１５ｇ、４.５４mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３１５mg、０.４５mmol)およびＫＯＡｃ(９０８mg、９.０８mmol)のジオキサン(３０mL)中の混合物を１００℃で２０時間、Ｎ２下撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２１／５)で精製して、２－(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－１,３,５－トリアジン(７２０mg、５６％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 284.2 [M+H]+. 純度(214 nm): 88.15%; tR = 2.12分
一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(９３mg、０.２８mmol)および２－(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－１,３,５－トリアジンから表題化合物(３８mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 454.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.94分
２－(２－シアノ－４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000299
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５－フルオロ－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾニトリルから表題化合物(１５.６mg、１２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.35-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.89分
２－(４－シアノフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000300
 ５－ブロモフラン－３－カルボキサミド(４００mg、２.１０mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.７ｇ、１６.８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(９６４mg、６.３mmol)を０℃でＮ２雰囲気下滴下した。混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を減少させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL×３)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ：４／１)で精製して、５－ブロモフラン－３－カルボニトリル(２７０mg、７５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)
一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５－ブロモフラン－３－カルボニトリルから表題化合物(２５mg、２１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.81分
２－(３－シアノフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000301
 ２,２,６,６－テトラメチルピペリジン(１.９ｇ、１３.５mmol)のＴＨＦ(１５mL)中の氷冷溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、４.８mL、１２.０mmol)を添加した。溶液を０℃で３０分撹拌し、－７８℃に冷却した。フラン－３－カルボニトリル(１.４ｇ、１５.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を３０分かけて滴下し、混合物を２時間、－７８℃で撹拌した。塩化トリブチルスズのＴＨＦ溶液(５mL)を３０分かけて滴下し、混合物を一夜、温度をＲＴまで上げながら撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１００：１)で精製して、２－(トリブチルスタンニル)フラン－３－カルボニトリル(３.７ｇ、６３％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: MSシグナルなし。tR = 2.65分
一般法Ｆ＊により、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１０９mg、０.３３mmol)および２－(トリブチルスタンニル)フラン－３－カルボニトリルから表題化合物(２３mg、１８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 1 H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 1H), 0.28-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.82分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(フラン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000302
 一般法Ｆ＊により、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)およびトリブチル(フラン－２－イル)スタンナンから表題化合物(２９mg、４４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.81 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 7.79分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(フラン－３－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000303
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)およびフラン－３－イルボロン酸から表題化合物(３２mg、３７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.31 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 2H). LC-MS m/z: 365.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.77分
２－(４－シアノチオフェン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000304
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(９０mg、０.２７mmol)および５－ブロモチオフェン－３－カルボニトリルから表題化合物(１３.８mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.69-0.49 (m, 3H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 7.69分
２－(５－シアノチオフェン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000305
 一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および５－シアノチオフェン－２－イルボロン酸から表題化合物(２３.３mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.43-1.31 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.77分
２－(５－シアノチオフェン－３－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000306
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および４－ブロモチオフェン－２－カルボニトリルから表題化合物(４０mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.81分
２－(２－シアノチオフェン－３－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000307
 一般法Ｅにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および３－ブロモチオフェン－２－カルボニトリルから表題化合物(１２.７mg、１０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.79分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３－イソ－プロピル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000308
 １－クロロ－３－イソシアナートプロパン(２.６７ｇ、２２.３mmol)およびプロパン－２－アミン(１.２ｇ、２０.３mmol)のＭｅＣＮ(４０mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌し、減圧濃縮して、粗製１－(３－クロロプロピル)－３－イソ－プロピルウレア(３.９５ｇ)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS m/z: 179.1[M+H]+, tR = 1.39分
１－(３－クロロプロピル)－３－イソ－プロピルウレア(３.９５ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＮａＨ(２.４ｇ、１００.０mmol)を０℃で添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１２０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝４／１)で精製して、１－イソ－プロピルテトラヒドロピリミジン－２(１Ｈ)－オン(２.２ｇ、７６％)を桃色固体として得た。LC-MS m/z: 143.2[M+H]+, tR = 1.27分
一般法Ｊにより、エチル２－クロロ－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(２３９mg、１.０mmol)および１－イソ－プロピルテトラヒドロピリミジン－２(１Ｈ)－オンからエチル２－(３－イソ－プロピル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(８０mg、２１％)を灰黄色固体として得た。LC-MS m/z: 346.2 [M+H]+, tR = 1.55分
一般法Ｂ＊により、エチル２－(３－イソ－プロピル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(７０mg、０.２mmol)から２－(３－イソ－プロピル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸ナトリウム塩(５９mg、１００％)を灰色固体として得た。LC-MS m/z: 318.2[M+H]+, tR = 1.18分
一般法Ａにより、２－(３－イソ－プロピル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１(２Ｈ)－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５９mg、０.２mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(９.０mg、１０％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.34-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 439.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.92分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－エチル－２－(２－オキソ－３－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000309
 一般法Ｊにより、エチル２－クロロ－４－エチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(６０mg、０.２４mmol)および１－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－２－オンからエチル４－エチル－２－(２－オキソ－３－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９０mg、４９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 386.0 [M+H]+
一般法Ｂ＊により、エチル４－エチル－２－(２－オキソ－３－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキシレート(９０mg、０.２３mmol)から４－エチル－２－(２－オキソ－３－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、６０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 332.2 [M+H]+
一般法Ａにより、４－エチル－２－(２－オキソ－３－(２,２,２－トリフルオロエチル)イミダゾリジン－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(５０mg、０.１５mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(８.６mg、１３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 2.99 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 3H). LC-MS m/z: 479.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.09分
(Ｒ)－２－(３－シアノ－５－メチルフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000310
 (Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６７mg、０.２０mmol)、５－メチル－２－(トリブチルスタンニル)フラン－３－カルボニトリル(８８mg、０.２４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３mg、０.０２mmol)およびＣｕＢｒ(２mg、０.０２mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、１２時間、１２０℃で加熱し、室温に冷却し、濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ(１／４)で結晶化して、表題化合物(６０mg、７５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.54-0.51 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 95.18%; tR = 7.94分
(Ｓ)－２－(３－シアノ－５－メチルフラン－２－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000311
 (Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６７mg、０.２０mmol)、５－メチル－２－(トリブチルスタンニル)フラン－３－カルボニトリル(８８mg、０.２４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３mg、０.０２mmol)およびＣｕＢｒ(２mg、０.０２mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、１２時間、１２０℃で加熱し、室温に冷却し、濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ(１／４)で結晶化して、表題化合物(５０mg、６３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 1H), 0.27-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 94.29%; tR = 7.96分
２－(５－シアノ－２－メチルチオフェン－３－イル)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000312
 ５－メチルチオフェン－２－カルボン酸(２ｇ、１４.１mmol)およびＦｅＣｌ３(４５６mg、２.８１mmol)のＡｃＯＨ(２８mL)中の混合物に、Ｂｒ２(７２５μL、１４.１mmol)のＡｃＯＨ(２.８mL)溶液を２５℃で添加した。５時間後、混合物を氷に注加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボン酸(２.７ｇ、８７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.41 (s, 3H). LC-MS m/z: 220.9 [M+H]+. LCMS:純度(254nm): 92.7%; tR = 1.76分
ＲＴで０.５時間撹拌している４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボン酸(２.２１ｇ、１０mmol)、ＨＯＢｔ(１.４９ｇ、１１mmol)、ＥＤＣＩ(２.１１ｇ、１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.９ｇ、１５mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ(１.６ｇ、３０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、ＮａＯＨ(１Ｎ、４０mL×３)、ＨＣｌ(１Ｎ、４０mL×３)および食塩水(５０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ(１０mL)で結晶化して、４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボキサミド(１.７ｇ、７６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). LC-MS m/z: 220.0 [M+H]+. LCMS:純度(254 nm): 96.0%; tR = 1.60分
４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボキサミド(１.１ｇ、５.０mmol)およびＥｔ３Ｎ(５.１ｇ、４０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(２４４５mg、１５mmol)を０℃でＮ２雰囲気下滴下した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ：１０／１)で精製して、４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボニトリル(８６３mg、８６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)
４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボニトリル(４０４mg、２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(６１０mg、２.４mmol)、ＫＯＡｃ(４９０mg、５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(１６３mg、０.２mmol)の混合物を、Ｎ２で３回通気し、ジオキサン(２０mL)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ｉ－プロピルエーテル(６０mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、５－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)チオフェン－２－カルボニトリル(４２４mg)を黒色油状物として得た。LC-MS m/z: 250.2 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 55.0%; tR = 1.64分
一般法Ｄにより、２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６４mg、０.２mmol)および５－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)チオフェン－２－カルボニトリルから表題化合物(２８mg、３４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 1H), 0.54-0.53 (m, 1H), 0.30-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 420.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.24分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(３－メチルイソチアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000313
 一般法Ｅ＊により、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および４－ブロモ－３－メチルイソチアゾール(９６mg、０.５４mmol)から表題化合物(４.４mg、６％)を帯灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.76-0.46 (m, 3H), 0.31-0.24 (m, 1H). LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96.53%; tR = 7.63分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(３－メチルイソチアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000314
 一般法Ｅ＊により、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および４－ブロモ－３－メチルイソチアゾールから表題化合物(１１.３mg、１６％)を帯灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 1H), 0.30-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96.53%; tR = 9.97分
(Ｒ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(５－メチルイソチアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000315
 一般法Ｅ＊により、(Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および４－ブロモ－５－メチルイソチアゾールから表題化合物(１９.４mg、１５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.63-0.61 (m, 1H), 0.6-0.53 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 1H). LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 7.77分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチル－２－(５－メチルイソチアゾール－４－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000316
 一般法Ｅ＊により、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および４－ブロモ－５－メチルイソチアゾールから表題化合物(７.９mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.76-0.48 (m, 4H), 0.31-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 7.77分
Ｎ－(１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000317
 一般法Ａにより、２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボン酸(３０mg、０.１６mmol)および１－シクロプロピル－２,２,２－トリフルオロエタンアミンから表題化合物(２９mg、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.34-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.46分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－３－イルオキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000318
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１１mmol)およびピリジン－３－オールから表題化合物(１０.６mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.2 Hz, 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.83 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.60-0.47 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.35-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 338.1[M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 92%; tR = 5.92分
(Ｓ)－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチル－２－(ピリジン－４－イルオキシ)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド
Figure 0007046827000319
 一般法Ｈにより、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(３０mg、０.１１mmol)およびピリジン－４－オールから表題化合物(１１mg、３１％)を灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.56-0.49 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H), 0.20-0.15 (m, 1H), 0.07- -0.03 (m, 1H). LC-MS m/z: 338.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 6.06分
実施例２ － Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチル－２－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)イミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミドの製造
Figure 0007046827000320
 ２－クロロ－Ｎ－(２－シクロプロピルプロパン－２－イル)－４－メチルイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジン－８－カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)、１Ｈ－ピラゾール(３２.２mg、０.４２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５８.１mg、０.４２mmol)およびＫＩ(３.５mg、０.０２mmol)の５mLのＤＭＦ中の混合物を１００℃で１時間、マイクロ波条件下撹拌した。粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(１９.５mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.49-1.47 (m, 1H), 0.57-0.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 325.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.30分
実施例３ － 生物学的活性評価
例示化合物がグルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)を活性化する能力を測定した。実験法および結果を下に提供する。
パートＩ：アッセイ法
ホスファチジルセリン(ＰＳ)(Sigma P7769)のクロロホルム中１.０mg／mL溶液の４８４μL分を窒素流下、１時間蒸発させた。脂質フィルムを、７.５μLのｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む４０mLの１７６mM Ｋ２ＨＰＯ４／５０mM クエン酸(ｐＨ４.７)中での４分にわたる激しいボルテックス処理により溶解し、０.３２mM ｔｒｉｔｏｎおよび０.３７mol％ＰＳの粗製の混合ミセル調製物を得た。４－メチルウンベリフェリル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド(ACROS-337025000)を、反応基質として使用するために２mMの最終濃度までミセル溶液に溶解した。
試験化合物を１０mM原液からジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)で所望の濃度まで希釈し、０.４１μLのＤＭＳＯ化合物混合物を１０nM ＧＣａｓｅおよび１００nM サポシンＣ(Enzo ALX-201-262-C050)を含む１００μLのミセル溶液に添加した。室温で３０分、プレインキュベーションを行い、その後、２５μLの基質溶液と２５μLの化合物／ＧＣａｓｅ／サポシン混合物を合わせることにより反応を開始させた。反応を１５分室温で進行させ、１５０μLの１Ｍグリシン、ｐＨ１２.５の添加により停止させた。反応の終点をSpectraMax i3装置(Molecular Devices)での蛍光強度(励起：３６５nm；放出：４４０nm)の測定によりモニターした。試験化合物を１.０μMおよび０.１μM最終濃度でスクリーニングし、続く８点用量応答曲線を、５μmの最大最終濃度からの３倍希釈を使用して得た。
パートII：結果
試験化合物のＧｃａｓｅ活性化値を、ｃＬｏｇＰ、ＰＳＡおよび化合物水溶性と共に下の表３および４に示す。試験化合物を１.０μM濃度で使用した実験について、記号“＋”は３０％未満Ｇｃａｓｅ活性化を示し、記号“＋＋”は３０％～６０％までの範囲のＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＋＋＋”は６０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。試験化合物を０.１μM濃度で塩湯した実験について、記号“＊”は１０％未満のＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＊＊”は１０％～２０％までのＧｃａｓｅ活性化を示し、記号“＊＊＊”は２０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。
Figure 0007046827000321
Figure 0007046827000322
Figure 0007046827000323
Figure 0007046827000324
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Figure 0007046827000329
Figure 0007046827000330
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Figure 0007046827000332
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Figure 0007046827000338
Figure 0007046827000339
Figure 0007046827000340
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Figure 0007046827000344
Figure 0007046827000345
Figure 0007046827000346
Figure 0007046827000347
Figure 0007046827000348
Figure 0007046827000349
Figure 0007046827000350
Figure 0007046827000351
Figure 0007046827000352
Figure 0007046827000353
Figure 0007046827000354
Figure 0007046827000355
Figure 0007046827000356
Figure 0007046827000357
Figure 0007046827000358
Figure 0007046827000359
Figure 0007046827000360
Figure 0007046827000361
Figure 0007046827000362
Figure 0007046827000363
引用による取り込み
本明細書で引用する特許文書および科学文献の各々の全開示を、全ての目的で、引用により本明細書に包含させる。
均等物
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的形態に具現化し得る。前記実施態様は、それゆえに、全てここに記載する本発明の限定ではなく、全て説明的であるとして考慮すべきである。すなわち、本発明の範囲は上の記載ではなく、添付する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内に入る全ての変化は、ここに包含される。

Claims (49)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007046827000364
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシル、または－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
    Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
    Ｒ５は、各場合独立してＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ６は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは－Ｎ(Ｒ４)２であり；
    Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)－(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)－基を含む３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
    Ａ１は次の１つであり：
    ・３～１４員飽和カルボシクリル、５～１４員一部不飽和カルボシクリル、３～１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
    ・Ｃ１－８アルキルまたはＣ２－６アルキニル；
    Ａ２は次の１つであり：
    ・３～１２員ヘテロシクリル、４～１２員オキソヘテロシクリル、４～１０員シクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択される環式基；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｏ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシル、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＮ、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２およびヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい；
    ・－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)または－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはフェニル)；または
    ・－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)(アリールまたはヘテロアリール)；
    Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
    ・場合により６～１０員アリール、３～１０員ヘテロシクリルまたはＣ３－６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキル；
    ・３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
    ・Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニル；
    Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、－Ｏ－(Ｃ１－８ハロアルキル)、シアノ、アジド、－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ１－６アルキレン)－(５～６員ヘテロシクリル)、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    ｎは１、２または３であり；
    ここで、Ｘ１－Ａ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－(ヘテロアリールが０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている少なくとも１窒素原子を含む５～６員ヘテロアリール)であるならば、Ｒ１は水素以外である。〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))－Ψである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい５～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  9. Ａ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  10. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  11. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてよい３－ピリジニルである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  12. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  13. Ａ２が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５～６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々が場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい、請求項１～５の何れか１項に記載の化合物。
  14. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  15. Ａ２が、－Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル)または－Ｏ－(各々場合により１個、２個または３個のＲ６基で置換されていてよい３～１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル)である、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物。
  16. Ａ２がイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位に位置する、請求項１～１５の何れか１項に記載の化合物。
  17. Ａ２がイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの４位に位置する、請求項１～１５の何れか１項に記載の化合物。
  18. ｎが１である、請求項１～１７の何れか１項に記載の化合物。
  19. ｎが１であり、Ｒ１基がイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの４位に位置する、請求項１６に記載の化合物。
  20. ｎが１であり、Ｒ１基がイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位に位置する、請求項１７に記載の化合物。
  21. 式Ｉ－Ａ
    Figure 0007046827000365
     〔式中、
    Ｒ１はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(Ｃ１－４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
    Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
    ・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および
    ・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
    Ａ２はフェニルまたは５～１２員ヘテロシクリルであり、各々場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく；
    Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
    ・２～８員ヘテロアルキルまたは－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
    ・Ｃ２－６アルキニルまたは－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４；
    Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノまたは－Ｎ(Ｒ３)２である。〕
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
  22. Ｒ１が各場合独立してメチル、ハロメチル、－(ＣＨ２)１－２－Ｏ－(Ｃ１－３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ａ１が１個のＹ１および０～１個のＹ２で置換されているＣ３－７シクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ａ１が１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  25. Ａ１が置換されていないＣ３－７シクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  26. Ａ１がシクロプロピルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  27. Ｙ２の何れも独立してＣ１－３アルキル、ハロゲンまたはＣ１－３ハロアルキルである、請求項２１～２３の何れか１項に記載の化合物。
  28. Ｙ１が場合により６～１０員アリールまたは３～１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキルである、請求項２１～２４または２７の何れか１項に記載の化合物。
  29. Ｙ１が－Ｏ－(Ｃ１－７アルキル)である、請求項２１～２４または２７の何れか１項に記載の化合物。
  30. Ｙ１が－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ペンチルまたは－Ｏ－ヘキシルである、請求項２１～２４または２７の何れか１項に記載の化合物。
  31. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである、請求項２１～３０の何れか１項に記載の化合物。
  32. Ａ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５～６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい、請求項２１～３０の何れか１項に記載の化合物。
  33. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび－Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよいピリジニルである、請求項２１～３０の何れか１項に記載の化合物。
  34. Ａ２が、場合によりＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ３－５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項２１～３０の何れか１項に記載の化合物。
  35. 式II
    Figure 0007046827000366
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシルまたは－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
    Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
    Ｒ５は、各場合独立してＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
    Ａ１は次の１つであり：
    ・３～１４員飽和カルボシクリル、５～１４員一部不飽和カルボシクリル、３～１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
    ・Ｃ１－８アルキルまたはＣ２－６アルキニル；
    Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
    ・場合により６～１０員アリール、３～１０員ヘテロシクリルまたはＣ３－６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２～８員ヘテロアルキル；
    ・３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－(３～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－(６～１０員アリール)または－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
    ・Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４、－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ２－４アルキニレン)－(５～６員ヘテロアリール)またはＣ２－６アルケニル；
    Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、－Ｏ－(Ｃ１－８ハロアルキル)、シアノ、アジド、－Ｎ(Ｒ３)２、－(Ｃ１－６アルキレン)－(５～６員ヘテロシクリル)、－(Ｃ１－６アルキレン)－ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    ｍは１または２であり；
    ｎは１、２または３である；
    ただし、Ｘ１がＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリルではない。〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)－Ψである、請求項３５に記載の化合物。
  38. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである、請求項３５に記載の化合物。
  39. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキルで置換されているＣ１－６アルキレン)－Ψである、請求項３５に記載の化合物。
  40. Ｘ１が－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψである、請求項３５に記載の化合物。
  41. ｎが２である、請求項３５～４０の何れか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ１基がイミダゾ[１,５－ａ]ピリミジニルの２位および４位に位置する、請求項４１に記載の化合物。
  43. 式II－Ａ：
    Figure 0007046827000367
     〔式中、
    Ｒ１は、各場合独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、－(Ｃ１－４アルキレン)－(Ｃ１－４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｘ１は－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψまたは－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキレン)－Ψであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
    Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
    ・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３－１０シクロアルキル；および
    ・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
    Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
    ・２～８員ヘテロアルキルまたは－Ｏ－(Ｃ２－６アルキニル)；または
    ・Ｃ２－６アルキニルまたは－Ｃ≡Ｃ－(Ｃ１－６アルキレン)－ＯＲ４；
    Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、シアノまたは－Ｎ(Ｒ３)２である。〕
    で示される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 式III
    Figure 0007046827000368
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４シアノアルキル、Ｃ１－４アルコキシル、Ｃ１－４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｎ(Ｒ４)２、－Ｏ－(Ｃ１－４アルキレン)－Ｃ１－６アルコキシルまたは－(Ｃ１－４アルキレン)－(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２～６員ヘテロアルキル)であり；
    Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピルまたは－Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
    Ｘ１は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１－４アルコキシルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１－６アルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１－６ハロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３－６シクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３～６員ヘテロシクロアルキレン)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)－(少なくとも１個の環を含む３～６員ヘテロシクロアルキレン－Ｎ(Ｈ)－基)－Ψ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－Ψおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキレン)－Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり；ここで、ΨはＡ１への結合であり；
    Ａ１は場合により１個または２個のＣ１－４アルキル基で置換されていてよいＣ３－１０シクロアルキルであり；
    ｍは１または２であり；
    ｎは１、２または３である。〕
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. 下記の化合物：
    Figure 0007046827000369
    Figure 0007046827000370
    Figure 0007046827000371
    Figure 0007046827000372
    Figure 0007046827000373
    Figure 0007046827000374
    Figure 0007046827000375
    Figure 0007046827000376
    Figure 0007046827000377
    Figure 0007046827000378
    Figure 0007046827000379
    Figure 0007046827000380
    Figure 0007046827000381
    Figure 0007046827000382
    Figure 0007046827000383
    Figure 0007046827000384
    Figure 0007046827000385
    Figure 0007046827000386
    Figure 0007046827000387
    Figure 0007046827000388
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 請求項１～４５の何れか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  47. ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を、処置を必要とする患者において処置するための医薬組成物であって、請求項１～４５の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
  48. 障害がパーキンソン病である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 障害がレビー小体病である、請求項４７に記載の医薬組成物。
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