KR102530515B1 - 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 관련 화합물, 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 관련 화합물, 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물 및 그의 변형을 포함한다.

Description

치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 관련 화합물, 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 5월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/332,151의 우선권 및 이익을 주장하고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
고셔병은 리소솜 효소, 글루코세레브로시다제의 결핍과 연관된 유전 장애이다. 고셔병은 일반 인구에서 20,000명의 정상 출산아 중 대략 1명의 발생률을 갖는다고 보고되었고, 이는 흔한 리소솜 축적 장애이다. 이 질환을 앓고 있는 환자를 위한 현행 치료는 효소 대체 요법 (비용이 높은 경향이 있음), 골통 완화를 위한 진통제, 및 의료 절차, 예컨대 혈액 및 혈소판 수혈, 비장절제술, 및 골 미란을 경험한 환자를 위한 관절 치환술을 포함한다. 그러나, 보다 광범위한 환자에 걸쳐 개선된 효능 및/또는 감소된 유해 부작용을 갖는 새로운 치료 옵션이 요구된다.
글루코세레브로시다제를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이가 또한 파킨슨병 및 미만성 루이 소체 질환에 대한 위험 인자이다. 파킨슨병은 중뇌 영역에서 도파민-함유 세포의 사멸과 연관된 중추 신경계의 퇴행성 장애이다. 파킨슨병은 수백만명의 사람들이 앓고 있으며, 연령에 따라 질환 발생률이 증가한다. 파킨슨병의 치료는 빈번하게 레보도파 및 도파민 효능제의 사용을 수반한다. 그러나, 이들 약물은 유의한 부작용, 예컨대 환각, 불면증, 오심 및 변비를 발생시킬 수 있다. 또한, 환자는 종종 이들 약물에 대한 내성이 발생하여 약물이 질환의 증상을 치료하는데 효과적이지 않게 되며, 때때로 또한 이상운동증으로 불리는 운동 장애 부작용이 발생한다. 미만성 루이 소체 질환은 때때로 알츠하이머병과 혼동되는 치매이다.
따라서, 고셔병, 파킨슨병 및 관련 의학적 장애를 치료하기 위한 새로운 치료제에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 다루고, 다른 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 의학적 장애, 예를 들어 환자에서 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기에 추가로 상세하게 기재된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 I에 의해 포괄되는 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I은 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00001
여기서 가변기는 상세한 설명에 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 II에 의해 포괄되는 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 II는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00002
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 III에 의해 포괄되는 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 III은 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00003
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 IV에 의해 포괄되는 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 IV는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00004
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 V에 의해 포괄되는 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 V는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00005
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 VI에 의해 포괄되는 화합물의 패밀리 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 VI은 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00006
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는, 화학식 VII에 의해 포괄되는 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 VII은 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00007
여기서 가변기는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체 및 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 예컨대 화학식 III의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 장애, 예를 들어, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 하기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물을 투여하여, 장애, 예를 들어, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 또는 다발성 골수종을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 유기 화학, 약리학, 세포 생물학 및 생화학의 통상적인 기술을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에, 예컨대 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); 및 "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)]에서 설명되며, 각각 그의 전체내용이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 다양한 측면이 하기에 섹션별로 기재되지만; 하나의 특정한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 특정한 섹션으로 제한되지는 않는다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에서 정의된다.
본원에서 사용된 단수형태 용어는 "하나 이상"을 의미하며, 달리 문맥상 부적절하지 않다면 복수형을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C1-C12알킬, C1-C10알킬, 및 C1-C6알킬로 지칭되는 1-12, 1-10 또는 1-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬렌 기는 -CH2CH2-이다.
용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등이 있다.
용어 "할로알킬렌"은 할로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 할로알킬렌 기는 -CH2CF2- 및 -C(H)(CF3)CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 1개의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S 원자)로 대체된 "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 예를 들어 -O-C1-C10알킬 기, -C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬 기, 또는 C1-C6 알킬렌-OH 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, "헤테로알킬"은 2-8원 헤테로알킬일 수 있으며, 헤테로알킬이 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 8개의 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로알킬은 2-6원, 4-8원 또는 5-8원 헤테로알킬 기일 수 있다 (예를 들어 산소 및 질소의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다). 헤테로알킬 기의 하나의 유형은 "알콕실" 기이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C2-C12알케닐, C2-C10알케닐, 및 C2-C6알케닐로 지칭되는 2-12, 2-10 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C2-C12알키닐, C2-C10알키닐, 및 C2-C6알키닐로 지칭되는 2-12, 2-10, 또는 2-6개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 부트-1-인-1-일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12, 3-8, 4-8, 또는 4-6개 탄소의 1가 포화 시클릭, 비시클릭, 또는 가교된 시클릭 (예를 들어, 아다만틸) 탄화수소 기, 예를 들어 시클로알칸으로부터 유래된 "C4-8시클로알킬"을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 기는 임의로 1 또는 2개의 C1-C6 알킬 기에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환되지 않는다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 시클로알킬렌 기는
Figure 112018121139415-pct00008
이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 3-12, 3-8, 4-8 또는 4-6개 탄소의 1가 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 가교된 시클릭 (예를 들어, 아다만틸) 탄화수소 기, 예를 들어 시클로알칸으로부터 유래된 "C4-8 시클로알케닐"을 지칭한다. 예시적인 시클로알케닐 기는 시클로헥센, 시클로펜텐 및 시클로부텐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알케닐 기는 예를 들어 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 또는 티오카르보닐로 1개 이상의 고리 위치에서 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다.
용어 "아릴"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다. 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 카르보시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리(들)는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 방향족 고리는 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방향족 고리는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 1개 이상의 고리 위치에서 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, 방향족 고리는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6-10원 고리 구조이다.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "부분 불포화인 비시클릭 카르보시클릴"은 고리 원자 사이에 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 비시클릭 카르보시클릭 기를 지칭하고, 비시클릭 카르보시클릭 기의 적어도 1개의 고리는 방향족이 아니다. 부분 불포화인 비시클릭 카르보시클릴의 대표적인 예는 예를 들어 하기를 포함한다:
Figure 112018121139415-pct00009
용어 오르토, 메타 및 파라는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠을 지칭한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는, 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 3- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 기 내의 고리 원자의 수는 Cx-Cx 명명법을 사용하여 명시될 수 있으며, 여기서 x는 고리 원자의 수를 명시하는 정수이다. 예를 들어, C3-C7헤테로시클릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 7-원 고리 구조를 지칭한다. 명칭 "C3-C7"은 헤테로시클릭 고리가 고리 원자 위치를 점유하는 임의의 헤테로원자를 포함하여, 총 3 내지 7개의 고리 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. C3헤테로시클릴의 하나의 예는 아지리디닐이다. 헤테로사이클은 또한 모노-, 비-, 또는 다른 멀티-시클릭 고리계일 수 있다. 헤테로사이클은 1개 이상의 아릴, 부분 불포화, 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 페녹산테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 크산테닐, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 치환기, 예컨대 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 1개 이상의 위치에서 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다.
용어 "옥소헤테로시클릴"은 적어도 1개의 옥소 기 (즉, =O)로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 옥소헤테로시클릴은 1 또는 2개의 옥소 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 옥소헤테로시클릴은 1개의 옥소 기로 치환된 5-6원 포화 헤테로시클릴이다.
용어 "비시클릭 헤테로시클릴"은 함께 융합된 2개의 고리를 함유하는 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 비시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예는 예를 들어 하기를 포함한다:
Figure 112018121139415-pct00010
특정 실시양태에서, 비시클릭 헤테로시클릴은 함께 8-10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 고리 구조를 형성하는 (예를 들어, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 존재하는 경우) 부분 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합된 카르보시클릭 고리이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 상기에 정의된 바와 같은 포화 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "헤테로시클로알킬"은 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 3- 내지 7-원 고리이다.
용어 "헤테로시클로알킬렌"은 헤테로시클로알킬 기의 디라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로시클로알킬렌 기는
Figure 112018121139415-pct00011
이다. 헤테로시클로알킬렌은 예를 들어 3-6개의 고리 원자를 함유할 수 있다 (즉, 3-6원 헤테로시클로알킬렌). 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬렌은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클로알킬렌이다.
용어 "헤테로아릴"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 특정 경우에, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (고리는 "융합된 고리"임)에 공통적인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리가 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 1개 이상의 고리 위치에서 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 치환되지 않는다, 즉 비치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 고리 구조가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는 5- 내지 10-원 고리 구조, 대안적으로 5- 내지 6-원 고리 구조이다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 비치환된 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어 화학식 -N(R50)(R51)에 의해 나타내어지는 모이어티를 지칭하고, 여기서 R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나; 또는 R50 및 R51은 이들의 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 상기 정의된 바와 같이 이에 결합된 산소 라디칼을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61 중 하나에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 m 및 R61은 상기 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카르바메이트"는 형태 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-, 또는 -OC(O)NRhRi의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 술피드, 술포닐 또는 술폰아미드이다. 예시적인 카르바메이트는 아릴카바메이트 및 헤테로아릴 카르바메이트를 포함하며, 예를 들어 여기서 Rg, Rh 및 Ri 중 적어도 1개는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐 및 피리디닐이다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복스아미도"는 라디칼 -C(O)NRR'를 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. R 및 R'는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어 -COONa 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 형태 -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRc, 또는 -C(O)NH2의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 또는 니트로이다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc, 또는 Ra를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 Rb 및 Rc, Ra 및 Rb, 또는 Ra 및 Rc는 함께 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미디노"는 형태 -C(=NR)NR'R"의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 또는 니트로이다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 라디칼 -O-CO-알킬을 지칭한다.
용어 "옥소"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, "=O" 치환기를 지칭한다. 예를 들어 옥소 기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.
본원에 사용된 용어 "술폰아미드" 또는 "술폰아미도"는 구조 -N(Rr)-S(O)2-Rs- 또는 -S(O)2-N(Rr)Rs를 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rr 및 Rs는 예를 들어 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴일 수 있다. 예시적인 술폰아미드는 알킬술폰아미드 (예를 들어, 여기서 Rs는 알킬임), 아릴술폰아미드 (예를 들어, 여기서 Rs는 아릴임), 시클로알킬 술폰아미드 (예를 들어, 여기서 Rs는 시클로알킬임) 및 헤테로시클릴 술폰아미드 (예를 들어, 여기서 Rs는 헤테로시클릴임) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 구조 RuSO2-를 갖는 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ru는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴, 예를 들어 알킬술포닐일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐 기에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
기호 "
Figure 112018121139415-pct00012
"는 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 본원에 사용된 경우에 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 지정할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 내재적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화학 구조, 예를 들어, 일반적 화학 구조의 그래픽 묘사가 달리 나타내지 않는 한 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 합성적으로 제조할 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 사용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분할될 수 있다. 또한, 거울상이성질체는 문헌에 기재된 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
기하 이성질체가 또한 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있다. 기호
Figure 112018121139415-pct00013
는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주변의 치환기의 배열은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있다. 용어 "시스"는 고리면의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 본원의 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차에 따라 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 발명의 방법으로 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 등)이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 유익한 또는 바람직한 결과를 얻기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제화 또는 투여 경로로 제한하고자 하지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는 것"은 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거의 임의의 효과를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성인 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래할 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 히드록시드, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 히드록시드, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
본원에 사용된 약어는 하기를 포함할 수 있다: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 디이소프로필에틸아민 (DIPEA); 디메틸포름미드 (DMF); 메틸렌 클로라이드 (DCM); tert-부톡시카르보닐 (Boc); 테트라히드로푸란 (THF); 트리플루오로아세트산 (TFA); N-메틸모르폴린 (NMM); 트리에틸아민 (TEA); Boc 무수물 ((Boc)2O); 디메틸술폭시드 (DMSO); 디이소프로필에틸아민 (DIEA); N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP); 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (FCC); 및 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC).
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재한다는 것이 고려된다.
사실상, 백분율을 명시하는 조성은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 또한, 가변기에 정의가 수반되지 않는다면, 이전의 가변기의 정의를 따른다.
II. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 및 관련 화합물
본 발명의 한 측면은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물을 제공한다. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 고려된다. 특정 실시양태에서, 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물이다:
Figure 112018121139415-pct00014
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
단 Y-R4가 -CH2-페닐인 경우에, n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1A는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1A는 화학식 I의 이미다조[1,2-b]피리다지닐 기의 6-위치에 부착된다.
특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이고, R1B는 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
상기 기재는 화학식 I의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
특정 실시양태에서, 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물은 화학식 I-1에 의해 포괄되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00015
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
Y는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
단 Y-R4가 -CH2-페닐인 경우에, n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I-1에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1A는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이고, R1B는 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
상기 기재는 화학식 I-1의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00016
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R1B 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R1C는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
Y는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 C1-C6 할로알킬렌이다.
상기 화학식 I-A에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1A 및 R1C는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A 및 R1C는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A 및 R1C는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 클로로 또는 플루오로이고, R1C는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A 및 R1C는 메틸이고, R1B는 수소이다. 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐이고, R1B는 수소이고, R1C는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C4-C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
상기 기재는 화학식 I-A의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00017
여기서
R1A는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 6-원 아릴이고;
R1B 및 R2는 수소이고;
R1C는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 (i) C1-C8 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 (ii) C1-C6 알킬이고;
Y는 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 할로알킬렌이다.
상기 화학식 I-B에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1A는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1A는 플루오린 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 6-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1C는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1C는 메틸이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, R4는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 상기 기재는 화학식 I-B의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II로 나타내어지는 하기 화합물의 패밀리 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112018121139415-pct00018
여기서
X는 할로겐이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
(a) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬;
(b) (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
(c) 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C1-C6 할로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 II에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌,)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, X는 클로로이다. 특정 실시양태에서, X는 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
상기 기재는 화학식 II의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 II-1에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00019
여기서
X는 할로겐이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
(a) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬;
(b) (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
(c) 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
Y는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 II-1에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌,)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, X는 클로로이다. 특정 실시양태에서, X는 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
상기 기재는 화학식 II-1의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
또 다른 본 발명의 측면은 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물을 제공한다. 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물은 화학식 III에 의해 포괄되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00020
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 III에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려하며, 예를 들어, 예컨대 R1A는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1B는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1A 및 R1B는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1A는 메틸이고, R1B는 클로로 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C4-C6 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다.
상기 기재는 화학식 III의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
또 다른 본 발명의 측면은 치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물을 제공한다. 치환된 치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 치환된 치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물은 화학식 IV에 의해 포괄되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00021
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 IV에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 1, 2, 또는 3개의 치환기 독립적으로 으로부터 선택되고 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
상기 기재는 화학식 IV의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
또 다른 본 발명의 측면은 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 관련 화합물을 제공한다. 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 관련 화합물 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 또는 관련 화합물은 화학식 V에 의해 포괄되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00022
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z는 N 또는 C(R2)이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 V에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
상기 기재는 화학식 V의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
또 다른 본 발명의 측면은 치환된 푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 관련 화합물을 제공한다. 치환된 푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 및 관련 화합물 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 치환된 푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 또는 관련 화합물은 화학식 VI에 의해 포괄되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112018121139415-pct00023
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z는 N 또는 C(R2)이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 VI에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다.
따라서, 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다. 다른 실시양태에서, Y는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 또는 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
다른 실시양태에서, R1A는 C1-C3 알킬이고, R1B는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, n은 1이다.
상기 기재는 화학식 VI의 화합물과 관련한 복수의 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 구체적으로 모든 조합의 실시양태를 고려한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 키트에 유용한 것으로 고려되는 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112018121139415-pct00024
여기서
R1A는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-10원 옥소헤테로시클릴이고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z1 및 Z2는 하기와 같고:
(i) Z1은 C(R2)이고, Z2는 N임; 또는
(ii) Z1은 N이고, Z2는 C(R2)임;
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식 VII에서 가변기의 정의는 복수의 화학적 기를 포괄한다. 본 출원은 예를 들어 i) 가변기의 정의가 상기 기재된 이들 화학적 기로부터 선택된 단일 화학적 기인 실시양태, ii) 정의가 상기 기재된 것들로부터 선택된 화학적 기 중 2개 이상의 집합물인 실시양태, 및 iii) 화합물이, 가변기가 (i) 또는 (ii)에 의해 정의된 가변기의 조합에 의해 정의되는 실시양태를 고려한다. 따라서, 특정 실시양태에서, R1B는 C1-C3 알킬이다.
특정 실시양태에서, Z1은 C(R2)이고, Z2는 N이다. 특정의 다른 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2는 C(R2)이다. 특정 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다. 특정 실시양태에서, Y는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Y는 C1-C6 할로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, R4는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 또는 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1 또는 2에 열거된 화합물 중 1개 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 3에 열거된 화합물 중 1개 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 1, 2, 또는 3에 열거된 화합물 중 1개 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 4에 열거된 화합물 중 1개 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
표 1
Figure 112018121139415-pct00025
Figure 112018121139415-pct00026
Figure 112018121139415-pct00027
표 2
Figure 112018121139415-pct00028
Figure 112018121139415-pct00029
Figure 112018121139415-pct00030
Figure 112018121139415-pct00031
본원에 기재된 예시적인 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 및 관련 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기 합성 반응식에서 설명된다. 이들 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어지고, 본 발명의 범주 또는 취지를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 반응식에 보여지는 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있거나 또는 문헌에 기재된 절차에 기초하여 제조될 수 있다.
반응식 1에 설명된 합성 경로는 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 할라이드 또는 트리알킬스탄닐 시약과의 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (Ri=Me, Rii=H) A의 Pd-촉매화 교차-커플링은 표준 교차-커플링 절차 (예컨대 K3PO4의 존재 하에 DME 중 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2)를 사용하여 달성되어 치환된 피리미디닐 클로라이드 B를 수득할 수 있다. 피리미디닐 클로라이드 B 및 ZnCl2의 제2 Pd-촉매화 교차-커플링 반응에 의해 상응하는 니트릴을 수득하고, 이는 환원되어 아민 C를 제공한다. Et3N의 존재 하의 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와의 아민 C의 커플링에 의해 아미도 에스테르를 수득하고, 이는 POCl3의 존재 하에 분자내 축합을 겪어 이미다조[1,5,b]피리미딘 에스테르를 수득한다. 염기성 또는 중성 조건 하에 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 카르복실산 D를 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과의 카르복실산 D의 커플링은 표준 펩티드 커플링 절차 (예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT)를 사용하여 달성되어 카르복스아미드 E를 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112018121139415-pct00032
반응식 2에 설명된 합성 경로는 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물을 제조하기 위한 대안적 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 히드라진에 의한 피리미디닐 클로라이드 B의 치환 후, 이어서 라니-Ni 촉매 수소화에 의해 아민 F를 수득한다. 디메틸 아세트아미드와의 아민 F의 축합에 의해 이민을 수득하고, 이는 에틸 2-브로모 아세테이트의 엔올레이트와의 이민-엔올레이트 축합을 겪은 후, 이어서 분자내 축합되어 이미다조[1,2,b]피리미딘 에스테르를 수득한다. 염기성 또는 중성 조건 하에 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 카르복실산 G를 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과의 카르복실산 G의 커플링은 표준 펩티드 커플링 절차 (예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT)를 사용하여 달성되어 카르복스아미드 H를 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112018121139415-pct00033
반응식 3에 설명된 합성 경로는 치환된 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 히드라진에 의한 피리미디닐 클로라이드 B의 치환 후, 이어서 에틸 클로로 옥살릴과의 커플링 및 후속적 분자내 축합에 의해 트리아졸로[4,3,b]피리미딘 에스테르 I를 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과의 카르복실산 에스테르 I의 커플링은 웨인렙 아미드를 통해 달성되어 카르복스아미드 J를 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure 112018121139415-pct00034
반응식 4에 설명된 합성 경로는 치환된 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 4-메틸렌옥세탄-2-온과의 메틸 4-아미노이소티아졸-3-카르복실레이트 K의 축합에 의해 상응하는 아미도 카르복실레이트를 수득하고, 이는 PPA의 존재 하에 분자내 축합을 겪어 상응하는 비시클릭 히드록실을 수득하고, 이는 클로로-비시클로 카르복실레이트 L로 변환된다. 제2 단계에서, 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 할라이드 또는 트리알킬스탄닐 시약과의 클로라이드 L의 Pd-촉매화 교차 커플링은 표준 교차 커플링 절차 (예컨대 K3PO4의 존재 하에 DME 중 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2)를 사용하여 달성되어 치환된 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐 카르복실산 에스테르 M을 수득할 수 있다. 염기성 또는 중성 조건 하에 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 카르복실산 N을 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과의 카르복실산 N의 커플링은 표준 펩티드 커플링 절차 (예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT)를 사용하여 달성되어 카르복스아미드 O를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure 112018121139415-pct00035
반응식 5에 설명된 합성 반응식은 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 설명한다. 제1 단계에서, H3PO4의 존재 하에 펜탄-2,4-디온 (Ri=Riii=Me, Rii=H)과의 티오펜-3-아민 P의 축합에 의해 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 Q를 수득한다. 비시클릭 화합물 Q의 브로민화 후, 이어서 메탄올 중 Pd(0)-촉매화 커플링에 의해 메틸 카르복실레이트를 설치한 후, 이어서 가수분해하여 카르복실산 R을 수득한다. 최종 단계에서, 다양한 치환된 방향족 또는 지방족 아민과의 카르복실산 R의 커플링은 표준 펩티드 커플링 절차 (예컨대 DIPEA의 존재 하에 DMF 중 HATU 및/또는 HOBT)를 사용하여 달성되어 카르복스아미드 S를 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure 112018121139415-pct00036
반응식 1-5의 반응 절차는 가변기 R에서의 상이한 치환기를 갖는 매우 다양한 카르복스아미드 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 예상된다. 게다가, 가변기 R의 부분인 관능기가 반응식 1-5에 기재된 반응 조건에 적용가능하지 않은 경우, 관능기는 표준 보호기 화학 및 전략을 사용하여 우선 보호될 수 있고, 이어서 목적하는 합성 변환을 완료한 후 보호기가 제거되는 것이 예상된다. 예를 들어, 보호 화학 및 전략의 추가의 설명을 위해 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 특정의 다른 실시양태에서, 치환기 R에서의 관능기는 관련 기술분야에 공지된 표준 관능기 조작 절차를 사용하여 또 다른 관능기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]을 참조한다.
치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 본원에 기재된 화합물은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물에 대해 상기 기재된 방법론과 유사한 합성 방법론에 의해 제조될 수 있다.
III. 치료 용도
본 발명은 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 의학적 장애, 예컨대 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법은 독립적 치료제로서 및/또는 또 다른 치료제와의 조합 요법의 일부로서 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물의 사용을 포함한다. 특정한 이론에 얽매이고자 하지 않으나, 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 및 관련 화합물은 글루코세레브로시다제 (Gcase)를 활성화시킬 수 있을 것으로 이해된다.
의학적 장애의 치료 방법
본 발명의 한 측면은 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다. 화합물은 섹션 II에서 상기 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있으며, 이는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112018121139415-pct00037
여기서
R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 하기 중 1개이고:
● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌,)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
단 Y-R4가 -CH2-페닐인 경우에, n은 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 섹션 II에 기재된 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 섹션 II에 기재된 화학식 I-A의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 섹션 II에 기재된 화학식 III의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 장애는 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축이다. 특정의 다른 실시양태에서, 장애는 고셔병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 파킨슨병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 루이 소체 질환이다. 특정 실시양태에서, 장애는 치매이다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 및 알츠하이머병의 루이 소체 변형으로 이루어진 군으로부터 선택된 치매이다. 특정 실시양태에서, 장애는 다계통 위축이다.
특정 실시양태에서, 장애는 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 사회 불안 장애 또는 범불안 장애이다.
고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증, 및 다발성 골수종을 치료하는데 있어서의 화합물의 효능은, 하기 실시예에서 논의되는 바와 같이, 이들 질환에 대한 효능 및/또는, 예를 들어 글루코세레브로시다제 (Gcase)의 활성화에 대해 평가하는 관련 기술분야에 공지된 검정으로 화합물을 시험하여 평가할 수 있다.
특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 II에 기재된 일반적 또는 구체적 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 특정 가변기에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물, 화학식 I-A의 화합물, 화학식 I-A의 특정 가변기에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 특정 가변기에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물, 화학식 III의 화합물, 또는 화학식 III의 특정 가변기에 대한 정의를 기재한 추가의 실시양태 중 하나에 의해 포괄되는 화합물 중 하나이다.
상기 본 명세서는 특정 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 및 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물을 사용하여 다양한 장애를 치료하는 방법에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 특히 실시양태의 모든 조합을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I-A (여기서 R1A 및 R1C는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이고, 및 R4는 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)의 화합물을 투여하여 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하는 방법을 고려한다.
의학적 용도 및 의약의 제조
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
조합 요법
본 발명은 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물 (예컨대 화학식 I, I-A, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물) 및 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 제공되도록 의도된 특정한 치료 요법의 부분으로서의 제2 작용제의 투여를 포함하는 조합 요법을 포괄한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 생성된 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함할 수 있다.
고셔병 치료에 사용하기 위한 예시적인 제2 작용제는 예를 들어 탈리글루세라제 알파, 벨라글루세라제 알파, 엘리글루스타트 및 미글루스타트를 포함한다. 파킨슨병을 치료하기 위한 예시적인 제2 작용제는, 예를 들어, 글루코실세라미드 신타제 억제제 (예를 들면, 이비글루스타트), 산 세라미다제 억제제 (예를 들면, 카르모푸르), 산 스핑고미엘리나제 활성화제 또는 그의 염을 포함한다. 조합 요법에 사용하기 위한 추가의 글루코실세라미드 신타제 억제제는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/089067, WO 2014/151291, WO 2014/043068, WO 2008/150486, WO 2010/014554, WO 2012/129084, WO 2011/133915 및 WO 2010/091164; 미국 특허 번호 US 9126993, US 8961959, US 8940776, US 8729075 및 US 8309593; 및 미국 특허 출원 공개 US 2014/0255381 및 US 2014/0336174에 기재된 것들을 포함하고; 각각은 본원에 참조로 포함된다. 조합 요법에 사용하기 위한 추가의 산 세라미다제 억제제는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/173168 및 WO 2015/173169에 기재된 것들을 포함하고, 각각은 본원에 참조로 포함된다.
IV. 제약 조성물
본 발명은 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I, I-A, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 바람직하게는 상기 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 중 1종 이상의 치료 유효량을 포함하고, 이는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된다. 하기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 적합한 것들을 포함한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 구체적으로 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어 협측, 설하, 및/또는 전신 흡수에 대해 표적화된 것), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비강으로.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위-집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 생성시키는데 유효한 본 발명의 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로렌지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 어느 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적제에 의해 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대해 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용할 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 작용제 (예를 들어 감작제로서)와 공-투여되는 경우에, 유효량은 작용제가 단독으로 사용되는 경우보다 적을 수 있다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.
V. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트
본 발명의 또 다른 측면은 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 하기를 포함한다: i) 의학적 장애, 예컨대 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축 치료에 대한 지침서; 및 ii) 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 또는 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 예컨대 화학식 I, I-A, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물. 키트는 의학적 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I, I-A, II, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물을 함유하는 1개 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
상기 본 설명은 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 또는 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물을 포함하는 조성물, 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 및 관련 화합물을 사용하는 방법, 및 키트를 포함한, 본 발명의 여러 측면 및 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 특히 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 인간 환자에서 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하는 것을 고려한다. 또한, 예를 들어, 본 발명은 (i) 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하기 위한 설명서 및 (ii) 본원에 기재된 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 예컨대 화학식 I-A의 화합물을 포함하는, 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매 또는 다계통 위축을 치료하기 위한 키트를 고려한다.
실시예
여기서 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시의 목적으로 포함되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 표준 약어, 예컨대 실온에 대해 약어 "RT", 및 시간에 대해 약어 "h"는 특정 경우에의 실시예에서 사용된 바 있다.
실시예 1 - 화합물의 제조
치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물, 관련 화합물을 하기 파트 I에 기재된 일반적 절차를 기초로 제조하였다. 특정 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 및/또는 관련 화합물의 제조에서의 합성 중간체로서 유용한 구체적인 카르복실산 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차는 하기 파트 II에 제공된다. 일반적 절차에 따라 제조된 구체적인 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진 화합물 및 관련 화합물은 하기 파트 III에 제공된다.
파트 I - 일반적 절차
일반적 절차 A: 카르복실산 화합물과 아민 화합물의 커플링에 의한 아미드의 제조
DCM 또는 DMF (~4 mL/0.2 mmol) 중 카르복실산 화합물 (1.0 당량), HATU (1.5 당량), 및 DIPEA (3.75 당량)의 교반 용액에 아민 화합물 (1.25 - 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4-16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL/0.2 mmol), 수성 시트르산 용액 (5 mL/0.2 mmol) 및 염수 (5 mL/0.2 mmol)로 세척하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 아미드 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 B: 카르복실산 화합물로의 카르복실산 에스테르 화합물의 전환
EtOH (5.0 mL/1.0 mmol) 및 물 (0-3.0 mL/1.0 mmol) 중 카르복실산 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (2.0-5.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 농축물에, 6N HCl 용액을 첨가하여 pH를 5~6로 조정한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 후속적으로 여과하였다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 카르복실산 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 C: 유기보론산 또는 에스테르과 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 사이의 스즈키 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조
DME 또는 1,4-디옥산 (40 mL/mmol) 중 헤테로아릴 클로라이드 (1 당량), 유기보론산 또는 유기보론산 에스테르 (1.2 당량), K3PO4 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (5 mol%) 또는 Pd2(dba)3 (10 mol%)의 현탁액을 N2 하에 70-100℃에서 2-6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL/mmol)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL/mmol x 3)로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL/mmol) 및 염수 (30 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
일반적 절차 D: 유기할라이드와 유기주석 시약 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조
1,4-디옥산 (20 mL/mmol) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량) 및 유기주석 시약 (1.0 당량)의 용액을 교반하고, 실온에서 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·DCM (10 mol %)을 N2 분위기 하에 반응 혼합물에 신속하게 첨가한 다음, N2 (x 3)로 추가로 퍼징하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL/mmol x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용-TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
일반적 절차 E: 유기할라이드와 디시아노아연 사이의 Pd 촉매화 교차 커플링을 사용하는 헤테로아릴 니트릴의 제조.
DMF (5 mL/mmol) 중 유기할라이드 (1.0 당량), Pd2(dba)3 (5 mol%), dppf (10 mol%), 및 Zn(CN)2 (2.0 당량)의 용액을 N2 하에 120℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 헤테로아릴 니트릴을 수득하였다.
일반적 절차 F: 니트릴의 수소화를 사용하는 헤테로아릴 아민의 제조
6N HCl (1.25 mL/mmol)의 존재 하에 MeOH (5 mL/mmol) 중 헤테로아릴 니트릴 (1.0 당량) 및 10% Pd/C (25 mg/mmol)의 현탁액을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (5 mL/mmol)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 헤테로아릴 아민을 HCl 염으로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 G: 에틸 옥살릴 클로라이드의 아미노 커플링을 사용하는 피리미디노 아미도 에스테르의 제조
DCM (4 mL/mmol) 중 아민 히드로클로라이드 (1.0 당량)의 용액에 Et3N (4.0 당량)을 첨가한 다음, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM (8 mL/mmol), 염수 (4 mL/mmol)로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미도 에스테르를 수득하였다.
일반적 절차 H: 피리미디노 아미도 에스테르의 분자내 축합을 사용하는 이미다조[1,5-b]피리다진의 제조
1,2-디클로로에탄 (10 mL/mmol) 중 피리미디노 아미도 에스테르 (1.0 당량)의 현탁액에 POCl3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수 (5 mL/mmol)에 부었다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM (5 mL/mmol x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (10 mL/mmol) 및 염수 (10 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 이미다조[1,5-b]피리다진을 수득하였다.
파트 II - 구체적 카르복실산 화합물의 제조
특정 치환된 카르복스아미드 화합물의 제조에 유용한 구체적 카르복실산 화합물의 제조에 대한 예시적인 절차가 하기 제공된다.
6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure 112018121139415-pct00038
무수 톨루엔 (25 mL) 중 4H-1,2,4-트리아졸-4-아민 (5 g, 60 mmol)의 용액에 2,4-펜탄디온 (7.1 g, 60 mmol) 및 p-TsOH (1.0 g, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 황색의 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 오일을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 단리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 20:1 v/v)에 의해 정제하여 6,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (7.0 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다;
LC-MS m/z: 149.1 [M+H]+.
니트로메탄 (35 mL) 중 6,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (6.0 g, 40.5 mmol)의 용액에 브로모아세토페논 (8.1 g, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 다음에 진공 하에 농축시켜 적색 점착성 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 7:1 (v/v))에 의해 정제하여 6,8-디메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-윰 브로마이드 (6.0 g, 75%)를 오렌지색 결정으로서 수득하였다;
LC-MS m/z: 268.1 [M+H]+.
20% 수성 NaOH 용액 (72.0 mmol) 중 6,8-디메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-2-윰 브로마이드 (5.0 g, 14.4 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 10:1 (v/v))에 의해 정제하여 4,6-디메틸피리다진-3-아민 (1.7 g, 96%)을 연갈색 분말로서 수득하였다;
LC-MS m/z: 124.1 [M+H]+.
EtOH 10 mL 중 4,6-디메틸피리다진-3-아민 (1.23 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 DIPEA (12.9 g, 100 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (3.00 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류 갈색 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 (EA/PE; 1:1)에 의해 정제하여 에틸 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (300 mg, 14%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 4.47 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.45 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 220.1 [M+H]+
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.82 mmol)로부터 표제 화합물 (154 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 220.1 [M+H]+.
6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure 112018121139415-pct00039
MeOH (20 mL) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (3.0 g, 18.4 mmol)의 용액에 NH3/MeOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH로 재결정화하여 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민의 혼합물 (2.4 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 144.1 [M+H]+.
DMF-DMA (20 mL)의 현탁액 중 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민 (1.5 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-N'-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 및 (E)-N'-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드의 혼합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 179.1 [M+H]+.
CH3CN (20 mL) 중 (E)-N'-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 및 (E)-N'-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드의 혼합물에 에틸브로모아세테이트 (3.5 g, 21.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeCN (20 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIPEA (2.7 g, 21.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트를 연황색 고체 (80 mg)로서, 그리고 에틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트를 황색 고체 (600 mg)로서 수득하였다.
에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 240.1 [M+H]+.
에틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 240.1 [M+H]+.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.33 mmol)로부터 표제 화합물 (60 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 212.1 [M+H]+.
6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure 112018121139415-pct00040
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (160 mg, 0.67 mmol)로부터 표제 화합물 (130 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 212.1 [M+H]+.
2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산
Figure 112018121139415-pct00041
일반적 절차 E에 따라, 3-클로로-4,6-디메틸피리다진 (400 mg, 2.81 mmol)으로부터 4,6-디메틸피리다진-3-카르보니트릴 (342 mg, 91%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 134.3 [M+H]+.
LCMS: tR = 1.40분. 순도 (254 nm): >99%.
일반적 절차 F에 따라, 4,6-디메틸피리다진-3-카르보니트릴 (342 mg, 2.57 mmol)로부터 (4,6-디메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (400 mg)를 암갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 138.3 [M+H]+.
LCMS: tR = 0.31분.
일반적 절차 G에 따라, (4,6-디메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (400 mg)로부터 에틸 2-(((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (두 단계에 걸쳐 580 mg, 95%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 238.2 [M+H]+.
LCMS: tR = 1.44분. 순도 (254 nm): >99%.
일반적 절차 H에 따라, 에틸 2-(((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (580 mg, 2.44 mmol)로부터 에틸 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (530 mg, 96%)를 연백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 220.2 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): >99%; tR = 1.63분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (410 mg, 1.87 mmol)로부터 표제 화합물 (215 mg, 70%)을 연백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC-MS m/z: 192.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 92%; tR = 1.03분.
5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산
Figure 112018121139415-pct00042
MeOH (300 mL) 중 디히드로티오펜-3(2H)-온 (40 g, 392.1 mmol) 및 NH2OH·HCl (40 g, 580 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (200 mL)에 붓고, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH ~8로 염기성화시켰다. 혼합물을 EA (300 mL x 4)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)에 의해 정제하여 티오펜-3-아민 (15.0 g, 39%)을 흑색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15 (dd, J = 5.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 5.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (brs, 2H).
EtOH (150 mL) 중 티오펜-3-아민 (15 g, 150 mmol), 펜탄-2,4-디온 (15 g, 151 mmol) 및 ZnCl2/Et2O (1 mol/L, 15 mL, 15.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 10에서 100%까지)에 의해 정제하여 4-(티오펜-3-일이미노)펜탄-2-온 및 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘의 혼합물 (16 g)을 흑색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 182.0 [M+H]+. tR = 1.70분.
H3PO4 중 4-(티오펜-3-일이미노)펜탄-2-온 및 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 (10 g, 조 물질)의 혼합물 (20 mL)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 pH >8이 될 때까지 고체 NaOH로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA (300 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 9/1)에 의해 정제하여 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 (5.2 g, 53%)을 적갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. tR = 1.10분.
N2 하에 CHCl3 (100 mL) 중 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 (4.2 g, 25.7 mmol), NaHCO3 (2.16 g, 25.7 mmol), K2HPO4 (6.72 g, 38.6 mmol), 및 MgSO4 (4.0 g, 33.4 mmol)의 혼합물에 환류 하에 CHCl3 (10 mL) 중 Br2 (4.93 g, 30.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (150 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 25/1에서 4/1)에 의해 정제하여 3-브로모-5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 (3.2 g, 52%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 241.9 [M+H]+. tR = 1.76분.
CH3OH (150 mL) 중 3-브로모-5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘 (2.06 g, 8.54 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (697 mg, 0.85 mmol) 및 Et3N (2.59 g, 25.62 mmol)의 혼합물을 CO (10 atm) 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 9/1에서 4/1)에 의해 정제하여 메틸 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g, 58%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
LC-MS m/z: 222.1 [M+H]+. tR = 1.61분.
일반적 절차 B에 따라, 메틸 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.52 mmol)로부터 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
LC-MS m/z: 207.9 [M+H]+. tR = 1.17분.
파트 III - 일반적 절차에 따라 제조된 화합물
하기 화합물을 상기 파트 I에 기재된 일반적 절차를 기초로 제조하였다.
6,8-디메틸-N-((1S,4S)-4-(펜틸옥시) 시클로헥실)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00043
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민으로부터 표제 화합물 (40 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 10H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 359.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.11분.
6,8-디메틸-N-(4-(옥사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00044
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 4-(옥사졸-4-일)아닐린으로부터 표제 화합물 (52 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
LC-MS m/z: 334.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >92%; tR = 7.12분.
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00045
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (44 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H).
LC-MS m/z: 307.3 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.77분.
6,8-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00046
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (41 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.87 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 3H).
LC-MS m/z: 321.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.15분.
6,8-디메틸-N-(1-페닐프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00047
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 1-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물 (34 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 309.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >98%; tR = 7.97분.
6,8-디메틸-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00048
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (5.4 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).
LC-MS m/z: 335.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >97%; tR = 9.26분.
N-(4-에티닐페닐)-6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00049
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 4-에티닐아닐린으로부터 표제 화합물 (6.0 mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
LC-MS m/z: 291.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >98%; tR = 8.45분.
6-클로로-N-((1S,4S)-4-(헥실옥시)시클로헥실)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00050
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol) 및 (1R,4R)-4-(헥실옥시)시클로헥산-1-아민으로부터 표제 화합물 (13.5 mg, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H) ,8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.46 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 12H), 0.91 (t, J = 13.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 393.3 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 11.75분.
6-클로로-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00051
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (21 mg, 0.10 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H).
LC-MS m/z: 323.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >95%; tR = 10.90분.
6-클로로-7-메틸-N-((1S,4S)-4-(펜틸옥시)시클로헥실)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00052
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.18 mmol) 및 (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민으로부터 표제 화합물 (51 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.46 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.59-1.33 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 379.3 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >98%; tR = 11.4분.
6-클로로-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00053
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (50 mg, 0.24 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (30 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 10.05 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H).
LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): >99%; tR = 10.8분.
6-클로로-7-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00054
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (32 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 5.53-7.51 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 3H).
LC-MS m/z: 341.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.25분.
6-클로로-7-메틸-N-(1-페닐프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00055
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.18 mmol) 및-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물 (30 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (g, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 5.20 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 0.99 (t, J = 14.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 329.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.22분.
6-클로로-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00056
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (38 mg, 0.19 mmol), 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (29 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H).
LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 95%; tR = 8.77분.
6-클로로-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00057
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (38 mg, 0.19 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (42 mg, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 3H).
LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.16분.
6-클로로-N-(4-에티닐페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00058
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.20 mmol) 및 4-에티닐아닐린으로부터 화합물 (13 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H).
LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 95%; tR = 7.82분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00059
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (3.3 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 3H), 0.35-0.31 (m, 1H).
LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.93분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00060
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (2.9 mg, 7%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.40-1.34 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 4H).
LC-MS m/z: 273.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.83분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00061
일반적 절차 A에 따라, 6,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (100 mg, 0.46 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (65 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H).
LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.79분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00062
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (10 g, 61 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (7 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 223.2 [M+H]+.
i-PrOH (10 mL) 중 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (4.9 g, 22 mmol), 히드라진 수화물 (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 6-(4-플루오로페닐)-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (3 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 219.1 [M+H]+.
MeOH (50 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (3 g, 13.7 mmol) 및 라니 니켈 (1.3 g)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (1.3 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
LC-MS m/z: 204.2 [M+H]+.
DMF-DMA (5 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (300 mg, 1.5 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 N'-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (380 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 사용하였다.
LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+.
DMF (5 mL) 중 N'-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (380 mg, 1.5 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (500 mg, 3 mmol) 및 DIPEA (580 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC 플레이트에 의해 정제하여 에틸 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (240 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 300.2 [M+H]+.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.8 mmol)로부터 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (240 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
일반적 절차 A에 따라, 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (120 mg, 0.44 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.47-1.41 (m, 1H), 0.54-0.52 (m, 4H).
LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 99.75%; tR = 10.81분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00063
일반적 절차 A에 따라, 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (120 mg, 0.44 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (16 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 1H), 0.41-0.38 (m, 1H).
LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 99.59%; tR = 10.31분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00064
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5.0 g, 30.86 mmol) 및 피리딘-3-일보론산으로부터 3-클로로-4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진 (1.6 g, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 206.0 [M+H]+. tR = 1.55분.
프로판-2-올 (15 mL) 중 3-클로로-4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진 (750 mg, 3.65 mmol) 및 N2H4.H2O (85%, 1 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 120℃에서 밤새동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 3-히드라지닐-4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진을 수득하였다.
LC-MS m/z: 202.1 [M+H]+. tR = 1.26분.
MeOH (20 mL) 중 조 3-히드라지닐-4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진 (이전 단계) 및 라니 Ni (100 mg, 1 mL)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-아민 (순수한: 140 mg; 불순한: 200 mg)을 수득하였다.
LC-MS m/z: 187.1 [M+H]+. tR = 1.29분.
DMF-DMA (2 mL) 중 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-아민 (140 mg)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 N,N-디메틸-N'-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)포름이미드아미드를 수득하였다.
LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. tR = 1.50분.
DMF (5 mL) 중 N,N-디메틸-N'-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)포름이미드아미드 (조 물질, 이전 단계), 에틸 2-브로모아세테이트 (125 mg, 1.50 mmol) 및 DIPEA (290 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (EA)에 의해 정제하여 에틸 8-메틸-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. tR = 1.55분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 8-메틸-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (20 mg, 0.07 mmol)로부터 8-메틸-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산을 수득하였다.
LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. tR = 1.05분.
일반적 절차 A에 따라, 8-메틸-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (4.4 mg, 17% 두 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 1H).
LC-MS m/z: 376.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.16분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00065
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (8.1 g, 50.0 mmol), 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 3-클로로-6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (2.0 g, 14%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 223.1 [M+H]+; tR = 1.46분.
i-PrOH (40 mL) 중 3-클로로-6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (1.0 g, 4.5 mmol), 및 히드라진 수화물 (4 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하여 6-(3-플루오로페닐)-3-히드라지닐-4-메틸피리다진을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 219.2 [M+H]+; tR = 1.14분.
상기 혼합물에 MeOH (20 mL) 및 라니 Ni (1.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA 중 1% MeOH)에 의해 정제하여 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (140 mg, 15%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 204.2 [M+H]+; tR = 1.18분.
DMF-DMA (3 mL) 중 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (140 mg, 조 물질)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O (40 mL)로 희석하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N'-(6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (3.1 g, 조 물질)를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+; tR = 1.40분.
DMF (8 mL) 중 N'-(6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (3.1 g, 조 물질), 에틸 2-브로모아세테이트 (228 mg, 1.36 mmol), 및 DIPEA (263 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O (20 mL)에 붓고, EA (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 4:1)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg, 49%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+; tR = 1.53분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.33 mmol)로부터 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 44%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+; tR = 1.25분.
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (19 mg, 36%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.44 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3.H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.48-0.43 (m, 4H).
LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 96%; tR = 8.90분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00066
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (18 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.66-0.55 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 99.81%; tR = 8.73분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00067
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5 g, 30.7 mmol), 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 3-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진 (1.8 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 235.1 [M+H]+; 순도 (254 nm): > 90%; tR = 1.43분.
i-PrOH (70 mL) 중 3-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진 (2.6 g, 11.11 mmol), 및 히드라진 수화물 (7 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 6-(3-메톡시페닐)-3-히드라지닐-4-메틸피리다진이 성공적으로 생성되었음을 보였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 231.2 [M+H]+; tR = 1.12분.
상기 혼합물에 EA (100 mL) 및 라니 Ni (2.4 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA 중 1% MeOH)에 의해 정제하여 6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (500 mg, 20%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 216.1 [M+H]+; tR = 1.16분.
DMF-DMA (3 mL) 중 6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-아민 (400 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이는 N'-(6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드로 완전히 전환될 때까지였다. 반응 혼합물에 에틸 2-브로모아세테이트 (372 mg, 2.23 mmol) 및 DIPEA (480 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (300 mL)에 붓고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EA = 4:1)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (200 mg, 49%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+; tR = 1.51분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.77 mmol)로부터 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (80 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 284.1 [M+H]+; 순도 (254 nm): > 80%; tR = 0.93분.
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (20 mg, 0.07 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (4.5 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3.H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 1H).
LC-MS m/z: 405.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.70분.
N-(디시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00068
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (20 mg, 0.07 mmol) 및 디시클로프로필메탄아민으로부터 표제 화합물 (4.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.71 (s, 3.H), 1.12-1.05 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 6H).
LC-MS m/z: 377.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.70분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00069
3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (10 g, 61.7 mmol) 및 진한 NH4OH 용액 (100 ml)의 혼합물을 밀봉된 오토클레이브 중에서 135℃에서 20 bar 하에 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 빙조 중에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민 및 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 (7.9 g, 90%)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 114.1 [M+H]+.
DMF-DMA (30 mL)의 현탁액 중 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민 및 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 (7.5 g, 55.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 N'-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 및 N'-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS m/z: 199.1 [M+H]+.
MeCN (150 mL) 중 N'-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 및 N'-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (이전 단계) 및 에틸브로모아세테이트 (27.6 g, 165.6 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (80 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (22 g, 165.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 1/1)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 1.9 g, 14%) 및 에틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 3.8 g, 28%)를 황색 고체로서 수득하였다.
에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 240.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 85%; tR = 2.21분.
에틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 240.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 91%; tR = 2.17분.
디옥산 (30 ml) 중 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (239 mg, 1 mmol)의 용액에 Bu6Sn2 (1160 mg, 2 mmol), 5-브로모이소티아졸 (326 mg, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (73.1 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징한 다음, 환류 하에 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 에틸 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (90 mg, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 81%; tR = 2.29분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (98 mg, 0.34 mmol)로부터 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 리튬 염 (80 mg, 90%)을 수득하였다.
LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+. 순도 (254 nm): 96%; tR = 1.75분.
일반적 절차 A에 따라, 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (28 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 0.61-0.56 (m, 4H).
LC-MS m/z: 342.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.86분.
6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00070
일반적 절차 A에 따라, 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (20.7 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).
LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.04분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00071
일반적 절차 A에 따라, 6-(이소티아졸-5-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (40 mg, 0.15 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (19 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 1H).
LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.01분.
(S)-6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00072
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.18 mmol)로부터 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (560 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 212.1 [M+H]+. tR = 1.41분.
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (200 mg, 0.95 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으롭루터 (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (180 mg, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 279.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 92%; tR = 1.73분.
일반적 절차 C에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.36 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 백색 고체로서 수득하였다 표제 화합물 (29 mg, 11%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 2H), 0.43-0.32 (m, 2H).
LC-MS m/z: 362.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.43분.
6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00073
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (400 mg, 1.89 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (240 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 333.0 [M+H]+. tR = 1.82분.
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.12 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (20 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 1H), 0.73-0.60 (m, 3H), 0.42-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 416.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 99%; tR = 7.99분.
6-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00074
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.23 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (1.5 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.79-0.62 (m, 2H), 0.59-0.56 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H).
LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 99%; tR = 8.44분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00075
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 표제 화합물 (11 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.72-0.56 (m, 3H), 0.42-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 406.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.19분.
6-(3-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00076
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-플루오로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (150 mg, 0.20 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (3.5 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.80분.
6-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00077
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (4.9 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.73-0.35 (m, 4H).
LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.09분.
6-(벤조[d]옥사졸-7-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00078
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (300 mg, 1.42 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (410 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 97.8%; tR = 1.74분.
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (19 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.28분.
6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00079
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (61 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 390.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 91%; tR = 7.91분.
6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00080
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (40 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.95분.
6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00081
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (7.2 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.58분.
(S)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00082
일반적 절차 C에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (16 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.49-0.19 (m, 4H).
LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.53분.
6-(3-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00083
일반적 절차 C에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물 (52 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 1H).
LC-MS m/z: 399.8 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.33분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00084
NMP (3 mL) 중 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (86 mg, 0.60 mmol) 및 DIEA (116 mg, 0.90 mmol)의 현탁액을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/NH4HCO3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 16%)을 분홍색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H).
LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.32분.
6-(3-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00085
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (149 mg, 0.45mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (59.6 mg, 34%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H).
LC-MS m/z: 389.8 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97%; tR = 8.31분.
2,4-디메틸-N-(4-(옥사졸-4-일)페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00086
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 4-(옥사졸-4-일)아닐린로부터 표제 화합물 (15 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
LC-MS m/z: 334.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.96분.
N-(4-에티닐페닐)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00087
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 4-에티닐아닐린으로부터 표제 화합물 (30 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
LC-MS m/z: 291.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.62분.
N-((1S,4S)-4-펜틸옥시시클로헥실)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00088
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.45 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 10H), 0.92 (t, J = 13.6 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 359.3 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >98%; tR = 10.65분.
2,4-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00089
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (m, J = 7.5 Hz, 2H).
LC-MS m/z: 307.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.28분.
2,4-디메틸-N-(1-페닐프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00090
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol), 및 1-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물 (6 mg, 10%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 309.3 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 99%; tR = 9.66분.
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00091
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.21 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (17 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (m, J = 7.5 Hz, 2H).
LC-MS m/z: 307.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.28분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00092
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (11.4 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.49 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.60-0.41 (m, 3H), 0.33-0.29 (m, 1H).
LC-MS m/z: 259.0 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 96%; tR = 8.88분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00093
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (3 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.43-1.38 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 4H).
LC-MS m/z: 273.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.34분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00094
일반적 절차 A에 따라, 2,4-디메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (20 mg, 0.064 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (13 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 1H).
LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 96%; tR = 7.47분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00095
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (3.0 g, 18.4 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (1.88 g, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 223.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 93.1%; tR = 1.77분.
일반적 절차 E에 따라, 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (1.88 g, 8.44 mmol)으로부터 6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (1.7 g, 94%)을 연녹색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 214.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 83.8%; tR = 1.76분.
일반적 절차 F에 따라, 6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (1.7 g, 7.98 mmol)으로부터 (6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (2.14 g, 93%)를 암갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 218.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 97%; tR = 1.76분.
일반적 절차 G에 따라, (6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (2.14 g, 7.3 mmol)로부터 에틸 2-((6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (1.7 g, 73%)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 69.9%; tR = 1.29분.
일반적 절차 H에 따라, 에틸 2-((6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (1.65 g, 5.2 mmol)로부터 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (1.35 g, 84.3%)를 연한색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 300.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 85.7%; tR = 1.94분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (1.35 g, 4.51 mmol)로부터 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (1.1 g, 90%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 95.6%; tR = 1.48분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (17.4 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.11 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.47-1.45 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 4H).
LC-MS m/z: 353.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 10.53분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00096
일반적 절차 A에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (23.3 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.13 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.68-0.51 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 1H).
LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 99%; tR = 10.16분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00097
일반적 절차 A에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (50 mg, 0.18 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (70 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 5.5 Hz, 4.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 0.72-0.70 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 1H), 0.38-0.34 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): 96%; tR = 8.77분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00098
일반적 절차 E에 따라, 클로로-6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진 (510 mg, 2.29 mmol)으로부터 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (435 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 214.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 96.3%; tR = 1.79분.
일반적 절차 F에 따라, 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (435 mg, 2.04 mmol)로부터 (6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (500 mg)를 담갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 218.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 93.7%; tR = 1.40분.
일반적 절차 G에 따라, (6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (500 mg)로부터 에틸 2-((6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (2 단계에 걸쳐 423 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 93.6%; tR = 1.29분.
일반적 절차 H에 따라, 에틸 2-((6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (420 mg, 1.320 mmol)로부터 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (300 mg, 76%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 300.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 94.1%; tR = 1.47분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (280 mg, 0.94 mmol)로부터 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 나트륨 염 (450 mg, >95% 조 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 94.1%; tR = 1.62분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 나트륨 염 (220 mg, 0.736 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (15 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 15.0 Hz, 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.49-1.43 (m, 1H), 0.55 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
LC-MS m/z: 353.2 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): 98%; tR = 8.70분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00099
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 나트륨 염 (150 mg, 0.171 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (14 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 15.0 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.56-0.48 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): 92%; tR = 8.63분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00100
일반적 절차 C에 따라, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5 g, 30.6 mmol), 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 3-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진 (1.88 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 235.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 93.1%; tR = 1.93분.
일반적 절차 E에 따라, 3-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진 (1 g, 4.26 mmol)으로부터 6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (900 mg, 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 226.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 93.5%; tR = 1.88분.
일반적 절차 F에 따라, 6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (900 mg, 4 mmol)로부터 (6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (1.0 g)를 암갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 230.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 93.5%; tR = 1.40분.
일반적 절차 G에 따라, (6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (1 g)로부터 에틸 2-((6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (2 단계에 걸쳐 1.14 g, 86%)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 94.6%; tR = 1.60분.
일반적 절차 H에 따라, 에틸 2-((6-(3-메톡시페닐)-4-메틸피리다진-3-일)메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (1.14 g, 3.46 mmol)로부터 에틸 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (900 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 97.5%; tR = 1.45분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (900 mg, 2.89 mmol)로부터 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (741 mg, 90%)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 284.2 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 83.3%; tR = 1.63분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (45 mg, 0.16 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (40 mg, 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.65-0.51 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H).
LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): > 99%; tR = 8.57분.
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00101
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 나트륨 염 (150 mg, 0.20 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (3.5 mg, 7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 98%; tR = 8.44분.
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00102
일반적 절차 A에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (15 mg, 38%)을 연한색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96-4.91 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.46분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-6-(4-플루오로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00103
무수 디옥산 (5 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (100 mg, 0.458 mmol)의 용액에 Et3N (70 mg, 0.688 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 에틸 옥살릴 모노클로라이드 (680 mg, 0.545 mmol)를 적가하고, 이어서 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(2-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)히드라지닐)-2-옥소아세테이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
AcOH (5 mL) 중 에틸 2-(2-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리다진-3-일)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (중량 없음)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% NaHCO3 용액 (30 mL) 중에 용해시키고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (30/1, 3 mL)의 혼합 용매로 연화처리하고, 여과하여 에틸 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복실레이트 (89 mg, 64% 두 단계)를 백색 고체로서 수집하였다.
LC-MS m/z: 301.1 [M+H]+. tR = 1.84분.
DCM 10 mL 중 (S)-1-시클로프로필에탄아민 (145 mg, 1.7 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Al(Me)3 (0.85 mL, 1.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 DCM (5 mL) 중 에틸 6-(4-플루오로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 50 mL에 붓고, pH 값을 8로 염기성화시키고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 사전-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H).
LC-MS m/z: 340.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97%; tR = 7.75분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00104
일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.185 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (6 mg, 9%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 8.14분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00105
일반적 절차 D에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.413 mmol) 및 2-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 68%; tR = 0.98분.
일반적 절차 A에 따라, 5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.13 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 표제 화합물 (26 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 1H), 0.39-0.31 (m, 1H).
LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.07분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00106
물 (100 g, 5 mol) 중 2-시아노아세트아미드 (10.0 g, 0.119 mol) 및 아질산나트륨 (10.0 g, 0.145 mol)의 용액에 AcOH (13.3 mL, 0.234 mol)를 30분 동안 적가하고, 빙조에 의해 20℃ 미만의 온도를 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 12시간 후, 수성 층을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-아미노-N-히드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드 (12 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
LC-MS m/z: 135.9 [M+Na]+. tR = 0.33분.
무수 CH2Cl2 (100 mL) 중 2-아미노-N-히드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드 (10 g, 88 mmol)의 현탁액에 피리딘 (8.39 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 N2 분위기 하에 빙조에서 냉각시키고, TsCl (18.5 g, 97 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (200 mL)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (50 mL x 3) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/헥산으로부터 재결정화하여 2-아미노-2-옥소-N-(토실옥시)아세트이미도일 시아나이드 (23 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 267.9 [M+H]+.
LC-MS: 순도 (214 nm): 75%; tR = 1.72분.
에탄올 (50 mL) 중 2-아미노-2-옥소-N-(토실옥시)아세트이미도일 시아나이드 (10 g, 37.4 mmol)의 교반 현탁액에 에틸 2-메르캅토아세테이트 (5.38 g, 44.9 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 모르폴린 (4.89 g, 56.1 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 빙수 (150 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 4-아미노-3-카르바모일이소티아졸-5-카르복실레이트 (5 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 215.9 [M+Na]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 96.9%; tR = 1.60분.
진한 HCl (12 N, 20 mL) 중 에틸 4-아미노-3-카르바모일이소티아졸-5-카르복실레이트 (2 g, 9.30 mmol)의 용액을 환류 하에 12시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 4-아미노이소티아졸-3-카르복실산을 담녹색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 145.0 [M+H]+. tR = 0.60분.
메탄올 (10 mL) 중 4-아미노이소티아졸-3-카르복실산 (조 물질, 최종 단계에서 제조됨)의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.3 g, 27.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 4-아미노이소티아졸-3-카르복실레이트 (1.03 g, 68% 두 단계)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 159.0 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 97.8%; tR = 1.24분.
AcOH (10 mL) 중 메틸 4-아미노이소티아졸-3-카르복실레이트 (910 mg, 5.76 mmol) 및 4-메틸렌옥세탄-2-온 (580 mg, 6.91 mmol)의 용액을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA: 1/1)에 의해 정제하여 메틸 4-(3-옥소부탄아미도)이소티아졸-3-카르복실레이트 (1.28 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 242.9 [M+H]+.
LC-MS 순도 (214 nm): >99%; tR = 1.44분.
PPA (4.8 g, 44.5 mmol) 중 메틸 4-(3-옥소부탄아미도)이소티아졸-3-카르복실레이트 (835 mg, 3.45 mmol)의 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/EA: 1/20)에 의해 정제하여 메틸 5-히드록시-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (380 mg, 49%)를 연한색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS m/z: 225.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 97.5%; tR = 0.88분.
POCl3 (1.25 g, 8.18 mmol) 중 메틸 5-히드록시-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (380 mg, 1.69 mmol)의 용액을 N2 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, DCM (60 mL)로 희석하고, 얼음에 부었다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA 4:1)에 의해 정제하여 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (224 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 243.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 97%; tR = 1.81분.
일반적 절차 C에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.248 mmol) 및 3-피리딜보론산으로부터 메틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (LC-MS m/z: 286.0 [M+H]+. LCMS: 순도 (214 nm): 6.51 %; tR = 1.51분) 및 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. LCMS: 순도 (214 nm): 43%; tR = 1.10분)의 혼합물을 수득하였다
일반적 절차 B에 따라, 메틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 및 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (최종 단계에서 제조됨)의 조 혼합물을 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 49%, 두 단계)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 95.8%; tR = 0.79분.
일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.13 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (7 mg, 15%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.54-0.50 (m, 4H).
LC-MS m/z: 353.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.15분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00107
일반적 절차 D에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.33 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로부터 메틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (LC-MS m/z: 286.0 [M+H]+. LCMS: 순도 (214 nm): 55%; tR = 1.35분) 및 7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. LCMS: 순도 (214 nm): 23%; tR = 0.89분)의 혼합물을 수득하였다.
일반적 절차 B에 따라, 메틸 7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 및 7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (최종 단계에서 제조됨)의 조 혼합물을 7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (두 단계에 걸쳐 50 mg, 56%)을 연한색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 73%; tR = 0.89분.
일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.185 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (4.4 mg, 6.1%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.16 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 12.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.72-0.60 (m, 3H), 0.50-0.46 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.02분.
5-(3-카르바모일페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00108
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), (Bu3Sn)2O (246 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH: 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산을 황색 고체 (70 mg, 90%)로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 229.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 94.60%; tR = 0.86분.
일반적 절차 A에 따라, 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (55 mg, 0.22 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (55 mg, 69%)를 수득하였다.
LC-MS m/z: 359.0 [M+H]+.
LC-MS 순도 (214 nm): 77.34%; tR = 1.62분.
일반적 절차 C에 따라, 5-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드 (55 mg, 0.157 mmol) 및 3-카르바모일페닐보론산으로부터 표제 화합물 (3 mg, 4.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1 H), 4.58-4.52 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 1H).
LC-MS m/z: 435.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.79분.
5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00109
일반적 절차 C에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 에틸 5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 326.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): > 96%; tR = 1.68분.
톨루엔 3 mL 중 에틸 5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.184 mmol) 및 (Bu3Sn)2O (219.4 mg, 0.368 mmol)의 용액을 120℃에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (5 mL) 및 수성 NaHCO3 (10 mL) 중에서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EA (5 mL)로 세척하고, 2N HCl에 의해 pH = 5로 산성화시키고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 312.0 [M+H]+. 순도 (254 nm): > 43%; tR = 1.27분.
일반적 절차 A에 따라, 5-(벤조[d]옥사졸-4-일)-7-메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실산 (15 mg, 0.048 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (6.6 mg, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.72-0.60 (m, 3H), 0.49-0.46 (m, 1H).
LC-MS m/z: 433.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.29분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00110
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.34 mmol) 및 2-시클로프로필프로판-2-아민으로부터 표제 화합물 (33 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.33-1.30 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 4H).
LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 11.59분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00111
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.34 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (23 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 1H).
LC-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 98%; tR = 11.37분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00112
MeOH (40 mL) 중 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트 (2.3 g, 14.37 mmol) 및 NH2OH·HCl (1.2 g, 17.25 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (2.1 g, 93%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 158.0 [M+H]+. tR = 1.44분.
HOAc (2 mL) 중 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (157 mg, 1.0 mmol) 및 4-메틸렌옥세탄-2-온 (84 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(3-옥소부탄아미도)티오펜-3-카르복실레이트 (80 mg, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.77 (bs, 1H), 8.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. tR = 1.53분.
H3PO4 (6 mL) 중 메틸 4-(3-옥소부탄아미도)티오펜-3-카르복실레이트 (390 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 포화 Na2CO3 (200 mL)으로 켄칭하고, EA (160 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-히드록시-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 84%)를 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 224.1 [M+H]+. tR = 1.41분.
POCl3(10 mL) 중 메틸 5-히드록시-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 분쇄 얼음에 붓고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 5-클로로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (510mg, 78%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 242.1 [M+H]+. tR = 1.71분.
일반적 절차 C에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (438 mg, 1.81 mmol) 및 피리딘-3-일보론산으로부터 조 메틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (600 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다
LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. tR = 1.35분.
일반적 절차 B에 따라, 조 메틸 7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (572 mg)로부터 7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (180 mg, 35% 수율, 두 단계에 걸침)을 회색빛 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
LC-MS m/z: 271.1 [M+H]+. tR = 0.89분.
일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (27 mg, 0.10 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 표제 화합물 (20 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 3H).
LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR =8.64분.
(S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00113
일반적 절차 A에 따라, 7-메틸-5-(피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (54 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-1-시클로헥실에탄아민으로부터 표제 화합물 (16 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
LC-MS m/z: 338.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR =8.06분.
5-(3-카르바모일페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00114
일반적 절차 C에 따라, 메틸 5-클로로-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (626 mg, 2.6 mmol) 및 3-카르바모일페닐보론산으로부터 메틸 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (625 mg, 76%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. tR = 1.29분.
일반적 절차 B에 따라, 메틸 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.3 mmol)로부터 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (75 mg, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. tR = 0.93분.
일반적 절차 A에 따라, 5-(3-카르바모일페닐)-7-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (48 mg, 0.15 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (21 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 2.74 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H).
LC-MS m/z: 434.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.96분.
실시예 2 - 추가의 화합물의 제조
하기 파트 I에 기재된 일반적 절차를 기초로 추가의 예시적인 화합물을 제조하였다. 일반적 절차에 따라 구체적 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차는 하기 파트 II에 기재된다.
파트 I - 일반적 절차
일반적 절차 A: 카르복실산 화합물과 아민 화합물의 커플링에 의한 아미드 화합물의 제조
DCM 또는 DMF (~4 mL/0.2 mmol) 중 카르복실산 화합물 (1.0 당량), HATU (1.5 당량), 및 DIPEA (3.75 당량)의 교반 용액에 아민 (1.25 - 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4-16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL/0.2 mmol), 수성 시트르산 용액 (5 mL/0.2 mmol) 및 염수 (5 mL/0.2 mmol)로 세척하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 아미드 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 B: 카르복실산 화합물로의 카르복실산 에스테르 화합물의 전환
EtOH (5.0 mL/1.0 mmol) 및 물 (0-3.0 mL/1.0 mmol) 중 카르복실산 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (2.0-5.0 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 후속적으로 농축시켰다. 농축물에, 6N HCl 용액을 첨가하여 pH를 5~6로 조정하고, 이어서 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 카르복실산 화합물을 수득하였다.
대안적으로, THF (5.0 mL/1.0 mmol) 중 카르복실산 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1M 용액, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1-2시간 동안 교반한 다음, pH를 1 N HCl을 사용하여 ~7로 조정하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 조 카르복실산을 수득하였다.
일반적 절차 C: 옥살릴 클로라이드로부터의 아미드 화합물을 사용하는 카르복실산 화합물 및 아민 화합물의 제조
DCM (3 mL/0.5 mmol) 중 카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL/0.5 mmol) 중에 용해시키고, 이어서 아민 (5.0 당량) 및 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (10 mL/0.5 mmol)로 희석하였다. 유기 용액을 H2O (10 mL/0.5 mmol) 및 염수 (10 mL/0.5 mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드를 수득하였다.
일반적 절차 D: 유기보론산 또는 에스테르와 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 사이의 스즈키-촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조
DME 또는 1,4-디옥산 (40 mL/mmol) 중 헤테로아릴 클로라이드 (1 당량), 유기보론산 또는 유기보론산 에스테르 (1.2 당량), K3PO4 (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (5 mol%) 또는 Pd2(dba)3 (10 mol%)의 현탁액을 N2 하에 70-100℃에서 2-6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
일반적 절차 E: 주석 시약의 존재 하에 유기할라이드 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조
무수 1,4-디옥산 (10 mL/mmol) 또는 DMA (10 mL/mmol) 중 오르가노브로마이드 (1.0 당량), 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 헥사부틸이주석 (1.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (10 mol%) 또는 Pd(t-Bu3P)2의 용액을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 반응을 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL/mmol x 3)로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용-TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
일반적 절차 F: 유기할라이드와 유기주석 시약 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 아릴 및 헤테로아릴 기의 제조
1,4-디옥산 (20 mL/mmol) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량) 및 유기주석 시약 (1.0 당량)의 용액을 교반하고, 실온에서 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·DCM (10 mol %) 또는 Pd(PPh3)2Cl2을 N2 분위기 하에 반응 혼합물에 신속하게 첨가한 다음, 추가로 N2 (x 3)로 퍼징하고, 이어서 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL/mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL/mmol x 3)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 및 여과된 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용-TLC에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
일반적 절차 G: 유기할라이드와 이미다졸리디닐 시약 사이의 부흐발트 촉매화 커플링 조건을 사용하는 커플링된 이미다졸리디닐 기의 제조
디옥산 (0. 3 mmol/5 mL) 중 오르가노클로라이드 (1.0 당량), 이미다졸리디닐 시약 (1.0 -2.0 당량), Pd2(dba)3 (10 mol%), x-antphos (20 mol%) 및 Cs2CO3 (2.1 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 110℃에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (30 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 고리계를 수득하였다.
파트 II - 일반적 절차에 따라 제조된 화합물
하기 화합물을 상기 파트 I에 기재된 일반적 절차를 기초로 제조하였다.
6-(3-메톡시페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00115
일반적 절차 A에 따라, 6-(3-메톡시페닐)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (25 mg, 0.09 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (4.2 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS m/z: 389.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 98%; tR = 8.51분.
(R)-6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00116
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (300 mg, 1.42 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (310 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 86%; tR = 1.80분.
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.27 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (44.6 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 1H).
LC-MS m/z: 416.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.01분.
(S)-6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00117
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (300 mg, 1.42 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (300 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 86%; tR = 1.80분.
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.150 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸로부터 표제 화합물 (37 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 1H).
LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.03분.
(R)-6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00118
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (250 mg, 1.18 mmol) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 (R)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (230 mg, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+.
LCMS: tR = 1.71분.
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (80 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 99%; tR = 7.59분.
(S)-6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00119
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (220 mg, 1.05 mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드로부터 (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (160 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+, tR = 1.75분.
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (123 mg, 0.404 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (90 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; tR = 7.59분.
(R)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00120
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.27 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (19 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.45-0.43 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; tR = 8.39분.
(S)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00121
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (8.2 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.39분.
(R)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00122
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (14.4 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; tR = 7.99분.
(S)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00123
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (76 mg, 0.25 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (3.8 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): > 99%; tR = 1.78분.
(R)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00124
일반적 절차 A에 따라, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (180 mg, 0.85 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필에탄아민으로부터 (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (200 mg, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 279.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 94%; tR = 1.26분.
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2-시아노-4-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물 (28.2 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 1H).
LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.93분.
(R)-6-(5-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00125
무수 THF 40 mL 중 5-브로모푸란-2-카르보니트릴 (1 g, 10.8 mmol)의 용액에 n-BuLi (5.6 mL, 14 mmol))을 -78℃에서 첨가한 다음, 30분 후에 SnBu3Cl (2.90 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/NH4HCO3)에 의해 정제하여 5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-카르보니트릴 (1 g, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+. tR = 2.87분.
일반적 절차 F에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol) 및 5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (5 mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.37-1.35 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.73-0.71 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97%; tR = 8.31분.
(S)-6-(5-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00126
일반적 절차 F에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.45 mmol) 및 5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (18 mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 1H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.30분.
(R)-6-(3-시아노티오펜-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00127
무수 THF (20 mL) 중 2-브로모티오펜-3-카르보니트릴 (2 g, 10.64 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (8.5 mL, 21.28 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, Bu3SnCl (750 mg, 2.0 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 또 다른 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 10/1)에 의해 정제하여 2-(트리부틸스탄닐)티오펜-3-카르보니트릴 (4.2 g, 57%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.62-1.39 (m, 6H), 1.35-1.13 (m, 12H), 0.92-0.70 (m, 9H).
일반적 절차 F에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (44 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 1H), 0.40-0.35 (m, 1H).
LC-MS m/z: 406.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%. tR = 8.45분.
(S)-6-(3-시아노티오펜-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00128
일반적 절차 F에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물 (12 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 1H), 0.40-0.35 (m, 1H).
LC-MS m/z: 406.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%. tR = 8.45분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00129
일반적 절차 G에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.180 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (50 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.50-0.48 (m, 1H).
LC-MS m/z: 425.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.31분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(이속사졸-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00130
일반적 절차 F에 따라, 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.6 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난으로부터 에틸 8-메틸-6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (350 mg, 91%)를 연백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 232.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (214 nm): 89.2%; tR = 1.13분.
THF/H2O (10 mL/ 3 mL) 중 에틸 8-메틸-6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (350 mg, 1.5 mmol) 및 OsO4 (5 mg, 0.019 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.28 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (20 mLx 3)로 추출하고, EA 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 6-포르밀-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (370 mg, 조 물질)를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z: 234.1 [M+H]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 60.2%; tR = 1.09분.
메탄올 (5 mL) 중 에틸 6-포르밀-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (370 mg)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (354 mg, 4.76 mmol) 및 Et3N (566 mg, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 1/2)에 의해 정제하여 에틸 6-((히드록시이미노)메틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (두 단계에 걸쳐 240 mg, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 249.1 [M+H]+.
LCMS: 순도: 90.1%; tR = 1.30분.
MeCN (10 mL) 중 용액 에틸 6-((히드록시이미노)메틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (190 mg, 0.76 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (90.2 mg, 0.92 mmol)에 CrO2 (332 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA: 5/1)에 의해 정제하여 에틸 8-메틸-6-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (180 mg, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 345.1 [M+H]+.
LCMS: 순도: 74.2%; tR = 1.59분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 8-메틸-6-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.52 mmol)로부터 6-(이속사졸-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (45 mg, 35%)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 267.1 [M+Na]+.
LCMS: 순도 (254 nm): 79.9%; tR = 0.93분.
일반적 절차 A에 따라, 6-(이속사졸-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (45 mg, 0.18 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (25 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H), 0.70-0.57 (m, 3H), 0.40-0.39 (m, 1H).
LC-MS m/z: 366.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 95%; tR = 8.01분.
6-(6-클로로피리딘-2-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00131
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (2.1 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 384.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.71분.
(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00132
무수 THF (10 mL) 중 5-브로모-3-메틸이소티아졸 (178 mg, 1.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 mol/L, 0.48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (0.5 mL) 중 Bu3SnCl (326 mg, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE: EA = 20:1)에 의해 정제하여 3-메틸-5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸 (190 mg, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 6H), 1.13-1.113 (m, 6H), 0.99-0.88 (m, 9H).
일반적 절차 F에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.301 mmol) 및 3-메틸-5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸으로부터 표제 화합물 (6 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.72-0.63 (m 2H), 0.56-0.51 (m, 1H).
LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.49분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00133
일반적 절차 F에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.301 mmol) 및 3-메틸-5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸으로부터 표제 화합물 (31 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.72-0.63 (m 2H), 0.56-0.51 (m, 1H).
LC-MS m/z: 396.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.49분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(2-플루오로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00134
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.180 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (15 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (td, J = 9.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (tt, J = 6.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 1H).
LC-MS m/z: 394.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.01분.
(R)-6-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00135
일반적 절차 D에 따라, 에틸 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.08 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 에틸 6-(5-클로로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 317.1 [M+H]+. tR = 1.72분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 6-(5-클로로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)로부터 6-(5-클로로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (90 mg, 100%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. tR = 1.19분.
일반적 절차 A에 따라, 6-(5-클로로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (90 mg, 0.311 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (21.8 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.74-0.56 (m, 3H), 0.44-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 99.49%; tR = 8.35분.
(S)-6-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00136
일반적 절차 A에 따라, 6-(5-클로로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (70 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (31.6 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.74-0.56 (m, 3H), 0.44-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (254 nm): 96%; tR = 8.35분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00137
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.180 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (15 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dt, J = 9.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 1H).
LC-MS m/z: 394.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 98.72%; tR = 7.91분.
8-메틸-6-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00138
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (90 mg, 0.29 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸으로부터 표제 화합물 (2.1 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 99%; tR = 7.93분.
(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00139
DMF (2 mL) 중 (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (76 mg, 0.48 mmol), DIPEA (155 mg, 1.2 mmol) 및 KI (4 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/NH4HCO3) 및 정제용 TLC (PE/EA = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.6 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.95 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.72-0.55 (m, 3H), 0.38-0.32 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 99%; tR = 8.25분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00140
DMF (2 mL) 중 (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.195 mmol)의 용액에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (62 mg, 0.39 mmol), DIPEA (129 mg, 0.975 mmol) 및 KI (3 mg, 0.0195 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/NH4HCO3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.95 (td, J = 12.0 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.72-0.55 (m, 3H), 0.38-0.32 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 98%; tR = 8.29분.
6-(2-시아노페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00141
일반적 절차 D에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.301 mmol) 및 2-시아노페닐 보론산으로부터 표제 화합물 (30 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 1H).
LC-MS m/z: 400.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.21분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(5-플루오로푸란-2-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00142
일반적 절차 F에 따라, 6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 트리부틸(5-플루오로푸란-2-일)스탄난으로부터 표제 화합물 (9.4 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 6.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 1H).
LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 8.74분.
(R)-6-(3-시아노-5-메틸푸란-2-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00143
일반적 절차 F에 따라, (R)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (32 mg, 0.10 mmol) 및 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴을 표제 화합물 (20 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 90.8%; tR = 8.27분.
(S)-6-(3-시아노-5-메틸푸란-2-일)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00144
일반적 절차 F에 따라, (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (32 mg, 0.10 mmol) 및 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴으로부터 표제 화합물 (19 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 90.8%; tR = 8.27분.
(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00145
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸으로부터 표제 화합물 (17.5 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.77-0.59 (m, 3H), 0.44-0.40 (m, 1H).
LC-MS m/z: 429.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 99.54%; tR = 7.29분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00146
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.22 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸으로부터 표제 화합물 (40 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.77-0.59 (m, 3H), 0.44-0.40 (m, 1H).
LC-MS m/z: 429.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 93%; tR = 7.30분.
(R)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00147
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol), 및 5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (30 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.092 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.088 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.76분.
(S)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00148
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (21.3 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.092 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.088 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 96.46%; tR = 7.81분.
(R)-6-(5-메톡실피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00149
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 표제 화합물 (13 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.82-0.80 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 1H).
LC-MS m/z: 406.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 99.20%; tR = 7.67분.
(S)-6-(5-메톡실피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00150
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 5-메톡실피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (16.3 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.51-0.49 (m, 1H).
LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 99%; tR = 7.69분.
(R)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00151
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (34 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.77-0.54 (m, 3H), 0.41-0.34 (m, 1H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 99.2%; tR = 7.75분.
(S)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00152
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물 (42 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.73분.
N-((R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(5-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00153
일반적 절차 G에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 5-이소프로필옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (30 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (dd, J = 15.0 Hz, 9.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.41-4.17 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.0 Hz, 3.0 Hz, 3H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H).
LC-MS m/z: 426.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): > 99%; tR = 8.59분.
N-((S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(5-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00154
일반적 절차 G에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.3 mmol) 및 5-이소프로필옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (7 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.34 (dd, J = 12.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 6.5 Hz, 3.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83-0.81 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 1H).
LC-MS m/z: 426.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 95.8%; tR = 8.602분.
(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00155
일반적 절차 D에 따라, (R)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (40 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.67-0.56 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 429.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.14분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00156
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸로부터 표제 화합물 (45 mg, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.67-0.56 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 1H).
LC-MS m/z: 429.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): > 99%; tR = 7.16분.
(S)-6-(2-시아노-5-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00157
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.23 mmol) 및 (2-시아노-5-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (4.7 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5 Hz, 2.5, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.18분.
(S)-6-(2-시아노-3-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00158
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (61.2 mg, 0.2 mmol) 및 (2-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (18 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.15분.
(S)-6-(2-시아노-6-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00159
DMF (2 mL) 중 (S)-6-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-8-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.30 mmol)의 용액에 SOCl2 (90 mg, 0.90 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.4 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz 3H).
LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214nm): >99%; tR = 7.85분.
(S)-6-(2-시아노-3-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00160
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.25 mmol) 및 (2-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (26 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H),7.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.06 (m, 1H), 0.46-0.44 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 1H).
LC-MS m/z: 364.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 7.83분.
(S)-6-(2-시아노-5-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00161
일반적 절차 D에 따라, (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol) 및 (2-시아노-5-플루오로페닐)보론산으로부터 표제 화합물 (17.2 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.67-3.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H), 0.40-0.22 (m, 3H).
LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.14분.
(S)-6-(3-시아노-5-메틸푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00162
디옥산 (1 mL) 중 (S)-6-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (28 mg, 0.10 mmol), 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)푸란-3-카르보니트릴 (48 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) 및 CuBr (1 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EA/Et2O로 세척하였다. 케이크를 MeOH 중에 용해시키고, 농축시키고, 생성된 고체를 DCM/Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 (8.4 mg, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.33 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
LC-MS m/z: 350.2 [M + H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.34분.
(R)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00163
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (80 mg, 0.30 mmol) 및 (R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (19 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H), 0.63-0.61 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 1H), 0.38-0.35 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): >99%; tR = 8.83분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00164
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (57 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (16 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 1H).
LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): > 99%; tR = 9.01분.
2-(3-플루오로페닐)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00165
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (100 mg, 0.37 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (23 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2 H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 3.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
LC-MS m/z: 377.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (254 nm): 90%; tR = 8.45분.
2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00166
일반적 절차 A에 따라, 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (45 mg, 0.16 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-아민으로부터 표제 화합물 (26.6 mg, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.05-6.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
LC-MS m/z: 389.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97.8%; tR = 8.39분.
(S)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00167
DMF (20 mL) 중 ZnCN2 (2.34 g, 20.0 mmol), DPPF (554.0 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (457.0 mg, 0.50 mmol) 및 6-클로로-5-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.40 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA/H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 (PE:EA= 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보니트릴 (1.06 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 136.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 74%; tR = 0.87분.
실온에서 MeOH (40 ml) 중 4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르보니트릴 (1.06 g, 7.85 mmol)의 교반 용액에 MeOH (40 mL) 중 5% Pd/C (100 mg) 및 6N HCl (2.62 mL, 15.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 흑색 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그 (MeOH에 이어서 DCM)를 통해 용리시키고, 유기 분획을 농축시켜 6-(아미노메틸)-5-메틸피리다진-3(2H)-온 히드로클로라이드 (790 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 140.2 [M+H]+. 순도 (214 nm): 100%; tR = 0.45분.
0℃에서 무수 THF (80 mL) 중 6-(아미노메틸)-5-메틸피리다진-3(2H)-온 히드로클로라이드 (790 mg, 4.49 mmol)의 현탁액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (733 mg, 5.39 mmol)에 이어서 NEt3 (3.3 mL, 22.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 (PE:EA = 1:3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (430 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 240.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 85%; tR = 1.10분.
에틸 2-(((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (430 mg, 1.80 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 교반 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃의 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (202 mg, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 240.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 100%; tR = 1.54분.
일반적 절차 D에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (190 mg, 0.80 mmol) 및 (5-클로로피리딘-3-일)보론산으로부터 에틸 2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (70 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 317.0 [M+H]+. 순도 (214 nm): 96%; tR = 1.53분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (70 mg, 0.22 mmol)로부터 2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (63 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 66%; tR = 1.19분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(5-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (63 mg, 0.22 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (34 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),4.27-4.24 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 1H), 0.71-0.70 (m, 1H), 0.64-0.62 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 1H).
LC-MS m/z: 410.1,412.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 94%; tR = 8.30분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00168
일반적 절차 F에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.417 mmol) 및 3-메틸-5-(트리부틸스탄닐)이소티아졸 (325 mg, 0.85 mmol)로부터 에틸 4-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (30 mg, 12%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 303.1 [M+H]+. tR = 1.21분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 4-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (30 mg, 0.1 mmol)로부터 4-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (27 mg, 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 275.2 [M+H]+, 순도 (214 nm): 71%; tR = 1.46분.
일반적 절차 A에 따라, 4-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (27 mg, 0.1 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (6.4 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.76-0.52 (m, 3H), 0.41-0.31 (m, 1H).
LC-MS m/z: 396.0 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 97%; tR = 8.34분.
(S)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00169
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (600 mg, 2.5 mmol)로부터 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (530 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 212.1 [M+H]+, 순도 (214 nm): 65%; tR = 0.76분.
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (530 mg, 2.5 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 (S)-2-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드 (300 mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 333.0 [M+H]+, 순도 (214 nm): 71%; tR = 1.34분.
일반적 절차 G에 따라, (S)-2-클로로-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 1-이소프로필이미다졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물 (3.2 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 3H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 3H).
LC-MS m/z: 425.0 [M+H]+,
HPLC: 순도 (214 nm): 98%; tR = 8.27분.
(S)-2-(5-카르바모일푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00170
일반적 절차 F에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.417 mmol) 및 5-(트리부틸스탄닐)푸란-2-카르보니트릴로부터 에틸 2-(5-시아노푸란-2-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (40 mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+, tR = 1.22분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(5-시아노푸란-2-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (40 mg, 0.135 mmol)로부터 2-(5-카르바모일푸란-2-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 287.1 [M+H]+, 순도 (254 nm): 80%, tR = 1.26분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(5-카르바모일푸란-2-일)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (30 mg, 0.1 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (20 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 1H).
LC-MS m/z: 408.0 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 94%; tR = 6.76분.
(S)-2-(5-시아노푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00171
DMF (0.5 mL) 중 (S)-2-(5-카르바모일푸란-2-일)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드 (10 mg, 0.025 mmol)의 용액에 SOCl2 (7.4 mg, 0.0625 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.8 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 2.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H).
LC-MS m/z: 390.0 [M+H]+.
HPLC 순도 (214 nm): 98%; tR = 8.16분.
(S)-2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00172
일반적 절차 D에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.84 mmol) 및 (2-시아노-4-플루오로페닐)보론산으로부터 에틸 2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (70 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 325.1(M+1)+.
LC-MS 순도 (214 nm): 84%; tR = 1.42분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트 (60 mg, 0.19 mmol)로부터 2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (10 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 297.1(M+1)+.
LC-MS 순도 (254 nm): 59%; tR = 1.03분.
일반적 절차 A에 따라, 2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민으로부터 표제 화합물 (14.0 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.45-0.43 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 2H), 0.26-0.24 (m, 1H).
LC-MS m/z: 363.9 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 7.83분.
(S)-2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00173
일반적 절차 A에 따라, 2-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실산 (10 mg, 0.034 mmol) 및 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (2.8 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.04 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 1H).
LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 8.36분.
5,7-디메틸-N-((1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥실)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00174
DCM (200 mL) 중 5-브로모-2,4-디메틸피리딘 (12 g, 64.5 mmol)의 용액에 m-CPBA (13.2 g, 77.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (300 mL)과 DCM (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-브로모-2,4-디메틸피리딘 1-옥시드 (4.0 g, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 204.0 [M+H]+.
LC-MS 순도 (214 nm): 98%; tR = 0.84분.
CH3CN (60 mL) 중 5-브로모-2,4-디메틸피리딘 1-옥시드 (6.0 g, 29.7 mmol), CNSiMe3 (9.0 g, 89.1 mmol) 및 TEA (12.0 g, 118.8 mmol)의 교반 용액을 20시간 동안 환류하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (100 mL)로 세척하고, DCM (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5: 1)에 의해 정제하여 3-브로모-4,6-디메틸피콜리노니트릴 (4.0 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 213.0 [M+H]+.
LC-MS 순도 (214 nm): 99%; tR = 1.23분.
DMA (10 mL) 중 3-브로모-4,6-디메틸피콜리노니트릴 (2.4 g, 11.4 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡시드 (4.0 g, 57.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진한 HCl (10 mL)로 0℃에서 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 3,3'-비스(4,6-디메틸피콜리노니트릴)디술피드 (1.6 g, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 327.0 [M+H]+.
LC-MS 순도 (214 nm): 65%; tR = 1.41분.
MeCN (20 mL) 중 3,3'-비스(4,6-디메틸피콜리노니트릴)디술피드 (370 mg, 1.13 mmol) 및 NaBH4 (132 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH~5로 산성화시키고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-메르캅토-4,6-디메틸피콜리노니트릴 (256 mg, 69%)을 암오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 165.1 [M+H]+. tR = 1.12분.
EA (25 mL) 중 3-메르캅토-4,6-디메틸피콜리노니트릴 (372 mg, 2.27 mmol)의 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 Br2 (436 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (30 mL)로 추출하고, 포화 중아황산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 1:0에서 10:1까지)에 의해 정제하여 3-브로모-5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘 (240 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 244.9 [M+H]+. tR = 1.29분.
TEA (0.52 mL, 3.75 mmol) 및 MeOH (80 mL)의 혼합물 중 3-브로모-5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘 (180 mg, 0.74 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·DCM (91 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 45 atm의 CO 하에 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 메틸 5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (95 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 223.1 [M+H]+, 순도 (214 nm): 93%; tR = 1.09분.
톨루엔 (2 mL) 중 (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민 (52 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.21 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 메틸 5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.32-1.25 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 375.9 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.39분.
5,7-디메틸-N-(1-페닐프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00175
톨루엔 (2 mL) 중 1-페닐프로판-1-아민 (61 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.27 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 메틸 5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 포화NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.5 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 326.2[M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 98%; tR = 9.27분.
5,7-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00176
톨루엔 (2 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (40 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.21 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 메틸 5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 포화NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.34-5.28 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 3H).
LC-MS m/z: 338.0 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.45분.
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00177
톨루엔 (2 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 (40 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.21 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 메틸 5,7-디메틸이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 포화NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H).
LC-MS m/z: 323.9 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.14분.
5,7-디메틸-N-((1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥실)푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00178
20% 플루오로붕산 (180 mL) 중 2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-아민 (15 g, 75 mmol)의 용액에 0℃에서 수성NaNO2 (30 mL 중 5.7 g, 82.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH~7로 중화시키고, DCM (300 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)에 의해 정제하여 2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-올 (1.7 g, 12%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 202.0 [M+H]+,
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 0.89분.
DCM (150 mL) 중 2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-올 (1.5 g, 7.46 mmol), 에틸 프로피올레이트 (730 mg, 7.46 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (83 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-((2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)아크릴레이트 (1.8 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 300.0 [M+H]+,
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 1.42분.
N2 하에 DMF (100 mL) 중 에틸 (E)-3-((2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)아크릴레이트 (1.7 g, 5.68 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg, 0.57 mmol) 및 KOAc (1.7 g, 17.04 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 에틸 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 220.0 [M+H]+,
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 1.21분.
일반적 절차 B에 따라, 에틸 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.23 mmol)로부터 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (44 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 192.1 [M+H]+; tR = 0.71분.
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민으로부터 표제 화합물 (4.8 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 359.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 11.26분.
5,7-디메틸-N-(1-페닐프로필)푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00179
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 1-페닐프로판-1-아민으로부터 표제 화합물 (4.8 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.03 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 309.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 90%; tR = 10.14분.
5,7-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00180
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터 표제 화합물 (6.6 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 5.29 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.94-2.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 3H).
LC-MS m/z: 321.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.14분.
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00181
일반적 절차 A에 따라, 5,7-디메틸푸로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.16 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민으로부터 표제 화합물 (9.3 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H).
LC-MS m/z: 307.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 95%; tR = 10.93분.
5,7-디메틸-N-((1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥실)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00182
POCl3 (50 mL) 중 4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (9.0 g, 53.5 mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 포화 NaHCO3을 pH > 7가 되도록 0℃에서 적가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, PE로 연화처리하여 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘 (9.0 g, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 187.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 96%; tR = 1.76분.
THF (60 mL) 중 NaH (1.77 g, 44.33 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디에틸 말로네이트 (12.9 g, 80.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, THF (10 mL) 중 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘 (7.5 g, 40.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 디에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (4.2 g, 33%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 311.2 [M+H]+. 순도 (214 nm): 88%; tR = 1.94분.
DMSO (10 mL) 중 디에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (4.2 g, 13.5 mmol), LiCl (8.53 g, 20.32 mmol) 및 H2O (487 mg, 2.70 mmol)의 용액을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)를 첨가하고, 용액을 EA (10 mL x 5)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (3.38 g, 92%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 239.2 [M+H]+. 순도 (254 nm): 79%; tR = 1.83분.
EtOH (20 mL) 중 NaH (0.57 g, 14.2 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (3.38 g, 14.2 mmol) 및 이소펜틸 니트라이트 (0.17 g, 14.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, EA (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (20 mL)에 의해 연화처리함으로써 정제하여 에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (1.8 g, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 268.1 [M+H]+. 순도 (214 nm): 97%; tR = 1.65분.
DMF (10 mL) 중 에틸 2-(4,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (1.8 g, 6.74 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.27 g, 6.74 mmol)를 첨가하고, 용액을 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, EA (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 H2O (10 mL x 5), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (986 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 221.2 [M+H]+. 순도 (254 nm): >99%; tR = 1.77.
EtOH (3 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.36 mmol), (1R,4R)-4-(펜틸옥시)시클로헥산-1-아민 (241 mg, 1.09 mmol) 및 DIPEA (140 mg, 1.09 mmol)의 용액을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 360.3 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 10.28분.
5,7-디메틸-N-(1-페닐프로필)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00183
EtOH (2 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.45 mmol), 1-페닐프로판-1-아민 (614 mg, 4.54 mmol) 및 DIPEA (583 mg, 4.54 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (79 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS m/z: 310.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.31분.
5,7-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00184
EtOH (3 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.55 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (614 mg, 4.36 mmol)의 용액을 85℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (112.8 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 5.33-5.28 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H).
LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.43분.
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00185
THF (2 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 (60 mg, 0.45 mmol) 및 n-BuLi (0.18 mL, 0.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (2 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl (5 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.6 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H).
LC-MS m/z: 308.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): >99%; tR = 9.99분.
N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00186
톨루엔 (2 mL) 중 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (191 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.68 mL, 1.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.33 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 3H), 0.44-0.39 (m, 1H).
LC-MS m/z: 314.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97%; tR = 8.97분.
N-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112018121139415-pct00187
톨루엔 (2 mL) 중 2-시클로프로필프로판-2-아민 (67 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AlMe3 (0.45 mL, 0.91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 에틸 5,7-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.48-0.47 (m, 4H).
LC-MS m/z: 274.2 [M+H]+.
HPLC: 순도 (214 nm): 97%; tR = 9.26분.
실시예 3 - 생물학적 활성 평가
예시적인 화합물의 글루코세레브로시다제 (Gcase)를 활성화시키는 능력을 측정하였다. 실험 절차 및 결과는 하기 제공된다.
파트 I: 검정 절차
클로로포름 중 포스파티딜세린 (PS) (시그마 P7769)의 1.0 mg/mL 용액의 484 μL 분취물을 질소 스트림 하에 1시간 동안 증발시켰다. 지질 필름을 7.5 μL의 트리톤 X-100을 함유하는 40 mL의 176 mM K2HPO4/50 mM 시트르산 (pH 4.7) 중에 격렬하게 볼텍싱하면서 4분에 걸쳐 용해시켜, 0.32 mM 트리톤 및 0.37 mol% PS의 조성을 갖는 혼합된 미셀 제제를 생성하였다. 4-메틸움벨리페릴-베타-D-글루코피라노시드 (ACROS-337025000)를 미셀 용액 중에 2 mM의 최종 농도로 용해시켜 반응 기질로서 사용하였다.
시험 화합물 10 mM 스톡으로부터 디메틸술폭시드 (DMSO)를 사용하여 목적 농도로 희석하고, 0.41 μL의 DMSO 화합물 혼합물을 10 nM GCase 및 100 nM 사포신 C (Enzo ALX-201-262-C050)를 함유하는 100 μL의 미셀 용액에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 사전-인큐베이션한 후에, 25 μL의 기질 용액을 25 μL의 화합물/GCase/사포신 혼합물과 합하여 반응을 개시하였다. 반응을 15분 동안 실온에서 진행시키고, 150 μL의 1M 글리신, pH 12.5를 첨가하여 중단시켰다. 반응 종점을 스펙트라맥스(SpectraMax) i3 기기 (몰레큘라 디바이시스) 상에서 형광 강도 (여기: 365 nm; 방출: 440 nm)를 측정함으로써 모니터링하였다. 시험 화합물을 1.0 및 0.1 μM 최종 농도에서 스크리닝하고, 후속 8-지점 용량 반응 곡선을 5 μM의 최대 최종 농도로부터 3-배 희석을 사용하여 수득하였다.
파트 II: 결과
시험된 화합물에 대한 Gcase 활성화 값이 cLogP, PSA, 및 화합물 수용해도와 함께 하기 표 3 및 4에 제공된다. 기호 "+"는 5% 미만의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "++"는 5% 내지 20% 범위의 Gcase 활성화를 나타내고; 기호 "+++"는 20% 초과의 Gcase 활성화를 나타낸다. 기호 N/A는 이용가능한 데이터가 없음을 나타낸다.
표 3
Figure 112018121139415-pct00188
Figure 112018121139415-pct00189
Figure 112018121139415-pct00190
Figure 112018121139415-pct00191
Figure 112018121139415-pct00192
Figure 112018121139415-pct00193
Figure 112018121139415-pct00194
Figure 112018121139415-pct00195
Figure 112018121139415-pct00196
Figure 112018121139415-pct00197
표 4
Figure 112018121139415-pct00198
Figure 112018121139415-pct00199
Figure 112018121139415-pct00200
Figure 112018121139415-pct00201
Figure 112018121139415-pct00202
Figure 112018121139415-pct00203
Figure 112018121139415-pct00204
Figure 112018121139415-pct00205
Figure 112018121139415-pct00206
Figure 112018121139415-pct00207
참조로 포함
본원에 언급된 각 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않는 다른 구체적 형태로 구체화될 수 있다. 따라서 상기 실시양태들은 모든 면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해서 나타나고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (99)

  1. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제약 조성물:
    Figure 112022046987631-pct00208

    여기서
    R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    ● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것이거나 또는
    R1A는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 6-원 아릴인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) Y는 결합이거나;
    (b) Y는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는
    (c) Y는 C1-C6 할로알킬렌인 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나 또는
    R4는 C3-C8 시클로알킬인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이거나 또는
    R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴인 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬인 제약 조성물.
  7. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제약 조성물:
    Figure 112022126489008-pct00209

    여기서
    R1A는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R1B 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R1C는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴이고; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    Y는 결합, C1-C6 알킬렌, 또는 C1-C6 할로알킬렌이다.
  8. 제7항에 있어서, R1A 및 R1C는 메틸이거나 또는
    R1A는 클로로 또는 플루오로이고, R1C는 메틸인 제약 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1B는 수소인 제약 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬인 제약 조성물.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C4-C6 시클로알킬인 제약 조성물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이거나 또는
    R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴인 제약 조성물.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이거나 또는
    R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C2-C4 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 제약 조성물.
  14. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제약 조성물:
    Figure 112022046987631-pct00210

    여기서
    X는 할로겐이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    (a) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬;
    (b) (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), -O-(C3-C6 시클로알킬), 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는
    (c) 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 알킬렌, C1-C6 할로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌이고;
    n은 1이다.
  15. 제14항에 있어서, R1은 C1-C3 알킬인 제약 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, X는 클로로인 제약 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    (a) R4는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
    (b) R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이거나; 또는
    (c) R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴인 제약 조성물.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R4는, (i) C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환되고, (ii) C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 또는
    R4는 C2-C4 알키닐 또는 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시에 의해 치환된 페닐인 제약 조성물.
  19. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00211

    여기서
    R1A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    ● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  20. 제19항에 있어서, R1A는 C1-C3 알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 헤테로시클릴 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R1B는 C1-C3 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, R3은 수소인 화합물.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, Y는 결합이거나 또는 C1-C6 알킬렌인 화합물.
  25. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    (a) R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나;
    (b) R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴이거나; 또는
    (c) R4는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  26. 제19항 또는 제20항에 있어서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, 및 포화 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이거나 또는
    R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C2-C4 알키닐, 및 -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  27. 제19항 또는 제20항에 있어서, n은 1인 화합물.
  28. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제약 조성물:
    Figure 112022046987631-pct00212

    여기서
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    ● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    n은 1이다.
  29. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00215

    여기서
    R1A는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, -N(R5)2, -C(O)-(C1-C6 알킬), -N(R5)C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(O)N(R5)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-10원 옥소헤테로시클릴이고;
    R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    ● C3-C8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 9-13원 스피로헤테로시클로알킬, -(C2-C6 알킬렌)-O-페닐, 페닐, 헤테로아릴, 부분 불포화 9-10원 비시클릭 카르보시클릴, 또는 부분 불포화 8-10원 비시클릭 헤테로시클릴; 이들 각각은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C6 시클로알킬), 히드록실, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), C2-C4 알키닐, -(C2-C4 알키닐)-C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 시클로알킬), 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 포화 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 및 -CO2R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ● C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 결합, -C(O)-, C1-C6 할로알킬렌, C3-C6 시클로알킬렌, 또는 C3-C6 시클로알킬렌으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Z1 및 Z2는 하기와 같고:
    (i) Z1은 C(R2)이고, Z2는 N임; 또는
    (ii) Z1은 N이고, Z2는 C(R2)임;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  30. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00216

    여기서
    R1A는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-원 아릴이고;
    R1B는 각 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2를 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-O-(C3-C6 시클로알킬), 3-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 시아노, 또는 -N(R5)2이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4는 하기 중 1개이고:
    ●C3-C8 시클로알킬; 또는
    ●C1-6 알킬;
    R5는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 경우의 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y는 C1-C6 할로알킬렌이고;
    n은 1이다.
  31. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00217

    Figure 112022046987631-pct00218

    Figure 112022046987631-pct00219

    Figure 112022046987631-pct00220


    Figure 112022046987631-pct00221

    Figure 112022046987631-pct00222

    Figure 112022046987631-pct00223

    Figure 112022046987631-pct00224

    Figure 112022046987631-pct00225

    Figure 112022046987631-pct00226
  32. 제31항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00227
    .
  33. 제32항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물:
    Figure 112022046987631-pct00228
    .
  34. 제31항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00229
    .
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물:
    Figure 112022046987631-pct00230
    .
  36. 제31항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022046987631-pct00231
    .
  37. 제36항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물:
    Figure 112022046987631-pct00232
    .
  38. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 제19항, 제20항 및 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  39. 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 다계통 위축, 간질, 양극성 장애, 정신분열증, 불안 장애, 주요 우울증, 다낭성 신장 질환, 제2형 당뇨병, 개방각 녹내장, 다발성 경화증, 자궁내막증 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 장애를 치료하기 위한 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항, 제2항, 제7항, 제8항, 제14항, 제15항 및 제28항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 제19항, 제20항 및 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 장애가 고셔병인 제약 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 장애가 파킨슨병인 제약 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 장애가 루이 소체 질환인 제약 조성물.
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