CN101107251A - 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的双环嘧啶类 - Google Patents

用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的双环嘧啶类 Download PDF

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CN101107251A CNA200680002545XA CN200680002545A CN101107251A CN 101107251 A CN101107251 A CN 101107251A CN A200680002545X A CNA200680002545X A CN A200680002545XA CN 200680002545 A CN200680002545 A CN 200680002545A CN 101107251 A CN101107251 A CN 101107251A
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Abstract

本发明涉及新的取代的双环嘧啶类，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病，例如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与二肽基肽酶－IV酶有关的疾病中的用途。

Description

用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的双环嘧啶类
发明领域
本发明涉及新的取代的双环嘧啶类，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病，例如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
发明背景
糖尿病是指一种由多种致病因素引起的疾病过程，其特征在于在禁食状态下或口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持续或非受控性高血糖症与过早发病率和死亡率提高有关。经常性异常的葡萄糖体内平衡直接和间接与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢性和血液动力性疾病有关。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并发症的风险，所述的并发症包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床管理和治疗的过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗性控制是非常重要的。
糖尿病通常有两种形式。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者几乎或完全不产生胰岛素，该激素调节葡萄糖的利用。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平常常相同或甚至更高；然而，这些患者在主要的胰岛素敏感性组织(它们是肌肉、肝和脂肪组织)中对由胰岛素对葡萄糖和脂类代谢的刺激作用已形成抗性，并且虽然血浆胰岛素水平升高，但是仍不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性不主要是由于胰岛素受体数目的减少，而是由于尚未知晓的后胰岛素受体结合缺陷。对胰岛素应答的这种抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不够，以及对脂肪组织中脂解和对肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不足。
多年来基本未变的对II型糖尿病的现有治疗方法已经被认识到了它的局限性。虽然体育锻炼和膳食热量摄取的减少可以显著改善糖尿病的症状，但是由于长久形成的久坐的生活方式以及过量的食物消耗(尤其是含大量饱和脂肪的食物)，对该治疗的顺应性是很差的。通过给予刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或当磺酰脲类或美格列奈失效时通过注射胰岛素，来提高血浆的胰岛素水平，可以导致胰岛素浓度高到足以刺激高胰岛素抗性的组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂(磺酰脲类或美格列奈)引起，并且由于升高的血浆胰岛素水平，可能出现高水平的胰岛素抗性。双胍类能增加胰岛素敏感性，从而高血糖症在一定程度上得到缓和。然而，所述的两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可能诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用低，因此经常作为治疗II型糖尿病的处方药。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近公开的有效改善II型糖尿病多种症状的一类化合物。在II型糖尿病的几个动物模型中，这些药物显著提高了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而使高血浆葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出现低血糖。目前销售的格列酮类是过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。PPAR-γ的激动作用通常被认为是用格列酮类观察到的胰岛素敏化提高的原因。正在测试用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型激动剂或这些的组合，它们在很多情况下在化学上不同于格列酮类(即，它们不是噻唑烷二酮类)。一些格列酮类如曲格列酮已经出现严重的副作用(例如肝脏毒性)。
治疗所述疾病的其它方法尚在研究中。最近引入或尚在研究的新的生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行的治疗。
作为可用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病药物的、其为二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”)抑制剂的化合物也在研究之中。DPP-IV抑制剂的不同结构的描述例如参见国际专利公开WO 97/40832、WO98/19998、WO 01/68603、WO 02/38541、WO 02/076450、WO03/000180、WO 03/000181、WO 03/024942、WO 03/033524、WO03/035057、WO 03/035067、WO 03/037327、WO 03/074500、WO03/082817、WO 04/007468、WO 04/018467、WO 04/026822、WO04/032836、WO 04/037181、WO 04/041795、WO 04/043940、WO04/046106、WO 04/050022、WO 04/058266、WO 04/064778、WO04/069162、WO 04/071454；美国专利US 5,939,560、6,011,155、6,107,317、6,110,949、6,166,063、6,124,305、6,303,661、6,432,969、6,617,340和6,699,871、Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：1163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在治疗II糖尿病中的用途是基于体内DPP-IV很容易灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在消耗食物时产生。所述的肠降血糖素刺激胰岛素生成。DPP-IV的抑制导致肠降血糖素的灭活下降，这反过来导致肠降血糖素在刺激通过胰腺产生胰岛素的效果方面得到提高。因此，DPP-IV抑制导致血清胰岛素水平提高。有利地，由于肠降血糖素只有当食物消耗时才由身体产生，因此不期望在不适当的时间如两餐之间有DPP-IV抑制从而提高胰岛素水平，其可能导致血糖过低(低血糖)。因此，期望DPP-IV的抑制能增加胰岛素而没有增加低血糖的风险，低血糖是与胰岛素促泌剂的使用有关的一种危险副作用。
DPP-IV抑制剂还具有在此所述的其它治疗用途。到目前为止，还没有对DPP-IV抑制剂进行广泛研究，尤其是尚未对除糖尿病以外的用途进行研究。对于糖尿病以及潜在的其它疾病和病症的治疗，需要新的化合物以发现改善的DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂治疗II型糖尿病的治疗潜力在D.J.Drucker，Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)中和K.Augustyns，等，在Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中所述。
发明概述
本发明涉及新的取代双环嘧啶类，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且其用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病，例如糖尿病特别是II型糖尿病。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗这些与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
发明的详细说明
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的新的取代双环嘧啶类。本发明化合物通过结构式I及其药学上可接受的盐描述：
Figure A20068000254500191
其中：
每个n独立地是0、1、2或3；
A为N或CR2；
W1和W2独立地为H或C1-4烷基；或者W1和W2与其所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
Z为苯基或吡啶基，其中每个独立地被1-5个R3取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(s)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环；其中所述环未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-6烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代；和
R5和R6各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，和
(4)(CH2)n-苯基，其中苯基未取代或者被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代；
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代。
在本发明化合物的一个实施方案中，A为结构式Ia中所述的N：
Figure A20068000254500221
在此实施方案的一类中，W1和W2为H，并且R1和Z如上所述。
在此类的一个亚类中，Z为被2-5个R3取代基取代的苯基；
每个n独立地为0、1、2或3；
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-4烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、和甲氧基的取代基取代；和
R5和R6各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。
在本发明化合物的第二实施方案中，A为结构式Ib中所示的CR2：
Figure A20068000254500231
在此实施方案的一类中，W1和W2为H，并且R1、R2和Z如上所述。
在此类的一个亚类中，Z为被2-5个R3取代基取代的苯基；
每个n独立地为0、1、2或3；
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(s)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-4烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，和
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、和甲氧基的取代基取代，
R5和R6独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。
在本发明化合物的另一实施方案中，W1和W2为结构式Ic中所示的H：
Figure A20068000254500271
其中每个n独立地为0、1、2或3；
A为N或CR2；
R3为氯或甲基，其未取代或者被1-3个氟原子取代；
R7选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)C1-6烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(5)羟基，
(6)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，和
(7)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；并且
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(s)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环。
本发明化合物的说明性而并非限制性的作为DPP-IV抑制剂的有用实例为以下结构及其药学上可接受的盐：
6-(氨基甲基)-5-_基-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500301
6-(氨基甲基)-5-_基-3-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500302
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
6-(氨基甲基)-2-环丙基-5-_基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500304
6-(氨基甲基)-5-_基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2，7-二胺：
Figure A20068000254500305
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2，7-二胺：
Figure A20068000254500311
6-(氨基甲基)-5-(2，4，6-三氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2，7-二胺：
Figure A20068000254500312
6-(氨基甲基)-5-_基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500313
6-(氨基甲基)-5-(2，4，6-三氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500314
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500315
6-(氨基甲基)-3-甲基-5-(2，4，6-三氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500321
6-(氨基甲基)-5-_基-2，3-di甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500322
6-(氨基甲基)-5-(2，4，6-三氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500323
[7-氨基-6-(氨基甲基)-5-_基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]甲醇：
Figure A20068000254500324
和
6-(氨基甲基)-5-_基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺：
Figure A20068000254500325
如在此所使用的，可以使用下列定义。
“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其它基团如烷氧基和烷酰基，是指直链或支链的碳链及其组合，除非该碳链另有定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
术语“环烷基”是指含有具有指定碳原子数的一个环的饱和烃。环烷基的例子包括环丙基(cPr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，环烷基是单环的。除非另有说明，环烷基是饱和的。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链醇化物(例如，C1-10烷氧基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语"烷硫基"是指直链或支链的具有指定碳原子数的烷基硫化物(例如，C1-10烷硫基)，或在此范围内的任何数目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语“烷基氨基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷基胺(例如，C1-6烷基氨基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]。
术语“烷基磺酰基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷基砜(例如，C1-6烷基磺酰基)，或在此范围内的任何数目[即，甲磺酰基(MeSO 2-)、乙磺酰基、异丙磺酰基等]。
术语“烷氧羰基”是指具有指定碳原子数的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯(例如，C1-6烷氧羰基)，或在此范围内的任何数目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。
“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳香族环系。优选的芳基是单环或双环的6-10元芳香族环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的非芳族环或环系，还包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、吡咯烷酮、_唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶酮等。
“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香族或部分芳香族的杂环。杂芳基还包括与其它类型的环如芳基、环烷基和不是芳香族的杂环稠合的杂芳基。杂芳基的例子包括吡咯基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、_唑基、1，2，4-_二唑基、1，3，4-_二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异_唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并_唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-_二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-_二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]嘧啶基、[1，2，3-三唑并][1，5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、[1，2，4-三唑并][4，3-b]哒嗪基、[1，2，4-三唑并][1，5-b]哒嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，最优选氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。取决于分子中各种取代基的性质，可以存在其它的不对称中心。各不对称中心将独立地形成两个光学异构体且意在该发明范围内包括所有可能的光学异构体和非对映体，其存在于混合物中或是纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有这些异构形式。
在此所述的一些化合物包含烯属双键，且除非特别说明，意在包括E和Z几何异构体。
在此所述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其通过一个或多个双键移动伴随有不同的氢连结点。例如，酮及其烯醇式是酮-烯醇互变异构体。单个互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物内。
本领域人员已知通过适当修改本文公开的方法可完成这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或衍生的晶状中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果必要的话，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
如果需要，可分离该化合物的外消旋混合物从而分离出各个对映体。可通过本领域已知的方法进行该分离，比如与将化合物的外消旋混合物与一种对映纯化合物偶合从而形成非对映体混合物，接着通过标准方法比如分级结晶或色谱分离法分离各非对映体。偶合反应通常使用一种对应纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解附加的手性残基将非对映衍生物转变成纯的对映体。通过利用手性固定相的色谱法还可分离该化合物的外消旋混合物，其方法为本领域所熟知。
或者，通过使用已知构型的光学纯起始物或试剂经本领域公知的方法进行立体选择性合成可以获得一种化合物的任一对映体。
可以理解，在此所使用的结构式I化合物还包括药学上可接受的盐和药学上不可接受的盐，这些药学上不可接受的盐在作为前体使用时用于释放化合物或它们的药学上可接受的盐或其它合成变换。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制得的盐。包含在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括，但不局限于，下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、estolate、esylate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分的话，其合适的药学上可接受的盐包括，但不限于，衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌的盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生于药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺，环胺，碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
另外，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)基或醇基的情况中，可以使用羧酸衍生物药学上可接受的酯，如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基的酯或醇的酰基衍生物如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域已知的用于改变持续释放或前药制剂的溶解度或水解特性的那些酯和酰基。
结构式I化合物的溶剂化物特别是水合物同样包括在本发明中。
使用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。
本发明的化合物在需要这种抑制的患者如哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中使用，包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及在此公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除灵长目动物如人外，本发明的方法可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛、羊、马、犬、猫科、啮齿动物例如鼠科物种。然而，该方法还可以用于其它物种如禽类物种(例如，鸡)。
本发明还涉及制备用于抑制人和动物二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。更具体而言，本发明涉及结构式I化合物在制造用于在哺乳动物中治疗选自下组的病症的药物中的应用：高血糖症、II型糖尿病、肥胖症、脂质病症，其中所述脂质病症选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
本发明方法的治疗对象通常是需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、主治医师或其它临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的本发明化合物的数量。
如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。与药物组合物相关的该术语意图包括含有活性成分、构成载体的惰性成份以及任何产品的产物，其直接或间接地由任何两种或多种成分混合、络合或聚集，或由一种或多种成分分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到。因此，本发明的药物组合物包括通过本发明的化合物与药学上可接受的载体混合获得的任何组合物。术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对受试者没有毒害。
术语化合物“给药(administration of)”和/或“给药(administeringa)”化合物应该理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的实用性可以通过本领域已知的方法证明。抑制常数如下测定。使用带底物Gly-Pro-AMC的连续荧光测定法，其通过DPP-IV裂解而释放荧光AMC离去基团。描述这种反应的动力学参数如下所示：Km＝50μM；kcat＝75s-1；Kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在100μl总反应体积中，典型反应包含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长，在96孔板荧光计中连续监测AMC的释放。在这些条件下，在25℃下，在30分钟内生成约0.8μM AMC。用于这些研究中的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中生成的可溶性(跨膜区和细胞质扩充除外)人蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为了测定化合物的解离常数，向含有酶和底物(最终DMSO浓度是1％)的反应中加入抑制剂在DMSO中的溶液。所有实验都是在室温下使用上述标准反应条件进行的。为了测定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争性抑制的Michaelis-Menton方程式中。解离常数再现的误差典型地小于两倍。
特别地，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常IC 50小于约1μM。这种结果表明所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清)，以及不同的组织和细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T细胞激活标记CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它物种中的各种疾病过程中的潜在作用。
因此，本发明的化合物可以用于下列疾病、障碍和病症的预防或治疗的方法中。
II型糖尿病及相关疾病：现已完全确定，肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DPP-IV快速失活。对DPP-IV(-/-)有缺陷的小鼠和初期临床试验表明：DPP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐量提高。与GLP-1和GIP类似，其它涉及葡萄糖调节的胰高血糖素族肽同样被DPP-IV(例如，PACAP)灭活。这些肽被DPP-IV的灭活还可以在葡萄糖体内平衡中起作用。因此，本发明DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病以及用于治疗和预防II型糖尿病通常所伴随的许多病症，包括综合症X(又名代谢综合症)、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。下文所述的肥胖症是经常发现伴随II型糖尿病的另一种症状，它对本发明的化合物的治疗有响应。
下列疾病、障碍和病症与II型糖尿病有关，因此可以通过用本发明的化合物治疗来治疗、控制或在一些情况中预防：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质疾病、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括Crohn′s病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)综合症X、(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)以及其它具有胰岛素抗性的病症。认为肥胖症在综合症X(又名代谢综合症)中促进胰岛素抗性、糖尿病、血脂异常、高血压并增加心血管病风险。因此，DPP-IV抑制剂还可用于治疗与这些病症有关的高血压。
肥胖症：DPP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制作用。人体外源性给予GLP-1能显著降低食物摄入和减缓胃排空(Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠进行GLP-1的ICV给药同样对食物摄入具有深远影响(Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观察到这种进食抑制，表明这些用作是通过脑GLP-1受体调节的。与GLP-1类似，GLP-2也可能受DPP-IV调节。类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药同样抑制食物摄入(Nature Medicine，6：802-807(2000))。此外，对有DPP-IV缺陷的小鼠的研究表明，这些动物抗饮食诱发的肥胖症以及相关的病状(例如高胰岛素血症)。
心血管疾病：已经表明在给药到患有急性心肌梗塞的患者时GLP-1有益，在初始血管成形术后提高左心室功能并且降低死亡率(Circulation，109：962-965(2004))。GLP-1给药还可在患有所述心肌病和缺血性诱发心室功能障碍的狗中治疗左心室心脏收缩功能障碍，并由此证明可用于治疗心力衰竭患者(US2004/0097411)。由于其能够稳定内源性GLP-1，DPP-IV抑制剂预计显示类似的效果。
生长激素缺乏症：基于生长激素释放因子(GRF)——一种刺激生长激素从垂体前叶中释放的肽——在体内被DPP-IV酶裂解的假说(WO00/56297)，DPP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏。下列数据提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效裂解，生成失活产物GRF[3-44](BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；这被DPP-IV抑制剂diprotin A阻止；以及(3)在人GRF转基因猪的血浆中发现GRF[3-44](J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于生长激素促泌剂所认定的相同范围的适应症。
肠损伤：研究结果表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，一种DPP-IV的可能内源性底物，可对肠上皮表现出营养性作用，这一研究结果说明使用DPP-IV抑制剂可以潜在用于治疗肠损伤(Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。GLP-2的给药导致啮齿动物小肠重量增加，并且减弱了在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。
免疫抑制：基于有关T细胞激活和趋化因子加工中的DPP-IV酶的研究以及疾病体内模型中DPP-IV抑制剂的效力，DPP-IV抑制可用于调节免疫应答。DPP-IV已经证明等同于CD26，一种激活免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达通过免疫细胞的分化和激活状态进行调节。一般认为CD26在T细胞激活的体外模型中起共同刺激分子的作用。许多趋化因子在倒数第二位置中含有脯氨酸，估计可能是防止它们被非特异性氨基肽酶降解。这些中的许多已证明在体外受DPP-IV加工。在若干情况中(RANTES，LD78-β，MDC，eotaxin，SDF-1α)，裂解导致趋药性和信号测定方面的活性的变化。在某些情况下，受体的选择性也可被改变(RANTES)。在体外细胞培养系统内已证实有大量趋化因子的多个N未端去尾形式，包括预期到的DPP-IV水解产物。
已表明DPP-IV抑制剂是动物模型中移植和关节炎的有效免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种DPP-IV不可逆抑制剂，被证明能将大鼠心脏同种异体移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation，63，1495-1500(1997))。已在大鼠的胶原和烷基二胺诱发的关节炎中测试了DPP-IV抑制剂，结果表明在所述模型中后爪的抖动非常显著地减弱[Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997))和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。在许多自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、Graves′病和Hashimoto′s甲状腺炎中，DPP-IV被上调(Immunology Today 20，367-375(1999))。
HIV感染：DPP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为抑制HIV细胞进入的许多趋化因子是DPP-IV的潜在底物(Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情况中，裂解减少了抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))。因此，希望通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α而减少HIV感染。
血细胞生成：因为DPP-IV可能涉及血细胞生成，因此DPP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，DPP-IV抑制剂(Val-Boro-Pro)刺激血细胞生成(WO99/56753)。
神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽在体外被DPP-IV裂解，因此DPP-IV抑制可用于治疗或预防各种神经元疾病或精神疾病。因此，DPP-IV抑制剂在治疗神经元疾病中具有治疗好处。内吗啡肽-2、β-casomorphin和P物质都已经表明是DPP-IV的体外底物。在所有情况中，体外裂解是效率很高的，kcat/Km约106M-1s-1或更大。在大鼠的痛觉丧失电击跳跃测试模型中，DPP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性内吗啡肽-2的存在无关(Brain Research，815：278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护作用和神经再生作用还被抑制剂如下能力所证实：防止运动神经元兴奋中毒性细胞死亡，当与MPTP同时给药时保护多巴胺能神经元的纹状体神经分布，以及当接着进行MPTP治疗的方式给予时进促进纹状体神经分布密度的复原。[参见Yong-Q.Wu等，“Neuroprotective Effects of Inhibitors ofDipeptidylPeptidase-IV In Vitro and InVivo，”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。
焦虑：天然缺乏DPP-IV的大鼠具有抗焦虑表现型(WO 02/34243；Karl等人，Physiol.Behav.2003)。使用porsolt和明/暗模型时缺乏DPP-IV的小鼠也具有抗焦虑表现型。由此证明DPP-IV抑制剂可用于治疗焦虑以及相关疾病。
记忆和认知：如During等人所证明，GLP-1激动剂在学习模型(被动回避反应，Morris水迷宫)和神经元损伤模型(kainate所致神经元细胞编程死亡)具有活性(Nature Med.9：1173-1179(2003))。结果表明GLP-1在学习和神经保护中的生理学作用。使用DPP-IV抑制剂稳定GLP-1预计显示类似的效果。
心肌梗塞：已经证明GLP-1在给药到患有急性心肌梗塞的患者中时有效(Circulation，109：962-965(2004))。由于其能够稳定内源性GLP-1，DPP-IV抑制剂预计显示类似效果。
肿瘤侵入和转移：DPP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移，这是因为在正常细胞向恶性表型转化过程中，已经观察到几种外肽酶(包括DPP-IV)表达的增加或减少(J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已经观察到CD26/DPP-IV表达增加。因此，DPP-IV抑制剂已经用于治疗这些癌症。
良性前列腺肥大：由于在BPH患者的前列腺组织中观察到DPP-IV活性增加，DPP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子活力/男性避孕：因为在精液中，前列腺体(prostatosomes)、前列腺衍生的对精子活力重要的细胞器具有非常高水平的DPP-IV活性，所以DPP-IV抑制可用于改变精子活力和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
牙龈炎：由于在龈缝流体和某些与牙周病严重程度相关的研究中发现DPP-IV活性，所以DPP-IV抑制可用于治疗牙龈炎(Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：由于GIP受体存在于成骨细胞中，所以DPP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症。
干细胞移植：DPP-IV在供体干细胞的抑制已经显示了导致其骨髓复位能力和结合的增强，以及小鼠存活率的增加(Christopherson，等人，Science，305：1000-1003(2004))。由此DPP-IV抑制剂可用于骨髓移植。
本发明化合物可用于治疗或预防一种或多种下列病症或疾病：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质疾病、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠综合征、(15)炎症性肠病，包括Crohn′s病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎症、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖症、(19)神经变性病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)综合症X、(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)、(25)II型糖尿病、(26)生长激素缺乏症、(27)中性白细胞减少、(28)神经元疾病、(29)肿瘤转移、(30)良性前列腺肥大、(31)牙龈炎、(32)高血压、(33)骨质疏松症，以及其它可通过抑制DPP-IV可治疗或预防的疾病。
本发明的化合物还可以与其它药物联用，用于上述疾病、病症和症状的预防或治疗的方法中。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联用，用于式I化合物或所述其它药物可发挥作用的疾病或症状的治疗、预防、抑制或缓解，其中所述药物联合比单一药物更安全或更有效。可将这些其它药物与式I化合物同时或相继通过某种途径并以其常用量给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时给药时，优选为含所述其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物。然而，所述的联合治疗还可以包括其中将式I的化合物和一种或多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还考虑在与一种或多种其它活性成分联合用药时，可以使用比各自单独用药时更低的剂量的本发明的化合物和其它活性成分。因此，除式I的化合物外，本发明的药物组合物包括含有一种或多种其它活性成分的那些。
可与式I的化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的例子包括，但不局限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素致敏剂，包括(i)PPARγ激动剂如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone等)以及其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297、muraglitazar、naveglitazar、tesaglitazar、TAK-559，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，以及选择性PPAR调节剂(SPPARγM’s)，例如公开在WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中的；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类以及其它胰岛素促泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 97/16442；WO 98/04528、WO 98/21957；WO 98/22108；WO 98/22109；WO 99/01423、WO00/39088和WO 00/69810；WO 2004/050039；和WO 2004/069158中公开的那些；
(g)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物，和GLP-1受体激动剂，例如exendin-4(exenatide)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161，以及在WO00/42026和WO 00/59887中公开的那些；
(h)GIP和GIP模拟物，例如在WO 00/58360中公开的那些，以及GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO01/23420中公开的那些；
(j)降胆固醇药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀以及其它他汀类)，(ii)螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双激动剂，例如naveglitazar和muraglitazar，(Vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，以及(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的那些；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂、铃蟾肽受体激动剂(例如铃蟾肽受体亚型-3激动剂)和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)用于炎症的药物例如阿斯匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；以及
(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)，A-II受体阻断剂(洛沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂。
(p)葡糖激酶活化剂(GKAs)，例如WO 03/015774；WO 04/076420；和WO 04/081001中公开的那些；
(q)1型11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂，例如US 6,730,690、WO03/104207和WO 04/058741中公开的那些；
(r)胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如torcetrapib；和
(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，例如美国专利US 6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些。
可以与结构式I化合物联合用药的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在US 6,699,871、WO 02/076450(2002年10月3日)、WO 03/004498(2003年1月16日)、WO 03/004496(2003年1月16日)、EP 1 258 476(2002年11月20日)、WO 02/083128(2002年10月24日)、WO02/062764(2002年8月15日)、WO 03/000250(2003年1月3日)、WO 03/002530(2003年1月9日)、WO 03/002531(2003年1月9日)、WO 03/002553(2003年1月9日)、WO 03/002593(2003年1月9日)、WO 03/000180(2003年1月3日)、WO 03/082817(2003年10月9日)、WO 03/000181(2003年1月3日)、WO 04/007468(2004年1月22日)、WO 04/032836(2004年4月24日)、WO 04/037169(2004年5月6日)和WO 04/043940(2004年5月27日)中公开的那些。具体的DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide、NVP-DPP-728、vildagliptin(LAF 237)、P93/01和saxagliptin(BMS 477118)。
可以与结构式I的化合物联合用药的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑皮质素受体激动剂特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂、铃蟾肽受体激动剂和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。关于可与结构式I的化合物联合用药的抗肥胖症化合物的评述，参见S.Chaki等，“Recent advances in feedingsuppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，”Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)、D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesitydrugs，”Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)和J.A.Fernandez-Lopez等人，“PharmacologicalApproaches for the Treatment of Obesity，”Drrugs，62：915-944(2002)。
可以与结构式I的化合物联合用药的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利号6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些；并且具体的化合物称为GW 59884A、GW 569180A、LY366377和CGP-71683A。
可以与式I的化合物联合用药的大麻素CB1受体拮抗剂包括在PCT公开WO 03/007887；美国专利US 5,624,941,例如利莫那班；PCT公开WO 02/076949,例如SLV-319；美国专利US 6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利US 5,532,237；US 5,292,736；PCT公开WO 03/086288；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO 04/048317；PCT公开WO03/007887；PCT公开WO 03/063781；PCT公开WO 03/075660；PCT公开WO 03/077847；PCT公开WO 03/082190；PCT公开WO03/082191；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO 03/086288；PCT公开WO 04/012671；PCT公开WO 04/029204；PCT公开WO04/040040；PCT公开WO 01/64632；PCT公开WO 01/64633；以及PCT公开WO 01/64634中公开的那些。
本发明有用的黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂包括但不限于US6,294,534、US 6,350,760、6,376,509、6,410,548、6,458,790、US 6,472,398、US 5837521、US 6699873中公开的那些，以其全文并入此处作为参考；美国专利申请US 2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0236262、US2003/0225060、US2003/0092732、US2003/109556、US 2002/0177151、US 2002/187932、US 2003/0113263中公开的那些，以其全文并入此处作为参考；以及WO 99/64002、WO 00/74679、WO02/15909、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO2004/037797、WO 01/58891、WO 02/070511、WO 02/079146、WO03/009847、WO 03/057671、WO 03/068738、WO 03/092690、WO02/059095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO 02/0591 17、WO02/085925、WO 03/004480、WO 03/009850、WO 03/013571、WO03/031410、WO 03/053927、WO 03/061660、WO 03/066597、WO03/094918、WO 03/099818、WO 04/037797、WO 04/048345、WO02/018327、WO 02/080896、WO 02/081443、WO 03/066587、WO03/066597、WO 03/099818、WO 02/062766、WO 03/000663、WO03/000666、WO 03/003977、WO 03/040107、WO 03/040117、WO03/040118、WO 03/013509、WO 03/057671、WO 02/079753、WO02//092566、WO 03/-093234、WO 03/095474和WO 03/104761中公开的那些。
用于治疗糖尿病可能有用的安全和有效的葡糖激酶(GKAs)活化剂公开在J.Grimsby等人，“Allosteric Activators of Glucokinase：Potential Role in Diabetes Therapy，”Science，301：370-373(2003)中。
当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物外还含有这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化并且取决于每一成分的有效剂量。通常，将使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合使用时，本发明的化合物与其它药物的重量比通常在约1000∶1-约1∶1000的范围内，优选在约200∶1-约1∶200的范围内。本发明的化合物以及其它活性成分的联合用药通常也在上述范围之内，但是在每种情况下，应该使用每种活性成分的有效剂量。
在这些联合用药中，本发明的化合物以及其它活性剂可以分开给药或同时给药。此外，可以将一种成分在给予其它药物之前、期间或之后给药。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径，可以单独或一起配制成含适于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的合适剂量单位制剂。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等外，本发明的化合物可以有效地用于人体。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括使得活性成分与包含一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，使得活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地结合从而制备药物组合物，然后，如果必要的话，使该产品成形为该所需的制剂。在该药物组合物中包括的活性化合物的量足以对于疾病过程或病症产生预期效果。如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。
包含该活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如，作为片剂、糖锭剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆或酏剂。设计用于口服的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，且该组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的组合物从而提供药学上精美可口的制剂。片剂包含活性成分与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性的稀释剂比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。该片剂可以不包衣或他们可以通过已知工艺包衣从而延迟崩解和在胃肠道吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如硬脂酸单甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以使用美国专利US 4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服制剂还可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含活性物质与适合制备水悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油比如液体石蜡中从而配制油悬浮液。油的悬浮液可包含增稠剂、例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇，甜味剂比如上文所述那些，并且调味剂可以被加入以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸保存这些组合物。
可分散性粉剂和颗粒剂适于通过添加水制备成水悬浮液，提供了活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已举例说明了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。还可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以形成水包油乳化剂。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油或者矿物油例如液体石蜡或者其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。该乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂还可包含湿润剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
该药物组合物可以形成无菌的可注射水或油悬浮液形式。可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂以及上文所述悬浮剂配制该悬浮液。该无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如是1，3-丁二醇溶液。可采用的可接受赋形剂和溶剂是水、Ringer’s溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可应用任何温和的固定油包括合成的单-或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中可应用脂肪酸比如油酸。
本发明化合物还可以栓剂的形式经直肠给药。可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂制备这些组合物，其中赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下是液体并由此将在直肠中熔化从而释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇类。
对于局部给药，可以使用含本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(对这种应用来说，局部给药应该包括漱口水和含漱剂)。
本发明的药物组合物及方法还可包含本文提到的其它治疗活性化合物，这些化合物通常适用于治疗上述的病理学病症。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症中，合适的剂量水平通常为约0.01-500mg每公斤患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量给药。优选地，所述的剂量水平约为0.1-约250mg/kg每天；更优选为约0.5-约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以为约0.01-250mg/kg每天，约0.05-100mg/kg每天，或约0.1-50mg/kg每天。在此范围内，所述的剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。对于口服给药，所述的组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有1.0-1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。所述化合物可以以每天1-4次，优选每天一次或两次的给药方案给药。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或本发明的化合物可以治疗的其它疾病时，当本发明的化合物以约0.1mg-约100mg每千克动物体重的日剂量给药，优选单一日剂量或每天2-6次的分剂量给药，或以缓释形式给药时通常得到令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总日剂量约为1.0mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg。在70kg成年人的情况中，总日剂量通常约为7mg-约350mg。可以调节这种给药方案以提供最佳的治疗应答。
但是，应理解，对于任一具体患者的特定剂量水平和服药频率是可以改变的并将取决于各种因素，包括：所应用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用的长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联合、具体病情的严重程度以及患者正在接受的治疗。
下面方案和实施例说明本发明化合物的合成制备方法。原料可以从市场上买到或者根据本领域已知的方法或本文所述的方法制备。
本发明化合物可由式II氨基杂环中间体和通式III所示α，β-不饱和腈中间体通过各种改变制备。
Figure A20068000254500501
其中A、R1和Z定义如上，Y为CN或C(S)NH2，并且X为H或离去基团。
方案1
Figure A20068000254500511
式II化合物是商业上得到的、文献中已知的，或者可通过本领域技术人员熟悉的方法方便地制备。得到A为N的II的一般途径在方案1中说明。氨基胍(1)与酸或酸衍生物2(其中L为离去基团(例如R1(CO)L为羧酸、酯、酸酐或酰基氯))或与亚氨基醚3(R通常为甲基或乙基)加热反应以得到氨基三唑II。这种转换有用的参考文献包括：F.Kurzer和L.E.A.Godfrey，Angew.Chem.，75，1157(1963)；S.C.Bell，US 4,347,362(1982)；C.A.Lipinski等人，J.Med.Chem.，28，1628(1985)；V.V.Kiseleva等人，Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，2075(1990)；A.A.Abdel-Hafez等人，Arzneim.-Forsch.，52，833(2002)；和T.Akbarzadeh等人，Bioorg.Med.Chem.，11，769(2003)。
方案2
Figure A20068000254500512
如方案2所示，式II(A＝N)氨基三唑(其中R1为R4O-、R4S-或R5R6N-)可通过肼与合适的N-氰基偶氮甲碱4反应而方便地合成，其中X为离去基团如甲氧基、乙氧基或甲硫基[B.T.Heitke和C.G.McCarty，J.Org.Chem.，39，1522(1974)]。
方案3
Figure A20068000254500521
得到A为CR2的式II中间体的一般途径在方案3中说明。结构5的腈衍生物用合适的强碱(例如叔丁醇钾、丁基锂、氨基钠或氢化钠)处理以形成阴离子，然后用酯6(或相关衍生物)处理以得到酰基化产物7，其与烯醇形式8平衡。随后与肼在例如乙醇中回流反应得到结构II的氨基吡唑。这种转换有用的参考文献包括：E.L.Anderson等人，J.Med.Chem.，7，259(1964)；K.Takahashi等人，Synthesis，794(1985)；E.Lunt等人，J.Med.Chem.，30，357(1987)；D.Fouque等人，Synth.Commun.，25，3443(1995)；T.Honma等人，J.Med.Chem.，44，4628(2001)；N.Sato等人，J.Med.Chem.，46，666(2003)。类似于8的烯醇醚或烯胺的类似的合成也是已知的[例如H.Baganz等人，Chem.Ber，98，(1965)；E.Alcade等人，J.Heterocycl.Chem.，11，423(1974)；K.M.DaWood等人，J.Chem.Res.(S)，208(1998)；和V.N.Belov等人，Eur.J.Org.Chem.，551(2003)]。
方案4
Figure A20068000254500531
如方案4所示，丙二腈(9)与醛10的缩合通常在例如哌啶的催化剂的存在下醇溶剂中进行以得到中间体III(X＝H，Y＝CN)[例如参见M.Boehringer等人，WO 03/068757(2003)；A.M.Shestapalov等人，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.of Khim.Geterotsikl.Soedin.)，38，1345(2002)；A.J.Fatiadi，Synthesis，165(1978)；R.F.Silver等人，Can.J.Chem.，45，1001(1967)]。9与2-氰基硫代乙酰胺(11)的类似缩合得到III(X＝H，Y＝C(S)NH2)[J.S.A.Brunskill和A.De，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，629(1978)]。在例如N，N-二异丙基乙胺的叔胺的存在下9与酰基氯12的反应得到加合物13，其可被重氮甲烷或(三甲基甲硅烷)重氮甲烷甲基化以得到III(X＝OMe，Y＝CN)[例如参见G.C.等人，US 2002/0156081；T.Aoyama等人，Chem.Pharm.Bull，32，3759(1984)]。还可制备类似的III(Y＝CN)，其中离去基团X＝SMe[例如参见Y.Tominaga等人，Heterocycles，26，613(1987)；Y.Tominaga等人，J.Heterocycl.Chem.，27，647(1990)]。
方案5
Figure A20068000254500541
如方案5所示，式II氨基杂环可以与式IIIα，β-不饱和腈(X＝H，Y＝CN)反应以初始得到结构14的稠合二氢嘧啶(或其互变异构体)[J.J.Vaquero等人，Synthesis，33(1987)；W.Ried和S.Aboul-Fetouh，Tetrahedron，44，7155(1988)]。该反应通常在例如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺的高沸点溶剂中回流进行。通常不分离14。如果是在空气中连续加热，通常发生产生芳香杂环15的自发氧化[例如参见：A.M.S.Youssef等人，J.Korean Chem.Soc.，45，448(2001)；A.A.Hassanien等人，J.Chinese Chem.Soc.，47，1273(2000)；F.M.Abdelrazek，J.Prakt.Chem.，331，475(1989)；S.A.S.Ghozlan和A.Z.A.Hassanian，Tetrahedron，58，9423(2002)；M.H.Elnagdi等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，54，1082(1989)；A.Al-Enzy等人，J.Chem.Res.(M)，116(1997)]。在空气氧化没有令人满意地进行的某些情况下，可以加入例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的氧化剂，并且混合物在环境温度下搅拌[J.J.Vaquero等人，Synthesis，33(1987)]或在加热下搅拌以促使氧化完成。根据分子中官能团的相容性，15的氰基可通过不同方法还原成氨甲基。方案5表明通过硼烷-四氢呋喃络合物的便利还原。通过甲醇和过度浓缩的盐酸处理，根据需要进行加热可从所得胺-硼烷络合物中释放胺。由此得到式I产物。在类似条件下II与高氧化态III(X＝OMe、SMe或NH2)反应可直接得到15[例如参见：Y.Tominaga等人，Chem.Pharm.Bull，33，962(1985)；W.Ried和S.Aboul-Fetouh，Tetrahedron，44，7155(1988)；A.G.A.Elagamey和F.M.A.-A.El-Taweel，J.Prakt.Chem.，333，333(1991)]。然而在大多数情况下，如方案5所示通过III(X＝H)得到更多产量的Z为芳基或杂芳基的15。已经使用2-氰基硫代乙酰胺来源的III(X＝H，Y＝C(S)NH2)来代替丙二腈来源的III(X＝H，Y＝CN)以得到通式结构15的中间体[S.M.Hussain等人，Tetrahedron，44，241(1988)；S.M.Hussain等人，Indian J.Chem.，27B，421(1988)]。
应注意到II与III的缩合可以产生一种以上区域异构产品，并且15并不总是主要的异构体。在此类反应中，区域异构的方向和结构分配的波谱方法已经在文献中论述[例如参见A.M.S.Youssef等人，J.Korean Chem.Soc.，45，448(2001)；A.A.Hassanien等人，J.ChineseChem.Soc.，47，1273(2000)；M.H.Elnagdi等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，54，1082(1989)]。并且在式II氨基三唑起始物料的情况下，在缩合反应期间形成的任意1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶异构体可以在随后硼烷还原的酸处理期间重排以产生一般更加稳定的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶异构体(即式I，A＝N)。这种重排也公开在文献中[D.J.Brown和T.Nagamatsu，Aust.J.Chem.，30，2515(1977)；H.S.El Khadem等人，Heterocycles，28，239(1989)]。
方案6
方案6说明合成W1和/或W2＝C1-4烷基的式I化合物的某些典型却非限制性方法。首先有利于完全保护15的伯氨基。这可以通过在例如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的无水极性溶剂中使用氢化钠和过量芳基甲基卤化物16(例如4-甲氧基苄基氯或苄基溴)处理15进行[对于类似的烷基化，参见S.Kataoka等人，Chem.Pharm.Bull.，38，3147(1990)；G.B.Evans et al.，J.Org.Chem.，69，2217(2004)]。或者，17可通过氨基以保护形式引入的不同路线制备。因此，氰乙酸乙酯在类似于方案4的条件下与醛10缩合得到加合物19。类似于方案5中由II和III(X＝H)合成15，19可以在空气的存在下与式II氨基杂环缩合以得到稠和pyrimidinol20[例如参见M.H.Elnagdi等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，54，1082(1989)；F.M.Abdelrazek，J.Prakt.Chem.，331，475(1989)；F.M.Abdelrazek等人，Egypt.J.Chem.，42，75(1999)；A.A.Hassanien等人，J.Chinese Chem.Soc.，47，1273(2000)]。使用三氯氧化磷(通常在高温下并任选在例如N，N-二甲苯胺的叔胺的存在下进行)处理20得到氯代杂环21[例如参见类似制备的报告：W.A.Kleshick和J.Bordner，J.Heterocycl.Chem.，26，1489(1989)；Y.Tominaga等人，Chem.Pharm. Bull，33，962(1985)；T.Novinson等人，J.Med.Chem.，25，420(1982)；J.S.Bajwa和P.J.Sykes，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，3085(1979)]。随后通过二(芳基甲基)胺22(例如二(甲氧苯甲基)胺、二(2，4-二甲氧基苄基胺)或二苄胺)取代21的氯基得到17[类似的反应例如参见：V.Mesguiche等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，217(2003)；M.J.Krische等人，Helv.Chim.Acta，81，1921(1998)；G.Bereez等人，J.Heterocycl.Chem.，39，703(2002)；Y.Tominaga等人，Chem.Pharm.Bull，33，962(1985)；T.Novinson等人，J.Med.Chem.，25，420(1982)]。向17的氰基加入格利雅试剂W1MgBr、W1MgCl或W1MgI，然后在甲醇中使用硼氢化钠还原中间体亚胺[E.Leclerc等人，J.Org.Chem.，67，8928(2002)]，得到在相邻碳上带有单烷基取代基的胺23。17与3当量烷基氯化铈W1CeCl2[通过在低温下向干燥氯化铈(III)中加入烷基锂W1Li(例如甲基锂)原位制备]的反应得到gem-二取代的衍生物24[类似的例子参见：E.Ciganek，J.Org.Chem.，57，4521(1992)；V.Fedij等人，Tetrahedron：Asymmetrt，5，1131(1994)；V.Fedij等人，US 5,347,017(1994)]。并且，17与乙基溴化镁在四异丙醇钛的存在下的反应后进行三氟化硼乙醚络合物的处理[P.Bertus和J.Szymoniak，J.Org.Chem.，67，3965(2002)；P.Bertus和J.Szymoniak，Synlett.，265(2003)]以得到1-氨基环丙基衍生物25。还可使用利用二乙基锌的1-氨基环丙基衍生物的相关合成[S.Wiedemann等人，Org.Lett.，5，753(2003)]。最后，中间体23-25被去质子化以得到式I化合物。某些类似的脱保护已经使用如下方式进行：(1)三氟乙酸在60℃[对于Ar＝4-甲氧基苯基：V.Mesguiche等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，217(2003)]；(2)浓盐酸和甲醇的混合物在回流下[对于Ar＝4-甲氧基苯基：G.B.Evans等人，J.Med.Chem.，46，5271(2003)]；(3)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二苯醌(DDQ)[对于Ar＝2，4-二甲氧基苯基：M.J.Krische等人，Helv.Chim.Acta，81，1921(1998)]；或(4)三氟甲磺酸在二氯甲烷中在40℃[对于Ar＝苯基：D.L.Boger等人，J.Org.Chem.，57，4333(1992)]。
如有必要，式I的胺可通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱、快速色谱在硅胶上从不必要的副产物中纯化，如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)所示，或者通过HPLC纯化。通过HPLC纯化的化合物可以相应的盐形式分离。中间体的纯化可以相同方式进行。
在某些情况下，中间体或最终产物可进一步修饰，例如通过R1和/或R2取代基的操作。这些操作可以包括但不限于本领域技术人员通常所熟知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。部分这些转化的实例如以下方案7和8所示。
方案7
Figure A20068000254500581
官能团转换的一个实例如方案7所示。由此，26的甲硫基取代基可被间氯过氧苯甲酸氧化为相应的砜27。然后中间体26和27可分别如方案5所示被还原成目标化合物I-c和I-d。
方案8
Figure A20068000254500591
方案8表示某些取代基基团怎样在腈还原期间进一步转化。因此，在吡唑并部分含有酯取代基的28可通过硼烷还原得到多种产物，包括未转化酯I-e，羟甲基化I-f和甲基化I-g。类似地，29所连接的吡嗪环和30的稠合吡啶环可与腈同时还原以分别得到I-h和I-i。
可以进行各种其它官能团处理，并且这些为本领域技术人员所公知。
在某些情况下上述反应方案的顺序可以改变以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以更加充分的理解本发明。这些实施例仅仅用于说明性目的而不应理解为对本发明的任何限制。
中间体1
Figure A20068000254500601
(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈
所述材料由丙二腈和2，4-二氯苯甲醛根据M.Boehringer等人在WO 03/068748中所述的方法制备。
中间体2
Figure A20068000254500602
(2，4-二甲基苯亚甲基)丙二腈
所述材料由丙二腈和2，4-二甲基苯甲醛根据M.Boehringer等人在WO 03/068748中所述的方法制备。
中间体3
Figure A20068000254500603
(_基亚甲基)丙二腈
用类似于M.Boehringer等人在WO 03/068748中所述的方法，25克(169毫摩尔)_醛(2，4，6-三甲基苯甲醛)和13.5克(204毫摩尔)丙二腈在70毫升正丁醇中的溶液在室温下搅拌1小时然后滴加0.4毫升哌啶处理，导致变色和沉淀。5小时后将混合物在制冷器(-20℃)中冷却10分钟然后过滤。将固体用冷的正丁醇洗涤3次然后干燥，以白色固体得到标题化合物。LC-MS 197(M+1)。这些材料已经被报道为根据类似的方法制备[A.M.Shestapalov等人，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.of Khim.Geterotsikl.Soedin.)，38，1345(2002)]。
中间体4
Figure A20068000254500611
[(3，5-二氯吡啶-2-基)亚甲基]丙二腈
使用中间体3的方法，3，5-二氯吡啶-2-甲醛(R.Bonjouklian等人，WO 02/081482)和丙二腈反应，以暗绿色粉末得到标题化合物。LC-MS 224(M+1)。
中间体5
Figure A20068000254500612
(2，4，6-三氯苯亚甲基)丙二腈
使用中间体3的方法，2，4，6-三氯苯甲醛[S.Banfi等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，871(2000)]和丙二腈反应，以粉红色固体得到标题化合物。LC-MS 257(M+1)。
中间体6
Figure A20068000254500613
(4-氯-2-甲氧基苯亚甲基)丙二腈
步骤A：4-氯-2-甲氧基苯甲醛
按照R.A.Miller和R.S.Hoerrner，Org.Lett.，5，285(2003)的方法，35毫升甲苯中的2.5克(14.1毫摩尔，97％纯度)4-氯-2-甲氧基苯甲醇用35毫升水和3.54克(42.3毫摩尔)碳酸氢钠处理。在加入7.2克(28.2毫摩尔)碘的同时所得两相混合物在环境温度下搅拌，然后加入0.223克(1.41毫摩尔)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)。3天后将暗黑色混合物冷却到5℃并通过加入1.8克亚硫酸钠在18毫升水中的溶液淬灭。将混合物在乙酸乙酯和水之间分布。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用盐水洗涤。有机相然后使用无水硫酸钠干燥。将上清液浓缩至约5毫升的体积并保持在5℃下1小时。通过过滤收集分离的固体，用少量冷甲苯洗涤2次，并真空干燥以白色固体得到标题化合物。LC-MS 171(M+1)。
步骤B：(4-氯-2-甲氢基苯亚甲基)丙二腈
通过使用中间体3的方法，得自步骤A的4-氯-2-甲氧基苯甲醛与丙二腈反应，以黄色固体得到标题化合物。LC-MS 219(M+1)。
通过如上所示中间体1-6所述的方法制备其它取代的苯亚甲基丙二腈衍生物(表1)。
表1
Figure A20068000254500621
    中间体     Ar    质谱(M+1)
    7   2-F-4-Cl-Ph     207
    8   2-Me-4-Cl-Ph     203
    9   2-F-4-CF3-Ph     241
    10 2，3-F2-4-Me-Ph     205
    11 2，4，5-F3-Ph     209
    12 2，4-Cl2-6-MeO-Ph     253
中间体13
Figure A20068000254500631
5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
根据V.A.Lopyrev和T.N.Rakhmatulina，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.of Zh.Obshch.Khim.)，53，1684(1983)中所述的方法制备标题化合物。
中间体14
Figure A20068000254500632
(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇
根据N.Bru-Mahniez等人US 5,387,747(1995)中所述的方法制备标题化合物。
中间体15
Figure A20068000254500633
5-吡嗪-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
根据H.L.Yale和J.J.Piala，J.Med.Chem.，9，42(1966)中所述的方法制备标题化合物。
中间体16
5-氨基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-醇)
根据L.E.A.Godfrey和F.Kurzer，J.Chem.Soc.，3437(1960)中所述的方法制备标题化合物。
中间体17
Figure A20068000254500641
4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-胺
根据E.Lunt等人，J.Med.Chem.，30，357(1987)中所述的方法制备标题化合物。
中间体18
4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺
根据M.E.Fraley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，2767(2002)中所述的方法制备标题化合物。
中间体19
Figure A20068000254500643
4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-胺
根据M.E.Fraley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，2767(2002)中所述的方法制备标题化合物。
中间体20
Figure A20068000254500651
4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-胺
根据M.E.Fraley等人，Bioorg.Med.Chem. Lett.，12，2767(2002)中所述的方法制备标题化合物。
中间体21
Figure A20068000254500652
4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-胺
根据M.E.Fraley等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，2767(2002)中所述的方法类似于中间体18-20制备标题化合物。
中间体22
4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-胺
向1.00克(7.86毫摩尔)4-氰基四氢噻吩酮在6毫升乙醇的悬浮液中加入0.275毫升(286毫克，4.76毫摩尔)冰醋酸，然后加入0.475毫升(489毫克，9.77毫摩尔)水合肼。所得透明溶液在氮气气氛下在80℃油浴加热下搅拌整夜。然后将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分布。将水相另外加入乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、在无水硫酸钠中干燥、过滤并浓缩成糖浆。用含有少量(少于3％)甲醇的二氯甲烷研磨该油状物得到结晶。将悬浮液加热至平缓回流几分钟然后冷却。将固体在过滤器上收集并用少量二氯甲烷洗涤，以几乎无色的晶体得到标题化合物。LC-MS 142(M+1)。
中间体23
5-甲氧基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
根据B.T.Heitke和C.G.McCarty，J.Org.Chem.，39，1522(1974)的方法制备标题化合物。
中间体24
Figure A20068000254500662
4-甲氢基-1H-吡唑-3-胺
根据T.Okazaki等人US 5,475,114(1995)的方法制备标题化合物。
实施例1
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟 乙酸盐
步骤A：7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈
157毫克(1.87毫摩尔)3-氨基-1，2，4-三唑和417毫克(1.87毫摩尔)(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈(中间体1)在4.7毫升无水吡啶中的溶液在回流下在空气中搅拌22小时然后冷却并真空浓缩。将残余物在5％柠檬酸水溶液和1∶1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合物中分布。将有机相用柠檬酸溶液再一次洗涤，然后(加入更多四氢呋喃后)用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的水相部分用乙酸乙酯和四氢呋喃2∶3的混合物再次萃取。合并的有机相使用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶(使用含有2-3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)上纯化残余物，以琥珀色玻璃状物质得到标题化合物，其无须纯化直接使用。
LC-MS 305(M+1)。
步骤B：6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7- 胺，三氟乙酸盐
73.2毫克(0.24毫摩尔)得自步骤A的7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈在1.2毫升无水四氢呋喃中的溶液在环境温度下在氮气气氛下搅拌，同时通过注射器在10分钟内滴加1.2毫升(1.2毫摩尔)硼烷在四氢呋喃中的1M硼烷-四氢呋喃络合物。7小时后，通过小心滴加0.36毫升(4.32毫摩尔)浓盐酸(脱气)然后加入1.2毫升甲醇将混合物淬灭。在环境温度下搅拌整夜后，将溶液转入到密封管并在80℃的油浴中加热下搅拌6小时。然后将溶液蒸干。通过制备HPLC(C18反相柱，使用含有0.05％三氟乙酸的具有2-75％乙腈的水梯度洗脱)纯化残余物，以玻璃状物质得到标题化合物。LC-MS 309(M+1)。
实施例2
Figure A20068000254500671
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺，三氟乙酸盐
步骤A：7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-6-腈
根据实施例1步骤A的方法，商供的5-(甲硫基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺和(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈(中间体1)反应，以暗褐色固体得到标题化合物。LC-MS 351(M+1)。
步骤B：6-(氨基甲基l)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲硫基)[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟乙酸盐
基本上根据实施例1步骤B的方法，得自步骤A的7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈转化为黄色固体的标题化合物。LC-MS 355(M+1)。
实施例3
Figure A20068000254500681
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺，三氟乙酸盐
步骤A：7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)[1，2，4]三唑并[1，5-a] 嘧啶-6-腈
36毫克(0.103毫摩尔)得自实施例2，步骤A的7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈、56毫克(0.25毫摩尔，纯度：77％)3-氯过氧苯甲酸和2毫升二氯甲烷的混合物在环境温度下搅拌6.5小时。将溶液浓缩，并将残余物通过制备级薄层色谱在硅胶(在95∶5二氯甲烷∶甲醇)上纯化，以黄色固体得到标题化合物。LC-MS 383(M+1)。
步骤B：6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟乙酸盐
除了硼烷还原在超声波浴中的超声处理下在环境温度下进行外，基本上通过实施例1步骤B的方法还原步骤A得到的7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲磺酰基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈得到标题化合物。LC-MS 387(M+1)。
实施例4
Figure A20068000254500682
6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-哌嗪-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺，三氟乙酸盐
步骤A：7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a] 嘧啶-6-腈
使用类似于实施例1，步骤A的方法(除了纯化时使用具有5-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，5-吡嗪-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(中间体15)和(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈(中间体1)反应，以暗红-橙色固体得到标题化合物。LC-MS 383(M+1)。
步骤B：6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-哌嗪-2-基[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟乙酸盐
根据实施例3步骤B的方法进行7-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈的硼烷还原，以浅黄色固体得到标题化合物。LC-MS 393(M+1)。
实施例5
Figure A20068000254500691
3-(氨基甲基)-2-(2，4-二氯苯基)-7，8，9，10-四氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡唑 并[1，5-a]嘧啶-4-胺，三氟乙酸盐
步骤A：4-氨基-2-(2，4-二氯苯基)吡啶并[2′，3′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-腈
商供的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈(中间体1)根据实施例步骤A的方法反应，并将粗产物通过制备HPLC(C18反相柱，使用含有0.05％三氟乙酸的具有10-80％乙腈的水梯度洗脱)纯化，以黄色固体得到标题化合物。LC-MS 355(M+1)。
步骤B：3-(氨基甲基)-2-(2，4-二氯苯基)-7，8，9，10-四氢吡啶并 [2′，3′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-胺，三氟乙酸盐
根据实施例3步骤B的方法进行4-氨基-2-(2，4-二氯苯基)吡啶并[2′，3′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈的硼烷还原，得到标题化合物。LC-MS 363(M+1)。
实施例6
Figure A20068000254500701
7-氨基-6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯，三氟乙酸盐
步骤A：7-氨基-6-氰基-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 乙酯
商供3-氨基-4-乙氧甲酰基吡唑和(2，4-二氯苯亚甲基)丙二腈(中间体1)根据实施例步骤A的方法反应，并将粗产物通过制备HPLC(C18反相柱，使用含有0.05％三氟乙酸的具有30-80％乙腈的水梯度洗脱)纯化，以红-橙色固体得到标题化合物。LC-MS 376(M+1)。
步骤B：7-氨基-6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-羧酸乙酯，三氟乙酸盐
根据实施例1步骤B的方法进行7-氨基-6-氰基-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的硼烷还原，[从副产物中分离后(参见实施例7)]以浅黄色固体得到标题化合物。LC-MS 380(M+1)。
实施例7
Figure A20068000254500702
[7-氨基-6-(氨基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲 醇，三氟乙酸盐
根据实施例1步骤B的方法，将得自实施例6步骤A的7-氨基-6-氰基-5-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯硼烷还原，[从副产物中分离后(参见实施例6)]以浅黄色固体得到标题化合物。LC-MS 338(M+1)。
实施例8
Figure A20068000254500711
7-氨基-6-(氨基甲基)-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，三氟乙 酸盐
步骤A：7-氨基-6-氰基-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
155毫克(1毫摩尔)3-氨基-4-乙氧甲酰基吡唑和196毫克(1毫摩尔)(_基亚甲基)丙二腈(中间体3)在3毫升无水吡啶中的溶液在空气下回流搅拌3天，然后冷却并真空浓缩。由于LS-MS表明存在可观的二氢中间体，向残余物中加入112毫克(0.49毫摩尔)2，3-二氯-5，6-氰基-1，4-苯醌(DDQ)和3毫升异丙醇，然后将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过快速色谱在硅胶(用具有2％甲醇的二氯甲烷洗脱)上纯化，以橙色固体得到标题化合物。LC-MS 358(M+1)。
步骤B：7-氨基-6-(氨基甲基)-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯，三氟乙酸盐
根据实施例1步骤B的方法，得自步骤A的7-氨基-6-氰基-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯进行硼烷还原，[相应于实施例9从副产物中分离后]以褐色固体得到标题化合物。LC-MS 354(M+1)。
实施例9
Figure A20068000254500712
6-(氨基甲基)-5-_基-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟乙酸盐
步骤A：7-氨基-6-氰基-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
在实施例8步骤A的一个方案中，5.69克(36.7毫摩尔)3-氨基-4-乙氧甲酰基吡唑和6.00克(30.6毫摩尔)(_基亚甲基)丙二腈(中间体3)在34毫升无水吡啶中的溶液在空气下回流搅拌6天。将暗黑色溶液冷却并真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶(用具有20-50％乙酸乙酯的己烷洗脱)上纯化，以暗黑色固体得到被另一种区域异构体污染的粗产物。将该物质溶于含有少量乙酸乙酯的乙醚中。加入己烷沉淀出暗黑色发粘的固体。收集半固体并再溶于9∶1的二氯甲烷∶甲醇中。加入己烷产生沉淀。过滤收集沉淀并干燥，以黄色固体得到标题化合物。LC-MS 350(M+1)。
步骤B：6-(氨基甲基)-5-_基-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，三氟 乙酸盐
将1.05克(3毫摩尔)得自步骤A的7-氨基-6-氰基-5-_基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯在12毫升无水四氢呋喃的溶液在氮气气氛下在环境温度搅拌，同时通过注射器逐渐加入12毫升(12毫摩尔)硼烷在四氢呋喃中的1M硼烷-四氢呋喃络合物。混合物在超声波浴中在超声处理下搅拌整夜。然后，通过小心逐渐加入约3.6毫升(43毫摩尔)浓盐酸(脱气)然后加入约50毫升甲醇将混合物淬灭。所得溶液在回流下搅拌2小时然后蒸干。通过制备HPLC(C18反相柱，使用含有0.05％三氟乙酸的具有5-37％乙腈的水梯度洗脱)纯化残余泡沫，以白色固体得到标题化合物。LC-MS 296(M+1)。
实施例10
Figure A20068000254500721
3-(氨基甲基)-2-_基-7H，9H-噻吩并[3′，4′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-4- 胺
步骤A：4-氨基-2-_基-7H，9H-噻吩并[3′，4′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-腈
284毫克(2.01毫摩尔)4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-胺(中间体21)和395毫克(2.01毫摩尔)(_基亚甲基)丙二腈(中间体3)在5毫升无水吡啶的溶液在空气中在回流下搅拌整夜(使用碳酸钙干燥管防止水分)，然后冷却并真空浓缩。残余物使用20毫升甲醇搅拌并过滤以除去某些不溶物质，将其用另外5毫升甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。通过快速色谱在硅胶(使用具有5-15％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)上纯化残余物，以固体得到标题化合物。LC-MS 336(M+1)。
步骤B：3-(氨基甲基)-2-_基-7H，9H-噻吩并[3′，4′：3，4]吡唑并[1，5-a] 嘧啶-4-胺
81毫克(0.24毫摩尔)得自步骤A的4-氨基-2-_基-7H，9H-噻吩并[3′，4′：3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈在1.2毫升无水四氢呋喃中的悬浮液在氮气下在超声波浴中搅拌，同时通过注射器逐渐加入1.2毫升(1.2毫摩尔)硼烷在四氢呋喃中的1M硼烷-四氢呋喃络合物。将混合物在间歇超声处理下搅拌整夜。然后，小心逐渐加入0.36毫升(4.32毫摩尔)浓盐酸(脱气)然后加入1.2毫升甲醇将混合物淬灭。所得溶液在80℃油浴加热的密封管中搅拌4小时。将溶液蒸干并从甲醇中再次浓缩两次。通过预先洗涤的SCX离子交换柱将残余物转化为游离碱形式。用甲醇冲洗柱以除去三氟乙酸后，用具有1M氨的甲醇洗脱以得到粗产物。通过快速色谱在硅胶上(使用98∶2∶0.4的二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水洗脱)再次纯化得到标题化合物。LC-MS 340(M+1)。
基本上按照实施例1-10中所述方法，由此处所述中间体制备表2和表3中列出的化合物。
表2
Figure A20068000254500741
    实施例     R1  Z  质谱 (M+1)
    11     H  2，4-Cl2-Ph  309
    12     Me  2，4-Cl2-Ph  323
    13     CF3  2，4-Cl2-Ph  377
    14     HOCH2  2，4-Cl2-Ph  339
    15     环丙基  2，4-Cl2-Ph  349
    16     环丁基  2，4-Cl2-Ph  363
    17     HO  2，4-Cl2-Ph  325
    18     H2N  2，4-Cl2-Ph  324
    19     吗啉-4-基  2，4-Cl2-Ph  394
    20     H  2-F-4-Cl-Ph  293
    21     CF3  2-F-4-Cl-Ph  361
    22     H2N  2-F-4-Cl-ph  308
    23     H   2-Me-4-Cl-Ph     289
    24     CF3   2-Me-4-Cl-Ph     357
    25     HOCH2   2-Me-4-Cl-Ph     319
    26     H2N   2-Me-4-Cl-Ph     304
    27     H   2，4Me2-Ph     269
    28     CF3   2，4-Me2-Ph     337
    29     HOCH2   2，4-Me2-Ph     299
    30     环丙基   2，4Me2-Ph     309
    31     环丁基   2，4-Me2-Ph     323
    32     H2N   2，4-Me2-Ph     284
    33     MeS   2，4Me2-Ph     315
    34     MeSO2   2，4-Me2-Ph     347
    35     H   2-MeO-4-Cl-Ph     305
    36     CF3   2-MeO-4-Cl-Ph     373
    37     HOCH2   2-MeO-4-Cl-Ph     335
    38     环丁基   2-MeO-4Cl-Ph     359
    39     H2N   2-MeO-4-Cl-Ph     320
    40     H   2-F-4-CF3-Ph     327
    41     H2N  5-Cl2-吡啶-2-基     325
    42     CF3  2，3-F2-4-Me-Ph     359
    43     H2N  2，3-F2-4-Me-Ph     306
    44     H2N  2，4，5-F3-Ph     310
    45     H  2，4，6-Me3-Ph     283
    46     CF3  2，4，6-Me3-Ph     351
    47     HOCH2  2，4，6-Me3-Ph     313
    48     环丙基  2，4，6-Me3-Ph     323
    49     H2N  2，4，6-Me3-Ph     298
    50     Me2N  2，4，6-Me3-Ph     326
    51     MeS  2，4，6-Me3-Ph     329
    52     Me2N  2，4，6-Me3-Ph     326
    53     H  2，4，6-Cl3-Ph     343
    54     H2N  2，4，6-Cl3-Ph     358
    55     H  2，4-Cl2-6-MeO     339
    56     CF3  2，4-Cl2-6-MeO     407
    57     HOCH2  2，4-Cl2-6-MeO     369
    58     环丙基  2，4-Cl2-6-MeO     379
59 H2N 2，4-Cl2-6-MeO 354
表3
Figure A20068000254500771
    实施例  R1   R2  Z 质谱 (M+1)
    60  Me   H  2，4-Cl2-Ph    322
    61  H   Ph  2，4-Cl2-Ph    384
    62  H   2-吡啶基  2，4-Cl2-Ph    385
    63  H   3-吡啶基  2，4-Cl2-Ph    385
    64  H   4-吡啶基  2，4-Cl2-Ph    385
65 H   4-甲基-噻唑-2-基 2，4-Cl2-Ph 405
    66  H   MeSO2  2，4-Cl2-Ph    386
    67  H   Me  2-F-4-Cl-Ph    306
    68   H   HOCH2  2-F-4-Cl-Ph    322
69 H   4-甲基-噻唑-2-基 2-F-4-Cl-Ph 389
    70  Me   H  2-Me-4-Cl-Ph    302
    71  H    Me  2-Me-4-Cl-Ph     302
    72  H    EtO2C  2-Me-4-Cl-Ph     360
    73  H    Me  2，4-Me2-Ph     282
    74  H    EtO2C  2，4-Me2-Ph     340
    75  Me    H  2-MeO-4-Cl-Ph     318
    76  H    Me  2-MeO-4-Cl-Ph     318
    77  H    H  2，4，6-Me3-Ph     282
    78  Me    Me  2，4，6-Me3-Ph     310
    79  H    2-吡啶基  2，4，6-Me3-Ph     359
    80  H    4-吡啶基  2，4，6-Me3-Ph     359
    81  H    5-Me2N-1，3，4-_二唑-2-基  2，4，6-Me3-Ph     393
    82  H    H  2，4，6-Cl3-Ph     342
    83  Me    H  2，4，6-Cl3-Ph     356
    84  H    Me  2，4，6-Cl3-Ph     356
    85  H    EtO2C  2，4，6-Cl3-Ph     414
    86  H    MeSO2  2，4，6-Cl3-Ph     420
    87  Me    Cl  2，4，6-Me3-Ph     330
    88   H     H2NCH2 2，4，6-Me3-Ph  294[(M-NH3)+1]
    89   H     Me 2，4-Cl2-6-MeO  352
    90   H     MeO 2，4，6-Me3-Ph  312
药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，100mg有效片剂由100mg实施例1-10的任何化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先，将活性组分、微晶纤维素和交联羧甲纤维素混合在一起。然后，将所得混合物用硬脂酸镁润滑，接着压成片剂。
虽然已经参考某些具体实施方案描述并说明了本发明，但本领域技术人员将理解可以进行各种修改、改变、修饰、取代、删除和添加一些步骤与方案而不脱离本发明的精神和范围。例如，经本发明上述化合物治疗任一症状时哺乳动物的应答有变化，由此可应用不同于本文上述具体剂量的有效剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可根据并取决于所选的具体活性化合物和是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药方式等而改变，且结果中的这些预期变化和差异被认为与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明通过下面的权利要求书进行定义，并且这些权利要求尽可能以广义解释。

Claims (13)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2006800025450002C1
其中：
每个n独立地是0、1、2或3；
A为N或CR2；
W1和W2独立地为H或C1-4烷基；或者W1和W2与其所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
Z为苯基或吡啶基，其中每个被1-5个R3取代基取代；
R1和R2各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(S)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环；其中所述环未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-6烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代；并且
R5和R6各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，和
(4)(CH2)n-苯基，其中苯基未取代或者被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代；
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中A为结构式Ia所示的N：
Figure A2006800025450005C1
3.权利要求2所述的化合物，其中W1和W2为H。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z为苯基，其被2-5个R3取代基取代；
每个n独立地为0、1、2或3；
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-4烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，和
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、和甲氧基的取代基取代；和
R5和R6各自独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，和
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。
5.权利要求1的化合物，其中A为结构式Ib中所示的CR2
Figure A2006800025450006C1
6.权利要求5的化合物，其中W1和W2为H。
7.权利要求6的化合物，其中Z为苯基，其被2-5个R3取代基取代；
每个n独立地选自0、1、2或3；
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(s)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环；
每个R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(3)C1-4烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，和
(6)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R4为C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、和甲氧基的取代基取代，和
R5和R6独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，和
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代；
或者其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。
8.结构式Ic的权利要求1的化合物，
Figure A2006800025450010C1
其中每个n独立地为0、1、2或3；
A为N或CR2；
R3为氯或甲基，其未取代或者被1-3个氟原子取代；
R7选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(4)C1-6烷氧基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，
(5)羟基，
(6)O(CH2)n-芳基，其中芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代，和
(7)O(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、甲基、羟基和甲氧基的取代基取代；
R1选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，和
(e)NR5R6，
(3)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(4)羟基，
(5)OR4，
(6)SR4，和
(7)NR5R6；并且
R2选自：
(1)氢，
(2)C1-10烷基，其中烷基未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)1-2R4，
(f)SO2NR5R6，
(g)NR5R6，
(h)NHSO2R4，
(i)N(C1-6烷基)SO2R4，
(j)NHCONR5R6，
(k)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(l)NHCO2R4，
(m)N(C1-6烷基)CO2R4，
(n)OCONR5R6，
(o)CN，
(p)CO2H，
(q)CO2C1-6烷基，
(r)CONR5R6，和
(s)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(3)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自卤素、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(4)(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基未取代或者被1-3个独立地选自卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(5)(CH2)n-杂环基，其中杂环基未取代或者被1-3个独立地选自氧代、卤素、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1-6烷基)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基取代，
(6)(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或者被1-5个卤素取代，
(7)羟基，
(8)OR4，
(9)SR4，
(10)S(O)1-2R4，
(11)SO2NR5R6，
(12)NR5R6，
(13)NHSO2R4，
(14)N(C1-6烷基)SO2R4，
(15)NHCONR5R6，
(16)N(C1-6烷基)CONR5R6，
(17)NHCO2R4，
(18)N(C1-6烷基)CO2R4，
(19)OCONR5R6，
(20)CN，
(21)CO2H，
(22)CO2C1-6烷基，
(23)CONR5R6，和
(24)卤素；
或者其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5-6元芳香环、杂芳环、碳环或杂环。
9.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2006800025450013C1
Figure A2006800025450014C1
和
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.权利要求1的化合物在制造用于在哺乳动物中治疗选自高血糖、II型糖尿病、肥胖症和脂类疾病的病症的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其中所述脂类疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
13.权利要求10的组合物，另外包括二甲双胍。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007011759A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
WO2007041712A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
MX2008011430A (es) * 2006-03-08 2008-09-18 Novartis Ag Uso de derivados de pirazolo-[1,5a]-pirimidin-7-il-amina en el tratamiento de trastornos neurologicos.
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
CN101720327A (zh) * 2007-04-30 2010-06-02 雅培制药有限公司 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
US20100173829A1 (en) * 2008-11-07 2010-07-08 Aston University Glycoproteins Having Lipid Mobilizing Properties and Therapeutic Uses Thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8691832B2 (en) 2010-12-06 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
KR20140034861A (ko) 2011-06-29 2014-03-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 디펩티딜 펩티다제-iv 억제제의 신규한 결정질 형태
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2824110A4 (en) 2012-03-09 2015-12-30 Morinaga Milk Industry Co Ltd DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
ITBO20120226A1 (it) 2012-04-24 2013-10-25 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti ornitina alfa-chetoglutarato, processi per il loro ottenimento e il loro uso.
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS
WO2014018350A1 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
JP6574474B2 (ja) 2014-07-21 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215511B1 (en) 2014-11-06 2024-04-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
EP3440080A4 (en) 2016-04-06 2020-01-22 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
US11168087B2 (en) 2016-05-05 2021-11-09 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018145080A1 (en) * 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
CN110891568A (zh) 2017-04-07 2020-03-17 凯斯西储大学 用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2499586A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US7956061B2 (en) 2011-06-07
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