JP2008527011A - 糖尿病治療用又は予防用のジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としての二環系ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明化合物は、式I:
各nは、独立して、0、1、2、又は3であり;
AはN又はCR2であり;
W1及びW2は独立してH又はC1−4アルキルであるか、あるいは、
W1及びW2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環を形成し;
Zはフェニル又はピリジルであり、それらは各々、1個ないし5個のR3置換基で置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立して、
(1)水素
(2)C1−10アルキル(ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独立して選択される1ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されているか、あるいは、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲン;
からなる群より選択されており;
又はR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し(該環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており、また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている);
各R3は独立して、
(1)ハロゲン、
(2)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−6アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R4は置換されていないC1−6アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されたC1−6アルキルであり;及び
R5及びR6はそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている);及び
(4)(CH2)n−フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されているか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)からなる群より独立して選択され;
又はR5及びR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成し;該へテロ環は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
Zが2個ないし5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各nが独立して0、1、2、又は3であり;
R1が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6;からなる群より選択され;
各R3が独立して、
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−4アルコキシ(該アルコキシは置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−へテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R4がC1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基でされている)であり;
R5及びR6がそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)からなる群より選択されるか、
又はR5及びR6がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。
Zが2個ないし5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各nが独立して0、1、2、又は3であり;
R1が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6;からなる群より選択されるものであり;
R2が、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲン;からなる群より選択されるか、
又はR1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香 族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し;
各R3が独立して、
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−4アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R4が置換されていないC1−6アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
R5及びR6が独立して、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)からなる群より選択されるものであるか、
又はR5及びR6がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。
式Ic:
各nは独立して0、1、2、又は3であり;
AはN又はCR2であり;
R3はクロロ又はメチルであり(メチルは置換されていないか、又は1個ないし3個のフッ素原子で置換されている);
R7は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)C1−6アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(5)ヒドロキシ、
(6)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(7)O(CH2)n−へテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている);からなる群より選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6からなる群より選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH
、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4
、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アル
キルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独
立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、R4、OH、OR 4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、N R5R6、CONR5R6、CN、CO2H及びCO2C1−6アルキルから独立して選択 される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又は ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、S O2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C 1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、 (5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、又は オキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2 R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及び CO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されてい る)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲンからなる群より選択されるか;
又はR1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成する]で表される化合物である。
本明細書に記載した化合物の一部のものは、互変異性体として存在し得る;この異性体は1つ以上の二重結合のシフトに伴って、水素の結合点が異なっている。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明化合物に包含される。
理解し得ることは、本明細書にて使用する場合、構造式Iの化合物を参照することは、医薬的に許容される塩が含まれ、さらに医薬的に許容されるものではない塩であっても、遊離の化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作に使用される場合に含むこともできる。
II型糖尿病及び関連する障害:
インクレチンGLP−1及びGIPがDPP−IVによってインビボで急速に不活性化されることはほぼ確立されている。DPP−IV(−/−)−欠損マウスでの研究と予備的臨床試験は、DPP−IVの阻害がGLP−1及びGIPの定常状態濃度を増大させ、その結果、グルコース耐性が改善されることを示している。GLP−1及びGIP同様に、グルコースの調節に関わる他のグルカゴンファミリーペプチドもまたDPP−IVにより不活性化されると思われる(例えば、PACAP)。DPP−IVによるこれらペプチドの不活性化は、グルコースの恒常性に役割を果たし得る。従って、本発明のDPP−IV阻害剤は、II型糖尿病の治療に、またII型糖尿病にしばしば伴う多くの症状、例えば、症候群X(メタボリック症候群としても知られる)、反応性低血糖症、及び糖尿病性異常脂肪症などの予防及び治療に用途を有する。以下に考察する肥満はもう一つの症状であり、この症状は本発明化合物による治療に応答し得るII型糖尿病と共にしばしば見出される。
DPP−IV阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これはGLP−1及びGLP−2の食物取込と胃の空になることに対し観察された阻害作用に基づくものである。ヒトにおいてGLP−1を外部から投与すると、食物取込が有意に低下し、胃の空になるのが遅くなる(Am.J.Physiol.,277:R910−R916(1999))。ラットとマウスにおけるGLP−1のICV投与は食物取込に十分な効果を示す(Nature Medicine,2:1254−1258(1996))。この摂食阻害はGLP−1R(−/−)マウスでは観察されず、これらの作用が脳のGLP−1受容体を介して仲介されることを示している。GLP−1同様に、GLP−2もまたDPP−IVにより調節されると思われる。GLP−2をICV投与するとやはり食物摂取を阻害し、GLP−1で観察された作用に類似している(Nature Medicine,6:802−807(2000))。さらに、DPP−IV欠損マウスでの研究が、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病態(例えば、高インスリン血症)に耐性であることを示唆する。
GLP−1は急性心筋梗塞後の患者に投与するとき、左心室機能が改善され、かつ一次血管形成術後の死亡率を低下させる有益性のあることが示されている(Circulation,109:962−965(2004))。GLP−1の投与は拡張型心筋症と虚血性誘発左心室機能不全をもつイヌでの左心室収縮期機能不全の治療にも有用であり、心不全患者の治療に有用であることを示している(US2004/0097411)。DPP−IV阻害剤は内在性GLP−1を安定化するその能力を介して同様の作用を示すと期待される。
DPP−IVの阻害は成長ホルモン欠失の治療に有用である;これは下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチド、成長ホルモン放出因子(GRF)がインビボでDPP−IV酵素により切断されるという仮説に基づいている(WO00/56297)。以下のデータはGRFが内在性基質であるという証拠を提供する:(1)GRFはインビトロで効率的に切断され、不活性産物GRF[3−44]を生成する(BBA1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿中で急速にGRF[3−44]に分解される;これはDPP−IV阻害剤・ジプロチンAによって防止される;及び(3)GRF[3−44]はヒトGRF遺伝子導入ブタの血漿中に見出される(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。従って、DPP−IV阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤について考えられている同じスペクトルの適応に有用であり得る。
腸傷害の治療にDPP−IV阻害剤を使用することの可能性は、おそらく内在性のDPP−IVの基質であるグルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)が腸上皮に向性作用を示し得るということを示す研究結果により示唆される(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))。GLP−2の投与はげっ歯類の小腸質量を増大させることとなり、また大腸炎と腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸傷害を減弱する。
DPP−IVの阻害は免疫応答の変調に有用であり得るが、これはT細胞活性化とケモカインのプロセシングにおけるDPP−IV酵素の関与についての研究及びインビボ疾患モデルにおけるDPP−IV阻害剤の有効性に基づくものである。DPP−IVは活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるCD26に一致することが示されている。CD26の発現は免疫細胞の分化と活性化の状況により調節される。CD26はT細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に受け容れられている。多くのケモカインは末端の1つ前の位置にプロリンを含み、多分、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらを保護している。これらの多くはDPP−IVによりインビトロで処理加工されることが示されている。いくつかの事例(RANTES、LD78−ベータ、MDC、エオタキシン、SDF−1アルファ)で、走化性とシグナル伝達アッセイにおいて、切断が活性を変化させている。受容体の選択性もまた一部の事例(RANTES)で改変されていると思われる。多くのケモカインの多数のN−末端切断型が、DPP−IV加水分解の想定産物を含め、インビトロ細胞培養系で同定されている。
DPP−IVの阻害はHIV感染症又はAIDSの治療又は予防に有用であり得る;その理由は、HIV細胞の侵入を阻害する多くのケモカインがDPP−IVの有力な基質であるからである(Immunology Today 20:367−375(1999))。SDF−1アルファの場合、切断は抗ウイルス活性を低下させる(PNAS,95:6331−6(1998))。従って、DPP−IVの阻害によるSDF−1アルファの安定化は、HIVの感染力を低下させることが期待される。
DPP−IVの阻害は、DPP−IVが造血に関与しうるため、造血の治療又は予防に有用であり得る。DPP−IV阻害剤、Val−Boro−Pro、はシクロホスファミド−誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、造血を刺激した(WO99/56753)。
DPP−IVの阻害は、様々な神経細胞障害又は精神医学的障害の治療又は予防に有用であり得る;その理由は多様な神経細胞プロセスに関わる多くのペプチドが、DPP−IV によりインビトロで切断されるからである。従って、DPP−IV阻害剤は神経細胞障害の治療に治療的有益性を有し得る。エンドモルフィン−2、ベータ−カソモルフィン、及びサブスタンスPはすべてDPP−IVのインビトロ基質であることが示されている。すべての事例で、インビトロの切断は高効率であり、そのkcat/Kmは約 106M−1s−1以上である。ラットの電気ショックジャンプ鎮痛テストモデルにおいては、DPP−IV阻害剤が外来性エンドモルフィン−2の存在に関係なく有意な作用を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。DPP−IV阻害剤の神経保護作用及び神経再生作用は、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する阻害剤の能力、MPTPと同時投与されたときに、ドーパミン作動性ニューロンの線条神経支配を保護する能力、及びMPTP処置後に治療方式で投与されたときの線条神経支配密度の回復を促進する能力によっても証明された[参照:Yong−Q.Wu,et al.,“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase−IV In Vitro and In Vivo,(インビトロ及びインビボにおけるジペプチジル・ペプチダーゼ−IVの阻害剤の神経保護作用)”Int. Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases:Basic Science and Clinical Applications,September 26−29,2002(Berlin,Germany)]。
DPP−IVを本来欠失するラットは抗不安表現型を有している(WO02/34243;Karl et al.,Physiol.Behav.2003)。DPP−IV欠失マウスはポーソルト及び明/暗モデルを用いる抗不安表現型を有する。従って、DPP−IV阻害剤は不安と関連障害の治療に有用であることを証明し得る。
GLP−1アゴニストはデュアーリングら(During et al.Nature Med.9:1173−1179(2003))が証明しているように、学習モデル(受動回避、モリスの水迷路)及び神経細胞傷害モデル(カイニン酸誘発神経細胞アポトーシス)において活性である。結果は学習と神経保護におけるGLP−1に対する生理学的役割を示唆している。DPP−IV阻害剤によるGLP−1の安定化は同様の効果を示すことが期待される。
GLP−1は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有益であることが示されている(Circulation,109:962−965(2004))。DPP−IV阻害剤は内在性GLP−1を安定化する能力を介して同様の効果を示すことが期待される。
DPP−IVの阻害は腫瘍の侵入と転移を治療又は予防するために有用であり得る;その理由は、DPP−IVを含む数種の外表ペプチダーゼ発現の増減が、正常細胞の悪性表現型への転換に際し観察されているからである(J.Exp.Med.,190:301−305(1999))。これらタンパク質のアップ−及びダウン−レギュレーションは組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、増大したCD26/DPP−IVの発現はT細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞腫、及び乳癌に観察されている。従って、DPP−IV阻害剤はかかる癌腫の治療に用途を有する可能性がある。
DPP−IVの阻害は、良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る;その理由は、BPH患者の前立腺組織にDPP−IVの活性が認められたからである(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
精子の運動性/男子避妊:
DPP−IVの阻害は、精子の運動性を変化させること、及び男子避妊にとって有用であり得る;その理由は、精子運動にとって重要な精液中の前立腺部位、前立腺由来細胞小器官が非常に高いレベルのDPP−IV活性を有するからである(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
DPP−IVの阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る;その理由は、DPP−IV活性が歯肉嚢液中に見出され、またある研究では、それが歯周病の重症度と相関したからである(Arch.Oral Biol.,37:167−173(1992))。
骨粗しょう症:
DPP−IVの阻害は、GIP受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗しょう症の治療又は予防に有用であり得る。
マウスにおいてドナーの幹細胞上のDPP−IVを阻害すると、その骨髄ホーミング効率と移植率が増強されて、生存率が上昇することが示されている(Christopherson,et al. Science,305:1000−1003(2004))。従って、DPP−IV阻害剤は骨髄移植に有用であり得る。
対象化合物はさらに他の薬剤と組み合わせることで、上記の疾患、障害及び症状を予防又は治療する方法において有用である。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)インスリン感作物質、例えば、(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン類(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)及びその他のPPARリガンド、例えば、PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559、PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、及び選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、例えば、以下に開示されたもの:WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408、及びWO2004/066963;(ii)ビグアニド類、例えば、メトフォルミン及びフェンフォルミン、及び(iii)タンパク質チロシン・ホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インスリン又はインスリン類似体;
(d)スルホニルウレア類及び他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド類、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトールなど);
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、以下に開示されたもの:WO97/16442;WO98/04528、WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423、WO00/39088、及びWO00/69810;WO2004/050039;及びWO2004/069158;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は類似体、及びGLP−1受容体アゴニスト、例えば、エクセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、及び以下に開示されたもの:WO00/42026及びWO00/59887;
(h)GIP及びGIP類似体、例えば、WO00/58360に記載されたもの、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP類似体、及びPACAP受容体アゴニスト、例えば、WO01/23420に開示されたもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン、及びその他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザール及びムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収阻害剤、例えば、ベータ−シトステロール及びエゼチミベ、(vii)アシルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ、及び(viii)抗酸化剤、例えば、プロブコール;
(k)PPARδアゴニスト、例えば、WO97/28149に開示されたもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、取分け、メラノコルチン−4受容体アゴニスト、ゲーレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症症状に使用することを目的とする薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)抗高血圧用剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリリル、タンドラプリル)、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン)、ベータブロッカー及びカルシウムチャンネル遮断薬;
(p)グルコキナーゼ活性化因子(GKA)、例えば、以下に開示されたもの:WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001;
(q)11β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば、以下に開示されたもの:USP6,730,690;WO03/104207;及びWO04/058741;
(r)コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ;及び
(s)フルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、以下に開示されたもの:USP6,054,587;6,110,903;6,284,748;6,399,782;及び6,489,476。
本発明化合物を1又は2種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物に加えて、1又は2種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化し得る。かかる製剤は緩和薬、保存剤、及び芳香剤と着色剤をも含有し得る。
さらなる種々の官能基について操作することが可能であり、それらは当業者の承知するところである。
本物質は文献(M.Boehringer et al.、WO03/068748)記載の方法に従って、マロン酸ニトリルと2,4−ジクロロベンズアルデヒドから調製した。
本物質は文献(M.Boehringer et al.、WO03/068748)記載の方法に従って、マロン酸ニトリルと2,4−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。
文献(M.Boehringer et al.,WO03/068748)記載の方法と同様に、25g(169mmol)のメシトアルデヒド(2,4,6−トリメチルベンズアルデヒド)、13.5g(204mmol)のマロン酸ニトリル及び70mLのn−ブタノールからなる溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、0.4mLのピペリジンを滴下処理した;色が変化し、沈殿が生じた。5時間後に混合物をフリーザー(−20℃)で10分間冷却し、次いで濾過した。固形物を冷n−ブタノールで3回洗浄し、次いで乾燥して標題化合物を白色固体として得た。LC−MS197(M+1)。本物質は同様の方法で作製されるとの報告がある[A.M.Shestapalov et al.,Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.of Khim.Geterotsikl.Soedin.),38,1345(2002)]。
中間体3に使用した方法により、3,5−ジクロロピリジン−2−カルバルデヒド(R.Bonjouklian et al.,WO02/081482)及びマロン酸ニトリルを反応させて、標題化合物を暗緑色粉末として得た。LC−MS224(M+1)。
中間体3に使用した方法により、2,4,6−トリクロロベンズアルデヒド(S.Banfi et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,871(2000))及びマロン酸ニトリルを反応させて、標題化合物をピンク色固体として得た。LC−MS257(M+1)。
工程A:4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド
文献記載の一般法(R.A.Miller and R.S.Hoerrner,Org.Lett.,5,285(2003))に従い、4−クロロ−2−メトキシベンジルアルコール(2.5g、14.1mmol、97%純度に基づく)及びトルエン(35mL)の溶液を水(35mL)と重炭酸ナトリウム(3.54g、42.3mmol)で処理した。得られる2相混合物を外気温で攪拌し、これにヨウ素(7.2g、28.2mmol)を加え、次いで2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ・フリーラジカル(TEMPO)(0.223g、1.41mmol)を加えた。3日後、暗色の混合物を5℃に冷やし、亜硫酸ナトリウム(1.8g)/水(18mL)を加えて失活させた。この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで食塩水で洗った。有機層を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。上澄みを約5mLの容量まで濃縮し、5℃に1時間保持した。分離した固体をフィルター上に集め、少量の冷却トルエンで2回洗い、減圧乾燥して標題化合物を白色固体として得た。LC−MS171(M+1)。
中間体3に使用した方法により、工程Aからの4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒドをマロン酸ニトリルと反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS219(M+1)。
さらなる置換ベンジリデンマロン酸ニトリル誘導体(表1)を、中間体1〜6について上に記載した方法により調製した。
標題化合物は文献(V.A.Lopyrev and T.N.Rakhmatulina,J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.of Zh.Obshch.Khim.),53,1684(1983))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(N.Bru−Mahniez et al.,USP5,387,747(1995))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(H.L.Yale and J.J.Piala,J.Med.Chem.,9,42(1966))記載の一般的方法により調製した。
標題化合物は文献(L.E.A.Godfrey and F.Kurzer,J.Chem.Soc.,3437(1960))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(E.Lunt et al.,J.Med.Chem.,30,357(1987))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(M.E.Fraley et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2767(2002))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(M.E.Fraley et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2767(2002))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(M.E.Fraley et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2767(2002))記載の方法により調製した。
標題化合物は中間体18〜20と同様に、文献(M.E.Fraley et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2767(2002))記載の方法により調製した。
4−シアノテトラヒドロチオフェノン(1.00g、7.86mmol)とエタノール(6mL)からなる懸濁液に、氷酢酸(0.275mL、286mg、4.76mmol)、次いでヒドラジン水和物(0.475mL、489mg、9.77mmol)を加えた。得られた澄明な溶液を窒素下で80℃の油浴で加熱しながら一夜攪拌した。次いで、冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を追加量の酢酸エチルで再抽出した。併合した有機フラクションを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮してシロップとした。この油を少量(3%未満)のメタノールを含有するジクロロメタンで摩砕処理し、結晶化させた。この懸濁液を数分間おだやかに加熱還流し、次いで冷却した。固体を濾取し、少容量のジクロロメタンで洗って、標題化合物を殆ど無色結晶として得た。LC−MS142(M+1)。
標題化合物は文献(B.T.Heitke and C.G.McCarty,J.Org.Chem.,39,1522(1974))記載の方法により調製した。
標題化合物は文献(T.Okazaki et al.,USP5,475,114(1995))記載の方法により調製した。
工程A:7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
157mg(1.87mmol)の3−アミノ−1,2,4−トリアゾール、417mg(1.87mmol)の(2,4−ジクロロベンジリデン)マロン酸ニトリル(中間体1)及び4.7mLの無水ピリジンからなる溶液を空気の存在下、22時間還流攪拌し、次いで、冷却、減圧濃縮した。残渣を5%クエン酸溶液と酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1:1)混合物に分配した。有機層をクエン酸溶液でもう一度洗い、次いで(追加量のテトラヒドロフランを添加した後)飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。併合した水性フラクションを酢酸エチル/テトラヒドロフラン(2:3)混合物で再抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(2〜3%メタノール/ジクロロメタンでの勾配溶出)により精製し、標題化合物を琥珀色のガラス状物として得た;これをさらに精製することなく使用した。LC−MS305(M+1)。
工程Aからの7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(73.2mg、0.24mmol)と1.2mLの無水テトラヒドロフランとの溶液を窒素下、外気温で攪拌し、これに1.2mL(1.2mmol)の1Mボラン−テトラヒドロフラン複合体をシリンジから約10分間で滴下した。7時間後、混合物に0.36mL(4.32mmol)の濃塩酸を注意深く滴下して不活性化し(ガス発生)、次いで1.2mLのメタノールを添加した。外気温で一夜攪拌した後、溶液を封管に移し、80℃の油浴中で加熱しながら6時間攪拌した。次いで、この溶液を蒸発乾固した。残渣を分取HPLC(C18逆相カラム、0.05%トリフルオロ酢酸含有2〜75%アセトニトリル/水での勾配溶出)により精製して、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS309(M+1)。
工程A:7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
実施例1、工程Aの方法に従い、市販の5−(メチルチオ)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン及び(2,4−ジクロロベンジリデン)マロン酸ニトリル(中間体1)を反応させ、標題化合物を暗褐色固体として得た。LC−MS351(M+1)。
本質的に、実施例1、工程Bの方法により、工程Aからの7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリルを標題化合物に変換して、黄色固体とした。LC−MS355(M+1)。
工程A:7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
実施例2、工程Aからの7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(36mg、0.103mmol)、3−クロロ過安息香酸(56mg、0.25mmol、純度77%に基づく)、及びジクロロメタン(2mL)からなる混合物を外気温で6.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノールで展開)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS383(M+1)。
標題化合物は、工程Aからの7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリルを本質的に実施例1、工程Bの方法により還元して入手した;ただし、ボラン還元は外気温で超音波浴中での音波処理により実施した。LC−MS387(M+1)。
工程A:7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
実施例1、工程Aの方法同様に(ただし、精製には5〜10%メタノール/ジクロロメタンによる勾配溶出を使用)、5−ピラジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(中間体15)及び(2,4−ジクロロベンジリデン)マロン酸ニトリル(中間体1)を反応させ、標題化合物を暗赤橙色固体として得た。LC−MS383(M+1)。
工程Aからの7−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリルを実施例3、工程Bの方法に従ってボラン還元することにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS393(M+1)。
工程A:4−アミノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[2’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
市販の1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン及び(2,4−ジクロロベンジリデン)マロン酸ニトリル(中間体1)を実施例1、工程Aの方法に従い反応させ、粗製産物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.05%トリフルオロ酢酸含有10〜80%アセトニトリル/水にて勾配溶出)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS355(M+1)。
工程Aからの4−アミノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[2’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリルを実施例3、工程Bの方法に従って、ボラン還元し、標題化合物を得た。LC−MS363(M+1)。
工程A:7−アミノ−6−シアノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
市販の3−アミノ−4−カルベトキシピラゾール及び(2,4−ジクロロベンジリデン)マロン酸ニトリル(中間体1)を実施例1、工程Aの方法に従い反応させ、粗製産物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.05%トリフルオロ酢酸含有30〜80%アセトニトリル/水による勾配溶出)により精製して、標題化合物を赤みがかった橙色固体として得た。LC−MS376(M+1)。
工程Aからの7−アミノ−6−シアノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルを実施例1、工程Bの方法に従って、ボラン還元し、[副生物から分離した後(実施例7参照)]標題化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS380(M+1)。
実施例6、工程Aからの7−アミノ−6−シアノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルを実施例1、工程Bの方法に従って、ボラン還元し、[副生物から分離した後(実施例6参照)]標題化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS338(M+1)。
工程A:7−アミノ−6−シアノ−5−メシチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
3−アミノ−4−カルベトキシピラゾール(155mg、1mmol)、(メシチルメチレン)マロン酸ニトリル(196mg、1mmol)及び無水ピリジン(3mL)からなる溶液を空気中、還流下に3日間攪拌し、次いで冷却し、減圧濃縮した。LC−MSが相当量のジヒドロ中間体の存在を示したので、2,3−ジクロロ−5,6−シアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(112mg、0.49mmol)とイソプロパノール(3mL)を残渣に加えて、その混合物を外気温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製し、標題化合物を橙色固体として得た。LC−MS350(M+1)。
工程Aからの7−アミノ−6−シアノ−5−メシチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルを実施例1、工程Bの方法に従って、ボラン還元し、[実施例9に相当する副生物から分離した後]標題化合物を褐色固体として得た。LC−MS354(M+1)。
工程A:7−アミノ−6−シアノ−5−メシチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
実施例8、工程Aの変法として、3−アミノ−4−カルベトキシピラゾール(5.69g、36.7mmol)、(メシチルメチレン)マロン酸ニトリル(中間体3)(6.00g、30.6mmol)及び無水ピリジン(34mL)からなる溶液を空気中、還流下に6日間攪拌した。暗色の溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出)に付し、他の位置異性体の混入する粗製産物を暗色固体として得た。この物質を少量の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルに溶解した。ヘキサンを加え、暗色の粘つく固体を沈殿させた。この半固形物を集め、ジクロロメタン/メタノール(9:1)に再溶解した。ヘキサンを加えて沈殿させた。沈殿を濾取し、標題化合物を黄色固体として得た。LC−MS350(M+1)。
工程Aからの7−アミノ−6−シアノ−5−メシチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(1.05g、3mmol)と無水テトラヒドロフラン(12mL)との溶液を窒素下、外気温で攪拌し、これに1Mボラン−テトラヒドロフラン複合体/テトラヒドロフラン(12mL、12mmol)をシリンジからゆっくり加えた。この混合物を超音波浴中、音波処理により一夜攪拌した。次に、混合物に3.6mLの濃塩酸(43mmol)を注意深くゆっくりと加えて不活化し(ガス発生)、次いでメタノール約50mLを加えた。得られる溶液を還流下に2時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣の泡状物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.05%トリフルオロ酢酸含有5〜37%アセトニトリル/水による勾配溶出)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS296(M+1)。
工程A:4−アミノ−2−メシチル−7H,9H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
4,6−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン(中間体21)(284mg、2.01mmol)、(メシチルメチレン)マロン酸ニトリル(中間体3)(395mg、2.01mmol)及び無水ピリジン(5mL)からなる溶液を空気中、還流下に一夜(硫酸カルシウム乾燥管により湿気遮断)攪拌し、次いで冷却、減圧濃縮した。残渣を20mLのメタノール中で攪拌し、濾過して一部の不溶物を除き、不溶物はさらに5mLのメタノールで洗浄した。併合した濾液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶出)により精製し、標題化合物を固体として得た。LC−MS336(M+1)。
工程Aからの4−アミノ−2−メシチル−7H,9H−チエノ[3’,4’:3,4]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(81mg、0.24mmol)及び無水テトラヒドロフラン(1.2mL)の懸濁液を窒素下に超音波浴中で攪拌し、これに1Mボラン−テトラヒドロフラン複合体/テトラヒドロフラン(1.2mL、1.2mmol)をシリンジからゆっくり加えた。この混合物を断続的音波処理により一夜攪拌した。次に、混合物に0.36mLの濃塩酸(4.32mmol)を注意深くゆっくりと加えて不活化し(ガス発生)、次いでメタノール約1.2mLを加えた。得られる溶液を封管中、80℃の油浴中で4時間加熱攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、メタノールから2回再濃縮した。残渣を予め洗浄したSCXイオン交換カートリッジを通して、遊離塩基の形状に変換した。カラムにメタノールをさっと流し、トリフルオロ酢酸を除去した後、1Mアンモニア/メタノールで溶出して粗製産物を得た。さらにシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム(98:2:0.4)による溶出)により精製し、標題化合物を得た。LC−MS340(M+1)。
経口医薬組成物の具体的態様として、1錠100mgの効力の錠剤は、実施例1〜10のいずれか100mg、微結晶セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg、及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。有効成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを先ず混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に圧縮する。
Claims (13)
- 式I:
各nは、独立して、0、1、2、又は3であり;
AはN又はCR2であり;
W1及びW2は独立してH又はC1−4アルキルであるか、あるいは、
W1及びW2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環を形成し;
Zはフェニル又はピリジルであり、それらは各々、1個ないし5個のR3置換基で置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立して、
(1)水素
(2)C1−10アルキル(ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独立して選択される1ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、およびCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されているか、あるいは、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲン;
からなる群より選択されており;
又はR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し(該環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており、また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている);
各R3は独立して、
(1)ハロゲン、
(2)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−6アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R4は置換されていないC1−6アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されたC1−6アルキルであり;及び
R5及びR6はそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている);及び
(4)(CH2)n−フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されているか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)からなる群より独立して選択され;
又はR5及びR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成し;該へテロ環は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。 - W1及びW2がHである請求項2記載の化合物。
- Zが2個ないし5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各nが独立して0、1、2、又は3であり;
R1が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6;
からなる群より選択され;
各R3が独立して、
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−4アルコキシ(該アルコキシは置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−へテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より選択され;
R4がC1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基でされている)であり;
R5及びR6がそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)
からなる群より選択されるか、
又はR5及びR6がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する、請求項3記載の化合物。 - W1及びW2がHである請求項5記載の化合物。
- Zが2個ないし5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
各nが独立して0、1、2、又は3であり;
R1が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6;からなる群より選択されるものであり;
R2が、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲン;からなる群より選択されるか、
又はR1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し;
各R3が、
(1)ハロゲン、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)C1−4アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(6)O(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)からなる群より独立して選択され;
R4が置換されていないC1−6アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
R5及びR6が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)からなる群より選択されるものであるか、
又はR5及びR6がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する、請求項6記載の化合物。 - 式Ic:
各nは独立して0、1、2、又は3であり;
AはN又はCR2であり;
R3はクロロ又はメチルであり(メチルは置換されていないか、又は1個ないし3個のフッ素原子で置換されている);
R7は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル(該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)C1−6アルコキシ(該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(5)ヒドロキシ、
(6)O(CH2)n−アリール(該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、及び
(7)O(CH2)n−へテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている);からなる群より選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、及び
(e)NR5R6から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)ヒドロキシ、
(5)OR4、
(6)SR4、及び
(7)NR5R6からなる群より選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)C1−10アルキル(該アルキルは置換されていないか、又は
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)OR4、
(d)SR4、
(e)S(O)1−2R4、
(f)SO2NR5R6、
(g)NR5R6、
(h)NHSO2R4、
(i)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(j)NHCONR5R6、
(k)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(l)NHCO2R4、
(m)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(n)OCONR5R6、
(o)CN、
(p)CO2H、
(q)CO2C1−6アルキル、
(r)CONR5R6、及び
(s)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)から独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(3)フェニル(該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、R4、OH、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されている)、
(4)(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(5)(CH2)n−へテロシクリル(該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、OH、R4、OR4、NHSO2R4、N(C1−6アルキル)SO2R4、SO2R4、SO2NR5R6、NR5R6、CONR5R6、CN、CO2H、及びCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されている)、
(6)(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、OH、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから独立して選択される1個ないし5個の置換基で置換されており;また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は1個ないし5個のハロゲンで置換されている)、
(7)ヒドロキシ、
(8)OR4、
(9)SR4、
(10)S(O)1−2R4、
(11)SO2NR5R6、
(12)NR5R6、
(13)NHSO2R4、
(14)N(C1−6アルキル)SO2R4、
(15)NHCONR5R6、
(16)N(C1−6アルキル)CONR5R6、
(17)NHCO2R4、
(18)N(C1−6アルキル)CO2R4、
(19)OCONR5R6、
(20)CN、
(21)CO2H、
(22)CO2C1−6アルキル、
(23)CONR5R6、及び
(24)ハロゲンからなる群より選択されるか;
又はR1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5ないし6員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成する、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 哺乳動物における高血糖症、2型糖尿病、肥満、及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- 当該脂質障害が、異常脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、及び高LDLからなる群より選択されるものである請求項11記載の使用。
- さらにメトホルミンを含有してなる請求項10記載の医薬組成物。
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