ITBO20120226A1 - Composizioni comprendenti ornitina alfa-chetoglutarato, processi per il loro ottenimento e il loro uso. - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI ORNITINA ALFA-CHETOGLUTARATO, PROCESSI PER IL LORO OTTENIMENTO E IL LORO USO.â€

Oggetto dell’Invenzione

Questa invenzione si riferisce a nuove composizioni in forma solida, per la preparazione di forme di dosaggio orali, comprendenti granuli di ornitina alfachetoglutarato (OKG) a rilascio controllato, ai processi per la loro preparazione e al loro uso.

Sono descritte anche composizioni alimentari e integratori comprendenti granuli di OKG a rilascio controllato in associazione con altri principi attivi e/o sostanze nutritive.

Le composizioni descritte nella presente invenzione comprendenti OKG, sono utili nel trattamento e nella prevenzione di patologie legate direttamente o indirettamente a stati di malnutrizione e/o malassorbimento e sono utili per essere somministrate anche a pazienti con difficoltà di deglutizione.

Ambito dell’invenzione

Ornitina alfa-chetoglutarato (OKG) à ̈ un sale formato da due molecole di L(+) ornitina e una molecola di alfa-chetoglutarato. OKG stimola la produzione di insulina e dell’ormone della crescita e incrementa la sintesi di glutammina e altri

  amminoacidi come arginina e prolina come descritto da Cynober L. in Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2, 33-37 (1999).

Ornitina partecipa a diversi processi metabolici, à ̈ coinvolta nel ciclo dell’urea, alla fine del quale viene rigenerata dall’arginina con il rilascio di una molecola di urea, ed in seguito ad una reazione di transaminazione, porta alla formazione di glutammina-semialdeide, precursore sia del glutammato che della prolina.

Alfa-chetoglutarato à ̈ coinvolto nel ciclo di Krebs, à ̈ un accettore di azoto, quindi di ammine, generando glutammina attraverso reazioni di transaminazione o aminazione attraverso la glutammato-deidrogenasi a livello degli epatociti perivenosi. L’amidazione del glutammato in glutammina, mediante la glutammina-sintetasi, avviene in molti tessuti e organi come, muscoli, polmone, fegato e cervello.

Ornitina e alfa-chetoglutarato sono molecole coinvolte in vie metaboliche differenti, ma entrambe ne condividono una comune che porta all’incremento di glutammato. Numerosi studi hanno dimostrato che le proprietà di OKG sono dovute alla specifica interazione dei due componenti, ornitina e alfa-chetoglutarato, che hanno un effetto sinergico non ottenibile con i singoli componenti separati.

Numerosi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia di OKG, in pazienti ustionati, malnutriti o sottoposti ad interventi chirurgici. Inoltre, OKG ha proprietà anaboliche in situazioni di trauma o di stress, migliora la morfologia e la funzione dell’intestino, accelera i processi di cicatrizzazione delle ferite da ustioni o da interventi chirurgici e stimola le funzioni immunitarie. Il meccanismo di azione di OKG, come descrive Cynober L. et al. in “Ornithine alpha-ketoglutarate in Nutritional Support†Nutrition, Vol. 7 N. 5, 1991, à ̈ multifattoriale ed à ̈ legato alla

  produzione di metaboliti di ornitina e/o alfa-chetoglutarato, attivi sul metabolismo proteico e sul sistema immunitario, alla stimolazione della secrezione di ormoni anabolici, come insulina e ormone della crescita e anche al miglioramento del bilancio azotato.

Cynober L. et al., sempre in Nutrition, Vol. 7 N. 5, 1991, riporta i risultati ottenuti da uno studio clinico su pazienti sottoposti ad interventi chirurgici del tratto gastrointestinale, nei quali, in seguito alla somministrazione parenterale di OKG che stimola la secrezione degli ormoni anabolici, si osserva un aumento nel sangue di insulina e ormone della crescita. Lo stesso effetto à ̈ stato osservato anche in pazienti affetti da cirrosi e in soggetti sani.

La stimolazione dell’insulina à ̈ un fenomeno dose dipendente, non à ̈ legato all’effetto dell’ornitina o dell’alfa-chetoglutarato separati, ma à ̈ legato all’effetto sinergico dell’associazione delle due molecole.

È stato dimostrato che i metaboliti responsabili dell’effetto insulino-secretore di OKG sono in particolare, glutammina e monossido di azoto, arginina, di cui à ̈ anche noto l’effetto secretagogo del glucagone, ormone della crescita (GH), prolattina e fattore di crescita 1 (IGF1).

Cynober L. descrive inoltre il ruolo fondamentale dei principali metaboliti attivi di OKG quali glutammina, arginina, prolina e poliamine.

In particolare, la glutammina mostra una serie di effetti tali da supporre che questo sia il principale metabolita attivo di OKG. La glutammina trasporta i gruppi amminici attraverso le membrane cellulari, risultando quindi utile nella detossificazione da ammoniaca; à ̈ in grado di penetrare la barriera emato-encefalica ed entrare nel cervello dove viene convertita in glutammato, il più importante e

  diffuso neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale con attività immunitaria e cerebrale; provoca l’aumento di volume delle cellule muscolari stimolando la sintesi proteica; svolge un’azione nella sindrome da sovraffaticamento; svolge un ruolo nel recupero dopo sforzo; stimola la secrezione dell’ormone della crescita e ha azione antiossidante.

L’arginina ha attività sull’immunità cellulare, probabilmente con un meccanismo legato alla produzione di monossido di azoto.

La prolina sembra invece intervenire nelle proprietà cicatrizzanti imputabili ad OKG, in quanto tale amminoacido à ̈ un precursore dell’idrossiprolina presente nel collagene.

Infine, l’aumento della concentrazione intratissutale di poliammine alifatiche, a livello della mucosa intestinale, dimostra che esse giocano un ruolo nell’azione benefica dell’OKG a livello di tale organo.

Numerosi studi come quello eseguito da Czernichow B. et al. in “Enteral supplementation with ornithine α ketoglutarate improves the early adaptative response to resection†Gut 1997; 40: 67-72, confermano le proprietà trofiche di OKG a livello della mucosa intestinale. Gli studi descritti in modelli animali dimostrano che la somministrazione enterale di OKG porta ad un recupero delle funzioni e della morfologia intestinale danneggiate da eventi di varia eziologia, osservando un aumento dell’altezza dei villi e una rigenerazione delle cellule delle cripte intestinali, che favoriscono la ricrescita della mucosa danneggiata.

L’effetto di OKG sul bilancio azotato à ̈ correlabile sempre ai suoi metaboliti amminoacidici. Il bilancio azotato diviene negativo in caso di ustioni, interventi chirurgici, traumi, stati ipercatabolici, in quanto un aumento del ricambio proteico

  porta ad una perdita proteica netta a carico di diversi organi e tessuti, tra cui in particolare, il muscolo scheletrico, principale fonte di amminoacidi per l’organismo. In tali situazioni, alcuni amminoacidi, come glutammina e arginina, diventano indispensabili poiché la loro sintesi endogena non à ̈ più sufficiente per coprire il fabbisogno.

Cynober L. et al. descrive in “Use of Ornithine alpha-chetoglutarate in clinical nutrition of Elderly patients†in Nutrition, 2003, Vol 19 (1), pag. 73-5, l’effetto di OKG in pazienti anziani affetti da malnutrizione e malassorbimento cronico. E’ noto che la malnutrizione colpisce una percentuale maggiore del 40% dei pazienti anziani e cambiamenti fisiologici accompagnano gli stati di malnutrizione cronica, come ad esempio perdita di massa muscolare, carenza nella sintesi proteica e atrofia della mucosa digestiva. La malnutrizione inoltre à ̈ spesso legata anche ad altre patologie quali per esempio fratture e infezioni ricorrenti.

È quindi importante equilibrare lo stato nutrizionale in tutti i soggetti con problemi legati a stati di malnutrizione e in particolare in soggetti anziani per evitare ulteriori complicanze che possono aggravare patologie già in atto e aumentare lo stato di deperimento fisico dell’organismo.

Alcuni amminoacidi, e tra questi anche la glutammina, sono importanti regolatori della sintesi proteica, e possono contrastare i danni funzionali e metabolici provocati da un trauma.

La glutammina inoltre gioca un ruolo fondamentale nell’adattamento metabolico alle ferite, essendo un carburante per la divisione cellulare e un precursore di glutatione, pirimidine e purine, stimola la sintesi proteica e di conseguenza inibisce il catabolismo delle proteine.

  E’ stato dimostrato che in soggetti anziani malnutriti OKG aumenta l’appetito, il peso corporeo e accelera i processi di cicatrizzazione. Brocker P. et al. in “A two-centre, randomized, double-blind trial of ornithine oxoglutarate in 194 elderly, ambulatory, convalescent subjects†in Age Ageing 1994 Jul, Vol. 23 (4), pag.

303-6, descrive l’effetto benefico della somministrazione di OKG in pazienti in ripresa da gravi malattie, come infezioni respiratorie e interventi chirurgici. In questo studio gli effetti sono stati valutati dopo 1, 2 e 4 mesi di trattamento, evidenziando un notevole miglioramento nello stato nutrizionale, nell’appetito, nell’aumento del peso corporeo e con un miglioramento generale della qualità di vita dei pazienti.

OKG risulta quindi, un principio attivo utile per la preparazione di composizioni farmaceutiche da somministrare in soggetti con associati stati di malnutrizione e/o malassorbimento in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici e traumi e anche in soggetti sani per incrementare la massa muscolare e velocizzare i tempi di recupero in seguito a stati di affaticamento fisico.

Formulazioni solide sono state studiate negli anni con l’obiettivo principale di evitare la dissociazione di OKG nei suoi componenti a livello gastrico per raggiungere alte concentrazioni di OKG nell’intestino.

EP1806983 B1 descrive composizioni farmaceutiche e integratori alimentari contenenti OKG utili nella profilassi e nel trattamento del malassorbimento dei microelementi dal canale alimentare, come ferro, zinco, rame, manganese, calcio, fosforo in malattie quali anemia, disfunzioni cardiache, aterosclerosi, osteoporosi, artriti e disfunzioni intestinali.

WO2002/078676 descrive composizioni farmaceutiche a rilascio controllato contenenti amminoacidi legati ad un chetoacido, in particolare OKG, ed il loro uso in

  soggetti con associati problemi di malnutrizione e malassorbimento. Le composizioni descritte sono in forma di granuli a rilascio controllato, formati da un supporto inerte, rivestito da uno strato contenente OKG, e infine ricoperti con un rivestimento filmogeno comprendente un polimero gastroresistente.

I granuli a rilascio controllato descritti, sono ottenuti con un processo che prevede un primo stadio, in cui una soluzione contenente OKG e polivinilpirrolidone à ̈ spruzzata su granuli inerti e un secondo stadio in cui i granuli sono ricoperti con un polimero gastroresistente. Lo stadio di rivestimento risulta difficile e per assicurare un completo rivestimento, à ̈ ripetuto tre volte con un conseguente abbassamento della resa finale in quanto ogni stadio ha una resa inferiore al 50%. La resa finale del processo di preparazione dei granuli a rilascio controllato descritti in WO2002/078676, à ̈ circa del 5% e i granuli ottenuti dal processo descritto, contengono una quantità di OKG pari a circa 0,06% in peso, rispetto al peso complessivo del granulato. Questo significa che per ottenere una quantità di OKG, idonea ad una somministrazione, compresa tra 2 g e 20 g, un soggetto dovrebbe assumere una quantità complessiva di granuli compresa tra 3,4 kg e 17 kg circa.

Inoltre, per ottenere granuli comprendenti una quantità di OKG compresa tra 2 g e 10 g, idonei per una singola somministrazione, utilizzando il processo sopracitato che ha una resa del 5 % circa, si dovrebbe partire da una quantità di OKG superiore a 20 kg. Questo dimostra che il processo descritto in WO2002/078676 non à ̈ applicabile a livello industriale per la produzione di un prodotto utile come medicamento o come integratore alimentare.

La produzione di formulazioni solide contenenti OKG in granuli a rilascio controllato à ̈ un processo complesso che deve essere sviluppato tenendo conto

  dell’alta solubilità in acqua di OKG. L’utilizzo di supporti inerti, come descritto in WO2002/078676, non risolve il problema di ottenere granuli di OKG a rilascio controllato utili per somministrazioni nell’uomo o nell’animale, in quanto per avere una completa ricopertura dei granuli con i polimeri, il processo di rivestimento à ̈ difficile e necessita di essere ripetuto più volte con conseguente abbassamento della resa totale.

C’à ̈ quindi la necessità di avere a disposizione granuli di OKG a rilascio controllato, che contengano quantità di OKG maggiori rispetto all’arte nota, ottenibili con processi facili, riproducibili e con alte rese.

La granulazione à ̈ un processo importante che permette di aumentare la scorrevolezza del materiale, evita fenomeni di segregazione, aumenta la densità riducendo il volume, migliora le caratteristiche di comprimibilità, riduce i fenomeni di agglomerazione e permette di ridurre la quantità complessiva di polveri sottili che si disperdono nell’aria con conseguente difficoltà di rivestimento dei granuli.

A tutt’oggi esistono due tecniche fondamentali per l’ottenimento di granuli: granulazione a secco e granulazione ad umido. La granulazione a secco non prevede l’uso di una fase bagnante e comporta un minor rischio di alterazioni chimico-fisiche dei materiali granulati. La polvere à ̈ compattata applicando una forza meccanica e le masse solide ottenute sono frantumate e setacciate sino ad ottenere i granuli delle dimensioni volute. Questo tipo di granulazione à ̈ adatta per polveri molto voluminose contenenti principi attivi poco stabili al calore e all’umidità.

La granulazione ad umido prevede una fase iniziale di miscelazione delle polveri e poi una fase di “bagnatura†, che consiste nel bagnare e impastare le polveri con un’adeguata quantità di fase liquida.

  I processi di granulazione ad umido noti nell’arte sono:

a) impasto e granulazione attraverso reti;

b) granulazione in letto fluido;

c) granulazione per estrusione – sferonizzazione;

d) granulazione in mescolatori-granulatori ad alta velocità (High Shear Mixer).

I granuli ottenuti con un processo di granulazione ad umido devono poi essere essiccati e l’essiccamento può avvenire per esempio in modo discontinuo in armadi a circolazione d’aria, in modo statico continuo in tunnel di essiccamento, in letto fluido, sotto vuoto, mediante l’uso di microonde o raggi infrarossi.

L’essiccamento in letto fluido generalmente à ̈ preferito perché non surriscalda il prodotto e porta ad un essiccamento uniforme.

L’utilizzo di principi attivi molto solubili, come OKG, facilita il processo di granulazione, in particolare il processo di granulazione a umido, ma richiede un attento sviluppo della composizione e del processo formulativo per ottenere granuli di dimensioni idonee alle successive fasi di lavorazione, come ad esempio la fase di rivestimento e per evitare fenomeni di impaccamento con conseguente formazione di grumi o agglomerati. Le dimensioni dei granuli e il loro grado di omogeneità sono parametri importanti per le fasi successive del loro rivestimento, in particolare con polimeri adatti a fornire un rilascio controllato. Dimensioni dei granuli minori di 1 mm e con un alto grado di omogeneità sono richieste in modo particolare nella produzione di composizioni per uso farmaceutico. Granuli di dimensioni troppo elevate risultano difficili da somministrare e possono causare fenomeni di agglomerazione durante i processi di produzione, mentre granuli di piccole

  dimensioni tendono a disperdersi nell’aria o ad aderire alle pareti degli apparati di produzione.

La formazione di granuli con distribuzione non omogenea porta a prodotti finiti non riproducibili e le agenzie per l’approvazione di prodotti per uso umano o animale, e in particolare prodotti farmaceutici, richiedono che siano osservate le norme di riproducibilità e qualità.

Sono note, e commercialmente disponibili composizioni farmaceutiche non gastoresistenti contenenti OKG, somministrabili per via orale per il trattamento di stati di malnutrizione e malassorbimento, come ad esempio il Cetornan<®>.

Nella preparazione di composizioni non gastroresistenti il problema principale à ̈ dato dalla grande solubilità di OKG che in un ambiente acido, come quello dello stomaco, si dissocia nei suoi due componenti ornitina e alfachetoglutarato. Per raggiungere alte concentrazioni di OKG indissociata a livello intestinale, sono generalmente utilizzati alti dosaggi di OKG, con il rischio d’insorgenza di effetti collaterali, quali ad esempio diarrea e meteorismo.

C’à ̈ quindi la necessità di avere a disposizione composizioni farmaceutiche e nutrizionali a rilascio controllato, comprendenti OKG, che contengano una quantità di OKG maggiore rispetto a quanto descritto in WO2002/078676, ottenute con processi semplici, riproducili, scalabili per produzioni industriali con alte rese, in grado di comprendere quantità di OKG idonee alla preparazione di composizioni nutrizionali e/o farmaceutiche.

C’à ̈ anche la necessità di provvedere a composizioni nutrizionali e/o farmaceutiche che possano essere disperse o sospese in bevande o cibi semisolidi, ben accettate e tollerate da tutti i soggetti, in particolar modo da pazienti con associati

  problemi di deglutizione, per il trattamento di stati di malnutrizione e/o malassorbimento cronico e da pazienti ustionati o sottoposti ad interventi chirurgici.

È stato inaspettatamente trovato, e sono oggetto della presente invenzione, composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG, in cui tali granuli sono caratterizzati dal comprendere una quantità di OKG maggiore del 30% in peso, preferibilmente da 30% a 80% in peso, rispetto al peso del granulato finito.

I granuli di OKG a rilascio controllato possono comprendere anche eccipienti, aromatizzanti e altre sostanze aventi attività nota per lo scopo desiderato.

In particolare, i granuli di OKG a rilascio controllato possono comprendere uno o più agenti diluenti, in una quantità compresa tra il 4,5% (p/p) e il 20,0% (p/p), uno o più agenti leganti in una quantità compresa tra il 5,0% (p/p) e il 15,0% (p/p), uno o più agenti plasticizzanti in una quantità compresa tra lo 0,5% (p/p) e il 5,0% (p/p), e uno o più polimeri idonei all’ottenimento di un rilascio controllato di OKG, in una quantità compresa tra il 10,0% (p/p) e il 30,0% (p/p) rispetto al peso del granulato finito.

I granuli di OKG a rilascio controllato, oggetto della presente invenzione sono poco solubili a pH minori di 5,0 e rilasciano OKG a valori di pH maggiori di 6,5.

Un altro aspetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche e nutrizionali comprendenti insieme con i granuli a rilascio controllato di OKG una o più sostanze nutrizionali e/o uno o più principi attivi farmaceutici.

Un altro aspetto dell’invenzione sono alimenti o bevande comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG.

  Un altro aspetto della presente invenzione sono composizioni in forma di compresse, capsule o granulati in bustine comprendenti granuli di OKG a rilascio controllato.

Un altro aspetto della presente invenzione sono i processi per l’ottenimento di granuli a rilascio controllato comprendenti OKG, in cui la quantità di OKG compresa nei granuli à ̈ maggiore del 30% (p/p), in particolare compresa tra il 45% e l’80% (p/p) rispetto al peso dei granuli, con una resa finale maggiore dell’85% (p/p).

I processi per l’ottenimento di granuli di OKG a rilascio controllato comprendono la formazione dei granuli, preferibilmente con granulazione ad umido e il loro rivestimento con uno o più polimeri idonei per ottenere un rilascio controllato.

Sono descritte anche composizioni contenenti i granuli a rilascio controllato, quali per esempio compresse e bustine e i processi per la loro preparazione.

Un altro aspetto della presente invenzione sono preparazioni nutrizionali comprendenti granuli di OKG a rilascio controllato, in cui la quantità di OKG compresa à ̈ tra 0,5 g e 10 g.

Un altro aspetto della presente invenzione à ̈ dato dall’uso delle composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG in soggetti con problemi legati a stati di malassorbimento e/o malnutrizione, in pazienti con determinati stati catabolici, come i grandi ustionati e in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici e nella prevenzione di stati di malnutrizione e malassorbimento cronico associati o provocati da altre patologie concomitanti.

Un altro aspetto della presente invenzione à ̈ dato dall’uso di composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG per stimolare la crescita muscolare in soggetti sottoposti a sovraffaticamento fisico.

  Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ l’uso di composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG a dosaggi giornalieri compresi tra 2,0 g e 20,0 g di OKG senza indurre effetti collaterali.

Un altro aspetto sono kit comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG.

Descrizione dell’invenzione

La presente invenzione descrive composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG, in cui tali granuli sono caratterizzati dal comprendere una quantità di OKG maggiore del 30% in peso, rispetto al peso del granulo.

Le composizioni descritte comprendono granuli a rilascio controllato di OKG da soli o insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili, principi attivi e/o agenti nutrizionali, quali ad esempio ma non limitatamente amminoacidi, vitamine, proteine, antiossidanti.

Sono descritti anche i processi per l’ottenimento dei granuli a rilascio controllato e i processi per l’ottenimento delle composizioni farmaceutiche comprendenti tali granuli.

Sono descritti gli usi delle composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG nel trattamento o nella prevenzione di tutte le patologie legate a stati di malnutrizione e/o malassorbimento alimentare con dosaggi giornalieri compresi tra 2,0 g e 20,0 g. Sono descritti anche gli usi delle composizioni comprendenti granuli di OKG come integratori alimentari, per tutti i soggetti che ne hanno bisogno e per soggetti sottoposti ad affaticamento fisico.

I granuli, oggetto della presente invenzione, comprendono OKG in una quantità maggiore del 30%, preferibilmente dal 30% all’80%, più preferibilmente dal 45% al 65% in peso, rispetto al peso del granulato finito, insieme con eccipienti

  accettabili per uso umano e/o animale e sono rivestiti con uno o più polimeri che permettono un rilascio controllato di OKG.

In particolare, le composizioni in granuli, oggetto della presente invenzione, comprendono OKG, insieme con uno o più agenti diluenti, uno o più agenti leganti, uno o più agenti plasticizzanti e uno o più polimeri adatti al rilascio controllato.

I granuli a rilascio controllato hanno la composizione riportata in Tabella 1.

Tabella 1

Componente Percentuale (%) in peso

OKG 30,0 - 80,0

Agente diluente 4,5 - 20,0

Agente legante 5,0 - 15,0

Agente plasticizzante 0,5 - 5,0

Polimero per rilascio controllato 10,0 - 30,0

I granuli a rilascio controllato comprendenti OKG, oggetto della presente invenzione, rilasciano in modo quantitativo OKG a valori di pH maggiori di 6,5 e quantità minori del 10% in un intervallo di pH a valori compresi tra 1,0 e 4,5.

Gli agenti diluenti utili alla preparazione dei granuli a rilascio controllato oggetto dell’invenzione, sono scelti dal gruppo comprendente cellulosa, cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, amido, caolino, solfato di calcio di-idrato, carbonato di calcio, lattosio, saccarosio, glucosio, sorbitolo, destrosio, mannitolo, amido parzialmente pregelatinizzato.

Gli agenti leganti adatti alla preparazione dei granuli a rilascio controllato oggetto dell’invenzione, sono scelti dal gruppo comprendente cellulosa, derivati della

  cellulosa carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, amidi, amido di patata, amido di mais amido parzialmente gelatinizzato, gomme, gomma sintetica, gomme naturali, polivinilpirrolidone, polietilenglicole, gelatina, polioli, glicole propilenico, alginati, zuccheri o combinazione di questi.

Gli agenti plasticizzanti adatti alla preparazione dei granuli a rilascio controllato oggetto dell’invenzione sono scelti nel gruppo comprendente glicerolo, sorbitolo, polietilen glicoli, trietilcitrato e triacetina.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, l’agente diluente à ̈ scelto nel gruppo comprendente cellulosa, cellulosa microcristallina e mannitolo. Più preferibilmente l’agente diluente à ̈ cellulosa microcristallina.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, l’agente legante à ̈ scelto nel gruppo comprendente cellulosa, derivati della cellulosa, amidi, sodio carbossimetil cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa. Più preferibilmente l’agente legante à ̈ idrossipropilmetilcellulosa.

Secondo una realizzazione preferita, l’agente plasticizzante à ̈ scelto nel gruppo comprendente glicerolo e polietilenglicole. Più preferibilmente l’agente plasticizzante à ̈ glicerolo.

I polimeri idonei all’ottenimento di un rilascio controllato possono essere di origine sintetica o naturale. I polimeri adatti alla preparazione della composizione dell’invenzione comprendente granuli di OKG a rilascio controllato sono scelti dal gruppo comprendente copolimeri dell’acido acrilico, come il copolimero acido metacrilico-etilacrilato 1:1, copolimeri dell’acido metacrilico con un estere acrilico o metacrilico quali il copolimero acido metacrilico-etilacrilato1:1 ed il copolimero

  acido metacrilico-metilmetacrilato1:2, polivinilacetato ftalato, idrossipropilmetilcellulosa ftalato e la cellulosa acetato ftalato, prodotti disponibili commercialmente ad esempio con i marchi Kollicoat<®>, Eudragit<®>, Aquateric<®>, Aqoat<®>; polimeri naturali come la gommalacca in commercio disponibile con il marchio Aquagold<®>(Shellac 25%) ed etilcellulosa.

Secondo una realizzazione preferita il polimero utile all’ottenimento del rilascio controllato di OKG à ̈ un polimero naturale, quale la gommalacca, commercializzato in soluzione al 25% con il marchio Aquagold<®>.

I granuli comprendenti OKG, oggetto della presente invenzione sono caratterizzati dall’avere una dimensione minore di 1 mm in una percentuale del 95%, in cui una percentuale maggiore del 65% ha dimensioni comprese tra 250 e 800 µm.

I granuli di OKG possono avere facoltativamente anche proprietà bioadesive, per aderire alla mucosa intestinale.

Esempi di polimeri, oligomeri o loro miscele che possono essere inclusi nei granuli per conferire proprietà bioadesive sono scelti dal gruppo comprendente: pectine, zeine, caseina, gelatina, albumina, collagene, chitosano, oligosaccaridi e polisaccaridi come per esempio cellulosa, destrano, polisaccaridi da semi di tamarindo, gomma xantanica, gomma arabica, acido ialuronico, acido alginico, sodio alginato.

Quando il polimero biadesivo à ̈ un polimero sintetico, il polimero à ̈ scelto tra poliammidi, policarbonati, polialchileni, glicoli polialchilenici, ossidi polialchilenici, tereftalati polialchilenici, alcoli polivinilici, eteri polivinilici, esteri polivinilici, polivinil pirrolidone, polisilossani, poliuretani, polistireni, polimeri dell’acido acrilico

  e esteri metacrilici, copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato, polilactidi, poli acidi barbiturici, polianidridi, poliortoesteri e loro miscele.

Altri polimeri utili sono metilcellulosa, etilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossibutil metilcellulosa, cellulosa acetato, cellulosa propinato, cellulosa acetato butirrato, cellulosa acetato ftalato, carbossi metil cellulosa, cellulosa triacetato, sale sodico della cellulosa solfato, polimetilmetacrilato, polimetilmetacrilato, poliisobutilacrilato, poli-octadecilacrilato, polipropilene, polietilenglicole, polietilenossido, polietilentereftalato, polivinilacetato, polivinilcloruro, polistirene, polivinilpirrolidone, polivinilfenolo e loro miscele.

Un altro gruppo di polimeri utili per l’ottenimento della bioadesività sono i polimeri aventi una ramificazione con un almeno un gruppo idrofobico legato, in cui i gruppi idrofobici sono generalmente gruppi non polari. Esempi di tali gruppi idrofobici includono alchili, alchenili, e gruppi alchinilici. In modo preferito i gruppi idrofobici sono scelti per aumentare la bioadesività dei polimeri. Altri polimeri sono caratterizzati da ramificazioni idrofobiche con almeno un gruppo idrofilico, tali come acidi carbossilici, acidi sulfonici e acidi fosfonici, ammine neutre e cariche positivamente, ammidi e immine, in cui i gruppi idrofilici sono tali da aumentare la bioadesività del polimero stesso.

Le composizioni in granuli di OKG a rilascio controllato che costituiscono un aspetto preferito dell’invenzione sono caratterizzate dal comprendere una quantità in peso di OKG tra 30,0% e 80,0%, insieme con un agente diluente, come cellulosa microcristallina, un agente legante, come idrossipropilcellulosa, un agente plasticizzante, come glicerolo e un polimero naturale idoneo all’ottenimento di un suo rilascio controllato.

  La composizione dei granuli a rilascio controllato à ̈ riportata in Tabella 2. Tabella 2

Componente Percentuale (%) in peso OKG Principio attivo 30,0 - 80,0 Cellulosa microcristallina Diluente 4,5 - 20,0 Idrossipropilmetilcellulosa Legante 5,0 - 15,0 Glicerolo Plasticizzante 0,5 - 5,0 Gommalacca (Aquagold<®>) Polimero per il rilascio controllato 10,0 - 30,0

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione comprendenti granuli di OKG a rilascio controllato sono utili per somministrazioni orali o enterali e possono contenere una quantità di OKG da 0,5 g a 10,0 g. Preferibilmente, la quantità di OKG compresa nei granuli può essere da 0,5 g a 8,0 g, più preferibilmente da 0,5 g a 5,0 g per singola dose.

Le composizioni in granuli a rilascio controllato di OKG possono essere disperse in acqua, bevande acquose, succhi di frutta, latte, yogurt, cibi semisolidi quali ad esempio budini, minestre, senza alcuna limitazione.

Le composizioni della presente invenzione possono comprendere una quantità variabile di granuli a rilascio controllato di OKG utili per l’ottenimento di dosaggi desiderati in una quantità di granuli compresa tra 10% (p/p) e 100% (p/p) rispetto al peso della composizione finita. Le composizioni possono contenere opzionalmente uno o più principi attivi e/o una o più sostanze nutritive. Tali sostanze

  possono essere comprese in una quantità dal 5% (p/p) al 70% (p/p) rispetto al peso della composizione finita.

I principi attivi e/o le sostanze nutrizionali eventualmente compresi nella composizione farmaceutica di OKG, sono scelti dal gruppo comprendente vitamine, in particolare vitamina A, vitamine del complesso B, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12, biotina, colina, acido folico, inositolo, PABA, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K; amminoacidi, in particolare, alanina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, triptofano, valina, asparagina, cisteina, glutammina, serina, tirosina, treonina, aspartato, glutammato, arginina, istidina, citrullina; proteine, in particolare, proteine del latte quali per esempio lattoglobulina, lattoferrina, lattoalbumina; antiossidanti, polifenoli; microelementi, quali fosforo, cloro, cromo, iodio, ferro, magnesio, manganese, molibdeno, potassio, selenio.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione il principio attivo o la sostanza nutritiva compresa nella composizione comprendente granuli a rilascio controllato di OKG, à ̈ scelta nel gruppo delle proteine del latte, quali per esempio lattoglobulina, lattoferrina, lattoalbumina. Più preferibilmente la proteina scelta à ̈ lattoferrina.

Le composizioni per sospensioni orali possono essere in bustine comprendenti granuli gastoresistenti di OKG e possono comprendere eccipienti farmaceuticamente accettabili tra i quali anche agenti sospendenti, utili a mantenere i granuli in sospensione nelle soluzioni acquose.

  I granuli a rilascio controllato di OKG miscelati ad un agente sospendente possono essere compresi nelle miscele nutritive somministrabili con sondino nasogastrico, sondino faringostomico, sondino gastrostomico, sondino digiunostomico.

Gli agenti sospendenti utili alla preparazione della composizione dell’invenzione possono essere di origine naturale e sintetica. Gli agenti sospendenti preferiti sono di origine naturale come ad esempio, agar-agar, tracanna gomma, gomma guar, gomma xantano, farina di semi di gomma carruba, gomma karaya, amido di mais modificato, carbossimetil cellulosa, cellulosa microcristallina o loro miscele in combinazione con altri idrocolloidi. Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione l’agente sospendente à ̈ costituito da una miscela di gomma xantano, gomma guar e farina di semi di carruba, commercializzato col marchio Faramix<®>.

Una composizione preferita in forma di granulato in bustine per sospensioni orali comprende una quantità di granuli a rilascio controllato di OKG dal 30,0% (p/p) al 96,0% (p/p), una quantità di agente sospendente dal 4,0% (p/p) al 30,0% (p/p) e una quantità di agente nutriente dallo 0,5% (p/p) al 40,0% (p/p) rispetto al peso del granulato. Opzionalmente, agenti tamponanti, aromatizzanti, edulcoranti/dolcificanti e antiossidanti possono essere compresi nelle composizioni in bustine.

Gli agenti edulcoranti/dolcificanti per la preparazione della composizione in granulato per sospensioni orali sono scelti dal gruppo comprendente acesulfame di potassio, sorbitolo, mannitolo, isomalto, maltitolo, lactitolo, xilitolo, aspartame, acido ciclamico, sali di ciclammato, lattosio, sucralosio, saccarina e sali di saccarina.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione l’agente dolcificante viene scelto nel gruppo comprendente sucralosio, mannitolo, sorbitolo. Più preferibilmente l’agente dolcificante à ̈ sucralosio.

  Le composizioni in forma di granulato in bustine per sospensioni orali comprendono granuli a rilascio controllato di OKG in una percentuale dal 30% all’85% in peso, corrispondente ad una quantità di OKG da circa 0,9 g a circa 3,0 g, insieme con eccipienti nelle rispettive quantità percentuali riportate in Tabella 3.

Tabella 3

Componente Percentuale (%) in peso OKG granuli a rilascio controllato Principio attivo 30,0 - 85,0 Lattoferrina Agente nutriente 0,5 - 5,0 Miscela di gomma xantano, Agente sospendente 5,0 - 25,0 gomma guar e farina di semi di

carruba (Faramix<®>)

Succo di arancia deidratato Aromatizzante 8,7 - 25,0 Aroma arancia Aromatizzante 0,5 - 5,0 Sucralosio Edulcorante 0,0 - 2,5 Beta carotene Colorante 0,3 - 2,5

Le composizioni descritte possono essere sospese in un qualunque volume di soluzione acquosa a scelta dal soggetto, preferibilmente da 50 ml a 200 ml e, a seconda del volume di soluzione utilizzato, le composizioni finali assumono una consistenza più o meno viscosa. Quando le composizioni descritte sono addizionate a volumi minori di 50 ml, la viscosità della soluzione à ̈ tale da rendere la composizione somministrabile mediante l’uso di un cucchiaio e quindi utili per essere somministrate a pazienti con associati problemi di deglutizione.

  I granuli a rilascio controllato di OKG, possono essere utilizzati anche per la preparazione di forme solide come per esempio compresse, pastiglie, capsule.

Le compresse sono preparate mescolando i granuli di OKG in una percentuale in peso dal 30% al 50% rispetto al peso della formulazione finita insieme con eccipienti scelti tra agenti diluenti, leganti, disgreganti e lubrificanti nelle percentuali riportate in Tabella 4.

Tabella 4

Componente Percentuale (%) in peso

Granuli di OKG a rilascio controllato 30,0 - 48,9

Agente diluente 35,0 - 50,0

Agente legante 15,0 - 30,0

Agente disgregante 1,0 - 6,0

Agente lubrificante 0,1 - 1,2

Le compresse possono comprendere opzionalmente agenti aromatizzanti, coloranti, antiossidanti, e possono essere rivestite con un rivestimento filmogeno.

Le forme solide in compresse, pastiglie o capsule possono comprendere anche una o più sostanze nutritive che hanno lo stesso significato come riportato per le composizioni in bustine, in una quantità in peso da 0,1% a 4,0% rispetto al peso della compressa finita con diminuzione dell’agente diluente.

Per la preparazione delle compresse, gli agenti leganti e diluenti hanno lo stesso significato prima descritto. Gli agenti disgreganti sono scelti nel gruppo comprendente sodio carbossimetilcellulosa, detta anche caramellosa sodica, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, detta anche croscarmellosa sodica,

  polivinilpolipirrolidone reticolato, detto anche crospovidone, amido, amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato.

Gli agenti lubrificanti sono scelti nel gruppo comprendente silice, magnesio o calcio stearato, sodio stearil fumarato, oli idrogenati vegetali, oli minerali, polietilenglicoli, sodio lauril solfato, gliceridi, gliceril dibeenato, glicerolo stearato.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, per la preparazione delle compresse, l’agente disgregante à ̈ scelto nel gruppo comprendente sodio amido glicolato e croscarmellosa sodica; l’agente legante à ̈ cellulosa microcristallina; l’agente diluente à ̈ scelto nel gruppo comprendente mannitolo e amido pregelatinizzato e loro miscele. Sono commercialmente disponibili con il marchio Avicel<®>HFE-102 miscele di mannitolo e cellulosa microcristallina aventi proprietà diluenti e leganti. L’agente lubrificante à ̈ scelto nel gruppo comprendente gliceril dibenato e glicerolo stearato.

La presente invenzione descrive anche il processo di preparazione di granuli a rilascio controllato di OKG e la preparazione delle composizioni che li comprendono.

La preparazione dei granuli a rilascio controllato comprende lo stadio di preparazione dei granuli di OKG e lo stadio di rivestimento con polimeri che permettono un rilascio di OKG in modo controllato. L’ottenimento di granuli con dimensioni omogenee à ̈ molto importante per ottenere in modo completo e riproducibile il loro rivestimento.

Sono descritti e posti a confronto processi di granulazione ad umido, processi di granulazione a secco e processi di granulazione in letto fluido per l’ottenimento di granuli di OKG a rilascio controllato.

  I processi di granulazione a umido sono eseguiti in miscelatori ad alta velocità in cui una percentuale dal 30,0% (p/p) all’80,0% (p/p) di OKG in polvere à ̈ miscelata con una quantità di agente legante dal 5,0% (p/p) al 15,0% (p/p), una quantità di diluente dal 4,5% (p/p) al 20,0% (p/p), e alla miscela solida viene aggiunta la fase bagnante, generalmente acqua, per ottenere una massa umida omogenea. I granuli di OKG sono calibrati in un granulatore con rete di dimensioni comprese tra 1,14 e 2,5 mm per un tempo da 5 a 20 minuti e successivamente essiccati, preferibilmente in letto fluido ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C, in tempi da 30 minuti a 2 ore, con portate di aria da 50 a 200 m<3>/h. I granuli ottenuti con i processi di granulazione ad umido descritti, hanno dimensioni minori di 1 mm e una percentuale maggiore del 50% di granuli ha dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm. I granuli di OKG sono poi rivestiti per l’ottenimento di rilascio controllato di OKG.

Un processo di comparazione per l’ottenimento di granuli di OKG, descritto nella presente invenzione prevede l’utilizzo dell’apparato a letto fluido. L’apparecchiatura a letto fluido ha il vantaggio di utilizzare lo stesso strumento sia per l’ottenimento dei granuli che per il loro rivestimento. Una sospensione acquosa comprendente una quantità di agente legante in una percentuale dal 20% (p/p) al 70% (p/p) à ̈ spruzzata sulla polvere di OKG in un rapporto ponderale dal 30% (p/p) a 80% (p/p) con una portata di aria da 70 m<3>/h a 90 m<3>/h ad una temperatura da 40°C a 80°C. Con questo processo le rese di ottenimento dei granuli sono basse in quanto OKG aderisce alle pareti dell’apparato.

Il secondo stadio del processo per l’ottenimento di granuli di OKG a rilascio controllato prevede il rivestimento dei granuli ottenuti con polimeri idonei allo scopo

  desiderato. I granuli di OKG sono rivestiti in un letto fluido, spruzzando una soluzione comprendente una quantità in peso di agente legante dal 5% (p/p) al 15% (p/p), una quantità di agente plasticizzante da 0,5% (p/p) a 5,0% (p/p) e un polimero idoneo al rilascio controllato in una quantità dal 10% (p/p) al 30% (p/p) rispetto al peso della miscela finita. In modo preferito, il polimero idoneo al rilascio controllato à ̈ un polimero di origine naturale. La sospensione ottenuta à ̈ tenuta in agitazione per un tempo variabile da 10 minuti a un ora. La velocità di spruzzo della sospensione sui granuli à ̈ compresa tra 10 g/min e 50 g/min preferibilmente da 10 g/min a 30 g/min, la temperatura dell’aria in entrata à ̈ compresa tra 40°C e 80°C, preferibilmente tra 55°C e 70°C e la portata d’aria in ingresso à ̈ compresa tra 60 m<3>/h e 120 m<3>/h.

I processi di granulazione ad umido hanno portato all’ottenimento di granuli con dimensioni omogenee con alte rese e senza problemi di agglomerazione.

Queste condizioni sono tali da evitare un surriscaldamento del prodotto che può portare a degradazione di OKG e permettono di ottenere granuli di OKG con dimensioni omogenee, utili per essere utilizzati tal quali o per la preparazione di forme di dosaggio solide senza alcuna limitazione e sono caratterizzate dal rilasciare OKG in modo quantitativo. La resa del processo di rivestimento dei granuli à ̈ maggiore dell’85% e la resa finale del processo che comprende anche lo stadio di ottenimento del granulo di OKG à ̈ maggiore dell’80%.

Il processo per l’ottenimento dei granuli a rilascio controllato, in cui OKG à ̈ compresa nel granulo in una percentuale maggiore del 30% rispetto al peso del granulo e con rese maggiori dell’80%, à ̈ tale da superare il problema tecnico dello stato dell’arte.

  I granuli di OKG a rilascio controllato possono essere utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche, nutrizionali o alimentari senza alcuna limitazione.

Sono discusse anche preparazioni di composizioni per uso orale quali per esempio granulati per sospensioni orali in bustine e compresse.

Il processo che porta all’ottenimento del granulato in bustine termosaldate prevede la miscelazione dei granuli a rilascio controllato in miscelatori tipo Turbula o miscelatori a V con gli opportuni eccipienti ed opzionalmente altri principi attivi e/o sostanze nutritive.

Le compresse sono ottenute per compressione diretta dei granuli di OKG con gli eccipienti e gli strumenti conosciuti allo stato dell’arte.

Le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG dell’invenzione sono utili nel trattamento di pazienti con stati di malnutrizione e/o malassorbimento, in quanto OKG porta ad un aumento dell’appetito, del peso corporeo e ad un beneficio dello stato di salute in generale. In particolare, le composizioni comprendenti OKG sono utili in determinati stati catabolici come nei grandi ustionati o nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici e nei bambini che presentano un ritardo nella crescita.

Le composizioni descritte, nei dosaggi rivendicati, possono essere assunte anche da atleti o persone sottoposte ad affaticamento fisico.

I pazienti e i soggetti sani possono assumere le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG in sospensioni acquose, compresse, capsule, o dispersi tal quali in alimenti, senza alcuna limitazione.

  Le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG possono essere somministrate a pazienti e a soggetti sani in una dose singola o multipla con un dosaggio giornaliero compreso tra 2 g e 20 g senza causare effetti collaterali.

Le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG, in cui à ̈ compresa una quantità di OKG pari a 2 g per singola dose, possono essere somministrate fino a 10 volte al giorno, oppure 3 singole dosi somministrate tre volte al giorno, o 5 singole dosi somministrate 2 volte al giorno, per un dosaggio giornaliero di 20 g di OKG, senza effetti collaterali e ben accettate dai pazienti.

Le composizioni descritte in granuli a rilascio controllato di OKG possono essere confezionate in buste, in bottiglie in vetro o in plastica pronte per l’uso dopo l’aggiunta di soluzioni acquose.

Le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG possono essere comprese in preparazioni alimentari anche per uso enterale, somministrate attraverso sondino naso-gastrico, sondino faringostomico, sondino gastrostomico o sondino digiunostomico.

Le composizioni comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG possono essere in kit.

L’Esempio 1 descrive la preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione ad umido in cui una quantità di OKG pari a 2695 g à ̈ mescolata con 560 g di cellulosa microcristallina e 245 g di idrossipropilmetilcellulosa in un granulatore ad alta velocità con aggiunta di una quantità di acqua, corrispondente al 25% del peso della miscela per omogeneizzare la miscela. La miscela à ̈ poi granulata per un tempo di circa 5 minuti. Il granulato à ̈ calibrato con granulatore oscillante su rete con dimensione delle maglie pari a 1,14

  mm e i granuli essiccati in letto fluido per un tempo di circa 1 ora. Il granulato ottenuto ha un contenuto ponderale di acqua pari a 1,03%.

L’analisi granulometrica à ̈ stata eseguita sui granuli ottenuti in vibrovaglio, utilizzando setacci di dimensioni comprese tra 63 Î1⁄4m e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti. I granuli ottenuti hanno una dimensione compresa tra 100 µm e 1 mm, e in particolare una percentuale del 66% ha dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm e una percentuale del 19% ha dimensioni tra 250 µm e 63 µm. La resa del processo di granulazione à ̈ pari a 88,6%.

L’Esempio 2 descrive la preparazione di granuli con un processo di granulazione ad umido in un granulatore ad alta velocità, tipo Colette Gral 25 Hi-Shear, utilizzando gli stessi eccipienti dell’Esempio 1, ma con percentuali ponderali diverse e la calibrazione del granulato viene eseguita su rete con dimensione delle maglie pari a 2,5 mm. Il granulato ottenuto à ̈ essiccato in letto fluido a 55°C per 35 minuti e il granulo risultante ha un contenuto ponderale in acqua pari a 1,01%. Dall’analisi granulometrica risulta che i granuli hanno una dimensione compresa tra 100 µm e 1 mm, in cui una percentuale del 52% à ̈ compresa tra 250 µm e 800 µm; il 42% à ̈ rappresentato da granuli di dimensioni comprese tra 250 µm e 63 µm e una percentuale del 11% ha dimensioni maggiori di 800 µm.

Il granulato ottenuto dall’Esempio 2 ha un’alta percentuale di particelle con dimensioni minori di 250 µm, risultando polveroso e poco idoneo ad essere sottoposto a processi di rivestimento.

L’Esempio 3 descrive il processo per la preparazione di granuli a rilascio controllato con granulazione ad umido in granulatore ad alta velocità tipo, Colette Gral 25 Hi-Shear, in cui le percentuali di eccipienti e i parametri di granulazione sono

  variati rispetto all’Esempio 1, in particolare una maggiore quantità di diluente e una minore quantità di legante pari a 5%.

Il granulato ottenuto, essiccato in letto fluido a 60°C per 1 ora, ha un contenuto in peso di acqua pari a 1,03% e i granuli risultanti hanno una dimensione compresa tra 100 µm e 1 mm, in cui una percentuale maggiore del 50% Ã ̈ compresa tra 250 µm e 800 µm; il 24 % Ã ̈ rappresentato da granulato fine compreso tra 250 µm e 63 µm; il 16% ha dimensioni maggiori di 800 µm.

La resa di questo processo à ̈ maggiore dell’85%.

Il granulato ottenuto dall’Esempio 3 risulta più omogeneo rispetto a quello ottenuto dall’ Esempio 2, ma la percentuale dei granuli con dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm, utili per un buon rivestimento, à ̈ minore rispetto a quelle dell’Esempio 1.

L’Esempio 4 descrive il processo per la preparazione di granuli di OKG utilizzando un apparato a letto fluido allestito in modalità Top Spray.

Il processo descritto in Esempio 4 prevede la preparazione di una soluzione acquosa al 10% di amido pregelatinizzato che viene spruzzata sulla polvere di OKG in letto fluido. OKG tende a rimanere adesa alle pareti dello strumento anche ad elevati flussi di aria in ingresso, dimostrando che OKG non può essere granulata direttamente in letto fluido.

L’Esempio 5 descrive la preparazione di granuli comprendenti OKG, con un processo di granulazione a secco su reti con dimensione delle maglie pari a 3,5 mm e 1 mm. Il processo prevede la miscelazione di una quantità di OKG del 90% (p/p) e amido pregelatinizzato con una quantità del 10% (p/p) rispetto alla miscela finita, i

  quali sono caricati direttamente nella tramoggia del compattatore esercitando pressioni crescenti.

Il granulato ottenuto ha una dimensione compresa tra 100 µm e 1 mm, in cui una percentuale del 61% ha dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm, il 20% tra 250 µm e 63 µm e l’8% ha dimensioni maggiori di 800 µm.

Il granulato presenta una frazione consistente di dimensioni minori di 250 Î1⁄4m e una percentuale del 10% ha dimensioni minori di 125 Î1⁄4m, poco idoneo ad essere rivestito.

L’Esempio 6 descrive il processo di granulazione ad umido di OKG in granulatore ad alta velocità in cui l’amido pregelatinizzato in polvere à ̈ presente come legante. OKG e amido pregelatinizzato sono caricati nel bicchiere del granulatore e la granulazione à ̈ ottenuta aggiungendo acqua in continuo. Questo processo porta alla formazione di agglomerati e particelle di grosse dimensioni e la loro eliminazione influenza la resa finale del processo di granulazione che risulta essere minore dell’80%.

L’Esempio 7 descrive il processo di rivestimento dei granuli comprendenti OKG, in cui una soluzione acquosa ottenuta di HPMC, glicerolo e polimero naturale à ̈ spruzzata, in un apparato a letto fluido sui granuli di OKG preparati come in Esempio 1.

I granuli dopo essiccamento in letto fluido hanno un contenuto residuo di acqua pari a 1,08%.

I granuli rivestiti hanno dimensioni omogenee comprese tra 100 µm e 1 mm e in particolare una percentuale del 88% ha dimensioni comprese tra 250 µm e 1 mm.

  La resa complessiva del processo per la preparazione dei granuli a rilascio controllato, che comprende lo stadio di formazione dei granuli e lo stadio del loro rivestimento à ̈ maggiore dell’80% e precisamente pari a 81,5%.

In particolare, i granuli preparati come in Esempio 7 sono idonei per essere utilizzati per la preparazione di composizioni farmaceutiche, nutrizionali, alimentari, in buste, in compresse o capsule senza alcuna limitazione.

I granuli possono essere utilizzati tal quali o addizionati ad eccipienti.

L’Esempio 8 descrive la composizione comprendente granuli a rilascio controllato di OKG, un agente sospendente e una sostanza nutritiva e/o un principio attivo.

Una quantità di granuli a rilascio controllato di OKG pari a 3895 g viene miscelata in un miscelatore tipo Turbula con una quantità di agente sospendente Faramix<®>pari a 900 g e con una quantità pari a 50 g di lattoferrina. La miscela risultante viene poi aliquotata in bustine per la preparazione di sospensioni o miscele nutrizionali somministrate per via orale o enterale attraverso sondino naso-gastrico, sondino faringostomico, sondino gastrostomico, sondino digiunostomico.

L’Esempio 9 descrive composizioni comprendenti 2 g di OKG in granuli a rilascio controllato e un agente nutriente.

Questa composizione può essere compresa in bustine, utili per essere aggiunte a soluzioni acquose o in contenitori pronti per essere addizionati a soluzioni acquose.

La composizione in bustine à ̈ preparata mescolando in miscelatore tipo Turbula, i granuli a rilascio controllato di OKG preparati come in Esempio 7, insieme con l’agente nutriente, lattoferrina, l’agente sospendente miscela di gomma xantano,

  gomma guar e farina di semi di carruba, Faramix<®>, e gli agenti coloranti, dolcificanti come succo di arancia deidratato, aroma arancia, sucralosio e betacarotene. La miscela à ̈ tenuta in agitazione per un tempo di circa 10 minuti e poi aliquotata in buste termosaldate.

Altri agenti aromatizzanti, coloranti, edulcoranti possono essere aggiunti per ottenere sapori diversi.

La composizione in bustine può essere versata in una quantità di acqua o qualunque soluzione acquosa in un volume maggiore di 50 ml e, quando aggiunta in volumi minori di 100 ml, risulta avere una consistenza gelatinosa, tale da essere somministrabile con un cucchiaio. Gli eccipienti utilizzati sono tali da permettere di ottenere, dopo breve agitazione, la sospensione dei granuli di OKG in soluzione, senza che questi si depositino sul fondo del bicchiere.

L’Esempio 10 descrive la preparazione di un alimento in cui una quantità di granuli a rilascio controllato di OKG, preparati come in Esempio 7, corrispondenti ad una quantità di OKG pari a 10 g, sono dispersi in cibi semisolidi, come, ma non limitatamente, minestre, yogurt, budini. L’alimento può essere somministrato subito o conservato a temperature comprese da -20°C a 4°C.

Gli Esempi 11 e 12 descrivono la preparazione di compresse comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG, in cui i granuli preparati come in Esempio 7, sono aggiunti un disgregante, sodio amido glicolato o croscaramellosa, un lubrificante, gliceril dibenato o glicerolo stearato, una miscela di diluenti, quali amido pregelatinizzato o mannitolo e un legante, quale cellulosa microcristallina. I diluenti e il legante possono essere sostituiti da miscele disponibili in commercio come per esempio la miscela mannitolo e cellulosa microcristallina, commercializzata con il

  nome Avicel<®>HFE-102. Le miscele omogenee sono poi compresse in una macchina comprimitrice.

L’Esempio 13 descrive il rilascio di OKG dai granuli, preparati come descritto in Esempio 7, in soluzioni a pH acido e pH neutro e le quantità di OKG rilasciate nel tempo sono determinate mediante analisi cromatografia HPLC con rivelazione spettrofotometrica a 215 nm.

Dai dati riportati in Tabella 23, risulta che il rilascio di OKG dai granuli in ambiente acido à ̈ minore del 15% dopo circa due ore, mentre a pH 6,8 il rilascio à ̈ maggiore del 40% dopo 15 minuti e raggiunge percentuali di rilascio maggiori del 95% dopo 45 minuti.

Questi risultati dimostrano che la composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione ha un rilascio controllato in funzione del pH.

Sono descritti alcuni esempi a dimostrazione dell’invenzione, i quali non devono essere interpretati come limitanti dell’invenzione stessa.

ESEMPIO 1

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione ad umido in granulatore ad alta velocità.

Il processo di preparazione dei granuli comprendenti una quantità di OKG comprende la granulazione di OKG ad umido in un granulatore ad alta velocità (Hi Shear Mixer) e l’essiccamento dei granuli in letto fluido.

Una quantità di OKG corrispondente a 2695 g insieme con 560 g di cellulosa microcristallina e 245 g di idrossipropilmetilcellulosa sono mescolati in un granulatore ad alta velocità tipo Colette Gral 25, per un tempo di circa 30 secondi.

  Sotto agitazione sono aggiunti 1120 ml di acqua e la granulazione à ̈ mantenuta per altri 4 minuti. Il granulato à ̈ calibrato con granulatore oscillante tipo Erweka AR 400 su rete con dimensione delle maglie pari a 1,14 mm e poi essiccato in letto fluido secondo i parametri riportati in Tabella 5.

Tabella 5

Essiccamento Granuli Parametri fisici

Temperatura aria ingresso 60° C

Portata aria 100 m<3>/h

Tempo 1 h

In Tabella 6 Ã ̈ riportata la composizione ponderale dei granuli di OKG.

Tabella 6

Componente Quantità Percentuale (%) (g) in peso OKG Principio attivo 2695 77 Cellulosa microcristallina Diluente 560 16 HPMC Legante 245 7

I granuli essiccati hanno un contenuto ponderale di acqua uguale a 1,03%. L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

In Tabella 7 sono riportate le dimensioni dei granuli e le relative percentuali di granuli.

Tabella 7

Dimensione dei granuli essiccati Percentuale (%)

Granuli

>1 mm 2,37

tra 1 mm e 800 µm 12,59

tra 800 µm e 500 µm 38,26

tra 500 µm e 250 µm 27,60

tra 250 µm e 125 µm 13,13

tra 125 µm e 63 µm 5,60

<63 µm 0,45

TOTALE 100

La resa del processo descritto à ̈ pari a 88,6%.

I granuli ottenuti sono stati poi rivestiti con polimeri a rilascio controllato.

ESEMPIO 2

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione ad umido in granulatore ad alta velocità (Esempio di comparazione).

Il processo di preparazione dei granuli comprendenti una quantità di OKG comprende la granulazione di OKG ad umido in un granulatore ad alta velocità (Hi Shear Mixer) e l’essiccamento dei granuli in letto fluido.

Una quantità di OKG corrispondente a 2695 g à ̈ mescolata in un granulatore tipo Colette Gral 25 per circa 30 secondi insieme con 665 g di cellulosa

microcristallina e 140 g di HPMC. In un tempo di 5 minuti e sotto agitazione, si aggiungono 1050 ml di acqua per omogeneizzare la miscela e la massa risultante à ̈ granulata per 3 minuti.

Il granulo à ̈ calibrato con granulatore oscillante su rete con dimensione delle maglie pari a 2,5 mm.

In Tabella 8 sono riportate le percentuali dei componenti del granulo di OKG.

Tabella 8

Componente Quantità Percentuale (g) (%) in peso OKG Principio attivo 2695 77 Cellulosa microcristallina Diluente 665 19 HPMC Legante 140 4

Il granulato umido à ̈ essiccato in letto fluido con aria in ingresso a 100 m<3>/h a 55°C per 35 minuti.

L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

In Tabella 9 sono riportati i risultati dell’analisi granulometrica.

  Tabella 9

Dimensione dei granuli essiccati Percentuale (%)

Granuli

>1 mm 1,86

tra 1 mm e 800 µm 9,97

tra 800 µm e 500 µm 24,67

tra 500 µm e 250 µm 27,44

tra 250 µm e 125 µm 21,89

tra 125 µm e 63 µm 11,81

<63 µm 2,35

TOTALE 100

I granuli hanno un contenuto di acqua ponderale uguale a 1,01%.

Il granulato non à ̈ stato rivestito perché una frazione di granuli maggiore del 45% ha dimensioni minori di 250 µm e risulta essere troppo polveroso.

ESEMPIO 3

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione ad umido in granulatore ad alta velocità (Esempio di comparazione).

Il processo di preparazione dei granuli comprendenti una quantità di OKG comprende la granulazione di OKG ad umido in un granulatore ad alta velocità (Hi Shear Mixer) ed essiccamento dei granuli in letto fluido.

  Una quantità di OKG corrispondente a 2695 g à ̈ miscelata con 665 g di cellulosa microcristallina e 140 g di HPMC in un granulatore tipo Colette Gral 25 e la miscela à ̈ mescolata per 30 secondi. Sotto agitazione sono aggiunti 1050 ml di e la massa umida viene granulata per circa 7 minuti.

Il granulo à ̈ calibrato con granulatore oscillante prima su rete con dimensione delle maglie pari a 2,5 mm e poi 1,14 mm.

La composizione dei granuli à ̈ riportata in Tabella 10.

Tabella 10

Componente Quantità Percentuale (g) (%) in peso OKG Principio attivo 2695 77 Cellulosa microcristallina Diluente 630 18 HPMC Legante 175 5

Il granulato umido à ̈ essiccato in letto fluido con aria in ingresso a 100 m<3>/h a 55°C per 35 minuti.

L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

I risultati dell’analisi granulometrica sono riportati in Tabella 11.

  Tabella 11

Dimensione dei granuli essiccati Percentuale (%)

Granuli

>1 mm 2,19

tra 1 mm e 800 µm 13,89

tra 800 µm e 500 µm 32,28

tra 500 µm e 250 µm 27,25

tra 250 µm e 125 µm 11,5

tra 125 µm e 63 µm 8,98

<63 µm 3,92

TOTALE 100

Una percentuale maggiore del 55% di granuli ha dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm. I granuli sono stati poi rivestiti con polimero a rilascio controllato come descritto in Esempio 7.

La resa del processo di rivestimento à ̈ pari all’87% con un contenuto di acqua finale pari a 1,08%.

ESEMPIO 4

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione in letto fluido (Esempio di comparazione).

Una quantità di amido pregelatinizzato (PGS) corrispondente a 180 g à ̈ sciolta in 1620 ml di acqua e la soluzione ottenuta à ̈ spruzzata su 1500 g di OKG in un apparato a letto fluido allestito con sistema Top Spray con una portata dell’aria in

ingresso di 80 m<3>/h a 60°C. OKG aderisce alle pareti dell’apparato e il processo di granulazione à ̈ sospeso.

ESEMPIO 5

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione a secco (Esempio di comparazione).

Una quantità di OKG corrispondente a 1500 g à ̈ mescolata con 166,7 g di PGS in un miscelatore a V per 15 minuti a 16 rpm. La miscela à ̈ caricata direttamente nella tramoggia del compattatore tipo Alexanderverk WP50/N75, allestito con reti con dimensione delle maglie da 3,15 mm e 1 mm. La miscela à ̈ lavorata in tre stadi, in cui nel primo stadio i componenti sono miscelati senza applicare pressione ai rulli, poi à ̈ applicata una pressione di 25 Bar ed infine si applica una pressione di 100 Bar.

In Tabella 12 Ã ̈ riportata la composizione dei granuli.

Tabella 12

Componente Quantità Percentuale (%) (g) in peso OKG 1500 90,0 Amido parzialmente gelatinizzato (PGS) 166,7 10,0

L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

I risultati dell’analisi granulometrica dei granuli ottenuti per compattazione a secco sono riportati in Tabella 13.

  Tabella 13

Percentuale

Dimensione dei granuli essiccati (%) Granuli

>2 mm 0,06

tra 2 mm e 1 mm 0,11

tra 1 mm e 800 µm 7,95

tra 800 µm e 500 µm 36,21

tra 500 µm e 250 µm 25,45

tra 250 µm e 125 µm 17,25

tra 125 µm e 63 µm 10,26

<63 µm 2,72

TOTALE 100,00

ESEMPIO 6

Preparazione di granuli comprendenti OKG con un processo di granulazione ad umido in granulatore ad alta velocità (Esempio di comparazione).

Il processo di preparazione dei granuli comprendenti una quantità di OKG comprende la granulazione di OKG ad umido in un granulatore ad alta velocità (Hi Shear Mixer) ed essiccamento dei granuli in letto fluido.

Una quantità di OKG corrispondente a 1500 g e 150 g di PGS in polvere sono miscelati e alla miscela risultante sono aggiunti 420 ml di acqua. La granulazione continua per circa 20 minuti. Al termine della granulazione, il prodotto ottenuto à ̈ vagliato su rete con dimensione delle maglie pari a 4 mm per eliminare i

grossi agglomerati. Il granulato viene calibrato con granulatore oscillante su rete da 1,14 mm.

In Tabella 14 Ã ̈ riportata la composizione dei granuli.

Tabella 14

Componente Quantità Percentuale (%)

(g) in peso OKG 1500 91,0 Amido parzialmente gelatinizzato 150 9,0

I granuli sono essiccati in letto fluido con una portata di aria in ingresso a 120 m<3>/h a 55°C per un tempo di 22 minuti. Il contenuto di acqua finale à ̈ pari a 0,61%.

L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

I risultati dell’analisi granulometrica sono riportati in Tabella 15 in cui risulta che una percentuale di granuli maggiore del 55% ha dimensioni comprese tra 250 µm e 800 µm.

  Tabella 15

Dimensione dei granuli essiccati Percentuale (%) Granuli

> 2 mm 0,00

tra 2 mm e 1 mm 5,22

tra 1 mm e 800 µm 12,19

tra 800 µm e 500 µm 28,68

tra 500 µm e 250 µm 28,25

tra 250 µm e 125 µm 19,45

tra 125 µm e 63 µm 6,01

<63 µm 0,20

TOTALE 100,00

ESEMPIO 7

Preparazione granuli di OKG a rilascio controllato.

La soluzione per il rivestimento dei granuli à ̈ preparata aggiungendo 40 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) a 752 ml di acqua, preriscaldata a 60°C e tenuta in agitazione sino a completa dissoluzione di HPMC. Alla soluzione portata a temperatura ambiente, sono aggiunti 2240 ml di acqua, 1376 g di soluzione al 25% di polimero naturale gommalacca (Aquagold<®>) e 16 g di glicerolo. La soluzione à ̈ mantenuta in agitazione per 20 minuti prima di iniziare la fase di rivestimento.

La soluzione à ̈ spruzzata sui granuli di OKG ottenuti dall’Esempio 1 in un apparato a letto fluido secondo i parametri riportati in Tabella 16.

  Tabella 16

Temperatura aria 65°C Portata aria 90 m<3>/h Ugello 1,2 mm Dimensione delle maglie della rete del disco di fondo 0,1 mm Velocità di spruzzo 13-19 g/min

In Tabella 17 sono riportati i componenti compresi nei granuli a rilascio controllato di OKG e le loro relative percentuali.

Tabella 17

Componente Quantità Percentuale (g) (%) in peso Granulato di OKG Principio attivo 800 66,67 Polimero naturale Polimero per 1376 28,67 (Aquagold<®>, soluzione al 25%) rilascio controllato

HPMC Legante 40 3,33 Glicerolo Plasticizzante 16 1,33

I granuli rivestiti sono poi essiccati in letto fluido con una temperatura dell’aria di 35°C per 15 minuti.

Si ottengono 1100 g di granuli a rilascio controllato di OKG.

La resa del processo di rivestimento à ̈ uguale a 91,4% e la resa del processo complessivo per l’ottenimento dei granuli a rilascio controllato à ̈ uguale a 81,5%.

  Il contenuto ponderale di acqua dei granuli a rilascio controllato di OKG Ã ̈ pari a 1,07%.

L’analisi granulometrica dei granuli ottenuti comprendenti OKG à ̈ stata eseguita con Vibrovaglio Retsch utilizzando i setacci con dimensione delle maglie comprese tra 63 µm e 1 mm, con un tempo di scuotimento di 10 minuti.

I risultati dell’analisi granulometrica sono riportati in Tabella 18.

Tabella 18

Dimensione dei granuli rivestiti essiccati Percentuale (%)

Granuli

>2 mm 0,00

tra 2 mm e 1 mm 2,92

tra 1 mm e 800 µm 11,84

tra 800 µm e 500 µm 30,03

tra 500 µm e 250 µm 43,11

tra 250 µm e 125 µm 8,50

tra 125 µm e 63 µm 3,40

<63 µm 0,20

  ESEMPIO 8

Preparazione di una composizione comprendente granuli di OKG a rilascio controllato in bustine.

Una quantità corrispondente a 3895 g di granuli a rilascio controllato di OKG preparati come in Esempio 7, sono miscelati in Turbula per 10 minuti con 50 g di lattoferrina e 900 g di agente sospendente, Faramix<®>. La miscela à ̈ poi aliquotata in bustine, in cui ogni bustina contiene 2 g di OKG.

In Tabella 19 Ã ̈ riportata la composizione unitaria di ogni bustina.

Tabella 19

Componente Peso (g) Percentuale (%) in peso Granuli a rilascio controllato OKG 3,895 80 % Lattoferrina 0,050 1 %

Miscela sospendente - Faramix<®>0,900 19 %

ESEMPIO 9

Preparazione di composizioni comprendenti granuli di OKG per sospensioni acquose.

Una quantità corrispondente a 3985 g di granuli a rilascio controllato di OKG preparati come in Esempio 7, sono miscelati in Turbula per un tempo di 10 minuti insieme con 50 g di lattoferrina ed eccipienti, succo arancia, aroma arancia, sucralosio e beta carotene.

In Tabella 20 sono riportate le quantità unitarie della composizione.

  Tabella 20

Componente Quantità Percentuale (%) in (g) peso Granuli a rilascio controllato OKG 3,895 64,86 Lattoferrina 0,050 0,83 Miscela sospendente (Faramix<®>) 0,900 15

Succo di arancia deidratato 0,951 15,85 Aroma arancia 0,140 2,3 Sucralosio 0,004 0,06

Beta Carotene 0,060 1

La miscela à ̈ poi aliquotata in bustine termosaldate per essere sospesa in soluzioni acquose.

Le bustine comprendenti una quantità di OKG pari a 2 g possono essere versate in un volume di soluzione acquosa compresa tra 50 ml e 100 ml mescolando per un tempo di circa 30 secondi e lasciando a riposo per circa 2 minuti, fino all’ottenimento di una consistenza gelatinosa.

La composizione può essere dispersa in un volume pari a 100 ml, 200 ml di soluzione acquosa per l’ottenimento di una consistenza meno viscosa.

ESEMPIO 10

Preparazione di un cibo semisolido comprendente granuli a rilascio controllato di OKG.

Una quantità di granuli a rilascio controllato di OKG preparati come descritto in Esempio 7, pari a 19 g e comprendenti una quantità di OKG pari a 10 g, à ̈ dispersa

  in cibi semisolidi, mescolando con l’ausilio di un cucchiaio fino alla completa dispersione dei granuli. L’alimento à ̈ somministrato con l’uso di un cucchiaio o conservato ad una temperatura di 4°C.

ESEMPIO 11

Preparazione di compresse comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG.

I granuli gastoresistenti di OKG preparati come descritto in Esempio 7 sono mescolati con mannitolo, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato previamente setacciati su rete con maglie da 0,8 mm e alla miscela omogenea ottenuta à ̈ aggiunto gliceril dibeenato.

La composizione à ̈ riportata in Tabella 21.

Tabella 21

Componenti Quantità Percentuale (mg) (%) in peso Granuli a rilascio controllato Principio 346,7 34,67 preparati come in Esempio 7 attivo

Mannitolo Diluente 190 19,00 Amido pregelatinizzato Diluente 150 20,00 Cellulosa microcristallina Legante 178,75 23,83 Sodio amido glicolato Disgregante 15 2,00 Gliceril dibeenato Lubrificante 3,75 0,50

  La miscela omogenea à ̈ caricata in una macchina comprimitrice rotativa tipo Kilian allestita con uno stampo concavo tondo avente 12 mm di diametro. La miscela viene compressa applicando una forza di compressione di 10-20 KN.

ESEMPIO 12

Preparazione di compresse comprendenti granuli a rilascio controllato di OKG.

I granuli a rilascio controllato di OKG preparati come descritto in Esempio 7 sono mescolati con una miscela di mannitolo e cellulosa microcristallina (Avicel<®>), glicol glicerolo stearato (Precirol<®>) e croscaramellosa, previamente setacciati su rete con maglie da 0,8 mm. La miscela omogenea à ̈ caricata in una macchina comprimitrice rotativa Kilian allestita con uno stampo concavo tondo avente 12 mm di diametro. La miscela viene compressa applicando una forza di compressione di 10-20 KN.

La composizione unitaria delle compresse ottenute à ̈ riportata in Tabella 22.

Tabella 22

Componenti Quantità Percentuale (mg) (%) in peso Granuli a rilascio controllato Principio attivo 440 44,00 preparati come nell’Esempio 1

Avicel<®>HFE-102 (miscela mannitolo - Diluente/Legante 507,5 50,75 cellulosa microcristallina)

Croscarmellosa Disgregante 50 5,00 (Precirol<®>ATO 5) stearato di glicerolo Lubrificante 2,5 0,25

  ESEMPIO 13

Determinazione della dissoluzione della composizione in granuli di OKG.

La dissoluzione dei granuli di OKG, preparati come in Esempio 7, à ̈ stata determinata in soluzioni a pH 1 e a pH 6,8 e la quantità di OKG rilasciata à ̈ stata determinata mediante analisi cromatografica, HPLC.

Una quantità corrispondente a 3,9 g di granuli preparati come in Esempio 1, comprendenti 2 g di OKG à ̈ posta in 750 ml di una soluzione di HCl 0,1 M. La stessa quantità di granuli à ̈ stata poi posta in 1000 ml di soluzione acquosa portata a pH 6,8 con aggiunta di NaOH 1 M. La quantità di OKG rilasciata dalle due soluzioni à ̈ stata determinata mediante analisi cromatografica, HPLC.

L’analisi cromatografica HPCL in fase inversa ha previsto l’utilizzo di colonna C8 di dimensioni 250 X 4,6 mm, con dimensioni delle particelle di 5 Î1⁄4m e rivelazione spettrofotometrica a 215 nm.

L’eluizione di OKG avviene in gradiente lineare in 15 minuti da una soluzione di H3PO40,02 M ad una soluzione di metanolo, con un flusso di 0,6 ml/min. L-ornitina à ̈ eluita ad un tempo di ritenzione (RT) di 3,8 minuti e l’acido αchetoglutarico à ̈ eluita a RT pari a 10,5 minuti.

La quantità di OKG rilasciata nel tempo nella soluzione a pH acido e pH neutro à ̈ riportata in Tabella 23.

La quantità di OKG a pH acido a 15 minuti, 30 minuti e 45 minuti à ̈ sotto il limite di determinazione strumentale.

  Tabella 23

% (p/v) OKG % (p/v) OKG % (p/v) OKG % (p/v) OKG T = 15 min. T = 30 min. T = 45 min. T = 120 min.

Soluzione - - - 13,11 HCl 0,1 M

Soluzione 40,2 90,6 100 -acquosa pH 6,8

 

Claims (19)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato, in cui detti granuli comprendono una quantità di ornitina alfa-chetoglutarato maggiore del 30% (p/p) rispetto al peso del granulo.
2. 2. Composizioni in accordo alla rivendicazione 1 in cui i granuli comprendono una quantità di ornitina alfa-chetoglutarato dal 30% (p/p) all’80% (p/p) rispetto al peso del granulo.
3. 3. Composizioni in accordo alle rivendicazioni 1 e 2 in cui i granuli di ornitina alfa-chetoglutarato comprendono: - Ornitina alfa-chetoglutarato: 30,0 - 80,0% (p/p); - Agente diluente: 4,5 - 20,0% (p/p); - Agente legante: 5,0 - 15,0% (p/p); - Agente plasticizzante: 0,5 - 5,0% (p/p); - Polimero per rilascio controllato: 10,0 - 30,0% (p/p).
4. 4. Composizioni in accordo alla rivendicazione 3 in cui i granuli di ornitina alfachetoglutarato comprendono: - Ornitina alfa-chetoglutarato: 45,0 – 80,0% (p/p); - Cellulosa microcristallina: 4,5 – 20,0% (p/p); - Idrossipropilmetilcellulosa: 5,0 – 15,0% (p/p); - Glicerolo: 0,5 - 2,5% (p/p); - Gommalacca 10,0 – 30,0% (p/p).
5. 5. Composizioni comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato in accordo alla rivendicazione 1 insieme con una o più sostanze nutrienti e/o uno o più principi attivi ed eccipienti alimentari o farmaceuticamente accettabili.
6. 6. Composizioni in accordo alla rivendicazione 5 in cui gli agenti nutrizionali sono scelti nel gruppo delle proteine del latte in una quantità dal 10% (p/p) al 70% (p/p) rispetto al peso della composizione finita.
7. 7. Composizioni in accordo alla rivendicazione 6 in cui l’agente nutrizionale à ̈ lattoferrina.
8. 8. Composizioni comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato in accordo alla rivendicazione 1, in forma di compresse, pastiglie, capsule o granulato in bustine.
9. 9. Composizioni in accordo alla rivendicazione 8 in bustine comprendenti una quantità di granuli di ornitina alfa-chetoglutarato da 30% (p/p) a 95% (p/p), agenti nutrizionali da 0,5% (p/p) a 40% (p/p), agenti sospendenti da 5% (p/p) a 35% (p/p), ed opzionalmente, agenti aromatizzanti, edulcoranti, conservanti, tamponanti e antiossidanti.
10. 10. Composizioni in accordo alla rivendicazione 9 comprendenti: - Granuli di ornitina alfa-chetoglutarato: 30,0 - 80,0% (p/p); - Lattoferrina: 0,5 - 5,0% (p/p); - Agente sospendente (miscela di gomma xantano, gomma guar, farina di semi di carruba): 5,0 - 25,0% (p/p); - Succo di arancia deidratato: 8,7 - 25,0% (p/p); - Aroma arancia: 0,5 – 5,0% (p/p); - Sucralosio: 0,0 - 2,5% (p/p); - Beta carotene: 0,3 - 2,5% (p/p).
11. 11. Composizioni in accordo alla rivendicazione 8 in forma di compresse, in cui i granuli di ornitina alfa-chetoglutarato, secondo la rivendicazione 1, sono in una quantità compresa tra 30% (p/p) e 50% (p/p) rispetto al peso della compressa finita, insieme con eccipienti alimentari o farmaceuticamente accettabili.
12. 12. Processo per la preparazione di granuli di ornitina alfa–chetoglutarato comprendenti una quantità di ornitina alfa-chetoglutarato in una quantità maggiore del 30% (p/p) rispetto al peso del granulato che comprende i seguenti stadi: a) Miscelazione di una quantità di ornitina alfa-chetoglutarato dal 30% (p/p) all’80% (p/p) in granulatore ad alta velocità, con un agente legante in una quantità dal 5% (p/p) al 15% (p/p), un agente diluente dal 4,5% (p/p) al 20,0% (p/p); b) Granulazione della miscela preparata nello stadio a) con aggiunta di un volume di acqua da 1000 ml a 1500 ml in un granulatore ad alta velocità; c) Essiccamento dei granuli ottenuti nello stadio b) a temperature comprese tra 40°C e 80°C in tempi da 30 minuti a 2 ore.
13. 13. Processo per l’ottenimento di granuli di ornitina alfa-chetoglutarato a rilascio controllato in cui in un apparato a letto fluido, sui granuli preparati come in rivendicazione 12 à ̈ spruzzata una sospensione acquosa comprendente un agente legante dal 5% (p/p) al 15% (p/p), un agente plasticizzante dal 0,5% (p/p) al 2,5% (p/p), un polimero naturale dal 10% (p/p) al 30% (p/p), rispetto al peso del granulato.
14. 14. Processo in accordo alla rivendicazione 13 in cui la sospensione acquosa comprendente il polimero naturale, à ̈ nebulizzata sui granuli di ornitina alfachetoglutarato in un apparato a letto fluido con una velocità di spruzzo compresa tra 10 e 50 g/min e ad una temperatura dell’aria in entrata da 40°C a 80°C.
15. 15. Processo per la preparazione di bustine termosaldate comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato preparati come in rivendicazione 13, in cui i granuli sono miscelati in un miscelatore a V con eccipienti farmaceuticamente accettabili, uno o più agenti nutrienti e/o principi attivi e poi dispensati.
16. 16. Processo per la preparazione di compresse comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato in accordo alla rivendicazione 13, in cui i granuli, in una quantità dal 30% (p/p) al 50% (p/p) rispetto al peso della compressa, sono miscelati con eccipienti farmaceuticamente accettabili e la miscela risultante à ̈ compressa in una macchina comprimitrice.
17. 17. Composizioni comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato, in cui detti granuli comprendono una quantità di ornitina alfa-chetoglutarato maggiore del 30% utili per il trattamento e/o la prevenzione di stati di malnutrizione e/o malassorbimento.
18. 18. Composizioni nutrizionali in accordo alla rivendicazione 17 utili per soggetti sottoposti a stress fisico.
19. 19. Alimenti o bevande comprendenti granuli di ornitina alfa-chetoglutarato, in accordo alla rivendicazione 1 in cui la quantità totale di ornitina alfa-chetoglutarato à ̈ compresa tra 2 g e 20 g.