KR20220084098A - 분산성 연장 방출형 조성물 및 그를 제조하기 위한 공정 - Google Patents

분산성 연장 방출형 조성물 및 그를 제조하기 위한 공정 Download PDF

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KR20220084098A
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토마스 두릭
카피시 카란
로버트 맥크림리스크
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허큘레스 엘엘씨
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Abstract

본 출원은 (ⅰ) 1종 이상의 활성 생물-활성 성분; (ⅱ) 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체; 및 (ⅲ) 적어도 1종의 수불용성 지질 물질을 포함하고, 여기서 생물-활성 성분 및 수용성 겔 혈성 중합체는 수불용성 지질 물질로 부분적으로 또는 완전히 코팅된 건조, 사전-과립화된 입자의 형태로 존재하는 것인, 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 개시한다. 또한, 이러한 연장 방출형 조성물을 제조하기 위한 공정 및 그의 적용이 개시된다.

Description

분산성 연장 방출형 조성물 및 그를 제조하기 위한 공정
본원에 개시된 공정(들), 절차(들), 방법(들), 제품(들), 결과(들) 및/또는 개념(들)(집합적으로 이하 "본 개시내용"으로 지칭된다)은 일반적으로 분산성 연장 방출형 조성물(들), 그의 제조를 위한 공정(들) 및 그의 적용(들)에 관한 것이다.
연장 방출형 제제는 활성 구성요소/성분이 정상 속도보다 느린 미리 결정된 속도로 방출되는 제약 및 영양 보충제 투여 형태의 분야에 널리 공지되어 있다. 가장 상업적으로 관련있는 것 중에는 연장 방출형 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐이 있다. 고체 투여 형태에 대한 통상적인 요건은 정제 또는 캡슐이 그의 연장 방출 메커니즘을 위태롭게 하지 않도록 분말로 분쇄되어서는 안되며, 이는 산업에서 전형적으로 "용량 덤핑"으로 지칭되는 파국적 실패를 야기한다.
대안적 접근법은 액체 경구 제어 방출형 투여 형태, 예컨대 시럽 현탁액 및 에멀젼이다. 그러나, 액체 경구 연장 방출형 투여 형태는 널리 허용되지 않는다. 한 널리 공지된 예는 활성 성분을 이온 교환 수지 상에 로딩한 후, 비들렛을 불용성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스로 코팅하는 펜키네틱(Pennkinetic) 시스템이다. 효과적이기는 하지만, 이러한 접근법은 이들 시스템이 많은 약물에 대해 적합하지 않고 비교적 낮은 활성 페이로드를 초래하는 수지에 대한 약물의 화학적 결합을 필요로 하기 때문에 이온성 약물에 대해서만 적합하다. 또한, 액체 경구 연장 방출형 투여 형태는 제조하기에 비용이 많이 들고 복잡하며, 따라서 활성 성분이 보다 많은 그램 양으로 전달될 필요가 있는 활성 성분, 예컨대 영양 또는 식이 보충제에 적합하지 않다. 그의 이익을 입증하는 연구는 전형적으로 기능식품을 높은 투여량, 예컨대 500 mg 내지 1000 mg으로 사용한다. 기능식품의 1일 권장 용량은 일반적으로 1일 당 50 mg 내지 1000 mg의 범위이다. 따라서, 예를 들어 단지 활성 성분의 20 중량%만을 허용하는 연장 방출형 시스템은 5 g까지의 총 투여 형태를 필요로 할 것이다. 이러한 투여 형태는 소비자에게 수용될 수 없는 큰 캡슐 또는 제품을 보다 고가로 만드는 다수의 보다 작은 캡슐을 생성한다. 따라서, 영양 또는 식이 보충제를 연장 방출형 형태로 제제화하는 것은 문제가 되며, 비용 효과적이지 않을 수 있다.
영양 또는 식이 보충제 분야에서의 기술은 약물에 이용 가능한 많은 연장 방출형 전달 시스템을 제공하지 않지만, 선행 기술의 연장 방출형 기능식품/식이 보충제, 예를 들어 연장 방출형 음료 기술이 존재한다. 연장 방출형 음료 기술은 일반적으로 기능식품/식이 보충제의 방출을 늦추기 위해 수불용성 코팅을 사용한다. 이는 활성 성분의 방출을 제어하는 우수한 수단이지만, 액체에 첨가 시 백악질, 모래질, 또는 점액질의 입안 느낌 및 침강을 제공하는 경향이 있다. 또한, 이러한 기술은 또한 낮은 활성 페이로드를 제공한다.
유럽 특허 출원 공개 번호 3242565는 (a) 즉시 방출형 분말 및 (b) 코어를 포함하는 연장 방출형 과립의 분말 블렌드를 교시한다. 연장 방출형 과립의 코어는 적어도 1종의 성능 향상 구성요소, 1종 이상의 지방 물질 및 경우에 따라 1종 이상의 팽윤성 중합체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 연장 방출형 과립의 코어는 장벽 코팅으로서 에틸 셀룰로스계 코팅 또는 폴리-비닐계 코팅 또는 소수성 쉘락계 코팅 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스계 코팅으로 추가로 코팅된다.
미국 특허 출원 공개 번호 2005181047은 지속 또는 지연 방출형 기능식품 조성물을 개시한다. 기능식품 조성물은 (ⅰ) 영양 보충제; (ⅱ) 사카라이드, 예컨대 정제당, 모노사카라이드 및 디사카라이드; (ⅲ) 부형제, 예컨대 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘 등; (ⅳ) 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석 등; (ⅴ) 응집제, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 등; (ⅵ) 안정화제, 예컨대 쉘락(Shellac) 검; 및 (ⅶ) 가소제, 예컨대 디에틸프탈레이트, 아디페이트, 스테아레이트 등의 부가혼합물로부터 형성되는 펠릿을 포함한다. 또한, 펠릿은 또한 코어 및 그 코어를 둘러싸는 반투과성 코팅의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 코어는 사카라이드, 부형제, 윤활제 및 응집제로 구성되고, 코팅은 윤활제, 안정화제 및 가소제로 구성된다.
PCT 공개 번호 WO2001035953은 크레아틴 및 인슐린 조정제, 예컨대 아르기닌의 지속 방출형 경구 운동 및 근육 증진 조성물을 개시한다.
그러나, 따라서 다양한 물리적 특성 및 투여량/페이로드 범위를 갖는 광범위한 생물-활성 성분을 전달하는 융통성을 갖고, 또한 비교적 높은 투여량 수준의 생물-활성 성분을 전달할 수 있는 적합한 투여 형태에 대한 필요가 존재한다. 또한, 이러한 투여 형태가 간단하고 통상적인 제약 기술 및 물질로 제조될 수 있는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 개시내용의 한 측면은 (ⅰ) 1종 이상의 생물-활성 성분; (ⅱ) 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체; 및 (ⅲ) 적어도 1종의 수불용성 지질 물질을 포함하고, 여기서 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체는 수불용성 지질 물질로 부분적으로 또는 완전히 코팅된 건조, 사전-과립화된 입자의 형태로 존재하는 것인, 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 생물-활성 성분은 필수 아미노산, 카페인 및 멜라토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 비-제한적 실시양태에서, 수용성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 구아 검, 아카시아 검 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 중합체를 포함한다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 지질 물질은 팜 오일, 팜 스테아린, 팜 올레인, 코코넛 오일, 중길이 트리글리세리드(medium chain triglycerides)(MCT), 글리세릴 모노 카프릴레이트, 지방산 에스테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 물질을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 분산성 연장 방출형 조성물은 분산성 연장 방출형 과립의 표면 상에 부분적으로 또는 완전히 코팅된 적어도 1종의 분산제를 함유하는 분산제 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 분산제는 레시틴, 모노- 및 디글리세리드, 폴리소르베이트, 카라기난, 구아 검 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용의 분산성 연장 방출형 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 여기서 공정은 하기 단계를 포함한다: (ⅰ) 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 적어도 1종의 생물-활성 성분 및 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체의 건조 블렌드를 과립화하여 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체의 건조 블렌드의 사전-과립화된 입자를 수득하는 단계; (ⅱ) 공정 단계 (ⅰ)로부터 수득된 사전-과립화된 입자를 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 적어도 1종의 수불용성 지질 물질로 코팅하여 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 수득하는 단계. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 공정은 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 연장 방출형 과립의 표면을 적어도 1종의 분산제로 코팅하는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원의 추가의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 이해될 수 있다.
도 1(a), 도 1(b) 및 도 1(c)는 실시예 1의 연장 방출형 과립 조성물에서 류신, 이소류신 및 발린을 추적하는 필수 아미노산(EAA)의 용출 프로파일을 도시한다.
도 2(a), 도 2(b) 및 도 2(c)는 비교 실시예 1의 조성물(CE. 1, CE. 2 및 CE. 3)에서 류신, 이소류신 및 발린을 추적하는 필수 아미노산의 용출 프로파일을 도시한다.
도 3(a) 및 도 3(b)는 비교 실시예 4의 조성물(CE. 4A 및 CE. 4B)에서 류신, 이소류신 및 발린을 추적하는 필수 아미노산의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 비교 실시예 5의 조성물(CE. 5)에서 류신, 이소류신 및 발린을 추적하는 필수 아미노산의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 실시예 2의 연장 방출형 과립 조성물에 존재하는 카페인의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 실시예 3의 연장 방출형 과립 조성물에 존재하는 멜라토닌의 용출 프로파일을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용의 적어도 1개의 실시양태를 상세히 설명하기 전에, 본 개시내용은 그의 적용에 있어서 하기 설명에 제시되거나 도면에 도시된 구성요소 또는 단계 또는 방법론의 배열 및 구성의 세부사항으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 다른 실시양태가 가능하거나 또는 많은 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용된 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 비-특허 간행물은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 본 출원의 임의의 부분에서 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 비-특허 간행물은 각각의 개별 특허 또는 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 참조로써 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 그 전문이 본원에 참조로써 명백하게 포함된다.
본 개시내용에 따라 사용되는 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
단수 용어의 사용은 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우에 "1개"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "1개 이상", "적어도 1개" 및 "1개 또는 1개 초과"의 의미와 일치한다. 용어 "또는"의 사용은, 본 개시내용이 단지 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지하지만, 대안이 상호 배타적인 경우에만 대안을 지칭하는 것으로 명백하게 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용된다. 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 정량화 장치, 값을 측정하는데 사용되는 방법(들)에 대한 오차의 고유 변동 또는 연구 대상체 사이에 존재하는 변동을 포함한다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 용어 "약"이 사용되는 경우에, 지정된 값은 플러스 또는 마이너스 12 퍼센트 또는 11 퍼센트 또는 10 퍼센트 또는 9 퍼센트 또는 8 퍼센트 또는 7 퍼센트 또는 6 퍼센트 또는 5 퍼센트 또는 4 퍼센트 또는 3 퍼센트 또는 2 퍼센트 또는 1 퍼센트만큼 달라질 수 있다. 용어 "적어도 1개"의 사용은 1개뿐만 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 초과의 임의의 양을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 용어 "적어도 1개" 또는 "적어도 2개"는 그것이 부착된 용어에 따라 100 또는 1000 또는 그 초과까지 확장될 수 있다. 또한, 100/1000의 양은 하한 또는 상한이 또한 만족스러운 결과를 생산할 수 있기 때문에 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다. 또한, 용어 "X, Y 및 Z 중 적어도 1종"의 사용은 X 단독, Y 단독 및 Z 단독, 뿐만 아니라 X, Y 및 Z의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 서수 용어(즉, "제1", "제2", "제3", "제4" 등)의 사용은 단지 2개 이상의 항목 사이의 구별을 위한 것이며, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 서열 또는 순서 또는 또 다른 것에 비해 하나의 항목에 대한 중요성 또는 임의의 첨가 순서를 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 단어 "구성하는"(및 "구성하는"의 임의의 형태, 예컨대 "구성한다"), "갖는"(및 "갖는"의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다"), "포함하는"(및 "포함하는"의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다") 또는 "함유하는"(및 "함유하는"의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다")은 포괄적이거나 또는 개방형이며, 추가의, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에 사용된 용어 "또는 그의 조합" 및 "및/또는 그의 조합"은 용어 앞에 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 그의 조합"은 하기 중 적어도 1종을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 및 특정한 문맥에서 순서가 중요한 경우에, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB. 이러한 예를 계속하면, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합, 예컨대 BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등이 명백하게 포함된다. 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 통상의 기술자는 전형적으로 임의의 조합에서 항목 또는 용어의 수에 대한 제한이 없다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준을 기준으로 한다.
본원에 사용된 용어 "생물-활성 성분"은 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용하기 위해 의도된 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 또는 소비되는 경우 동물 또는 인간에게 어느 정도의 영양적 또는 치료적 이익을 제공하는 물질을 포함한다. 생물-활성 성분은 제약 적용 또는 식이 또는 기능식품 적용을 위한 생물-활성 성분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 분산성 연장 방출형 과립 조성물의 목적에 사용하기에 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 호르몬, 단백질, 아미노산 및 아미노산 유도체, 폴리펩티드, 항원, 프로바이오틱 박테리아, 프리바이오틱스, 효소, 조효소, 보조인자, 항산화제, 미네랄 및 미네랄 염, 비타민, 탄수화물, 식물화학물질, 덱스트로스, 인지질, 다른 미량 영양소, 산소공급제, 뇌-자극 물질, 에너지 공급제, 대사 중간체, 식물 추출물, 지방산, 귀리 베타-글루칸 또는 다른 기능성 섬유, 카르니틴, 바이카르보네이트, 시트레이트, 약물 및 다른 제약적, 기능식품적 또는 치료적으로 유용한 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "연장 방출형"은 통상적인 투여 형태, 예컨대 용액 또는 즉시 방출형 투여 형태에 의해 제공되지 않는 치료 또는 편의 목적을 달성하기 위해 목적하는 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸친 조성물 또는 투여 형태로부터의 생물-활성 성분(들)의 방출로서 기재될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "분산성"은 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물이 적합한 분산 매질과 혼합되어 고전단 혼합의 사용 없이 거시적으로 균일한 혼합물을 형성할 수 있음을 의미한다. 분산 매질은 수성 매질 또는 임의의 다른 적합한 액체 매질일 수 있다. 이러한 적합한 액체 매질의 예시적이지만 비제한적인 예는 물, 우유, 과일 및 채소 주스를 포함하는 주스, 코코넛 물, 알코올성 및 비-알코올성 음료 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "지질 물질"은 친지성 또는 양친매성 특성을 갖는 유기 화합물의 군의 구성원으로서 기재될 수 있다. 본 개시내용의 목적에 적합한 지질 물질의 예시적이지만 비제한적인 예는 팜 오일, 지방, 지방 오일, 왁스, 스테로이드, 스테롤, 인지질, 당지질, 황지질, 아미노지질, 크로모지질, 지방산 또는 그의 에스테르 등을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (ⅰ) 1종 이상의 생물-활성 성분; (ⅱ) 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체; 및 (ⅲ) 적어도 1종의 수불용성 지질 물질을 포함하는 분산성 연장 방출형 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 연장 방출형 조성물은 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체가 건조, 사전-과립화된 입자의 형태로 존재하는 분산성 과립 조성물이다. 사전-과립화된 입자는 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체의 건조 블렌드로부터 형성된다. 사전-과립화된 입자는 수불용성 지질 물질로 추가로 피복되거나 코팅된다. 수불용성 지질 물질은 본 개시내용의 연장 방출형 조성물의 사전-과립화된 입자의 표면 상에 부분적으로 또는 완전히 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물에 사용되는 생물-활성 성분은 제약 적용 또는 식이 또는 기능식품 적용에 적합한 생물-활성 성분일 수 있다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 생물-활성 성분은 기능식품 또는 웰니스(wellness) 적용을 위한 생물-활성 성분일 수 있다. 기능식품 적용을 위한 생물-활성 성분은 또한 관련 기술분야에서 기능식품 또는 기능식품 보충제로서 공지되어 있다. 본원에 사용된 용어 "기능식품 보충제"는 동물 또는 인간에 대해 생리학적 효과를 발휘하는 물질을 지칭한다. 본 개시내용의 분산성 연장 방출형 과립 조성물은 기능식품 적용을 위한 광범위한 생물-활성 성분에 적합할 수 있다. 예를 들어, 생물-활성 성분은 에너지 부스팅, 수면 관련 장애의 관리 또는 수면 효율 개선, 관절 및 연골 건강뿐만 아니라 관절 편안함 및 이동성, 1차 기관, 예컨대 소화계 또는 GIT, 심장, 간, 췌장, 폐, 뇌, 뼈 및 근육의 건강 상태의 개선 및 유지, 이완 및 기분 향상, 인지 건강(항정신제), 물리적, 화학적 및 환경적 스트레스에 대한 신체 적응 및 저항 도움(강장제), 체중 관리, 스포츠 영양 등과 관련된 적용에 유용할 수 있다.
에너지 부스팅과 관련된 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 카페인, 구아유사, 테오필린, 테로브로민, 구아라나, 예르바 마테 추출물 등을 포함한다. 수면 관련 장애를 치료하거나 수면 효율 개선에 대해 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 멜라토닌, 레몬밤 추출물, 카모마일 추출물, 발레리안 뿌리 추출물, 감마 아미노 부티르산(GABA) 등을 포함한다. 유사하게, 관절 및 연골 건강뿐만 아니라 관절 편안함 및 이동성에 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 글루코사민, 콘드로이틴, 메틸술포닐메탄(MSM), 콜라겐, 젤라틴 등을 포함한다. 소화 건강의 개선 및 유지에 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 생강 추출물, 페퍼민트 추출물, 감초 추출물, 브로멜라인, 파파인 등을 포함한다. 유사하게, 이완/기분 향상에 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 L-테아닌, S-아데노실 메티오닌(SAMe), 징코 빌로바(Gingko biloba) 등을 포함한다.
인지 건강(항정신제)에 적합한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 콜린, 아쉬와간다, 테아크린 등을 포함한다. 또한, 물리적, 화학적 및 환경적 스트레스에 대한 신체 적응 및 저항 도움(강장제)을 위한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 인삼 추출물, 로디올라 추출물, 호로파 추출물, 트리불루스 테레스트리스 추출물 등을 포함한다. 체중 관리를 위한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG), L-아라비노스, 흰 강낭콩 추출물, 시트러스 아우란티움 추출물 등을 포함한다. 스포츠 영양을 위한 생물-활성 성분의 예시적이지만 비-제한적인 예는 아미노산, 예컨대 L-시트룰린, L-아르기닌; 포도씨 추출물; 비트 뿌리 추출물 등을 포함한다.
본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 생물-활성 성분은 1종 이상의 필수 또는 비-필수 아미노산, 카페인 및/또는 멜라토닌을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 생물-활성 성분은 1종 이상의 필수 또는 비-필수 아미노산일 수 있다. 아미노산은 널리 공지된 단백질의 빌딩 블록이다. 이들은 또한 신체에 의해 에너지원으로서 사용될 수 있다. 아미노산은 3개의 상이한 군에 위치될 수 있다: 필수 아미노산, 비-필수 아미노산 및 조건부 아미노산. 필수 아미노산은 신체에 의해 생산될 수 없고, 따라서 식품 또는 식이 또는 기능식품 보충제로부터 유래되어야 한다. 또한, 이러한 아미노산은 또한 순수 근육 발달 촉진뿐만 아니라 근육 복구 및 회복을 위한 스포츠 영양에서 매우 통상적으로 사용된다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 아미노산은 1종 이상의 필수 아미노산일 수 있다. 이러한 아미노산의 적합한 예는 류신, 이소류신, 발린, L-리신, 히스티딘, 페닐알라닌, 트레오닌, 메티오닌, 트립토판 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 아미노산은 1종 이상의 비-필수 아미노산일 수 있다. 이러한 아미노산의 적합한 예는 L-시트룰린, L-아르기닌, 테아닌 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 생물-활성 성분은 카페인 또는 그의 유사체일 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 생물-활성 성분은 멜라토닌 또는 그의 유사체일 수 있다. 본 개시내용에 따른 연장 방출형 조성물은 비교적 높은 투여량/양의 생물-활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 생물-활성 성분(들)은 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 생물-활성 성분의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 20 중량% 내지 80 중량%의 범위로 달라질 수 있다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 생물-활성 성분의 다른 범위는 20 중량% 내지 30 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 40 중량% 내지 50 중량%, 50 중량% 내지 60 중량%, 60 중량% 내지 70 중량% 또는 70 중량% 내지 80 중량%를 포함할 것이다.
본 개시내용의 연장 방출형 조성물에 존재하는 수용성 겔 형성 중합체는 셀룰로스 또는 셀룰로스 에테르 중합체를 포함할 수 있다. 셀룰로스 에테르 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 비-제한적 실시양태에서, 다른 중합체는 구아 검, 아카시아 검 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 한 비-제한적 실시양태에서, 수용성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스는 미국 약전 국립 처방집(United States Pharmacopeia National Formulary)(USP NF)에 따라 측정 시 약 4000 cP 내지 약 200,000 cP 범위의 점도를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 점도는 USP NF에 따라 측정 시 약 85,000 cP 내지 약 200,000 cP 범위에서 달라질 수 있다. 본 개시내용은 비교적 고분자량 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 사용을 고려하며, 이는 이러한 중합체가 팽윤하고 생물-활성 성분의 방출을 늦추기 때문이다. 또한, 수용성 겔 형성 중합체는 연장 방출형 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 수용성 겔 형성 중합체의 양은 연장 방출형 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 또는 약 50 중량% 내지 약 60 중량% 또는 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 또는 약 70 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 80 중량% 내지 약 90 중량%의 범위로 달라진다.
한 비-제한적 실시양태에서, 수불용성 지질 물질은 팜 오일, 팜 스테아린, 팜 올레인, 코코넛 오일, 중길이 트리글리세리드(MCT), 글리세릴 모노 카프릴레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 식물성 스테아르산(VSA) 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 사전-과립화 입자의 외부 표면 상의 지질 코팅의 사용은 혼합 볼을 갖는 진탕기 병에서 혼합될 때 물 흡수를 늦추고 입자가 파괴되는 것을 방지한다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 수불용성 지질 물질은 연장 방출형 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 수불용성 지질 물질은 연장 방출형 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 35 중량% 또는 약 15 중량% 내지 35 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 또는 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 연장 방출형 조성물은 분산제를 포함하는 분산제 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 연장 방출형 과립의 표면 상의 최외곽 코팅으로서의 분산제의 사용은, 물에 첨가 시 뭉치는 경향이 있는 다른 연장/제어 방출형 성분과 달리 분산성을 돕는다. 이러한 분산제의 예시적이지만 비-제한적인 예는 레시틴, 모노- 및 디글리세리드, 폴리소르베이트, 카라기난, 구아 검 및 그의 조합을 포함한다. 분산제는 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량% 또는 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 연장 방출형 과립의 표면 상의 최외곽 코팅에서 분산제를 사용하는 것이 고려된다.
본 개시내용에 따른 연장 방출형 과립 조성물은 활택제, 보존제, 향미제, 감미제, 착색제, 결합제 등의 카테고리로부터 선택되는 성분을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 추가의 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다. 그의 양을 포함한 이러한 추가의 성분의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있는 것으로 간주된다. 또한, 이러한 추가의 성분이 연장 방출형 과립 조성물의 사전-과립화된 형태로 존재할 수 있음이 구체적으로 고려된다. 대안적으로, 이러한 추가의 성분은 또한 지질 및 분산제 코팅 중 1종 또는 둘 다에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용의 분산성 연장 방출형 조성물을 제조하기 위한 공정, 특히 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 관련 기술분야에 공지된 과립화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 유동층 과립화, 고전단 과립화, 압출 및 구형화 및 분무 건조를 포함하는 건식 및 습식 과립화 기술을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 따른 공정은 하기 단계를 포함한다: (ⅰ) 적어도 1종의 생물-활성 성분 및 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체의 블렌드를 제조하는 단계; (ⅱ) 공정 단계 (ⅰ)로부터 수득된 블렌드를 과립화하여 블렌드의 사전-과립화된 입자를 수득하는 단계; 및 (ⅲ) 공정 단계 (ⅱ)로부터 수득된 사전-과립화된 입자의 표면을 적어도 1종의 수불용성 지질 물질로 코팅하여 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 수득하는 단계. 공정은 본 개시내용의 연장 방출형 과립을 표면 활성, 식품 등급 분산제로 코팅하는 임의적 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 분산제의 예시적인 예는 레시틴, 모노- 및 디글리세리드, 폴리소르베이트, 카라기난, 구아 검 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
전형적인 공정 단계에서, 생물-활성 성분(들) 및 수용성 겔 형성 중합체(들)는 블렌딩되어 그의 건조 블렌드를 수득한다. 이어서, 수득된 건조 블렌드는 상부 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 물로 습윤-과립화되어 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체를 포함하는 건조 블렌드의 사전-과립화된 입자를 수득한다. 이어서, 사전-과립화된 입자는 건조되고, 적어도 1종의 수불용성 지질 물질로 추가로 코팅되어 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 수득한다. 수불용성 지질 물질의 코팅은 분무 과립화 공정을 사용하여 동일한 유동층 시스템에서 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 분산성 연장 방출형 과립 조성물은 적어도 1종의 분산제로 추가로 코팅될 수 있다. 본 개시내용에 따른 임의적 코팅은 상부 분무 과립화 공정을 사용하여 동일한 유동층 시스템에서 수행될 수 있다.
본 개시내용의 공정에 따라 수득되는 연장 방출형 과립은 300 μm 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 연장 방출형 과립 조성물의 입자 크기는 200 μm 내지 300 μm로 달라질 수 있다.
본 개시내용에 따른 연장 방출형 과립 조성물은 경구 투여에 적합하고, 적합한 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 경구 투여 형태의 예는 분산성 분말, 정제, 캡슐, 로젠지, 스틱 팩 및 사쉐를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 한 비-제한적 실시양태에서, 연장 방출형 과립 조성물은 분산성 분말이다. 본 개시내용의 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 연장 방출형 과립 조성물은 스틱 팩 및 사쉐로 제제화된다. 또한, 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 분산 매질과 혼합되어 경구 투여 가능한 연장 방출형 경구 현탁액을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물의 형태, 바람직하게는 분산성 분말 또는 스틱 팩 또는 사쉐의 형태는 분산 매질 중에서 용이하게 분산된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 분산성 연장 방출형 조성물은 연장 방출형 경구 현탁액이다.
또한, 본 개시내용의 분산성 연장 방출형 과립 조성물은 상이한 제품의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 제품의 적합한 예는 분산성 분말화 드링크 또는 분말화 쉐이크, 분말화 음료 제품, 액체 생물활성 제품 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 운동 전 및/또는 후 분말 쉐이크로 제제화될 수 있다. 운동 전 및 후 분말 쉐이크는 운동선수 또는 건강한 인간에 의해 사용될 수 있다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 나이 연관 근육감소증(근육 손실)을 예방하기 위해 생물-활성 성분, 바람직하게는 필수 아미노산(EAA)을 전달하기 위해 분말화 알코올성 또는 비-알코올성 음료로 제제화될 수 있다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 소아, 운동선수, 건강한 인간 및 노인 집단을 위한 액체 생물-활성 제품으로 제제화될 수 있다.
제품을 제제화하는 동안, 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물은 임의의 적합한 분산 매질 중에 분산될 수 있다. 분산 매질은 수성 매질 또는 임의의 다른 생리학적으로 허용되는 액체 매질일 수 있다. 이러한 매질의 적합한 예는 우유, 과일 주스, 야채 주스, 코코넛 물, 알코올성 또는 비-알코올성 매질 및 다른 유사한 음료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 연장 방출형 과립 조성물의 분산은 분산 볼을 포함하는 진탕기 컵에서 기계적 교반으로 수행될 수 있다. 비-제한적 실시양태에서, 적합한 분산 매질 중에서의 연장 방출형 과립 조성물의 분산은 제품을 분산시킬 준비가 된 상태에서 임의의 기계적 교반 없이 수동으로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 출원인은 놀랍게도 비교적 높은 로딩 수준의 생물-활성 성분(총 조성물 중량을 기준으로 20 중량% 내지 80 중량% 범위)을 포함하는 본 개시내용의 연장 방출형 과립 조성물이 연장된 기간에 걸쳐 분산 후에 격렬한 교반을 견디고 제어된 방식으로 그의 페이로드를 방출한다는 것을 발견하였다. 필수 아미노산(EAA)의 예에 제한되지 않지만, 필수 아미노산의 블렌드를 포함하는 제제는 예로서 인공 위액(pH 1.2) 및 장액(pH 6.8)을 갖는 USP 용출 장치에서 4 내지 6시간의 기간에 걸쳐 방출될 수 있다. 또한, 사전-과립화된 입자의 일부로서의 수용성 중합체 및 지질 및 분산제 물질 코팅의 특정 조합을 사용하여, 본 출원은 유리하게는 분산액 상에서 뭉치지 않는 침식 및 팽윤 기반 제어 방출형 조성물을 달성한다.
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하며, 부 및 백분율은 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이다. 각각의 실시예는 본 개시내용의 제한이 아닌, 본 개시내용의 설명으로서 제공된다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않으면서 본 개시내용에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시되거나 또는 기재된 특색이 또 다른 실시양태에 사용되어 추가의 실시양태를 생성할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범위 내에 있는 이러한 변형 및 변경을 포괄하는 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1: 필수 아미노산 함유 연장 방출형 과립 조성물
1(a) 필수 아미노산 블렌드의 제조:
필수 아미노산(EAA)의 블렌드를 하기 표 1에 열거된 바와 같은 중량 비율로 아미노산을 사용함으로써 제조하였다.
표 1
Figure pct00001
1(b) 필수 아미노산 연장 방출형 과립 조성물의 제조:
실시예 1(a)의 필수 아미노산(EAA) 블렌드 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)를 하기 표 2에 열거된 중량 비율로 혼합하여 그의 건조 블렌드를 수득하였다. 이어서, EAA-HPMC의 건조 블렌드를 상부 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 물로 습식 과립화하여 EAA-HPMC 블렌드의 사전-과립화된 입자를 수득하였다. 수득된 사전-과립화된 입자를 건조시키고 스크리닝하였다. 별도의 단계에서, 팜 오일을 액체까지 완만하게 가열하고, 이어서 상부 분무 과립화 공정을 사용하여 동일한 유동층 시스템에서 EAA-HPMC 블렌드의 사전-과립화된 입자 상에 분무하여 필수 아미노산 연장 방출형 과립 조성물을 수득하였다. 적용된 팜 오일의 양은 표 2에 나타낸 바와 같이 필수 아미노산 연장 과립 조성물의 30 중량%를 구성하기에 충분하였다. 또한, 동일한 장비 및 상부 분무 과립화 공정을 사용하여 레시틴의 탑 코트를 필수 아미노산 연장 과립의 표면 상에 또한 적용하였다. 적용된 레시틴의 양은 표 2에 나타낸 바와 같이 필수 아미노산 연장 방출형 과립 조성물의 2 중량%를 구성하기에 충분하였다. 추가의 건조 및 스크리닝 후, 필수 아미노산 연장 방출형 과립 조성물을 분산 및 용출 성능에 대해 시험하였다.
표 2
Figure pct00002
분산 및 용출 시험:
실시예 1(b)의 연장 방출형 과립 조성물 30 g(EAA의 1회 제공 크기 15 g과 동등하다)을 물 300 ml와 함께 진탕기 병에 분산시키고, 병에 포함된 진탕기 볼과 함께 혼합하였다. 수득된 혼합물을 30초 동안 격렬하게 진탕하고, 이어서 재구성된 아미노산 조성물을 10분 동안 방치하여 소비자가 음료를 어떻게 사용할 수 있는지에 대한 가변성을 시뮬레이션하였다. 이어서, 인공 위액(pH 1.2) 600 ml중에서 USP(미국 약전) 장치 I(패들 장치)에서 용출 시험을 수행하였다. 샘플을 다양한 시점에서 취하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술을 사용하여 분석하였다. 류신, 이소류신 및 발린에 대한 용출 결과를 본 개시내용의 도 1(a), 도 1(b) 및 도 1(c)에서 나타내었고, 이러한 3종의 아미노산(류신, 이소류신 및 발린)이 2상 방출 곡선을 나타냈고, 이 때 20~40 %의 아미노산이 로딩 용량의 형태로 즉시 이용 가능한 한편, 나머지 아미노산이 최대 6시간 동안 연장 방출된다는 것이 명백하다.
표 3
Figure pct00003
실시예 2: 카페인 함유 연장 방출형 과립 조성물
생물-활성 성분으로서 카페인을 포함하는 연장 방출형 과립 조성물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 카페인 함유 연장 방출형 과립을 제조하기 위해 사용한 그의 중량 비율을 포함하는 성분의 목록을 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure pct00004
분산 및 용출 시험:
실시예 2의 생물-활성 성분으로서 카페인을 포함하는 연장 방출형 과립 조성물(카페인의 1회 제공 크기 300 mg과 동등하다)을 물 300 ml와 함께 진탕기 병에 분산시키고, 병에 포함된 진탕기 볼과 함께 혼합하였다. 수득된 혼합물을 30초 동안 격렬하게 진탕하고, 이어서 재구성된 연장 방출형 카페인 조성물을 10분 동안 방치하여 소비자가 음료를 어떻게 사용할 수 있는지에 대한 가변성을 시뮬레이션하였다. 이어서, DI수 600 ml 중에서 USP(미국 약전) 장치 I(패들 장치)에서 용출 시험을 수행하였다. 샘플을 다양한 시점에서 취하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술을 사용하여 분석하였다. 실시예 2의 연장 방출형 조성물로부터의 카페인의 용출 프로파일을 본 개시내용의 도 5에 나타내었고, 순수한 카페인의 용출 프로파일과 비교하였다. 제공된 도 5로부터, 약 40 중량% 내지 60 중량%(~50 중량%)의 카페인이 로딩 용량의 형태로 즉시 방출되는 반면, 나머지 카페인은 최대 6시간 동안 방출된다는 것이 명백하다. 카페인의 이러한 연장 방출은 잠재적으로 더 적은 두통, 초조함 및 "카페인-후 충돌"과 같은 부작용으로 최대 6시간의 연장된 기간에 걸쳐 에너지 부스트를 전달한다.
실시예 3: 멜라토닌 함유 연장 방출형 과립 조성물
생물-활성 성분으로서 멜라토닌을 포함하는 연장 방출형 과립 조성물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 멜라토닌 함유 연장 방출형 과립을 제조하기 위해 사용한 그의 중량 비율을 포함하는 성분의 목록을 하기 표 5에 나타내었다. 본 실시예에서는 상이한 중량 비율의 멜라토닌을 가지는 2종의 상이한 연장 방출형 과립 조성물을 제조하였다: 실시예 3(A): 72 중량%의 멜라토닌 포함 및 실시예 3(B): 53 중량%의 멜라토닌 포함.
표 5
Figure pct00005
분산 및 용출 시험:
실시예 3의 멜라토닌 연장 방출형 과립 조성물(1회 제공량으로서의 멜라토닌 100 mg과 동등하다)을 물 300 ml와 함께 진탕기 병에 분산시키고, 병에 포함된 진탕기 볼과 함께 혼합하였다. 수득된 혼합물을 30초 동안 격렬하게 진탕하고, 이어서 재구성된 멜라토닌 함유 연장 방출 조성물을 10분 동안 방치하여 소비자가 음료를 어떻게 사용할 수 있는지에 대한 가변성을 시뮬레이션하였다. 이어서, 탈이온(DI)수 600 ml 중에서 USP(미국 약전) 장치 I(패들 장치)에서 용출 시험을 수행하였다. 샘플을 다양한 시점에서 취하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기술을 사용하여 분석하였다. 실시예 3의 연장 방출형 과립으로부터의 멜라토닌의 용출 프로파일을 본 개시내용의 도 6에 나타내었고, 순수한 멜라토닌의 용출 프로파일과 비교하였다. 제공된 도 6으로부터 명백한 바와 같이, 40 중량% 내지 60 중량%의 멜라토닌이 로딩 투여량의 형태로 즉시 방출되는 반면, 나머지는 최대 6시간 동안 저녁 동안 방출된다. 이는 잠드는 것 및 수면-각성 사이클을 유지하는 것을 돕는다.
비교 실시예
비교 실시예 1, 2 및 3(CE. 1, CE. 2 및 CE. 3): 필수 아미노산 및 수용성 겔 형성 중합체의 사전-과립화된 입자(지질 코팅 없음):
본 실시예에서, 필수 아미노산 및 수용성 겔 형성 중합체의 사전-과립화된 입자를 제조하였으며, 이를 수불용성 지질 물질로 추가로 코팅하지 않았다. 본 실시예에서, 3종의 상이한 유형의 사전-과립화된 입자를 3종의 상이한 수용성 겔 형성 중합체: 구아 검, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 사용하여 제조하였다. 비교 실시예 1(CE. 1)에서, 실시예 1(a)의 활성 아미노산 85 gm. 및 (수용성 겔 중합체로서)구아 검 15 gm.을 함께 혼합하고, 건조 블렌딩하고, 실시예 1(b)의 절차에 따라 사전-과립화하여 사전-과립화된 입자를 수득하였다. 이러한 사전-과립화된 입자를 수불용성 지질 물질로 추가로 코팅하지 않았다. 또한, 수용성 겔 형성 중합체로서 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)를 사용하여 동일한 방식으로 2종의 상이한 유형의 사전-과립화된 입자를 제조하였다(각각 CE. 2 및 CE. 3). 이러한 조성물을 또한 수불용성 지질 물질로 추가로 코팅하지 않았다.
표 6
Figure pct00006
비교 실시예 1, 2 및 3의 조성물의 사전-과립화된 입자의 용출 시험을 실시예 1의 조성물에 대한 상기 기재된 방식으로 수행하였고, 본 개시내용의 도 2(a), 도 2(b) 및 도 2(c)에 도시하였다. 0.1 N HCl을 포함하는 용출 매질(pH 1.2)에서 용출 시험을 수행하였다. USP(미국 약전) 용출 장치 1을 사용하였다. 제공된 도 2(a), 도 2(b) 및 도 3(c)로부터 명백한 바와 같이, CE. 1의 사전-과립화된 입자는 처음 30분 이내에 최대 60 %의 EAA가 방출되는 1시간 방출 프로파일을 제공하였다. 수불용성 지질 코팅의 부재는 2시간 이하의 부적절한 방출 지연을 초래하였다. 또한, HPMC만이 모든 3종의 아미노산(류신, 이소류신 및 발린)을 유지하는 것으로 밝혀졌다.
비교 실시예 4: 수불용성 지질 물질만으로 코팅된 필수 아미노산 블렌드:
비교 실시예 4A(CE. 4A): 2개의 상이한 실시예에서, 비교 실시예 3(CE. 3)의 사전-과립화된 입자를 각각 식물성 스테아르산(VSA)(15 %) 및 팜 오일(15 %)로 코팅하였다. 0.1 N HCl을 포함하는 용출 매질(pH 1.2) 중에서 USP(미국 약전) 용출 장치 1을 사용하여 이러한 조성물의 분산 및 용출 프로파일을 수행하였다. 용출 프로파일을 본 개시내용의 도 3에 나타내었다. 제공된 도 3으로부터, 지질 코팅으로의 과립의 불충분한 코팅으로 인해 EAA의 부적절한 방출 지연이 있다는 것이 명백하다.
비교 실시예 4B(CE. 4B): 필수 아미노산의 물리적 블렌드를 단지 30 중량%의 팜 오일로 코팅하였다. 0.1 N HCl의 용출 매질(pH 1.2) 중에서 USP(미국 약전) 용출 장치 1을 사용하여 용출 프로파일 시험을 수행하였다. 용출 프로파일을 본 개시내용의 도 4에 도시하였다. 수용성 겔 형성 중합체의 사용 없이는, 30 중량%의 증가된 지질 코팅이 1시간을 초과하여 EAA의 방출을 재개할 수 없었다는 것이 명백하다.
본원에 개시 및 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 개념(들)의 취지, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (25)

  1. (ⅰ) 1종 이상의 생물-활성 성분;
    (ⅱ) 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체; 및
    (ⅲ) 적어도 1종의 수불용성 지질 물질
    을 포함하고,
    여기서 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체는 수불용성 지질 물질로 부분적으로 또는 완전히 코팅된 건조, 사전-과립화된 입자의 형태로 존재하는 것인,
    분산성 연장 방출형 과립 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생물-활성 성분은 제약, 식이 및 기능식품 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 생물-활성 성분은 필수 아미노산, 카페인 및 멜라토닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 필수 아미노산은 류신, 이소류신, 발린, L-리신, 히스티딘, 페닐알라닌, 트레오닌, 메티오닌, 트립토판 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 생물-활성 성분이 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 20 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 생물-활성 성분이 조성물의 총 중량을 기준으로 20 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 수용성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 구아 검, 아카시아 검 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 중합체를 포함하는 것인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 수용성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스는 USP NF에 따라 측정된 4000 cP 내지 200,000 cP 범위의 점도를 갖는 것인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 수용성 겔 형성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 수불용성 지질 물질은 팜 오일, 팜 스테아린, 팜 올레인, 코코넛 오일, 중길이 트리글리세리드(MCT), 글리세릴 모노 카프릴레이트, 지방산 에스테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 물질을 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 수불용성 지질 물질이 조성물의 총 중량을 기준으로 2 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 수불용성 지질 물질이 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 분산성 연장 방출형 과립의 표면 상에 부분적으로 또는 완전히 코팅된 분산제를 포함하는 분산제 코팅을 추가로 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 분산제는 레시틴, 모노- 및 디글리세리드, 폴리소르베이트, 카라기난, 구아 검 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 분산제가 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 경구 투여 형태로 제제화된, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 경구 투여 형태는 분산성 분말, 정제, 캡슐, 로젠지, 스틱 팩 및 사쉐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 분산성 분말, 스틱 팩 또는 사쉐 형태의 경구 투여 형태가 우유, 과일 주스, 야채 주스, 알코올성 또는 비-알코올성 음료로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수성 매질 또는 다른 생리학적으로 허용되는 액체 매질 중에 분산성인, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 연장 방출형 조성물은 연장 방출형 경구 현탁액인, 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 운동선수 또는 건강한 인간을 위한 운동 전 및/또는 후 분말 쉐이크로 제제화된, 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 나이 연관 근육감소증(근육 손실)을 예방하기 위해 적어도 1종의 생물-활성 성분을 전달하기 위해 분말화 음료 제품으로 제제화되며, 여기서 생물-활성 성분은 필수 아미노산을 포함하는 것인, 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 소아, 운동선수, 건강한 인간 및 노인 집단을 위한 액체 생물활성 제품으로서 제제화된, 조성물.
  24. (ⅰ) 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 적어도 1종의 생물-활성 성분 및 적어도 1종의 수용성 겔 형성 중합체의 건조 블렌드를 과립화하여 생물-활성 성분 및 수용성 겔 형성 중합체의 건조 블렌드의 사전-과립화된 입자를 수득하는 단계; (ⅱ) 공정 단계 (ⅰ)로부터 수득된 사전-과립화된 입자를 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 적어도 1종의 수불용성 지질 물질로 코팅하여 과립 형태의 분산성 연장 방출형 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 분산성 연장 방출형 과립 조성물을 제조하기 위한 공정.
  25. 제24항에 있어서, 분무 과립화 공정을 사용하여 유동층 시스템에서 연장 방출형 과립의 표면을 적어도 1종의 분산제로 코팅하는 것을 추가로 포함하는, 공정.
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