JP2021518429A - 腸溶性ソフトゲルカプセル剤 - Google Patents

Abstract

腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、充填材料および腸溶性シェル組成物を含み、このカプセル剤の腸溶性の性質は、腸溶性コーティングを用いずに、または従来の腸溶性ポリマーを添加せずに達成することができることを特徴とする。

Description

本発明は、ゼラチンベースのシェル組成物が、腸溶性コーティングまたは従来の腸溶性ポリマーの添加を必要とせずに、腸溶性を有する、腸溶性ソフトゲルカプセル剤に関する。

ソフトカプセル剤、具体的には、ソフトゼラチンカプセル剤（またはソフトゲルカプセル剤）は、カプセル剤が飲み込みやすく、かつ活性剤の不快な味を隠すために香味を付ける必要がないため、患者により容易に受け入れられる剤形を提供する。薬物のソフトゲルカプセル封入は、医薬品のバイオアベイラビリティを改善する可能性をさらに提供する。例えば、活性成分は、ゼラチンシェルが破裂するとすぐに、液体の状態で容易に放出され得る。

腸溶性剤形を作成する努力がなされてきた。腸溶性剤形は、剤形の内容物を胃の条件から保護するように設計される。例えば、腸溶性剤形は、錠剤またはカプセル剤のような生産された剤形の表面に腸溶性コーティングを追加することによって製造することができる。そのようなコーティングは、剤形にスプレーし、その後、通常は高温で、その剤形を乾燥させることによって塗布することができる。この腸溶性コーティングでカプセル剤をコーティングする方法は、性能および外観の点での不利益につながり得る。例えば、カプセル剤の外観がざらざらになることがあり、コーティングが不均一に塗布されることがあり、および／またはコーティングが亀裂を生じやすい、もしくは剤形から剥がれ落ちやすい場合がある。さらに、腸溶性コーティングを塗布する方法は、極めて効率が悪い。

他の腸溶性剤形で、カプセルシェルに従来の腸溶性ポリマー（すなわち、酸不溶性ポリマー）が添加されたものが開発された。しかしながら、従来の腸溶性ポリマーの添加は、不十分な封着により、漏出しやすいカプセル剤につながる可能性がある。

したがって、現在、腸溶性コーティングを塗布する必要も、シェルに従来の腸溶性ポリマーを添加する必要もない腸溶性ソフトゲルカプセル剤が必要とされている。

驚くべきことに、本発明のゼラチンベースのシェル組成物は、腸溶性コーティングを塗布する必要なく、または従来の腸溶性ポリマーを混合する必要なく、十分な腸溶性を有することが判明した。

本発明は、腸溶性ソフトゲルカプセル剤に関する。この腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、（ａ）充填材料と、（２）腸溶性シェル組成物とを含む。本発明による腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、腸溶性コーティングも添加される従来の腸溶性ポリマーも含まない。したがって、この腸溶性シェル組成物は、腸溶性コーティングを添加する必要をなくし、このことはまた、コーティング工程中にカプセル剤を破損するリスクを最小限に抑える。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）ペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）可塑剤を含む。本発明はまた、腸溶性ソフトゲルカプセル剤を作製する方法にも関する。

本発明は、腸溶性コーティングを塗布する必要なく、またはカプセルシェルに従来の腸溶性ポリマーを添加する必要なく、従来の腸溶性剤形に関連する利点を達成する、腸溶性経口剤形、具体的には、腸溶性ソフトゲルカプセル剤を開発することにより、最新技術水準を向上させる。本発明の腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、胃の環境では溶解しないが、腸内で溶解する。そのような機序は、胃の炎症を引き起こし得る、または胃の酸性環境に反応しやすい活性成分の送達に有益である。

本明細書で使用されるとき、「腸溶性の」という用語は、胃の環境で溶解または崩壊が生じないような、物質の溶解または崩壊耐性を指して使用される。例えば、本明細書に記載の実施形態には、生体、人工、または模擬胃液にではなく、生体、人工、または模擬腸液に溶解する腸溶性シェル組成物が含まれる。本明細書で使用されるとき、「薬学的活性成分」とは、状態の診断、治療、緩和、処置、または予防に使用することができる薬物または化合物を指す。「状態」または「複数の状態」という用語は、有効量の活性剤を対象に投与することによって処置または予防され得る医学的状態を指す。腸溶性ソフトゲルカプセル剤により利益を得る可能性がある非限定的な例示的状態としては、限定するものではないが、乳酸菌を含有するカプセル剤、魚油カプセル剤、プロトンポンプ阻害剤、アスピリン、および類似の製品が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「活性成分」という用語は、治療効果、予防効果、またはその他目的の効果を生じるよう意図される任意の材料を指し、その材料が、その目的で政府機関に承認されているかどうかには関わらない。特定の薬剤に関するこの用語には、薬学的活性剤、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および結晶形態であって、薬学的活性を有する塩、溶媒和物、および結晶形態のすべてが含まれる。

本発明の目的で任意の薬学的活性成分を使用することができるが、これには、水溶性のものおよび難水溶性のものの両者が含まれる。適切な薬学的活性成分としては、限定するものではないが、鎮痛剤および抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗細菌剤、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経遮断剤、β遮断剤、強心剤、副腎皮質ステロイド剤、鎮咳薬、細胞毒、うっ血除去剤、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド、および組換え薬、性ホルモン、および避妊薬、殺精子薬、興奮薬、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

一部の実施形態では、活性医薬成分は、限定するものではないが、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、アイバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤアナログ（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択することができる。

一部の実施形態では、剤形中の脂質は、限定するものではないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子、カノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ココアバター、ココナッツ油、菜種油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、水酸化レシチン、レシチン、亜麻仁油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、ピーカン油、エゴマ油、松の実油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、米ぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シアバター、大豆油、ヒマワリ油、水素化植物油、クルミ油、およびスイカ種子油からなる群から選択することができる。他の油および脂肪としては、魚油（オメガ−３）、オキアミ油、動物または植物脂肪、例えば、それらの水素化形態、Ｃ８−、Ｃ１０−、Ｃ１２−、Ｃ１４−、Ｃ１６−、Ｃ１８−、Ｃ２０−、およびＣ２２−脂肪酸を有する遊離脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

ある特定の実施形態によると、活性剤として脂質低下剤が挙げられ、これには、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン）、フィブレート（例えば、クロフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、およびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ、上記のうち任意のものの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。

適切な機能性活性剤としては、５−ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ−カルニチン、αリポ酸、α−ケトグルタル酸塩、蜂生成物、塩酸ベタイン、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストオレイン酸セチル、木炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸塩、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミン８１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、ゲルマニウムセスキオキシド、腺生成物、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、酪酸ヒドロキシルメチル、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ−カルニチン、肝臓生成物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ−マンノース）、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸塩、紅色酵母抽出物、Ｓ−アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な栄養補助活性剤としては、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメント、またはそれらの組合せが挙げられる。

適切なビタミン活性剤としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ群、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、アスコルビン酸ミネラル、ミックストコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロチン酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油および油溶性ビタミンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切なハーブサプリメント活性剤としては、アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、月見草油、コロハ、亜麻仁、ナツシロギク、ニンニク、根ショウガ、イチョウ、朝鮮人参、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、甘草、マリアアザミ、オオバコ、ジャボク、センナ、大豆、セイヨウオトギリソウ、ノコギリヤシ、ウコン、カノコソウが挙げられるが、これらに限定されない。

ミネラル活性剤としては、ホウ素、カルシウム、キレートミネラル、塩化物、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル生成物、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、およびその他のミネラルが挙げられるが、これらに限定されない。

その他の可能な活性剤の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ−２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキセピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシプリン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナク、カプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物）、およびアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバメート、およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、およびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗ぜんそく薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルメチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミンのような食欲抑制剤を含む）、およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

活性剤は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系、興奮薬、またはそれらの混合物であってもよい。「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピン、およびベンゾジアゼピンの誘導体であり、中枢神経系を抑制することができる薬物を指す。ベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。活性剤として使用することができるベンゾジアゼピン拮抗薬としては、フルマゼニル、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

「バルビツール酸系」という用語は、バルビツール酸から誘導される鎮静催眠薬（２，４，６，−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）を指す。バルビツール酸系としては、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。活性剤として使用することができるバルビツール酸拮抗薬としては、アンフェタミン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

「興奮薬」という用語には、アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物、および混合物が含まれるが、これらに限定されない。活性剤として使用することができる興奮性拮抗薬としては、ベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示による剤形には、種々の活性剤およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、「治療上有効な」および「有効量」という用語は、所望の治療結果をもたらすために必要とされる活性剤の量またはそれが投与される速度を指す。

本明細書で使用されるとき、「シェル」または「シェル組成物」という用語は、充填材料をカプセル封入するソフトゲルカプセル剤のシェルを指す。

本明細書で使用されるとき、「従来の腸溶性ポリマー」とは、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）として入手可能なアクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、ならびにその他の従来の酸不溶性ポリマー、例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーを指すが、これらに限定されない。その他の従来の酸不溶性ポリマーとしては、限定するものではないが、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース（hypermellose acetate succinate））、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウム、ステアリン酸、ならびにシェラックが挙げられる。一部の実施形態では、本発明の腸溶性シェル組成物は、酸不溶性ポリマーを含まない。言い換えると、腸溶性シェル組成物および腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、「従来の腸溶性ポリマーを含まないまたは実質的に含まない」。

本明細書で使用されるとき、「含まないまたは実質的に含まない」とは、当該要素を約１ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、約０．２５ｗｔ％未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満、または０ｗｔ％含む組成物を指す。

明細書および特許請求の範囲全体を通して、ｗｔ％というときはすべて、組成物全体の質量に対する要素の質量を指し、ｗ／ｗと表す場合もある。

本明細書で使用されるとき、「充填材料」または「充填物」とは、腸溶性カプセルシェルによりカプセル封入される、少なくとも１つの薬学的活性成分を含有する組成物を指す。

本明細書で使用されるとき、「腸溶性カプセル剤」または「腸溶性ソフトゲルカプセル剤」とは、充填材料をシェル中にカプセル封入し、このカプセル剤を乾燥させたときに腸溶性を有するカプセル剤を指す。さらなる加工ステップは必要とされない。

本明細書で使用されるとき、「約」とは、±１０％の変動内の任意の値を指し、例えば、「約１０」は、９〜１１を含むことになる。本明細書で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、１つまたは複数を指す。したがって、例えば、「賦形剤」というとき、単一の賦形剤だけでなく、２つまたはそれ以上の異なる賦形剤の混合物なども含む。

本明細書における数値の範囲の記載は、本明細書に特別の定めのない限り、その範囲に含まれる別々の値それぞれに個別に言及することの簡略な方法として意図されるにすぎず、別々の値それぞれは、本明細書において個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に特別の定めのない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。

本明細書において提示されるあらゆる例または例示的表現（例えば、「〜のような（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、ある特定の材料および方法を明らかにするためにすぎず、範囲を制限するものではない。本明細書中のいかなる表現も、任意の特許請求されていない要素が開示される材料および方法の実施に不可欠なものであることを示すものと解釈されるべきではない。

第１の実施形態によると、腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、（ａ）充填材料と、（ｂ）腸溶性シェル組成物とを含み、充填材料は、少なくとも１つの薬学的活性成分を含み、腸溶性シェル組成物は、ゼラチン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低メトキシペクチン、および可塑剤を含み、腸溶性シェル組成物は、従来の腸溶性ポリマーを含まない。

適切な充填材料は、少なくとも１つの薬学的活性成分を含み、公知の方法によって作製することができる。少なくとも１つの薬学的活性成分に加え、適切な充填材料は、追加の充填要素、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤、および充填剤、またはその他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成染料およびミネラル酸化物を含んでもよい。薬学的活性成分および薬学的に許容される賦形剤の適切な量は、当業者により、容易に判断することができる。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物中のゼラチンは、単独でまたは組み合わせて使用されるＡ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、皮ゼラチン、および／または骨ゼラチンを含んでもよい。一実施形態では、ゼラチンは、２５０ブルームゼラチンである。別の実施形態では、１種類のゼラチンのみが存在する。また別の実施形態では、ゼラチンは、少なくとも２種類のゼラチンの組合せである。ある実施形態では、腸溶性シェル組成物中のゼラチンの量は、約４０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、より好ましくは約４５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、最も好ましくは約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％である。

一実施形態では、腸溶性カプセルシェル組成物は、ＨＰＭＣを含む。ある実施形態では、腸溶性カプセルシェル組成物中のセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）の量は、約０．１５ｗｔ％〜約４．０ｗｔ％、より好ましくは約０．２０ｗｔ％〜約２．０ｗｔ％、最も好ましくは約０．２５ｗｔ％〜約１．４ｗｔ％である。一部の実施形態では、腸溶性カプセルシェル組成物は、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの組合せを含んでもよい。セルロース誘導体を腸溶性カプセルシェルに添加して、ゲル強度が低下する可能性を軽減することもできる。腸溶性シェル組成物中のセルロース誘導体の濃度は、ゲル強度を向上させるのに有効な量であってよいが、封着を妨げるほど高すぎない。

一部の実施形態では、腸溶性シェル組成物は、ペクチン、例えば、低メトキシペクチンを含んでもよい。ある実施形態では、低メトキシペクチンは、ＬＭペクチン（Ｐ−２５）、ＬＭペクチン（４４５Ｃ）、ＬＭペクチン（１００Ｃ）、またはそれらの組合せであってもよい。ペクチンの添加は、剤形の腸溶性の性質に寄与する。しかしながら、剤形中の過剰なペクチンは、ソフトゲルカプセル剤のゲル強度を低下させる可能性があり、これは、ソフトゲルカプセル剤の封着性に悪影響を及ぼし得る。したがって、ペクチンは、腸溶性剤形を形成するのに十分に高い濃度であると同時に、ゲル強度の低下を軽減するのに十分に低い濃度で、剤形に添加することができる。ある実施形態では、腸溶性シェル組成物中の低メトキシペクチンの量は、約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％、および約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。腸溶性シェル組成物に組み込まれるペクチンのエステル化度は、約５０％未満であってもよく、または約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、もしくは約２５％〜約３５％の範囲であってもよい。ある実施形態では、腸溶性シェル組成物中の可塑剤は、グリセロール、グリセリン、ソルビトール、およびそれらの組合せを含んでもよい。その他の適切な可塑剤としては、糖アルコール可塑剤、例えば、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトール、もしくはマンニトール；またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その他の例示的可塑剤としては、限定するものではないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、有機小分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル系可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、クエン酸エステル系可塑剤、およびトリアセチンも挙げられる。そのような可塑剤は、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、およびグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物中の可塑剤の量は、約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、より好ましくは約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、最も好ましくは約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％である。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物および腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、従来の腸溶性ポリマーを含まなくても、または実質的に含まなくてもよい。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物および腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、二価カチオン塩、例えば、Ｃａ^＋＋（例えば、ＣａＣｌ_２）またはＭｇ^＋＋（例えば、ＭｇＣｌ_２）を含まなくても、または実質的に含まなくてもよい。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、場合により、追加の薬剤、例えば、着色剤、香味剤、甘味剤、充填剤、抗酸化剤、希釈剤、ｐＨ調節剤、またはその他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成染料および酸化ミネラルを含んでもよい。

例示的な適切な着色剤としては、例えば、白、黒、黄、青、緑、ピンク、赤、オレンジ、紫、藍、および茶などの色が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、剤形の色は、その剤形に含まれる内容物（例えば、１つまたは複数の活性成分）を表すことができる。

例示的な適切な香味剤としては、多くの場合溶媒、例えば、エタノールまたは水を用いて、原材料、例えば、動物もしくは植物材料の一部を抽出することによって得られる「香味抽出物」；花、果実、根などから、または植物全体から精油を抽出することによって得られる天然エキスが挙げられるが、これらに限定されない。

剤形中に含まれてもよいさらなる例示的香味剤としては、呼気清涼性化合物、例えば、メントール、スペアミント、およびシナモン、コーヒー豆、その他の香味または芳香、例えば、果実の香味（例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウなど）、特に口腔衛生のために使用されるもの、ならびに歯および口腔洗浄に使用される活性物質、例えば、四級アンモニウム塩基が挙げられるが、これらに限定されない。香味の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどのような香味増強剤を使用して高めることができる。

例示的甘味剤としては、１つまたは複数の人工甘味料、１つまたは複数の天然甘味料、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。人工甘味料には、例えば、アセサルフェームおよびそのさまざまな塩、例えば、カリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリターム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム−アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそのさまざまな塩、例えば、ナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、ショ糖のクロロ誘導体、例えば、スクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、およびモグロシドが含まれる。天然甘味料には、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、ショ糖、グリチルリジン；グリチルリチン酸モノアンモニウム（商標名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売されている）；ステビア・レバウディアナ（Stevia rebaudiana）（ステビオシド）、天然高強度甘味料、例えば、羅漢果、ポリオール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどが含まれる。

一部の実施形態では、腸溶性シェル組成物および／または腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、１０００ｍＬのビーカーに入れたバスケットラックアセンブリＮＴ−４０Ｈ型装置で約３７℃±２℃で実施される崩壊試験においてテストすることができる（より詳細に後述する）。本実施形態による腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、酸性媒体中で、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約１〜５時間を超えて原形を保ってもよく、腸液中で、約３０分以下、約２０分以下、約１０分以下、約５分以下で崩壊してもよい。

本明細書において実施される崩壊試験は、腸溶性コーティング製剤について、ヨーロッパ薬局方および米国薬局方と一致している。崩壊試験に使用される装置は、ＮＴ−４０Ｈ型のものである（富山産業株式会社製）。装置は、バスケットラックアセンブリ、浸漬液用の高さ１３８〜１６０ｍｍおよび内径９７〜１１５ｍｍの１０００−ｍＬ低型ビーカー、液体を３５℃〜３９℃に加熱するための温度自動調節機器、および１分当たり２９〜３２サイクルの一定の繰り返し速度で、浸漬液中のバスケットを５３ｍｍ以上５７ｍｍ以下の距離で上げ下げするためのデバイスである。容器内の液体の容積は、上向きストロークの最高地点で、金網が液体表面の少なくとも１５ｍｍ下に保たれ、下向きストロークで、容器の底から２５ｍｍ未満まで下がらないような容積である。バスケットラックアセンブリの頂部は、決して水中に沈めてはならない。上向きストロークに要する時間は、下向きストロークに要する時間と等しく、ストローク方向の変更は、急激に動作が逆転するのではなく、滑らかな移行である。バスケットラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に動作する。垂直線からの軸の明らかな水平運動または動作は存在しない。必要であれば、装置にディスクを追加してもよい。

本明細書に開示される崩壊試験は、液体容積１０００ｍＬ、約３７℃±２℃で実施された。崩壊試験液１（本明細書において、「人工胃液」とも称される）は、２ｇ／Ｌ塩化ナトリウム−塩酸溶液（ｐＨ１．２）とした。崩壊試験液２（本明細書において、「人工腸液」とも称される」）は、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム−０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ６．８）とした。

第１液での崩壊試験は、バスケットの６本の管それぞれに１単位を入れ、第１試験液にバスケット（ひいては単位）を浸漬し、この液体からバスケットを引き上げて単位が崩壊したかどうかを観察することにより、約１２０分間実施した。崩壊は、単位が破損した状態、または腸溶性シェル組成物が破裂もしくは破損した状態として定義される。この試験は、６単位のいずれも崩壊しなかった場合に通過する。第２崩壊試験液を用いて、選択された持続時間で同様の試験を実施する。

一部の実施形態では、崩壊試験は、約１５０分間、約１２０分間、約１０５分間、約９０分間、約７５分間、約６０分間、約４５分間、約３０分間、約１５分間、約１０分間、または約５分間実施してもよい。

充填材料のカプセル封入は、任意の従来方式で達成することができる。一例として、ロータリーダイ式カプセル封入を利用することができる。

ある実施形態によると、腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、（ａ）充填材料を調製するステップであって、上記充填材料が少なくとも１つの薬学的活性成分を含む、ステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の充填材料を腸溶性シェル組成物にカプセル封入するステップと、を含む方法により調製される。ステップ（ｂ）によるカプセル封入法は、例えば、ゼラチン、ＨＰＭＣ、低メトキシペクチン、および可塑剤を混合することによって、従来の腸溶性ポリマーを含まない腸溶性シェル組成物を調製するサブステップをさらに含んでもよい。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）セルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）ペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）可塑剤を含む。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）セルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）ペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）可塑剤から本質的になる。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）セルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）ペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）可塑剤からなる。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）約４０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％のゼラチン、（ｂ）約０．１５ｗｔ％〜約４ｗｔ％、約０．２ｗｔ％〜約２ｗｔ％、または約０．２５ｗｔ％〜約１．４ｗｔ％のセルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、または約３ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％のペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の可塑剤を含む。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）約４０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％のゼラチン、（ｂ）約０．１５ｗｔ％〜約４ｗｔ％、約０．２ｗｔ％〜約２ｗｔ％、または約０．２５ｗｔ％〜約１．４ｗｔ％のセルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、または約３ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％のペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の可塑剤から本質的になる。

ある実施形態では、腸溶性シェル組成物は、（ａ）約４０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％のゼラチン、（ｂ）約０．１５ｗｔ％〜約４ｗｔ％、約０．２ｗｔ％〜約２ｗｔ％、または約０．２５ｗｔ％〜約１．４ｗｔ％のセルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ」）、（ｃ）約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、または約３ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％のペクチン、例えば、低メトキシペクチン、および（ｄ）約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の可塑剤からなる。

本発明の特定の実施形態を下記の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、本発明を説明するために開示されるにすぎないことを理解すべきであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

[実施例１]
腸溶性シェルが表１に記載の組成を有する、腸溶性ソフトゲルカプセル剤を調製した。

崩壊試験を実施して、人工胃液および人工腸液中で、カプセル剤崩壊に要する時間を測定した。

表１および２に示されるように、本実施例による腸溶性ソフトゲルカプセル剤は、人工胃液中では１２０分を超えて崩壊しなかったが、腸液中では５分で崩壊した。

[実施例２]
ＨＰＭＣ含有および非含有腸溶性ソフトゲルカプセル剤を調製した。腸溶性シェル組成物は、表３に記載する。

表３の腸溶性シェル組成物で崩壊試験を実施し、人工胃液中でカプセル剤崩壊に要する時間を測定した。この崩壊試験の結果を下記の表４にまとめる。

[実施例３]
異なる濃度のＨＰＭＣを含む腸溶性シェル組成物を調製し、組成物の生産性に対するＨＰＭＣ濃度の影響を検討した。腸溶性シェル組成物は、表５に記載する。表５の「その他の混合物」には、グリセリン、ゼラチン、およびペクチンが含まれる。

[実施例４]
異なる濃度のペクチンを含む腸溶性シェル組成物を調製し、組成物の生産性に対するペクチン濃度の影響を検討した。腸溶性シェル組成物は、表６に記載する。表６の「その他の混合物」には、グリセリンおよびゼラチンが含まれる。

Claims (20)

1. （ａ）充填材料と、
   （ｂ）シェル組成物と
   を含み、
   前記充填材料が、少なくとも１つの薬学的活性成分を含み、
   前記シェル組成物が、約４０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％のゼラチン、約２．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の低メトキシペクチン、約０．１５ｗｔ％〜約４．０ｗｔ％のセルロース誘導体、および約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の可塑剤を含む、腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
2. 前記ゼラチンが、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
3. 前記ゼラチンが、魚ゼラチン、皮ゼラチン、骨ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
4. 前記低メトキシペクチンが、ＬＭペクチン（Ｐ−２５）、ＬＭペクチン（４４５Ｃ）、ＬＭペクチン（１００Ｃ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
5. 前記可塑剤が、グリセロール、グリセリン、ソルビトール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
6. 前記可塑剤がグリセロールである、請求項５に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
7. 前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
8. 前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
9. 前記シェル組成物が、約４５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の前記ゼラチンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
10. 前記シェル組成物が、約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の前記ゼラチンを含む、請求項９に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
11. 前記シェル組成物が、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の前記ペクチンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
12. 前記シェル組成物が、約３ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％の前記ペクチンを含む、請求項１１に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
13. 前記シェル組成物が、約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の前記可塑剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
14. 前記シェル組成物が、約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の前記可塑剤を含む、請求項１３に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
15. 前記シェル組成物が、約０．２０ｗｔ％〜約２．０ｗｔ％の前記セルロース誘導体を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
16. 前記シェル組成物が、約０．２５ｗｔ％〜約１．４ｗｔ％の前記セルロース誘導体を含む、請求項１５に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
17. １０００ｍＬのビーカーに入れたバスケットラックアセンブリＮＴ−４０Ｈ型装置で約３７℃±２℃で実施される崩壊試験に基づき、腸の環境において約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満、または約５分未満で崩壊する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
18. １０００ｍＬのビーカーに入れたバスケットラックアセンブリＮＴ−４０Ｈ型装置で約３７℃±２℃で実施される崩壊試験に基づき、酸性媒体中で約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間で崩壊する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の腸溶性ソフトゲルカプセル剤を調製する方法であって、
    （ａ）前記充填材料を調製するステップと、
    （ｂ）前記充填材料を腸溶性シェル組成物でカプセル封入するステップと
    を含む、方法。
20. ゼラチン、ＨＰＭＣ、低メトキシペクチン、および可塑剤を混合することにより、前記腸溶性シェル組成物を調製するステップをさらに含み、前記腸溶性シェル組成物が腸溶性ポリマーを含まない、請求項１９に記載の方法。