KR20230106642A - 지연 방출 소프트겔 캡슐 - Google Patents
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Abstract
충전 물질 및 pH 의존성 쉘 조성물을 포함하는 지연 방출 소프트겔 캡슐. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 및 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함한다. 대안적 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스 및 유기 산을 포함한다. 캡슐의 지연 방출 성질은 산성 pH (예컨대, 임의의 약 1.2 내지 약 6의 pH)에서 충전 물질의 조기 방출을 억제한다.
Description
<관련 출원(들)에 대한 상호 참조>
본 출원은 2020년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/112,453을 우선권 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 지연 방출 소프트겔 캡슐에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 젤라틴-기재 쉘 조성물은 소량의 합성 중합체, 유기 산 또는 그의 조합을 포함하여 지연 방출 특성을 갖는다.
연질 캡슐, 특히, 연질 젤라틴 캡슐 (또는 소프트겔 캡슐)은 환자에 의해 보다 쉽게 수용되는 투여 형태를 제공하는데, 캡슐이 삼키기 쉽고 활성제의 임의의 불쾌한 맛을 가리기 위해 향을 첨가할 필요가 없기 때문이다. 약물의 소프트겔 캡슐화는 제약 제제의 생체이용률을 개선할 가능성을 추가로 제공한다. 예를 들어, 활성 성분은 젤라틴 쉘이 파열되자 마자 액체 형태로 빠르게 방출될 수 있다.
지연 방출 투여 형태를 만들기 위한 노력이 이루어져 왔다. 지연 방출 투여 형태는 위 상태로부터 투여 형태의 내용물을 보호하도록 설계된다. 예를 들어, 지연 방출 투여 형태는 정제 또는 캡슐과 같은 제조된 투여 형태의 표면에 pH 의존성 코팅을 첨가함으로써 생성될 수 있다. 이러한 코팅은 투여 형태를 분무한 후, 일반적으로 승온에서 투여 형태를 건조시키는 것을 통해 적용될 수 있다. 캡슐을 pH 의존성 코팅으로 코팅하는 이러한 방법은 성능 및 외관 면에서 단점을 초래할 수 있다. 예를 들어, 캡슐이 거칠게 보일 수 있고, 코팅이 고르지 않게 적용될 수 있고/있거나, 코팅이 투여 형태에서 갈라지거나 또는 벗겨지기 쉬울 수 있다. 또한, pH 의존성 코팅을 적용하는 공정은 매우 비효율적이다.
통상적인 pH 의존성 중합체 (즉, 산-불용성 중합체)가 캡슐 쉘에 첨가된 다른 지연 방출 투여 형태가 개발되었다. 그러나, 통상적인 pH 의존성 중합체의 첨가는 불충분한 밀봉으로 인해 누출되기 쉽거나 또는 다량의 중합체의 포함으로 인해 취약한 (즉, 난각과 같은) 캡슐을 유발할 수 있다.
소프트겔 캡슐의 pH 의존성 쉘 조성물을 개선시키는 것은 계속되는 노력이다.
본 발명은 지연 방출 소프트겔 캡슐에 관한 것이다. 지연 방출 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (2) pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 지연 방출 소프트겔 캡슐은 pH 의존성 코팅을 필요로 하지 않는다. 소프트겔 캡슐에 pH 의존성 코팅을 첨가할 필요를 없앰으로써, 코팅 공정 동안 캡슐을 손상시킬 위험을 또한 최소화한다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴, (d) 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 필름 형성제 및 (b) 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴, 및 (d) 유기 산을 포함한다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 필름 형성제 및 (b) 유기 산을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 지연 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 임의의 지연 방출 소프트겔 조성물을 투여함으로써 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 소프트겔 캡슐, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물, 및 그의 제조 방법 (예를 들어, 경화 단계 및 그의 조건, 유기 산 세척 등의 존재 또는 부재)은 다양한 pH 환경에서 쉘 조성물의 목표 pH 용해/붕해 프로파일 (예를 들어, 산성 매질 및 완충 매질에서 파열/용해/붕해 시간)을 달성하도록 조정/조절/변형될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 위장관에서 초기에 충전 물질 (및 상응하게 충전 물질에 존재하는 활성제)의 조기 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 위장관에서 초기에 충전 물질 (및 상응하게 충전 물질에 존재하는 활성제)의 조기 방출로 인한 트림의 발생을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 pH 의존성 코팅을 적용할 필요 없이 통상적인 지연 방출 투여 형태와 연관된 이점을 달성하는 지연 방출 경구 투여 형태, 특히 지연 방출 소프트겔 캡슐을 개발함으로써 최신 기술을 진보시킨다. 본 발명의 지연 방출 소프트겔 캡슐은 위의 위 환경에서 용해/붕해되지 않고, 오히려 목표 pH, 예를 들어 약 1.2 초과, 약 2 초과, 약 3 초과, 약 3.5 초과, 약 4 초과, 약 5 초과, 약 6 초과, 또는 약 6.8 초과에서 용해된다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트겔 캡슐의 용해 프로파일은 소프트겔 캡슐의 쉘 조성을 변경함으로써 조정될 수 있다.
이러한 메카니즘은 위 자극을 유발할 수 있거나 또는 위의 산성 환경에 민감한 활성 성분의 전달에 유익하다. 이러한 메카니즘은 트림에 기여하는 경향이 있는 충전 물질을 캡슐화한 캡슐을 섭취한 후 트림을 줄이는 데 또한 유익하다. 예를 들어, 트림은 장에 도달하기 전에 위에서 (매우 소량일지라도) 약간의 누출을 나타내는 투여 형태로 제제화된 비타민, 미네랄, 보충제, 및/또는 제약 제품을 섭취할 때 종종 발생한다. 누출은 트림이 일반적으로 소프트겔로 전달되는 어유 및 마늘과 같은 역겨운 인식을 갖는 물질과 관련된 경우 특히 문제가 될 수 있다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트겔 캡슐은 위의 위 환경에서 조기 누출 (및 결과적으로 캡슐 충전물의 조기 방출)을 최소화 및/또는 제거하는 방식으로 제제화될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "pH 의존성"은 용해 또는 붕해가 위의 위 환경에서, 예를 들어 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간의 시간 주기 동안 발생하지 않거나 또는 실질적으로 발생하지 않도록 하는 물질의 용해 또는 붕해 저항성 특성을 지칭하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 위의 위 환경은 0.1N HCl, 및 임의로 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 1.2, 2, 3, 4, 5 또는 6의 pH 조정된 펩신의 첨가로 시뮬레이션될 수 있다. 약전 방법은 펩신을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에 펩신을 첨가하였다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 펩신을 포함하는 0.1N HCl 환경 (이는 펩신을 함유하지 않는 0.1N HCl보다 더 공격적인 환경인 것으로 추정됨)에서도 상기 약술된 기간 동안 용해/붕해에 대해 저항성이다.
예를 들어, 본원에 기재된 실시양태는 생물학적, 인공 또는 모의 위액과 비교하여 약 3.5 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상의 pH에서 (예를 들어, 생물학적, 인공 또는 모의 십이지장 환경 및/또는 장액에서) 우선적으로 용해되는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장 환경은 여기서 판크레아틴의 존재 또는 부재 하에 pH 6.8 포스페이트 완충제로 시뮬레이션될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 3.5 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상의 pH에서 (예를 들어, 생물학적, 인공 또는 모의 십이지장 환경 및/또는 장액, 예컨대 임의로 판크레아틴을 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충제에서) 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만에 용해된다. 약전 방법은 판크레아틴을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에서 판크레아틴을 첨가했다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 3.5 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 또는 판크레아틴을 포함하는 6.8 완충제 환경 (이것은 판크레아틴을 함유하지 않는 pH 6.8 완충제 환경보다 더 공격적인 환경인 것으로 추정됨)의 pH에서 유사한 용해/붕해 프로파일을 나타낸다.
본원에 사용된 "제약 활성 성분", "활성제"는 상태의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 사용될 수 있는 약물 또는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적합한 "활성제"는 기능식품, 예컨대, 비타민, 미네랄, 및 보충제 (VMS)를 포함한다. 예시적인 지연 방출 소프트겔 캡슐은 비제한적으로 젖산균을 함유하는 캡슐, 프로바이오틱스, 어유 캡슐, 발프로산, 마늘, 페퍼민트 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 이부프로펜 용액 또는 현탁액, 양성자 펌프 억제제, 아스피린 및 유사 제품을 포함할 수 있다.
용어 "상태" 또는 "상태들"은 유효량의 활성제를 대상체에게 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 그러한 의학적 상태들을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 해당 목적을 위해 정부 기관에 의해 승인되었는지 여부에 관계없이, 치료, 예방, 또는 다른 의도된 효과를 생성하도록 의도된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 작용제와 관련하여 이 용어는 제약 활성제, 및 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 그의 결정질 형태를 포함하며, 여기서 염, 용매화물 및 결정질 형태는 제약 활성이다.
수용성인 것들 및 수난용성인 것들 둘 다를 비롯한 임의의 제약 활성 성분이 본 발명의 목적을 위해 사용할 수 있다. 적합한 제약 활성 성분은 비제한적으로 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 아스피린), 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항박테리아제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제 및 면역억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안완화제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 수축촉진제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨병제, 위장제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국부 마취제, 신경근육제, 니트레이트 및 항협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 항경련제 (예를 들어, 발프로산), 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성 호르몬 및 피임제, 살정자제, 자극제, 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 비제한적으로 다비가트란, 드로네다론, 티카그렐로르, 일로페리돈, 이바카프토르, 미도스타우린, 아시마돌린, 베클로메타손, 아프레밀라스트, 사파시타빈, 린시티닙, 아비라테론, 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시페디올, 칼시트리올, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브), 타크롤리무스, 테스토스테론, 루비프로스톤, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 형태의 지질은 비제한적으로 아몬드 오일, 아르간 오일, 아보카도 오일, 보리지씨 오일, 카놀라 오일, 캐슈 오일, 피마자 오일, 수소화 피마자 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 콜자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 히드록실화 레시틴, 레시틴, 아마인 오일, 마카다미아 오일, 망고 버터, 마닐라 오일, 몽곤고 너트 오일, 올리브 오일, 팜핵 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 피칸 오일, 페릴라 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비씨 오일, 호박씨 오일, 페퍼민트 오일, 쌀겨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 시어 버터, 대두 오일, 해바라기 오일, 수소화 식물성 오일, 호두 오일, 및 수박씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 오일 및 지방은 어유 (오메가-3), 크릴 오일, 동물성 또는 식물성 지방, 예를 들어 그의 수소화 형태, 유리 지방산 및 C8-, C10-, C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22-지방산을 갖는 모노-, 디- 및 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 EPA 및 DHA 3 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에 따르면, 활성제는 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 겜피브로질), 니아신, 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드, 피토스테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 지질-강하제를 포함할 수 있다.
적합한 기능식품 활성제는 5-히드록시트립토판, 아세틸 L-카르니틴, 알파 리포산, 알파-케토글루타레이트, 벌 제품, 베타인 히드로클로라이드, 소 연골, 카페인, 세틸 미리스톨레에이트, 목탄, 키토산, 콜린, 콘드로이틴 술페이트, 조효소 Q10, 콜라겐, 초유, 크레아틴, 시아노코발라민 (비타민 812), 디메틸아미노에탄올, 푸마르산, 게르마늄 세퀴옥시드, 선상 제품, 글루코사민 HCl, 글루코사민 술페이트, 히드록실 메틸 부티레이트, 이뮤노글로불린, 락트산, L-카르니틴, 간 제품, 말산, 말토스-무수물, 만노스 (d-만노스), 메틸 술포닐 메탄, 피토스테롤, 피콜린산, 피루베이트, 적색 효모 추출물, S-아데노실메티오닌, 셀레늄 효모, 상어 연골, 테오브로민, 바나딜 술페이트 및 효모를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 영양 보충제 활성제는 비타민, 미네랄, 섬유, 지방산, 아미노산, 허브 보충제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 비타민 활성제는 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 아스코르브산 (비타민 C), 비타민 B, 비오틴, 지용성 비타민, 폴산, 히드록시시트르산, 이노시톨, 미네랄 아스코르베이트, 혼합 토코페롤, 니아신 (비타민 B3), 오로트산, 파라-아미노벤조산, 판토테네이트, 판토텐산 (비타민 B5), 피리독신 히드로클로라이드 (비타민 B6), 리보플라빈 (비타민 B2), 합성 비타민, 티아민 (비타민 B1), 토코트리엔올, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 오일 및 유용성 비타민.
적합한 허브 보충 활성제는 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 아르니카, 빌베리, 블랙 코호시, 고양이 발톱, 카모마일, 에키나세아, 달맞이꽃 오일, 호로파, 아마씨, 피버퓨, 마늘 오일, 생강 뿌리, 징코 빌로바, 인삼, 미역취, 호손, 카바-카바, 감초, 우유 엉겅퀴, 차전자, 라우올피아, 센나, 대두, 세인트 존스 워트, 톱야자나무, 강황, 발레리안.
미네랄 활성제는 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 붕소, 칼슘, 킬레이트 미네랄, 염화물, 크로뮴, 코팅된 미네랄, 코발트, 구리, 돌로마이트, 아이오딘, 철, 마그네슘, 망가니즈, 미네랄 프리믹스, 미네랄 제품, 몰리브데넘, 인, 칼륨, 셀레늄, 나트륨, 바나듐, 말산, 피루베이트, 아연 및 다른 미네랄.
다른 가능한 활성제의 예는 항히스타민제 (예를 들어, 라니티딘, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 셀레콕시브, Cox-2 억제제, 디클로페낙, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 아세클로페낙, 알록시프린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 페이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 메페남산, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어, 페닐로인, 메프로베이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어, 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어, 테오필린), 제산제, 항연축제 (예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항혈압강하제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라시클린), 항치질제, 수면제, 향정신제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈제거제 (예를 들어, 슈도에페드린), 완하제, 비타민, 자극제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
활성제는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 자극제, 또는 그의 혼합물일 수도 있다. 용어 "벤조디아제핀"은 중추 신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "바르비투레이트"는 바르비투르산 (2, 4, 6,-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유래된 진정제-수면 약물을 지칭한다. 바르비투레이트는 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 암페타민 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "자극제"는 암페타민 예컨대 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 자극제 길항제는 벤조디아제핀, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
개시내용에 따른 투여 형태는 다양한 활성제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효한" 및 "유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하는 데 필요한 활성제의 양 또는 투여되는 속도를 지칭한다.
본원에 사용된 "쉘" 또는 "쉘 조성물"은 충전 물질을 캡슐화하는 소프트겔 캡슐의 쉘을 지칭한다.
본원에 사용된 "없거나 또는 실질적으로 없는"은 약 1 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.25 wt% 미만, 약 0.1 wt% 미만, 약 0.05 wt% 미만, 약 0.01 wt% 미만, 또는 0 wt%의 상기 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 wt%에 대한 모든 언급은 전체 대상 조성물의 중량에 대한 성분의 중량을 지칭하며 또한 w/w로 지정될 수 있다.
본원에 사용된 "충전 물질" 또는 "충전물"은 pH 의존성 캡슐 쉘에 의해 캡슐화되고 적어도 1종의 제약 활성 성분을 함유하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 "지연 방출 캡슐" 또는 "지연 방출 소프트겔 캡슐" 또는 "pH 의존성 캡슐" 또는 "pH 의존성 소프트겔 캡슐"은 일단 충전 물질이 쉘에 캡슐화되고, 캡슐이 건조된 경우 지연 또는 pH 의존성 특성을 갖는 캡슐을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 건조 후 또한 경화된 캡슐을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 건조 후 추가의 가공 단계가 요구되지 않는다. 특정 실시양태에서, 경화 후 추가의 가공 단계가 요구되지 않는다.
본원에 사용된 "약"은 "약 10"이 9 내지 11을 포함할 것이 되도록 ±10%의 변동 내에 있는 임의의 값을 지칭한다. 본원에 사용된 단수 표현은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 부형제의 혼합물 등을 포함한다.
본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 기능하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 특정 물질 및 방법을 설명하기 위한 것이며, 범주에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다. 명세서의 어떤 언어도 개시된 물질 및 방법의 실시에 필수적인 것으로 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
소프트겔 캡슐 투여 형태
제1 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 덱스트로스, pH 의존성 물질 (예를 들어, 저 메톡실 펙틴), 합성 중합체, 및 임의로 가소제를 포함한다. 바람직하게는, 합성 중합체는 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재한다.
특정 실시양태에 따라, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 필름 형성제 및 합성 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 합성 중합체는 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재한다. pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 덱스트로스 또는 젤라틴 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
대안적 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 덱스트로스, pH 의존성 물질 (예를 들어, 저 메톡실 펙틴), 유기 산, 및 임의로 가소제를 포함한다.
대안적 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 필름 형성제 및 유기 산을 포함한다. pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 덱스트로스 또는 젤라틴 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에 따라, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 덱스트로스, pH 의존성 물질 (예를 들어, 저 메톡실 펙틴), 유기 산, 합성 중합체 및 임의로 가소제를 포함한다. 바람직하게는, 합성 중합체는 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재한다.
특정 실시양태에 따라, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 필름 형성제, 유기 산 및 합성 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 합성 중합체는 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재한다. pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 덱스트로스 또는 젤라틴 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 충전 물질은 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하고 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적어도 1종의 제약 활성 성분 이외에, 적합한 충전 물질은 추가의 충전 성분, 예컨대 향미제, 감미제, 착색제 및 충전제, 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제, 예컨대 합성 염료 및 미네랄 산화물을 포함할 수 있다. 제약 활성 성분 및 제약상 허용되는 부형제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴은 단독으로 또는 조합으로 사용되는 유형 A 젤라틴, 유형 B 젤라틴, 하이드 또는 피부 젤라틴 (예를 들어, 송아지 피부, 돼지 피부) 및/또는 골 젤라틴 (예를 들어, 소 골, 돼지 골)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 젤라틴은 250 블룸(Bloom) 젤라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 단지 하나의 유형의 젤라틴이 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 젤라틴은 적어도 두 유형의 젤라틴의 조합이다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30 wt% 내지 약 85 wt%, 약 30 wt% 내지 약 75 wt%, 약 30 wt% 내지 약 65 wt%, 약 30 wt% 내지 약 55 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 65 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴 또는 덱스트로스 중 적어도 1종 대신에 또는 그에 추가로, 비-동물 유래 겔화제인 필름 형성제를 포함할 수 있다. 적합한 비-동물 유래 겔화제는 비제한적으로 카라기난, 전분, 예비젤라틴화 전분, 크산탄 검, 한천, 펙틴, 알기네이트, 당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 당 유래 알콜, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 아타풀자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카올린, 레시틴, 규산알루미늄마그네슘, 카르보머, 카르보폴, 이산화규소, 커들란, 푸르셀레란, 알부민, 대두 단백질, 키토산 또는 그의 조합을 포함한다.
카라기난은 이오타 카라기난, 카파 카라기난 및 람다 카라기난 중 적어도 하나일 수 있다.
전분은 개질 전분 또는 천연 전분, 고구마 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 완두콩 전분, 히드록시 프로필화 전분, 히드록시알킬화 전분, 산-처리 전분, 덱스트린, 고 아밀로스 비-개질 옥수수 전분, 개질 찰옥수수 전분, 비-과립 전분, 개질 고 아밀로스 옥수수 전분, 예비젤라틴화 쌀가루 및 그의 조합일 수 있다. 본원 및 청구범위에 사용된 용어 "개질 전분"은 히드록시프로필화 전분, 산 희석 전분 등과 같은 전분을 포함한다. 일반적으로, 개질 전분은 전분의 화학적 처리, 예를 들어 산 처리 전분, 효소 처리 전분, 산화 전분, 교차-결합 전분 및 기타 전분 유도체에 의해 제조되는 생성물이다. 측쇄가 친수성 또는 소수성 기로 개질됨으로써 측쇄들 사이의 강한 상호작용을 갖는 더 복잡한 구조를 형성하는 개질 전분이 유도체화되는 것이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 비-동물 겔화제는 쉘 조성물 중에, 예를 들어 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 2 wt% 내지 약 15 wt%, 약 2 wt% 내지 약 40 wt%, 약 10 wt% 내지 약 80 wt%, 또는 약 15 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 45 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 32 wt%, 또는 약 35 wt%, 또는 약 38 wt%, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 농도 값의 양으로 존재하며, 여기서 모든 wt%는 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 한 실시양태에서, 비-동물 겔화제는 카라기난을 포함하고 전분 (또는 개질 전분)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 소프트겔 쉘 조성물에는 전분 (또는 개질 전분)이 실질적으로 없거나 또는 없다.
한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물은 덱스트로스를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물에서 덱스트로스의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 wt% 내지 약 1.0 wt%, 약 0.002 wt% 내지 약 0.008 wt%, 약 0.005 wt% 또는 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.1 wt% 또는 약 0.15 wt% 내지 약 3 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%, 약 0.1 또는 약 0.15 wt% 또는 약 0.2 wt% 또는 약 0.25 wt% 내지 약 2 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 0.4 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다. 겔 강도의 잠재적인 감소를 완화하기 위해 덱스트로스를 지연 방출 캡슐 쉘에 첨가할 수 있다. 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 덱스트로스는 쉘 조성물 중 젤라틴과 상호작용하여 젤라틴이 가교되도록 하는 것으로 여겨진다. pH 의존성 쉘 조성물 중 덱스트로스의 농도는 겔 강도를 개선시키기 위한 유효량일 수 있지만, 캡슐의 밀봉 또는 제조성 또는 제품 성능을 방해할 정도로 높지는 않다.
일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 예를 들어 저 메톡실 펙틴을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펙틴은 50보다 낮은 에스테르화도를 갖는 저 메틸에스테르 (LM) 펙틴이다. 일부 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴이다. 특정 실시양태에서, 아미드화 펙틴은 25 미만, 5 내지 25, 10 내지 20, 또는 15 내지 25의 아미드화도를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 저 메톡실 (LM) 펙틴은 비-아미드화 펙틴이다. 특정 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴 및 비-아미드화 펙틴의 조합이다. 펙틴의 첨가는 투여 형태의 pH 의존성 특성에 기여한다.
투여 형태에서의 너무 많은 펙틴은 소프트겔 캡슐의 겔 강도를 감소시킬 수 있고, 이는 결과적으로 소프트겔 캡슐의 밀봉성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물 중 너무 많은 펙틴은 또한 쉘 조성물의 점도를 증가시킬 수 있고, 이는 제조 관점에서 가공하는 것을 어렵게하거나 또는 불가능하게 한다. 따라서, 펙틴은 지연 방출 투여 형태를 형성하기에 충분히 높고 동시에 겔 강도의 감소를 완화시키고 점도 증가를 완화시키기에 충분히 낮은 농도로 투여 형태에 첨가될 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 약 3 wt% 내지 약 5.5 wt%, 약 4 wt% 내지 약 11 wt%, 약 7 wt% 내지 약 12 wt%, 약 8 wt% 내지 약 13 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
pH 의존성 쉘 조성물에 혼입된 펙틴의 에스테르화도는 약 50% 미만일 수 있거나, 또는 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 또한, 펙틴은 아미드화 또는 비-아미드화될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 안정화제 및/또는 겔란 검을 포함한 결합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검), 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 20,000 cPs, 약 30,000 cPs, 약 40,000 cPs, 약 50,000 cPs, 약 60,000 cPs, 또는 약 70,000 cPs 중 임의의 것 내지 약 80,000 cPs, 약 90,000 cPs, 약 100,000 cPs, 약 110,000 cPs, 약 120,000 cPs, 약 130,000 cPs, 약 140,000 cPs, 또는 약 150,000 cPs 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값의 점도를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 100,000 cPs 내지 약 130,000 cPs, 또는 약 110,000 cPs 내지 약 125,000 cPs, 또는 약 115,000 cPs, 또는 약 120,000 cPs 범위의 점도를 갖는다. 점도는 레오미터를 사용하여 60℃에서 측정된다. 겔 덩어리 샘플 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물)을 60℃에서 유지된 레오미터의 플랫폼 상에 로딩한다. 고정된 전단 속도를 제공하기 위해 디스크는 특정 속도로 회전한다. 전단 스트레스 및 전단 속도를 측정함으로써 점도가 얻어진다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 최대 약 24시간, 최대 약 48시간, 최대 약 72시간, 최대 약 96시간, 또는 최대 약 1주일 동안 열 속에서 노화된 후에도 제조성에 적합한 점도를 유지할 수 있다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물의 점도는 (최대 약 24시간, 최대 약 48시간, 최대 약 72시간, 최대 약 96시간, 또는 최대 약 1주일 동안) 열 속에서 노화 후 (노화 이전의 조성물의 점도 값에서) 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 35%, 또는 최대 약 30%만큼 감소할 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 가소제는 글리세린, 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가소제는 당 알콜 가소제, 예컨대 이소말트, 말티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 아도니톨, 둘시톨, 펜타에리트리톨 또는 만니톨; 또는 폴리올 가소제, 예컨대 디글리세린, 디프로필렌 글리콜, 10,000 MW 이하의 폴리에틸렌 글리콜, 네오펜틸 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 2-메틸-1,3-프로판디올, 트리메틸올프로판, 폴리에테르 폴리올, 에탄올 아민; 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 가소제는 또한 비제한적으로 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 유기 소분자, 지방족 히드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중-블록 중합체, 단일 블록 중합체, 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 및 트리아세틴을 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 가소제의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 18 wt% 내지 약 45 wt%, 약 18 wt% 내지 약 42 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 약 25 wt% 내지 약 30 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물은 합성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 합성 중합체는 비제한적으로 상표명 유드라짓(EUDRAGIT)® 하에 입수가능할 수 있는 아크릴산 및 메타크릴산 중합체, 상표명 콜리코트(Kollicoat)® 하에 입수가능할 수 있는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 다른 통상적인 산 불용성 중합체, 예를 들어 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함한다. 다른 적합한 산 불용성 중합체는 비제한적으로 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이퍼멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 알겐산 염, 예컨대 알긴산나트륨 및 알긴산칼륨, 스테아르산, 및 쉘락을 포함한다.
특정 실시양태에서, 적합한 합성 중합체는 수불용성, 예컨대 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체이다. 수불용성 중합체를 pH 의존성 쉘 조성물에 첨가하는 것은 pH 의존성 쉘 조성물을 보다 소수성으로 만드는 것으로 여겨진다. pH 의존성 쉘 조성물이 (pH 의존성 쉘 조성물이 합성 중합체를 포함하지 않는 경우와 비교하여) 보다 소수성이 되는 경우, 충전 물질로부터 쉘 조성물로 이동하는 물의 양을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이는 다시 쉘 조성물의 강건성을 증진시키고 쉘 조성물이 그의 기계적 강도를 유지하도록 한다. 이는 또한 소프트겔 캡슐을 연장된 경화 (예를 들어, 약 40℃에서 4-5일 동안)에 적용할 필요 없이 소프트겔 캡슐 (상기 pH 의존성 쉘 조성물을 포함함)로부터의 조기 방출을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 이점은 pH 의존성 쉘 조성물이 비-아미드화 펙틴을 포함하는 소프트겔 캡슐에서도 관찰될 수 있다. 이러한 이점은 또한 pH 의존성 쉘 조성물이 안정화제/결합제, 예컨대 겔란 검을 포함하지 않는 소프트겔 캡슐에서 관찰될 수 있다. 또한, 펙틴과 조합된 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 다른 적합한 아크릴레이트 중합체)는 (예를 들어, 보다 높은 pH 값에서 소프트겔 캡슐의 내구성을 연장시키고 위장관 내의 표적 위치로의 충전 물질의 표적화된 방출을 가능하게 함으로써) pH 의존성 쉘 조성물 및 상응하게 소프트겔 캡슐의 pH 성능을 연장시키는 것으로 여겨진다.
한 실시양태에서, 합성 중합체는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)인 콜리코트 MAE-100P이다. 특정 실시양태에서, 이 합성 중합체는 이미 예비-중화되고, 가공 동안 중합체를 중화 또는 가용화시키기 위해 염기 (예컨대, 암모니아)의 첨가를 필요로 하지 않기 때문에 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물 중 합성 중합체의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
합성 중합체는, 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 캡슐 밀봉으로부터 충전 물질의 침출을 중지/억제시키는 실란트로서 기능하는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물은 유기 산을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유기 산은 락트산, 탄닌산, 시트르산, 아세트산 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산은 락트산을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산은 탄닌산을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산은 락트산 및 탄닌산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt% 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
유기 산(들)은, 제한적인 것으로 해석되지 않지만, 젤라틴과 펙틴 사이의 상호작용을 용이하게 하여 보다 강건한 소프트겔 캡슐을 형성하는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 다양한 성분 (예를 들어, 펙틴, 덱스트로스, 젤라틴, 합성 중합체, 가소제, 안정화제/결합제)의 양 및 다양한 성분의 비는 다양한 pH 범위에 걸쳐 소프트겔 캡슐의 용해 및/또는 붕해 특성을 제어하도록 조정된다.
예를 들어, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 또는 약 9:1 중 임의의 것 내지 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1, 약 17:1, 약 18:1, 약 19:1, 또는 약 20:1 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다. 특정 실시양태에서, 보다 낮은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨으로 pH 조정된, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl)에서 보다 안정한 (용해/붕해가 있다 하더라도 보다 느리게) pH 의존성 쉘 조성물을 제공하는 반면에, 보다 높은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨으로 pH 조정된, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl)에서 덜 안정한 (보다 빠르게 용해/붕해되는) pH 의존성 쉘 조성물을 제공한다. 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 특정 pH를 갖는 산성 매질에서 소프트겔 캡슐에 대한 특정한 용해/붕해 시간 (예를 들어, 1.2, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 안의 하위범위 등의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분) 및/또는 특정 pH를 갖는 완충 매질에서 소프트겔 캡슐에 대한 특정한 용해/붕해 시간 (예를 들어, 생물학적, 인공 또는 모의 십이지장 환경 및/또는 장액, 예컨대 pH 6.8 포스페이트 완충제, 수산화나트륨 완충제, 또는 수산화칼륨 완충제 (판크레아틴을 임의로 함유함)에서 약 5분 이하, 약 10분 이하, 약 20분 이하, 약 30분 이하, 약 45분 이하, 또는 약 60분 이하)을 달성하도록 조정될 수 있다.
pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 가소제 w:w 비는 특정한 캡슐 경도 수준을 달성하도록 또한 조정될 수 있고 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1의 범위, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 펙틴 대 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)의 w:w 비는 약 1:10 내지 약 50:1; 약 1:5 내지 약 40:1; 약 1:1 내지 약 25:1 또는 약 10:1 내지 약 24:1, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 합성 중합체 대 펙틴의 w:w 비는 약 3:1 내지 약 1:20, 약 3:1 내지 약 1:15, 약 3:1 내지 약 1:10, 약 2:1 내지 약 1:5, 약 2:1 내지 약 1:3, 약 1:1, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 합성 중합체 대 젤라틴의 w:w 비는 약 1:3 내지 약 1:100, 약 1:3 내지 약 1:50, 약 1:3 내지 약 1:25, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:15, 약 1:3 내지 약 1:10, 또는 약 1:3 내지 약 1:5, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산 대 펙틴의 w:w 비는 약 2:1 내지 약 1:60, 약 2:1 내지 약 1:40, 약 2:1 내지 약 1:20, 약 2:1 내지 약 1:15, 약 2:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:5, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 유기 산 대 젤라틴의 w:w 비는 약 1:15 내지 약 1:250, 약 1:15 내지 약 1:200, 약 1:15 내지 약 1:150, 약 1:15 내지 약 1:100, 약 1:20 내지 약 1:75, 약 1:20 내지 약 1:50, 또는 약 1:30 내지 약 1:50, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 사용하여 제조된 소프트겔 캡슐은 약 5 N, 약 6 N, 약 7 N, 약 8 N, 약 9 N 또는 약 10 N 중 임의의 것 내지 약 11 N, 약 12 N, 약 13 N, 약 14 N 또는 약 15 N 중 임의의 것의 범위의 경도를 가질 수 있다. 캡슐 경도는 경도 시험기를 사용하여 결정된다. 캡슐 2.0 mm 변형을 일으키는 데 필요한 뉴턴 단위의 힘을 캡슐 경도로서 정의한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 사용하여 제조된 소프트겔 캡슐은 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% 중 임의의 것 내지 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% 중 임의의 것의 범위의 쉘 수분을 가질 수 있다. 쉘 수분은 건조 감량 방법에 의해 결정된다. 1 내지 2 그램의 pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 샘플을 105℃ 오븐에 17시간 동안 두었다. 샘플의 초기 중량을 기록한다. 샘플을 오븐에서 105℃에서 17시간 동안 건조시킨 후, 샘플의 최종 중량을 기록하였다. 하기 방정식에 따라 계산된 중량 손실의 백분율을 쉘 수분으로서 정의한다:
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 25%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 35% 중 임의의 것 내지 약 38%, 약 40%, 약 42%, 약 45%, 또는 약 50% 중 임의의 것의 범위의 평형 상대 습도를 가질 수 있다. 평형 상대 습도 (%)를 캡슐이 일정한 총 중량을 유지하는 습도 조건으로서 정의한다. 이는 포화 염 용액을 사용하여 일정한 습도에서 유지되는 환경 챔버를 사용하여 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 사용하여 제조된 소프트겔 캡슐은 약 50 kg, 약 60 kg, 약 70 kg, 약 80 kg 또는 약 90 kg 중 임의의 것 내지 약 100 kg, 약 110 kg, 약 120 kg, 약 130 kg, 약 140 kg 또는 약 150 kg 중 임의의 것의 범위의 파열 강도를 가질 수 있다. 파열 강도는 텍스처 분석기를 사용하여 결정한다. 텍스처 분석기는 캡슐이 파열될 때까지 캡슐을 압축하였다. 캡슐 파열을 일으키는 데 필요한 킬로그램 단위의 힘을 파열 강도로서 정의한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 소프트겔 쉘 상에 pH 의존성 오버코트가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 추가 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 다른 성분에 존재할 수 있는 2가 양이온 염의 양 이외의 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)의 첨가 단계를 포함하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 임의로 추가의 작용제, 예컨대 안정화제 또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검), 착색제, 향미제, 감미제, 충전제, 항산화제, 희석제, pH 조절제 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제, 예컨대 합성 염료 및 무기 산화물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 착색제는 예를 들어 백색, 흑색, 황색, 청색, 녹색, 분홍색, 적색, 오렌지색, 보라색, 인디고 및 갈색과 같은 색상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 투여 형태의 색은 그 안에 함유된 내용물 (예를 들어, 1종 이상의 활성 성분)을 나타낼 수 있다.
예시적인 적합한 향미제는 원료, 예를 들어 동물 또는 식물 물질의 일부를 종종 에탄올 또는 물과 같은 용매를 사용하여 추출함으로써 수득된 "향미 추출물"; 꽃, 과실, 뿌리 등으로부터 또는 전체 식물로부터 에센셜 오일을 추출함으로써 수득된 천연 에센스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
투여 형태일 수 있는 추가의 예시적인 향미제는 구강 청정 화합물, 예컨대 멘톨, 스피아민트 및 시나몬, 커피 원두, 다른 향미제 또는 향료, 예컨대 과일 향미제 (예를 들어, 체리, 오렌지, 포도 등), 특히 구강 위생에 사용되는 것들, 뿐만 아니라 치과 및 구강 세정에 사용되는 활성제, 예컨대 4급 암모늄 베이스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 향미제의 효과는 타르타르산, 시트르산, 바닐린 등과 같은 향미 증진제를 사용하여 강화될 수 있다.
예시적인 감미제는 1종 이상의 인공 감미제, 1종 이상의 천연 감미제 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 인공 감미제는, 예를 들어 아세술팜 및 그의 다양한 염, 예컨대 칼륨 염 (수네트(Sunett)®로서 입수가능함), 알리탐, 아스파르탐 (뉴트라스위트(NutraSweet)® 및 이퀄(Equal)®로서 입수가능함), 아스파르탐-아세술팜의 염 (트윈스위트(Twinsweet)®로서 입수가능함), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 나린진 디히드로칼콘, 디히드로칼콘 화합물, 네오탐, 소듐 시클라메이트, 사카린 및 그의 다양한 염, 예컨대 나트륨 염 (스위트엔 로우(Sweet'N Low)®로서 입수가능함), 스테비아, 수크로스의 클로로 유도체, 예컨대 수크랄로스 (칼탐(Kaltame)® 및 스플렌다(Splenda)®로서 입수가능함), 및 모그로시드를 포함한다. 천연 감미제는, 예를 들어 글루코스, 덱스트로스, 전화당, 프룩토스, 수크로스, 글리시리진; 모노암모늄 글리시리지네이트 (상표명 마그나스위트(MagnaSweet)® 하에 판매됨); 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana) (스테비오시드(Stevioside)), 천연 집중 감미제, 예컨대 로 한 쿠오(Lo Han Kuo), 폴리올, 예컨대 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨 등을 포함한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체, (e) 임의로 유기 산, (f) 임의로 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액, 및 그의 조합), 및 임의로 (g) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)를 포함한다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체, (e) 임의로 유기 산, (f) 임의로 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액, 및 그의 조합), 및 임의로 (g) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)로 본질적으로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체, (e) 임의로 유기 산, (f) 임의로 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨 또는 소르비톨 소르비탄 용액, 및 그의 조합), 및 임의로 (g) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
용해 및 붕해
본 개시내용 전반에 걸쳐 "용해" 또는 "용해 시험"에 대한 언급은 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 및 6.0으로 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 수행된 시험 ("산 단계"로도 지칭됨)으로부터의 결과를 지칭한다. 2시간 후, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 첨가하여 pH를 6.8로 조정하였다 ("pH 6.8 완충제"로도 지칭됨). 2 단계 용해 시험에서 소프트겔 캡슐 및/또는 쉘 조성물의 성능과 관련하여 용어 "용해되다"는 용어 "파열"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "2 단계 용해 시험"은 또한 본원에서 "2 단계 장용 용해 시험" 또는 "장용 용해 시험"으로서 지칭될 수 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 "붕해" 또는 "붕해 시험"에 대한 언급은 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 1.2, 2.0, 3.0, 4.0 5.0 및 6.0으로 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 수행된 시험 ("산 단계"로도 지칭됨)으로부터의 결과를 지칭한다. 2시간 후, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 첨가하여 pH를 6.8로 조정하였다 ("pH 6.8 완충제"로도 지칭됨). 2 단계 붕해 시험에서 소프트겔 캡슐 및/또는 쉘 조성물의 성능과 관련하여 용어 "붕해하다"는 용어 "파열"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "2 단계 붕해 시험"은 또한 본원에서 "2 단계 장용 붕해 시험" 또는 "장용 붕해 시험"으로서 지칭될 수 있다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 1.2 내지 2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 2 내지 3의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 3 내지 4의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 1.2의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 3 내지 4의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3 내지 4의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3 내지 4의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 3 내지 4의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 4의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여측정 시) 4의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 4의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 4 내지 5의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 5 내지 6의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 또는 120분에 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 6의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 8.4 미만, 8.3 미만, 8.2 미만, 8.1 미만, 8.0 미만, 7.9 미만, 7.8 미만, 7.7 미만, 7.6 미만, 7.5 미만, 7.4 미만, 7.3 미만, 7.2 미만, 7.1 미만, 7.0 미만, 6.9 미만, 6.8 미만, 6.7 미만, 6.6 미만, 6.5 미만, 6.4 미만, 6.3 미만, 6.2 미만, 6.1 미만, 6.0 미만, 5.9 미만, 5.8 미만, 5.7 미만, 5.6 미만, 5.5 미만, 5.4 미만, 5.3 미만, 5.2 미만, 5.1 미만, 5.0 미만, 4.9 미만, 4.8 미만, 4.7 미만, 4.6 미만, 4.5 미만, 4.4 미만, 4.3 미만, 4.2 미만, 4.1 미만, 4.0 미만, 3.9 미만, 3.8 미만, 3.7 미만, 3.6 미만, 3.5 미만, 3.4 미만, 3.3 미만, 3.2 미만, 3.1 미만, 3.0 미만, 2.9 미만, 2.8 미만, 2.7 미만, 2.6 미만, 2.5 미만, 2.4 미만, 2.3 미만, 2.2 미만, 2.1 미만, 2.0 미만, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만 또는 1.2 미만의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 임의의 약 50 RPM 내지 임의의 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시) 8.4 미만, 8.3 미만, 8.2 미만, 8.1 미만, 8.0 미만, 7.9 미만, 7.8 미만, 7.7 미만, 7.6 미만, 7.5 미만, 7.4 미만, 7.3 미만, 7.2 미만, 7.1 미만, 7.0 미만, 6.9 미만, 6.8 미만, 6.7 미만, 6.6 미만, 6.5 미만, 6.4 미만, 6.3 미만, 6.2 미만, 6.1 미만, 6.0 미만, 5.9 미만, 5.8 미만, 5.7 미만, 5.6 미만, 5.5 미만, 5.4 미만, 5.3 미만, 5.2 미만, 5.1 미만, 5.0 미만, 4.9 미만, 4.8 미만, 4.7 미만, 4.6 미만, 4.5 미만, 4.4 미만, 4.3 미만, 4.2 미만, 4.1 미만, 4.0 미만, 3.9 미만, 3.8 미만, 3.7 미만, 3.6 미만, 3.5 미만, 3.4 미만, 3.3 미만, 3.2 미만, 3.1 미만, 3.0 미만, 2.9 미만, 2.8 미만, 2.7 미만, 2.6 미만, 2.5 미만, 2.4 미만, 2.3 미만, 2.2 미만, 2.1 미만, 2.0 미만, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 또는 1.2 미만의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 용해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 8.4 미만, 8.3 미만, 8.2 미만, 8.1 미만, 8.0 미만, 7.9 미만, 7.8 미만, 7.7 미만, 7.6 미만, 7.5 미만, 7.4 미만, 7.3 미만, 7.2 미만, 7.1 미만, 7.0 미만, 6.9 미만, 6.8 미만, 6.7 미만, 6.6 미만, 6.5 미만, 6.4 미만, 6.3 미만, 6.2 미만, 6.1 미만, 6.0 미만, 5.9 미만, 5.8 미만, 5.7 미만, 5.6 미만, 5.5 미만, 5.4 미만, 5.3 미만, 5.2 미만, 5.1 미만, 5.0 미만, 4.9 미만, 4.8 미만, 4.7 미만, 4.6 미만, 4.5 미만, 4.4 미만, 4.3 미만, 4.2 미만, 4.1 미만, 4.0 미만, 3.9 미만, 3.8 미만, 3.7 미만, 3.6 미만, 3.5 미만, 3.4 미만, 3.3 미만, 3.2 미만, 3.1 미만, 3.0 미만, 2.9 미만, 2.8 미만, 2.7 미만, 2.6 미만, 2.5 미만, 2.4 미만, 2.3 미만, 2.2 미만, 2.1 미만, 2.0 미만, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만 또는 1.2 미만의 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 조정된 임의의 약 500 ml 내지 임의의 약 900 ml 0.1N HCl 산성 매질에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시) 8.4 미만, 8.3 미만, 8.2 미만, 8.1 미만, 8.0 미만, 7.9 미만, 7.8 미만, 7.7 미만, 7.6 미만, 7.5 미만, 7.4 미만, 7.3 미만, 7.2 미만, 7.1 미만, 7.0 미만, 6.9 미만, 6.8 미만, 6.7 미만, 6.6 미만, 6.5 미만, 6.4 미만, 6.3 미만, 6.2 미만, 6.1 미만, 6.0 미만, 5.9 미만, 5.8 미만, 5.7 미만, 5.6 미만, 5.5 미만, 5.4 미만, 5.3 미만, 5.2 미만, 5.1 미만, 5.0 미만, 4.9 미만, 4.8 미만, 4.7 미만, 4.6 미만, 4.5 미만, 4.4 미만, 4.3 미만, 4.2 미만, 4.1 미만, 4.0 미만, 3.9 미만, 3.8 미만, 3.7 미만, 3.6 미만, 3.5 미만, 3.4 미만, 3.3 미만, 3.2 미만, 3.1 미만, 3.0 미만, 2.9 미만, 2.8 미만, 2.7 미만, 2.6 미만, 2.5 미만, 2.4 미만, 2.3 미만, 2.2 미만, 2.1 미만, 2.0 미만, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만 또는 1.2 미만의 pH에서 약 15분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 180분의 시간 주기 동안 붕해되지 않는다.
본 발명에 의해, 쉘 조성물을 용해 및/또는 붕해 및/또는 파열시키고 충전 물질을 방출하기에 적합한 pH는 위장관의 산성 부분 (예를 들어, pH가 1.2 내지 3.5인 위 환경)에서 활성제의 조기 방출을 억제하고, 대신에 위장관의 의도된 부분에서 활성제를 방출하도록 활성제의 방출을 프로그램화하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 십이지장은 7.0 내지 8.5 범위의 전형적인 pH를 갖고; 소장 및 대장은 전형적으로 4.0 내지 7.0의 pH를 갖고; 결장은 6.5의 전형적인 pH를 갖고, 공장은 6.1 내지 7.2의 전형적인 pH를 갖는다. 한 실시양태에서, 쉘 조성물은 약 7.0 내지 약 8.5의 pH에서 십이지장에서의 활성제의 방출을 표적화하도록 조정될 수 있다. 한 실시양태에서, 쉘 조성물은 약 4.0 내지 약 7.0의 pH에서 소장 및 대장에서의 활성제의 방출을 표적화하도록 조정될 수 있다. 한 실시양태에서, 쉘 조성물은 약 6.5의 pH에서 결장에서의 활성제의 방출을 표적화하도록 조정될 수 있다. 한 실시양태에서, 쉘 조성물은 약 6.1 내지 약 7.2의 pH에서 공장에서의 활성제의 방출을 표적화하도록 조정될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴 및 메틸 아크릴 공중합체의 조합은 캡슐의 파열 역치를 pH 7.5 내지 8.5로 상승시켜, 활성제를 소장으로 전달하기 위한 수단을 제공한다.
제조 방법
충전 물질의 캡슐화는 임의의 통상적인 방식으로 달성될 수 있다. 예로서, 회전식 다이 캡슐화를 사용할 수 있다.
한 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트겔 캡슐은 (a) 충전 물질을 제조하고, 상기 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하는 것인 단계; 및 (b) 단계 (a)의 충전 물질을 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 단계 (b)에 따른 캡슐화 방법은, 예를 들어 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 합성 중합체, 임의로 가소제, 및 임의로 안정화제/결합제를 혼합함으로써 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 하위-단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 하위-단계는, 예를 들어 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 유기 산, 임의로 가소제, 및 임의로 안정화제/결합제를 혼합하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 하위-단계는, 예를 들어 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 합성 중합체, 유기 산, 임의로 가소제, 및 임의로 안정화제/결합제를 혼합하는 것을 포함한다.
pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께 (예를 들어, 회전식 다이 캡슐화 동안 사용된 바와 같음)는 또한 최종 pH 의존성 소프트겔 캡슐의 pH 의존성 용해 프로파일을 제어하도록 조정될 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께는 비제한적으로 약 0.02 인치, 약 0.022 인치, 약 0.024 인치, 약 0.026 인치, 약 0.028 인치, 또는 약 0.030 인치 중 임의의 것 내지 약 0.032 인치, 약 0.034 인치, 약 0.036 인치, 약 0.038 인치, 약 0.04 인치, 약 0.042 인치, 약 0.044 인치, 또는 약 0.050 인치 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 소프트겔 캡슐 (예를 들어, 캡슐화 후)은 건조되고 임의로 경화될 수 있다. 소프트겔 캡슐의 경화는 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 25℃ 내지 약 70℃, 약 30℃ 내지 약 60℃, 또는 약 35℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 경화 온도는 소프트겔 캡슐의 지연 방출 특성을 증진시킬 만큼 충분히 높아야 하지만 소프트겔 캡슐을 용융시킬 정도로 높진 않아야 한다.
경화 기간은 약 12시간 내지 약 168시간, 약 18시간 내지 약 120시간, 약 24시간 내지 약 72시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 경화는 약 40℃의 온도에서 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 경화는 약 40℃의 온도에서 약 48시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 경화는 약 40℃의 온도에서 약 72시간 동안 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 경화는 공기 중에서 (질소 또는 산소의 함량 또는 습도에 대한 임의의 특정 제어 없이) 일어날 수 있다. 특정 실시양태에서, 경화는 불활성 조건 하에 (예를 들어, 질소 중에서) 일어날 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 소프트겔 캡슐의 제조 방법은 a) 본원에 기재된 임의의 충전 물질을 제조하는 단계; b) 단계 a)로부터의 충전 물질을 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물에 (예를 들어, 회전 다이 캡슐화를 통해) 캡슐화하는 단계; c) 캡슐화된 pH 의존성 소프트겔 캡슐을 (예를 들어, 텀블 건조 또는 텀블링 없이 바스켓에서의 규칙적 건조에 의해) 건조시키는 단계; 및 임의로 d) pH 의존성 소프트겔 캡슐을 본원에 기재된 임의의 경화 조건에 따라 경화시키는 단계를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 건조는 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 15℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 35℃에서 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 15% 내지 약 25%의 상대 습도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 건조 및 경화에 대한 언급은 여기서 구별되어야 한다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트겔 캡슐을 건조시키는 목적은 캡슐화 직후 지연 방출 소프트겔 캡슐로부터 과량의 물을 제거하는 것이다. 따라서, 캡슐은 물리적으로 안정할 것이다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트겔 캡슐을 경화시키는 목적은 지연 방출 소프트겔 캡슐의 지연 방출 특성을 증진시키는 것이다. 따라서, 건조 단계의 존재는 경화 단계와 동일하지 않고, 유사하게 경화 단계의 존재는 건조 단계와 동일하지 않다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 경화되지 않고 본원에 기재된 임의의 지연 방출 특성 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용해 또는 붕해 프로파일에 따름)을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 합성 중합체의 포함은 소프트겔 캡슐을 추가로 경화시킬 필요 없이 소프트겔 캡슐의 지연 방출 특성을 증진시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 소프트겔 캡슐의 제조 방법은 소프트겔 캡슐을 유기 산으로 세척하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유기 산은 비제한적으로 락트산, 탄닌산, 시트르산, 아세트산 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유기 산으로 소프트겔 캡슐을 세척하는 것은 소프트겔 캡슐의 강건성 및 그의 지연 방출 특성을 추가로 증진시킨다 (예를 들어, 본원에 기재된 용해 또는 붕해 방출 프로파일 중 어느 하나 이상을 달성함으로써 입증됨).
소프트겔 캡슐 안정성
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 지연 방출 소프트겔 캡슐은 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
예를 들어, 그의 화학적 안정성은 충전 물질 중 활성제의 함량 (예를 들어, 충전 물질이 어유를 포함하는 경우 어유 구성성분의 함량)에 의해 입증될 수 있다. 특정 실시양태에서, 충전 물질 구성성분의 함량은 저장 전 원료와 비교하여 최대 12개월, 최대 6개월, 최대 3개월, 또는 최대 1개월 동안 (임의의 이들 기간 동안 주위 조건에서 또는 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서) 저장 후 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).
특정 실시양태에서, 지연 방출 소프트겔 캡슐의 물리적 안정성은 산성 매질 및 완충 매질에서의 캡슐의 용해 프로파일에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 산성 매질에서의 및 완충 매질에서의 캡슐의 용해 프로파일은 저장 전 캡슐의 용해 프로파일과 비교하여 최대 12개월, 최대 6개월, 최대 3개월, 또는 최대 1개월 동안 (임의의 이들 기간 동안 주위 조건에서 또는 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서) 저장 후 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).
용어 "실질적으로 유사한"은 상응하는 비교 값의 약 30% 이내, 약 25% 이내, 약 20% 이내, 약 15% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 또는 약 1% 이내인 특정 값을 나타낼 수 있다. 백분율은 비교 값의 액면가를 기준으로 계산된다. 예를 들어, 27분 내지 33분의 용해 시간 범위는 30분의 비교 용해 시간의 10% 이내인 것으로 간주될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 환경 (예를 들어, 위 환경)에서 충전 물질의 조기 방출을 거의 또는 전혀 갖지 않는 강건한 지연 방출 소프트겔 캡슐을 생성한다. 예를 들어, 본원에 기재된 지연 방출 소프트겔 캡슐은 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산 단계 (예를 들어, 본원에 기재된 용해 시험 또는 붕해 시험에 대해 정의된 바와 같음)에 노출된 후 산 단계에서 충전 물질의 총 중량을 기준으로 충전 물질의 최대 약 10 wt%, 최대 약 9 wt%, 최대 약 8 wt%, 최대 약 7 wt%, 최대 약 6 wt%, 최대 약 5 wt%, 최대 약 4 wt%, 최대 약 3 wt%, 최대 약 1 wt%, 또는 0 wt%를 방출할 수 있다.
<실시예>
본 발명의 구체적 실시양태는 이제 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 개시된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 - 산성 단계에서 조기 방출을 억제하기 위한 습윤 겔 덩어리에 대한 합성 중합체 실란트의 첨가
표 1의 건조 쉘 조성을 갖는 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하였다.
표 1 - 합성 중합체를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물 (로트 20MC-59A 및 20MC-59B의 조성물)의 건조 쉘 조성
본 실시예에서 사용된 합성 중합체, 콜리코트 MAE-100P, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)는 캡슐 밀봉으로부터 충전 물질의 침출을 중지시키는 실란트로서 기능하였다.
어유 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 표 1의 건조 쉘 조성을 갖는 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하고 건조시켰다. 건조 후, 소프트겔 캡슐을 50 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II 상에서 수행된 2-단계 용해 시험에 적용하였고, 여기서 제1 단계에서, 소프트겔 캡슐은 산 단계 (0.1N HCl)에 2시간 동안 (120분) 존재하였고, 제2 단계에서, 소프트겔 캡슐은 완충제 단계 (완충제 pH 6.8)에 존재하였다. 결과를 표 2에 요약한다.
표 2 - 표 1의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 소프트겔 캡슐에 대한 2 단계 용해 시험 결과
어유 소프트겔 캡슐 (로트 번호 20MC-59A)을 에이징 전 (T0) 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 에이징 후 (T3)에 또한 100 RPM의 패들 속도로 2 단계 용해에 적용하였다 (모든 다른 용해 시험 조건은 표 2에 나타낸 결과에 대한 것과 동일함). 소프트겔 캡슐은 또한 0.1N HCl에서 120분 동안 온전하게 유지되었고, pH 6.8 완충제에서 파열되었다 (표 3).
표 3 - 어유를 함유한, 표 1의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 소프트겔 캡슐 (로트 20MC-59A)에 대한 2 단계 용해 시험 결과
40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 에이징 후 (T3), 어유 소프트겔 캡슐 (로트 번호 20MC-59A)을 또한 USP 붕해 장치를 사용하여 2-단계 붕해 시험에 적용하였으고, 여기서 제1 단계에서, 소프트겔 캡슐은 1시간 (60분) 동안 산 단계 (0.1N HCl)에 존재하였고, 제2 단계에서, 소프트겔 캡슐은 완충제 단계 (완충제 pH 6.8)에 존재하였다. 붕해 시험에서, 캡슐은 60분 동안 온전하게 유지되었고, pH 6.8 완충제에서 5분에 파열되었다 (표 4).
표 4 - 40℃/75% RH에서 3개월 동안 에이징 후 (T3), 어유 충전물을 함유한, 표 1의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 소프트겔 캡슐 (로트 20MC-59A)에 대한 2 단계 붕해 시험 결과
요약하면, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 함유하는 pH 의존성 쉘 조성물은 심지어 소프트겔 캡슐의 경화 없이도 산 단계 용해에서 충전 물질의 조기 방출을 억제하였다.
실시예 2 - pH 의존성 쉘 조성물에 유기 산의 첨가
유기 산을 pH 의존성 쉘 조성물의 습윤 겔 덩어리에 첨가하여 펙틴과 젤라틴 사이의 상호작용을 용이하게 하였다. 시험된 예시적인 유기 산은 락트산 및 탄닌산이었다. 표 5는 락트산을 함유하는 pH 의존성 쉘 조성물에 대한 습윤 겔 조성을 나타낸다.
표 5 - 락트산을 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물 (로트 20MC-58A 및 20MC-58B의 조성물)의 건조 쉘 조성
어유 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 표 5의 건조 쉘 조성을 갖는 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하고 건조시켰다. 건조 후, 소프트겔 캡슐을 50 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II 상에서 수행된 2-단계 용해 시험에 적용하였고, 여기서 제1 단계에서, 소프트겔 캡슐은 산 단계 (0.1N HCl)에 2시간 동안 (120분) 존재하였고, 제2 단계에서, 소프트겔 캡슐은 완충제 단계 (완충제 pH 6.8)에 존재하였다. 결과를 표 6에 요약한다.
표 6 - 표 5의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 소프트겔 캡슐에 대한 2 단계 용해 시험 결과
표 7은 탄닌산을 함유하는 pH 의존성 쉘 조성물에 대한 건조 쉘 조성을 나타낸다.
표 7 - 탄닌산을 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물 (로트 20MC-65A 및 20MC-65B의 조성물)의 건조 쉘 조성
어유 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 표 7의 건조 쉘 덩어리 조성을 갖는 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하고, 건조시켰다. 건조 후, 소프트겔 캡슐을 50 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II 상에서 수행된 2-단계 용해 시험에 적용하였고, 여기서 제1 단계에서, 소프트겔 캡슐은 산 단계 (0.1N HCl)에 2시간 동안 (120분) 존재하였고, 제2 단계에서, 소프트겔 캡슐은 완충제 단계 (완충제 pH 6.8)에 존재하였다. 결과를 표 8에 요약한다.
표 8 - 표 7의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 소프트겔 캡슐에 대한 2 단계 용해 시험 결과
pH 의존성 쉘 조성물에의 유기 산의 첨가는 쉘 조성물 및 상응하게 소프트겔 캡슐의 강건성을 개선시켰다.
실시예 3 - 유기 산을 사용한 pH 의존성 쉘 조성물의 세척
표 5에 나타낸 겔 덩어리를 사용하여 캡슐화된 새로 제조된 습윤 어유 캡슐을 락트산으로 세척하고, 건조시켰다.
건조 후, 캡슐을 50 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II 상에서 수행된 2 단계 용해 시험에 적용하였고, 여기서 제1 단계에서, 소프트겔 캡슐은 산 단계 (0.1N HCl)에 2시간 동안 (120분) 존재하였고, 제2 단계에서, 소프트겔 캡슐은 완충제 단계 (완충제 pH 6.8)에 존재하였다. 결과를 표 9에 요약한다.
표 9 - 표 5의 pH 의존성 쉘 조성물을 갖고 락트산으로 추가로 세척된 소프트겔 캡슐에 대한 2 단계 용해 시험 결과
pH 의존성 쉘 조성물을 유기 산으로 처리하는 것은 펙틴과 젤라틴 사이의 상호작용을 용이하게 하고, 그의 조기 방출을 억제하였다.
설명의 단순화를 위해, 본 개시내용의 방법의 실시양태를 일련의 행위로서 묘사하고 기재한다. 그러나, 본 개시내용에 따른 행위는 다양한 순서로 및/또는 동시에, 및 본원에 제시 및 기재되지 않은 다른 행위와 함께 발생할 수 있다. 또한, 개시된 대상에 따라 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위가 요구되지는 않을 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 방법을 상태 다이어그램 또는 이벤트를 통해 일련의 상호 관련된 상태로서 대안적으로 나타낼 수 있음을 이해하고 인지할 것이다.
상기 기재에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 수많은 구체적 세부사항, 예컨대 구체적 물질, 치수, 공정 파라미터 등이 제시된다. 특정한 특색, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합할 수 있다. 단어 "예" 또는 "예시적인"은 예, 사례 또는 예시로서 작용하는 것을 의미하기 위해 본원에 사용된다. "예" 또는 "예시적인"으로서 본원에 기재된 임의의 측면 또는 설계는 반드시 다른 측면 또는 설계에 비해 바람직하거나 유리한 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 단어 "예" 또는 "예시적인"의 사용은 개념을 구체적인 방식으로 제시하도록 의도된다. 본 출원에 사용된 용어 "또는"은 배타적인 "또는"보다는 포괄적인 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 명시되지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않는 한, "X가 A 또는 B를 포함한다"는 자연 포괄 순열 중 임의의 것을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 포함하거나; X가 B를 포함하거나; 또는 X가 A 및 B를 모두 포함하는 경우에 "X가 A 또는 B를 포함한다"는 상기 경우 중 임의의 것 하에 충족된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태", "특정 실시양태", 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조, 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "한 실시양태", "특정 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다.
본 발명은 그의 구체적인 예시적 실시양태를 참조하여 기재되었다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 한다. 본원에 제시되고 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (82)
- 지연 방출 소프트겔 캡슐로서,
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 및 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함하는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제1항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 가소제를 추가로 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 펙틴이 저 메톡실 펙틴인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 아미드화 펙틴, 비-아미드화 펙틴 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 65 wt%의 젤라틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 15 wt%의 펙틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%의 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 유형 A 젤라틴, 유형 B 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 어류 젤라틴, 하이드 젤라틴, 골 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 비-아미드화 펙틴인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 3 wt%의 합성 중합체를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 중합체가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 의존성 쉘 조성물이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 용해되지 않고;
pH 의존성 쉘 조성물이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 용해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 의존성 쉘 조성물이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
pH 의존성 쉘 조성물이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 6:1 내지 약 18:1 범위의 젤라틴 대 펙틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 5:1 내지 약 1:5 범위의 가소제 대 젤라틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- (a) 활성제를 포함하는 충전 물질을 제조하는 단계; 및
(b) 충전 물질을 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법. - 제19항에 있어서, 캡슐화된 지연 방출 소프트겔 캡슐을 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 지연 방출 소프트겔 캡슐을 경화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 제조가 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 합성 중합체, 및 임의로 가소제를 혼합하여 pH 의존성 쉘 조성물 리본을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 리본이 약 0.020 인치 내지 약 0.050 인치 범위의 두께를 갖는 것인 방법.
- pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴의 양 및 합성 중합체의 양을 조정하여 산성 매질에서 및/또는 완충 매질에서 목표 pH 의존성 용해 프로파일을 달성하는 것을 포함하는, pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 충전 물질로 구성된 지연 방출 소프트겔 캡슐의 pH 의존성 용해 프로파일을 조정하는 방법.
- 제25항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 펙틴의 wt:wt 비를 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 중 덱스트로스의 양을 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께를 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 소프트겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법.
- 트림 발생을 감소시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하는 지연 방출 소프트겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 및 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함하는 것인
방법. - 제30항에 있어서, 충전 물질이 어유, 크릴 오일, 마늘 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과, 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
방법. - 지연 방출 소프트겔 캡슐로서,
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스 및 유기 산을 포함하는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제33항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 가소제를 추가로 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 펙틴이 저 메톡실 펙틴인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 아미드화 펙틴, 비-아미드화 펙틴 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 65 wt%의 젤라틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 15 wt%의 펙틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%의 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 유형 A 젤라틴, 유형 B 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 어류 젤라틴, 하이드 젤라틴, 골 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 비-아미드화 펙틴인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 3 wt%의 합성 중합체를 추가로 포함하는 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제45항에 있어서, 합성 중합체가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 의존성 쉘 조성물이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 용해되지 않고;
pH 의존성 쉘 조성물이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 용해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 의존성 쉘 조성물이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분, 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
pH 의존성 쉘 조성물이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 6:1 내지 약 18:1 범위의 젤라틴 대 펙틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 5:1 내지 약 1:5 범위의 가소제 대 젤라틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 락트산, 탄닌산 또는 그의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- (a) 활성제를 포함하는 충전 물질을 제조하는 단계;
(b) 충전 물질을 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하는 단계
를 포함하는, 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법. - 제53항에 있어서, 캡슐화된 충전 물질을 유기 산으로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제54항에 있어서, 유기 산이 락트산, 탄닌산 또는 그의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 캡슐화된 지연 방출 소프트겔 캡슐을 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출 소프트겔 캡슐을 경화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제58항에 있어서, 제조가 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 유기 산, 임의로 가소제, 임의로 안정화제/결합제, 및 임의로 합성 중합체를 혼합하여 pH 의존성 쉘 조성물 리본을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 리본이 약 0.020 인치 내지 약 0.050 인치 범위의 두께를 갖는 것인 방법.
- pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴의 양 및 유기 산의 양을 조정하여 산성 매질에서 및/또는 완충 매질에서 목표 pH 의존성 용해 프로파일을 달성하는 것을 포함하는, pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 충전 물질로 구성된 지연 방출 소프트겔 캡슐의 pH 의존성 용해 프로파일을 조정하는 방법.
- 제61항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 펙틴의 wt:wt 비를 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 중 덱스트로스의 양을 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께를 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 트림 발생을 감소시키는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하는 지연 방출 소프트겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스 및 유기 산을 포함하는 것인
방법. - 제65항에 있어서, 충전 물질이 어유, 크릴 오일, 마늘 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과, 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
방법. - 지연 방출 소프트겔 캡슐로서,
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 필름 형성제, 및 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 10 wt%의 합성 중합체를 포함하는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제68항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 젤라틴, 덱스트로스 또는 펙틴 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, 필름 형성제가 카라기난, 전분, 예비젤라틴화 전분, 크산탄 검, 한천, 펙틴, 알기네이트, 당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 당 유래 알콜, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 아타풀자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카올린, 레시틴, 규산알루미늄마그네슘, 카르보머, 카르보폴, 이산화규소, 커들란, 푸르셀레란, 알부민, 대두 단백질, 키토산 또는 그의 조합을 포함하는 비-동물 유래 겔화제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 합성 중합체를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 중합체가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과, 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 임의의 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 용해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 임의의 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 용해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 지연 방출 소프트겔 캡슐로서,
(a) 충전 물질; 및
(b) pH 의존성 쉘 조성물
을 포함하고,
여기서 충전 물질은 적어도 1종의 활성제를 포함하고,
여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 필름 형성제 및 유기 산을 포함하는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제75항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 합성 중합체, 젤라틴, 덱스트로스 또는 펙틴 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 필름 형성제가 카라기난, 전분, 예비젤라틴화 전분, 크산탄 검, 한천, 펙틴, 알기네이트, 당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 당 유래 알콜, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 아타풀자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카올린, 레시틴, 규산알루미늄마그네슘, 카르보머, 카르보폴, 이산화규소, 커들란, 푸르셀레란, 알부민, 대두 단백질, 키토산 또는 그의 조합을 포함하는 비-동물 유래 겔화제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 락트산, 탄닌산, 아세트산, 시트르산 또는 그의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 건조된 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 pH 의존성 쉘 조성물에 존재하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출 소프트겔 캡슐이 유기 산 세척을 하였고, 여기서 유기 산 세척은 락트산, 탄닌산, 아세트산, 시트르산 또는 그의 조합을 포함하는 것인 지연 방출 소프트겔 캡슐.
- 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 붕해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 USP 붕해 장치를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과, 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 붕해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐. - 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 산 단계 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 0.1N HCl에서 임의의 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 1.2, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 또는 그 안의 하위범위의 산 단계 pH에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 60분, 적어도 약 90분 또는 적어도 약 120분 동안 용해되지 않고;
지연 방출 소프트겔 캡슐이, 완충제 pH로 조정된 약 500 ml 내지 약 900 ml 포스페이트 완충제 용액, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액에서 임의의 약 50 RPM 내지 약 250 RPM에서 패들을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 측정 시, 약 6.5 초과, 약 6.8 초과, 약 7.0 초과, 약 7.5 초과, 약 8.0 초과 또는 약 8.5 초과의 완충제 pH에서 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하에 용해되는 것인
지연 방출 소프트겔 캡슐.
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