JP2023518245A - ソフトゲルカプセル - Google Patents

Abstract

ある特定の実施形態では、（ａ）充填材料および（ｂ）シェル組成物を含む、ソフトゲルカプセルであって、充填材料が、液体媒体を少なくとも１０％を含み、シェル組成物が、ゼラチンおよび約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含む、ソフトゲルカプセルが開示される。

Description

本発明は、ソフトゲルカプセルであって、ゼラチンベースシェル組成物が、高い液体含有率（例えば、水）を有する充填組成物を封入することができる、ソフトゲルカプセルに関する。

ソフトカプセル、特にソフトゼラチンカプセル（またはソフトゲルカプセル）は、飲み込みやすく、活性剤の任意の不快な味をマスキングするために風味を付ける必要がないので、患者によってより容易に受け入れられる剤形を提供する。薬物のソフトゲル封入は、医薬品のバイオアベイラビリティを改善する可能性をさらに提供する。例えば、ゼラチンシェルが破断するとすぐに活性成分は液体形態で迅速に放出され得る。

ソフトゲルには、活性剤を懸濁または可溶化する充填材料中に、液体媒体の量および選択に関して制限がある。これらの媒体の多くは、保管時にソフトゲルを可溶化する。他の許容される媒体が、閾値の量を超える場合、それらは、ソフトゲルを可溶化する恐れがある。これらのために、様々な活性医薬成分に許容されるソフトゲルを提供することができるには限界がある。

同様に、化粧品産業では、局所施用のためのローションおよびクリームの場合、一層高い割合の水を必要とするある特定の充填配合物が存在する。充填物に一層高い濃度の水を封入することが可能となることによって、上記のことは、化粧品産業において、ソフトゲルに、一層広い範囲の用途を開くことになると思われる。

したがって、様々な充填材料を配合するために使用することができる、改善されたソフトゲルが、現在、必要とされている。

本発明のある特定の実施形態の目的は、高い液体含有物との完全性を維持する、ソフトゲルカプセルを提供することである。

本発明の他の実施形態の目的は、本明細書において開示されているソフトゲルカプセルによる疾患または状態（例えば、甲状腺機能不全）を処置する方法を提供することである。

本発明の他の実施形態の目的は、本明細書において開示されているソフトゲルによる化粧製剤を包装および流通させる方法を提供することである。

本発明のさらなる実施形態の目的は、本明細書において開示されているソフトゲルカプセルを調製する方法を提供することである。

上記の目的などの１つまたは複数は、ある特定の実施形態では、（ａ）充填材料および（ｂ）シェル組成物を含む、ソフトゲルカプセルを対象とする本発明によって満たすことができ、充填材料は、水、ポリオール、グリコール、アルコールまたはそれらの組合せから選択される液体媒体を少なくとも１０％含み、シェル組成物が、ゼラチンおよび約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含む。

他の実施形態では、本発明は、明細書において開示されているソフトゲルカプセルを投与するステップを含む、疾患または状態（例えば、甲状腺補充療法を提供することによる）を処置する方法を対象とする。

さらなる実施形態では、本発明は、本明細書において開示されているソフトゲルカプセルを調製するプロセスであって、少なくとも１０％の液体媒体を有する充填材料を調製するステップと、充填材料をゼラチンおよび約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含むシェル組成物によって封入するステップとを含む、プロセスを対象とする。

本発明は、幅広い様々な充填組成物を封入することができる、ソフトゲルカプセルを開発することによって、現状の技術を進歩させる。ソフトゲルは、ゼラチンシェルに封入することができる、様々な親水性溶媒の量に関して制限がある。ある特定の親水性ＡＰＩを可溶化させるために、水、グリセリンおよびプロピレングリコールなどの溶媒を使用することができる。これらに制限があるために、これらの化合物向けのソフトゲル充填配合物を開発することが困難である。ゼラチン、および本明細書において開示されているｐＨ依存ポリマーを含有するゼラチンシェルを開発することによって、封入されるべき充填組成物、ＡＰＩおよび賦形剤の範囲を拡大することができる、改善されたソフトゲルが提供される。

同様に、化粧品産業では、局所施用のためのローションおよびクリームの場合、一層高い割合の水を必要とするある特定の充填配合物が存在する。本発明のおかげで、充填物に一層高い濃度の水、またはグリセリン、ポリエチレングリコールおよびエタノールなどの他の液体媒体を封入するために、ソフトゲルを使用することができ、化粧品産業において、ソフトゲルに関するより広い範囲の用途を開くと思われる。

さらに、典型的なソフトゲルカプセルには、極度に高い酸性ｐＨおよび塩基性ｐＨを有する充填組成物および／または活性剤を入れることはできない。例えば、ｐＨ２．５を有する充填配合物は、ゼラチンを加水分解する恐れがある（漏出をもたらす）。同様に、９より高いｐＨを有する充填材料は、ゼラチンにタンニング作用をもたらす恐れがある。タンニング過程は、ゼラチンの架橋を含み、これによって、シェルが硬化する。シェルは水に不溶性となり、胃腸管の酵素：トリプシンおよびキモトリプシンによる消化に対して耐性となる。一部の実施形態では、約４超のｐＨを有するが、ソフトゲルを溶解しないか、またはこれと相互作用せず（例えば、充填配合物の漏出および／または放出を防止するため）、したがって、ソフトゲルが消化管において適切に溶解する（例えば、ソフトゲルが大腸に到達する前）ことができる、充填配合物を封入することが望ましい。本発明のおかげで、ソフトゲルは、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、または約４～約１４、約４～約６、約５～約７、約６～約８、約７～約９、約８～約１０、約９～約１１、約１０～約１２、約１１～約１３、約１２～約１４、約１０～約１４、約１０～約１３、約１０～約１２のｐＨ、または任意の個々のｐＨ、またはこれらの範囲内の部分範囲を有する、充填配合物および／または活性剤を封入するために使用することができる。

本明細書で使用する場合、用語「ｐＨ依存性」とは、溶解または崩壊が、例えば、少なくとも約１時間の期間、塩基性環境において発生しない、または実質的に発生しないよう、物質の溶解または崩壊耐性を指すために使用される。例えば、本明細書に記載されている実施形態は、生体、人工または模擬腸液と比較して、生体、人工または模擬胃液に優先的に溶解するｐＨ依存シェル組成物を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的活性成分」または「活性医薬成分（ＡＰＩ）」は、状態の診断、治癒、緩和、処置または予防において使用され得る薬物または化合物を指す。用語「状態（condition）」または「状態（conditions）」は、有効量の活性剤の対象への投与によって処置または予防され得るそれらの医学的状態を指す。ソフトゲルカプセルからの利益を得ることができる例示的な非限定状態は、レボチロキシンまたは薬学的に許容されるその塩などの、甲状腺補充物を含むカプセル剤を、非限定的に含むことができる。

本明細書で使用される場合、用語「活性成分」は、その目的のために政府機関によって承認されていようがいまいが、治療、予防、または他の意図される効果をもたらすことが意図されている任意の物質を指す。特定の薬剤に関するこの用語は、薬学的活性剤、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形態を含み、塩、溶媒和物および結晶形態は薬学的に活性である。

水溶性であるものおよび水難溶性であるものの両方を含む任意の薬学的活性成分が、本発明の目的のために使用され得る。適切な薬学的活性成分は限定なしに、鎮痛薬および抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、刺激薬、ならびにそれらの組合せを含む。

一部の実施形態では、活性医薬成分は限定なしに、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、イバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。

ある特定の実施形態では、活性成分は、甲状腺補充物、例えば、レボチロキシン（Ｔ４）、リオチロニン（Ｔ３）、またはレボチロキシンナトリウムおよびリオチロニンナトリウムなどの薬学的に許容されるそれらの塩である。特定の実施形態では、本ソフトゲルは、レボチロキシンナトリウムを０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、本ソフトゲルは、レボチロキシンナトリウムを０．０１３ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１１２ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１３７ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇまたは０．２ｍｇの量で含む。

一部の実施形態では、剤形中の脂質は限定なしに、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、ナタネ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、水酸化レシチン、レシチン、アマニ油、マカダミア油、マンゴー脂、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ペカン油、エゴマ油、パインナッツ油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、コメぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シア脂、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化植物油、クルミ油、およびメロン種子油からなる群から選択され得る。他の油および脂肪は、これらに限定されないが、魚油（オメガ－３）、クリル油、例えばその硬化形態の動物性または植物性脂肪、遊離脂肪酸ならびにＣ８－、Ｃ１０－、Ｃ１２－、Ｃ１４－、Ｃ１６－、Ｃ１８－、Ｃ２０－およびＣ２２－脂肪酸を含むモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにそれらの組合せを含み得る。

ある特定の実施形態によると、活性剤は、これらに限定されないが、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン）、フィブラート（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前述のもののいずれかの混合物などを含む脂質低下剤を含み得る。

適切な栄養補助食品活性剤は、これらに限定されないが、５－ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ－カルニチン、アルファリポ酸、アルファ－ケトグルタル酸、ミツバチ生成物、ベタイン塩酸塩、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミン８１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、三二酸化ゲルマニウム、腺生成物、グルコサミンＨＣＩ、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ－カルニチン、肝臓生成物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ－マンノース）、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸、紅色酵母抽出物、Ｓ－アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母を含み得る。

適切な栄養サプリメント活性剤は、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはそれらの組合せを含み得る。

適切なビタミン活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、ミネラルアスコルビン酸塩、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロト酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油および油溶性ビタミン。

適切なハーブサプリメント活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、メマツヨイグサ油、コロハ、アマニン、ナツシロギク、ニンニク、ショウガの根、イチョウ（ginkgo biloba）、チョウセンニンジン、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、カンゾウ、オオアザミ、オオバコ、インドジャボク、センナ、ダイズ、セイヨウオトギリソウ、ノコギリパルメット、ウコン、カノコソウ。

ミネラル活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：ホウ素、カルシウム、キレート化ミネラル、塩化物、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、および他のミネラル。

他の可能な活性剤の例は、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレイン酸塩）、非ステロイド抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ－２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物）ならびにアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロブメートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えばコデインリン酸塩）、抗喘息薬（例えばテオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド薬（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗菌薬（例えばテトラサイクリン）、抗痔薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬（例えばプソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。

活性剤はベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、またはそれらの混合物でもあり得る。用語「ベンゾジアゼピン」は、中枢神経系を抑制することができる、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンは、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物を含む。活性剤として使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストは、これらに限定されないが、フルマゼニルならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

用語「バルビツレート」は、バルビツール酸（２，４，６，－トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導された鎮静－睡眠薬を指す。バルビツレートは、これらに限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物を含む。活性剤として使用され得るバルビツレートアンタゴニストは、これらに限定されないが、アンフェタミンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

用語「刺激薬」は、これらに限定されないが、アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物および混合物を含む。活性剤として使用され得る刺激薬アンタゴニストは、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

本開示による剤形は、様々な活性剤およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などを含む。

一部の実施形態では、活性剤（またはその中に溶解している活性剤を含有する充填材料）は、約４超のｐＨを有する。１つまたは複数の実施形態では、活性剤（またはその中に溶解している活性剤を含有する充填材料）のｐＨは、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、または約４～約１４、約４～約６、約５～約７、約６～約８、約７～約９、約８～約１０、約９～約１１、約１０～約１２、約１１～約１３、約１２～約１４、約１０～約１４、約１０～約１３、約１０～約１２、または任意の個々のｐＨ、またはこれらの範囲内の部分範囲である。

本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効な」および「有効量」は、所望の治療結果をもたらすのに必要な、活性剤の量またはそれが投与される割合を指す。

本明細書で使用される場合、「シェル」または「シェル組成物」は、充填材料を封入するソフトゲルカプセルのシェルを指す。

本明細書で使用される場合、「含まないまたは実質的に含まない」は、約１ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、約０．２５ｗｔ％未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満、または０ｗｔ％の前記成分を含む組成物を指す。

本明細書および特許請求の範囲を通してｗｔ％への全ての言及は、組成物全体の重量に関する成分の重量を指し、ｗ／ｗとも表され得る。

本明細書で使用される場合、「充填材料」または「充填物」は、ｐＨ依存カプセルシェルによって封入される組成物を指し、少なくとも１種の薬学的活性成分を必要に応じて含有する。

本明細書で使用される場合、「約」は、±１０％の変動内にある任意の値を指し、したがって「約１０」は９～１１を含む。本明細書で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、または「その（the）」は、特に指定されていない限り１つまたは複数を指す。したがって例えば、「１つの賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。

本明細書に特に示されていない限り、本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内にある各々別々の値に個々に言及する簡略方法として機能することが意図されているだけであり、各々別々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に特に示されていない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順序で行われ得る。

本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、ある特定の材料および方法を単に明らかにすることが意図されており、範囲に制限を課さない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されない要素が開示された材料および方法の実践に必須であることを示すと解釈されるべきでない。

ある特定の実施形態では、本発明は、（ａ）充填材料および（ｂ）シェル組成物を含む、ソフトゲルカプセルであって、充填材料が、水、ポリオール、グリコールまたはそれらの組合せから選択される液体媒体を少なくとも１０％含み、シェル組成物が、ゼラチン、および約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含む、ソフトゲルカプセルを対象とする。

本ソフトゲルカプセルは、液体媒体に溶解した、またはこれに懸濁した活性剤を必要に応じて含んでもよい。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存ポリマーは、約５．５未満、約５．０未満、約４．５未満または約４．０未満のｐＨにおいて可溶化する。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存ポリマーは、アクリルポリマーまたはセルロースポリマーである。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存ポリマーは、アミノメタクリレートコポリマーなどのアクリルポリマーである。

ある特定の実施形態では、本シェル組成物は、ｐＨ依存ポリマーを約１％～約６０％、約５％～約５０％、約１０％～約４０％または約１５％～約３５％の量（ｗ／ｗ）で含む。

ある特定の実施形態では、本シェル組成物は、ゼラチンを約５％～約７５％、約１０％～約６０％、約１５％～約５０％または約２０％～約４０％の量（ｗ／ｗ）で含む。

ある特定の実施形態では、本シェル組成物は、有機酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、桂皮酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、没食子酸またはトルイル酸などの可溶化剤をさらに含む。特定の実施形態では、有機酸は乳酸である。

ある特定の実施形態では、本シェル組成物は、可溶化剤を約０．０００１％～約１％、約０．００１％～約０．５％または約０．００５％または約０．１％の量（ｗ／ｗ）で含む。

ある特定の実施形態では、本シェル組成物は、可塑剤を、例えば、約０．１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約５％～約４５％、約１０％～約４０％または約１５％～約３５％の量（ｗ／ｗ）でさらに含む。

ある特定の実施形態では、可塑剤は、グリセロール、グリセリン、ソルビトールまたはそれらの組合せから選択される。

ある特定の実施形態では、ゼラチンは、タイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンまたはそれらの混合物から選択される。

ある特定の実施形態では、ゼラチンは、魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、液体媒体は、水、ポリオール、グリコール、アルコールまたはそれらの組合せである。ポリオールは、グリセロールとすることができる。グリコールは、ポリエチレングリコールとすることができ、アルコールは、エタノールとすることができる。

ある特定の実施形態では、本充填組成物は、液体媒体を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の量で含む。ある特定の実施形態では、本充填組成物は、液体媒体を５％～５０％、約１０％～約４０％または約１５％～約３０％の量で含む。

ある特定の実施形態では、本カプセル剤は、ｐＨ１．２の緩衝液中、５０ｒｐｍの速度のパドルを用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩにおいて行われる崩壊試験に基づいて、胃環境において、約６０分未満、約４５分未満、約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満または約５分未満に崩壊する。

ある特定の実施形態では、本カプセル剤は、約３７℃±２℃において、１０００ｍＬのビーカー中、バスケット－ラックアセンブリＮＴ－４０Ｈモデルの装置で行う崩壊試験に基づいて、塩基性媒体中、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間または少なくとも約５時間で崩壊する。

適切な充填材料は、少なくとも１種の薬学的活性成分を必要に応じて含み、公知の方法に従って作製され得る。少なくとも１種の薬学的活性成分に加えて、適切な充填材料は、追加の充填成分、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤および充填剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。薬学的活性成分および薬学的に許容される賦形剤の適切な量は、当業者によって容易に決定され得る。

一部の実施形態では、本開示による剤形内の充填材料（活性剤を含む、または含まない）は、約４超のｐＨを有する。例えば、充填材料のｐＨは、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、または約４～約１４、約４～約６、約５～約７、約６～約８、約７～約９、約８～約１０、約９～約１１、約１０～約１２、約１１～約１３、約１２～約１４、約１０～約１４、約１０～約１３、約１０～約１２、または任意の個々のｐＨ、またはこれらの範囲内の部分範囲である。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンは、単独でまたは組合せで使用されるタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチン、獣皮もしくは皮ゼラチンおよび／または骨ゼラチンを含み得る。一実施形態では、ゼラチンは２５０ブルームゼラチンである。別の実施形態では、１つのタイプのゼラチンだけがある。さらに別の実施形態では、ゼラチンは少なくとも２つのタイプのゼラチンの組合せである。１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンの量は、約５ｗｔ％～約９０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、または約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、もしくは約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％である。

一実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物は、デキストロースを含んでもよい。１つの実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物中のデキストロースの量は、約０．００５ｗｔ％もしくは約０．０１ｗｔ％～約４ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％もしくは約０．１５ｗｔ％～約３ｗｔ％、または約０．１５ｗｔ％もしくは約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％である。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の可塑剤は、グリセロール、グリセリン、ソルビトールおよびそれらの組合せを含み得る。他の適切な可塑剤は、これらに限定されないが、糖アルコール可塑剤、例えば、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトール、またはマンニトール；またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン；およびそれらの混合物を含み得る。他の例示的な可塑剤はまた、非限定的に、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、有機低分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマー、クエン酸エステル型可塑剤およびトリアセチンを含んでもよい。そのような可塑剤は、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物を含み得る。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の可塑剤の量は、約０．１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、または約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％である。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、必要に応じて追加の薬剤、例えば、着色剤、香味剤、甘味剤、充填剤、抗酸化剤、希釈剤、ｐＨ調整剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。

例示的な適切な着色剤は、これらに限定されないが、例えば、白色、黒色、黄色、青色、緑色、桃色、赤色、橙色、菫色、藍色、および茶色などの色を含み得る。特定の実施形態では、剤形の色はその中に含有されている中身（例えば１種または複数の活性成分）を示し得る。

例示的な適切な香味剤は、これらに限定されないが、しばしばエタノールまたは水などの溶媒を使用することによって原料、例えば、動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる「香味抽出物」；花、果実、根など、または植物全体から精油を抽出することによって得られる天然エッセンスを含み得る。

剤形中に存在し得る追加の例示的な香味剤は、これらに限定されないが、メントール、スペアミント、およびシナモンのような口臭消臭化合物、コーヒー豆、特に口腔衛生のために使用されるものである、フルーツ香味料（例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウなど）などの他の香味料または香料、ならびに第四級アンモニウム塩基などの歯および口腔洗浄で使用される活性物質を含み得る。香味料の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの香味増強剤を使用して増強され得る。

例示的な甘味剤は、これらに限定されないが、１つもしくは複数の人工甘味料、１つもしくは複数の天然甘味料、またはそれらの組合せを含み得る。人工甘味料は、例えば、アセスルファムおよびその様々な塩、例えばカリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリテーム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム－アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、ならびにモグロシドを含む。天然甘味料は、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリチルリチン酸一アンモニウム（商標名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売されている）；ステビア（Stevia rebaudiana）（ステビオシド）、天然の強力甘味料、例えばラカンカ、ポリオール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどを含む。

一部の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物および／またはｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、ｐＨ１．２において５０ｒｐｍの速度のパドルを用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行われる崩壊試験において試験され得る。カプセル剤が、約６０分未満、約４５分未満、約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満または約５分未満で崩壊する、本実施形態によるｐＨ依存ソフトゲルカプセル。

充填材料の封入は、任意の従来の様式で成し遂げられ得る。例として、回転ダイ封入が使用され得る。

１つの実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、（ａ）少なくとも１種の薬学的活性成分を必要に応じて含む充填材料を調製するステップと；（ｂ）ステップ（ａ）の充填材料をｐＨ依存シェル組成物に封入するステップとを含むプロセスによって調製される。ステップ（ｂ）による封入プロセスは、例えば、ゼラチン、ｐＨ依存ポリマーおよび必要に応じて可塑剤を混合することによってｐＨ依存シェル組成物を調製するサブステップをさらに含み得る。

本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を参照することによって今から実証される。これらの実施例は本発明を説明するためだけに開示され、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきでないことが理解されるべきである。

水、グリセリンおよび乳酸を、真空による掃引、加圧および加熱能を有する、ジャケット付き容器に加える。

掃引しながら混合している間、ジャケット付き容器に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ（アミノメタクリレートコポリマー）をゆっくりと加える。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯが完全に溶解するまで、この混合物を掃引しながら混合する。

掃引しながら混合を継続している間に、ゼラチンをゆっくりと加え、綿毛状のものが形成するまで混合する。掃引を止める。綿毛状のものを脱気する。

綿毛状のものが一旦形成すると、容器用の加熱ユニットを７０℃に設定する。綿毛状のものが溶融し始めた後、掃引を約１５ＰＲＭでスイッチを入れて、真空下で混合する。ゲルがすべて溶融した後に、約２ｋｇの水をこのミックスに加える。脱気しながら、水をゲルの塊と混合する。

脱気が完了した後、窒素圧を使用して、溶融物をジャケット付き容器からジャケット付きゲル受け器に強制的に移す。

この過程を使用して、２つのゲル溶融物を調製する。第１のゲル溶融物を使用して、３種のタイプの充填溶液を封入した：
５０％の水および５０％のＰＥＧ４００を含有する充填溶液。充填材料は、良好な封止で容易に封入された。充填物は、ゼラチンシェルに溶解しなかった。通常のゲルの場合、５０％の水を含有する充填溶液を封入することは困難と思われる。形成した場合、不良な封止が形成され、ゼラチンシェルは、コンベアベルトにおいて、または乾燥器のバスケット中のどちらかで、溶解し始めると思われる。

第２の充填溶液は、１００％のグリセリンを含有した。良好な封止は、カプセル封入機器で得た。

封入した第３の充填溶液は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌとした。これらのソフトゲルは、良好な封止を有し、底が浅いトレイから取り出した後に、それらの形状および外観を維持した。

第２のゲル溶融物に関すると、以下の充填溶液を封入した：

９９％グリセリンおよび１％ゼラチンを含有する充填溶液を封入した。カプセル封入している間、良好な封止が得られ、このソフトゲルは、良好な外観を有した。

２種の調製したゲル溶融物は、以下の配合を有した：
ゲル溶融物番号１
精製水 － ３１．５％
グリセリン － ２１．６％
乳酸 － ０．００７３６％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ － １４．１％
ゼラチン － ３２．８％
ゲル溶融物番号２
精製水 － ３３．４％
グリセリン － １７．６％
乳酸 － ０．０１％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ － １４．７％
ゼラチン － ３４．３％

Claims (31)

1. （ａ）充填材料；および
   （ｂ）シェル組成物
   を含む、ソフトゲルカプセルであって、
   前記充填材料が、水、ポリオール、グリコール、アルコールまたはそれらの組合せから選択される液体媒体を少なくとも１０％含み、
   前記シェル組成物が、ゼラチン、および約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含む、ソフトゲルカプセル。
2. 前記充填材料が、前記液体媒体に溶解または懸濁した活性剤をさらに含み、前記充填材料が、約４超のｐＨを含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
3. 前記ｐＨ依存ポリマーが、約５．５未満、約５．０未満、約４．５未満または約４．０未満のｐＨにおいて可溶化する、請求項１または２に記載のソフトゲルカプセル。
4. 前記ｐＨ依存ポリマーが、アクリルポリマーまたはセルロースポリマーである、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
5. 前記ｐＨ依存ポリマーがアクリルポリマーである、請求項４に記載のソフトゲルカプセル。
6. 前記アクリルポリマーが、アミノメタクリレートコポリマーである、請求項５に記載のソフトゲルカプセル。
7. 前記シェル組成物が、前記ｐＨ依存ポリマーを約１％～約６０％、約５％～約５０％、約１０％～約４０％または約１５％～約３５％の量（ｗ／ｗ）で含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
8. 前記シェル組成物が、前記ゼラチンを約５％～約７５％、約１０％～約６０％、約１５％～約５０％または約２０％～約４０％の量（ｗ／ｗ）で含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
9. 前記シェル組成物が、可溶化剤をさらに含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
10. 前記可溶化剤が有機酸である、請求項９に記載のソフトゲルカプセル。
11. 前記有機酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、桂皮酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、没食子酸またはトルイル酸から選択される、請求項１０に記載のソフトゲルカプセル。
12. 前記有機酸が乳酸である、請求項１１に記載のソフトゲルカプセル。
13. 前記シェル組成物が、前記可溶化剤を約０．０００１％～約１％、約０．００１％～約０．５％または約０．００５％または約０．１％の量（ｗ／ｗ）で含む、請求項９～１２のいずれかに記載のソフトゲルカプセル。
14. 前記シェル組成物が、可塑剤をさらに含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
15. 前記シェル組成物が、前記可塑剤を、約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１０％～約４０％または約１５％～約３５％の量（ｗ／ｗ）で含む、請求項１４に記載のソフトゲルカプセル。
16. 前記可塑剤が、グリセロール、グリセリン、ソルビトールまたはそれらの組合せから選択される、請求項１４または１５に記載のソフトゲルカプセル。
17. 前記ゼラチンが、タイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
18. 前記ゼラチンが、魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
19. 前記液体媒体が水である、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
20. 前記ポリオールがグリセロールである、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
21. 前記グリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
22. 前記アルコールがエタノールである、前記請求項のいずれかに記載のソフトゲルカプセル。
23. 前記充填組成物が、前記液体媒体を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の量で含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
24. 前記充填組成物が、前記液体媒体を５％～５０％、約１０％～約４０％または約１５％～約３０％の量で含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
25. 前記カプセル剤が、ｐＨ１．２の緩衝液中、５０ｒｐｍの速度のパドルを用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩにおいて行われる崩壊試験に基づいて、胃環境において、約６０分未満、約４５分未満、約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満または約５分未満に崩壊する、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
26. 前記カプセル剤が、約３７℃±２℃において、１０００ｍＬのビーカー中、バスケット－ラックアセンブリＮＴ－４０Ｈモデルの装置で行う崩壊試験に基づいて、塩基性媒体中、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間または少なくとも約５時間で崩壊する、請求項１に記載の放出ソフトゲルカプセル。
27. 水溶性活性剤を含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
28. レボチロキシンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
29. 前記充填材料が、約４超のｐＨを含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセル。
30. 請求項２８に記載のソフトゲルカプセルを投与するステップを含む、甲状腺補充療法を提供する方法。
31. （ａ） 少なくとも１０％の液体媒体を含む前記充填材料を調製するステップと；
    （ｂ） ゼラチンおよび約６．０未満のｐＨにおいて可溶化するｐＨ依存ポリマーを含むシェル組成物により前記充填材料を封入するステップと
    を含む、請求項１に記載のソフトゲルカプセルを調製する方法。