JP2023548711A - 遅延放出ソフトゲルカプセル - Google Patents
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Abstract
充填材料およびpH依存シェル組成物を含む遅延放出ソフトゲルカプセル。一実施形態では、pH依存シェル組成物は、ゼラチン、ペクチン、デキストロース、および約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマーを含む。代替的な実施形態では、pH依存シェル組成物は、ゼラチン、ペクチン、デキストロース、および有機酸を含む。カプセルの遅延放出性は、酸性pH(例えば、約1.2~約6のいずれかのpH)において充填材料の早期放出を阻害する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その内容がその全体として本明細書に組み込まれる、2020年11月11日に出願された米国仮出願第63/112,453号の優先権を主張する。
本出願は、その内容がその全体として本明細書に組み込まれる、2020年11月11日に出願された米国仮出願第63/112,453号の優先権を主張する。
本発明は、遅延放出ソフトゲルカプセルに関する。ある特定の実施形態では、ゼラチンベースシェル組成物は、少量の合成ポリマー、有機酸、またはそれらの組合せを含むことにより遅延放出特性を有する。
ソフトカプセル、特にソフトゼラチンカプセル(またはソフトゲルカプセル)は、飲み込みやすく、活性剤の任意の不快な味をマスキングするために風味を付ける必要がないので、患者によってより容易に受け入れられる剤形を提供する。薬物のソフトゲル封入は、医薬品のバイオアベイラビリティを改善する可能性をさらに提供する。例えば、ゼラチンシェルが破断するとすぐに活性成分は液体形態で迅速に放出され得る。
遅延放出剤形を作るために努力されてきた。遅延放出剤形は、剤形の中身を胃の条件から保護するように設計される。例えば、遅延放出剤形は、pH依存コーティングを錠剤またはカプセルなどの製造された剤形の表面に添加することによって生産され得る。そのようなコーティングは、剤形に噴霧し、続いて通常は高温で剤形を乾燥させることにより塗布され得る。カプセルをpH依存コーティングでコーティングするこの方法は、性能および外観に関する欠点をもたらし得る。例えば、カプセルは粗く見えることがあり、コーティングは不均一に塗布されることがある、および/またはコーティングはひび割れるもしくは剤形から剥がれ落ちやすい可能性がある。加えて、pH依存コーティングを塗布するプロセスは非常に非効率的である。
従来のpH依存ポリマー(すなわち酸不溶性ポリマー)がカプセルシェルに添加された他の遅延放出剤形が開発された。しかし、従来のpH依存ポリマーの添加は、不十分な密封ゆえに漏出しやすい、または大量のポリマーを含むゆえに壊れやすい(すなわち卵の殻のような)カプセルをもたらし得る。
ソフトゲルカプセルのpH依存シェル組成物を改善することは進行中の試みである。
本発明は遅延放出ソフトゲルカプセルを対象とする。遅延放出ソフトゲルカプセルは、(a)充填材料および(2)pH依存シェル組成物を含む。本発明による遅延放出ソフトゲルカプセルは、pH依存コーティングを必要としない。pH依存コーティングをソフトゲルカプセルに添加する必要を排除することによって、コーティングプロセス中にカプセルを損傷するリスクも最小にされる。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)ゼラチン、(b)デキストロース、(c)低メトキシルペクチンなどのペクチン、(d)乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)フィルム形成剤および(b)乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)ゼラチン、(b)デキストロース、(c)低メトキシルペクチンなどのペクチン、および(d)有機酸を含む。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)フィルム形成剤および(b)有機酸を含む。
本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれかを作製するプロセスも対象とする。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲル組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって状態を処置する方法も対象とする。
本明細書に記載のソフトゲルカプセル、本明細書に記載のpH依存シェル組成物、およびそれらの調製プロセス(例えば、硬化ステップの存在または非存在およびその条件、有機酸洗浄など)は、様々なpH環境でシェル組成物の標的pH溶解/崩壊プロファイル(例えば、酸性媒体および緩衝媒体中での破断/溶解/崩壊時間)を実現するために調節/調整/改変され得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、胃腸管の初期における充填材料(および対応して、充填材料中に存在する活性剤)の早期放出を阻害する方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、本開示は、胃腸管の初期における充填材料(および対応して、充填材料中に存在する活性剤)の早期放出によるおくびの発生を阻害する方法を対象とする。
本発明は、pH依存コーティングを塗布することを必要とせずに従来の遅延放出剤形に関連する利点を達成する、遅延放出経口剤形、特に遅延放出ソフトゲルカプセルを開発することによって現況技術を前進させる。本発明の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃の胃環境において溶解/崩壊せず、むしろ標的pH、例えば、約1.2より上、約2より上、約3より上、約3.5より上、約4より上、約5より上、約6より上、または約6.8より上で溶解する。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルの溶解プロファイルは、ソフトゲルカプセルのシェル組成を改変することによって調節され得る。
そのような機構は、胃の刺激を引き起こし得るまたは胃の酸性環境に感受性である活性成分の送達に有益である。そのような機構は、おくびの一因となる傾向がある充填材料を封入するカプセルを摂取した後のおくびを減少させるのにも有益である。例えば、おくびは、ビタミン、ミネラル、サプリメント、および/または腸に到達する前に胃でいくらかの漏出(非常に少量であっても)を示す剤形に製剤化された医薬製品を摂取すると発生することが多い。おくびが一般的にソフトゲルで送達される魚油およびニンニクなどの不快な臭いの知覚を有する物質と関連する場合、漏出は特に問題であり得る。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃の胃環境において早期漏出(結果として、カプセルの充填物の早期放出)を最小にするおよび/または排除する様式で製剤化され得る。
定義
本明細書で使用される場合、用語「pH依存」は、例えば、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、または少なくとも約5時間の期間、胃の胃環境において溶解または崩壊が発生しないまたは実質的に発生しないような、物質の溶解または崩壊耐性を指すために使用される。ある特定の実施形態では、胃の胃環境はここでは、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液などの緩衝液で1.2、2、3、4、5、または6のpHに調整した0.1N HClおよび必要に応じてペプシンの添加により模擬され得る。薬局方の方法はペプシンを含まないが、インビボ条件をより良く模擬/模倣するために、ペプシンが本明細書に記載のある特定の溶解/崩壊試験において添加されたことに留意されるべきである。したがって、限定されると解釈されることなく、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ペプシンを含む0.1N HCl環境(ペプシンを含まない0.1N HClより攻撃的な環境であると推定される)でさえ上記の時間、溶解/崩壊に耐性がある。
本明細書で使用される場合、用語「pH依存」は、例えば、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、または少なくとも約5時間の期間、胃の胃環境において溶解または崩壊が発生しないまたは実質的に発生しないような、物質の溶解または崩壊耐性を指すために使用される。ある特定の実施形態では、胃の胃環境はここでは、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液などの緩衝液で1.2、2、3、4、5、または6のpHに調整した0.1N HClおよび必要に応じてペプシンの添加により模擬され得る。薬局方の方法はペプシンを含まないが、インビボ条件をより良く模擬/模倣するために、ペプシンが本明細書に記載のある特定の溶解/崩壊試験において添加されたことに留意されるべきである。したがって、限定されると解釈されることなく、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ペプシンを含む0.1N HCl環境(ペプシンを含まない0.1N HClより攻撃的な環境であると推定される)でさえ上記の時間、溶解/崩壊に耐性がある。
例えば、本明細書に記載の実施形態は、生体、人工または模擬胃液と比較して、約3.5以上、4以上、5以上、または6以上のpHにおいて(例えば、生体、人工または模擬十二指腸環境および/または腸液において)優先的に溶解するpH依存シェル組成物を含む。ある特定の実施形態では、腸環境はここでは、パンクレアチンを含むまたは含まないpH6.8リン酸緩衝液で模擬され得る。例えば、本明細書に記載のpH依存シェル組成物は、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約10分未満、または約5分未満で、約3.5以上、4以上、5以上、または6以上のpHにおいて(例えば、必要に応じてパンクレアチンを含むpH6.8リン酸緩衝液などの生体、人工または模擬十二指腸環境および/または腸液において)溶解する。薬局方の方法はパンクレアチンを含まないが、インビボ条件をより良く模擬/模倣するために、パンクレアチンが本明細書に記載のある特定の溶解/崩壊試験において添加されたことに留意されるべきである。したがって、限定されると解釈されることなく、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、パンクレアチンを含む約3.5以上、4以上、5以上、6以上、または6.8のpHにおける緩衝環境(パンクレアチンを含まないpH6.8緩衝環境より攻撃的な環境であると推定される)において同様の溶解/崩壊プロファイルを示す。
本明細書で使用される場合、「薬学的活性成分」、「活性剤」は、状態の診断、治癒、緩和、処置、または防止において使用され得る薬物または化合物を指す。ある特定の実施形態では、適切な「活性剤」は、ビタミン、ミネラル、およびサプリメント(VMS)などの栄養補助食品を含む。例示的な遅延放出ソフトゲルカプセルは限定なしに、乳酸菌、プロバイオティクス、魚油カプセル、バルプロ酸、ニンニク、ハッカ油、ポリエチレングリコール、イブプロフェン溶液または懸濁液、プロトンポンプ阻害剤、アスピリンおよび同様の製品を含有するカプセルを含み得る。
用語「状態(condition)」または「状態(conditions)」は、有効量の活性剤の対象への投与によって処置または防止され得るそれらの医学的状態を指す。
本明細書で使用される場合、用語「活性成分」は、その目的のために政府機関によって承認されていようがいまいが、治療、予防、または他の意図される効果をもたらすことが意図されている任意の物質を指す。特定の薬剤に関するこの用語は、薬学的活性剤、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形態を含み、塩、溶媒和物および結晶形態は薬学的に活性である。
水溶性であるものおよび水難溶性であるものの両方を含む任意の薬学的活性成分が、本発明の目的のために使用され得る。適切な薬学的活性成分は限定なしに、鎮痛薬および抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アスピリン)、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、抗痙攣剤(例えばバルプロ酸)、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、刺激薬、ならびにそれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、活性医薬成分は限定なしに、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、イバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンD類似体(例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール)、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ)、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
一部の実施形態では、剤形中の脂質は限定なしに、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、ナタネ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、水酸化レシチン、レシチン、アマニ油、マカダミア油、マンゴー脂、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ペカン油、エゴマ油、パインナッツ油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、ハッカ油、コメぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シア脂、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化植物油、クルミ油、およびスイカ種子油からなる群から選択され得る。他の油および脂肪は、これらに限定されないが、魚油(オメガ-3)、クリル油、例えばその硬化形態の動物性または植物性脂肪、遊離脂肪酸ならびにC8-、C10-、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-およびC22-脂肪酸を含むモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、EPAおよびDHA3のような脂肪酸エステルならびにそれらの組合せを含み得る。
ある特定の実施形態によると、活性剤は、これらに限定されないが、スタチン(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン)、フィブラート(例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル)、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前述のもののいずれかの混合物などを含む脂質低下剤を含み得る。
適切な栄養補助食品活性剤は、これらに限定されないが、5-ヒドロキシトリプトファン、アセチルL-カルニチン、アルファリポ酸、アルファ-ケトグルタル酸、ミツバチ生成物、ベタイン塩酸塩、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムQ10、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン(ビタミン812)、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、三二酸化ゲルマニウム、腺生成物、グルコサミンHCl、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、L-カルニチン、肝臓生成物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース(d-マンノース)、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸、紅色酵母抽出物、S-アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母を含み得る。
適切な栄養サプリメント活性剤は、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはそれらの組合せを含み得る。
適切なビタミン活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る:アスコルビン酸(ビタミンC)、ビタミンB、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、ミネラルアスコルビン酸塩、混合トコフェロール、ナイアシン(ビタミンB3)、オロト酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸(ビタミンB5)、ピリドキシン塩酸塩(ビタミンB6)、リボフラビン(ビタミンB2)、合成ビタミン、チアミン(ビタミンB1)、トコトリエノール、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンF、ビタミンK、ビタミン油および油溶性ビタミン。
適切なハーブサプリメント活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る:アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、メマツヨイグサ油、コロハ、アマニン、ナツシロギク、ニンニク油、ショウガの根、イチョウ(ginkgo biloba)、チョウセンニンジン、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、カンゾウ、オオアザミ、オオバコ、インドジャボク、センナ、ダイズ、セイヨウオトギリソウ、ノコギリパルメット、ウコン、カノコソウ。
ミネラル活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る:ホウ素、カルシウム、キレート化ミネラル、塩化物、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、および他のミネラル。
他の可能な活性剤の例は、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレイン酸塩)、非ステロイド抗炎症剤(例えば、アスピリン、セレコキシブ、Cox-2阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(faislamine)、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物)ならびにアセトアミノフェン、制吐薬(例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン)、抗てんかん薬(例えば、フェニロイン、メプロブメートおよびニトラゼパム)、血管拡張薬(例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン)、鎮咳剤および去痰薬(例えばコデインリン酸塩)、抗喘息薬(例えばテオフィリン)、制酸薬、鎮痙薬(例えば、アトロピン、スコポラミン)、抗糖尿病薬(例えばインスリン)、利尿薬(例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド)、抗低血圧薬(例えば、プロプラノロール、クロニジン)、抗高血圧薬(例えば、クロニジン、メチルドパ)、気管支拡張薬(例えばアルブテロール)、ステロイド薬(例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン)、抗菌薬(例えばテトラサイクリン)、抗痔薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬(例えばプソイドエフェドリン)、緩下薬、ビタミン、刺激薬(フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む)およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。
活性剤はベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、またはそれらの混合物でもあり得る。用語「ベンゾジアゼピン」は、中枢神経系を抑制することができる、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンは、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物を含む。活性剤として使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストは、これらに限定されないが、フルマゼニルならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
用語「バルビツレート」は、バルビツール酸(2,4,6,-トリオキソヘキサヒドロピリミジン)から誘導された鎮静-睡眠薬を指す。バルビツレートは、これらに限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物を含む。活性剤として使用され得るバルビツレートアンタゴニストは、これらに限定されないが、アンフェタミンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
用語「刺激薬」は、これらに限定されないが、アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物および混合物を含む。活性剤として使用され得る刺激薬アンタゴニストは、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
本開示による剤形は、様々な活性剤およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など;スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効な」および「有効量」は、所望の治療結果をもたらすのに必要な、活性剤の量またはそれが投与される割合を指す。
本明細書で使用される場合、「シェル」または「シェル組成物」は、充填材料を封入するソフトゲルカプセルのシェルを指す。
本明細書で使用される場合、「含まないまたは実質的に含まない」は、約1wt%未満、約0.5wt%未満、約0.25wt%未満、約0.1wt%未満、約0.05wt%未満、約0.01wt%未満、または0wt%の前記成分を含む組成物を指す。
本明細書および特許請求の範囲を通してwt%への全ての言及は、対象組成物全体の重量に関する成分の重量を指し、w/wとも表され得る。
本明細書で使用される場合、「充填材料」または「充填物」は、pH依存カプセルシェルによって封入される組成物を指し、少なくとも1種の薬学的活性成分を含有する。
本明細書で使用される場合、「遅延放出カプセル」または「遅延放出ソフトゲルカプセル」または「pH依存カプセル」または「pH依存ソフトゲルカプセル」は、充填材料がシェルに封入され、カプセルが乾燥されると、遅延またはpH依存特性を有するカプセルを指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は乾燥後に硬化もされたカプセルを指し得る。ある特定の実施形態では、乾燥後のさらなる加工ステップは必要ない。ある特定の実施形態では、硬化後のさらなる加工ステップは必要ない。
本明細書で使用される場合、「約」は、±10%の変動内にある任意の値を指し、したがって「約10」は9~11を含む。本明細書で使用される場合、「1つの(a)」、「1つの(an)」、または「その(the)」は、特に指定されていない限り1つまたは複数を指す。したがって例えば、「1つの賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および2つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。
本明細書に特に示されていない限り、本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内にある各々別々の値に個々に言及する簡略方法として機能することが意図されているだけであり、各々別々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に特に示されていない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順序で行われ得る。
本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言葉(例えば、「など」)の使用は、ある特定の材料および方法を単に明らかにすることが意図されており、範囲に制限を課さない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されない要素が開示された材料および方法の実践に必須であることを示すと解釈されるべきでない。
ソフトゲルカプセル剤形
第1の実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の活性剤を含み、pH依存シェル組成物はゼラチン、デキストロース、pH依存材料(例えば低メトキシルペクチン)、合成ポリマー、および必要に応じて可塑剤を含む。好ましくは、合成ポリマーは、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の量でpH依存シェル組成物中に存在する。
第1の実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の活性剤を含み、pH依存シェル組成物はゼラチン、デキストロース、pH依存材料(例えば低メトキシルペクチン)、合成ポリマー、および必要に応じて可塑剤を含む。好ましくは、合成ポリマーは、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の量でpH依存シェル組成物中に存在する。
ある特定の実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の活性剤を含み、pH依存シェル組成物はフィルム形成剤および合成ポリマーを含む。好ましくは、合成ポリマーは、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の量でpH依存シェル組成物中に存在する。pH依存シェル組成物はペクチン、デキストロース、またはゼラチンの少なくとも1つをさらに含み得る。
代替的な実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の活性剤を含み、pH依存シェル組成物はゼラチン、デキストロース、pH依存材料(例えば低メトキシルペクチン)、有機酸、および必要に応じて可塑剤を含む。
代替的な実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の活性剤を含み、pH依存シェル組成物はフィルム形成剤および有機酸を含む。pH依存シェル組成物はペクチン、デキストロース、またはゼラチンの少なくとも1つをさらに含み得る。
ある特定の実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の薬学的活性成分を含み、pH依存シェル組成物はゼラチン、デキストロース、pH依存材料(例えば低メトキシルペクチン)、有機酸、合成ポリマー、および必要に応じて可塑剤を含む。好ましくは、合成ポリマーは、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の量でpH依存シェル組成物中に存在する。
ある特定の実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは(a)充填材料および(b)pH依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも1種の薬学的活性成分を含み、pH依存シェル組成物はフィルム形成剤、有機酸、および合成ポリマーを含む。好ましくは、合成ポリマーは、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の量でpH依存シェル組成物中に存在する。pH依存シェル組成物はペクチン、デキストロース、またはゼラチンの少なくとも1つをさらに含み得る。
適切な充填材料は、少なくとも1種の薬学的活性成分を含み、公知の方法に従って作製され得る。少なくとも1種の薬学的活性成分に加えて、適切な充填材料は、追加の充填成分、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤および充填剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。薬学的活性成分および薬学的に許容される賦形剤の適切な量は、当業者によって容易に決定され得る。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物中のゼラチンは、単独でまたは組合せで使用されるタイプAゼラチン、タイプBゼラチン、獣皮もしくは皮ゼラチン(例えば、子牛の皮、ブタの皮)および/または骨ゼラチン(例えば、ウシの骨、ブタの骨)を含み得る。一実施形態では、ゼラチンは250ブルームゼラチンである。別の実施形態では、1つのタイプのゼラチンだけがある。さらに別の実施形態では、ゼラチンは少なくとも2つのタイプのゼラチンの組合せである。1つの実施形態では、pH依存シェル組成物中のゼラチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約30wt%~約85wt%、約30wt%~約75wt%、約30wt%~約65wt%、約30wt%~約55wt%、約30wt%~約40wt%、約40wt%~約80wt%、約45wt%~約65wt%、約45wt%~約75wt%、もしくは約50wt%~約70wt%、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、ゼラチン、ペクチン、またはデキストロースの少なくとも1つの代わりにまたはそれに加えて、非動物由来のゲル化剤であるフィルム形成剤を含み得る。適切な非動物由来のゲル化剤は限定なしに、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む。
カラギーナンは、イオタカラギーナン、カッパカラギーナンおよびラムダカラギーナンの少なくとも1種であり得る。
デンプンは加工デンプンまたは天然デンプン、サツマイモデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピル化デンプン、ヒドロキシアルキル化デンプン、酸処理デンプン、デキストリン、高アミロース非加工トウモロコシデンプン、加工ワックス状トウモロコシデンプン、非粒状デンプン、加工高アミローストウモロコシデンプン、アルファ化米粉およびそれらの組合せであり得る。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「加工デンプン」は、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸希釈デンプンなどのデンプンを含む。一般に、加工デンプンは、デンプンの化学的処理によって調製される生成物であり、例えば、酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋結合デンプン、および他のデンプン誘導体である。加工デンプンは誘導体化されることが好ましく、その場合、側鎖が親水または疎水基で修飾され、これにより側鎖間の強い相互作用を有するより複雑な構造を形成する。
ある特定の実施形態では、非動物性ゲル化剤は、例えば、約2wt.%~約20wt.%、約2wt.%~約15wt.%、約2wt.%~約40wt.%、約10wt.%~約80wt.%、もしくは約15wt.%~約75wt.%、もしくは約20wt.%~約70wt.%、もしくは約25wt.%~約60wt.%、もしくは約25wt.%~約45wt.%、もしくは約20wt.%~約35wt.%、もしくは約30wt.%~約40wt.%、もしくは約32wt.%、もしくは約35wt.%、もしくは約38wt.%の量で、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の濃度値でシェル組成物中にあり、全てのwt.%はシェル組成物の総重量に基づく。一実施形態では、非動物性ゲル化剤は、カラギーナンを含み、デンプン(または加工デンプン)を含まない。一実施形態では、ソフトゲルシェル組成物は、デンプン(または加工デンプン)を実質的に含まないまたは含まない。
一実施形態では、pH依存カプセルシェル組成物はデキストロースを含む。1つの実施形態では、pH依存カプセルシェル組成物中のデキストロースの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約0.001wt%~約1.0wt%、約0.002wt%~約0.008wt%、約0.005wt%もしくは約0.01wt%~約4wt%、約0.1wt%もしくは約0.15wt%~約3wt%、約0.1wt%~約1wt%、約0.1もしくは約0.15wt%もしくは約0.2wt%もしくは約0.25wt%~約2wt%、約0.1wt%~約0.2wt%、約0.1wt%~約0.4wt%、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。デキストロースは、ゲル強度の潜在的な減少を緩和するために遅延放出カプセルシェルに添加され得る。限定的と解釈されることなく、デキストロースはシェル組成物中でゼラチンと相互作用し、ゼラチンに架橋させると考えられる。pH依存シェル組成物中のデキストロースの濃度は、ゲル強度を改善する有効量であり得るが、カプセルの密封または製造性または製品性能に干渉するほど高くなくてよい。
一部の実施形態では、pH依存シェル組成物は、ペクチン、例えば低メトキシルペクチンを含み得る。1つの実施形態では、ペクチンは50未満のエステル化度を有する低メチルエステル(LM)ペクチンである。一部の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンである。ある特定の実施形態では、アミド化ペクチンは、25より低い、5~25、10~20、または15~25のアミド化度を有し得る。他の実施形態では、低メトキシル(LM)ペクチンは非アミド化ペクチンである。ある特定の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンおよび非アミド化ペクチンの組合せである。ペクチンの添加は、剤形のpH依存性に寄与する。
剤形中の多すぎるペクチンはソフトゲルカプセルのゲル強度を減少させる可能性があり、これは次にソフトゲルカプセルの密封性に悪影響を及ぼし得る。pH依存シェル組成物中の多すぎるペクチンは、シェル組成物の粘度を増加させる可能性もあり、製造観点から加工を困難または不可能にする。したがって、ペクチンは、遅延放出剤形を形成するのに十分高く、同時にゲル強度の減少を緩和し、粘度増加を緩和するのに十分低い濃度で剤形に添加され得る。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物中のペクチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約2wt%~約20wt%、約3wt%~約15wt%、約3wt%~約5.5wt%、約4wt%~約11wt%、約7wt%~約12wt%、約8wt%~約13wt%、もしくは約5wt%~約10wt%、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
pH依存シェル組成物中に組み込まれるペクチンのエステル化度は、約50%未満であり得るか、または約10%~約50%、約20%~約40%、もしくは約25%~約35%の範囲であり得る。またペクチンはアミド化または非アミド化であり得る。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、ジェランガムを含む安定剤および/または結合剤を含む。ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中の安定剤および/または結合剤(例えば、ジェランガム)の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約0.05wt%~約5wt%、約0.1wt%~約3wt%、もしくは約0.2wt%~約2wt%の安定剤および/または結合剤(例えばジェランガム)、あるいはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は約20,000cPs、約30,000cPs、約40,000cPs、約50,000cPs、約60,000cPs、もしくは約70,000cPsのいずれかから、約80,000cPs、約90,000cPs、約100,000cPs、約110,000cPs、約120,000cPs、約130,000cPs、約140,000cPs、もしくは約150,000cPsのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値の粘度を有し得る。一実施形態では、pH依存シェル組成物は、約100,000cPs~約130,000cPs、または約110,000cPs~約125,000cPsの範囲、または約115,000cPs、もしくは約120,000cPsの粘度を有する。粘度は、レオメーターを60℃で使用し、測定される。ゲル塊試料(例えば、本明細書に記載のpH依存シェル組成物のいずれかの)を60℃に維持されたレオメーターの試料台に載せる。円盤がある特定の速度で回転し、一定のせん断速度をもたらす。粘度は、せん断応力およびせん断速度を測定することによって得られる。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物は、最大約24時間、最大約48時間、最大約72時間、最大約96時間、または最大約1週間熱老化させた後でさえ製造性に適した粘度を維持し得る。ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物の粘度は、熱老化後(最大約24時間、最大約48時間、最大約72時間、最大約96時間、または最大約1週間)、(老化前の組成物の粘度値から)最大約80%、最大約70%、最大約60%、最大約50%、最大約40%、最大約35%、または最大約30%減少し得る。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物中の可塑剤は、グリセリン、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液およびそれらの組合せを含み得る。他の適切な可塑剤は、これらに限定されないが、糖アルコール可塑剤、例えば、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトール、またはマンニトール;またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、最大10,000MWのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン;およびそれらの混合物を含み得る。他の例示的な可塑剤は限定なしに、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル系可塑剤、グリコールエーテル、ポリ(プロピレングリコール)、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、クエン酸エステル系可塑剤、およびトリアセチンも含み得る。そのような可塑剤は、1,2-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、ラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート80、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物中の可塑剤の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約15wt%~約45wt%、約15wt%~約40wt%、約18wt%~約45wt%、約18wt%~約42wt%、約20wt%~約35wt%、約25wt%~約30wt%、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物のいずれかは、合成ポリマーをさらに含み得る。適切な合成ポリマーは限定なしに、商標名EUDRAGIT(登録商標)で入手可能であり得るアクリルおよびメタクリル酸ポリマー、商標名Kollicoat(登録商標)で入手可能であり得るメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーおよび他の従来の酸不溶性ポリマー、例えばアクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーを含む。他の適切な酸不溶性ポリマーは限定なしに、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(ヒプロメロースアセテートサクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムなどのアルギン酸塩、ステアリン酸、ならびにシェラックを含む。
ある特定の実施形態では、適切な合成ポリマーは、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーなどの水不溶性である。水不溶性ポリマーをpH依存シェル組成物に添加することは、pH依存シェル組成物をより疎水性にすると考えられる。pH依存シェル組成物がより疎水性になる場合(pH依存シェル組成物が合成ポリマーを含まない場合と比較して)、充填材料からシェル組成物内に移動する水の量が減ると考えられる。このことは次に、シェル組成物の頑強性を増強し、シェル組成物がその機械的強度を保持できるようにする。このことはまた、ソフトゲルカプセルを長期硬化(例えば、約40℃で4~5日間)に供する必要なしに、ソフトゲルカプセル(前記pH依存シェル組成物を含む)からの早期放出の阻害を可能にすると考えられる。この利益は、pH依存シェル組成物が非アミド化ペクチンを含むソフトゲルカプセルにおいてさえ観察され得る。この利益は、pH依存シェル組成物がジェランガムなどの安定剤/結合剤を含まないソフトゲルカプセルにおいても観察され得る。ペクチンと組み合わせたメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(および当業者により認識されるような他の適切なアクリレートポリマー)は、pH依存シェル組成物および対応してソフトゲルカプセルのpH性能を拡張することも考えられる(例えば、より高いpH値でのソフトゲルカプセルの耐久性を拡張し、胃腸管内の標的場所への充填材料の標的化放出を可能にすることによって)。
一実施形態では、合成ポリマーは、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(1:1)であるKollicoat MAE-100Pである。この合成ポリマーは、ある特定の実施形態では、既に予め中和されており、加工中にポリマーを中和または可溶化するための塩基(例えばアンモニア)の添加を必要としないので、選択され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物中の合成ポリマーの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%、約1wt.%~約5wt.%、約1.5wt.%~約4wt.%、もしくは約2wt.%~約3wt.%、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
合成ポリマーは、限定と解釈されることなく、カプセル密封からの充填材料のしみ出しを止める/阻害するための密封剤として機能すると考えられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物のいずれかは有機酸をさらに含み得る。適切な有機酸は、乳酸、タンニン酸、クエン酸、酢酸、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、pH依存シェル組成物中の有機酸は乳酸を含む。一実施形態では、pH依存シェル組成物中の有機酸はタンニン酸を含む。一実施形態では、pH依存シェル組成物中の有機酸は乳酸およびタンニン酸を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物中の有機酸の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約0.1wt%~約8wt%、約0.2wt.%~約5wt.%、もしくは約0.2wt.%~約2wt.%またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
有機酸は、限定と解釈されることなく、ゼラチンおよびペクチンの間の相互作用を促進し、より頑強なソフトゲルカプセルを形成すると考えられる。
ある特定の実施形態では、様々な成分(例えば、ペクチン、デキストロース、ゼラチン、合成ポリマー、可塑剤、安定剤/結合剤)の量および様々な成分の比は、様々なpH範囲にわたるソフトゲルカプセルの溶解および/または崩壊特性を制御するために調節される。
例えば、pH依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンw:w比は、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、もしくは約9:1のいずれかから、約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、約15:1、約16:1、約17:1、約18:1、約19:1、もしくは約20:1のいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。ある特定の実施形態では、より低いゼラチン対ペクチンw:w比は、酸性媒体(例えば、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでpHを調整した、必要に応じてペプシンを含む0.1N HCl)中でより安定である(するとしてもよりゆっくり溶解/崩壊する)pH依存シェル組成物を提供するが、より高いゼラチン対ペクチンw:w比は、酸性媒体(例えば、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでpHを調整した、必要に応じてペプシンを含む0.1N HCl)中であまり安定でない(より速く溶解/崩壊する)pH依存シェル組成物を提供する。ゼラチン対ペクチンw:w比は、ある特定のpHを有する酸性媒体中でのソフトゲルカプセルの特定の溶解/崩壊時間(例えば、1.2、2、3、4、5、6、またはその中の部分範囲のpHなどで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分)および/またはある特定のpHを有する緩衝媒体中でのソフトゲルカプセルの特定の溶解/崩壊時間(例えば、必要に応じてパンクレアチンを含むpH6.8リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム緩衝液、または水酸化カリウム緩衝液などの生体、人工または模擬十二指腸環境および/または腸液中で最大約5分、最大約10分、最大約20分、最大約30分、最大約45分、または最大約60分)を実現するように調節され得る。
またpH依存シェル組成物中のゼラチン対可塑剤w:w比は、特定のカプセル硬度レベルを実現するように調節されてもよく、約5:1~約1:5、約4:1~約1:4、約3:1~約1:3、約2:1~約1:2の範囲、約1:1、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲であり得る。
ある特定の実施形態では、ペクチンの安定剤および/または結合剤(例えばジェランガム)に対するw:w比は、約1:10~約50:1;約1:5~約40:1;約1:1~約25:1もしくは約10:1~約24:1、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中の合成ポリマーのペクチンに対するw:w比は、約3:1~約1:20、約3:1~約1:15、約3:1~約1:10、約2:1~約1:5、約2:1~約1:3、約1:1、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中の合成ポリマーのゼラチンに対するw:w比は、約1:3~約1:100、約1:3~約1:50、約1:3~約1:25、約1:3~約1:20、約1:3~約1:15、約1:3~約1:10、もしくは約1:3~約1:5、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中の有機酸のペクチンに対するw:w比は、約2:1~約1:60、約2:1~約1:40、約2:1~約1:20、約2:1~約1:15、約2:1~約1:10、約1:1~約1:5、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中の有機酸のゼラチンに対するw:w比は、約1:15~約1:250、約1:15~約1:200、約1:15~約1:150、約1:15~約1:100、約1:20~約1:75、約1:20~約1:50、もしくは約1:30~約1:50、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物を使用して作製されたソフトゲルカプセルは、約5N、約6N、約7N、約8N、約9N、または約10Nのいずれかから、約11N、約12N、約13N、約14N、または約15Nのいずれかの範囲の硬度を有し得る。カプセル硬度は硬度計を使用して決定される。カプセルの2.0mmの変形を引き起こすのに必要なニュートン単位の力がカプセル硬度と定義される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物を使用して作製されたソフトゲルカプセルは、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、または約10%のいずれかから、約11%、約12%、約13%、約14%、または約15%のいずれかの範囲のシェル水分を有し得る。シェル水分は乾燥減量法によって決定される。1~2グラムのpH依存カプセルシェル組成物試料を105℃のオーブンに17時間入れる。試料の初期重量を記録する。試料を105℃のオーブン内で17時間乾燥させた後、試料の最終重量を記録する。以下の式に従って計算される重量損失のパーセンテージが、シェル水分と定義される:
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物は、約25%、約28%、約30%、約32%、約34%、または約35%のいずれかから、約38%、約40%、約42%、約45%、または約50%のいずれかの範囲の平衡相対湿度を有し得る。平衡相対湿度(%)は、カプセルが一定の総重量を維持した湿度条件と定義される。それは、飽和塩溶液を使用して一定の湿度に維持された環境室を使用して決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物を使用して作成されたソフトゲルカプセルは、約50kg、約60kg、約70kg、約80kg、または約90kgのいずれかから、約100kg、約110kg、約120kg、約130kg、約140kg、または約150kgのいずれかの範囲の破裂強度を有し得る。破裂強度はテクスチャーアナライザーを使用して決定される。テクスチャーアナライザーは、カプセルが破裂するまでカプセルを加圧する。カプセルを破裂させるのに必要なキログラム単位の力が破裂強度と定義される。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物およびpH依存ソフトゲルカプセルは、ソフトゲルシェル上のpH依存保護膜を含まなくてもよいもしくは実質的に含まなくてもよい。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物およびpH依存ソフトゲルカプセルは、Ca++(例えばCaCl2)またはMg++(例えばMgCl2)などの二価の陽イオン塩を含み得る。別の実施形態では、pH依存シェル組成物およびpH依存ソフトゲルカプセルは、Ca++(例えばCaCl2)またはMg++(例えばMgCl2)などの二価の陽イオン塩を含まなくてもよいまたは実質的に含まなくてもよい。さらなる実施形態では、pH依存シェル組成物は、他の成分に存在し得る二価の陽イオン塩の量以外のCa++(例えばCaCl2)またはMg++(例えばMgCl2)などの二価の陽イオン塩の添加のステップを含まなくてもよい。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物は、必要に応じて追加の薬剤、例えば、安定剤または結合剤(例えばジェランガム)、着色剤、香味剤、甘味剤、充填剤、抗酸化剤、希釈剤、pH調整剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。
例示的な適切な着色剤は、これらに限定されないが、例えば、白色、黒色、黄色、青色、緑色、桃色、赤色、橙色、菫色、藍色、および茶色などの色を含み得る。特定の実施形態では、剤形の色はその中に含有されている中身(例えば1種または複数の活性成分)を示し得る。
例示的な適切な香味剤は、これらに限定されないが、しばしばエタノールまたは水などの溶媒を使用することによって原料、例えば、動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる「香味抽出物」;花、果実、根など、または植物全体から精油を抽出することによって得られる天然エッセンスを含み得る。
剤形中に存在し得る追加の例示的な香味剤は、これらに限定されないが、メントール、スペアミント、およびシナモンのような口臭消臭化合物、コーヒー豆、特に口腔衛生のために使用されるものである、フルーツ香味料(例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウなど)などの他の香味料または香料、ならびに第四級アンモニウム塩基などの歯および口腔洗浄で使用される活性物質を含み得る。香味料の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの香味増強剤を使用して増強され得る。
例示的な甘味剤は、これらに限定されないが、1つもしくは複数の人工甘味料、1つもしくは複数の天然甘味料、またはそれらの組合せを含み得る。人工甘味料は、例えば、アセスルファムおよびその様々な塩、例えばカリウム塩(Sunett(登録商標)として入手可能)、アリテーム、アスパルテーム(NutraSweet(登録商標)およびEqual(登録商標)として入手可能)、アスパルテーム-アセスルファムの塩(Twinsweet(登録商標)として入手可能)、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩(Sweet’N Low(登録商標)として入手可能)、ステビア、スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース(Kaltame(登録商標)およびSplenda(登録商標)として入手可能)、ならびにモグロシドを含む。天然甘味料は、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン;グリチルリチン酸一アンモニウム(商標名MagnaSweet(登録商標)で販売されている);ステビア(Stevia rebaudiana)(ステビオシド)、天然の強力甘味料、例えばラカンカ、ポリオール、例えば、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどを含む。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)ゼラチン、(b)デキストロース、(c)pH依存ポリマー(例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン)、(d)乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマー、(e)必要に応じて有機酸、(f)必要に応じて可塑剤(例えば、グリセリン、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、およびそれらの組合せ)、ならびに必要に応じて(g)安定剤および/または結合剤(例えばジェランガム)を含む。これらの成分の量およびwt:wt比は、上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)ゼラチン、(b)デキストロース、(c)pH依存ポリマー(例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン)、(d)乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマー、(e)必要に応じて有機酸、(f)必要に応じて可塑剤(例えば、グリセリン、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、およびそれらの組合せ)、ならびに必要に応じて(g)安定剤および/または結合剤(例えばジェランガム)から本質的になる。これらの成分の量およびwt:wt比は、上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。
1つの実施形態では、pH依存シェル組成物は、(a)ゼラチン、(b)デキストロース、(c)pH依存ポリマー(例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン)、(d)乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマー、(e)必要に応じて有機酸、(f)必要に応じて可塑剤(例えば、グリセリン、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、およびそれらの組合せ)、ならびに必要に応じて(g)安定剤および/または結合剤(例えばジェランガム)からなる。これらの成分の量およびwt:wt比は、上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。
溶解および崩壊
この開示を通して「溶解」または「溶解試験」への言及は、約50RPMから約250RPMのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpH1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、および6.0に調整した約500mlから約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体(「酸段階(Acid Stage)」とも称される)を用いるUSP Apparatus IIで行われる試験からの結果を指す。2時間後、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を添加してpHを6.8に調整する(「pH6.8緩衝液」とも称される)。2段階溶解試験におけるソフトゲルカプセルおよび/またはシェル組成物の成績についての用語「溶解する」は、用語「破断する」と互換的に使用され得る。「2段階溶解試験」は、本明細書において「2段階腸溶解試験」または「腸溶解試験」とも称され得る。
この開示を通して「溶解」または「溶解試験」への言及は、約50RPMから約250RPMのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpH1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、および6.0に調整した約500mlから約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体(「酸段階(Acid Stage)」とも称される)を用いるUSP Apparatus IIで行われる試験からの結果を指す。2時間後、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を添加してpHを6.8に調整する(「pH6.8緩衝液」とも称される)。2段階溶解試験におけるソフトゲルカプセルおよび/またはシェル組成物の成績についての用語「溶解する」は、用語「破断する」と互換的に使用され得る。「2段階溶解試験」は、本明細書において「2段階腸溶解試験」または「腸溶解試験」とも称され得る。
この開示を通して「崩壊」または「崩壊試験」への言及は、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpH1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、および6.0に調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体(「酸段階」とも称される)中で、USP崩壊装置で行われる試験からの結果を指す。2時間後、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を添加してpHを6.8に調整する(「pH6.8緩衝液」とも称される)。2段階崩壊試験におけるソフトゲルカプセルおよび/またはシェル組成物の成績についての用語「崩壊する」は、用語「破断する」と互換的に使用され得る。「2段階崩壊試験」は本明細書において「2段階腸崩壊試験」または「腸崩壊試験」とも称され得る。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2~2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、2~3のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3~4のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、1.2のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3~4のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3~4のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3~4のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、3~4のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、4のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は4~5のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は5~6のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、15分、30分、45分、60分、90分または120分で崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は6のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、8.4未満、8.3未満、8.2未満、8.1未満、8.0未満、7.9未満、7.8未満、7.7未満、7.6未満、7.5未満、7.4未満、7.3未満、7.2未満、7.1未満、7.0未満、6.9未満、6.8未満、6.7未満、6.6未満、6.5未満、6.4未満、6.3未満、6.2未満、6.1未満、6.0未満、5.9未満、5.8未満、5.7未満、5.6未満、5.5未満、5.4未満、5.3未満、5.2未満、5.1未満、5.0未満、4.9未満、4.8未満、4.7未満、4.6未満、4.5未満、4.4未満、4.3未満、4.2未満、4.1未満、4.0未満、3.9未満、3.8未満、3.7未満、3.6未満、3.5未満、3.4未満、3.3未満、3.2未満、3.1未満、3.0未満、2.9未満、2.8未満、2.7未満、2.6未満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満、2.0未満、1.9未満、1.8未満、1.7未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満または1.2未満のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、8.4未満、8.3未満、8.2未満、8.1未満、8.0未満、7.9未満、7.8未満、7.7未満、7.6未満、7.5未満、7.4未満、7.3未満、7.2未満、7.1未満、7.0未満、6.9未満、6.8未満、6.7未満、6.6未満、6.5未満、6.4未満、6.3未満、6.2未満、6.1未満、6.0未満、5.9未満、5.8未満、5.7未満、5.6未満、5.5未満、5.4未満、5.3未満、5.2未満、5.1未満、5.0未満、4.9未満、4.8未満、4.7未満、4.6未満、4.5未満、4.4未満、4.3未満、4.2未満、4.1未満、4.0未満、3.9未満、3.8未満、3.7未満、3.6未満、3.5未満、3.4未満、3.3未満、3.2未満、3.1未満、3.0未満、2.9未満、2.8未満、2.7未満、2.6未満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満、2.0未満、1.9未満、1.8未満、1.7未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満、または1.2未満のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間溶解しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で約50RPMのいずれかから、約250RPMのいずれかのパドルを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、8.4未満、8.3未満、8.2未満、8.1未満、8.0未満、7.9未満、7.8未満、7.7未満、7.6未満、7.5未満、7.4未満、7.3未満、7.2未満、7.1未満、7.0未満、6.9未満、6.8未満、6.7未満、6.6未満、6.5未満、6.4未満、6.3未満、6.2未満、6.1未満、6.0未満、5.9未満、5.8未満、5.7未満、5.6未満、5.5未満、5.4未満、5.3未満、5.2未満、5.1未満、5.0未満、4.9未満、4.8未満、4.7未満、4.6未満、4.5未満、4.4未満、4.3未満、4.2未満、4.1未満、4.0未満、3.9未満、3.8未満、3.7未満、3.6未満、3.5未満、3.4未満、3.3未満、3.2未満、3.1未満、3.0未満、2.9未満、2.8未満、2.7未満、2.6未満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満、2.0未満、1.9未満、1.8未満、1.7未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満または1.2未満のpHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、8.4未満、8.3未満、8.2未満、8.1未満、8.0未満、7.9未満、7.8未満、7.7未満、7.6未満、7.5未満、7.4未満、7.3未満、7.2未満、7.1未満、7.0未満、6.9未満、6.8未満、6.7未満、6.6未満、6.5未満、6.4未満、6.3未満、6.2未満、6.1未満、6.0未満、5.9未満、5.8未満、5.7未満、5.6未満、5.5未満、5.4未満、5.3未満、5.2未満、5.1未満、5.0未満、4.9未満、4.8未満、4.7未満、4.6未満、4.5未満、4.4未満、4.3未満、4.2未満、4.1未満、4.0未満、3.9未満、3.8未満、3.7未満、3.6未満、3.5未満、3.4未満、3.3未満、3.2未満、3.1未満、3.0未満、2.9未満、2.8未満、2.7未満、2.6未満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満、2.0未満、1.9未満、1.8未満、1.7未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満または1.2未満のpHで、約15分~約360分、約30分~約240分、または約45分~約180分の期間崩壊しない(例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でpHを調整した約500mlのいずれかから、約900mlのいずれかの0.1N HCL酸性媒体中で、USP崩壊装置で測定した場合)。
本発明により、シェル組成物を溶解および/または崩壊および/または破断し、充填材料を放出するのに適切であるpHは、胃腸管の酸性部分(例えば、pHが1.2~3.5である胃環境)において活性剤の早期放出を阻害し、代わりに胃腸管の意図される部分で活性剤を放出するように活性剤の放出をプログラムするために選択され得る。例えば、十二指腸は7.0~8.5の範囲の典型的なpHを有し;小腸および大腸は典型的には4.0~7.0のpHを有し;結腸は6.5の典型的なpHを有し、空腸は6.1~7.2の典型的なpHを有する。一実施形態では、シェル組成物は、約7.0~約8.5のpHの十二指腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約4.0~約7.0のpHの小腸および大腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約6.5のpHの結腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約6.1~約7.2のpHの空腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。
ある特定の実施形態では、pH依存シェル組成物中のペクチンおよびメチルアクリルコポリマーの組合せは、カプセルの破断閾値をpH7.5~8.5に上昇させ、活性剤を小腸内に送達する手段を提供する。
調製の方法
充填材料の封入は、任意の従来の様式で成し遂げられ得る。例として、回転ダイ封入が使用され得る。
充填材料の封入は、任意の従来の様式で成し遂げられ得る。例として、回転ダイ封入が使用され得る。
1つの実施形態によると、pH依存ソフトゲルカプセルは、(a)少なくとも1種の活性剤を含む充填材料を調製するステップと;(b)ステップ(a)の充填材料をpH依存シェル組成物に封入するステップとを含むプロセスによって調製される。ステップ(b)による封入プロセスは、例えば、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、合成ポリマー、必要に応じて可塑剤、および必要に応じて安定剤/結合剤を混合することによって、pH依存シェル組成物を調製するサブステップをさらに含み得る。1つの実施形態では、pH依存シェル組成物を調製するサブステップは、例えば、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、有機酸、必要に応じて可塑剤、および必要に応じて安定剤/結合剤を混合することを含む。1つの実施形態では、pH依存シェル組成物を調製するサブステップは、例えば、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、合成ポリマー、有機酸、必要に応じて可塑剤、および必要に応じて安定剤/結合剤を混合することを含む。
pH依存シェル組成物のリボンの厚み(例えば回転ダイ封入中に使用されるような)も最終のpH依存ソフトゲルカプセルのpH依存溶解プロファイルを制御するために調節され得る。pH依存シェル組成物のリボンの厚みは限定なしに、約0.02インチ、約0.022インチ、約0.024インチ、約0.026インチ、約0.028インチ、もしくは約0.030インチのいずれかから、約0.032インチ、約0.034インチ、約0.036インチ、約0.038インチ、約0.04インチ、約0.042インチ、約0.044インチ、もしくは約0.050インチのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。
ある特定の実施形態では、pH依存ソフトゲルカプセル(例えば封入後)は、乾燥および必要に応じて硬化され得る。ソフトゲルカプセルを硬化することは、約25℃~約75℃、約25℃~約70℃、約30℃~約60℃、または約35℃~50℃の範囲の温度で行われ得る。硬化温度は、ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強するのに十分高いが、ソフトゲルカプセルを溶かすほど高くない温度であるべきである。
硬化の時間は、約12時間~約168時間、約18時間~約120時間、約24時間~約72時間の範囲、約24時間、約48時間、約72時間、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であってもよい。1つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約40℃の温度で約24時間行われ得る。1つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約40℃の温度で約48時間行われ得る。1つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約40℃の温度で約72時間行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は空気中で(窒素または酸素または湿度の含有量についての任意の特定の制御装置なしに)行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は不活性条件下(例えば窒素中)で行われ得る。
1つの実施形態では、pH依存ソフトゲルカプセルを調製するためのプロセスは、a)本明細書に記載の充填材料のいずれかを調製するステップと;b)ステップa)からの充填材料を本明細書に記載のpH依存シェル組成物のいずれかに(例えば回転ダイ封入により)封入するステップと;c)封入されたpH依存ソフトゲルカプセルを(例えば、タンブル乾燥またはタンブリングなしのかごの中での通常乾燥によって)乾燥させるステップと;必要に応じてd)本明細書に記載の硬化条件のいずれかに従ってpH依存ソフトゲルカプセルを硬化するステップとを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。
ある特定の実施形態では、乾燥は約10℃~約50℃、約15℃~約40℃、または約20℃~約35℃で、約5%~約40%、約10%~約30%、または約15%~約25%の相対湿度で行われる。
ある特定の実施形態では、乾燥および硬化への言及は、ここでは区別されるべきである。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させる目的は、封入直後に遅延放出ソフトゲルカプセルから余分な水を除去することである。したがって、カプセルは物理的に安定になる。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化する目的は、遅延放出ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強することである。したがって、乾燥ステップの存在は硬化ステップと同じではなく、同様に硬化ステップの存在は乾燥ステップと同じではない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物は、硬化されることなく、本明細書に記載の遅延放出特性のいずれかを示す(例えば、本明細書に記載の溶解または崩壊プロファイルのいずれかに従う)。例えば、ある特定の実施形態では、合成ポリマーを含むことは、ソフトゲルカプセルをさらに硬化する必要なしに、ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のソフトゲルカプセルを調製するためのプロセスは、ソフトゲルカプセルを有機酸で洗浄するステップをさらに含み得る。適切な有機酸は限定なしに、乳酸、タンニン酸、クエン酸、酢酸、またはそれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ソフトゲルカプセルを有機酸で洗浄するステップは、ソフトゲルカプセルの頑強性およびその遅延放出特性をさらに増強する(例えば、本明細書に記載の溶解または崩壊放出プロファイルの任意の1つまたは複数を達成することによって証明される通り)。
ソフトゲルカプセル安定性
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物を有する遅延放出ソフトゲルカプセルは、化学的および物理的に安定である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物を有する遅延放出ソフトゲルカプセルは、化学的および物理的に安定である。
例えば、それらの化学的安定性は充填材料中の活性剤の含有量(例えば、充填材料が魚油を含む場合、魚油構成成分の含有量)によって証明され得る。ある特定の実施形態では、充填材料構成成分の含有量は、最大12カ月、最大6カ月、最大3カ月、または最大1カ月間保存後(これらの期間のいずれかの間、周囲条件でまたは40℃および75%相対湿度のストレス条件で)、前記期間の保存前の原料と比較して実質的に類似している(または規格内である)。
ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルの物理的安定性は、酸性媒体および緩衝媒体中でのカプセルの溶解プロファイルによって証明され得る。例えば、酸性媒体および緩衝媒体中でのカプセルの溶解プロファイルは、最大12カ月、最大6カ月、最大3カ月、または最大1カ月間保存後(これらの期間のいずれかの間、周囲条件でまたは40℃および75%相対湿度のストレス条件で)、保存前のカプセルの溶解プロファイルと比較して実質的に類似している(または規格内である)。
用語「実質的に類似している」は、対応する比較値の約30%以内、約25%以内、約20%以内、約15%以内、約10%以内、約5%以内、または約1%以内にある特定の値を指し得る。パーセンテージは比較値の額面値に基づいて計算されている。例えば、27分~33分の溶解時間範囲は、30分の比較溶解時間の10%以内とみなされ得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のpH依存シェル組成物は、酸性環境(例えば胃環境)において充填材料の早期放出をほとんどまたは全く有しない頑強な遅延放出ソフトゲルカプセルを生産する。例えば、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、酸段階(例えば、本明細書に記載の溶解試験または崩壊試験について定義される通りの)への最大約120分、最大約105分、最大約90分、最大約75分、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、最大約10分、または最大約5分間の曝露後、酸段階において充填材料の総重量に対して充填材料の最大約10wt%、最大約9wt%、最大約8wt%、最大約7wt%、最大約6wt%、最大約5wt%、最大約4wt%、最大約3wt%、最大約1wt%、または0wt%を放出し得る。
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を参照することによって今から実証される。これらの実施例は本発明を説明するためだけに開示され、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
[実施例1]
酸性段階における早期放出を阻害するための、湿潤ゲル塊への合成ポリマー密封剤の添加
表1の乾燥シェル組成物を有するpH依存シェル組成物を調製した。
酸性段階における早期放出を阻害するための、湿潤ゲル塊への合成ポリマー密封剤の添加
表1の乾燥シェル組成物を有するpH依存シェル組成物を調製した。
この実施例で使用した合成ポリマーKollicoat MAE-100P、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(1:1)は、カプセル密封からの充填材料のしみ出しを止める密封剤として機能した。
魚油およびポリエチレングリコール400を、表1の乾燥シェル組成物を有するpH依存シェル組成物に封入し、乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、50RPMのパドルを用いるUSP Apparatus IIで行われる2段階溶解試験に供し、第1の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階(0.1N HCl)に2時間(120分)あり、第2の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階(緩衝液pH6.8)にあった。結果を表2にまとめる。
老化前(T0)ならびに40℃および75%相対湿度で3カ月間老化後(T3)の魚油ソフトゲルカプセル(ロット番号20MC-59A)も、100RPMのパドル速度を用いる2段階溶解に供した(全ての他の溶解試験条件は、表2に表されている結果に対するものと同じである)。このソフトゲルカプセルも0.1N HCl中で120分間無傷のままであり、pH6.8緩衝液中で破断した(表3)。
40℃および75%相対湿度で3カ月間老化後(T3)の魚油ソフトゲルカプセル(ロット番号20MC-59A)を、USP崩壊装置を使用する2段階崩壊試験にも供し、第1の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階(0.1N HCl)に1時間(60分)あり、第2の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階(緩衝液pH6.8)にあった。崩壊試験において、カプセルは、60分間無傷のままであり、pH6.8緩衝液中で、5分で破断した(表4)。
まとめると、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含有するpH依存シェル組成物は、ソフトゲルカプセルを硬化しなくても、酸段階溶解において充填材料の早期放出を阻害した。
[実施例2]
pH依存シェル組成物への有機酸の添加
有機酸をpH依存シェル組成物の湿潤ゲル塊に添加し、ペクチンおよびゼラチン間の相互作用を促進した。試験された例示的な有機酸は乳酸およびタンニン酸であった。表5は、乳酸を含有するpH依存シェル組成物の湿潤ゲル組成物を示す。
pH依存シェル組成物への有機酸の添加
有機酸をpH依存シェル組成物の湿潤ゲル塊に添加し、ペクチンおよびゼラチン間の相互作用を促進した。試験された例示的な有機酸は乳酸およびタンニン酸であった。表5は、乳酸を含有するpH依存シェル組成物の湿潤ゲル組成物を示す。
魚油およびポリエチレングリコール400を、表5の乾燥シェル組成物を有するpH依存シェル組成物に封入し、乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、50RPMのパドルを用いるUSP Apparatus IIで行われる2段階溶解試験に供し、第1の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階(0.1N HCl)に2時間(120分)あり、第2の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階(緩衝液pH6.8)にあった。結果を表6にまとめる。
表7は、タンニン酸を含有するpH依存シェル組成物の乾燥シェル組成物を示す。
魚油およびポリエチレングリコール400を、表7の乾燥シェル塊組成物を有するpH依存シェル組成物に封入し、乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、50RPMのパドルを用いるUSP Apparatus IIで行われる2段階溶解試験に供し、第1の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階(0.1N HCl)に2時間(120分)あり、第2の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階(緩衝液pH6.8)にあった。結果を表8にまとめる。
pH依存シェル組成物への有機酸の添加は、シェル組成物および対応してソフトゲルカプセルの頑強性を改善した。
[実施例3]
有機酸でのpH依存シェル組成物の洗浄
表5に示されるゲル塊を使用して封入された製造したての湿潤魚油カプセルを乳酸で洗浄し、乾燥させた。
有機酸でのpH依存シェル組成物の洗浄
表5に示されるゲル塊を使用して封入された製造したての湿潤魚油カプセルを乳酸で洗浄し、乾燥させた。
乾燥後、カプセルを、50RPMのパドルを用いるUSP Apparatus IIで行われる2段階溶解試験に供し、第1の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階(0.1N HCl)に2時間(120分)あり、第2の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階(緩衝液pH6.8)にあった。結果を表9にまとめる。
pH依存シェル組成物を有機酸で処理することは、ペクチンおよびゼラチン間の相互作用を促進し、その早期放出を阻害した。
説明を簡潔にするために、この開示の方法の実施形態は、一連の行為として表され、記載されている。しかし、この開示による行為は、様々な順序でおよび/または同時に、本明細書に提示および記載されていない他の行為と共に行うことができる。さらに、全ての説明された行為が、開示された主題による方法を実行するのに必要とされ得るわけではない。加えて、方法は状態図または事象により、一連の相互に関連する状態として代替的に表され得ることを当業者は理解し、認識する。
前述の記載において、本発明の完全な理解を提供するために、特定の材料、寸法、プロセスパラメーターなどの多数の特定の詳細が示されている。特定の特色、構造、材料、または特徴は、1つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。単語「例」または「例示的な」は、例、事例、または実例として機能することを意味するために本明細書で使用される。「例」または「例示的な」と本明細書に記載される任意の態様または設計は、他の態様または設計に対して好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきでない。むしろ、単語「例」または「例示的な」の使用は、具体的に概念を提示することが意図されている。この出願で使用される場合、用語「または」は、排他的な「または」ではなく包括的な「または」を意味することが意図されている。つまり特に指定されていない限り、または文脈から明らかでない限り、「XはAまたはBを含む」は、自然な包括的置換のいずれかを意味することが意図されている。つまりXがAを含む;XがBを含む;またはXがAおよびBの両方を含む場合、「XはAまたはBを含む」は前述の事例のいずれにおいても満たされる。「1つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」へのこの明細書全体の言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、または特徴が少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、この明細書全体の様々な場所でのフレーズ「1つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。
本発明は、その特定の例示的な実施形態を参照して記載されてきた。したがって本明細書および図面は、制限的な意味ではなく例示的な意味で考慮されるべきである。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変は、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
Claims (82)
- (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物がゼラチン、ペクチン、デキストロース、および乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt.%~約10wt.%の合成ポリマーを含む、遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が可塑剤をさらに含む、請求項1に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンが低メトキシルペクチンである、請求項1または2に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンがアミド化ペクチン、非アミド化ペクチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約40wt%~約80wt%、約45wt%~約75wt%、または約45wt%~約65wt%のゼラチンを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約2wt%~約20wt%、約3wt%~約15wt%、または約7wt%~約15wt%のペクチンを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約0.01wt%~約4wt%、約0.05wt%~約0.5wt%、または約0.1wt%~約0.2wt%のデキストロースを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約15wt%~約40wt%、約20wt%~約35wt%、または約25wt%~約30wt%の可塑剤を含む、請求項2から7のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ゼラチンがタイプAゼラチン、タイプBゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ゼラチンが魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンが非アミド化ペクチンである、請求項1から10のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記可塑剤がグリセリン、ソルビトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2から11のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約1wt.%~約5wt.%、約1.5wt.%~約4wt.%、または約2wt.%~約3wt.%の合成ポリマーを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記合成ポリマーがメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 約50RPM~約250RPMのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、前記pH依存シェル組成物が、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間溶解せず;
約50RPM~約250RPMのパドル、緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、前記pH依存シェル組成物が、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で溶解する、請求項1から14のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、前記pH依存シェル組成物が、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、前記pH依存シェル組成物が、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊した、請求項1から15のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が約2:1~約20:1または約6:1~約18:1の範囲のゼラチン対ペクチンw:w比を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が約5:1~約1:5の範囲の可塑剤対ゼラチンw:w比を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- (a)活性剤を含む充填材料を調製するステップと;
(b)前記充填材料をpH依存シェル組成物で封入するステップと
を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを調製する方法。 - 封入された遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化するステップをさらに含む、請求項19または20に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物を調製するステップをさらに含む、請求項19から21のいずれか一項に記載の方法。
- 調製するステップが、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、合成ポリマーおよび必要に応じて可塑剤を混合し、pH依存シェル組成物リボンを形成することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物リボンが、約0.020インチ~約0.050インチの範囲の厚みを有する、請求項23に記載の方法。
- pH依存シェル組成物に封入された充填材料からなる遅延放出ソフトゲルカプセルのpH依存溶解プロファイルを調節するための方法であって、前記pH依存シェル組成物中のペクチンの量および合成ポリマーの量を調整し、酸性媒体および/または緩衝媒体中での標的pH依存溶解プロファイルを実現するステップを含む、方法。
- 前記pH依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンのwt:wt比を調整するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物中のデキストロースの量を調整するステップをさらに含む、請求項25または26に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物のリボンの厚みを調整するステップをさらに含む、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を処置する方法。
- (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、おくびの発生を減少させる方法であって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物がゼラチン、ペクチン、デキストロース、および乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt%~約10wt%の合成ポリマーを含む、方法。 - 前記充填材料が魚油、クリル油、ニンニク油、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せを含む、請求項30に記載の方法。
- リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊する、請求項30または31に記載の方法。 - (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物がゼラチン、ペクチン、デキストロース、および有機酸を含む、遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が可塑剤をさらに含む、請求項33に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンが低メトキシルペクチンである、請求項33または34に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンがアミド化ペクチン、非アミド化ペクチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項33から35のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約40wt%~約80wt%、約45wt%~約75wt%、または約45wt%~約65wt%のゼラチンを含む、請求項33から36のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約2wt%~約20wt%、約3wt%~約15wt%、または約7wt.%~約15wt%のペクチンを含む、請求項33から37に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約0.01wt%~約4wt%、約0.05wt%~約0.5wt%、または約0.1wt%~約0.2wt%のデキストロースを含む、請求項33から38のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約15wt%~約40wt%、約20wt%~約35wt%、または約25wt%~約30wt%の可塑剤を含む、請求項34から39のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ゼラチンがタイプAゼラチン、タイプBゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項33から40のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ゼラチンが魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項33から41のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記ペクチンが非アミド化ペクチンである、請求項33から42のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記可塑剤がグリセリン、ソルビトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項34から43のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約1wt.%~約5wt.%、約1.5wt.%~約4wt.%、または約2wt.%~約3wt.%の合成ポリマーをさらに含む、請求項33から44のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記合成ポリマーがメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む、請求項45に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 約50RPM~約250RPMのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、前記pH依存シェル組成物が1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間溶解せず;
約50RPM~約250RPMのパドル、緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、前記pH依存シェル組成物が約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で溶解する、請求項33から46のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、前記pH依存シェル組成物が1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、前記pH依存シェル組成物が約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊した、請求項33から47のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が約2:1~約20:1または約6:1~約18:1の範囲のゼラチン対ペクチンw:w比を有する、請求項33から48のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が約5:1~約1:5の範囲の可塑剤対ゼラチンw:w比を有する、請求項33から49のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記有機酸が乳酸、タンニン酸、またはそれらの組合せの少なくとも1つを含む、請求項33から50のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記有機酸が、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.1wt%~約8wt%、約0.2wt%~約5wt%、または約0.2wt%~約2wt%の量で前記pH依存シェル組成物中に存在する、請求項33から51のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 請求項33から50のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを調製する方法であって、
(a)活性剤を含む充填材料を調製するステップ;
(b)前記充填材料をpH依存シェル組成物で封入するステップ
を含む方法。 - 前記封入された充填材料を有機酸で洗浄するステップをさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 前記有機酸が乳酸、タンニン酸、またはそれらの組合せの少なくとも1つを含む、請求項54に記載の方法。
- 封入された遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項54または55に記載の方法。
- 前記遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化するステップをさらに含む、請求項54から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物を調製するステップをさらに含む、請求項54から57のいずれか一項に記載の方法。
- 調製するステップがゼラチン、デキストロース、ペクチン、有機酸、必要に応じて可塑剤、必要に応じて安定剤/結合剤、および必要に応じて合成ポリマーを混合し、pH依存シェル組成物リボンを形成することを含む、請求項58に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物リボンが約0.020インチ~約0.050インチの範囲の厚みを有する、請求項59に記載の方法。
- pH依存シェル組成物に封入された充填材料からなる遅延放出ソフトゲルカプセルのpH依存溶解プロファイルを調節するための方法であって、前記pH依存シェル組成物中のペクチンの量および有機酸の量を調整し、酸性媒体および/または緩衝媒体中での標的pH依存溶解プロファイルを実現するステップを含む、方法。
- 前記pH依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンのwt:wt比を調整するステップをさらに含む、請求項61に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物中のデキストロースの量を調整するステップをさらに含む、請求項61または62に記載の方法。
- 前記pH依存シェル組成物のリボンの厚みを調整するステップをさらに含む、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
- (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、おくびの発生を減少させる方法であって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物がゼラチン、ペクチン、デキストロース、および有機酸を含む、方法。 - 前記充填材料が、魚油、クリル油、ニンニク油、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せを含む、請求項65に記載の方法。
- リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊する、請求項65または66に記載の方法。 - (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物が、フィルム形成剤および乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.5wt.%~約10wt.%の合成ポリマーを含む、遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が、ゼラチン、デキストロース、またはペクチンの少なくとも1つをさらに含む、請求項68に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記フィルム形成剤が、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む非動物由来のゲル化剤を含む、請求項68または69に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記pH依存シェル組成物が、乾燥pH依存シェル組成物の重量に対して約1wt.%~約5wt.%、約1.5wt.%~約4wt.%、または約2wt.%~約3wt.%の量の前記合成ポリマーを含む、請求項68から70のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記合成ポリマーがメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む、請求項68から71のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊する、請求項68から72のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 約50RPM~約250RPMのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間溶解せず;
約50RPM~約250RPMのいずれかのパドル、緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で溶解する、請求項68から73のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - (a)充填材料;および
(b)pH依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記充填材料が少なくとも1種の活性剤を含み、
前記pH依存シェル組成物がフィルム形成剤および有機酸を含む、遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 前記pH依存シェル組成物が合成ポリマー、ゼラチン、デキストロース、またはペクチンの少なくとも1つをさらに含む、請求項75に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記フィルム形成剤が、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む非動物由来のゲル化剤を含む、請求項75または76に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記有機酸が乳酸、タンニン酸、酢酸、クエン酸、またはそれらの組合せの少なくとも1つを含む、請求項75から77のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 前記有機酸が、乾燥pH依存シェル組成物の総重量に対して約0.1wt%~約8wt%、約0.2wt%~約5wt%、または約0.2wt%~約2wt%の量で前記pH依存シェル組成物中に存在する、請求項75から78のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- 乳酸、タンニン酸、酢酸、クエン酸、またはそれらの組合せを含む有機酸洗浄を有する、請求項75から79のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
- リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLのUSP崩壊装置で測定した場合、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間崩壊せず;
緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のUSP崩壊装置で測定した場合、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で崩壊する、請求項75から80のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。 - 約50RPM~約250RPMのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階pHに調整した約500ml~約900mlの0.1N HCLを用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、またはその中の部分範囲の前記酸段階pHで、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分間溶解せず;
約50RPM~約250RPMのいずれかのパドル、緩衝pHに調整した約500ml~約900mlのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるUSP Apparatus IIで測定した場合、約6.5より上、約6.8より上、約7.0より上、約7.5より上、約8.0より上、または約8.5より上の前記緩衝pHで、最大約60分、最大約45分、最大約30分、最大約15分、または最大約10分で溶解する、請求項75から81のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
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