JP2022554247A - より高いｐｈ環境における遅延放出ソフトゲルカプセル - Google Patents

より高いｐｈ環境における遅延放出ソフトゲルカプセル Download PDF

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Abstract

ペクチンおよびジェランガムを含むｐＨ依存シェル組成物に封入される充填材料を含む遅延放出ソフトゲルカプセルが、ある特定の実施形態で開示される。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれかを調製する方法およびその使用方法も開示される。

Description

関連出願
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／９２６，６８１号の優先権を主張する。
本発明は、ゼラチンベースシェル組成物がペクチンおよびジェランガムを含む、遅延放出ソフトゲルカプセルに関する。
ソフトカプセル、特にソフトゼラチンカプセル（またはソフトゲルカプセル）は、飲み込みやすく、活性剤の任意の不快な味をマスキングするために風味を付ける必要がないので、患者によってより容易に受け入れられる剤形を提供する。薬物のソフトゲル封入は、医薬品のバイオアベイラビリティを改善する可能性をさらに提供する。例えば、ゼラチンシェルが破断するとすぐに活性成分は液体形態で迅速に放出され得る。
遅延放出剤形を作るために努力されてきた。遅延放出剤形は、剤形の中身を胃の条件から保護するように設計される。例えば、遅延放出剤形は、ｐＨ依存コーティングを錠剤またはカプセルなどの製造された剤形の表面に添加することによって生産され得る。そのようなコーティングは、剤形に噴霧し、続いて通常は高温で剤形を乾燥させることにより塗布され得る。カプセルをｐＨ依存コーティングでコーティングするこの方法は、性能および外観に関する欠点をもたらし得る。例えば、カプセルは粗く見えることがあり、コーティングは不均一に塗布されることがある、および／またはコーティングはひび割れるもしくは剤形から剥がれ落ちやすい可能性がある。加えて、ｐＨ依存コーティングを塗布するプロセスは非常に非効率的である。
従来のｐＨ依存ポリマー（すなわち酸不溶性ポリマー）がカプセルシェルに添加された他の遅延放出剤形が開発された。しかし、従来のｐＨ依存ポリマーの添加は、不十分な密封ゆえに漏出しやすいカプセルをもたらし得る。
典型的な遅延放出製剤は、胃の通常のｐＨをほんのわずかに上回るｐＨで活性剤を放出し得る。これは、胃のｐＨにおける患者の変動性ゆえに問題であり、活性剤の安定性および胃腸管における意図されるより高い地点での活性剤の意図していない放出に関する問題をもたらし得る。
したがって、胃のｐＨを上回るある特定のｐＨレベルで活性剤を放出しないまたは実質的に放出しない遅延放出ソフトゲルカプセルが現在必要とされている。
本発明は遅延放出ソフトゲルカプセルを対象とする。遅延放出ソフトゲルカプセルは、（ａ）充填材料および（２）ｐＨ依存シェル組成物を含む。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）ジェランガムおよび（ｃ）低メトキシルペクチンなどのペクチンならびに必要に応じて（ｄ）可塑剤および（ｅ）デキストロースを含む。本発明は遅延放出ソフトゲルカプセルを作製するプロセスも対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明による遅延放出ソフトゲルカプセルは、ｐＨ依存コーティングも、添加される従来のｐＨ依存ポリマーも必要としない。したがって、ｐＨ依存シェル組成物はｐＨ依存コーティングを添加する必要を排除し、これはまたコーティングプロセス中にカプセルを損傷するリスクを最小にする。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲル組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって状態を処置する方法も対象とする。
本発明は、１．２の典型的な胃環境のｐＨを上回るｐＨレベルで活性剤を放出しないまたは活性剤を実質的に放出せず、むしろ標的ｐＨ（例えば２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、または８以上のｐＨ）を有する胃腸管内の標的位置で活性剤を放出する、遅延放出経口剤形、特に遅延放出ソフトゲルカプセルを開発することによって現況技術を前進させる。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルの溶解プロファイルは、ソフトゲルカプセルのシェル組成を改変することによって調節され得る。
そのような機構は、胃の刺激を引き起こし得るまたは胃の酸性環境に感受性である活性剤の送達に有益である。そのような機構は、おくびの一因となる傾向がある充填材料を封入するカプセルを摂取した後のおくびを減少させるのにも有益である。例えば、おくびは、ビタミン、ミネラル、サプリメント、および／または腸に到達する前に胃でいくらかの漏出（非常に少量であっても）を示す剤形に製剤化された医薬製品を摂取すると発生することが多い。おくびが一般的にソフトゲルで送達される魚油およびニンニクなどの不快な臭いの知覚を有する物質と関連する場合、漏出は特に問題であり得る。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃の胃環境において早期漏出（結果として、カプセルの充填物の早期放出）を最小にするおよび／または排除する様式で製剤化され得る。さらに、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃腸管の異なる部分に沿ったｐＨ値が、例えば食事の変動により「標準」または「平均」ｐＨから逸脱するそれらの対象を含む、様々な対象においてこれらの利益を達成し得る。
ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、（ａ）充填材料および（ｂ）シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも１種の活性剤を含み、シェル組成物は、ゼラチンと、ペクチンを含むｐＨ依存ポリマーと、ジェランガムとを含む。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５～６のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５～６のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、５～６のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、６～７のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、６～７のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、６～７のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、７～８のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、７～８のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、７～８のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８～８．４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８～８．４のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８～８．４のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分の期間破断しない（例えば、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、または１．２未満のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、または１．２未満のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間破断しない（例えば、約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合）。
本発明により、シェル組成物を破断し、活性剤を放出するのに適したｐＨは、胃腸管の意図される部分での活性剤の放出をプログラムするために選択され得る。例えば、十二指腸は７．０～８．５の範囲の典型的なｐＨを有し；小腸および大腸は典型的には４．０～７．０のｐＨを有し；結腸は６．５の典型的なｐＨを有し、空腸は６．１～７．２の典型的なｐＨを有する。一実施形態では、シェル組成物は、約７．０～約８．５のｐＨでの十二指腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約４．０～約７．０のｐＨでの小腸および大腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約６．５のｐＨでの結腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約６．１～約７．２のｐＨでの空腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。
ある特定の実施形態では、ペクチンのジェランガムに対する重量比は、約１：１０～約５０：１；約１：５～約４０：１；約１：１～約２５：１；または約１０：１～約２４：１である。
本明細書で使用される場合、用語「ｐＨ依存」は、溶解または崩壊が、例えば、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、または少なくとも約５時間の期間、ある特定の実施形態では胃環境において発生しないもしくは実質的に発生しない、または代替の実施形態では、本明細書に開示される通りのｐＨ範囲において発生しないもしくは実質的に発生しないような、物質の溶解または崩壊耐性を指すために使用される。例えば、本明細書に記載の実施形態は、生体、人工または模擬胃液と比較して、生体、人工または模擬腸液において優先的に溶解するｐＨ依存シェル組成物を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的活性成分」、「活性剤」、「活性成分」、または「薬学的活性剤」は、状態の診断、治癒、緩和、処置、もしくは防止において使用され得る薬物もしくは化合物、および／またはその目的のために政府機関によって承認されていようがいまいが、治療、予防、もしくは他の意図される効果をもたらすことが意図されている物質を指す。特定の薬剤に関するこれらの用語は、薬学的活性剤、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形態を含み、塩、溶媒和物および結晶形態は薬学的に活性である。ある特定の実施形態では、適切な「活性剤」は、ビタミン、ミネラル、およびサプリメント（ＶＭＳ）などの栄養補助食品を含む。例示的な遅延放出ソフトゲルカプセルは限定なしに、乳酸菌、プロバイオティクス、魚油カプセル、バルプロ酸、ニンニク、ハッカ油、イブプロフェン溶液または懸濁液、プロトンポンプ阻害剤、アスピリンおよび同様の製品を含有するカプセルを含み得る。
用語「状態（condition）」または「状態（conditions）」は、有効量の活性剤の対象への投与によって処置または防止され得るそれらの医学的状態を指す。遅延放出ソフトゲルカプセルから利益を受け得る例示的な非限定的な状態は、限定なしに、メサラミン、乳酸菌、魚油、栄養サプリメント、プロトンポンプ阻害剤、アスピリンおよび同様の製品を含有するカプセルの投与によって処置または防止され得るそれらの状態を含み得る。
水溶性であるものおよび水難溶性であるものの両方を含む任意の薬学的活性成分が、本発明の目的のために使用され得る。適切な薬学的活性成分は限定なしに、鎮痛薬および抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、刺激薬、ならびにそれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、活性医薬成分は限定なしに、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、イバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
一部の実施形態では、剤形中の脂質は限定なしに、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、ナタネ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、水酸化レシチン、レシチン、アマニ油、マカダミア油、マンゴー脂、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ペカン油、エゴマ油、パインナッツ油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、コメぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シア脂、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化植物油、クルミ油、およびメロン種子油からなる群から選択され得る。他の油および脂肪は、これらに限定されないが、魚油（オメガ－３）、クリル油、例えばその硬化形態の動物性または植物性脂肪、遊離脂肪酸ならびにＣ８－、Ｃ１０－、Ｃ１２－、Ｃ１４－、Ｃ１６－、Ｃ１８－、Ｃ２０－およびＣ２２－脂肪酸を含むモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにそれらの組合せを含み得る。
ある特定の実施形態によると、活性剤は、これらに限定されないが、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン）、フィブラート（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前述のもののいずれかの混合物などを含む脂質低下剤を含み得る。
適切な栄養補助食品活性剤は、これらに限定されないが、５－ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ－カルニチン、アルファリポ酸、アルファ－ケトグルタル酸、ミツバチ生成物、ベタイン塩酸塩、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミン８１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、三二酸化ゲルマニウム、腺生成物、グルコサミンＨＣＩ、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ－カルニチン、肝臓生成物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ－マンノース）、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸、紅色酵母抽出物、Ｓ－アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母を含み得る。
適切な栄養サプリメント活性剤は、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはそれらの組合せを含み得る。
適切なビタミン活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、ミネラルアスコルビン酸塩、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロト酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油および油溶性ビタミン。
適切なハーブサプリメント活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、メマツヨイグサ油、コロハ、アマニン、ナツシロギク、ニンニク、ショウガの根、イチョウ（ginkgo biloba）、チョウセンニンジン、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、カンゾウ、オオアザミ、オオバコ、インドジャボク、センナ、ダイズ、セイヨウオトギリソウ、ノコギリパルメット、ウコン、カノコソウ。
適切なミネラル活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：ホウ素、カルシウム、キレート化ミネラル、塩化物、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛および他のミネラル。
他の可能な活性剤の例は、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレイン酸塩）、非ステロイド抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ－２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物）ならびにアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロブメートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えばコデインリン酸塩）、抗喘息薬（例えばテオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド薬（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗菌薬（例えばテトラサイクリン）、抗痔薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬（例えばプソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。
活性剤はベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、またはそれらの混合物でもあり得る。用語「ベンゾジアゼピン」は、中枢神経系を抑制することができる、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンは、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物を含む。活性剤として使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストは、これらに限定されないが、フルマゼニルならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
用語「バルビツレート」は、バルビツール酸（２，４，６，－トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導された鎮静－睡眠薬を指す。バルビツレートは、これらに限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物を含む。活性剤として使用され得るバルビツレートアンタゴニストは、これらに限定されないが、アンフェタミンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
用語「刺激薬」は、これらに限定されないが、アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物および混合物を含む。活性剤として使用され得る刺激薬アンタゴニストは、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。
本開示による剤形は、様々な活性剤およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効な」および「有効量」は、所望の治療結果をもたらすのに必要な、活性剤の量またはそれが投与される割合を指す。
用語「～の処置」および「処置すること」は、状態の重症度を下げることを意図した活性剤の投与を含む。
用語「～の防止」および「防止すること」は、活性剤の予防的投与による状態の開始の回避を含む。
用語「対象」は、本明細書に記載の活性剤のいずれかによる処置の必要を示唆する状態の兆候（臨床的またはその他）を示しているヒトまたは動物を指す。
本明細書で使用される場合、「シェル」または「シェル組成物」は、充填材料を封入するソフトゲルカプセルのシェルを指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は用語「ｐＨ依存シェル組成物」と交換可能でもある。
本明細書で使用される場合、「従来のｐＨ依存ポリマー」は、これらに限定されないが、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で入手可能であり得るアクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびに他の従来の酸不溶性ポリマー、例えばアクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーを指す。他の従来の酸不溶性ポリマーは限定なしに、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムなどのアルギン酸塩、ステアリン酸、ならびにシェラックを含む。ペクチンおよびペクチン誘導体は従来のｐＨ依存ポリマーとみなされない。ジェランガムおよびジェランガム誘導体は、従来のｐＨ依存ポリマーとみなされない。一部の実施形態では、本発明のｐＨ依存シェル組成物は酸不溶性ポリマーを含まない。言い換えると、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、「従来のｐＨ依存ポリマーを含まないまたは実質的に含まない」。
本明細書で使用される場合、「含まないまたは実質的に含まない」は、組成物の総重量に対して約１ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、約０．２５ｗｔ％未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満、または０ｗｔ％の前記成分を含む組成物を指す。
本明細書および特許請求の範囲を通してｗｔ％への全ての言及は、組成物全体の重量に関する成分の重量を指し、ｗ／ｗとも表され得る。
本明細書で使用される場合、「充填材料」または「充填物」は、ｐＨ依存カプセルシェルによって封入される組成物を指し、少なくとも１種の活性剤を含有する。
本明細書で使用される場合、「遅延放出カプセル」または「遅延放出ソフトゲルカプセル」または「ｐＨ依存カプセル」または「ｐＨ依存ソフトゲルカプセル」は、充填材料がシェルに封入され、カプセルが乾燥されると、遅延またはｐＨ依存特性を有するカプセルを指す。さらなる加工ステップは必要ない。
本明細書で使用される場合、「約」は、±１０％の変動内にある任意の値を指し、したがって「約１０」は９～１１を含む。本明細書で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、または「その（the）」は、特に指定されていない限り１つまたは複数を指す。したがって例えば、「１つの賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。
本明細書に特に示されていない限り、本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内にある各々別々の値に個々に言及する簡略方法として機能することが意図されているだけであり、各々別々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に特に示されていない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順序で行われ得る。
本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、ある特定の材料および方法を単に明らかにすることが意図されており、範囲に制限を課さない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されない要素が開示された材料および方法の実践に必須であることを示すと解釈されるべきでない。
第１の実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルは（ａ）充填材料および（ｂ）ｐＨ依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも１種の活性剤を含み、ｐＨ依存シェル組成物はゼラチン、ジェランガム、ペクチン、ならびに必要に応じて可塑剤および／またはデキストロースを含む。好ましくは、ｐＨ依存シェル組成物は追加のｐＨ依存ポリマー（例えば従来のｐＨ依存ポリマー）を含まないまたは実質的に含まない。
適切な充填材料は、少なくとも１種の活性剤を含み、公知の方法に従って作製され得る。少なくとも１種の活性剤に加えて、適切な充填材料は、追加の充填成分、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤、充填剤、他の薬学的に許容される賦形剤、もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物のうちの少なくとも１種を含み得る。活性剤および薬学的に許容される賦形剤の適切な量は、当業者によって容易に決定され得る。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンは、単独でまたは組合せで使用されるタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチン、獣皮もしくは皮ゼラチン（例えば、子牛の皮、ブタの皮）および／または骨ゼラチン（例えば、子牛の骨、ブタの骨）を含み得る。一実施形態では、ゼラチンは２５０ブルームゼラチンである。別の実施形態では、１つのタイプのゼラチンだけがある。さらに別の実施形態では、ゼラチンは少なくとも２つのタイプのゼラチンの組合せである。１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約３０ｗｔ％～約８５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、もしくは約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
一実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物はデキストロースを含む。１つの実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物中のデキストロースの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．００１ｗｔ％～約１．０ｗｔ％、約０．００２ｗｔ％～約０．００８ｗｔ％、約０．００５ｗｔ％もしくは約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％もしくは約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％もしくは約０．１５ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．１もしくは約０．１５ｗｔ％もしくは約０．２ｗｔ％もしくは約０．２５ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％、もしくは約０．１ｗｔ％～約０．４ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。デキストロースは、シェル組成物のゲル強度の潜在的な減少を緩和するために遅延放出カプセルシェルに添加され得る。ｐＨ依存シェル組成物中のデキストロースの濃度は、シェル組成物のゲル強度を改善する有効量であり得るが、カプセルの密封、カプセルもしくはシェル組成物の製造性、またはソフトゲルの性能に干渉するほど高くなくてよい。
一部の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、ペクチン、例えば低メトキシルペクチンを含み得る。１つの実施形態では、ペクチンは５０未満のエステル化度を有する低メチルエステル（ＬＭ）ペクチンである。一部の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンである。他の実施形態では、低メトキシル（ＬＭ）ペクチンは非アミド化ペクチンである。ある特定の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンおよび非アミド化ペクチンの組合せである。ペクチンの添加は、剤形のｐＨ依存性に寄与する。
剤形中の多すぎるペクチンはソフトゲルカプセルのゲル強度を減少させる可能性があり、これは次にソフトゲルカプセルの密封性に悪影響を及ぼし得る。ｐＨ依存シェル組成物中の多すぎるペクチンは、シェル組成物の粘度を増加させる可能性もあり、製造観点から加工を困難または不可能にする。
したがって、ペクチンは、遅延放出剤形を形成するのに十分高く、同時にシェル組成物のゲル強度の減少を緩和し、シェル組成物の粘度増加を緩和するのに十分低い濃度で剤形に添加され得る。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のペクチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５．５ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１１ｗｔ％、約７ｗｔ％～約１２ｗｔ％、約８ｗｔ％～約１３ｗｔ％、もしくは約５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
ｐＨ依存シェル組成物中に組み込まれるペクチンのエステル化度は、約５０％未満であり得るか、または約１０％～約５０％、約２０％～約４０％、もしくは約２５％～約３５％の範囲であり得る。またペクチンはアミド化または非アミド化であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかはジェランガムをさらに含む。ある特定の実施形態では、ペクチンのジェランガムに対する重量比は、約１：１０～約５０：１；約１：５～約４０：１；約１：１～約２５：１または約１０：１～約２４：１である。ある特定の実施形態では、ペクチンのジェランガムに対する比は、シェル組成物の標的ｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルを実現するために調節され得る。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のジェランガムの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約８ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約０．８ｗｔ％、もしくは約０．３ｗｔ％～約０．７ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の可塑剤は、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの組合せを含み得る。他の適切な可塑剤は、これらに限定されないが、糖アルコール可塑剤、例えば、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトール、またはマンニトール；またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン；およびそれらの混合物を含み得る。他の例示的な可塑剤は限定なしに、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル系可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、クエン酸エステル系可塑剤、およびトリアセチンも含み得る。そのような可塑剤は、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の可塑剤の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１８ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１８ｗｔ％～約４２ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、もしくは約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。
ある特定の実施形態では、様々な成分（例えば、ペクチン、デキストロース、ゼラチン、ジェランガム、可塑剤）の量および様々な成分の比は、様々なｐＨ範囲にわたるソフトゲルカプセルの溶解および／または崩壊特性を制御するために調節される。
例えば、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、もしくは約９：１のいずれかから、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、もしくは約２０：１のいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。ある特定の実施形態では、より低いゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、酸性媒体（例えば、必要に応じてペプシンを含む０．１Ｎ ＨＣｌ）中でより安定である（するとしてもよりゆっくり溶解する）ｐＨ依存シェル組成物を提供するが、より高いゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、酸性媒体（例えば、必要に応じてペプシンを含む０．１Ｎ ＨＣｌ）中であまり安定でない（より速く溶解する）ｐＨ依存シェル組成物を提供する。ゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、本明細書に記載の通りの特定のｐＨでソフトゲルカプセルの特定の溶解時間を実現するために調節され得る。
またｐＨ依存シェル組成物中のゼラチン対可塑剤ｗ：ｗ比は、特定のカプセル硬度レベルを実現するように調節されてもよく、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２の範囲、約１：１、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は約５Ｎ、約６Ｎ、約７Ｎ、約８Ｎ、約９Ｎ、または約１０Ｎのいずれかから、約１１Ｎ、約１２Ｎ、約１３Ｎ、約１４Ｎ、または約１５Ｎのいずれかの範囲の硬度を有し得る。カプセル硬度は硬度計を使用して決定される。カプセルの２．０ｍｍの変形を引き起こすのに必要なニュートン単位の力がカプセル硬度と定義される。
ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は約２０，０００ｃＰｓ、約３０，０００ｃＰｓ、約４０，０００ｃＰｓ、約５０，０００ｃＰｓ、約６０，０００ｃＰｓ、もしくは約７０，０００ｃＰｓのいずれかから、約８０，０００ｃＰｓ、約９０，０００ｃＰｓ、約１００，０００ｃＰｓ、約１１０，０００ｃＰｓ、約１２０，０００ｃＰｓ、約１３０，０００ｃＰｓ、約１４０，０００ｃＰｓ、もしくは約１５０，０００ｃＰｓのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値の粘度を有し得る。一実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、約１００，０００ｃＰｓ～約１３０，０００ｃＰｓ、または約１１０，０００ｃＰｓ～約１２５，０００ｃＰｓの範囲、または約１１５，０００ｃＰｓ、もしくは約１２０，０００ｃＰｓの粘度を有する。粘度は、レオメーターを６０℃で使用して測定される。ゲル塊試料（例えば、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかの）を６０℃に維持されたレオメーターの試料台に載せる。円盤がある特定の速度で回転し、一定のせん断速度をもたらす。粘度は、せん断応力およびせん断速度を測定することによって得られる。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、従来のｐＨ依存ポリマーを含まなくてもよいもしくは実質的に含まなくてもよいおよび／またはソフトゲルシェル上のｐＨ依存保護膜を含まなくてもよい。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、Ｃａ＋＋（例えばＣａＣｌ２）またはＭｇ＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩を含み得る。別の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、Ｃａ＋＋（例えばＣａＣｌ２）またはＭｇ＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩を含まなくてもよいまたは実質的に含まなくてもよい。さらなる実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、他の成分に存在し得る二価の陽イオン塩の量以外のＣａ＋＋（例えばＣａＣｌ２）またはＭｇ＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩の添加のステップを含まなくてもよい。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、必要に応じて追加の薬剤、例えば、着色剤、香味剤、甘味剤、充填剤、抗酸化剤、希釈剤、ｐＨ調整剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。
例示的な適切な着色剤は、これらに限定されないが、例えば、白色、黒色、黄色、青色、緑色、桃色、赤色、橙色、菫色、藍色、および茶色などの色を含み得る。特定の実施形態では、剤形の色はその中に含有されている中身（例えば１種または複数の活性成分）を示し得る。
例示的な適切な香味剤は、これらに限定されないが、しばしばエタノールまたは水などの溶媒を使用することによって原料、例えば、動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる「香味抽出物」；花、果実、根など、または植物全体から精油を抽出することによって得られる天然エッセンスを含み得る。
剤形中に存在し得る追加の例示的な香味剤は、これらに限定されないが、メントール、スペアミント、およびシナモンのような口臭消臭化合物、コーヒー豆、特に口腔衛生のために使用されるものである、フルーツ香味料（例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウなど）などの他の香味料または香料、ならびに第四級アンモニウム塩基などの歯および口腔洗浄で使用される活性物質を含み得る。香味料の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの香味増強剤を使用して増強され得る。
例示的な甘味剤は、これらに限定されないが、１つもしくは複数の人工甘味料、１つもしくは複数の天然甘味料、またはそれらの組合せを含み得る。人工甘味料は、例えば、アセスルファムおよびその様々な塩、例えばカリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリテーム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム－アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、ならびにモグロシドを含む。天然甘味料は、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリチルリチン酸一アンモニウム（商標名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売されている）；ステビア（Stevia rebaudiana）（ステビオシド）、天然の強力甘味料、例えばラカンカ、ポリオール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどを含む。
一部の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物および／またはｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、ＵＳＰ崩壊装置で行われる崩壊試験において試験され得る。この実施形態によるｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、または少なくとも約５時間、酸性媒体中で（例えば、生体、人工または模擬胃液、例えば、必要に応じてペプシンを含むｐＨ１．２（０．１Ｎ ＨＣｌ）、あるいはｐＨ２．０、もしくはｐＨ３．０、もしくはｐＨ４．０、もしくはｐＨ５．０、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一のｐＨ値）無傷のままであり得、生体、人工または模擬腸液中で（例えば、必要に応じてパンクレアチンを含むｐＨ６．８リン酸緩衝液、またはｐＨ７、ｐＨ８、もしくはｐＨ８．４などのより高いｐＨで）約１２０分以下で、約６０分以下、約３０分以下、約２０分以下で、約１０分以下で、または約５分以下で崩壊し得る。
一部の実施形態では、崩壊試験は（酸段階および緩衝段階において累積的に）約４２０分、約３６０分、約３００分、約２４０分、約１８０分、約１５０分、約１２０分、約１０５分、約９０分、約７５分、約６０分、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、または約５分間行われ得る。
充填材料の封入は、任意の従来の様式で成し遂げられ得る。例として、回転ダイ封入が使用され得る。
１つの実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料を調製するステップと；（ｂ）ステップ（ａ）の充填材料をｐＨ依存シェル組成物に封入するステップとを含むプロセスによって調製される。このプロセスにおける充填材料を封入するシェル組成物は、上記に記載の組成物のいずれかおよび／または溶解プロファイルのいずれかを有し得る。
ステップ（ｂ）による封入プロセスは、例えば、ゼラチン、ジェランガム、ペクチンならびに必要に応じて可塑剤および／またはデキストロースを混合し、湿潤ゲル塊を形成することによってｐＨ依存シェル組成物を調製するサブステップをさらに含み得る。好ましくは、ｐＨ依存シェル組成物は、追加のｐＨ依存ポリマー（例えば従来のｐＨ依存ポリマー）を含まないまたは実質的に含まない。
一部の実施形態では、湿潤ゲル塊中の様々な成分の濃度は、（ａ）約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約５５ｗｔ％、または約２７ｗｔ％～約４５ｗｔ％のゼラチン、（ｂ）約０．０１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約０．５ｗｔ％のジェランガム、（ｃ）約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約２ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約３ｗｔ％～約８ｗｔ％の低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約８ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約３２ｗｔ％の可塑剤、および必要に応じて（ｅ）約０．０１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約３ｗｔ％、または約０．０１ｗｔ％～約２．５ｗｔ％のデキストロースであり得、全てのｗｔ％は湿潤ゲル塊の総重量に基づき、１００ｗｔ．％にするために残りは水である。
ある特定の実施形態では、プロセスは、湿潤ゲル塊からシェル組成物リボンを形成するステップをさらに含み得る。ｐＨ依存シェル組成物のリボンの厚み（例えば回転ダイ封入中に使用されるような）も最終の遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解プロファイルを制御するために調節され得る。ｐＨ依存シェル組成物のリボンの厚みは限定なしに、約０．０２インチ、約０．０２２インチ、約０．０２４インチ、約０．０２６インチ、約０．０２８インチ、もしくは約０．０３０インチのいずれかから、約０．０３２インチ、約０．０３４インチ、約０．０３６インチ、約０．０３８インチ、約０．０４インチ、約０．０４２インチ、約０．０４４インチ、もしくは約０．０５０インチのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。
ある特定の実施形態では、ｐＨ依存ソフトゲルカプセル（例えば封入後）は、乾燥および必要に応じて硬化され得る。ソフトゲルカプセルを硬化することは、約２５℃～約７５℃、約２５℃～約７０℃、約３０℃～約６０℃、または約３５℃～５０℃の範囲の温度で行われ得る。硬化温度は、ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強するのに十分高いが、ソフトゲルカプセルを溶かすほど高くない温度であるべきである。
プロセスに含まれる場合、硬化の時間は、約１２時間～約１６８時間、約１８時間～約１２０時間、約２４時間～約７２時間の範囲、約２４時間、約４８時間、約７２時間、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約２４時間行われ得る。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約４８時間行われ得る。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約７２時間行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は空気中で（窒素または酸素または湿度の含有量についての任意の特定の制御装置なしに）行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は不活性条件下（例えば窒素中）で行われ得る。
１つの実施形態では、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルを調製するためのプロセスは、ａ）本明細書に記載の充填材料のいずれかを調製するステップと；ｂ）ステップａ）からの充填材料を本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかに（例えば回転ダイ封入により）封入するステップと；ｃ）封入されたｐＨ依存ソフトゲルカプセルを（例えば、タンブル乾燥またはタンブリングなしのかごの中での通常乾燥によって）乾燥させるステップと；必要に応じてｄ）本明細書に記載の硬化条件のいずれかに従ってｐＨ依存ソフトゲルカプセルを硬化するステップとを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。
ある特定の実施形態では、乾燥は約１０℃～約５０℃、約１５℃～約４０℃、または約２０℃～約３５℃で、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、または約１５％～約２５％の相対湿度で行われる。
ある特定の実施形態では、乾燥および硬化への言及は、ここでは区別されるべきである。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させる目的は、封入直後に遅延放出ソフトゲルカプセルから余分な水を除去することである。したがって、カプセルは物理的に安定になる。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化する目的は、遅延放出ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強することであり得る。したがって、乾燥ステップの存在は硬化ステップと同じではなく、同様に硬化ステップの存在は乾燥ステップと同じではない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物を有する遅延放出ソフトゲルカプセルは、化学的および物理的に安定である。
例えば、それらの安定性は、保存後（例えば、周囲温度から４０℃まで変動する条件および７５％相対湿度で、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、約１２カ月、約１３カ月、約１４カ月、約１５カ月、約１６カ月、約１７カ月、または約１８カ月間）の遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルの保存前の遅延放出ソフトゲルカプセルの溶解／崩壊プロファイルとの類似性によって証明され得る。ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルは、最大１８カ月、最大１２カ月、最大６カ月、最大３カ月、または最大１カ月間保存後（これらの期間のいずれかの間、周囲条件でまたは４０℃および７５％相対湿度のストレス条件で）、保存前の遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルと比較して実質的に類似している（または規格内である）。
用語「実質的に類似している」は、対応する比較値の約３０％以内、約２５％以内、約２０％以内、約１５％以内、約１０％以内、約５％以内、または約１％以内にある特定の値を指し得る。パーセンテージは比較値の額面値に基づいて計算されている。例えば、２７分～３３分の溶解時間範囲は、３０分の比較溶解時間の１０％以内とみなされ得る。
１つの実施形態では、最終剤形のｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）ジェランガム、（ｃ）低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）可塑剤、および必要に応じて（ｅ）デキストロースを含む。
１つの実施形態では、最終剤形のｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）ジェランガム、（ｃ）低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）可塑剤、および必要に応じて（ｅ）デキストロースから本質的になる。
１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）ジェランガム、（ｃ）低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）可塑剤、および必要に応じて（ｅ）デキストロースからなる。
１つの実施形態では、最終剤形のｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）約３０ｗｔ％～約８５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％ゼラチン、（ｂ）約０．０１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％または～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％デキストロース、（ｃ）約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約７ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５．５ｗｔ％、または約７ｗｔ％～約１２ｗｔ％の低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約８ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％のジェランガムおよび（ｅ）約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％の可塑剤を含む。全てのｗｔ％は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に基づく。
１つの実施形態では、最終剤形のｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）約３０ｗｔ％～約８５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％ゼラチン、（ｂ）約０．０１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％または～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％デキストロース、（ｃ）約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約７ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５．５ｗｔ％、または約７ｗｔ％～約１２ｗｔ％の低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約８ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％のジェランガムおよび（ｅ）約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％の可塑剤から本質的になる。全てのｗｔ％は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に基づく。
１つの実施形態では、最終剤形のｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）約３０ｗｔ％～約８５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％ゼラチン、（ｂ）約０．０１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％または～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％デキストロース、（ｃ）約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約７ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５．５ｗｔ％、または約７ｗｔ％～約１２ｗｔ％の低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％～約８ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％のジェランガムおよび（ｅ）約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％の可塑剤からなる。全てのｗｔ％は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に基づく。
ある特定の実施形態では、本開示は、シェル組成物中のゼラチン、ペクチン、およびジェランガム（ならびに存在する場合は必要に応じてデキストロースおよび／または可塑剤）の少なくとも１つの量を調整し、約１．２～約８．４の範囲のｐＨにおいて（例えば、ｐＨ１．２、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０、ｐＨ４．０、ｐＨ５．０、ｐＨ６．０、ｐＨ６．８、ｐＨ７．０、ｐＨ８．０、ｐＨ８．４の１つもしくは複数、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一のｐＨ値で）標的ｐＨ依存溶解プロファイルを実現することによって、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれかのｐＨ依存溶解プロファイルを調節するための方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれか（状態を処置する、防止する、または回復させることができる活性剤を含有する）を、それを必要とする対象に投与することによって前記状態を処置する、防止する、または改善する方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれかを対象に投与することによって、活性剤を胃腸管内の標的位置に（例えば、結腸に、十二指腸に、小腸および大腸に、または空腸に）送達する方法であって、遅延放出ソフトゲルカプセルのシェル組成物が、標的位置のｐＨにおいて、最大約１２０分で、最大約９０分で、最大約６０分で、最大約３０分で、または最大約１５分で溶解／崩壊し、遅延放出ソフトゲルカプセルのシェル組成物が、標的位置のｐＨより低いｐＨにおいて、最大約１２０分で、最大約９０分で、最大約６０分で、最大約３０分で、または最大約１５分で溶解／崩壊しないまたは実質的に溶解／崩壊しない、方法を対象とする。
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を参照することによって今から実証される。これらの実施例は本発明を説明するためだけに開示され、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
様々なｐＨ条件での遅延放出ソフトゲルカプセルの溶解研究の要約
ペクチンのみとゼラチンで製造されたペクチンベース遅延放出ソフトゲルカプセルは、ｐＨ２．０以下においてのみ、長期間（１２０分）無傷なままであることができ、これは標準のインビトロ腸溶試験である。ｐＨ３．０以上の媒体に供した場合、ペクチンベースソフトゲルカプセルは、５～７分で破断し、完全に溶解し、即時放出カプセルになった（表１Ａ）。これは、ヒトの食事によって引き起こされるｐＨ変動に起因するヒトの上部胃腸管におけるソフトゲルカプセルの早期破断をもたらし得る。ソフトゲルカプセルの早期破断は、患者において望ましくない副作用をもたらし、ある特定の薬物製品のバイオアベイラビリティを低下させ得る。試験は、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨ１．２、２．０、３．０、４．０および５．０に調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行った。２時間後、２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する。
Figure 2022554247000001
ロット番号１９ＭＣ－０３のシェル組成物を表１Ｂにまとめる。
Figure 2022554247000002
本発明により、ジェランガムをペクチンゲル塊に添加した場合（表２Ａ湿潤塊；表２Ｂ乾燥カプセルシェル組成物）、得られる遅延放出ソフトゲルカプセルは、最大ｐＨ３．０の媒体中で１２０分間無傷のままであり、ｐＨ３～５の媒体中で６０分間無傷のままであった（表３）。遅延放出ソフトゲルカプセルのこの幅広い範囲のｐＨ耐性は、ソフトゲルカプセルが無傷で胃を通過し、薬物を腸で放出し、標的位置において意図される治療利益を達成し、薬物の早期放出に関連する副作用を防止するまたは最小にし、例えば患者の食事における変動に起因する上部胃腸管において生じ得る低ｐＨから活性剤を保護することを可能にする。乾燥シェル組成物中のペクチン対ジェランガム重量比は１０：１～２４：１の範囲であった。
Figure 2022554247000003
Figure 2022554247000004
Figure 2022554247000005
表２Ｂのシェル組成物を有する本発明の安定性試料を、６カ月、４０℃および７５％相対湿度で保存した。表４のシェル組成物を有する比較安定性試料も６カ月、４０℃および７５％相対湿度で保存した。比較および本発明の安定性試料を、ペプシンの添加なしおよびペプシンの添加ありで、ｐＨ５で溶解試験に供した。溶解試験の結果を以下の表５にまとめる。試験は、１００ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨ５．０に調整した、ペプシンを含む（そのように示されている場合）７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行った。２時間後、パンクレアチンを含む（そのように示されている場合）２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」または「緩衝液」とも称される）。酸段階において最大２時間で破断したカプセルは、ｐＨ６．８緩衝液試験に供しなかった。
Figure 2022554247000006
Figure 2022554247000007
表５によると、ジェランガムの添加は、ジェランガムを含まないシェル組成物／ソフトゲルカプセルと比較して、より高いｐＨ環境で、シェル組成物／ソフトゲルカプセルの溶解を遅延させる（またはシェル組成物／ソフトゲルカプセルがより長く耐久することに寄与した）。これは、ペプシンを含まない０．１Ｎ ＨＣｌより攻撃的な環境であると推定される、酸段階がペプシンを含む場合でさえ成り立つ。
ジェランガムの濃度のシェル組成物の溶解に対する効果は、０．５ｗｔ．％のジェランガム（乾燥シェル組成物の総重量に対して）および０．３ｗｔ．％のジェランガム（乾燥シェル組成物の総重量に対して）を有する本発明の安定性試料の溶解を比較することによってさらに評価した。安定性試料を６カ月間、４０℃および７５％相対湿度で保存した。溶解試験の結果を以下の表６にまとめる。試験は、１００ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨ５．０に調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行った。２時間後、パンクレアチンを含む（そのように示されている場合）２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」または「緩衝液」とも称される）。酸段階において最大２時間で破断したカプセルはｐＨ６．８緩衝液試験に供しなかった。
Figure 2022554247000008
表６によると、より高いジェランガム濃度は、より少ないジェランガムを含有するカプセルと比較してより頑強なカプセルをもたらす。
Figure 2022554247000009
硬化されず、周囲条件下（すなわち室温および湿度制御なし）で１８カ月間保存したソフトゲルカプセルの溶解に対するジェランガムの効果を評価した。溶解試験の結果を以下の表８にまとめる。試験は、１００ＲＰＭ、続いて５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、０．２Ｍリン酸ナトリウムでｐＨ３．０、４．０、および５．０に調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行った。２時間後、２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」または「緩衝液」とも称される）。酸段階において最大２時間で破断したカプセルはｐＨ６．８緩衝液試験に供しなかった。
Figure 2022554247000010
ジェランガムを含有する硬化されていないカプセルは、ジェランガムを含まないカプセルと比較して、より長く酸性媒体中で一貫して無傷のままであった。
４０℃で９６時間硬化されたソフトゲルカプセルの溶解に対するジェランガムの効果を評価した。溶解試験の結果を以下の表９にまとめる。試験は、１００ＲＰＭ、続いて５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、０．２Ｍリン酸ナトリウムでｐＨ４．０および５．０に調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで行った。２時間後、２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」または「緩衝液」とも称される）。酸段階において最大２時間で破断したカプセルはｐＨ６．８緩衝液試験に供しなかった。
Figure 2022554247000011
Figure 2022554247000012
ジェランガムを含有する硬化されたカプセルは、ジェランガムを含まないカプセルより長い耐久時間を有した。
６カ月間、４０℃および７５％相対湿度で保存した、表２Ｂのシェル組成物を有する本発明の安定性試料を様々なｐＨ値で崩壊試験に供した。崩壊試験の結果を以下の表１１にまとめる。崩壊試験は、リン酸緩衝液でｐＨ４．０および５．０に調整した７５０～９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）中でＵＳＰ崩壊装置で行った。２時間後、２５０ｍｌリン酸緩衝溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」とも称される）。
Figure 2022554247000013
ジェランガムを含有するカプセルは、ｐＨ４およびｐＨ５において１２０分の崩壊試験に耐久し、ジェランガムを含まないカプセルは、試験の酸段階部分の全体に耐久しなかった。
説明を簡潔にするために、この開示の方法の実施形態は、一連の行為として表され、記載されている。しかし、この開示による行為は、様々な順序でおよび／または同時に、本明細書に提示および記載されていない他の行為と共に行うことができる。さらに、全ての説明された行為が、開示された主題による方法を実行するのに必要とされ得るわけではない。加えて、方法は状態図または事象により、一連の相互に関連する状態として代替的に表され得ることを当業者は理解し、認識する。
前述の記載において、本開示の完全な理解を提供するために、特定の材料、寸法、プロセスパラメーターなどの多数の特定の詳細が示されている。特定の特色、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。単語「例」または「例示的な」は、例、事例、または実例として機能することを意味するために本明細書で使用される。「例」または「例示的な」と本明細書に記載される任意の態様または設計は、他の態様または設計に対して好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきでない。むしろ、単語「例」または「例示的な」の使用は、具体的に概念を提示することが意図されている。この出願で使用される場合、用語「または」は、排他的な「または」ではなく包括的な「または」を意味することが意図されている。つまり特に指定されていない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを含む」は、自然な包括的置換のいずれかを意味することが意図されている。つまりＸがＡを含む；ＸがＢを含む；またはＸがＡおよびＢの両方を含む場合、「ＸはＡまたはＢを含む」は前述の事例のいずれにおいても満たされる。「１つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」へのこの明細書全体の言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、この明細書全体の様々な場所でのフレーズ「１つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。
本開示は、その特定の例示的な実施形態を参照して記載されてきた。したがって本明細書および図面は、制限的な意味ではなく例示的な意味で考慮されるべきである。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本開示の様々な改変は、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (36)

  1. （ａ）充填材料；および
    （ｂ）シェル組成物
    を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
    前記充填材料が少なくとも１種の活性剤を含み、
    前記シェル組成物が、ゼラチンと、ペクチンを含むｐＨ依存ポリマーと、ジェランガムとを含み、前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、４のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、遅延放出ソフトゲルカプセル。
  2. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、５のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、請求項１に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  3. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、５～６のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、請求項１または２に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  4. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、６～７のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  5. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、７～８のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項１から４のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  6. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、８～８．４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項１から５のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  7. 前記シェル組成物が、０．１～５％のジェランガムを含む湿潤塊から得られる、請求項１から６のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  8. 前記湿潤塊が約２％～約１０％のペクチンをさらに含む、請求項７に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  9. 前記シェル組成物が可塑剤をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  10. 前記シェル組成物がデキストロースをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  11. 前記ペクチンが低メトキシルペクチンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  12. 前記シェル組成物が、乾燥シェル組成物の総重量に対して約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％のゼラチンを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  13. 前記シェル組成物が、乾燥シェル組成物の総重量に対して約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％または約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％のジェランガムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  14. 前記シェル組成物が、乾燥シェル組成物の総重量に対して約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％または約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％のペクチンを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  15. 前記シェル組成物が、乾燥シェル組成物の総重量に対して約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％のデキストロースを含む、請求項１０に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  16. 前記シェル組成物が、乾燥シェル組成物の総重量に対して約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の可塑剤を含む、請求項９に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  17. 前記ゼラチンがタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  18. 前記ゼラチンが魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  19. 前記低メトキシルペクチンがアミド化ペクチン、非アミド化ペクチン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  20. 前記可塑剤がグリセロール、ソルビトールまたはそれらの組合せである、請求項９または１６に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  21. ペクチンのジェランガムに対する重量比が約１：１０～約５０：１；約１：５～約４０：１；約１：１～約２５：１、または約１０：１～約２４：１である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
  22. （ａ）充填材料；および
    （ｂ）シェル組成物
    を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
    前記充填材料が少なくとも１種の活性剤を含み、前記シェル組成物が、ゼラチンと、ペクチンを含むｐＨ依存ポリマーと、ジェランガムとを含み、前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、８．４未満、８．３未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１２０分の期間破断しない、遅延放出ソフトゲルカプセル。
  23. 活性剤を含む充填材料を調製するステップと；
    前記充填材料をシェル組成物で封入するステップであって、前記シェル組成物が、ゼラチンと、ペクチンを含むｐＨ依存ポリマーと、ジェランガムとを含み、前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、４のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、ステップと
    を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを調製するためのプロセス。
  24. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、５のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、５～６のｐＨで、１５分、３０分、４５分または６０分で破断しない、請求項２３または２４に記載のプロセス。
  26. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、６～７のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項２３から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
  27. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、７～８のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項２３から２６のいずれか一項に記載のプロセス。
  28. 前記シェル組成物が、５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝液でｐＨを調整した９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣＬ酸性媒体を用いるＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩで測定した場合、８～８．４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、または６０分で破断しない、請求項２３から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
  29. 前記シェル組成物を調製するステップをさらに含む、請求項２３から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
  30. 調製するステップが、前記ゼラチン、前記ペクチン、および前記ジェランガムを混合して湿潤ゲル塊を形成することを含む、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 調製するステップが、前記湿潤ゲル塊からシェル組成物リボンを形成することをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
  32. 前記シェル組成物リボンが、約０．０２０インチ～約０．０５０インチの範囲の厚みを有する、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 前記遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させるステップをさらに含む、請求項２３から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
  34. 請求項１から２２のいずれか一項に記載のシェル組成物に封入された充填材料からなる遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解プロファイルを調節するための方法であって、前記シェル組成物中のゼラチン、ペクチン、およびジェランガムの少なくとも１つの量を調整し、約１．２～約８．４の範囲のｐＨにおいて標的ｐＨ依存溶解プロファイルを実現するステップを含む、方法。
  35. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルまたは請求項２３から３３のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を処置する、防止する、または改善する方法。
  36. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルまたは請求項２３から３３のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される遅延放出ソフトゲルカプセルを対象に投与するステップを含む、活性剤を胃腸管内の標的位置に送達する方法であって、
    前記遅延放出ソフトゲルカプセルの前記シェル組成物が、前記標的位置のｐＨにおいて、最大約１２０分で、最大約９０分で、最大約６０分で、最大約３０分で、または最大約１５分で溶解／崩壊し、
    前記遅延放出ソフトゲルカプセルの前記シェル組成物が、前記標的位置の前記ｐＨより低いｐＨにおいて、最大約１２０分で、最大約９０分で、最大約６０分で、最大約３０分で、または最大約１５分で溶解／崩壊しないまたは実質的に溶解／崩壊しない、方法。
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