ES2826201T3 - Cápsulas entéricas blandas que comprenden ácidos grasos poliinsaturados - Google Patents

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Abstract

Una composicion farmaceutica oral para su uso en la reduccion de los sintomas de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular en relacion con el valor inicial con una incidencia minima de uno o mas de eructos, malestar abdominal, nauseas, diarrea u olor a pescado que comprende una cubierta de capsula blanda enterica que consiste esencialmente en (porcentajes en peso): de 25 % a 40 % de gelatina; de 9 % a 11 % de copolimeros de acido acrilico y metacrilico; de 10 % a 20 % de glicerol; de 1 % a 3 % de citrato de trietilo; de 1 % a 4 % de hidroxido de amonio; y al menos 19 % de agua; y en donde la cubierta encapsula un relleno que comprende del 70 % al 99 % en peso de acido graso libre eicosapentaenoico (EPA) de todos los acidos grasos presentes; y tras la administracion a un sujeto, el sujeto exhibe una Cmax de EPA plasmatica media de 100 mg/l a 250 mg/l.

Description

DESCRIPCIÓN
Cápsulas entéricas blandas que comprenden ácidos grasos poliinsaturados
Campo técnico
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden ácidos grasos poliinsaturados y métodos de fabricación de los mismos. En particular, aquí se describen composiciones farmacéuticas que comprenden cápsulas entéricas blandas que comprenden ácidos grasos poliinsaturados omega-3. Las composiciones farmacéuticas orales descritas en la presente descripción son útiles como suplementos nutricionales o para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, tales como hiperdislipidemia y niveles elevados de triglicéridos.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico).
Antecedentes
Los profesionales médicos reconocen cada vez más los beneficios positivos para la salud cardiovascular de los productos a base de aceite de pescado. La principal dosis oral de aceite de pescado es a través de cápsulas de gelatina blanda. Sin embargo, una limitación importante para el cumplimiento de los consumidores y del paciente para la administración continua de estos productos de aceite de pescado es la presencia de olores a pescado molestos y desagradables, asociados con estas cápsulas tradicionales de aceite de pescado de gelatina blanda. En particular, tomar aceite de pescado puede provocar efectos secundarios negativos, que incluyen, pero no se limitan a, alteraciones gástricas como eructos a pescado (eructar, por ejemplo, "Eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable.
Para minimizar estos efectos secundarios negativos, los consumidores a menudo congelan sus cápsulas de aceite de pescado antes de la ingestión, lo que se cree que posiblemente ayude a prevenir la descomposición de la cápsula en el esófago y el estómago. Varios productos comerciales ofrecen cápsulas de gelatina blanda de aceite de pescado con recubrimiento entérico para ayudar a prevenir la descomposición de la cápsula en el estómago. Otros productos incluyen sabores o agentes enmascaradores de olores como cítricos o vainilla. Sin embargo, estos agentes no resuelven los efectos secundarios negativos. Además, existen problemas importantes asociados con las cápsulas con recubrimiento entérico tradicionales.
El uso y la fabricación de formas de dosificación entéricas recubiertas son bien conocidos en la técnica. Tales formas de dosificación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990). Las formas de dosificación entéricas son útiles para proteger el contenido de la forma de dosificación de las condiciones gástricas del estómago y/o para proteger el tejido gástrico de un material irritante contenido en la forma de dosificación.
Las formas de dosificación con recubrimiento entérico se producen típicamente mediante un proceso de recubrimiento de película, en el que se aplica una capa de película delgada de un polímero (entérico) insoluble en ácido a la superficie de una forma de dosificación prefabricada, como una tableta, y en una menor medida, cápsulas duras y blandas. El método de recubrimiento entérico implica pulverizar una solución o suspensión acuosa u orgánica de uno o más polímeros entéricos sobre tabletas o cápsulas giratorias o en movimiento, seguido de secado a temperaturas elevadas. Las formas de dosificación entéricas preparadas mediante este método de recubrimiento pueden sufrir varios problemas relacionados con el proceso que afectan el rendimiento y/o la apariencia del recubrimiento. Por ejemplo, puede producirse una formación de superficie de "piel de naranja", también conocida como rugosidad o moteado de la superficie. Más seriamente, puede ocurrir un fallo en la integridad del recubrimiento, como el agrietamiento o descamación del recubrimiento de polímero entérico. Todos los procesos de recubrimiento presentan problemas inherentes, lo que incluye la posible distribución desigual de los ingredientes del recubrimiento, que puede ocurrir en procesos de recubrimiento multivariados. El recubrimiento entérico adicional también da como resultado una apariencia turbia y opaca de la cápsula y requiere etapas de fabricación adicionales.
Estos problemas son comunes a todas las formas de dosificación entéricas. Sin embargo, los problemas enfrentados durante el recubrimiento de cápsulas de gelatina o de polisacáridos son aún más críticos debido a la naturaleza delicada y la sensibilidad al calor de la cubierta de la cápsula elástica blanda. Tanto las cápsulas duras como blandas pueden sufrir una aglomeración y distorsión de la cubierta de la cápsula inducidas térmicamente. Además, la suavidad y elasticidad de la superficie de la cápsula dificulta la formación de un revestimiento entérico adherente intacto, sin una etapa de sub-revestimiento para mejorar la superficie de la cápsula a revestir. Por último, los recubrimientos entéricos provocan la pérdida de la apariencia normalmente brillante y clara de las cubiertas de las cápsulas de gelatina, que es una de las principales razones de la popularidad y aceptación de las cápsulas de gelatina.
Existe una necesidad insatisfecha de una dosis de cápsula de gel blanda entérica, transparente, no recubierta, rentable que encapsule ácidos grasos omega en donde el fallo potencial de la forma de dosificación se reduzca en gran medida, y donde la forma no sacrifique la elasticidad de la masa del gel cuando está húmeda y es más estable y mecánicamente más fuerte después del secado. Además, en algunos casos, las cápsulas de aceite de pescado totalmente natural que contienen ácidos grasos omega son deseables para los consumidores.
El documento US 2010/0278879 describe una composición farmacéutica que comprende un ácido graso poliinsaturado y métodos para usar el mismo para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular.
Breve descripción
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas orales que comprenden ácidos grasos omega en una cubierta de cápsula blanda que tienen una fuerte resistencia al ácido gástrico.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica oral para usar en la reducción de los síntomas de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular en relación con el valor inicial con una incidencia mínima de uno o más, de eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado que comprende una cubierta de cápsula blanda entérica que consiste esencialmente en:25 % a 40 % de gelatina; 9 % a 11 % de copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; 10 % a 20 % de glicerol; 1 % a 3 % de citrato de trietilo; 1 % a 4 % de hidróxido de amonio; y al menos 19 % de agua; y en donde la cubierta encapsula un relleno que comprende de 70 % a 99 % en peso de ácido graso libre de eicosapentaenoico (EPA); y luego de la administración a un sujeto, el sujeto exhibe una Cmáx de EPA plasmática media de 100 mg/l a 250 mg/l.
En el presente documento se describe una composición farmacéutica oral que encapsula una composición de ácidos grasos. En un aspecto, la composición de ácidos grasos puede comprender una composición de PUFA. La composición de PUFA puede comprender de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 99 % de todos los ácidos grasos presentes. La composición de PUFA puede comprender ácidos grasos omega-3 u omega-6. Los ácidos grasos omega-3 pueden comprender de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 99 % de todos los ácidos grasos presentes. Los ácidos grasos omega-6 pueden comprender no más de aproximadamente el 25 % de todos los ácidos grasos presentes. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 pueden comprender ácido eicosapentaenoico y ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico o ácido araquidónico, o una mezcla de los mismos. En otro aspecto, el ácido docosapentaenoico puede comprender de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % de todos los ácidos grasos presentes. En otro aspecto, el ácido araquidónico puede comprender no más de aproximadamente el 15 % de todos los ácidos grasos presentes. En otro aspecto, los ácidos grasos comprenden ácidos grasos libres, ésteres etílicos, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones. En otro aspecto, la composición de ácido graso comprende un lípido o vehículo o detergente lipofílico. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o sus combinaciones), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones) o fármacos cardiovasculares (por ejemplo, inhibidores de la ECA, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones).
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición de ácidos grasos que comprende ésteres etílicos de uno o más de los ácidos eicosapentaenoico, de 70 % a 99 % en peso de ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido araquidónico o una mezcla de los mismos. En un aspecto, la composición de ácidos grasos comprende éster etílico eicosapentaenoico. En otro aspecto, la composición de ácidos grasos comprende éster etílico docosapentaenoico. En otro aspecto, la composición de ácidos grasos comprende éster etílico docosahexaenoico. En otro aspecto, la composición de ácidos grasos comprende éster etílico araquidónico. En una modalidad, la composición de ácidos grasos comprende una mezcla de ácidos grasos que comprende uno o más ésteres etílicos.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral que comprende una composición de ácidos grasos que comprende al menos aproximadamente un 96 % de ácido eicosapentaenoico. En una modalidad, el ácido eicosapentaenoico es un éster etílico.
En otro aspecto, la vitamina liposoluble comprende vitamina A, vitamina D, vitamina E o vitamina K. En otro aspecto, la vitamina liposoluble comprende vitamina D. En otro aspecto, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexanoico son ácidos grasos libres, ésteres etílicos, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg de una composición de ácido graso. En otro aspecto, la composición de ácidos grasos comprende ácidos grasos omega-3. En otro aspecto, los ácidos grasos omega-3 comprenden ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexanoico, o ácido docosapentaenoico, o una mezcla o combinación de los mismos. En otro aspecto, los ácidos grasos comprenden ácidos grasos libres, ésteres, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral que comprende una cápsula blanda entérica que comprende una cubierta resistente al estómago y un relleno de matriz que comprende una composición de ácido graso. En un aspecto, la composición de ácidos grasos comprende una composición de PUFA.
La composición de PUFA puede comprender de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 99 % de todos los ácidos grasos presentes. En otro aspecto, la composición de PUFA comprende ácidos grasos omega-3 u omega-6. Los ácidos grasos omega-3 pueden comprender de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 99 % de todos los ácidos grasos presentes. Los ácidos grasos omega-6 pueden comprender no más de aproximadamente el 25 % de todos los ácidos grasos presentes. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 pueden comprender ácido eicosapentaenoico y ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico o ácido araquidónico, o una mezcla de los mismos. En otro aspecto, el ácido docosapentaenoico comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % de todos los ácidos grasos presentes. En otro aspecto, el ácido araquidónico comprende no más de aproximadamente el 15% de todos los ácidos grasos presentes. En otro aspecto, los ácidos grasos comprenden ácidos grasos libres, ésteres etílicos, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones. En otro aspecto, la composición de ácido graso comprende un lípido o vehículo o detergente lipofílico. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o sus combinaciones), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones) o fármacos cardiovasculares (por ejemplo, inhibidores de la ECA, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones).
Otra modalidad descrita en el presente documento es una cápsula blanda entérica que comprende una composición de ácidos grasos que comprende al menos aproximadamente un 96 % de ácido eicosapentaenoico. En un aspecto, el ácido eicosapentaenoico es un éster etílico. En otro aspecto, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexanoico son ácidos grasos libres, ésteres etílicos, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una cápsula blanda entérica que comprende una composición de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg. La composición de ácidos grasos puede comprender ácidos grasos omega-3. Los ácidos grasos omega-3 pueden comprender ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexanoico, o ácido docosapentaenoico, o una combinación de los mismos. En otro aspecto, los ácidos grasos comprenden ácidos grasos libres, ésteres, triglicéridos re-esterificados, sales o sus combinaciones.
Una cubierta de cápsula blanda entérica puede comprender un polímero formador de película, uno o más polímeros entéricos, uno o más plastificantes, uno o más agentes neutralizantes alcalinos, uno o más solventes y, opcionalmente, un opacificante, un relleno, un agente colorante, un agente aromatizante, o un excipiente farmacéuticamente aceptable. El uno o más polímeros formadores de película comprende gelatina, el uno o más polímeros entéricos comprende copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; el uno o más plastificantes comprende glicerol y citrato de trietilo; el uno o más solventes comprende agua; el agente neutralizante alcalino comprende hidróxido de amonio; y el opacificante opcional comprende dióxido de titanio. La cubierta de la cápsula comprende: aproximadamente 25 % a aproximadamente 40 % de gelatina; de aproximadamente 9 % a aproximadamente 11 % de copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % de glicerol; de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3% de citrato de trietilo; aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % de hidróxido de amonio; y aproximadamente 19 % a aproximadamente 65 % de agua.
La cubierta de una cápsula puede comprender: aproximadamente 30 % de gelatina; aproximadamente 18 % de glicerol; aproximadamente 1 % de citrato de trietilo; aproximadamente un 10% de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1; aproximadamente 1,5 % de hidróxido de amonio; aproximadamente 37 % de agua; y aproximadamente 1,5 % de dióxido de titanio.
La composición de la cubierta de la cápsula y del relleno de la matriz pueden ser estables durante al menos 1 año a 25 °C, 60 % de humedad relativa.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral que comprende una cápsula blanda entérica que comprende una composición de ácidos grasos descrita en el presente documento. Una modalidad descrita en el presente documento es una cápsula blanda entérica que comprende una cubierta resistente al estómago y un relleno de matriz que comprende una composición de ácidos grasos. La cápsula blanda entérica puede comprender un polímero formador de película, uno o más polímeros entéricos, uno o más plastificantes, uno o más agentes neutralizantes alcalinos, uno o más solventes y, opcionalmente, un opacificante, un relleno, un agente colorante, un agente aromatizante, o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, el uno o más polímeros formadores de película comprenden gelatina, el uno o más polímeros entéricos comprenden copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; el uno o más plastificantes comprenden glicerol y citrato de trietilo; el uno o más disolventes comprenden agua; el agente neutralizante alcalino comprende hidróxido de amonio; y el opacificante opcional comprende dióxido de titanio. El uno o más formadores de película comprenden gelatina. El uno o más polímeros entéricos comprenden copolímeros de ácido acrílico y metacrílico. El uno o más plastificantes comprenden glicerol y citrato de trietilo. El uno o más disolventes comprenden agua. El uno o más biomateriales opcionales pueden comprender seda solubilizada. El uno o más agentes neutralizantes alcalinos comprenden hidróxido de amonio. Los uno o más rellenos de matriz opcionales comprenden hidroxipropil almidón fosfato.
La cubierta de la cápsula blanda entérica comprende: aproximadamente 25 % a aproximadamente 40 % de gelatina; de aproximadamente 9 % a aproximadamente 11 % de copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % de glicerol; de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de citrato de trietilo; aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % de hidróxido de amonio; y aproximadamente 19 % a aproximadamente 65 % de agua.
La cubierta de la cápsula blanda entérica puede comprender: aproximadamente 30 % de gelatina; aproximadamente 18 % de glicerol; aproximadamente 1 % de citrato de trietilo; aproximadamente 10 % de poli(ácido metacrílico-cometacrilato de metilo) 1:1; aproximadamente 1,5 % de hidróxido de amonio; aproximadamente 37 % de agua; y aproximadamente 1,5 % de dióxido de titanio. También se describe en el presente documento una cápsula blanda entérica que comprende un polímero formador de película, uno o más polisacáridos aniónicos entéricos, uno o más plastificantes, uno o más agentes gelificantes y uno o más solventes, y opcionalmente un opacificante, un relleno, un agente colorante, un agente aromatizante o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica oral que puede comprender una cubierta de cápsula blanda entérica que comprende: (a) aproximadamente 29 % de gelatina, aproximadamente 18 % de plastificante, aproximadamente 11 % de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1, aproximadamente 1,7 % de hidróxido de amonio, aproximadamente 1,3 % de citrato de trietilo y aproximadamente 39 % de agua. Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral que comprende: una cápsula blanda entérica que comprende un relleno de matriz que comprende una composición farmacéutica como se describe en el presente documento; o una cápsula blanda entérica que comprende una composición de ácidos grasos como se describe en el presente documento.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral adecuada para la administración oral que comprende una cápsula blanda entérica como se describe en el presente documento que comprende aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg de una composición de ácidos grasos como se describe en el presente documento. En un aspecto, una concentración inicial de peróxido no es más de aproximadamente 10 meq/kg y una segunda concentración de peróxido después del almacenamiento durante aproximadamente 24 meses a 25 °C, 60 % de humedad relativa no es más de aproximadamente 25 meq/kg. En un aspecto, la composición exhibe una tasa de disolución in vitro a pH 6,8 que comprende aproximadamente 10% a 80% de disolución después de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 480 minutos. En otro aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de ácidos grasos para la administración a un sujeto que padece una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero que no se limita a hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ácidos grasos, en donde la composición farmacéutica exhibe una tasa de disolución in vitro del 50 % (% de disolución por minuto) a pH 6,8, de aproximadamente 20 minutos.
En otro aspecto, la composición es útil para la administración a un sujeto que tiene una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye pero que no se limita a hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ácidos grasos, en donde el sujeto logra una reducción de los síntomas de la enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular en relación con el valor inicial sin experimentar sustancialmente uno o más de eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado desagradable.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una cápsula blanda entérica que comprende un relleno de matriz que comprende una composición farmacéutica que comprende una composición de ácidos grasos. La composición del relleno de matriz y la cápsula blanda entérica puede ser estable durante al menos 1 año a 25 °C, 60 % de humedad relativa. En otro aspecto, la cubierta de la cápsula blanda entérica no se disuelve en fluido gástrico simulado (pH 1,2) durante al menos 2 horas, y comienza a disolverse en fluido intestinal simulado (pH 6,8) en aproximadamente 10 minutos. En otro aspecto, la cápsula blanda entérica tiene propiedades de liberación inmediata, liberación controlada, liberación retardada o liberación prolongada. En otro aspecto, la cápsula blanda entérica reduce la aparición o alivia los síntomas de cualquier efecto secundario que comprenda eructos a pescado (eructos, por ejemplo, "eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica oral que comprende una composición de ácidos grasos para tratar, aliviar los síntomas o retrasar la aparición de una condición médica que comprende: enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, sitosterolemia, aterosclerosis, ataque isquémico transitorio, disfunción sistólica, disfunción diastólica, aneurisma, disección aórtica, isquemia miocárdica, infarto agudo de miocardio (AMI), infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), arritmias ventriculares, angina de pecho, angina inestable (UA) y angina estable (SA), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía congestiva dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía restrictiva, cor pulmonale, arritmia, enfermedad valvular cardíaca, endocarditis, embolismo pulmonar, trombosis venosa, enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial periférica, artritis reumatoide, dismenorrea, trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niños, trastorno por déficit de atención e hiperactividad en adultos, síndrome de Raynaud, accidente cerebrovascular, osteoporosis, problemas renales, trastorno bipolar, psicosis, pérdida de peso, cáncer de endometrio, degeneración macular, daño renal, dispraxia, trastorno de coordinación del desarrollo, psoriasis, asma, alergias, enfermedad de Alzheimer, dermatitis atópica, fibrilación auricular, depresión, síndrome del ojo seco, cataratas, síndrome de fatiga crónica (CFS), enfermedad renal crónica, enfermedad de Crohn, prediabetes, colitis ulcerosa, intolerancia a los salicilatos, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico (SLE) o una combinación de los mismos.
Las composiciones de la invención pueden usarse en un método para tratar, aliviar los síntomas o retrasar la aparición de una condición médica que comprende: enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, sitosterolemia, aterosclerosis, ataque isquémico transitorio, disfunción sistólica, disfunción diastólica, aneurisma, disección aórtica, isquemia miocárdica, infarto agudo de miocardio (AMI), infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), arritmias ventriculares, angina de pecho, angina inestable (UA) y angina estable (SA), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía congestiva dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía restrictiva, cor pulmonale, arritmia, enfermedad valvular cardíaca, endocarditis, embolismo pulmonar, trombosis venosa, enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial periférica, artritis reumatoide, dismenorrea, trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niños, trastorno por déficit de atención e hiperactividad en adultos, síndrome de Raynaud, accidente cerebrovascular, osteoporosis, problemas renales, trastorno bipolar, psicosis, pérdida de peso, cáncer de endometrio, degeneración macular, daño renal, dispraxia, trastorno de coordinación del desarrollo, psoriasis, asma, alergias, enfermedad de Alzheimer, dermatitis atópica, fibrilación auricular, depresión, síndrome del ojo seco, cataratas, síndrome de fatiga crónica (CFS), enfermedad renal crónica, enfermedad de Crohn, prediabetes, colitis ulcerosa, intolerancia a los salicilatos, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico (SLE), o una combinación de los mismos, mediante la proporción de una composición farmacéutica oral como se describe en el presente documento a un sujeto que lo necesite. En un aspecto, la composición farmacéutica exhibe una tasa de disolución in vitro a pH 6,8 que comprende de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % de disolución después de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 480 minutos. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de EPA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación mostraban un Tmáx en un intervalo de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 10,5 horas. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de DHA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación mostraban un Tmáx en un intervalo de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 10,5 horas. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de EPA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación exhiben una Cmáx en un intervalo de 100 mg/l a 250 mg/l. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de DHA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación exhiben una Cmáx en un intervalo de aproximadamente 20 mg/l a aproximadamente 500 mg/l. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de EPA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación exhiben un AUCü^12h en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 8500 hmg/l. En otro aspecto, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad de DHA, en donde los sujetos a los que se les administra la dosificación exhiben un AUCü^^h en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 3500 hmg/l. En otro aspecto, la hipertrigliceridemia se trata en un paciente que tiene niveles de triglicéridos de al menos aproximadamente 250 mg/dl con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica oral que comprende un PUFA. En otro aspecto, la cantidad efectiva puede administrarse a un paciente que lo necesite en dosis iguales de aproximadamente 250 mg por día a aproximadamente 4000 mg por día. En otro aspecto, la composición farmacéutica oral puede administrarse durante al menos aproximadamente 10 a aproximadamente 30 días. En otro aspecto, los niveles de triglicéridos en suero se reducen en al menos aproximadamente un 5 %. En otro aspecto, los niveles de HDL-C aumentan menos de aproximadamente un 30 %. En otro aspecto, los niveles de LDL-C se reducen en al menos aproximadamente un 5 %. En otro aspecto, la relación apo A-I/apo B aumenta en al menos aproximadamente un 5 %. En otro aspecto, la concentración plasmática de ácido araquidónico se reduce en al menos aproximadamente un 5 %. En otro aspecto, la composición farmacéutica oral reduce la aparición o alivia los síntomas de cualquier alteración gástrica como eructos a pescado (eructos, por ejemplo, "eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable. En un aspecto, el sujeto experimenta una o más de las alteraciones gástricas tales como eructos a pescado (eructos, por ejemplo, "eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable a una tasa menor de aproximadamente el 10 %. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o sus combinaciones), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones) o fármacos cardiovasculares (por ejemplo, inhibidores de la ECA, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones).
En el presente documento se describe un método para tratar, retrasar la progresión, retrasar el inicio, profilaxis, aliviar o reducir los síntomas de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende la administración oral a un sujeto que la necesite, de una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de ácidos grasos que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento, a un sujeto que la necesita, en donde el sujeto logra una reducción de los síntomas de la enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular en relación con el valor inicial sin experimentar sustancialmente uno o más de eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado desagradable. En un aspecto, el sujeto experimenta una o más de las alteraciones gástricas tales como eructos a pescado (eructos, por ejemplo, "eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable a una tasa menor de aproximadamente el 10 %. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o sus combinaciones), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones) o fármacos cardiovasculares (por ejemplo, inhibidores de la ECA, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones).
En el presente documento se describe un método para tratar, retardar la progresión, retrasar el inicio, profilaxis, aliviar o reducir los síntomas de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende la administración a un sujeto que la necesita, una composición farmacéutica oral como se describe en el presente documento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de ácidos grasos en donde la composición farmacéutica exhibe una tasa de disolución in vitro del 50 % (% de disolución por minuto) a pH 6,8, de aproximadamente 5 a 30 minutos.
En el presente documento se describe un método para tratar, retrasar la progresión, retrasar el inicio, profilaxis, aliviar o reducir de los síntomas de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende la administración a un sujeto que la necesita, una composición farmacéutica oral como se describe en el presente documento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de ácidos grasos en donde dicha administración de la composición proporciona una o más de los siguientes parámetros farmacocinéticos: (a) una Tmáx de EPA o DHA media en plasma de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 10,5 horas; (b) una Cmáx de EPA media en plasma en un intervalo de 100 mg/l a 250 mg/l; y (c) un AuCü^12h de EPA o DHA medio en plasma en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l hasta aproximadamente 8500 hmg/l.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento para su administración a un sujeto que tiene una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ácidos grasos, en donde el sujeto logra una reducción de los síntomas de la enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular en relación con el valor inicial sin experimentar sustancialmente uno, o más de uno, o más de los trastornos gástricos como eructos a pescado (eructos, por ejemplo, "eructos a pescado"), malestar gastrointestinal, distensión abdominal, náuseas, diarrea, olor a pescado desagradable o regusto a pescado desagradable.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de ácidos grasos para la administración a un sujeto que tiene una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, hiperlipidemia o hipertrigliceridemia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más ácidos grasos, en donde la composición farmacéutica presenta una tasa de disolución in vitro del 50 % (% de disolución por minuto) a pH 6,8, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos.
Otra modalidad descrita en el presente documento es un método para fabricar una cubierta de cápsula blanda entérica oral y un relleno de matriz que comprende una composición farmacéutica que comprende una composición de ácidos grasos que comprende las etapas de: (i) proporcionar un relleno de matriz que comprende una composición de ácidos grasos como se describe en el presente documento; (ii) proporcionar una cubierta de cápsula blanda entérica que comprende la composición como se describe en el presente documento; (iii) moldear la cubierta de la cápsula blanda entérica en películas mediante el uso de tambores o superficies controlados por calor; y (iv) formar una cápsula blanda entérica que comprende la composición de relleno de matriz mediante el uso de tecnología de encapsulación de matriz giratoria.
Otra modalidad descrita en el presente documento es un kit para dispensar una composición farmacéutica oral como se describe en el presente documento que comprende: (a) al menos una cápsula blanda entérica que comprende un relleno de matriz que comprende además de 70 % a 99 % en peso de ácido graso libre eicosapentaenoico (EPA); (b) al menos un recipiente dispensador a prueba de humedad que comprende blísteres o tiras, un blíster de aluminio, un blíster de polímero transparente u opaco con bolsa, tubos de polipropileno, materiales de blíster de colores, tubos, botellas y botellas que contienen opcionalmente una característica de seguridad para niños, que comprende opcionalmente un desecante, tal como un tamiz molecular o gel de sílice; y opcionalmente (c) un prospecto que comprende instrucciones o información de prescripción para la composición de ácidos grasos que comprende la composición farmacéutica oral; o (d) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, una estatina o un fármaco cardiovascular. En un aspecto descrito en el presente documento, el kit es útil para tratar una enfermedad o condición médica relacionada con el sistema cardiovascular como se describe en el presente documento.
Descripción detallada
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas o suplementos nutricionales que comprenden al menos uno o más ácidos grasos poliinsaturados encapsulados por una cubierta de cápsula blanda entérica o resistente al estómago.
Como se usa en el presente documento, la frase "composición farmacéutica" abarca "composiciones nutricionales" o "suplementos nutricionales".
Como se usa en el presente documento, los términos "resistente al estómago" y "entérico" se usan indistintamente y se refieren a la propiedad de una disolución resistente a una sustancia en un fluido gástrico biológico, artificial o simulado (pH aproximado de 1,2), y que se disuelve en fluido intestinal biológico, artificial o simulado (pH aproximado de 6,8). Una modalidad descrita en el presente documento son cápsulas blandas entéricas o resistentes al estómago.
Como se usa en el presente documento, el término "ácido graso" se refiere a cualquier ácido carboxílico que tenga una cadena alifática larga que puede ser tanto saturada como insaturada. El término ácido graso abarca además cualquier aceite de pescado descrito en el presente documento y cualquier ácido graso saturado, poliinsaturado, monoinsaturado u omega-3, -6, -7 o -9.
Como se usa en el presente documento, el término ácido graso poliinsaturado ("PUFA") se refiere a un ácido graso de cadena larga que contiene más de un doble enlace en la estructura de la cadena. El término incluye ésteres, triglicéridos re-esterificados o sales de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término ácido graso monoinsaturado se refiere a un ácido graso de cadena larga que contiene solo un doble enlace en la estructura de la cadena. El término incluye ésteres, triglicéridos reesterificados o sales de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "totalmente natural" se refiere a la cubierta de la cápsula blanda entérica y significa que la cubierta de la cápsula blanda entérica no comprende ningún componente sintético o artificial.
Como se usa en el presente documento, los términos "ingrediente activo", ingrediente farmacéutico activo o agente farmacéutico activo se refieren a un agente, ingrediente activo, compuesto o sustancia, composiciones o mezclas de los mismos, que proporcionan un efecto farmacológico, a menudo beneficioso. La referencia a un ingrediente activo específico incluye, cuando sea apropiado, el ingrediente activo y cualquiera de sus ácidos libres, bases libres, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, los términos "dosificación" o "dosis" indican cualquier forma de la formulación del ingrediente activo que contiene una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico con una sola administración. La forma de dosificación usada en el presente documento es para administración oral. Las formas de dosificación oral preferidas son cápsulas blandas o cápsulas blandas entéricas.
Como se usa en el presente documento, las frases "composición de cápsula blanda entérica", "masa de gel de cápsula blanda entérica", "masa de gel" o "cubierta de cápsula blanda entérica" se usan indistintamente y tienen el mismo significado. Típicamente, como se usa en el presente documento, "composición de cápsula blanda entérica" o "masa de gel" se refiere a composiciones de cápsula blanda entérica antes de formar la cápsula blanda entérica y "cubierta de cápsula blanda entérica" se refiere a la cubierta de cápsula entérica después de formarse en una cápsula blanda entérica, por ejemplo, mediante el uso de encapsulación de matriz giratoria y los rellenos de matriz descritos en el presente documento que se introdujeron en dicha cubierta de cápsula blanda.
Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un ingrediente activo, nutracéutico, nutricional o vitamina. En algunas realizaciones descritas en el presente documento, una composición farmacéutica comprende una cubierta de cápsula blanda que se ha formado en una cápsula, por ejemplo, mediante el uso de encapsulación de matriz giratoria que comprende uno o más ácidos grasos poliinsaturados, opcionalmente con una o más vitaminas, antioxidantes u otros ingredientes activos.
El término "formulación" o "composición", como se usa en el presente documento, se refiere al ingrediente farmacéutico activo, nutracéutico, nutricional, vitamina o fármaco en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Esto incluye formulaciones administrables por vía oral así como formulaciones administrables por otros medios.
El término biodisponibilidad absoluta, como se usa en el presente documento, se refiere a la fracción de un fármaco o ingrediente farmacéutico activo absorbido mediante administración no intravenosa (por ejemplo, administración oral) en comparación con la administración intravenosa del mismo fármaco o ingrediente farmacéutico activo.
El término "liberación controlada" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que no libera inmediatamente un ingrediente activo. "Liberación controlada", como se usa en el presente documento, abarca los términos "liberación modificada", "liberación sostenida", "liberación prolongada" y "liberación retardada".
El término "liberación retardada", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que libera un ingrediente activo de acuerdo con un perfil deseado durante un período prolongado en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro. Por "período prolongado" se entiende un período de tiempo continuo de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; aproximadamente 2 horas; aproximadamente 4 horas; aproximadamente 6 horas; aproximadamente 8 horas; aproximadamente 10 horas; aproximadamente 12 horas; aproximadamente 14 horas; aproximadamente 16 horas; aproximadamente 18 horas; aproximadamente 20 horas; aproximadamente 24 horas; o incluso más.
El término "liberación modificada" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que libera un ingrediente activo a una tasa más lenta que una formulación de liberación inmediata en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro.
El término "liberación sostenida" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que libera un ingrediente activo durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, minutos, horas o días, de manera que inicialmente se libera menos de todo el ingrediente activo. Una tasa de liberación sostenida puede proporcionar, por ejemplo, una liberación de una cierta cantidad específica de un fármaco o ingrediente activo de una forma de dosificación, durante cierto período, en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro.
El término "liberación prolongada" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que libera un ingrediente activo durante un período prolongado, tal como de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; aproximadamente 2 horas; aproximadamente 4 horas; aproximadamente 6 horas; aproximadamente 8 horas; aproximadamente 10 horas; aproximadamente 12 horas; aproximadamente 14 horas; aproximadamente 16 horas; aproximadamente 18 horas; aproximadamente 20 horas; aproximadamente 24 horas; o incluso más; específicamente durante un período de al menos 18 horas en condiciones fisiológicas o en un ensayo in vitro.
El término "Cmáx" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración máxima observada en sangre (plasma, suero o sangre total) o a la concentración máxima en sangre calculada o estimada a partir de una curva de concentración a tiempo, y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, según corresponda.
El término "Cm,n" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración mínima observada en sangre (plasma, suero o sangre total) o a la concentración mínima en sangre calculada o estimada a partir de una curva de concentración a tiempo, y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, según corresponda.
El término "Cprom" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración en sangre (plasma, suero o sangre total) del fármaco dentro del intervalo de dosificación, se calcula como AUC/intervalo de dosificación y se expresa en unidades de mg/l o ng/ml, según corresponda.
El término "Tmáx", como se usa en el presente documento, se refiere al tiempo después de la administración en el que se produce la Cmáx, y se expresa en unidades de horas (h) o minutos (min), según corresponda.
El término "AUC0V, como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración en sangre (plasma, suero o sangre total) frente al tiempo desde el tiempo cero al tiempo tau (t) durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, donde tau es el largo del intervalo de dosificación y se expresa en unidades de hmg/l u hng/ml, según corresponda. Por ejemplo, el término AUC0^i2 como se usa en el presente documento se refiere al área bajo la curva de concentración frente al tiempo de 0 a 12 horas.
El término "AUCü^ »", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración en sangre (plasma, suero o sangre total) frente al tiempo desde el tiempo 0 horas hasta el infinito, y se expresa en unidades de hmg/l u hng/ml, según corresponda.
El término temperatura ambiente, como se usa en el presente documento, se refiere a temperaturas ambientales comunes en un intervalo entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 27 °C.
El término "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera o modo efectivo para mejorar una condición, síntoma o parámetro asociado con un trastorno.
El término "profilaxis" se refiere a prevenir o reducir la progresión de un trastorno, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable para un experto en la técnica.
El término "sustancialmente", como se usa en el presente documento, significa en gran medida o de manera significativa, pero no completamente.
El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier valor que esté dentro de una variación de hasta ± 10 % del valor modificado por el término "aproximadamente".
Como se usa en el presente documento, "un" o "una" significa uno o más a menos que se especifique lo contrario.
Términos como "incluir", "que incluye", "contener", "que contiene" y similares significan "que comprende".
El término "o" puede ser conjuntivo o disyuntivo.
Los ácidos grasos adecuados para la composición farmacéutica oral descrita en el presente documento, comprenden aceites de pescado, aceites de huevo, aceites de calamar, aceites de krill, aceites de nueces, aceites de semillas; aceites de soja, aceites de aguacate, aceites de semillas de espino amarillo o aceites de bayas, aceites de semillas de salvia, aceites de algas, aceites de linaza, aceites de sacha ichi, aceites de echium o aceites de cáñamo.
En una modalidad, los ácidos grasos se obtienen a partir de aceites de pescado. Los pescados adecuados para la extracción de aceite de pescado comprenden arenque, sardinas, caballa (por ejemplo, caballa española, real, del Atlántico o del Pacífico), salmón, fletán, atún, pez espada, mejillones de concha verde, blanquillo, atún, abadejo, bacalao, bagre, platija, mero, dorado, reloj anaranjado, pargo rojo, tiburón, hoki, pez gema, bacalao de ojo azul, ostras de Sídney, pargo o sus combinaciones. En un aspecto, los ácidos grasos comprenden ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). En un aspecto, los PUFA se obtienen a partir de pescado que comprende salmón, arenque, caballa, anchoas o sardinas.
Otros ingredientes farmacéuticos útiles que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen aceites de pescado, aceites de huevo, aceites de calamar, aceites de krill, aceites de nueces, aceites de semillas; aceites de soja, aceites de aguacate, aceites de semillas de espino amarillo o aceites de bayas, aceites de semillas de salvia, aceites de algas, aceites de linaza, aceites de sacha ichi, aceites de echium, aceites de cáñamo, ácidos grasos poliinsaturados, ácidos grasos omega-3, ácidos grasos omega-3 poliinsaturados ácido hexadecatrienoico (HTA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido estearidónico (SDA), ácido eicosatrienoico (ETE), ácido eicosatetraenoico (ETA), ácido eicosapentaenoico (EPA, ácido timnodónico), ácido heneicosapentaenoico (HPA), ácido docosantapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico), ácido docosahexaenoico (DHA, ácido cervónico), ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico (ácido nisínico) y ácidos libres, ésteres etílicos u otros ésteres o sales de los mismos. En un aspecto, el ingrediente farmacéutico es un ácido graso omega-3, un éster o una sal del mismo altamente purificado.
En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender vitaminas o minerales. "Vitaminas", como se usa en el presente documento, se refiere a nutracéuticos o ingredientes farmacéuticos que comprenden sustancias orgánicas que normalmente se consideran esenciales para el crecimiento y la actividad normal de un sujeto (por ejemplo, un paciente humano o animal no humano al que se va a administrar la composición). Los ejemplos no limitantes de vitaminas incluyen, pero no se limitan a, vitamina A (retinol), B1 (tiamina), B2 (riboflavina), complejo B, B6 (piridoxina), B12 (cobalamina), C (ácido ascórbico), D (colecalciferol), E (tocoferol), F (ácido linoleico), G, H (biotina) y K, y colina, ácido fólico, inositol, niacina, ácido pantoténico y ácido para-aminobenzoico.
Las vitaminas también pueden incluir sustancias inorgánicas naturales tales como "minerales" que normalmente se consideran esenciales para el crecimiento y la actividad normal de un sujeto (por ejemplo, un paciente humano o animal no humano al que se va a administrar la composición). Los ejemplos de minerales incluyen, pero no se limitan a, boro, calcio, cromo, cobre, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, fósforo, selenio, silicio, estaño, vanadio y zinc.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden composiciones de ácidos grasos que comprenden ácidos grasos omega-3 o ácidos grasos omega-3 poliinsaturados que comprenden ácido hexadecatrienoico (HTA; ácido todo-c/s-7,10,13-hexadecatrienoico), ácido alfa-linolénico (ALA; ácido todo-c/s-9,12,15-octadecatrienoico), ácido estearidónico (SDA; ácido todo-c/s-6,9,12,15-octadecatetraenoico), ácido eicosatrienoico (ETE; ácido todo-c/s-11,14-17-eicosatrienoico), ácido eicosatetraenoico (ETA; ácido todo-c/s-8,11,14,17-eicosatetraenoico), del 70 % al 99 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA, ácido timnodónico; ácido todo-c/s-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico), ácido heneicosapentaenoico (HPA; ácido todo-c/s-6,9,12,15,18-heneicosapentaenoico), ácido docosapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico; todo-c/s-7,10,13,16,19-docosapentaenoico), ácido docosahexaenoico (DHA, ácido cervónico; todo-c/s-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido todo-c/s-9,12,15,18,21-tetracosapentaenoico), ácido tetracosahexaenoico (ácido nisínico; ácido todo-c/s-6,9,12,15,18,21-tetracosaIexaenoico), y ácidos libres, ésteres etílicos u otros ésteres o sales de los mismos. En un aspecto, el ingrediente farmacéutico comprende un ácido graso libre omega-3 altamente purificado, éster, triglicérido re-esterificado o sal del mismo.
En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden composiciones de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que comprenden ácidos grasos omega-6 o ácidos grasos omega-6 poliinsaturados que comprenden ácido linoleico (LA; ácido todo-c/s-9,12-octadecadienoico), ácido gamma-linolénico (GLA; ác/do todo-c/s-6,9,12-octadecatrienoico), ácido caléndico (ácido 8E,10E,12Z-octadecatrienoico), ácido eicosadienoico (ácido todo-c/s-11,14-eicosadienoico), ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA; ác/do todo-c/s-8,11,14-eicosatrienoico), ácido araquidónico (AA; ácido todo-c/s-5,8,11,14-eicosatetraenoico), ácido docosadienoico (ácido todo-c/s-13,16-docosadienoico), ácido adrénico (ácido todo-c/s-7,10,13,16-docosatetraenoico), ácido docosapentaenoico (ácido osbond; ácido todo-c/s-4,7,10,13,16-docosapentaenoico), ácido tetracosatetraenoico (ácido todo-c/s-9,12,15,18-tetracosatetraenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido todo-c/s-6,9,12,15,18-tetracosapentaenoico) y ácidos libres, ésteres etílicos u otros ésteres o sales de los mismos. En un aspecto, el ingrediente farmacéutico comprende un ácido graso omega-6, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo altamente purificado.
En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica comprende un lípido o un vehículo lipofílico. Los lípidos o vehículos lipofílicos ejemplares comprenden aceite mineral; aceite mineral ligero; aceites naturales (por ejemplo, vegetal, maíz, canola, girasol, soja, oliva, coco, cacao, maní, almendra, semilla de algodón, pérsico, sésamo, escualano, ricino, hígado de bacalao) aceite vegetal hidrogenado; aceites parcialmente hidrogenados; cera de abejas; cera de abejas polietoxilada; parafina; ceras normales; monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de cadena media; alcoholes alifáticos superiores; ácidos alifáticos superiores; ácidos grasos de cadena larga; ácidos grasos saturados o insaturados; ácidos grasos hidrogenados; glicéridos de ácidos grasos; glicéridos oleicos polioxietilados; monoglicéridos y diglicéridos; glicéridos mono, bi o trisustituidos; ésteres de monooleato de glicerol; monocaprato de glicerol; monocaprilato de glicerilo; dicaprilato de propilenglicol; monolaurato de propilenglicol; palmitoestearato de glicerilo; behenato de glicerilo; palmitoestearato de dietilenglicol; estearato de polietilenglicol; palmitoestearato de polioxietilenglicol; monopalmitoestearato de glicerilo; palmitato de cetilo; palmitoestearato de polietilenglicol; dimetilpolisiloxano; behenato de mono o diglicerilo; alcoholes grasos asociados con alcoholes grasos de polietoxilato; alcohol cetílico; octildodecanol; alcohol miristílico; miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido esteárico o alcohol estearílico, entre otros, o sus combinaciones.
En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica comprende un solvente o agente potenciador de la solubilidad. Los ejemplos de solventes o agentes potenciadores de la solubilidad útiles para los rellenos de matriz descritos en el presente documento incluyen Capmul® MCM, Captex® 355, Cremophor® RH 40, Croscarmelosa, Crospovidona, Crospovidona CL, Crospovidona CL-F, Crospovidona CL-M, Imwitor® 742, Kollidon® CL, Kollidon® CL-F, Kollidon® CL-M, Labrafac™ Lipophile WL 1349, Labrafil® M2125CS, Labrasol®, Lutrol® F 68, Maisine™ 35-1, manitol, Miglyol® 812, Pearlitol® Flash, Peceol® , polietilenglicol 400, polietilenglicol 600, polietilenglicol 3350, Plurol® Oleique CC 497, Povidona K 17, Povidona K 30, propilenglicol o sus combinaciones.
En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica comprende un regulador de la liberación tal como una sal de ácido graso, éster de ácido graso o derivado de polioxietileno de ácido graso. El regulador de liberación también puede ser un surfactante que tenga un valor de equilibrio hidrófilo/lipofílico (HLB) entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40. La característica del HLB de los surfactantes se puede determinar de acuerdo con "Farmacia Física: Principios Químico-Físicos en las Ciencias Farmacéuticas", cuarta edición, págs. 371­ 373, A. Martin, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia (1993).
En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica comprende agentes emulsionantes o solubilizantes tales como goma arábiga, colesterol, dietanolamina, monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono y diglicéridos, monoetanolaminas, ácidos oleicos, alcoholes oleílicos, poloxámero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, éter oleil de polioxil 10, éter cetoestearil de polioxil 20, estearato de polioxil 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, ácido esteárico, trolamina, cera emulsionante o sus combinaciones.
En una modalidad descrita en el presente documento, las composiciones farmacéuticas orales comprenden una cápsula blanda entérica que comprende uno o más ingredientes farmacéuticos activos en la matriz. Como se usa en el presente documento, la "matriz" de la cápsula comprende una composición que ocupa el lumen de la cápsula y está encapsulada por la cubierta de la cápsula. En una modalidad descrita en el presente documento, la cápsula blanda entérica comprende una cubierta entérica o resistente al estómago y un relleno de matriz de una composición farmacéutica que es líquida, semisólida o sólida. En un aspecto, el relleno de la matriz comprende uno o más ingredientes farmacéuticos activos. En otro aspecto, el relleno de la matriz se puede formular para evitar la interacción con los componentes de la cubierta de la cápsula blanda y liberar el ingrediente farmacéutico activo a una velocidad específica. En otro aspecto, el relleno de la matriz puede comprender vehículos, excipientes, colorantes o aromatizantes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad descrita en el presente documento, la cápsula blanda entérica comprende un relleno de matriz que comprende un ingrediente farmacéutico activo que comprende al menos uno o más ácidos grasos. En un aspecto, el relleno de la matriz comprende una composición farmacéutica que comprende uno o más PUFA.
La composición farmacéutica oral descrita en el presente documento puede comprender un relleno de matriz que comprende la composición de la Tabla 1, que incluye todas las posibles iteraciones de los intervalos especificados que proporcionan el 100 % del porcentaje en peso total.
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En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 70 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 80 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, los ácidos grasos omega-3 pueden ser un ácido graso, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende de al menos aproximadamente un 85 % a al menos aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 85 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 90 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 95 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una composición de ácidos grasos omega-3 que comprende al menos aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica. En otro aspecto, los ácidos grasos omega-3 pueden ser un ácido graso, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
La composición farmacéutica comprende los ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, EPA y DHA, o DPA, o una combinación de los mismos) descritos en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro de los intervalos especificados. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende los ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, EPA y DHA, o DPA, o una combinación de los mismos) descritos en el presente documento en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg, aproximadamente 2675 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 2775 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg, aproximadamente 2875 mg, aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg, aproximadamente 3075 mg, aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg, aproximadamente 3175 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3275 mg, aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg, aproximadamente 3375 mg, aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg, aproximadamente 3475 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg, aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg, aproximadamente 3675 mg, aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg, aproximadamente 3775 mg, aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg, aproximadamente 3875 mg, aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg, aproximadamente 4075 mg, aproximadamente 4100 mg, 4125 mg, aproximadamente 4150 mg, aproximadamente 4175 mg, aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg, aproximadamente 4275 mg, aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg, aproximadamente 4375 mg, aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg, aproximadamente 4475 mg, aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg, aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg, aproximadamente 4675 mg, aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg, aproximadamente 4775 mg, aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg, aproximadamente 4875 mg o aproximadamente 5000 mg. En otro aspecto, los ácidos grasos omega-3 pueden ser un ácido graso libre, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 20 % a no más de un 1 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 15 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 10 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 7 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 3 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende ácidos grasos omega-6 en una cantidad no superior a aproximadamente un 1 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En un aspecto, la composición farmacéutica no comprende esencialmente ácidos grasos omega-6.
La composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de un 70 % a un 99 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, el EPA puede ser un ácido graso libre, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de un 70 % a un 99 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 75 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 80 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 85 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 90 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 95 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA en una cantidad de aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. EPA es un ácido graso libre.
La composición farmacéutica comprende ácido graso libre de EPA sustancialmente sin DHA (menos de aproximadamente un 5 % de DHA).
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende DHA. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende DPA. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 15 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 1 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 3 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 5 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 7 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 10 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende DPA en una cantidad de aproximadamente un 13 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, el DPA puede ser un ácido graso libre, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En un aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA y DHA en una cantidad de aproximadamente un 75 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA y DHA en una cantidad de aproximadamente el 85% en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA y DHA en una cantidad de aproximadamente un 90 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA y DHA en una cantidad de aproximadamente un 95 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA y DHA en una cantidad de aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, el EPA y el DHA pueden ser un ácido graso libre, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA en una cantidad de aproximadamente un 85 % a aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos en la composición farmacéutica, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA en una cantidad de aproximadamente un 85 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA en una cantidad de aproximadamente un 90 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA en una cantidad de aproximadamente un 95 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende EPA, DHA y DPA en una cantidad de aproximadamente un 99 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica. En otro aspecto, EPA, DHA y DPA pueden ser un ácido graso libre, un éster, un triglicérido re-esterificado o una sal del mismo.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una mezcla de EPA y DHA con una o más vitaminas liposolubles. En otro aspecto, al menos otra vitamina liposoluble comprende de aproximadamente un 0,005 % a aproximadamente un 5 % en peso de la composición farmacéutica, que incluye cada número entero dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 3:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 4:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 5:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 6:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 7:1. En otro aspecto, la relación de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 8:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 9:1. En otro aspecto, la proporción de EPA a DHA en la composición farmacéutica es de aproximadamente 9,5:1.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente un 30 %, menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 10 %, menos de aproximadamente un 9 %, menos de aproximadamente un 8 %, menos de aproximadamente un 7 %, menos de aproximadamente un 6 %, menos de aproximadamente un 5 %, menos de aproximadamente un 4 %, menos de aproximadamente un 3 %, menos de aproximadamente un 2 %, menos de aproximadamente un 1 %, menos de aproximadamente un 0,5 % o menos de aproximadamente un 0,25 %, en peso de la composición total o en peso del contenido total de ácidos grasos, de cualquier ácido graso insaturado que no sea EPA, DHA o DPA. Los ejemplos ilustrativos de cualquier ácido graso insaturado que no sea EPA, DHA o DPA comprenden ácido hexadecatrienoico (HTA; ácido todo-c/s-7,10,13hexadecatrienoico), ácido alfa-linolénico (ALA; ácido todo-c/s-9,12,15-octadecatrienoico), ácido estearidónico (SDA; ácido todo-c/s-6,9,12,15-octadecatetraenoico), ácido eicosatrienoico (ETE; ácido todo-c/s-11,14,17-eicosatrienoico), ácido eicosatetraenoico (ETA; ácido todo-c/s-8,11,14,17-eicosatetraenoico), ácido heneicosapentaenoico (HPA; ácido todo-c/s-6,9,12,15,18-henoicosapentaenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido todo-c/s-9,12,15,18,21-tetracosapentaenoico), ácido tetracosahexaenoico (ácido nisínico; ácido todo-c/s-6,9,12,15,18,21-tetracosahexaenoico), ácido linoleico (LA; ácido todo-c/s-9,12-octadecadienoico), ácido gamma-linolénico (GLA; ácido todo-c/s-6,9,12-octadecatrienoico), ácido caléndico (ácido 8E,10E,12Z-octadecatrienoico), ácido eicosadienoico (ácido todo-c/s-11,14-eicosadienoico), ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA; ácido todo-c/s-8,11,14-eicosatrienoico), ácido araquidónico (AA; ácido todo-c/s-5,8,11,14-eicosatetraenoico), ácido docosadienoico (ácido todo-c/s-13,16-docosadienoico), ácido adrénico (ácido todo-c/s-7,10,13,16-docosatetraenoico), ácido docosapentaenoico (ácido osbond; ácido todo-c/s-4,7,10,13,16-docosapentaenoico), ácido tetracosatetraenoico (ácido todo-c/s-9,12,15,18-tetracosatetraenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido todo-c/s-6,9,12,15,18-tetracosapentaenoico) y ácidos libres, ésteres etílicos u otros ésteres o sales de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2500 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En un aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 500 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 3000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5000 mg de éster etílico de EPA de alta pureza (por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % de EPA). Ver la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie US 2010/0278879.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 410 mg del aceite de pescado descrito en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 250 mg de ácidos grasos omega-3. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 250 mg de EPA y DHA. En otro aspecto, el EPA es el éster etílico de EPA. En otro aspecto, el DHA es el éster etílico de DHA. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes o vitaminas liposolubles.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 820 mg del aceite de pescado descrito en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 500 mg de ácidos grasos omega-3. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 500 mg de EPA y DHA. En otro aspecto, el EPA es el éster etílico de EPA. En otro aspecto, el DHA es el éster etílico de DHA. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes o vitaminas liposolubles.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 600 mg del aceite de pescado descrito en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 300 mg de ácidos grasos omega-3. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 270 mg de EPA y DHA. En otro aspecto, el EPA es el éster etílico de EPA. En otro aspecto, el DHA es el éster etílico de DHA. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes o vitaminas liposolubles.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1200 mg del aceite de pescado descrito en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 600 mg de ácidos grasos omega-3. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 540 mg de EPA y DHA. En otro aspecto, el EPA es el éster etílico de EPA. En otro aspecto, el DHA es el éster etílico de DHA. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes o vitaminas liposolubles.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1400 mg del aceite de pescado descrito en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 900 mg de ácidos grasos omega-3. La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 650 mg de EPA y DHA. En otro aspecto, el EPA es el éster etílico de EPA. En otro aspecto, el DHA es el éster etílico de DHA. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes o vitaminas liposolubles.
En una modalidad, pueden estar presentes uno o más antioxidantes en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los antioxidantes adecuados comprenden tocoferoles (por ejemplo, alfa tocoferol, beta tocoferol, gamma tocoferol o delta tocoferol), hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), lecitina, ácido cítrico, ácido ascórbico, diterpenos fenólicos (por ejemplo, ácido carnósico, camosol, rosmanol, epirosmanol, isorosmanol o carnosato de metilo), ácido rosmarínico, eugenol, acetato de eugenilo, extracto de yema de clavo, extracto metanólico, catequinas de té (por ejemplo, galato de epigalocatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina o epicatequina) o cualquier mezcla de los mismos. En un aspecto, el uno o más antioxidantes están presentes en los rellenos de ácidos grasos descritos en el presente documento en una cantidad de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 2 %, en peso de los ácidos grasos.
En una modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica contiene no más de aproximadamente 20 ppm, aproximadamente 15 ppm o aproximadamente 10 ppm de metales pesados (por ejemplo, Pb, Hg, Bi, As, Sb, Sn, Cd, Ag, Cu o Mo; por ejemplo, prueba USP 231). En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica descrita en el presente documento contiene no más de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm o 2 ppm de arsénico. En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica descrita en el presente documento tiene un valor de peróxido no superior a aproximadamente 10 meq/kg, 9 meq/kg, 8 meq/kg, 7 meq/kg, 6 meq/kg, 5 meq/kg, aproximadamente 4 meq/kg, aproximadamente 3 meq/kg o aproximadamente 2 meq/kg. Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie US 2010/0278879.
En otra modalidad descrita en el presente documento, la composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende los ácidos grasos descritos en el presente documento que tienen un valor inicial o primer valor de peróxido de no más de aproximadamente 10 meq/kg, 9 meq/kg, 8 meq/kg, 7 meq/kg, 6 meq/kg, 5 meq/kg, aproximadamente 4 meq/kg, aproximadamente 3 meq/kg, o aproximadamente 2 meq/kg, en donde tras el almacenamiento de dicha composición farmacéutica a aproximadamente 30 °C y aproximadamente 65 % de humedad relativa durante un período de aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 19 meses, aproximadamente 20 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 22 meses, aproximadamente 23 meses o aproximadamente 24 meses, dicha composición farmacéutica tiene un segundo valor de peróxido no superior a aproximadamente 25 meq/kg, aproximadamente 24 meq/kg, aproximadamente 23 meq/kg, aproximadamente 22 meq/kg, aproximadamente 21 meq/kg, aproximadamente 20 meq/kg, aproximadamente 19 meq/kg, aproximadamente 18 meq/kg, aproximadamente 17 meq/kg, aproximadamente 16 meq/kg, aproximadamente 15 meq/kg, aproximadamente 14 meq/kg, aproximadamente 13 meq/kg, aproximadamente 12 meq/kg, aproximadamente 11 meq/kg, aproximadamente 10 meq/kg, aproximadamente 9 meq/kg, aproximadamente 8 meq/kg, aproximadamente 7 meq/kg, aproximadamente 6 meq/kg, aproximadamente 5 meq/kg, aproximadamente 4 meq/kg, aproximadamente 3 meq/kg o aproximadamente 2 meq/kg.
El "valor inicial de peróxido" y los "segundos valores de peróxido" pueden medirse de cualquier manera adecuada, por ejemplo, mediante el uso de cualquiera de los métodos de la farmacopea de los Estados Unidos, la farmacopea europea o la farmacopea japonesa. Normalmente, se proporciona una pluralidad de composiciones de EPA encapsuladas, donde se encapsuló cada composición que contiene EPA sustancialmente al mismo tiempo. Se proporciona una primera muestra de una o más cápsulas de la pluralidad, se abren las cápsulas y se mide el índice de peróxido de EPA sustancialmente inmediatamente después, proporcionando un índice de peróxido de línea base promedio. Sustancialmente al mismo tiempo, se proporciona una segunda muestra de una o más cápsulas de la pluralidad y se coloca en las condiciones de almacenamiento deseadas durante un período de tiempo deseado. Al final del período de tiempo deseado, las cápsulas se abren y el valor de peróxido de EPA se mide sustancialmente inmediatamente después, lo que proporciona un segundo valor de peróxido promedio. A continuación, se pueden comparar los valores inicial y segundo de peróxido. En una modalidad, el "valor inicial de peróxido" y el "segundo valor de peróxido" se determinan mediante el uso de una pluralidad de unidades de dosificación de EPA encapsuladas en donde cada unidad de dosificación se encapsuló (por ejemplo, el EPA se llena y se sella en cápsulas) dentro de un mismo período de 60 días, el mismo período de 30 días, el mismo período de 20 días, el mismo período de 10 días, el mismo período de 5 días o el mismo período de 1 día.
Una modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que comprende una cápsula blanda entérica que comprende uno o más polímeros formadores de película, uno o más polímeros entéricos, uno o más plastificantes, uno o más solventes y opcionalmente uno o más biomateriales, colorantes, agentes gelificantes, aromatizantes u otros excipientes o aditivos farmacéuticos aceptados convencionalmente. En un aspecto, la composición de cápsula blanda entérica descrita en el presente documento comprende además un ingrediente farmacéutico activo en un relleno de matriz.
Las cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento pueden usarse para la administración oral de ingredientes farmacéuticos activos, agentes farmacéuticos, nutracéuticos o nutricionales que irritan el estómago, que son sensibles a la acidez del estómago o que tienen sabores u olores desagradables. Las cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento no se disuelven en el entorno gástrico (pH aproximado de 1,2), pero se disuelve fácilmente en el medio intestinal (pH aproximado de 6,8).
También se describe en el presente documento una composición de cápsula blanda entérica totalmente natural que comprende una composición de gelatina unida iónicamente con polímeros entéricos aniónicos. La cubierta de la cápsula blanda entérica puede comprender uno o más tipos de gelatina, uno o más polímeros entéricos aniónicos, uno o más plastificantes, uno o más solventes y opcionalmente colorantes, agentes gelificantes, aromatizantes u otros excipientes o aditivos farmacéuticos aceptados convencionalmente.
Las cápsulas blandas entéricas se describen en general en las publicaciones de solicitud de patente internacional con números de serie WO 2004/030658 y WO 2007/075475 y las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos con números de serie US 2006/0165778 y US 2010/0158958. Las composiciones de gelatina que son útiles para crear cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento se pueden clasificar tanto como gelatina de Tipo A o de Tipo B. Ejemplos de composiciones de gelatina que son útiles para crear cubiertas de cápsulas blandas entéricas como se describe en el presente documento comprenden gelatina de hueso ácida, gelatina de piel de cerdo, gelatina de piel de pollo, gelatina de pescado, gelatina de piel ácida, hidrolizado de gelatina, gelatina de hueso de cal o sus combinaciones. La gelatina de Tipo A se deriva de la hidrólisis ácida del colágeno (por ejemplo, gelatina de hueso ácida o gelatina de piel de cerdo), mientras que la gelatina de Tipo B (por ejemplo, gelatina de hueso de cal) se deriva de la hidrólisis alcalina del colágeno. Tradicionalmente, los huesos y pieles de bovino se han utilizado como materias primas para la fabricación de gelatina de Tipo A y Tipo B, mientras que las pieles de porcino se han utilizado ampliamente para la fabricación de gelatina de Tipo A. En general, las gelatinas procesadas con ácido forman geles más fuertes que las gelatinas procesadas con cal del mismo peso molecular medio. Además, a valores de pH neutros, las gelatinas de Tipo A (gelatinas procesadas con ácido) son típicamente catiónicas netas y las gelatinas de Tipo B (gelatinas procesadas con álcali) son típicamente aniónicas netas. Los ejemplos de la fuerza de dichas composiciones de gelatina se definen a menudo por su fuerza o grado de Bloom en el intervalo de aproximadamente 193,5 g/cm2 (30 Bloom) a aproximadamente 2580 g/cm2 (400 Bloom). En una modalidad, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 322,5 g/cm2 (50) a aproximadamente 1290 g/cm2 (200), que incluye cada número entero en el intervalo especificado. En un aspecto, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 645 g/cm2 (100 Bloom). En un aspecto, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 806,25 g/cm2 (125 Bloom). En un aspecto, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 967,5 g/cm2 (150 Bloom). En otro aspecto, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 1128,75 g/cm2 (175 Bloom). En otro aspecto, la fuerza de Bloom de la gelatina es de aproximadamente 1225,5 g/cm2 (190 Bloom).
Los plastificantes útiles como se describen en el presente documento comprenden glicerol, citrato de trietilo o sus combinaciones. Las relaciones en peso entre el polímero formador de película, el polímero entérico insoluble en ácido, el relleno y el plastificante se ajustan de modo que la masa de gel sea fluida y no demasiado viscosa, y pueda transformarse en cápsulas blandas entéricas. En una modalidad particular descrita en el presente documento, el plastificante comprende glicerol y citrato de trietilo.
Ejemplos de polímeros entéricos insolubles en ácido o polímeros entéricos son copolímeros de ácido acrílico y de ácido de metacrilato, los copolímeros de ácido acrílico y de ácido de metacrilato son copolímeros aniónicos basados en ácido metacrílico y metacrilato de metilo que son particularmente estables y se prefieren en una modalidad. Los copolímeros de ácido acrílico y ácido de metacrilato disponibles con el nombre comercial EUDRAGIT® (Evonik Industries AG, Essen, Alemania) se proporcionan como polvo o dispersiones acuosas y, en un aspecto, pueden ser EUDRAGIT® L 30 D-55; EUDRAGIT® L 100-55; EUDRAGIT® L 100; EUDRAGIT® L 12.5; EUDRAGIT® S 100; EUDRAGIT® S 12.5; EUDRAGIT® FS 30 D; EUDRAGIT® E 100; EUDRAGIT® E 12.5; EUDRAGIT® E PO; EUDRAGIT® RL 100; EUDRAGIT® RL PO; EUDRAGIT® RL 30 D; EUDRAGIT® RL 12.5; EUDRAGIT® RS 100; EUDRAGIT® RS PO; EUDRAGIT® RS 30 D; EUDRAGIT® RS 12.5; EUDRAGIT® NE 30 D; EUDRAGIT® NE 40 D; EUDRAGIT® NM 30 D; otros polímeros de poli(met)acrilato; o una mezcla de los mismos. Las especificaciones de los polímeros insolubles en ácido se detallan en la Farmacopea de los Estados Unidos y en varias monografías.
En una modalidad descrita en el presente documento, el polímero entérico en la cubierta de la cápsula blanda entérica comprende poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® L 100). En una modalidad descrita en el presente documento, el polímero entérico en la cubierta de la cápsula blanda entérica comprende poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® L 100-55). En una modalidad descrita en el presente documento, el polímero entérico comprende poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® NE 40 D). En otra modalidad descrita en el presente documento, el polímero entérico comprende poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (por ejemplo, EUDRAGIT® FS 30 D). En otra modalidad descrita en el presente documento, el polímero entérico comprende una combinación de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1. En otra modalidad, el polímero entérico comprende una combinación de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1. En otra modalidad, el polímero entérico comprende una combinación de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1, poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 y poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1.
Como se describe en el presente documento, las cubiertas de las cápsulas blandas entéricas se pueden preparar al disolver el polímero insoluble en ácido entérico en una solución acuosa de un agente neutralizante alcalino como amoniaco, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o aminas líquidas como trietanolamina o etilendiamina. La cantidad de álcali se ajusta para dar un valor de pH final de la masa de gel menor o igual a aproximadamente pH 9,0. Preferentemente, el pH final no excede de 8,5. El polímero formador de película puede combinarse con el plastificante y el solvente y luego mezclarse con el gel insoluble en ácido para hacer una mezcla homogénea final. El hidróxido de sodio es un agente neutralizante alcalino preferido.
Como se describe en el presente documento, se puede fabricar una cubierta de cápsula blanda entérica usando una dispersión acuosa del polímero o polímeros insolubles en ácido agregando materiales alcalinos tales como hidróxidos de amonio, sodio o potasio, otros álcalis o una combinación de los mismos que causará la disolución del polímero insoluble en ácido entérico. El polímero formador de película humedecido con plastificante puede mezclarse luego con la solución del polímero insoluble en ácido. Como se describe en el presente documento, los polímeros insolubles en ácido entérico en forma de sales de las bases o álcalis mencionados anteriormente pueden disolverse directamente en agua y mezclarse con el polímero formador de película humedecido con plastificante. Como se describe en el presente documento, se puede usar una dispersión acuosa del polímero o polímeros insolubles en ácido, lo que evita la necesidad de la adición de los materiales alcalinos antes mencionados.
En una modalidad descrita en el presente documento, las cápsulas blandas entéricas pueden comprender opcionalmente rellenos o agentes de carga que comprenden fosfato de hidroxipropil almidón, goma arábiga, ácido algínico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, almidón pregelatinizado, almidón de patata, almidón de tapioca, almidón de arroz, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de guisante, almidones modificados, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, dextratos, dextrina, dextrosa, maltodextrina, glucosa, sacarosa, azúcar en polvo, jarabe de sacarosa, manitol, gomas como goma de xantana, tragacantha, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, Ferula gummosa Boiss, goma de olíbano, goma de semilla de beilschmiedia, goma de aegle marmelos, goma de okra, goma de semillas de Cassia roxburghii, caolín, talco, bentonita, fosfatos de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de sodio hidrogenado, cloruro de potasio, combinaciones o mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Otros rellenos útiles son N-Lok®, (almidón octenil succinato sódico), Hi-Cap™ y Ultra Sperse® M.
En una modalidad, pueden añadirse agentes gelificantes opcionales a las cápsulas blandas entéricas. La adición de agentes gelificantes es opcional y depende del tipo de gelatina (por ejemplo, gelatina de Tipo B), que puede funcionar para aumentar la fuerza general de la cubierta de la cápsula. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el agente gelificante catiónico promueve una interacción iónica entre la composición de gelatina y los polímeros entéricos aniónicos descritos en el presente documento. Los agentes gelificantes adecuados como se describen en el presente documento comprenden cationes mono o divalentes, tales como calcio, sodio, potasio, magnesio o sus formas de sal que comprenden sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio o mezclas de los mismos.
En una modalidad descrita en el presente documento, las cubiertas de las cápsulas entéricas pueden incluir opcionalmente uno o más modificadores de la viscosidad. Ejemplos de modificadores de viscosidad adecuados incluyen goma guar, goma de algarrobo, goma xantana, agar y goma gellan. El modificador de la viscosidad puede incluirse en la cubierta de la cápsula en una cantidad superior al 0 % en peso y menos del 10 % en peso de la cubierta de la cápsula seca (por ejemplo, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, o menos del 0,5 % en peso de la cubierta de la cápsula seca).
La cubierta de la cápsula entérica puede prepararse como una cubierta de la cápsula entérica transparente o translúcida. En una modalidad, la cubierta de la cápsula entérica puede ser semitransparente, semiopaca u opaca. Opcionalmente, las cubiertas de las cápsulas entéricas opacas se preparan mediante el uso de dióxido de titanio, que puede proteger los ingredientes activos sensibles a la luz de la degradación. Las cubiertas de las cápsulas entéricas pueden incluir además un colorante para colorear las cápsulas. Los ejemplos de colorantes adecuados incluyen colorantes FD&C y D&C, óxidos de hierro y colorantes naturales. Opcionalmente, la cápsula puede imprimirse o puede tener un revestimiento decorativo. La cubierta de la cápsula entérica puede prepararse para que tenga solo un compartimento (es decir, la cubierta de la cápsula entérica no contiene múltiples compartimentos).
Los selladores útiles que imparten protección contra la humedad a la cubierta de la cápsula incluyen, pero no se limitan a, un copolímero de ácido metacrílico, hidroxipropilmetilcelulosa o un sellador patentado como Kollicoat® Protect (BASF). En una modalidad descrita en el presente documento, el sellante es Kollicoat® Protect.
Como se describe en el presente documento, la cápsula blanda entérica tiene la composición de la Tabla 2 , que incluye todas las posibles iteraciones de los intervalos especificados que proporcionan el 100 % del porcentaje en peso total, que incluye o excluye los selladores, colorantes, aromatizantes o excipientes opcionales. Sólo los siguientes porcentajes están dentro del alcance de la reivindicación: gelatina del 25 % al 40 %; copolímeros de ácido acrílico y metacrílico del 9 % al 11 %; glicerol del 10 % al 20 %; citrato de trietilo del 1 % al 3 %, hidróxido de amonio del 1 % al 4 %; y al menos un 19 % de agua. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
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En otra modalidad descrita en el presente documento, el polímero formador de película comprende gelatina. En otra modalidad, el porcentaje en peso de la composición de gelatina en la masa de gel es de aproximadamente 28 % a aproximadamente 36 %. En un aspecto, el porcentaje en peso de la composición de gelatina en la masa de gel es de aproximadamente 29 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de la composición de gelatina en la masa de gel es de aproximadamente 33 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de la composición de gelatina en la masa de gel es de aproximadamente 35 %. En otra modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de relación de porcentaje en peso de gelatina de Tipo A a gelatina de Tipo B en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 11:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el intervalo de relación de porcentaje en peso de gelatina de Tipo A a gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 6:1. En otro aspecto, la relación de gelatina de Tipo A a gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 3:1.
En otra modalidad descrita en el presente documento, la relación del porcentaje en peso de gelatina de Tipo A a hidrolizado de gelatina en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 35:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación porcentual en peso de gelatina de Tipo A a hidrolizado de gelatina en la masa de gel es de aproximadamente 12:1, incluidos todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la relación de gelatina de Tipo A a hidrolizado de gelatina en la masa de gel es aproximadamente 27:1.
En otra modalidad descrita en el presente documento, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 22% a aproximadamente 38%, incluidos todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En otra modalidad, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 28 % a aproximadamente 36 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 28 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 31 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 33 %.
En otra modalidad descrita en el presente documento, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la composición de gel blando entérico puede ser de aproximadamente 22 % a aproximadamente 38 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En otra modalidad, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 28 % a aproximadamente 36 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 28 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 31 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 33 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo A en la masa de gel es de aproximadamente 36 %.
En otra modalidad descrita en el presente documento, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. El porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 7 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 3 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 7 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de gelatina de Tipo B en la masa de gel es de aproximadamente 9 %.
En otra modalidad descrita en el presente documento, el polímero insoluble en ácido entérico es un polímero insoluble en ácido entérico que comprende poli(met)acrilatos (copolímero de ácido metacrílico; por ejemplo, EUDRAGIT®). En un aspecto, el porcentaje en peso de polímero insoluble en ácido entérico es de aproximadamente 9,5 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de polímero insoluble en ácido entérico es de aproximadamente 11 %.
En una modalidad descrita en el presente documento, el porcentaje en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 en la composición de masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 %, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 en la masa de gel es de aproximadamente 6 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 en la masa de gel es de aproximadamente 9 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 en la masa de gel es de aproximadamente 11 %.
En una modalidad descrita en el presente documento, el porcentaje en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 14 %, que incluye todas las iteraciones de enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 1 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metiloco-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 5 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 8 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 12 %. El agente neutralizante alcalino es amoniaco (hidróxido de amonio; 30 % w/v) que se añade para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % de la masa total de gel de cápsula blanda entérica. En un aspecto, se añade amoniaco al 30 % w/v para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente 2 % de la masa del gel. En otro aspecto, se añade amoniaco al 30 % w/v a un porcentaje en peso de aproximadamente 1,7 % de la masa de gel. En otro aspecto, se añade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 9 en la masa de gel de la cápsula blanda entérica. En otro aspecto, se añade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 8,5 en la masa de gel de la cápsula blanda entérica. En otro aspecto, después de llenar y secar las cápsulas, la concentración de amoniaco se reduce sustancialmente, debido a la naturaleza fugaz del álcali volátil. En otro aspecto, prácticamente todo el amoniaco se evapora excepto los iones amonio que comprenden sales con otros restos en la composición de masa de gel.
En un aspecto, se añade amoniaco al 30 % w/v para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente 2 % de la masa del gel. En otro aspecto, se añade amoniaco al 30 % w/v para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente 3,5 % de la masa del gel.
El solvente es agua. La cantidad de agua en la composición varía dependiendo de las cantidades de los otros ingredientes. Por ejemplo, la cantidad de opacificante, colorante, aromatizante u otros excipientes puede cambiar el porcentaje de agua presente en la composición. En una modalidad, el porcentaje en peso de agua es tanto como sea suficiente para llevar el porcentaje en peso total al 100% (es decir, cantidad suficiente; q.s.). El agua puede comprender aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20 % de la composición de cápsula blanda entérica. En un aspecto, el agua comprende aproximadamente el 45 % de la composición de cápsula blanda entérica. En un aspecto, el agua comprende aproximadamente el 46 % de la composición de cápsula blanda entérica. En un aspecto, el agua comprende aproximadamente el 44 % de la composición de la cápsula blanda entérica.
En un aspecto, el porcentaje en peso total de plastificante en la masa de gel es aproximadamente el 11 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso total de plastificante es de aproximadamente 13 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total en la masa de gel es aproximadamente el 15 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total en la masa de gel es aproximadamente el 16 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total en la masa de gel es aproximadamente el 17 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso de plastificante total en la masa de gel es aproximadamente el 18 %.
El agente neutralizante alcalino es amoniaco (por ejemplo, hidróxido de amonio; 30 % w/v) que se añade para comprender un porcentaje en peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 % de la composición total de cápsulas blandas entéricas. El amoniaco se agrega puro y no se considera la dilución al calcular el porcentaje en peso; por tanto, el porcentaje en peso indicado es el porcentaje en peso de hidróxido de amonio al 30 % añadido a la composición. En un aspecto, el amoniaco comprende un porcentaje en peso de aproximadamente el 2 % de la masa del gel. En otro aspecto, el amoniaco comprende un porcentaje en peso de aproximadamente el 1,7 % de la masa del gel. En un aspecto, se añade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 9 en la composición de cápsula blanda entérica. En otro aspecto, se añade amoniaco para proporcionar un pH final de aproximadamente 8,5 en la composición de cápsula blanda entérica. En otro aspecto, después de llenar y secar las cápsulas, la concentración de amoniaco se reduce sustancialmente, debido a la naturaleza fugaz del álcali volátil. En algunos aspectos, prácticamente todo el amoniaco fugitivo se evapora de la masa de gel excepto los iones amonio que comprenden sales con otros componentes de la composición.
En una modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de porcentaje en peso del contenido total de polímero unido iónicamente (contenido total de gelatina y polímero aniónico (por ejemplo, un polisacárido aniónico) de la composición de cápsula blanda entérica descrita en el presente documento es de aproximadamente 28 % a aproximadamente 41 %, que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el porcentaje en peso total de polímero unido iónicamente en la masa de gel es de aproximadamente 31 %. En otro aspecto, el porcentaje en peso total de polímero unido iónicamente en la masa de gel es de aproximadamente 35%. En otro aspecto, el porcentaje en peso total de polímero unido iónicamente en la masa de gel es de aproximadamente 40 %.
El intervalo de relación en peso del polímero formador de película de gelatina al polímero insoluble en ácido entérico (formador de película de gelatina: entérico) puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 25:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. El intervalo de relación en peso de polímero formador de película de gelatina al polímero insoluble en ácido entérico (formador de película de gelatina: entérico) puede ser de aproximadamente 1:1 (~ 1) a aproximadamente 10:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. El intervalo de relación en peso de polímero formador de película de gelatina al polímero insoluble en ácido entérico (formador de película de gelatina: entérico) puede ser de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 7:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. La relación de polímero formador de película de gelatina al polímero insoluble en ácido entérico puede ser de aproximadamente 3:1. La relación de polímero formador de película de gelatina al polímero insoluble en ácido entérico puede ser de aproximadamente 5:1. La relación entre el polímero formador de película de gelatina y el polímero insoluble en ácido entérico puede ser de aproximadamente 6,5:1.
En una modalidad, el intervalo de relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 al polímero entérico total en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:7 a aproximadamente 1:1. En un aspecto, la relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 al polímero entérico total en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es aproximadamente 1:1.
En una modalidad, el intervalo de relación en peso de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 al polímero entérico total en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:4. En un aspecto, la relación en peso de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 al polímero entérico total en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es aproximadamente 1:50.
En una modalidad, el intervalo de relación en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 al polímero entérico total en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:1. En un aspecto, la relación en peso de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-coácido metacrílico) 7:3:1 al polímero entérico total en la masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:1,3.
En una modalidad, el intervalo de relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 en la masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 44:1, que incluye todas las iteraciones de relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 en la masa de gel de la cápsula blanda entérica es aproximadamente 44:1
En una modalidad, el intervalo de relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-ácido co-metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 5:1, incluidas todas las iteraciones de relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación en peso de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel de cápsula blanda entérica es aproximadamente 1:4. En otro aspecto, la proporción de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 4:1. En otro aspecto, la proporción de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en la masa de gel es de aproximadamente 7,5:1.
En una modalidad, las masas de gel de cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento, son inesperadamente más fluidas y menos viscosas que las masas de gel de cápsulas blandas generadas con copolímeros aniónicos de poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) estructuralmente similares (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1). En un aspecto, las masas de gel antes mencionadas dan como resultado cápsulas blandas entéricas que son menos frágiles y se generan de manera más eficiente a través de métodos de encapsulación con matriz giratoria conocidos en la técnica.
En otra modalidad descrita en el presente documento, pueden generarse masas de gel de cápsulas blandas entéricas para que sean incluso menos viscosas y más fluidas con una combinación de poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1.
En otra modalidad descrita en el presente documento, las cápsulas blandas entéricas generadas a partir de masas de gel que comprenden poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 y poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-coácido metacrílico) 7:3:1 como se describe en el presente documento comprenden perfiles de liberación modificados (por ejemplo, liberación a pH mayor que 7,0 o liberación colónica). En un aspecto, la relación de poli(ácido metacrílicoco-acrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 en las masas de gel de cubierta de cápsula blanda entérica se ajusta para determinar la ubicación en el tracto gastrointestinal donde se produce la disolución de la cubierta de la cápsula. En otro aspecto, las relaciones de poli(ácido metacrílico-coacrilato de etilo) 1:1 a poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 de al menos aproximadamente 1:3 o mayor en la masa de gel que promueve la disolución de la cubierta de la cápsula a valores de pH más altos.
En una modalidad, el intervalo de relación en peso del agente neutralizante alcalino al polímero entérico en la masa de gel de cápsula blanda entérica es de aproximadamente 1:14 a aproximadamente 1:1,7, que incluye todas las iteraciones de relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación del agente neutralizante alcalino al polímero entérico en la masa de gel es de aproximadamente 5:1. En otro aspecto, la relación del agente neutralizante alcalino al polímero entérico en la masa de gel es de aproximadamente 1:6. En otro aspecto, la relación del agente neutralizante alcalino al polímero entérico en la masa de gel es de aproximadamente 1:4. En otro aspecto, la relación del agente neutralizante alcalino al polímero entérico en la masa de gel es de aproximadamente 1:3.
En una modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico de la composición de cápsula blanda entérica descrita en el presente documento es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 19:1, incluidas todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es de aproximadamente 4:1. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es de aproximadamente 6:1. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es de aproximadamente 10:1. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es de aproximadamente 12:1. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es de aproximadamente 15:1. En un aspecto, la relación de porcentaje en peso de gelatina total al polímero aniónico en la masa de gel es aproximadamente 19:1.
En una modalidad, el intervalo de la relación en peso de gelatina al plastificante es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 9:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En una modalidad, el intervalo de relación en peso de gelatina al plastificante es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 5:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En una modalidad, el intervalo de relaciones en peso de gelatina al plastificante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación en peso de gelatina al plastificante es de aproximadamente 1,6:1. En otro aspecto, la relación en peso de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico es aproximadamente 2:1.
En una modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total (es decir, formador de película y entérico) en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 1:11,5 (= 0,87) a aproximadamente 3:1), que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En una modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total (es decir, formador de película y entérico) en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 1:7 a aproximadamente 2:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En una modalidad descrita en el presente documento, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total (es decir, formador de película y entérico) en la composición de gel blando entérico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel es de aproximadamente 1:1. En otro aspecto, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel es de aproximadamente 1,6:1.
El intervalo de la relación en peso del polímero formador de película al polímero insoluble en ácido entérico (formador de película: entérico) en la composición de gel blando entérico puede ser de aproximadamente 3:9 (0,3) a aproximadamente 4:3 (1,3) (es decir, =0,3-1,3), que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. La relación del polímero formador de película al polímero insoluble en ácido entérico en la masa de gel puede ser aproximadamente 1:3 (=0,33), aproximadamente 1:2,5 (=0,4), aproximadamente 1:2 (=0,5), aproximadamente 1:1,6 (=0,6), aproximadamente 1:1,25 (=0,8), aproximadamente 1:1 (=1), aproximadamente 1,1:1 (=1,1), aproximadamente 1,21 (=1,2) o aproximadamente 1,3:1 (=1,3). La relación del polímero formador de película al polímero insoluble en ácido entérico en la masa de gel puede ser aproximadamente 1:2,5 (=0,4). La relación del polímero formador de película al polímero insoluble en ácido entérico puede ser aproximadamente 1:3 (=0,3).
El intervalo de relaciones en peso de plastificante total al polímero formador de película en la composición de gel blando entérico puede ser de aproximadamente 1:1,25 a 4:1 (es decir, =0,8-4), que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. La relación en peso de plastificante total al polímero formador de película en la masa de gel puede ser de aproximadamente 3,4:1 (=3,4). La relación en peso de plastificante total al polímero formador de película en la masa de gel puede ser de aproximadamente 3,1:1 (=3,1). La relación en peso de plastificante total al polímero formador de película en la masa de gel puede ser de aproximadamente 2,7:1 (=2,7). La relación en peso de plastificante total al polímero formador de película en la masa de gel puede ser de aproximadamente 1,4:1 (=1,4). En otro aspecto, la relación en peso de plastificante total al polímero formador de película en la masa de gel es de aproximadamente 1:1,25 (=0,8).
El intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total (es decir, formador de película y entérico) en la composición de gel blando entérico puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:1,1 (es decir, =0,50-0,9), que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. El intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel puede ser de aproximadamente 1:1,25 (=0,80). El intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel puede ser de aproximadamente 1:1,4 (= 0,7). En otro aspecto, el intervalo de relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel es de aproximadamente 1:1,6 (=0,6). En otro aspecto, el intervalo de la relación en peso de plastificante total al polímero total en la masa de gel es de aproximadamente 1:2 (=0,5).
En un aspecto, la relación en peso de plastificante total al polímero entérico en la masa de gel es de aproximadamente 1,1:1 (=1,1). En otro aspecto, la relación en peso de plastificante total al polímero entérico en la masa de gel es aproximadamente 1:1,1 (=0,9). La relación en peso de plastificante total al polímero entérico puede ser de aproximadamente 1:1,14 (=0,7). La relación en peso de plastificante total al polímero entérico en la masa de gel puede ser de aproximadamente 1:1,16 (=0,6).
El intervalo de relación en peso de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico (plastificante: entérico) puede ser de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 20:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. El intervalo de relación en peso de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico (plastificante: entérico) puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 5:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En una modalidad, el intervalo de relación en peso de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico (plastificante: entérico) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, que incluye todas las relaciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la relación de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico es de aproximadamente 5:3 (=1,7). En otro aspecto, la relación de plastificante al polímero insoluble en ácido entérico es aproximadamente 1:1.
Una modalidad descrita en el presente documento proporciona un polímero insoluble en ácido entérico disperso dentro de la masa de gel de polímero formador de película que proporciona a la composición de gel blando total propiedades insolubles en ácido entérico, a concentraciones relativamente bajas del polímero insoluble en ácido entérico (por ejemplo, de aproximadamente 8 % a aproximadamente 20 % de la composición de masa de gel húmedo total) y sin la necesidad de cantidades excesivas de álcali, evitando así la desnaturalización o degradación del polímero formador de película que puede debilitar la integridad de la cubierta de la cápsula blanda entérica.
Las películas de la cubierta de la cápsula blanda entérica no se disuelven ni se desintegran en ácidos, como el ácido clorhídrico 0,1 N o el líquido gástrico simulado (pH aproximado de 1,2), a pesar de que la mayoría de los ingredientes de la cubierta (es decir, más del 50 %) normalmente se disuelven o son miscibles con ácidos. Las cápsulas blandas entéricas preparadas mediante el uso de las composiciones descritas en el presente documento permanecen intactas en ácido clorhídrico o fluido gástrico simulado durante al menos dos horas. Las cápsulas liberan fácilmente el contenido al cambiar el pH de la solución a un aproximado de 6,8, como el del líquido intestinal simulado.
En otra modalidad, la composición final de la cápsula entérica proporciona películas de mayor resistencia sin comprometer sustancialmente la elasticidad de la película. Además, las películas preparadas a partir de las composiciones de cápsulas blandas entéricas como se describen en el presente documento se sellan a un intervalo de temperatura normal que es usado típicamente para preparar cápsulas de gel blandas tradicionales. En un aspecto, las cápsulas blandas entéricas se fabrican mediante el uso de un aparato de matriz giratoria como se describe en las Patentes de Estados Unidos con números de serie 5459983; 5146730; y 6482516.
Otra modalidad descrita en el presente documento incluye un proceso de fabricación de cápsulas blandas entéricas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en el presente documento. El proceso incluye preparar una composición de masa de gel que comprende un polímero soluble en agua, formador de película y un polímero insoluble en ácido entérico, y mezclar con plastificantes y solventes apropiados; moldear la masa de gel en películas o cintas mediante el uso de superficies o tambores controlados por calor; y fabricar una cápsula blanda entérica que comprende una composición farmacéutica mediante el uso de la tecnología de matriz giratoria. El grosor de las películas o cintas que forman la cubierta de la cápsula entérica es de aproximadamente 0,010 pulgadas (=0,254 mm) a aproximadamente 0,050 pulgadas (=1,27 mm), que incluye todos los números enteros dentro del intervalo especificado. El grosor de la cubierta comprende aproximadamente 0,010 pulgadas (=0,254 mm), aproximadamente 0,015 pulgadas («0,381 mm), aproximadamente 0,02 pulgadas («0,508 mm), aproximadamente 0,03 pulgadas («0,762 mm), aproximadamente 0,04 pulgadas («1,02 mm), o aproximadamente 0,05 pulgadas («1,27 mm). En una modalidad, el grosor es de aproximadamente 0,02 pulgadas (-0,508 mm) a aproximadamente 0,040 pulgadas (-1,02 mm). En una modalidad, el grosor de la carcasa es de aproximadamente 0,028 pulgadas (0,711 mm). En otra modalidad, el grosor de la carcasa es de aproximadamente 0,033 pulgadas («0,838 mm). En otra modalidad, el grosor de la carcasa es de aproximadamente 0,038 pulgadas («0,965 mm).
En una modalidad descrita en el presente documento, la cubierta de cápsula blanda entérica descrita en el presente documento encapsula una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En otra modalidad descrita en el presente documento, la cubierta de la cápsula blanda entérica y la composición farmacéutica encapsulada comprenden una dimensión exterior de aproximadamente 2 ovales a aproximadamente 30 ovales, que incluye todas las iteraciones de tamaños de cápsulas dentro del intervalo especificado (por ejemplo, 2 ovales, 3 ovales, 4 ovales, 5 ovales, 6 ovales, 7 ovales, 8 ovales, 10 ovales, 12 ovales, 16 ovales, 20 o 30 ovales). En otra modalidad descrita en el presente documento, la cubierta de la cápsula blanda entérica y la composición farmacéutica encapsulada comprenden una dimensión exterior de aproximadamente 2 rondas a aproximadamente 28 rondas que incluyen todas las iteraciones de tamaños de cápsulas dentro del intervalo especificado (por ejemplo, 2 rondas, 3 rondas, 4 rondas, 5 rondas, 6 rondas, 7 rondas, 8 rondas, 10 rondas, 12 rondas, 16 rondas, 20 rondas o 28 rondas). En otra modalidad descrita en el presente documento, la cubierta de la cápsula blanda entérica y la composición farmacéutica encapsulada comprenden una dimensión exterior de aproximadamente 2 oblongas a aproximadamente 22 oblongas que incluyen todas las iteraciones de tamaños de cápsulas dentro del intervalo especificado (por ejemplo, 2 oblongas, 3 oblongas, 4 oblongas, 5 oblongas, 6 oblongas, 7 oblongas, 8 oblongas, 10 oblongas, 11, oblongas, 12 oblongas, 14 oblongas, 16 oblongas, 20 oblongas o 22 oblongas). Los expertos en la técnica conocen las especificaciones de las dimensiones de las cápsulas blandas y los comprimidos. Ver Fundamentos de Farmacéutica de Remington, Pharmaceutical Press Publishing Company, Londres, Reino Unido, 1ra edición, 2013.
En una modalidad, las cápsulas entéricas blandas que comprenden aceite de pescado en los rellenos de matriz descritos en el presente documento son estables durante meses o años. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son estables a 25 °C y 60 % de humedad relativa (RH) durante aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 0 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses o incluso más. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son estables durante 1 año o más a 25 °C y 60 % de RH. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son estables durante 2 años o más a 25 °C y 60 % de RH.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede proporcionarse como un kit de dosificación en un receptáculo de dispensación. En un aspecto, el receptáculo de dispensación es un blíster a prueba de humedad, un blíster de tiras, un blíster de aluminio, un blíster de polímero transparente u opaco con bolsa, tubos de polipropileno, materiales de blíster de colores, tubos, botellas y botellas que contienen opcionalmente una característica de seguridad para niños que comprende un desecante, como un tamiz molecular o un gel de sílice. En otro aspecto, las formas de dosificación se empaquetan en un receptáculo de dispensación, que opcionalmente pueden empaquetarse juntos en una caja u otro recinto. En otro aspecto, el receptáculo de dispensación comprende cantidades suficientes de la composición farmacéutica descrita en el presente documento, durante 1 día, 2 días, 6 días, 12 días, 24 días, 30 días, 60 días o 90 días de dosificación. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5000 mg de la composición farmacéutica que comprende una cápsula blanda entérica y un relleno de matriz como se describe en el presente documento. En otro aspecto, el kit de dosificación comprende 1,2, 6, 12, 24, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 o 300 de tales cápsulas blandas entéricas.
En una modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una dosis de una composición de ácidos grasos para su administración a un sujeto. La composición de ácidos grasos puede administrarse a un sujeto sin efectos secundarios desagradables, que incluyen, pero no se limitan a, alteraciones gástricas tales como eructos (eructos), distensión abdominal y regustos a pescado desagradables (por ejemplo, "eructos a pescado"). La forma de dosificación puede administrarse, por ejemplo, a un sujeto, o a un sujeto que la necesite. En un aspecto, el sujeto es un mamífero o un mamífero que la necesita. En un aspecto, el sujeto es un ser humano o un ser humano que la necesita. En un aspecto, el ser humano o ser humano que la necesita es un paciente médico. En un aspecto, el sujeto humano puede tener entre « 0 años y 99 años o más, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, el sujeto humano es un niño (« 0-9 años) o un adolescente (« 10-17 años). En un aspecto, el sujeto es de 0 a 9 años. En otro aspecto, el sujeto humano tiene entre 10 y 17 años. En otro aspecto, el sujeto humano tiene más de 17 años. En otro aspecto, el sujeto humano es un adulto (> 18 años).
La composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de los ácidos grasos descritos en el presente documento de al menos aproximadamente 1 mg a al menos aproximadamente 10 000 mg, de 25 mg al menos aproximadamente 5000 mg, de al menos aproximadamente 50 mg a al menos aproximadamente 3000 mg, de al menos aproximadamente 75 mg a al menos aproximadamente 2500 mg, o de al menos aproximadamente 100 mg a al menos aproximadamente 1000 mg. La composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto y comprende una cantidad de dosis terapéuticamente efectiva de los ácidos grasos de al menos aproximadamente 75 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 125 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 175 mg, al menos 200 mg, al menos aproximadamente 225 mg, al menos aproximadamente 250 mg, al menos 275 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 325 mg, al menos aproximadamente 350 mg, al menos aproximadamente 375 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos 425 mg, al menos aproximadamente 450 mg, al menos aproximadamente 475 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 525 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 575 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 625 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al menos aproximadamente 675 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 725 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 775 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 825 mg, al menos aproximadamente 850 mg, al menos aproximadamente 875 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 925 mg, al menos 950 mg, al menos aproximadamente 975 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos 1025 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos aproximadamente 1075 mg, al menos 1100 mg, al menos aproximadamente 1025 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos 1075 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1225 mg, al menos 1250 mg, al menos aproximadamente 1275 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos 1325 mg, al menos aproximadamente 1350 mg, al menos aproximadamente 1375 mg, al menos 1400 mg, al menos aproximadamente 1425 mg, al menos aproximadamente 1450 mg, al menos 1475 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1525 mg, al menos 1550 mg, al menos aproximadamente 1575 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos 1625 mg, al menos aproximadamente 1650 mg, al menos aproximadamente 1675 mg, al menos 1700 mg, al menos aproximadamente 1725 mg, al menos aproximadamente 1750 mg, al menos 1775 mg, al menos aproximadamente 1800 mg, al menos aproximadamente 1825 mg, al menos 1850 mg, al menos aproximadamente 1875 mg, al menos aproximadamente 1900 mg, al menos 1925 mg, al menos aproximadamente 1950 mg, al menos aproximadamente 1975 mg, al menos 2000 mg, al menos aproximadamente 2025 mg , al menos aproximadamente 2050 mg, al menos 2075 mg, al menos aproximadamente 2100 mg, al menos aproximadamente 2125 mg, al menos 2150 mg, al menos aproximadamente 2175 mg, al menos aproximadamente 2200 mg, al menos 2225 mg, al menos aproximadamente 2250 mg, al menos aproximadamente 2275 mg, al menos 2300 mg, al menos aproximadamente 2325 mg, al menos aproximadamente 2350 mg, al menos 2375 mg, al menos aproximadamente 2400 mg, al menos aproximadamente 2425 mg, al menos 2450 mg, al menos aproximadamente 2475 mg, o al menos aproximadamente 2500 mg, al menos 2550 mg, al menos aproximadamente 2575 mg, al menos aproximadamente 2600 mg, al menos 2625 mg, al menos aproximadamente 2650 mg, al menos aproximadamente 2675 mg, al menos 2700 mg, al menos aproximadamente 2725 mg, al menos aproximadamente 2750 mg, al menos 2775 mg, al menos aproximadamente 2800 mg, al menos aproximadamente 2825 mg, al menos 2850 mg, al menos aproximadamente 2875 mg, al menos aproximadamente 2900 mg, al menos 2925 mg, al menos aproximadamente 3000 mg, al menos aproximadamente 3025 mg, al menos 3050 mg, al menos aproximadamente 3075 mg, al menos aproximadamente 3100 mg, al menos 3125 mg, al menos aproximadamente 3150 mg, al menos aproximadamente 3175 mg, al menos 3200 mg, al menos aproximadamente 3225 mg, al menos aproximadamente 3250 mg, al menos 3275 mg, al menos aproximadamente 3300 mg, al menos aproximadamente 3325 mg, al menos 3350 mg, al menos aproximadamente 3375 mg, al menos aproximadamente 3400 mg, al menos 3425 mg, al menos aproximadamente 3450 mg, al menos aproximadamente 3475 mg, al menos 3500 mg, al menos aproximadamente 3525 mg, al menos aproximadamente 3550 mg, al menos 3600 mg, al menos aproximadamente 3625 mg, al menos aproximadamente 3650 mg, al menos 3675 mg, al menos aproximadamente 3700 mg, al menos aproximadamente 3725 mg, al menos 3750 mg, al menos aproximadamente 3775 mg, al menos aproximadamente 3800 mg, al menos 3825 mg, al menos aproximadamente 3850 mg, al menos aproximadamente 3875 mg, al menos
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4000 mg, al menos aproximadamente 4025 mg, al menos aproximadamente 4050 mg, al menos
aproximadamente 4075 mg, al menos aproximadamente 4100 mg, 4125 mg, al menos aproximadamente 4150 mg, al menos aproximadamente 4175 mg, al menos aproximadamente 4200 mg, al menos aproximadamente 4225 mg, al menos aproximadamente 4250 mg, al menos aproximadamente 4275 mg, al menos aproximadamente 4300 mg, al menos aproximadamente 4325 mg, al menos aproximadamente 4350 mg, al menos aproximadamente 4375 mg, al menos aproximadamente 4400 mg, al menos aproximadamente 4425 mg, al menos aproximadamente 4450 mg, al menos aproximadamente 4475 mg, al menos aproximadamente 4500 mg, al menos aproximadamente 4525 mg, al menos aproximadamente 4550 mg, al menos aproximadamente 4600 mg, al menos aproximadamente 4625 mg, al menos aproximadamente 4650 mg, al menos aproximadamente 4675 mg, al menos aproximadamente 4700 mg, al menos aproximadamente 4725 mg, al menos aproximadamente 4750 mg, al menos aproximadamente 4775 mg, al menos aproximadamente 4800 mg, al menos aproximadamente 4825 mg, al menos aproximadamente 4850 mg, al menos aproximadamente 4875 mg o al menos aproximadamente 5000 mg.
La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 250 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite es de al menos aproximadamente 400 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 500 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 600 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 800 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 900 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 1000 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 1200 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 1400 mg por dosis. La cantidad efectiva de ácidos grasos administrados a un paciente o sujeto que los necesite puede ser de al menos aproximadamente 2000 mg por dosis.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 250 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 500 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 1000 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 2000 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 3000 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 4000 mg por día. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de al menos aproximadamente 5000 mg por día.
La composición farmacéutica puede administrarse diariamente. La composición farmacéutica puede administrarse cada dos días. La dosis diaria de composición farmacéutica puede administrarse en una única dosis diaria. La composición farmacéutica puede administrarse en dosis divididas, con la dosis diaria dividida en dos administraciones, tres administraciones o cuatro administraciones por día. La forma de dosificación puede administrarse, por ejemplo, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o incluso más veces al día. Pueden administrarse una o más formas de dosificación, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días o incluso más. Pueden administrarse una o más formas de dosificación, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4 semanas o incluso más. Pueden administrarse una o más formas de dosificación, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, más de 5 años, una década, varias décadas o incluso más. Pueden administrarse una o más formas de dosificación a intervalos regulares hasta que el sujeto o el sujeto que la necesita no requiera tratamiento, profilaxis o alivio de ninguna enfermedad o condición que incluye, pero no se limita a, hiperdislipidemia o una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular.
La composición farmacéutica puede administrarse con alimentos. La composición farmacéutica puede administrarse con una comida baja en grasas. La composición farmacéutica puede administrarse sin alimentos. La composición farmacéutica puede administrarse en ayunas.
La administración de la composición farmacéutica descrita en el presente documento puede depender del médico, la dosis y el paciente que necesite su tratamiento. Ver, cápsulas de LOVAZA® (ésteres etílicos de ácidos omega-3), para información de prescripción para uso oral, GlaxoSmithKline (2013); cápsulas de VASCEPA® (icosapentetilo), para información de prescripción para uso oral. Amarin Pharma Inc. (2013); y cápsulas de EPANOVA® (ácidos carboxílicos omega-3), para información de prescripción para uso oral AstraZeneca Pharmaceuticals (2014).
En otra modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). El NSAID puede coadministrarse, administrarse por separado o combinarse en la forma de dosificación. Ver, por ejemplo, WO 2013/155430. El NSAID puede administrarse aproximadamente 30 minutos antes de tomar una forma de dosificación descrita en el presente documento.
En otra modalidad, el ingrediente activo comprende un ácido graso o derivados del mismo, combinado con aspirina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, ketoprofeno, celecoxib, otros fármacos activos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o sus combinaciones. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un PUFA combinado con aspirina.
En otra modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además una o más estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) que comprenden atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones. La estatina puede coadministrarse, administrarse por separado o combinarse en la forma de dosificación.
En otra modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además uno o más fármacos cardiovasculares, incluidos inhibidores de la ACE, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones. Los fármacos cardiovasculares pueden coadministrarse, administrarse por separado o combinarse en la forma de dosificación.
La invención puede usarse en un método para tratar, retardar la progresión, retrasar el inicio, profilaxis, aliviar o reducir los síntomas de una enfermedad relacionada con hiperdislipidemia usando una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. La invención puede usarse en un método para tratar, retardar la progresión, retrasar el inicio, profilaxis, mejora o reducción de los síntomas de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular usando una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. Ver la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie US 2010/0278879. El término "enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. El término "enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular" como se usa en el presente documento también se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos, o cualquier enfermedad o condición que cause o contribuya a una enfermedad cardiovascular. Los ejemplos no limitantes de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular incluyen eventos isquémicos cardíacos agudos, infarto agudo de miocardio, angina, angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular, aterosclerosis, fibrilación arterial, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca crónica, angina estable crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de arterial coronaria, enfermedad cardíaca coronaria, trombosis venosa profunda, diabetes, diabetes mellitus, neuropatía diabética, disfunción diastólica en sujetos con diabetes mellitus, edema, hipertensión esencial, eventual embolia pulmonar, enfermedad del hígado graso, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH), sitosterolemia familiar homocigótica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia en sujetos VIH positivos, hipertensión, hipertrigliceridemia, complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto de miocardio, presión arterial baja, síndrome metabólico, dislipidemia mixta, insuficiencia cardíaca moderada a leve, infarto de miocardio, control de la obesidad, palpitación/fibrilación/fibrilación auricular/paroxismo auricular, taquicardias supraventriculares paroxísticas (PSVT), edema de aparición particularmente grave o rápido, agregación plaquetaria, hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia primaria, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar, taquicardia ventricular (TV) recurrente hemodinámicamente inestable, arritmias ventriculares recurrentes, fibrilación ventricular (FV) recurrente, aneurisma roto, sitosterolemia, accidente cerebrovascular, taquicardia supraventricular, fibrilación/palpitación auricular sintomática, taquicardia, diabetes tipo II, enfermedad vascular, tromboembolismo venoso, arritmias ventriculares y otros eventos cardiovasculares. El término "tratamiento" como se usa en el presente documento en relación con una enfermedad o trastorno dado, incluye, pero no se limita a, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad o trastorno; o aliviar una condición causada o resultante de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviar, prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevención" en relación con una enfermedad o trastorno dado significa: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no se ha producido, evitar que la enfermedad o trastorno ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado con el trastorno o enfermedad, y/o la prevención del desarrollo de una enfermedad/trastorno adicional si ya está presente.
En otra modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para el tratamiento, la prevención, el alivio de una pluralidad de enfermedades y síntomas que comprenden presión arterial alta, cáncer, artritis reumatoide, dolor menstrual (dismenorrea), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) en niños, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) en adultos, síndrome de Raynaud, accidente cerebrovascular, huesos débiles (por ejemplo, osteoporosis), endurecimiento de las arterias (por ejemplo, aterosclerosis), problemas renales, trastorno bipolar, psicosis, pérdida de peso, cáncer de endometrio, enfermedad ocular relacionada con la edad (degeneración macular relacionada con la edad, amd), reducción del riesgo de un nuevo bloqueo de los vasos sanguíneos después de una cirugía de derivación cardíaca o cateterismo con "globo" (por ejemplo, angioplastia con globo), aborto espontáneo recurrente en mujeres embarazadas con síndrome antifosfolípido, problemas renales posteriores al trasplante de corazón, daño renal después de la terapia con ciclosporina, trastorno del movimiento en niños (por ejemplo, dispraxia), trastorno de coordinación del desarrollo, prevención bloqueo de injertos usados en diálisis renal, psoriasis, colesterol alto, recuperación después de una cirugía de derivación de arterias coronarias, pérdida de peso relacionada con el cáncer, asma, alergias, enfermedad de Alzheimer, dermatitis atópica, fibrilación auricular, depresión, síndrome del ojo seco, cataratas, síndrome de fatiga crónica (CFS), enfermedad renal crónica, disminución de las habilidades de pensamiento (por ejemplo, función cognitiva), enfermedad de Crohn, prediabetes, desarrollo infantil, colitis ulcerosa, complicaciones del embarazo, intolerancia a los salicilatos, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico (SLE), latidos cardíacos irregulares que afectan a los ventrículos (arritmias ventriculares), mejoría de la visión nocturna en niños con dislexia o una combinación de los síntomas de la enfermedad descritos en el presente documento.
En otra modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para el tratamiento, prevención, mejora de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular que comprende hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, sitosterolemia, aterosclerosis, ataque isquémico transitorio, disfunción sistólica, disfunción diastólica, aneurisma, disección aórtica, isquemia de miocardio, infarto agudo de miocardio (AMI), infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), arritmias ventriculares, angina de pecho, angina inestable (UA) y angina estable (SA), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía congestiva dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía restrictiva, cor pulmonale, arritmia, enfermedad cardíaca valvular, endocarditis, embolia pulmonar, trombosis venosa, enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial periférica, artritis reumatoide, dismenorrea, trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños, trastorno por déficit de atención con hiperactividad en adultos, síndrome de Raynaud, accidente cerebrovascular, osteoporosis, problemas renales, trastorno bipolar, psicosis, pérdida de peso, cáncer de endometrio, degeneración macular, daño renal, dispraxia, trastorno de coordinación del desarrollo, psoriasis, asma, alergias, enfermedad de Alzheimer, dermatitis atópica, fibrilación auricular, depresión, síndrome del ojo seco, cataratas, síndrome de fatiga crónica (CFS), enfermedad renal crónica, enfermedad de Crohn, prediabetes, colitis ulcerosa, intolerancia a los salicilatos, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico (SLE), o una combinación de los mismos.
En una modalidad descrita en el presente documento, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular (por ejemplo, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, entre otras), la forma de dosificación puede administrarse al sujeto o al sujeto que la necesite puede comprender un ácido graso como único ingrediente activo o en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib o sus combinaciones), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina, huivastatina o sus combinaciones) o fármacos cardiovasculares (por ejemplo, inhibidores de la ACE, inhibidores de aldosterona, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, bloqueadores de canales de calcio o sus combinaciones).
Una modalidad descrita en el presente documento es la composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en un método de terapia de lípidos en sangre que comprende su administración a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesite. En un aspecto, el sujeto puede ser un mamífero o un mamífero que la necesite. En un aspecto, la forma de dosificación puede administrarse, por ejemplo, a un ser humano o un ser humano que la necesite. En un aspecto, el sujeto humano o un sujeto humano que la necesita es un paciente médico. En otra modalidad, el sujeto o grupo de sujetos tiene hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, triglicéridos muy altos o una mezcla de los mismos.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un valor inicial de triglicéridos (o un valor inicial de triglicéridos medio en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de al menos aproximadamente 200 mg/dl, al menos aproximadamente 300 mg/dl, en al menos aproximadamente 400 mg/dl, al menos aproximadamente 500 mg/dl, al menos aproximadamente 600 mg/dl, al menos aproximadamente 700 mg/dl, al menos aproximadamente 800 mg/dl, al menos aproximadamente 900 mg/dl, al menos aproximadamente 1000 mg/dl, al menos aproximadamente 1100 mg/dl, al menos aproximadamente 1200 mg/dl, al menos aproximadamente 1300 mg/dl, al menos aproximadamente 1400 mg/dl, o al menos aproximadamente 1500 mg/dl, al menos aproximadamente 1500 mg/dl, al menos aproximadamente 1600 mg/dl, al menos aproximadamente 1700 mg/dl, al menos aproximadamente 1800 mg/dl, al menos aproximadamente 1900 mg/dl, al menos aproximadamente 2000 mg/dl, al menos aproximadamente 2100 mg/dl, al menos aproximadamente 2200 mg/dl, al menos aproximadamente 2300 mg/dl, al menos aproximadamente 2400 mg/dl o al menos aproximadamente 2500 mg/dl.
El perfil de valor inicial de lípidos del sujeto (o la media del grupo de sujetos) puede medirse antes de iniciar la terapia. Los sujetos o un grupo de sujetos pueden comprender aquellos que tienen un valor inicial no HDL-C de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl, o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor inicial de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; valor inicial de vLDL-C de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; valor inicial de HDL-C de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl, o no más de aproximadamente 15 mg/dl; y/o valor inicial de LDL-C de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo, no menos de aproximadamente 100 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl, no menos de aproximadamente 80 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl o no menos de aproximadamente 50 mg/dl.
Tras el tratamiento de un sujeto o grupo de sujetos que lo necesite con la composición farmacéutica descrita en el presente documento durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir uno o más resultados que comprenden niveles reducidos de triglicéridos en comparación con las mediciones iniciales, niveles reducidos de Apo B en comparación con las mediciones iniciales, niveles aumentados de HDL-C en comparación con las mediciones iniciales, sin aumento en los niveles de LDL-C en comparación con mediciones iniciales, una reducción en los niveles de LDL-C en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en los niveles de no HDL-C en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en los niveles de vLDL en comparación con las mediciones iniciales, un aumento en los niveles de apo A-I en comparación con las mediciones iniciales, un aumento en la relación apo A-I/apo B en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en los niveles de lipoproteína A en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en el número de partículas de LDL en comparación con las mediciones de referencia, un aumento en el tamaño medio de LDL en comparación con las mediciones iniciales, un reducción en el colesterol de partículas remanentes en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en las LDL oxidadas en comparación con las mediciones iniciales, sin cambios o una reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en la hemoglobina A (HbA) en comparación con mediciones iniciales, una reducción en la resistencia a la insulina del modelo de homeostasis en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en la molécula de adhesión intracelular 1 en comparación con las mediciones iniciales, una reducción de la interleucina-6 en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en el inhibidor del activador del plasminógeno 1 en comparación con las mediciones iniciales, una reducción en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en comparación con las mediciones iniciales, un aumento en el fosfolípido EPA en suero en comparación con las mediciones iniciales, un aumento en la EPA de la membrana celular de los glóbulos rojos en comparación con las mediciones iniciales, o cualquier mezcla de resultados de los mismos.
Tras el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en el presente documento, el sujeto o grupo de sujetos puede presentar un resultado que comprende una reducción en los niveles de triglicéridos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales.
Tras el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en el presente documento, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir un resultado que comprenda un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en los niveles de no HDL-C, o una reducción en los niveles de no HDL-C de al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o un aumento en los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o un aumento de menos del 60 %, un aumento de menos del 50 %, un aumento de menos del 40 %, un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en el LDL-C niveles o una reducción en los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o una disminución en los niveles de Apo B de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o una reducción en los niveles de vLDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos ab 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o un aumento en los niveles de apo A-I de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o un aumento en la relación apo A-I/apo B de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en los niveles de lipoproteína (a) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones de la línea de base; o una reducción en el número medio de partículas de LDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o un aumento en el tamaño medio de partícula de LDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en el colesterol de partículas remanentes de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en la LDL oxidada de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o una reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o una reducción en la hemoglobina A (HbA) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o un brazo de placebo o una reducción en el índice resistencia a la insulina del modelo de homeostasis de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o un brazo de placebo; o una reducción en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en la molécula de adhesión intracelular 1 de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en la interleucina-6 de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en el inhibidor del activador del plasminógeno 1 de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o un aumento en suero, plasma y/o RBC EPA de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 100 %, al menos aproximadamente el 200 %, o al menos aproximadamente el 400 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o un aumento en el fosfolípido sérico y/o EPA de la membrana celular de los glóbulos rojos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 % , al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 100 %, al menos aproximadamente el 200 % o al menos aproximadamente el 400 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción o aumento en uno o más de fosfolípidos séricos y/o glóbulos rojos DHA, DPA, AA, PA u OA de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales; o una reducción en el colesterol total de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con las mediciones iniciales o cualquier combinación de resultados de las mismas.
Los parámetros enumerados inmediatamente arriba pueden medirse de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, los triglicéridos, el colesterol total, e1HDL-C y el azúcar en sangre en ayunas pueden tomarse muestras del suero y analizarse mediante el uso de técnicas de fotometría estándar. Los VLDL-TG, LDL-C y VLDL-C pueden calcularse o determinarse mediante el uso de fraccionamiento de lipoproteínas séricas mediante ultracentrifugación preparativa y análisis cuantitativo posterior mediante refractometría o mediante metodología analítica ultracentrífuga. La Apo AI, Apo B y hsCRP pueden determinarse a partir de suero mediante el uso de técnicas de nefelometría estándar. La lipoproteína (a) puede determinarse a partir del suero mediante el uso de técnicas de inmunoensayo turbidimétrico estándar. El número de partículas LDL y el tamaño de las partículas pueden determinarse mediante el uso de espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR). Los remanentes de lipoproteínas y LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de plasma o suero con EDTA y suero, respectivamente, mediante el uso de técnicas de inmunoseparación enzimática. Los niveles de LDL oxidada, molécula de adhesión intercelular 1 e interleucina 2 pueden determinarse a partir del suero mediante el uso de técnicas de inmunoensayo enzimático estándar conocidas en la técnica.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante una duración efectiva para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 50 mg/dl hasta al menos aproximadamente 1000 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 50 mg/dl, al menos aproximadamente 60 mg/dl, al menos aproximadamente 70 mg/dl, al menos aproximadamente 80 mg/dl, al menos aproximadamente 90 mg/dl, al menos aproximadamente 100 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 110 mg/dl, al menos aproximadamente 120 mg/dl, al menos aproximadamente 130 mg/dl, al menos aproximadamente 140 mg/dl, o al menos aproximadamente 150 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl, al menos aproximadamente 190 mg/dl, o al menos aproximadamente 200 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente al menos aproximadamente 240 mg/dl, o al menos aproximadamente 250 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 260 mg/dl, 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl, o al menos aproximadamente 300 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 350 mg/dl, al menos aproximadamente 400 mg/dl, al menos aproximadamente 450 mg/dl, o al menos aproximadamente 500 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma en al menos aproximadamente 600 mg/dl, al menos aproximadamente 700 mg/dl, al menos aproximadamente 800 mg/dl, al menos aproximadamente 900 mg/dl, o al menos aproximadamente 1000 mg/dl.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 1000 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 900 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 800 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 700 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 600 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 500 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 400 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 350 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 300 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad menor de aproximadamente 200 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 150 mg/dl. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir los niveles de triglicéridos en suero o plasma a una cantidad inferior a aproximadamente 120 mg/dl.
Otra modalidad describe una o más composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevención del riesgo de infarto de miocardio no fatal recurrente en un paciente con antecedentes de infarto de miocardio, que comprende administrar al paciente.
Otra modalidad describe una o más composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento para su uso en ralentizar la progresión o promover la regresión de la enfermedad aterosclerótica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita.
Otra modalidad describe una o más composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o prevención de niveles muy altos de triglicéridos en suero (por ejemplo, hiperlipidemia de tipos IV y V) en un paciente que la necesita, que comprende administrar al paciente.
Otra modalidad describe una o más composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento para su uso en pacientes que tienen niveles muy altos de triglicéridos en suero (por ejemplo, más de 1000 mg/dl o más de 2000 mg/dl) y que están en riesgo de desarrollar pancreatitis, que comprende administrar al paciente una o más composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos un 100 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos aproximadamente un 200 %, 250 %, 300 %, incluso al menos aproximadamente un 350 %, 400 %, 450 % o al menos aproximadamente un 500 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse durante un tiempo y en una cantidad efectiva para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos aproximadamente 550 %, 600 %, 650 %, incluso al menos aproximadamente 700 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DHA en plasma en al menos aproximadamente un 50 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DHA en plasma en al menos aproximadamente un 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, incluso al menos aproximadamente un 75 %, 80 %, 85 % o 90 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 50 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, incluso al menos aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 110 %, 120 %, incluso al menos aproximadamente un 125 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de ácido araquidónico (AA) en plasma en al menos aproximadamente un 5 % por debajo de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de araquidónico (AA) en plasma en al menos aproximadamente un 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, incluso al menos aproximadamente un 11 %.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de ácido araquidónico en plasma en al menos aproximadamente 25 pg/ml. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período suficiente para reducir los niveles de AA en plasma en al menos aproximadamente 50 pg/ml, 55 pg/ml, 60 pg/ml, 65 pg/ml, incluso al menos aproximadamente 70 pg/ml, 75 pg/ml, 80 pg/ml, 85 pg/ml, 90 pg/ml, incluso al menos aproximadamente 95 pg/ml o 100 pg/ml.
También se proporcionan métodos para aumentar la relación EPA:AA, sin tener en cuenta los niveles de triglicéridos plasmáticos del paciente antes del tratamiento. Los métodos comprenden administrar la composición farmacéutica descrita en el presente documento a un paciente que tiene una relación EPA:AA por debajo de al menos aproximadamente 0,25, en una cantidad y durante una duración suficiente para aumentar la relación EPA:AA del paciente hasta al menos aproximadamente 0,25. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante una período suficiente para aumentar la proporción de EPA:AA del paciente a al menos aproximadamente 0,3, al menos aproximadamente 0,35, al menos aproximadamente 0,40, al menos aproximadamente 0,45, al menos aproximadamente 0,50, incluso hasta un nivel de al menos aproximadamente 0,55, 0,60, 0,61,0,62, 0,63, 0,64 o 0,65.
El método puede comprender la administración de la composición farmacéutica en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos un 100 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos aproximadamente un 200 %, 250 %, 300 %, incluso al menos aproximadamente un 350 %, 400 %, 450 % o al menos aproximadamente un 500 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse durante un tiempo y en una cantidad efectiva para aumentar los niveles de EPA en plasma en al menos aproximadamente 550 %, 600 %, 650 %, incluso al menos aproximadamente 700 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DHA en plasma en al menos aproximadamente un 50 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DHA en plasma en al menos aproximadamente un 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, incluso al menos aproximadamente un 75 %, 80 %, 85 % o 90 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 50 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, incluso al menos aproximadamente un 80 %, 85 %, 90%, 95% o 100 % por encima de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para aumentar los niveles de DPA en plasma en al menos aproximadamente un 110 %, 120 %, incluso al menos aproximadamente un 125 % por encima de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de ácido araquidónico (AA) en plasma en al menos aproximadamente un 5 % por debajo de los niveles previos al tratamiento. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de ácido araquidónico (AA) en plasma en al menos aproximadamente un 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, incluso al menos aproximadamente un 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, incluso al menos aproximadamente un 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 % o 21 %, 22 %, 23 %, 24 % incluso al menos aproximadamente un 25 % por debajo de los niveles previos al tratamiento.
La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período efectivo para reducir la concentración de ácido araquidónico en plasma en al menos aproximadamente 25 pg/ml. La composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad y durante un período suficiente para reducir los niveles de AA en plasma en al menos aproximadamente 50 pg/ml, 55 pg/ml, 60 pg/ml, 65 pg/ml, incluso al menos aproximadamente 70 pg/ml, 75 pg/ml, 80 pg/ml, 85 pg/ml, 90 pg/ml, incluso al menos aproximadamente 95 pg/ml o 100 pg/ml.
También se proporcionan métodos para aumentar los niveles de ApoCIII en suero o plasma de un paciente, sin tener en cuenta los niveles de triglicéridos en plasma previos al tratamiento del paciente. Los métodos comprenden administrar la composición farmacéutica descrita en la Sección 5.2 del presente documento a un paciente que necesite niveles más bajos de ApoCIII, en una cantidad y durante un período suficiente para disminuir los niveles de ApoCIII en suero o plasma del paciente. En otra modalidad, el paciente tiene riesgo de enfermedad cardíaca cardiovascular.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento minimizan el eructo perturbador y los olores y el regusto a pescado desagradables.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica para la administración a un sujeto con hiperdislipidemia o una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los ácidos grasos descritos en el presente documento, en donde el sujeto logra una reducción de la tasa anualizada de recaída de la enfermedad con respecto al valor inicial sin experimentar sustancialmente uno o más de eructos molestos y olores y regusto a pescado desagradables. En un aspecto, la reducción puede ser de aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 % o superior a aproximadamente el 50 %.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica para el tratamiento, la profilaxis o el alivio de la hiperdislipidemia o una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular que comprende una cantidad efectiva de un aceite de pescado (por ejemplo, EPA, DHA o DPA o una combinación de los mismos), en donde la composición presenta una tasa de disolución in vitro (% de disolución por minuto) a pH 6,8, como se describe en el presente documento.
Otra modalidad descrita en el presente documento es una composición farmacéutica para el tratamiento, la profilaxis o el alivio de la hiperdislipidemia, que incluye, pero no se limita a, enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular que comprenden un aceite de pescado (por ejemplo, EPA, DHA o DPA o una combinación de los mismos), en donde la composición presenta una tasa de disolución in vitro que comprende de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % de disolución después de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 480 minutos a pH 6,8, que incluye cada número entero dentro de los intervalos especificados de disolución y tiempo. En otro aspecto, la velocidad de disolución in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente 50% después de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1080 minutos, incluyendo cada número entero dentro del intervalo de tiempo especificado. En un aspecto, la velocidad de disolución in vitro a pH 6,8 es de aproximadamente 50 % después de aproximadamente 5 minutos, es de aproximadamente 50 % después de aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 50 % después aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 240 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 300 minutos, es aproximadamente 50 % después de aproximadamente 330 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 360 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 390 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 420 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 480 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 540 minutos, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 600 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 660 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 720 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 780 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 840 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 900 minutos, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 960 minutos, o aproximadamente 50 % después de 1080 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 1 hora, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 2 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 3 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 4 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 5 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 6 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 7 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 8 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 9 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 10 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 11 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 12 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 13 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 14 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 15 horas, aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 16 horas, aproximadamente 50 % después de aproximadamente 17 horas, o aproximadamente 50 % después de aproximadamente 18 horas. En un aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 10 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente 50 % después de aproximadamente 20 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente del 50 % después de aproximadamente 45 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 60 minutos. En un aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 120 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente el 50 % después de aproximadamente 180 minutos. En otro aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente 50% después de aproximadamente 240 minutos. En un aspecto, la tasa de disolución in vitro a pH 6,8 es aproximadamente del 50 % después de aproximadamente 480 minutos.
En una modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento es adecuada para la administración oral. En un aspecto, se prefiere que la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administre por vía oral. La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse por vía oral y proporciona un Tmáx relativamente corto, sin embargo, todavía mantiene una excelente estabilidad del material encapsulado (por ejemplo, EPA, DHA, o DPA o una mezcla de los mismos).
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede proporcionar un Tmáx relativamente corto de EPA pero aún mantiene una excelente estabilidad del material encapsulado. En un aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 10,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 1,6 horas a aproximadamente 2,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 2,6 horas a aproximadamente 5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 5,1 horas a aproximadamente 7,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 7,6 horas a aproximadamente 8,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. La composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de EPA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 8,6 horas a aproximadamente 10,6 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA, en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación una vez diaria exhiben un Tmáx de EPA plasmática media de al menos 1,6 horas, al menos 1,8 horas, al menos 2 horas, al menos 2,2 horas, al menos 2,4 horas, al menos 2,6 horas, al menos 2,8 horas, al menos 3 horas, al menos 3,2 horas, al menos 3,4 horas, al menos 3,6 horas, al menos 3,8 horas, al menos 4 horas, al menos 4,2 horas, al menos 4,4 horas, al menos 4,6 horas, al menos 4,8 horas, al menos 5 horas, al menos 5,2 horas, al menos 5,4 horas, al menos 5.6 horas, al menos 5,8 horas, al menos 6 horas, al menos 6,2 horas, al menos 6,4 horas, al menos 6,6 horas, al menos 6,8 horas, al menos 7 horas, al menos 7,2 horas, al menos 7,4 horas, al menos 7,6 horas, al menos 7,8 horas, al menos 8 horas, al menos 8,2 horas, al menos 8,4 horas, al menos 8,6 horas, al menos 8,8 horas, al menos 9,0 horas, al menos 9,2 horas, al menos 9,4 horas, al menos 9,6 horas, al menos 9,8 horas, al menos 10 horas, al menos 10,2 horas, al menos 10,4 horas o al menos 10,6 horas.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede proporcionar un Tmáx relativamente corto de DHA pero aún mantiene una excelente estabilidad del material encapsulado. En un aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 10,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 1,6 horas a aproximadamente 2,5 horas, incluyendo todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 2,6 horas a aproximadamente 5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 5,1 horas a aproximadamente 7,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 7,6 horas a aproximadamente 8,5 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. La composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un Tmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 8,6 horas a aproximadamente 10,6 horas, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA, en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación una vez diaria exhiben un Tmáx de DHA plasmática media de al menos 1,6 horas, al menos 1,8 horas, al menos 2 horas, al menos 2,2 horas, al menos 2,4 horas, al menos 2,6 horas, al menos 2,8 horas, al menos 3 horas, al menos 3,2 horas, al menos 3,4 horas, al menos 3,6 horas, al menos 3,8 horas, al menos 4 horas, al menos 4,2 horas, al menos 4,4 horas, al menos 4,6 horas, al menos 4,8 horas, al menos 5 horas, al menos 5,2 horas, al menos 5,4 horas, al menos 5.6 horas, al menos 5,8 horas, al menos 6 horas, al menos 6,2 horas, al menos 6,4 horas, al menos 6,6 horas, al menos 6,8 horas, al menos 7 horas, al menos 7,2 horas, al menos 7,4 horas, al menos 7,6 horas, al menos 7,8 horas, al menos 8 horas, al menos 8,2 horas, al menos 8,4 horas, al menos 8,6 horas, al menos 8,8 horas, al menos 9,0 horas, al menos 9,2 horas, al menos 9,4 horas, al menos 9,6 horas, al menos 9,8 horas, al menos 10 horas, al menos 10,2 horas, al menos 10,4 horas o al menos 10,6 horas.
En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de EPA plasmática media en un intervalo de 100 mg/l a 250 mg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado.
En una modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 20 mg/l a aproximadamente 500 mg/l que incluye todas las iteraciones de enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 20 mg/l a aproximadamente 100 mg/l incluyendo todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de DHA plasmática media en un intervalo de 100 mg/l a 250 mg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de DHA plasmática media en un intervalo de aproximadamente 250 mg/l a aproximadamente 500 mg/l incluyendo todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben una Cmáx de DHA plasmática media de al menos aproximadamente 20 mg/l, al menos aproximadamente 40 mg/l, al menos aproximadamente 60 mg/l, al menos aproximadamente 80 mg/l, al menos aproximadamente 100 mg/l, al menos aproximadamente 150 mg/l, al menos aproximadamente 200 mg/l, al menos aproximadamente 250 mg/l, al menos aproximadamente 300 mg/l, al menos aproximadamente 350 mg/l, al menos aproximadamente 400 mg/l, al menos aproximadamente 450 mg/l, o al menos aproximadamente 500 mg/l.
En una modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCü^12h de EPA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 8500 hmg/l, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCü^12h de EPA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 2500 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCü^12h de EPA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 2500 hmg/l a aproximadamente 5000 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCü^12h de EPA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 5000 hmg/l a aproximadamente 8500 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de EPA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCü^12h de EPA en plasma medio de al menos aproximadamente 300 hmg/l, al menos aproximadamente 400 hmg/l, al menos aproximadamente 500 hmg/l, al menos aproximadamente 600 hmg/l, al menos aproximadamente 700 hmg/l, al menos aproximadamente 800 hmg/l, al menos aproximadamente 900 hmg/l, al menos aproximadamente 1000 hmg/l, al menos aproximadamente 1250 hmg/l, al menos aproximadamente 1500 hmg/l, al menos aproximadamente 1750 hmg/l, al menos aproximadamente 2000 hmg/l, al menos aproximadamente 2250 h mg/l, al menos aproximadamente 2500 h mg/l, al menos aproximadamente 2750 h mg/l, al menos aproximadamente 3000 hmg/l, al menos aproximadamente 3250 hmg/l, al menos aproximadamente 3500 hmg/l, al menos aproximadamente 3750 hmg/l, al menos aproximadamente 4000 hmg/l, al menos aproximadamente 4250 hmg/l, al menos aproximadamente 4500 hmg/l, al menos aproximadamente 4750 hmg/l, al menos aproximadamente 5000 h mg/l, al menos aproximadamente 5250 h mg/l, al menos aproximadamente 5500 h mg/l, al menos aproximadamente 5750 hmg/l, al menos aproximadamente 6000 hmg/l, al menos aproximadamente 6250 hmg/l, al menos aproximadamente 6500 hmg/l, al menos aproximadamente 6750 hmg/l, al menos aproximadamente 7000 hmg/l, al menos aproximadamente 7250 hmg/l, al menos aproximadamente 7500 hmg/l, al menos aproximadamente 7750 h mg/l, al menos aproximadamente 8000 h mg/l, al menos aproximadamente 8250 h mg/l, o al menos aproximadamente 8500 hmg/l.
En una modalidad, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUCo^i2h de DHA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 3500 hmg/l, que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En un aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUC0^i2h de DHA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 300 hmg/l a aproximadamente 1000 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUC0 î2h de DHA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 1000 hmg/l a aproximadamente 2000 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUC0 î2h de DHA en plasma medio en un intervalo de aproximadamente 2000 hmg/l a aproximadamente 3500 hmg/l que incluye todas las iteraciones de números enteros dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se proporciona en una forma de dosificación que contiene una cantidad total de DHA en donde los sujetos a los que se les administra la forma de dosificación exhiben un AUC0^i2h de DHA en plasma medio de al menos aproximadamente 300 hmg/l, al menos aproximadamente 400 hmg/l, al menos aproximadamente 500 hmg/l, al menos aproximadamente 600 hmg/l, al menos aproximadamente 700 hmg/l, al menos aproximadamente 800 hmg/l, al menos aproximadamente 900 hmg/l, al menos aproximadamente i000 hmg/l, al menos aproximadamente i250 hmg/l, al menos aproximadamente i500 hmg/l, al menos aproximadamente i750 hmg/l, al menos aproximadamente 2000 hmg/l, al menos aproximadamente 2250 h mg/l, al menos aproximadamente 2500 h mg/l, al menos aproximadamente 2750 h mg/l, al menos aproximadamente 3000 hmg/l, al menos aproximadamente 3250 hmg/l, o al menos aproximadamente 3500 hmg/l.
Ejemplos
Solo los ejemplos que describen una cubierta de cápsula blanda entérica según las reivindicaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo de Referencia i
Ejemplos de composiciones de masa de gel útiles para producir cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se muestran más abajo en la Tabla 3. Los componentes de la composición se indican en porcentaje en peso del peso total de la composición de masa de gel.
Figure imgf000037_0001
Continuación
Figure imgf000038_0001
Ejemplo de Referencia 2
Los ejemplos de composiciones de masa de gel útiles para producir cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se muestran más abajo en la Tabla 4. Los componentes de la composición se indican en porcentaje en peso del peso total de la composición de masa de gel.
Figure imgf000038_0003
Ejemplo de Referencia 3
Ejemplos de composiciones de masa de gel útiles para producir cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se muestran más abajo en la Tabla 5. Los componentes de la composición se indican en porcentaje en peso del peso total de la composición de masa de gel.
Figure imgf000038_0002
En una modalidad, la cubierta de la cápsula blanda entérica tiene la composición ejemplar que se muestra en la Tabla 6.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 4
Ejemplos de composiciones de relleno de aceite de pescado útiles en cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento se muestran más abajo en la Tabla 7. Los componentes de la composición se indican en porcentaje en peso del peso total de la composición de relleno. Solo el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 5
Ejemplos de composiciones de relleno de aceite de pescado útiles en cápsulas blandas entéricas descritas en el presente documento se muestran a continuación en la Tabla 8.
Figure imgf000040_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral para su uso en la reducción de los síntomas de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular en relación con el valor inicial con una incidencia mínima de uno o más de eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado que comprende una cubierta de cápsula blanda entérica que consiste esencialmente en (porcentajes en peso):
de 25 % a 40 % de gelatina;
de 9 % a 11 % de copolímeros de ácido acrílico y metacrílico;
de 10 % a 20 % de glicerol;
de 1 % a 3 % de citrato de trietilo;
de 1 % a 4 % de hidróxido de amonio; y
al menos 19 % de agua; y
en donde la cubierta encapsula un relleno que comprende del 70 % al 99 % en peso de ácido graso libre eicosapentaenoico (EPA) de todos los ácidos grasos presentes; y
tras la administración a un sujeto, el sujeto exhibe una Cmáx de EPA plasmática media de 100 mg/l a 250 mg/l.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el relleno comprende además ácido docosahexaenoico en una cantidad de menos del 5 % de todos los ácidos grasos presentes.
3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido graso libre eicosapentaenoico comprende el 95 % de todos los ácidos grasos presentes.
4. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición de ácidos grasos es de 100 mg a 1000 mg.
5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para reducir la aparición o aliviar los síntomas de cualquier efecto secundario gastrointestinal que comprende eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado desagradable.
6. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición exhibe una tasa de disolución in vitro del 50 % (% de disolución por minuto) a pH 6,8, de aproximadamente 20 minutos.
7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, para reducir las experiencias de uno o más eructos, malestar abdominal, náuseas, diarrea u olor a pescado desagradable a una tasa de menos de aproximadamente el 10 %.
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