JP6469261B2 - 多価不飽和遊離脂肪酸を含むミリカプセル製剤 - Google Patents

Description

近年、様々な臨床的徴候を処置するためにオメガ−３(「ω−３」または「ｎ−３」)多価不飽和脂肪酸(「ＰＵＦＡ」)が豊富である医薬組成物が開発されている。ＰＵＦＡ組成物は天然源、通常は魚油に由来し、１つまたは複数の様々な種のオメガ−３ＰＵＦＡ、オメガ−６ＰＵＦＡ、および他の微量成分(一価不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸を含む)を含む。これらの組成物中のＰＵＦＡは、通常、遊離脂肪酸として、あるいはエステル形態、特にエチルエステル形態などのいくつかの他の酸誘導体化形態で存在する。

Ｌｏｖａｚａ(登録商標)(そのジェネリック対応物を含む)は重篤な高トリグリセリド血症の処置に対してＦＤＡで承認された医薬品であり、エチルエステル形態のオメガ−３ＰＵＦＡ種のエイコサペンタエン酸(「ＥＰＡ」)およびドコサヘキサエン酸(「ＤＨＡ」)を約４６：３８の重量比で含むＰＵＦＡ組成物を含む。

Ｖａｓｃｅｐａ(登録商標)は同じ臨床的徴候に対してＦＤＡで承認されたもう１つの医薬品であり、エチルエステル形態の純粋なＥＰＡが９６％を超え、実質的にＤＨＡを含まないＰＵＦＡ組成物を含む。

ダイエットサプリメントとして販売され、１つにはトリグリセリドレベルを低下させるとして推奨される栄養補助食品ＯＭＡＸ３は、ＥＰＡおよびＤＨＡを約４.１：１の重量比で含むＰＵＦＡ組成物を含み、ここで、ＥＰＡおよびＤＨＡは同様にエチルエステル形態である。

Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)(オメガ−３カルボン酸)は、重篤な高トリグリセリド血症の処置に対してＦＤＡで承認されたもう１つの製品であり、ＥＰＡおよびＤＨＡ、ならびにオメガ−３ＰＵＦＡ種ドコサペンタエン酸(「ＤＰＡ」)を、全て実質的に遊離酸形態で含むＰＵＦＡ組成物を含む。薬物動態学的研究により、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)中の遊離脂肪酸製剤からのＥＰＡおよびＤＨＡは急速に吸収され、その吸収は、他の一般的に使用されるオメガ−３製品中に見られるエチルエステル製剤と比べて、食事脂肪制限による影響が少ないことが実証されている。これは、オメガ−３酸エチルエステル製剤とは違って、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)の消化および吸収のために膵リパーゼおよびカルボキシエステルリパーゼ(患者が脂肪を含有する食事を摂取したときに産生される酵素)が必要とされないからである。従って、低脂肪条件下でのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)のバイオアベイラビリティは改善されており、その毎日の脂肪摂取を制限することが忠告される高トリグリセリド血症の患者において治療的利点が提供される。

ＰＵＦＡに基づいた処置(例えば、Ｌｏｖａｚａ(登録商標)、Ｖａｓｃｅｐａ(登録商標)、ＯＭＡＸ３、およびＥｐａｎｏｖａ(登録商標)など)の利用能および処方が増加すると共に、治療的および商業的利点の両方を示すカプセル剤形にＰＵＦＡ組成物を製剤化することに対する必要性も増大している。

Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)の承認された処方カプセル剤形は１ｇのＰＵＦＡ組成物を含有し、比較的大きい(長さ２５mm)カプセルとなる。一部の患者集団または状況において、このようなカプセルは、例えば、子供、高齢者、または嚥下が困難である(例えば、以前の脳卒中または他の現存する病状のため、または外傷のために)虚弱な人々に投与する場合に、患者が嚥下するのが困難または不都合なことがあり、あるいはこのようなカプセルは、個人的好みのために受け入れられないこともある。このような患者集団または状況において、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)に関連する上記のバイオアベイラビリティの利点が利益を受け得る全ての患者に対して有効にされるように、より容易に投与され得る剤形を利用可能にすることは好都合である。

ＰＵＦＡ組成物のミリカプセル製剤は、例えば、日本でロトリガ(商標)およびエパデール(商標)(これらはいずれも、直径４mmのほぼ球形のミリカプセルを含む)として商品化されているように、当該技術分野において知られている。これらの製品はいずれも、エチルエステル形態のＰＵＦＡ組成物を含有する。

我々は、驚くことに、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)中で使用される遊離脂肪酸ＰＵＦＡ組成物をミリカプセルに製剤化し、そして
ａ)ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーの比較的薄い(以下に記載される通り)コーティングを用いることにより、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)のバイオアベイラビリティプロファイルを模倣するが、上記のミリカプセルのサイズに付随する潜在的利点を有するか、あるいは
ｂ)被覆されていないミリカプセルを用いることにより、特定の脂質プロファイル効果を達成するために必要とされるオメガ−３脂肪酸の用量を潜在的に低減する
ことが可能であることを見出した。

ａ)およびｂ)のいずれの場合も、驚くことに、ミリカプセル製剤はグリセリド形成に関して、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)１ｇカプセルよりも潜在的に大きい安定性を示す。

概要
特定の態様では、実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。いくつかの態様では、ＰＵＦＡ組成物はＥｐａｎｏｖａ(登録商標)である。

いくつかの態様では、単位剤形は、約１５００mg〜約２５００mgのＰＵＦＡ組成物、例えば、約２０００mgのＰＵＦＡ組成物を含む。他の態様では、単位剤形は、約５００mg〜約１５００mgのＰＵＦＡ組成物、例えば、約１０００mgのＰＵＦＡ組成物を含む。

種々の態様では、単位剤形は、ブタＡ型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルである、約４０〜約２００個のミリカプセル、例えば、約８０個のミリカプセルを含む。

いくつかの態様では、単位剤形のミリカプセルは被覆されていない。他の態様では、単位剤形のミリカプセルは、例えば、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーなどによって被覆されている。特定の被覆態様では、ミリカプセルは、約１０：１〜約２５：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する。他の態様では、ミリカプセルは、約２５：１〜約５０：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する。

種々の態様では、単位剤形のミリカプセルはほぼシームレスである。いくつかの態様では、単位剤形のミリカプセルはほぼ球形であり、例えば、約５〜約３mm(例えば、約４mmなど)の直径を含む。特定の態様では、単位剤形の各ミリカプセルは、約１５〜約５０mgのＰＵＦＡ組成物、特に、約２５mgのＰＵＦＡ組成物を含有する。

いくつかの態様では、単位剤形は、重篤な高トリグリセリド血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に単位剤形を投与することを含む、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法において使用される。

特定の態様に従う非被覆ゼラチンミリカプセルの製造法の例示的な流れ図を提供する。 特定の態様に従う被覆ゼラチンミリカプセルの製造法の例示的な流れ図を提供する。 実施例に記載される臨床研究のパートＡについて４つの処置群のベースライン調整平均ＥＰＡ血漿濃度対時間曲線を示す。 実施例に記載される臨床研究のパートＡについて４つの処置群のベースライン調整平均ＤＨＡ血漿濃度対時間曲線を示す。 実施例に記載される臨床研究のパートＢについて４つの処置群のベースライン調整平均ＥＰＡ血漿濃度対時間曲線を示す。 実施例に記載される臨床研究のパートＢについて４つの処置群のベースライン調整平均ＤＨＡ血漿濃度対時間曲線を示す。

詳細な記載
ミリカプセル製剤
ミリカプセル
特定の態様では、カプセル内に治療用ＰＵＦＡ組成物を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。特定の態様では、カプセルはミリメートル寸法を有し、すなわち「ミリカプセル」である。いくつかの態様では、本明細書におけるカプセル剤形は、複数のミリカプセルを含む。

種々の態様では、ミリカプセルは球形またはほぼ球形でよく、約１０〜約０.１mm、例えば約８〜約０.５mm、例えば約７〜約１mm、例えば約６〜約２mm、例えば約５〜約３mm、例えば約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を含む。いくつかの態様では、ミリカプセルは、約１mm、２mm、３mm、４mm、５mm、６mmまたは７mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を含む。

他の態様では、ミリカプセルは楕円形または略楕円形であり、ミリメートル寸法の半主軸(semi-principle axes)(すなわち、対応する楕円の長半径および短半径)を含む。例えば、ミリカプセルは楕円形でよく、約１０〜約０.１mm、例えば約８〜約０.５mm、例えば約７〜約１mm、例えば約６〜約２mm、例えば約５〜約３mm、例えば約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmから独立して選択される半主軸を含む。いくつかの態様では、ミリカプセルは、約１mm、２mm、３mm、４mm、５mm、６mmまたは７mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmから独立して選択される半主軸を含む。

ミリカプセルが楕円形である特定の態様では、ミリカプセルは円形または略円形の断面を有する(例えば、２つの実質的に等しい半主軸を有する)。このような態様では、円形断面の直径は、約１０〜約０.１mm、例えば約８〜約０.５mm、例えば約７〜約１mm、例えば約６〜約２mm、例えば約５〜約３mm、例えば約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmから選択され得る。いくつかの態様では、円形断面の直径は、約１mm、２mm、３mm、４mm、５mm、６mmまたは７mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmである。

種々の態様では、各ミリカプセルは、ミリカプセル間で約２％以下、５％以下、７％以下、１０％以下、１５％以下、または２０％以下で異なる重量のＰＵＦＡ組成物を含む。例えば、ミリカプセルは、約５〜約２００mg、例えば約５〜約１５０mg、約７〜約１００mg、約１０〜約７５mg、約１５〜約５０mg、約２０〜約３０mg、例えば約２５mg±約１mg、２mgまたは３mgのＰＵＦＡ組成物を含み得る。特定の態様では、ミリカプセルは、約５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、７５mgまたは１００mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物、特に約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

一態様では、各ミリカプセルは約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

ミリカプセル単位剤形
特定の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形が本明細書において提供される。例えば、いくつかの態様では、単位剤形は、約５〜約５００個のミリカプセル、例えば約１０〜約４００個のミリカプセル、例えば約２０〜約３００個のミリカプセル、例えば約４０〜約２００個のミリカプセル、例えば約６０〜約１００個のミリカプセル、例えば約７０〜約９０個のミリカプセル、例えば約８０±約２個または５個のミリカプセルを含む。いくつかの態様では、単位剤形は、約５個、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、１１０個、１２０個、１３０個、１４０個、１５０個または２００個のミリカプセル±約２個または５個のミリカプセルを含む。

いくつかの態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約９００mg〜約４１００mg、例えば約１５００mg〜約３５００mg(約１５００mg〜約３０００mg、１５００mg〜約２５００mg、または約１９００mg〜約２１００mgを含む)のＰＵＦＡ組成物を含む。いくつかの態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約１７５０mg、１９００mg、２０００mg、２１００mg、２２５０mg、２５００mg、３０００mg、３５００mgまたは４０００mg±１０mg、２０mg、５０mgまたは１００mgのＰＵＦＡ組成物を含む。特定の態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約２０００mg±１０mg、２０mg、５０mgまたは１００mgのＰＵＦＡ組成物を含む。特定の態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約９００mgと４１００mgの間の非整数の重量のＰＵＦＡ組成物を含む。

種々の態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約１００mg〜約２０００mg、例えば約５００mg〜約１５００mg(約８００mg〜約１２００mgまたは約８００mg〜約１０００mgを含む)のＰＵＦＡ組成物を含む。いくつかの態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約２５０mg、５００mg、７５０mg、９００mg、１０００mgまたは１５００mg±１０mg、２０mg、５０mgまたは１００mgのＰＵＦＡ組成物を含む。特定の態様では、単位剤形は、複数のミリカプセル中に、約１００mgと２０００mgの間の非整数の重量のＰＵＦＡ組成物を含む。

いくつかの態様では、単位剤形は複数のミリカプセルを含み、約８００mg〜約５０００mg、例えば約１５００mg〜約４３００mg、例えば約２０００mg〜約３８００mg、例えば約２５００mg〜約３３００mg、例えば約２７００mg〜約３１００mg、例えば約２９００mg±約５０mg、１００mg、１５０mgまたは２００mgの総重量を有する。特定の態様では、単位剤形は複数のミリカプセルを含み、約２０００mg、２５００mg、２７００mg、２８００mg、２９００mg、３０００mg、３１００mg、３５００mgまたは４０００mg±約５０mg、１００mg、１５０mgまたは２００mgの総重量を有する。

種々の態様では、単位剤形は複数のミリカプセルを含み、約４００mg〜約２５００mg、例えば約８００mg〜約２１００mg、例えば約１０００mg〜約１９００mg、例えば約１２００mg〜約１７００mg、例えば約１３００mg〜約１６００mg、例えば約１４５０mg±約５０mg、１００mg、１５０mgまたは２００mgの総重量を有する。特定の態様では、単位剤形は複数のミリカプセルを含み、約１０００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１４５０mg、１５００mg、１６００mg、１７００mgまたは２０００mg±約２５、５０、１００、または１５０mgの総重量を有する。

一態様では、単位剤形は８０±１〜５個のミリカプセルを含み、ここで、各ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

投薬キット
別の面では、上記の複数の単位剤形は、使い易さおよび患者コンプライアンスを高めるために、投薬キット内に一緒にパッケージングされてもよい。特定の態様では、複数の単位剤形は、個々のサシェ(sachet)、パケット、スティックパックまたはブリスターパック中のブリスターとしてパッケージングされる。複数のサシェ、パケット、スティックパック、またはブリスターパックは、任意選択的に、ボックスまたは他のエンクロージャ内に一緒にパッケージングされて、投薬キットを提供してもよい。通常、投薬キットは、３０日間、６０日間または９０日間の投与に十分である。従って、選択された態様では、単位剤形は、約２０００mgのＰＵＦＡ組成物を複数のミリカプセルとして含み、投薬キットは、１５個、３０個、６０個、９０個、１２０個、１５０個、１８０個、２４０個、２７０個または３００個のこのような単位剤形を含む。

種々の態様では、複数の単位剤形は不活性ガス(例えば、窒素など)または貴ガス下でパッケージングされるか、あるいは真空下でパッケージングされる。

ミリカプセル材料
特定の態様では、個々のミリカプセルは、カプセル内に液体充填物としてＰＵＦＡ組成物を含む。

いくつかの態様では、ミリカプセルはシームレスまたはほぼシームレスカプセルであり、例えばシームレスゼラチンカプセル、特にシームレスソフトゼラチンカプセルである。

ミリカプセルはブタＡ型ゼラチンを含む。いくつかの態様では、ミリカプセルは、Ａ型およびＢ型ゼラチンの両方を含む。Ａ型またはＢ型ゼラチンのいずれかの製造のためのコラーゲンの供給源には、ウシ、ブタおよび魚が含まれるが、これらに限定されない。

特定の態様では、ミリカプセルは、ブタＡ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンの混合物を含むソフトゼラチンカプセルである。種々のこのような態様では、ゼラチンの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、さらに少なくとも約５０％(ｗ／ｗ)はブタＡ型ゼラチンである。選択される態様では、ゼラチンの少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％(ｗ／ｗ)はブタＡ型ゼラチンである。特定の態様では、ゼラチンの少なくとも８０％、８５％、９０％、さらに９５％(ｗ／ｗ)はブタＡ型ゼラチンである。

種々の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンがブタＡ型ゼラチンから本質的になるソフトゼラチンカプセルである。

いくつかの態様では、ゼラチンは、約１００〜約３００ブルーム、例えば約１５０〜約２５０ブルーム、例えば約２００ブルーム、例えば２００ブルーム±約５％または１０％である。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるソフトゼラチンカプセルである。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンがブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンがブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

種々の態様では、ミリカプセルはゼラチンカプセルであり、例えば、米国特許第７,９６０,３７０号明細書および同第８,３８３,６７８号明細書(これらのそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書中に援用される)で報告されるものなどである。いくつかの態様では、ミリカプセルはゼラチンカプセルであり、約１：１〜約５：１、例えば約１.５：１〜約４：１、例えば約２：１〜約３.５：１、例えば約２.５：１〜約３：１、例えば約２.５：１〜約２.８：１、例えば約２.６：１または約２.７：１、例えば約２.６７：１±約５％または１０％であるＰＵＦＡ組成物対ゼラチンの重量比を有する。

特定の態様では、ミリカプセルはゼラチンカプセルであり、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、約２５０〜約１２５０mg、例えば約５００〜約１０００mg、例えば約６５０〜約８５０mg、例えば約７００〜約８００mg、例えば７５０mg±約５％または１０％のゼラチンを含む。

特定の態様では、ミリカプセルはゼラチンカプセルであり、約２〜約３０mg、例えば約５〜約１５mg、例えば約７〜約１２mg、例えば約８〜約１０mg、例えば９mg±約０.１mg、０.２mg、０.３mgまたは０.５mgのゼラチンを含む。

いくつかの態様では、ミリカプセルは、１つまたは複数の付加的な賦形剤、例えば、可塑剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、色素、着色剤、流動化剤、粘着防止剤、充填剤および製造助剤(例えば、中鎖トリグリセリド)を含む。

特定の態様では、可塑剤は、グリセリン(例えば、グリセリン濃縮物)、ソルビトール(例えば、Ｄ−ソルビトール)、トリアセチン、マクロゴール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、およびクエン酸トリエチルから選択される。いくつかの態様では、可塑剤はグリセリンおよびソルビトールの混合物である。

種々の態様では、溶媒は、水、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、ｎ−またはｉ−ブタノール、エーテル、アセトン、およびこれらの混合物から選択される。

いくつかの態様では、乳化剤は、レシチン(例えば、大豆レシチン)、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート８０)、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ(登録商標)、Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ(登録商標)、ポロキサマーおよびセルロースエーテルから選択される。

特定の態様では、潤滑剤、流動化剤および粘着防止剤は、タルク、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムから選択される。

種々の態様では、充填剤は、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプンおよびその加水分解物、微結晶性セルロース、糖アルコール(例えば、ソルビトールまたはマンニトールなど)、ならびにリン酸水素カルシウムおよびリン酸二カルシウムまたは三カルシウムのような多価可溶性(polysoluble)カルシウム塩から選択される。

ゼラチンがブタＡ型ゼラチンから本質的になると本明細書において記載される場合、これは、カプセル材料のゼラチン部分のゼラチン含量を指すだけであり、従って、他の賦形剤ならびに水および／または他の溶媒(例えば、エタノールなど)もゼラチンと混合されて存在し得ることは理解される。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンがブタＡ型ゼラチンから本質的になり、ゼラチンがグリセロール、ソルビトールおよび水と混合されたソフトゼラチンカプセルである。一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンがブタＡ型ゼラチンから本質的になり、ゼラチンがグリセロール、ソルビトール、エタノールおよび水と混合されたソフトゼラチンカプセルである。

いくつかの態様では、各ミリカプセルは、ミリカプセル間で約２％以下、５％以下、７％以下、１０％以下、１５％以下、または２０％以下で異なる非充填重量(すなわち、ＰＵＦＡ組成物を含まないが、カプセル材料および任意の賦形剤を含む)を有する。例えば、ミリカプセルは、約５〜約２００mg、例えば、約１０〜約１５０mg、約２０〜約１００mg、約２５〜約７５mg、約３５〜約５５mg、約４０〜約５０mg、例えば約４５mg±約１mg、２mgまたは３mgの非充填重量を有し得る。特定の態様では、ミリカプセルは、約５、１０、２０、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、または１００mg±約１mg、２mg、３mg、４mgまたは５mg、特に約４５mg±約１mg、２mg、３mgまたは４mgの非充填重量を有する。

ミリカプセルコーティング
特定の態様では、ミリカプセルは被覆されていない。
他の態様では、ミリカプセルは、例えばカプセル外表面のコーティングを含む活性コートによって被覆される。「活性コート」という用語は、本明細書で使用される場合、カプセルからの油の放出特性に影響を与え得るコートを意味する。ミリカプセルが「被覆される」と本明細書に記載される場合、このような活性コートが使用されることを意味すると理解されなければならない。本明細書中の任意のミリカプセル態様または面において、被覆されていると記載されているか被覆されていないと記載されているかにかかわらず、当業者は、例えば、識別マークの刻印または着色を可能にするために、表面的な(すなわち、非活性または非機能性の)コートがミリカプセルに適用され得ることを理解する。非機能性コートの適切な例としては、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)ベースまたはＰＶＡおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)ベースのコーティング、例えばそれぞれ、Ｏｐａｄｒｙ ａｍｂ IIまたはＯｐａｄｒｙ II(いずれもＣｏｌｏｒｃｏｎ(商標)により供給される)などが挙げられる。

特定の被覆ミリカプセル態様では、コーティングは、ＰＵＦＡ組成物を時間依存的に放出することを可能にする。特定の態様では、コーティングが最終ミリカプセル重量の約５％を構成するような量のコーティング(例えば、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーを含むコーティングなど)によってミリカプセルが被覆される場合、米国薬局方／欧州薬局方溶解装置IIならびにＨＰＬＣおよび２１６nmでのＵＶ検出による放出された油の定量化(外部標準を使用)を用いて決定したときに、ＰＵＦＡ組成物の約２５％〜４０％が３０分後に放出される。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物の７０％超が３６０分後に放出される。これらの態様は、乾燥および硬化に十分な時間が製造後に経過しているように、商業的販売の準備が整ったミリカプセルを指すことが当業者により理解される。例えば、これらの態様では、溶解方法において試験される前に、ミリカプセルは、製造後に少なくとも４５日間、例えば少なくとも６０日間、例えば少なくとも７０日間、例えば少なくとも７５日間、例えば少なくとも８０日間２５℃で貯蔵されている。適切には、カプセルは、溶解試験の前に、２５℃で７５日間貯蔵される。あるいは、ゼラチンおよび／またはコーティングの乾燥および硬化の速度が温度に依存することは当業者が理解するので、ミリカプセルはより高い温度でより短い期間貯蔵されてもよい。

特定の態様では、コーティングが最終ミリカプセル重量の約８％を構成するような量のコーティング(例えば、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーを含むコーティングなど)によってミリカプセルが被覆される場合、米国薬局方／欧州薬局方溶解装置IIならびにＨＰＬＣおよび２１６nmでのＵＶ検出による放出された油の定量化(外部標準を使用)を用いて決定したときに、ＰＵＦＡ組成物の約２５％〜３０％が３０分後に放出される。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物の５０〜６０％が２４０分後に放出される。すぐ上に記載されるように、試験前にカプセルの硬化が必要とされる。

他の態様では、ミリカプセルが被覆されていない場合、米国薬局方／欧州薬局方溶解装置IIならびにＨＰＬＣおよび２１６nmでのＵＶ検出による放出された油の定量化(外部標準を使用)を用いて試験したときに、ＰＵＦＡ組成物の実質的に全てが１０分以内、例えば５分以内、例えば４分で放出される。アルミニウムサシェ中で、２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)で１２カ月間の貯蔵、または４０℃／７５％ＲＨで１カ月間の貯蔵の後、ＰＵＦＡ組成物の少なくとも８０％が３０分後に放出される。非被覆ミリカプセルは、通常、酸素および水分との接触を回避するためにアルミニウムバッグ／サシェ(室温)中で貯蔵されるべきである。

驚くことに、我々は、ミリカプセル上のコーティングの存在／非存在が長期間の貯蔵の後にミリカプセルの溶解プロファイルに影響を与え、非被覆カプセルでは放出速度が時間と共にいくらか遅くなる(上記のような初期の非常に速い放出から)ことが実証され、被覆ミリカプセルでは、アルミニウムバッグ中２５℃／６０％ＲＨで最大１２か月間の貯蔵(例えば、以下の実施例４に記載される研究で使用される条件)にわたって溶解プロファイルのより小さい変化が示されることを見出した。

１つの面では、実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸(ＰＵＦＡ)組成物を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形が提供されており、ここで、ミリカプセルはブタＡ型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルである。

特定の態様では、ミリカプセルは、米国特許第５,７９２,７９５号明細書および同第５,９４８,８１８号明細書(これらの開示は参照によってその全体が本明細書中に援用される)に記載されるように被覆される。種々の被覆態様では、コーティングは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１である。いくつかの態様では、コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＥ３０Ｄ(Evonik Industries AG)である。他の態様では、コーティングは、別のＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)型のコーティング(Evonik Industries AG)であり、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＲＬ１００、ＲＬＰＯ、ＲＬ３０Ｄ、ＲＬ１２−５、ＲＳ１００、ＲＳＰＯ、ＲＳ３０Ｄ、ＲＳ１２−５、ＮＥ４０Ｄ、またはＮＭ３０Ｄなどの持続放出コーティングである。適切には、コーティングはＮＭ３０Ｄである。本明細書における「ＮＥ３０Ｄ」または「ＮＭ３０Ｄ」への言及は、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＥ３０ＤまたはＮＭ３０Ｄコーティングを意味すると理解される。

種々の態様では、ミリカプセルコーティングは、ミリカプセル自体について上記で記載されたような１つまたは複数の付加的な賦形剤、例えば、可塑剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、色素、着色剤、流動化剤、粘着防止剤、充填剤および製造助剤(例えば、中鎖トリグリセリド)を含む。１つまたは複数の付加的な賦形剤は、使用されるポリマーの商業的供給の一部として提供され得ることが理解されるで。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＥ３０Ｄは、界面活性剤としてノニルフェノールエトキシレートを含有し、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄは、Ｂｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ界面活性剤(その主成分はポリエチレングリコールオクタデシルエーテルである)を含有する。

いくつかの態様では、ミリカプセルコーティングは、例えば粘度増強剤として、セルロースまたはセルロースエーテルを含む。セルロースエーテルは、アルキルセルロース(例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロースなど)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシエチルセルロースなど)、カルボキシアルキルセルロースの金属塩(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカリウムなど)、酢酸フタル酸セルロース(ＣＡＰ)およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択され得る。特定の態様では、ミリカプセルコーティングはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。

いくつかの態様では、ミリカプセルは、約４：１〜約１００：１、例えば約５：１〜約７５：１、例えば約１０：１〜約５０：１、例えば約１０：１〜約２５：１、例えば約１５：１〜約２０：１、例えば約１８：１±約５％または１０％であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する。他の態様では、ミリカプセルは、約１０：１〜約５０：１、例えば約２５：１〜約５０：１、例えば約３０：１〜約４５：１、例えば約３４：１〜約４０：１、例えば約３８：１±約５％または１０％であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する。

種々の態様では、ミリカプセルはソフトゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルであり、コーティングも含む。いくつかのこのような態様では、ミリカプセルは、約２：１〜約５０：１、例えば約３：１〜約２５：１、例えば約４：１〜約１０：１、例えば約６：１〜約８：１、例えば約７：１±約５％または１０％であるゼラチン対コーティングの重量比を有する。他の態様では、ミリカプセルは、約２：１〜約５０：１、例えば約５：１〜約２５：１、例えば約１０：１〜約２０：１、例えば約１２：１〜約１７：１、例えば約１４：１±約５％または１０％であるゼラチン対コーティングの重量比を有する。

いくつかの被覆態様では、コーティングがミリカプセルの最終重量全体の約５％を構成するように、例えば、コーティングがミリカプセルの最終重量全体の４.９％〜５.１％、または４.８％〜５.２％、または４.７％〜５.３％、または４.６％〜５.４％、または４.５％〜５.５％を構成するように十分なコーティングが適用される。

他の被覆態様では、コーティングがミリカプセルの最終重量全体の約８％を構成するように十分なコーティングが適用される。

適切なコーティングの例は、以下の実施例１において提供される。カプセルの重量全体の５％を示すコーティングの一例は、８０個のミリカプセル(全部で２０００mgのＰＵＦＡ組成物および約９００mgのゼラチン混合物で作られる)全体にわたって、カルボキシメチルセルロースナトリウム(１.６mg)、黄色酸化鉄(１.０mg)、タルク(９０mg)、二酸化チタン(１８mg)、ポリソルベート８０(１.６mg)およびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄ(５２mg)を含有し得る。

上記のコーティング混合物が不溶性固体材料(例えば、タルクなど)を含有し、懸濁液としてミリカプセルに適用され得ることは認識される。代替のポリマーがコーティングに使用される場合、またはポリマーに異なる面活性剤(例えば、２つの異なる供給源のポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１)が供給される場合、または他の固体成分の変化が必要とされる(例えば、最終製品の異なる色またはより厚いコートを達成するために)場合、賦形剤(特に、界面活性剤特性を有するもの)の量および／または種類の調節が必要とされ得る。薬学的使用のために、規定の製品仕様を満たすようにミリカプセルが確実にかつ再現性よく製造されなければならないことは認識される。従って、コーティング材料は、これらの製造基準が満たされる十分な期間、そして十分な程度まで懸濁液のままであることが重要である。あまりに早く、またはあまりに大きな程度まで懸濁液が分離し、堆積物を形成し始めたら、最終製品は均一に被覆されない。

従って、１つの面では、ＰＵＦＡ組成物を封入するブタＡ型シームレスミリカプセルを被覆するのに適した安定溶液が提供されており、ここで、安定溶液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、黄色酸化鉄、タルク、二酸化チタン、ポリソルベート８０およびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄを、例えばそれぞれ１.６：１：９０：１８：１.６：５２の重量比で含む。

さらなる面では、ＰＵＦＡ組成物を封入するブタＡ型シームレスミリカプセルを、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１含有コーティングによって被覆するためのプロセスが提供されており、カルボキシメチルセルロースナトリウム、黄色酸化鉄、タルク、二酸化チタン、ポリソルベート８０およびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄを、例えばそれぞれ１.６：１：９０：１８：１.６：５２の重量比で含む溶液を適用することを含む。

１つの面では、ミリカプセルはソフトブタゼラチンカプセルなどのソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成する。この面の一態様では、ミリカプセルは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さのコーティングをさらに含み、コーティングは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えば、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含む。この面のいくつかの態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含む。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含む。

一態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約８重量％のコーティングを含む。

ＰＵＦＡ組成物
特定の態様では、カプセル内に治療用ＰＵＦＡ組成物を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。ＰＵＦＡ組成物は、実質的に遊離酸形態のＰＵＦＡ種を含む。ＰＵＦＡ組成物は、特定の種のＰＵＦＡ、例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡなどを、種々の組み合わせで、あるいは他の種を実質的に排除して個々の種として含み得る。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、それぞれ実質的に遊離酸形態で存在する複数のオメガ−３ＰＵＦＡ種を含む。

特定の面では、ＰＵＦＡ組成物は、エイコサペンタエン酸(Ｃ２０：５ ｎ−３)(「ＥＰＡ」、チムノドン酸としても知られている)、ドコサヘキサエン酸(Ｃ２２：６ ｎ−３)(「ＤＨＡ」、セルボン酸としても知られている)、およびドコサペンタエン酸(Ｃ２２：５ ｎ−３)(「ＤＰＡ」、イワシ酸としても知られている)を、それぞれ実質的に遊離酸形態で含み得る。

「実質的に遊離酸形態」という語句は、本明細書で使用される場合、脂肪酸の少なくとも７０％が遊離酸の形態であるＰＵＦＡを指す。例えば、実質的に遊離酸形態であるＥＰＡを含む組成物は、ＰＵＦＡ組成物のＥＰＡ分子の少なくとも７０％以上が遊離酸の形態であることを意味する。様々な態様では、組成物中の複数のオメガ−３ＰＵＦＡ種のそれぞれの少なくとも８０％または少なくとも９０％が遊離酸形態である。特定の態様では、組成物中のそれぞれのオメガ−３ＰＵＦＡ種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％が遊離酸形態で存在する。例示的な態様では、組成物中の全オメガ−３ＰＵＦＡ含量の少なくとも９０％が遊離酸形態で存在する。特定の態様では、組成物中の全オメガ−３ＰＵＦＡ含量の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％が遊離酸形態で存在する。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物中の複数のオメガ−６ＰＵＦＡ種それぞれの少なくとも９０％が遊離酸形態である。特定の態様では、組成物中のそれぞれのオメガ−６ＰＵＦＡ種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％が遊離酸形態で存在する。例示的な態様では、組成物中の全オメガ−６ＰＵＦＡ含量の少なくとも９０％が遊離酸形態で存在する。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物中の全ＰＵＦＡの少なくとも９０％が遊離酸形態で存在する。特定の態様では、組成物中の全ＰＵＦＡの少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％が遊離酸形態で存在する。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、ＰＵＦＡ組成物中の脂肪酸の総量に対して少なくとも４５wt％の重量パーセント(「wt％」)量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも少なくとも４６wt％、少なくとも４７wt％、少なくとも４８wt％、少なくとも４９wt％、または少なくとも５０wt％の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも５１wt％、少なくとも５２wt％、少なくとも５３wt％、少なくとも５４wt％、少なくとも５５wt％、少なくとも５６wt％、少なくとも５７wt％、少なくとも５８wt％、さらに少なくとも５９wt％、少なくとも６０wt％、少なくとも６１wt％、少なくとも６２wt％、少なくとも６３wt％、少なくとも６４wt％、または少なくとも６５wt％の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、６５wt％以下、６２wt％以下、６０wt％以下、５９wt％以下、５８wt％以下、５７wt％、または５６wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、５５wt％以下、５４wt％以下、５３wt％以下、５２wt％以下、５１wt％以下、５０wt％以下、４９wt％以下、４８wt％以下、４７wt％以下またはさらに４６wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物は、前段落に記載されるＥＰＡの重量パーセントの下限を、本段落に記載される上限重量パーセントのいずれか１つと組み合わせて、ＥＰＡの範囲が形成され得るものを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約５０wt％〜約６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡを含む。特定の態様では、実質的に遊離酸形態のＥＰＡは、約５２wt％〜約５８wt％の量で存在する。いくつかの態様では、実質的に遊離酸形態のＥＰＡは、約５５wt％〜約５６wt％の量で存在する。特定の態様では、実質的に遊離酸形態のＥＰＡは、約５５wt％の量で存在する。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも１３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも１４wt％、少なくとも１５wt％、少なくとも１６wt％、少なくとも１７wt％、少なくとも１８wt％、少なくとも１９wt％、または少なくとも２０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。選択される態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも２１wt％、少なくとも２２wt％、少なくとも２３wt％、少なくとも２４wt％、さらに少なくとも２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、３０wt％以下、２７wt％以下、２５wt％以下、２４wt％以下、２３wt％以下、または２２wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、２１wt％以下、２０wt％以下、１９wt％以下、１８wt％以下、１７wt％以下、またはさらに１６wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物は、前段落に記載されるＤＨＡの重量パーセントの下限を、本段落に記載される上限重量パーセントのいずれか１つと組み合わせて、ＤＨＡの範囲が形成され得るものを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約１５wt％〜約２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡを含む。特定の態様では、実質的に遊離酸形態のＤＨＡは、約１７wt％〜約２３wt％の量で存在する。特定の態様では、実質的に遊離酸形態のＤＨＡは、約２０wt％の量で存在する。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも１wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも１.５wt％、少なくとも２wt％、少なくとも２.５wt％、少なくとも３wt％、少なくとも３.５wt％、少なくとも４wt％、少なくとも４.５wt％、さらに少なくとも５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。選択される態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも６wt％、少なくとも７wt％、少なくとも８wt％、または少なくとも９wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、１０wt％以下、８wt％以下、７wt％以下、６wt％以下、５wt％、または４wt％以下、３wt％以下またはさらに２wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物は、前段落に記載されるＤＰＡの重量パーセントの下限を、本段落に記載される上限重量パーセントのいずれか１つと組み合わせて、ＤＰＡの範囲が形成され得るものを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約１wt％〜約８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約１０wt％以下の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも６０wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも６１wt％、少なくとも６２wt％、少なくとも６３wt％、少なくとも６４wt％、少なくとも６５wt％、少なくとも６６wt％、少なくとも６７wt％、少なくとも６８wt％、少なくとも６９wt％、または少なくとも７０wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも７１wt％、少なくとも７２wt％、少なくとも７３wt％、少なくとも７４wt％、少なくとも７５wt％、少なくとも７６wt％、少なくとも７７wt％、少なくとも７８wt％、少なくとも７９wt％、さらに少なくとも８０wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも８１wt％、少なくとも８２wt％、少なくとも８３wt％、少なくとも８４wt％、さらに少なくとも８５wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、８０wt％以下、７９wt％以下、７８wt％以下、７７wt％、または７６wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、７５wt％以下、７４wt％以下、７３wt％以下、７２wt％以下、７１wt％以下、７０wt％以下、６９wt％以下、６８wt％以下、６７wt％以下、６６wt％以下、６５wt％以下、６４wt％以下、６３wt％以下、またはさらに６２wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物は、前段落に記載されるＥＰＡおよびＤＨＡの重量パーセントの下限を、本段落に記載される上限重量パーセントのいずれか１つと組み合わせて、ＥＰＡおよびＤＨＡの範囲が形成され得るものを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約７０wt％〜約８０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約７５wt％の実質的に遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも６１wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。典型的な態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも６２wt％、少なくとも６３wt％、少なくとも６４wt％、少なくとも６５wt％、少なくとも６６wt％、少なくとも６７wt％、少なくとも６８wt％、少なくとも６９wt％、または少なくとも７０wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも７１wt％、少なくとも７２wt％、少なくとも７３wt％、少なくとも７４wt％、少なくとも７５wt％、少なくとも７６wt％、少なくとも７７wt％、少なくとも７８wt％、少なくとも７９wt％、少なくとも８０wt％、さらに少なくとも８１wt％、少なくとも８２wt％、少なくとも８３wt％、少なくとも８４wt％、少なくとも８５wt％、少なくとも８６wt％、少なくとも８７wt％、さらに少なくとも８８wt％の総量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、９５wt％以下、９４wt％以下、９３wt％以下、９２wt％、または９１wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、９０wt％以下、８９wt％以下、８８wt％以下、８７wt％以下、８６wt％以下、８５wt％以下、８４wt％以下、８３wt％以下、８２wt％以下、８１wt％以下、８０wt％以下、７９wt％以下、７８wt％以下、またはさらに７７wt％以下の重量パーセント量の、実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物は、前段落に記載されるＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの重量パーセントの下限を、本段落に記載される上限重量パーセントのいずれか１つと組み合わせて、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの範囲が形成され得るものを含む。

特別な一連の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約５５wt％〜約５６wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、約１９wt％〜約２０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および約４wt％〜約５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、少なくとも５０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、少なくとも１５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および少なくとも１wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用されるものである。さらに特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、ここで、組成物中の多価不飽和脂肪酸の少なくとも９０重量％は遊離酸形態で存在する。

いくつかの態様では、ＰＵＦＡの重量パーセント量は、ＰＵＦＡ組成物中の全ての脂肪酸のＧＣクロマトグラムにおける面積による割合(「ａ／ａ」)として測定または近似され得る。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物はさらに、α−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−３)、モロクチン酸(Ｃ１８：４ ｎ−３、ステアリドン酸としても知られている)、エイコサトリエン酸(Ｃ２０：３ ｎ−３)、エイコサテトラエン酸(Ｃ２０：４ ｎ−３)、およびヘンエイコサペンタエン酸(Ｃ２１：５ ｎ−３)からなる群から選択される１つまたは複数のオメガ−３ＰＵＦＡ種を含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、それぞれ実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびモロクチン酸を含む。様々な態様では、ＰＵＦＡ組成物は、それぞれ実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸、およびヘンエイコサペンタエン酸を含む。具体的な態様では、ＰＵＦＡ組成物は、それぞれ実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、およびエイコサテトラエン酸を含む。選択される態様では、ＰＵＦＡ組成物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、α−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−３)、モロクチン酸(Ｃ１８：４ ｎ−３)、エイコサトリエン酸(Ｃ２０：３ ｎ−３)、エイコサテトラエン酸(Ｃ２０：４ ｎ−３)、およびヘンエイコサペンタエン酸(Ｃ２１：５ ｎ−３)を含む。

種々の態様では、全オメガ−３脂肪酸(アルファ−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−３)、モロクチン酸(Ｃ１８：４ ｎ−３)、エイコサトリエン酸(Ｃ２０：３ ｎ−３)、エイコサテトラエン酸(Ｃ２０：４ ｎ−３)、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)(Ｃ２０：５ ｎ−３)、ヘンエイコサペンタエン酸(Ｃ２１：５ ｎ−３)、ドコサペンタエン酸(Ｃ２２：５ ｎ−３)およびドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)(Ｃ２２：６ ｎ−３)の合計として定義される)は、ＰＵＦＡ組成物中の全ての脂肪酸の約８０wt％〜約９５wt％を構成する。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物はさらに、それぞれ実質的に遊離酸形態で存在する１つまたは複数のオメガ−６ＰＵＦＡ種を含む。特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、リノール酸(Ｃ１８：２ ｎ−６)、ガンマ−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−６)、エイコサジエン酸(Ｃ２０：２ ｎ−６)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(Ｃ２０：３ ｎ−６)(「ＤＧＬＡ」)、アラキドン酸(Ｃ２０：４ ｎ−６)(「ＡＡ」)、およびドコサペンタエン酸(Ｃ２２：５ ｎ−６、オズボンド酸としても知られている)からなる群から選択される１つまたは複数のオメガ−６ＰＵＦＡ種を含む。

特定の態様では、ＰＵＦＡ組成物は、それぞれ実質的にエステル(例えば、エチルエステル)形態または遊離酸形態で存在するリノール酸(Ｃ１８：２ ｎ−６)、ガンマ−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−６)、エイコサジエン酸(Ｃ２０：２ ｎ−６)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(Ｃ２０：３ ｎ−６)(「ＤＧＬＡ」)、アラキドン酸(Ｃ２０：４ ｎ−６)(「ＡＡ」)、およびドコサペンタエン酸(Ｃ２２：５ ｎ−６)を含む。

特定の態様では、ＡＡは、ＰＵＦＡ組成物中の脂肪酸の約５wt％以下の量で存在する。特定の態様では、ＡＡは、ＰＵＦＡ組成物中の脂肪酸の約４.５wt％を構成する。特定の態様では、ＡＡは、ＰＵＦＡ組成物中の脂肪酸の約４wt％以下の量で存在する。

特定の態様では、全オメガ−６多価不飽和脂肪酸(リノール酸(Ｃ１８：２ ｎ−６)、ガンマ−リノレン酸(Ｃ１８：３ ｎ−６)、エイコサジエン酸(Ｃ２０：２ ｎ−６)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(Ｃ２０：３ ｎ−６)、アラキドン酸(Ｃ２０：４ ｎ−６)およびドコサペンタエン酸(Ｃ２２：５ ｎ−６)の合計として定義される)は、ＰＵＦＡ組成物中の脂肪酸の約１０wt％以下を構成する。

特定の態様では、オメガ−３およびオメガ−６ＰＵＦＡ以外のＰＵＦＡは、約５wt％以下の量で存在する。

いくつかの態様では、ＰＵＦＡ組成物は、約３wt％以下の飽和脂肪酸および約５wt％以下の一価不飽和脂肪酸を含む。

種々の態様では、ＰＵＦＡ組成物はさらに酸化防止剤を含む。特定の態様では、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)である。いくつかの態様では、酸化防止剤はアルファ−トコフェロールである。

いくつかの態様では、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものである。本明細書中のカプセル剤形と共に使用され得るＰＵＦＡ組成物の適切な例としては、米国特許出願公開第２０１３／０１７７６４３号明細書および同第２０１３／０２０９５５６号明細書(これらのそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書中に援用される)に開示されるものが挙げられる。

特定の態様では、複数のミリカプセル、例えば約８０個±約２個または５個のミリカプセル中に、約２０００mg±１０mg、２０mg、５０mgまたは１００mgのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)のＰＵＦＡ組成物を含む単位剤形が本明細書において提供されており、ここで、ミリカプセルは、Ａ型ゼラチンで構成されるソフトゼラチンカプセルである。このような態様のいくつかでは、ミリカプセルは被覆されていない。このような態様の他のものでは、ミリカプセルは、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート２：１によって被覆されている。特定の態様では、単位剤形は、アルミニウムサシェなどのサシェである。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、そしてゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ゼラチン層は約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、そしてゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、そしてゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンカプセルであり、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、そしてゼラチン層は約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入する。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む。

特定の態様では、ミリカプセルは、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンカプセルであり、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ)を含む約５重量％のコーティングを含み、そしてミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物である。

上記の特定の態様では、コーティングは存在する場合ミリカプセルの外表面上にあり、ゼラチン層上に適用されることが理解される。

ミリカプセルの安定性
医薬品の必須要件は、その指定された貯蔵期間を通して使用に適したままであること、言い換えると安定したままであることは理解される。提唱される製品の安定性は、製造後にどのくらいの期間、使用に適したままであるかを理解するために、その開発中に試験される。長い貯蔵期間が好ましい。

本明細書中の実施例で示されるように、本明細書に記載されるミリカプセルは、可塑剤としてグリセロールおよびいくらかのソルビトールも含有するゼラチンを用いて製造される。Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)１ｇカプセルも、グリセロールおよびソルビトールを可塑剤として含有する。

当業者は、経時的に、本明細書に記載されるＰＵＦＡ組成物中の遊離脂肪酸が、ゼラチン中のグリセロールといくらか相互作用をして、遊離脂肪酸のグリセリド(ジ−およびトリ−グリセリドを含む)誘導体を形成することが可能であると理解する。Ｅｐａｎｏｖａ１ｇカプセルの場合、このようなグリセリド形成は、市販の製品の貯蔵期間を３０カ月に制限する要因である。

本明細書に記載される小さいシームレスミリカプセルは、大きいソフトゼラチンカプセルの製造に必要とされるよりも少ない可塑剤を含有する(１ｇカプセルに比べてミリカプセルでは、ゼラチン１グラム当たりのグリセロールの量のおよそ１／４が使用され得る)ように製造されることが可能である。このグリセロール含量の低減は、結果的に、貯蔵におけるグリセリドの形成をいくらか少なくすると予想される。

しかしながら、ミリカプセルの表面積対体積比は、ミリカプセルの場合に、１ｇのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセルよりもはるかに大きい。これは、油とミリカプセル内部表面との間の相互作用が比例的に大きくなるので、ミリカプセルにおけるグリセリドの形成を増大することが予想される。

驚くことに、我々は、ミリカプセルが、被覆されているか被覆されていないかにかかわらず、長期間貯蔵において、１ｇのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセルよりも著しく少ないグリセリド形成を示し、これは、この点に関して(貯蔵期間に対して同様に正または負の影響を与え得る他のパラメータに違いがあるかもしれないが)、著しくより長い貯蔵期間をもたらすはずであることを見出した。グリセリド形成におけるミリカプセルと１ｇのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセルとの間の比較を示す安定性研究は、以下の実施例に記載される。

他の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)に対してＵＳ ＦＤＡで承認されたものなどの単一カプセル参照単位剤形よりも大きい安定性を示し、より長い貯蔵期間を有する。

他の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)に対してＵＳ ＦＤＡに認可されたものなどの単一カプセル参照単位剤形よりもグリセリド形成に関して大きい安定性を示す。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

疑いを避けるために、％ａ／ａは、組成物のＧＣクロマトグラムにおける面積パーセントである。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ゼラチン層は約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、ゼラチン層は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの全径を有する球形またはほぼ球形のソフトブタゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ゼラチンは、０.１０〜０.２５mm、例えば０.１５mm〜０.２４mm、例えば０.１８〜０.２４mmの厚さを有する層を形成し、ミリカプセルはさらに、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマー、例えばポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート２：１(例えば、ＮＭ３０Ｄ)を含むコーティングを含み、コーティングは、０.０３〜０.０５mm、例えば０.０３２〜０.０４８mm、例えば０.０３２〜０.０４６mm、例えば０.０３４〜０.０４２mmの厚さを有し、ゼラチン層は約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物をカプセル封入し、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンから本質的になるシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡ、および１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

特定の態様では、ゼラチンが２００ブルーム±約５％または１０％のブタＡ型ゼラチンを含むシームレスソフトゼラチンミリカプセルが提供されており、ここで、ミリカプセルは、約４mm±約０.１mm、０.２mm、０.３mmまたは０.５mmの直径を有する球形またはほぼ球形であり、ミリカプセルは、ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄなど)を含む約５重量％のコーティングを含み、ミリカプセルは、ミリカプセル内に液体充填物として約２５mg±約５％または１０％のＰＵＦＡ組成物を含み、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)またはその一般的な形態において使用される組成物であり、そしてミリカプセルが２５℃／６０％相対湿度で１２カ月間貯蔵された後、約２％ａ／ａ未満、例えば＜１.８％ａ／ａ、例えば＜１.５％ａ／ａのグリセリドが形成される。

処置方法
別の面では、本明細書において提供されるカプセル剤形を用いる処置方法が提供される。

重篤な高トリグリセリド血症(＞５００mg／dL)の処置
第１の一連の処置態様では、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法が提供される。

本方法は、上記のカプセル剤形(例えば、ＰＵＦＡ組成物をその中に含有する複数のミリカプセルを含むミリカプセルおよび単位剤形)を、処置前の血清または血漿トリグリセリドレベルが５００mg／dL以上である患者に、血清または血漿トリグリセリドレベルを処置前のレベルよりも低減するのに十分な量および期間で、経口的に投与することを含む。典型的な態様では、各単位用量は、１つまたは複数の上記単位剤形として投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、トリグリセリドの血漿レベルを低減するのに十分な量および期間で、それを必要としている対象に投与される。処置前のトリグリセリドの血漿レベルは、本明細書中にその全体が援用される米国特許出願公開第２０１３／０１７７６４３号明細書(およびトリグリセリドの例示的な測定方法に対してそこに開示される参考文献)に記載されるように得ることができる。種々の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約５％、６％、７％、８％、または少なくとも約９％低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％または１９％低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約２０％低減するために有効な量および期間で投与される。種々の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドを、処置前のレベルよりも少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、さらに少なくとも約５０％低減するために有効な量および期間で投与される。

特定の態様では、トリグリセリドの血漿レベルは、処置前のトリグリセリドの血漿レベルに対して約５０mg／dL以上低減され、例えば、処置前のトリグリセリドの血漿レベルに対して、約６０mg／dL以上、例えば約７０mg／dL以上、例えば約８０mg／dL以上、例えば約９０mg／dL以上、例えば約１００mg／dL以上、例えば約１１０mg／dL以上、例えば約１２０mg／dL以上、例えば約１３０mg／dL以上、例えば約１４０mg／dL以上、例えば約１５０mg／dL以上、例えば約１６０mg／dL以上、例えば約１７０mg／dL以上、例えば約１８０mg／dL以上、例えば約１９０mg／dL以上、例えば約２００mg／dL以上、例えば約２５０mg／dL以上低減される。本開示の方法は、トリグリセリドの血漿レベルを、処置前のトリグリセリドの血漿レベルに対して約５００mg／dL以下で、例えば約４００mg／dL以下で、例えば約３００mg／dL以下で低減してもよい。

いくつかの態様では、トリグリセリドの血漿レベルは、約７００mg／dL以下まで、例えば約６５０mg／dL以下まで、例えば約６００mg／dL以下まで、例えば約５５０mg／dL以下まで、例えば約５００mg／dL以下まで、例えば約４５０mg／dL以下まで、例えば約４００mg／dL以下まで、例えば約３５０mg／dL以下まで、例えば約３００mg／dL以下まで、例えば約２５０mg／dL以下まで、例えば約２００mg／dL以下まで低減される。一連の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約５０mg／dL、６０mg／dL、７０mg／dL、８０mg／dL、９０mg／dL、さらに少なくとも約１００mg／dL低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１１０mg／dL、１２０mg／dL、１３０mg／dL、１４０mg／dL、さらに少なくとも約１５０mg／dL低減するために有効な量および期間で投与される。具体的な態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１６０mg／dL、１７０mg／dL、１８０mg／dL、さらに少なくとも約１９０mg／dLまたは２００mg／dL低減するために有効な量および期間で投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、非ＨＤＬ−ｃレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、さらに少なくとも約１０％低下させるために有効な量および期間で投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、ＨＤＬ−ｃレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、ＨＤＬ−ｃを処置前のレベルよりも少なくとも約２％、３％、４％、さらに少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％または１０％以上上昇させるのに十分な量および期間で投与される。

特定の態様では、カプセル剤形は、総コレステロール：ＨＤＬ−ｃ(「ＴＣ／ＨＤＬ」)比を、処置前のレベルよりも少なくとも約１％低減するために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、ＴＣ／ＨＤＬ比を、処置前のレベルよりも少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、さらに少なくとも約９％または少なくとも約１０％低減するのに十分な量および期間で投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも約１０％低下させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、さらに少なくとも約１８％、１９％、または２０％低下させるのに十分な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低下させるのに十分な量および期間で投与される。

様々な態様では、カプセル剤形は、ＡｐｏＣIIIレベルを低下させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、ＡｐｏＣIIIレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、さらに少なくとも約８％、９％または１０％低下させるのに十分な量および期間で投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも１００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％または少なくとも約５００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％上昇させるために有効な時間および量で投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％または９０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％または１００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を、処置前のレベルよりも少なくとも約５％低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を、処置前のレベルよりも少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％または２１％、２２％、２３％、２４％さらに少なくとも約２５％低減するために有効な量および期間で投与される。

特定の態様では、カプセル剤形は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約２５μg／mL低減するために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＡＡレベルを少なくとも約５０μg／mL、５５μg／mL、６０μg／mL、６５μg／mL、さらに少なくとも約７０μg／mL、７５μg／mL、８０μg／mL、８５μg／mL、９０μg／mL、さらに少なくとも約９５μg／mLまたは１００μg／mL低減するのに十分な量および期間で投与される。

特定の態様では、有効量は、１日当たり少なくとも約２ｇのＰＵＦＡ組成物である。種々の態様では、有効量は、１日当たり少なくとも約３ｇのＰＵＦＡ組成物である。特定の態様では、有効量は、１日当たり少なくとも約４ｇのＰＵＦＡ組成物である。典型的な態様では、有効量は、１日当たり約２ｇのＰＵＦＡ組成物である。特定の態様では、有効量は、１日当たり約４ｇのＰＵＦＡ組成物である。

典型的な態様では、カプセル剤形は、少なくとも３０日間投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも６０日間投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも少なくとも９０日間、１２０日間、１８０日間、２４０日間、または少なくとも３６０日間投与される。特定の態様では、カプセル剤形は無期限に投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は連日投与される。他の態様では、カプセル剤形は隔日で投与される。

特定の態様では、カプセル剤形の１日の投与量は、単回の１日用量で投与される。他の態様では、カプセル剤形は分割した用量で投与され、１日の間で、１日用量が２回の投与、３回の投与、またはさらに４回の投与に分けられる。

特定の態様では、カプセル剤形は食品と共に投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、低脂肪の食事と共に投与される。他の態様では、カプセル剤形は、食品を伴わずに投与される。特定の態様では、カプセル剤形は空腹状態で投与される。

本方法は、特定の態様では、さらにスタチンを共投与することを含む。特定の態様では、スタチンは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、およびピタバスタチンからなる群から選択される。

「共投与」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの治療薬の同時投与、並行投与、または逐次投与を指す。「同時投与」は、本明細書で使用される場合、単一の単位剤形中のＰＵＦＡ組成物および第２の治療薬を投与することを指す。「並行投与」は、本明細書で使用される場合、別々の単位剤形中のＰＵＦＡ組成物および第２の治療薬を短時間のうちに、例えば約０.５分、１分、２分、５分、１０分、１５分、３０分または６０分以内に投与すること、あるいは２つの薬物を本質的に同時に、ただし異なる剤形において投与することを指す。「逐次投与」は、本明細書で使用される場合、ＰＵＦＡ組成物または第２の治療薬のいずれかをまず投与した後、他方の薬物の投与が開始されることを指す。第１の薬物と第２の薬物の投与間の期間は、数時間、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間または１２時間以内であってもよいし、あるいは投与間の期間は延長され、例えば、数日、数週間などであってもよい。特定の態様では、２つの治療薬は、同時、並行および逐次投与の１つまたは複数の方法によって投与され得る。

高トリグリセリド血症(２００〜５００mg／dL)の処置
別の一連の処置態様では、処置前の血清または血漿トリグリセリドレベルが約２００mg／dL〜約５００mg／dLである患者の処置方法が提供される。特定の態様では、患者は既にスタチン治療を受けており、これらの患者では、処置前の血清または血漿トリグリセリドレベルは上記のカプセル剤形の投与よりも前に、スタチン処置の間に測定されたものである。

本発明は、有効量のスタチンを経口的に投与し、さらに本明細書に記載されるカプセル剤形を、本明細書に記載されるカプセル剤形による処置よりも前に測定されたレベルよりも血清または血漿トリグリセリドレベルを低くするのに十分な量および期間で経口的に投与することを含む。カプセル剤形およびスタチンは、同時に、同じ投与計画で、またはさらに同じ日に投与される必要はない。２つの薬剤は、患者が両方の薬剤から並行して治療効果を受けるのに十分に時間的に近接して投与されれば十分である。

特定の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約５％低減するのに十分な量および期間で投与される。種々の態様では、カプセル剤形は、血清または血漿トリグリセリドレベルを、処置前のレベルよりも少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、さらに少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％または少なくとも約２０％低減するのに十分な量および期間で投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、非ＨＤＬ−コレステロールを、処置前のレベルよりも少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、４％、５％、さらに少なくとも約７％、８％、９％または少なくとも約１０％低減するのに十分な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、ＨＤＬ−ｃレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１％、２％、３％またはそれ以上上昇させるのに十分な量および期間で投与される。

いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも１００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％または少なくとも約５００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％上昇させるために有効な時間および量で投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％または９０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％または１００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を処置前のレベルよりも少なくとも約５％低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を処置前のレベルよりも少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％または２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低減するために有効な量および期間で投与される。

特定の態様では、カプセル剤形は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約２５μg／mL低減するために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＡＡレベルを少なくとも約５０μg／mL、５５μg／mL、６０μg／mL、６５μg／mL、さらに少なくとも約７０μg／mL、７５μg／mL、８０μg／mL、８５μg／mL、９０μg／mL、さらに少なくとも約９５μg／mLまたは１００μg／mL低減するのに十分な量および期間で投与される。

種々の態様では、本明細書に記載されるカプセル剤形は、本明細書に記載される単位剤形において投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、１日当たり少なくとも約１ｇの量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、少なくとも約２ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも約３ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも約４ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。典型的な態様では、カプセル剤形は、約２ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、約３ｇ／日または約４ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。

血漿ＥＰＡ：ＡＡ比を上昇させるための処置
患者の処置前の血漿トリグリセリドレベルに関係なく、ＥＰＡ：ＡＡ比を上昇させるための方法も提供される。本方法は、約０.２５よりも低いＥＰＡ：ＡＡ比を有する患者に、本明細書に記載されるカプセル剤形を、患者のＥＰＡ：ＡＡ比を少なくとも約０.２５まで上昇させるのに十分な量および期間で投与することを含む。いくつかの態様では、カプセル剤形は、患者のＥＰＡ：ＡＡ比を、少なくとも約０.３、少なくとも約０.３５、少なくとも約０.４０、少なくとも約０.４５、少なくとも約０.５０まで、さらには少なくとも約０.５５、０.６０、０.６１、０.６２、０.６３、０.６４、または０.６５のレベルまで上昇させるのに十分な量および期間で投与される。

特定の態様では、本方法は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも１００％上昇させるために有効な量および期間でカプセル剤形を投与することを含む。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％または少なくとも約５００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＥＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％上昇させるために有効な時間および量で投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＨＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％または９０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５０％上昇させるために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％または１００％上昇させるために有効な量および期間で投与される。選択される態様では、カプセル剤形は、血漿ＤＰＡレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％上昇させるために有効な量および期間で投与される。

一連の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を処置前のレベルよりも少なくとも約５％低減するために有効な量および期間で投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、血漿中のアラキドン酸(ＡＡ)濃度を処置前のレベルよりも少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％または２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低減するために有効な量および期間で投与される。

特定の態様では、カプセル剤形は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約２５μg／mL低減するために有効な量および期間で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、血漿ＡＡレベルを少なくとも約５０μg／mL、５５μg／mL、６０μg／mL、６５μg／mL、さらに少なくとも約７０μg／mL、７５μg／mL、８０μg／mL、８５μg／mL、９０μg／mL、さらに少なくとも約９５μg／mLまたは１００μg／mL低減するのに十分な量および期間で投与される。

種々の態様では、本明細書に記載されるカプセル剤形は、上記の単位剤形において投与される。

種々の態様では、カプセル剤形は、１日当たり少なくとも約１ｇの量で投与される。いくつかの態様では、カプセル剤形は、少なくとも約２ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも約３ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、少なくとも約４ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。典型的な態様では、カプセル剤形は、約２ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。特定の態様では、カプセル剤形は、約３ｇ／日または約４ｇ／日の量のＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。

血清または血漿ＡｐｏＣIIIレベルを低下させるための処置
患者の処置前の血漿トリグリセリドレベルに関係なく、患者の血清または血漿ＡｐｏＣIIIレベルを低下させるための方法も提供される。本方法は、ＡｐｏＣIIIレベルを低下させることを必要としている患者に、本明細書に記載されるカプセル剤形を、患者の血清または血漿ＡｐｏＣIIIレベルを低下させるのに十分な量および期間で投与することを含む。典型的な態様では、患者は、心血管性の心疾患のリスクがある。

特定の態様では、カプセル剤形は、ＡｐｏＣIIIレベルを処置前のレベルよりも少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、さらに少なくとも約８％、９％または１０％低下させるのに十分な量および期間でＰＵＦＡ組成物を提供するように投与される。

他の処置方法
特定の面では、本開示は、健康なレベルのトリグリセリドを示すが、ＰＵＦＡ組成物による予防的治療の恩恵を受け得る対象の処置方法を提供する。例えば、対象は健康なレベルのトリグリセリドを有し得るが、心疾患の家族歴、肥満、糖尿病などの心血管疾患の他の危険因子、または対象を心血管疾患の危険にさらす喫煙などのライフスタイルの選択を有し得る。特定の態様では、血漿トリグリセリドレベルが約５００mg／dL以下、例えば約４００mg／dL以下、例えば約３００mg／dL以下、例えば約２００mg／dL以下、例えば約１００mg／dL以下である対象がカプセル剤形により、例えばカプセル剤形の予防的投薬により処置され得る。

別の面では、本明細書に記載されるカプセル剤形は、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、高リポ蛋白血症(III型高リポ蛋白血症を含むがこれに限定されない)、およびメタボリック症候群のうちの１つまたは複数を含む他の障害を処置するために使用される。別の面では、本明細書に記載されるカプセル剤形は、アテローム性／糖尿病性／混合型脂質異常症を処置するために使用される。

特定の態様では、カプセル剤形は、１８歳未満、例えば５歳または６歳〜１８歳、例えば１０歳〜１８歳、例えば５歳または６歳〜１０歳の小児に投与される。このような態様では、カプセル剤形は、例えば、食事およびスタチン単独では制御されないか、あるいはスタチンが適応とされない難治性高トリグリセリドを有する患者において、トリグリセリドを低くするために投与され得る。

本明細書に記載されるカプセル剤形は、トリグリセリドレベルを上昇させる遺伝的素因を有する患者においてトリグリセリドレベルを低くするためにも有用であり得る。このような遺伝的状態の一例は、家族性カイロミクロン血症である。

カプセル剤形は、小児集団、例えば上記の年齢範囲を有するもの、または成人において、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)を処置するために投与され得る。

カプセル剤形は、小児集団、例えば上記の年齢範囲を有するもの、または成人において、嚢胞性線維症を処置するために投与され得る(例えば、“Omega-3 fatty acids for cystic fibrosis(Review)”, Oliver and Watson, The Cochrane Library, 2013, Issue 11を参照されたい)。１つの面では、カプセル剤形は、膵外分泌機能不全も有する患者において、嚢胞性線維症を処置するために使用され得る。

カプセル剤形は、小児集団、例えば上記の年齢範囲を有するもの(例えば、スポーツ損傷に起因する)または成人において、外傷性頭部損傷を処置するために投与され得る。例えば、J Am Coll Nutr.2015;34 Suppl 1:60-1を参照されたい。

特定の態様では、カプセル剤形は、Ｐｌａｖｉｘなどの血小板凝集阻害薬への抵抗性を低減するために使用され、米国特許出願第１３／６２０,３１２号明細書(その開示は、参照によってその全体が本明細書中に援用される)に記載される方法における使用が含まれる。

本明細書に記載されるカプセル剤形を用いる付加的な処置および診断方法は、米国仮特許出願第６２／０６９,６５１号明細書(その内容全体は、参照によって本明細書中に援用される)において見出すことができる。

別の面では、薬剤として使用するための、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供される。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、重篤な高トリグリセリド血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法が提供される。

別の面では、重篤な高トリグリセリド血症を処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、重篤な高トリグリセリド血症を処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、混合型脂質異常症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、混合型脂質異常症の処置方法が提供される。

別の面では、混合型脂質異常症を処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、混合型脂質異常症を処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、特に小児患者において嚢胞性線維症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、嚢胞性線維症の処置方法が提供される。

別の面では、特に小児患者において嚢胞性線維症を処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、特に小児患者において嚢胞性線維症を処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、ＮＡＳＨを処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、ＮＡＳＨの処置方法が提供される。

別の面では、ＮＡＳＨを処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、ＮＡＳＨを処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、高リポ蛋白血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、高リポ蛋白血症の処置方法が提供される。

別の面では、高リポ蛋白血症を処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、高リポ蛋白血症を処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

１つの面では、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形を、外傷性頭部損傷の処置を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、外傷性頭部損傷の処置の処置方法が提供される。

別の面では、外傷性頭部損傷の処置を処置するための薬剤として使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される単位剤形が提供されている。

別の面では、外傷性頭部損傷の処置を処置するための薬剤の製造において使用するために、本明細書中の任意の態様または面に記載される複数のミリカプセルが提供されている。

製造方法
別の面では、上記で記載されるカプセル剤形を製造するための方法が提供される。

非被覆ミリカプセルの製造
上記のように、いくつかの態様では、単位剤形において使用されるミリカプセルは被覆されていない。図１は、特定の態様に従う非被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の例示的な流れ図を提供する。ステージ１は、ＰＵＦＡ組成物を溶媒と混合することを含む。ステージ２は、ゼラチンおよび任意選択的な賦形剤と、溶媒とを混合した後、溶解および脱気を促進するために減圧下で撹拌および加熱することを含む。ステージ３では、ステージ１からの充填物およびステージ２からのゼラチン溶液を液体製造助剤中で混ぜ合わせてゼラチンミリカプセルを形成し、これは次に、ステージ４において、低温貯蔵所に入れられる。ステージ５では、例えば遠心分離によってミリカプセルを製造助剤から分離した後、ミリカプセルは乳化剤および任意選択的な付加的な溶媒により処理された後、乾燥され得る。乾燥の後、ステージ６において、カプセルは乳化剤によってさらに処理され、洗浄され、そして再度乾燥され得る。ステージ７では、ミリカプセルは次に単位用量に分配されて、個々のパッケージング(例えば、サシェ、パケット、スティックパックまたはブリスター)内に充填される。

被覆ミリカプセルの製造
上記のように、特定の態様では、単位剤形において使用されるミリカプセルは被覆されている。図２Ａ−Ｂは、特定の態様に従う被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の例示的な流れ図を提供する。ステージ１は、ＰＵＦＡ組成物を溶媒と混合することを含む。ステージ２は、ゼラチンおよび任意選択的な賦形剤と、溶媒とを混合した後、溶解および脱気を促進するために減圧下で撹拌および加熱することを含む。ステージ３では、ステージ１からの充填物およびステージ２からのゼラチン溶液を液体製造助剤中で混ぜ合わせてゼラチンミリカプセルを形成し、これは次に、ステージ４において、低温貯蔵所に入れられる。ステージ５では、例えば遠心分離によってミリカプセルを製造助剤から分離した後、ミリカプセルは乳化剤および任意選択的な付加的な溶媒により処理された後、乾燥され得る。乾燥の後、ステージ６において、カプセルは乳化剤によってさらに処理され、洗浄され、そして再度乾燥され得る。ステージ７では、次にコーティング材料および賦形剤が溶液中に溶解又は懸濁されて混合された後、ミリカプセル上に噴霧され、その後乾燥される。ステージ８では、任意選択的な粘着防止剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム)が適用され得る。そしてステージ９において、ミリカプセルは次に単位用量に分配されて、個々のパッケージング(例えば、サシェ、パケット、スティックパックまたはブリスター)内に充填される。

１つの面では、コーティングは、流体床コーターまたはパンコーターにおいてミリカプセルに適用される。

バイオアベイラビリティ臨床試験
実施例３には、本明細書に記載される種々の単位剤形(例えば、ＰＵＦＡ組成物をその中に含有する複数のミリカプセルを含む)の相対的バイオアベイラビリティを評価し、ＰＵＦＡ組成物をその中に含有する単一のカプセルを含む参照単位剤形と比較するための臨床試験が記載される。

特定の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したＰＵＦＡ組成物のバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＰＵＦＡ組成物のバイオアベイラビリティの増大を示し得る。いくつかの態様では、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものである。

いくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、実質的に同様のＰＵＦＡ組成物のバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＰＵＦＡ組成物のバイオアベイラビリティを示し得る。いくつかの態様では、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものである。

ＥＰＡのバイオアベイラビリティ
ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したＥＰＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＥＰＡのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＥＰＡの曲線下面積(「ＡＵＣ」)(例えば、ＡＵＣ_ｔまたはＡＵＣ_∞)の増大を示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＥＰＡのＣ_ｍａｘの増大を示し得る。

ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、実質的に同様のＥＰＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＥＰＡのバイオアベイラビリティを示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＥＰＡのＡＵＣを示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＥＰＡのＣ_ｍａｘを示し得る。

ＤＨＡのバイオアベイラビリティ
ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したＤＨＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＨＡのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＨＡのＡＵＣ(例えば、ＡＵＣ_ｔまたはＡＵＣ_∞)の増大を示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＨＡのＣ_ｍａｘの増大を示し得る。

ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、実質的に同様のＤＨＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＨＡのバイオアベイラビリティを示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＨＡのＡＵＣを示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＨＡのＣ_ｍａｘを示し得る。

ＤＰＡのバイオアベイラビリティ
ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものであるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したＤＰＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＰＡのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＰＡのＡＵＣ(例えば、ＡＵＣ_ｔまたはＡＵＣ_∞)の増大を示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％または１００％までのＤＰＡのＣ_ｍａｘの増大を示し得る。

ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものであるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、実質的に同様のＤＰＡのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＰＡのバイオアベイラビリティを示し得る。

例えば、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＰＡのＡＵＣを示し得る。別の例では、ミリカプセル単位剤形の１つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、約１％以内、２％以内、３％以内、４％以内、５％以内、７％以内、１０％以内、１２％以内、１５％以内、２０％以内または２５％以内の範囲内であるＤＰＡのＣ_ｍａｘを示し得る。

患者コンプライアンスおよび副作用プロファイル
特定の態様では、増大したまたは実質的に同様のバイオアベイラビリティを示すことに加えて、ＰＵＦＡ組成物の複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、改善された患者コンプライアンスの遂行または改善された副作用プロファイルを示し得る。いくつかのこのような態様では、ＰＵＦＡ組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものから選択される。

例えば、いくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、風味または臭気試験においてより高いスコアを有し、これは、単一カプセル参照単位剤形に対して、改善された患者コンプライアンスをもたらし得る。他の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、風味または臭気試験において同様のスコアである。さらに多くの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、風味または臭気試験においてわずかに低いスコアである。いくつかの態様では、ミリカプセルを受けた対象の３０％未満、例えば４０％未満、例えば５０％未満、例えば６０％未満、例えば７０％未満が、魚のような風味および／または臭気を有すると評した。

他の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、副作用(例えば、曖気、臭い息または後味、胸やけ、悪心または胃のむかつき、軟便または下痢、腹痛、発疹および鼻血など)の事件がより少ない。このような副作用の発生率の低下は、単一カプセル参照単位剤形に対して、改善された患者コンプライアンスをもたらし得る。

その他の面は、以下の１〜１８を含む：
１. 実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸(ＰＵＦＡ)組成物を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形であって、ミリカプセルは、ブタＡ型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルである、剤形。
２. ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものである、面１の剤形。
３. 約１５００mg〜約２５００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、面１の剤形。
４. 約２０００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、面３の剤形。
５. 約５００mg〜約１５００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、面１の剤形。
６. 約１０００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、面５の剤形。
７. 約４０〜約２００個のミリカプセルを含む、面１の剤形。
８. 約８０個のミリカプセルを含む、面７の剤形。
９. ミリカプセルが被覆されていない、面１の剤形。
１０. ミリカプセルが被覆されている、面１の剤形。
１１. ミリカプセルがポリ(エチルアクリレート−メチルアクリレート)コポリマーによって被覆されている、面１３の剤形。
１２. ミリカプセルが約１０：１〜約２５：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する、面１３の剤形。
１３. ミリカプセルが約２５：１〜約５０：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する、面１３の剤形。
１４. ミリカプセルがほぼシームレスである、面１の剤形。
１５. ミリカプセルがほぼ球形であり、約５〜約３mmの直径を含む、面１の剤形。
１６. 各ミリカプセルが約１５〜約５０mgのＰＵＦＡ組成物を含有する、面１の剤形。
１７. 面１の単位剤形を、重篤な高トリグリセリド血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法。
１８. 剤形がサシェである、面１の剤形。

実施例１：Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)ＰＵＦＡ組成物を含有する複数のミリカプセルの単位剤形
直径約４mmの約８０個のソフトゼラチンミリカプセル中に約２０００mgのＥｐａｎｏｖａ(登録商標)のＰＵＦＡ組成物(「Ｏｍｅｆａｓ」または「オメガ−３カルボン酸」)をそれぞれ含む、３つの異なるタイプの単位剤形を製造した(Ａ、ＢおよびＣ)。単位剤形Ａは被覆しなかったが、単位剤形ＢおよびＣは被覆した。各単位剤形は、アルミニウムラミネート製サシェ中に個々にパッケージングした。表１は、製造した単位剤形のそれぞれの組成を記載する。

コート１(製剤Ｂ)は、最終カプセル重量の約５％を表すコーティングをもたらす。コート２(製剤Ｃ)は、最終カプセル重量の約８％を表すコーティングをもたらす。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)ＮＭ３０Ｄを使用した(Evonik Industries、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)２：１、重量平均モル質量：約６００,０００ｇ／mol；ＮＭ３０Ｄは、ポリエチレングリコールオクタデシルエーテルがその主成分であるＢｒｉｊ(登録商標)７８Ｐ界面活性剤も含有する)。

実施例２：Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)ＰＵＦＡ組成物を含有する複数のミリカプセルの単位剤形の製造法
複数の非被覆ミリカプセルの単位剤形の製造法
図１は、特定の態様に従う非被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の流れ図を提供する。
ステージ１：充填物の調製プロセス。Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)ＰＵＦＡ組成物(「Ｏｍｅｆａｓ」)および無水エタノールを不活性雰囲気(窒素)中で混合する。
ステージ２：ゼラチン溶液の調製プロセス。ゼラチン、グリセリン、Ｄ−ソルビトール溶液(７０％)、精製水と無水エタノールを混合し、次に、混合物が溶解および脱気されるように撹拌する。
ステージ３：カプセル封入プロセス。ステージ１からの充填物およびステージ２からのゼラチン溶液をカプセル封入機により循環液の中鎖トリグリセリド(ＭＣＴ)中に滴下して、ソフトゼラチンミリカプセルを形成する。
ステージ４：低温貯蔵プロセス。ステージ３で形成されたソフトミリカプセルを低温貯蔵所に貯蔵する。
ステージ５：脱油／乾燥プロセス。ステージ４で生成されたミリカプセルを遠心分離によって循環液から分離する。遠心分離プロセスの間に、ミリカプセルに乳化剤を噴霧し、最後にエタノールを噴霧する。遠心分離プロセスの後、ミリカプセルを乾燥させる。
ステージ６：クリーニングプロセス。乾燥させたミリカプセルをエタノールベースの乳化溶液で洗浄する。洗浄液を排出し、ミリカプセルをさらに乾燥させる。
ステージ７：サシェ充填。ミリカプセルをアルミニウムサシェ内に分配する。

複数の被覆ミリカプセルの単位剤形の製造法
図２Ａ−Ｂは、特定の態様に従う被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の流れ図を提供する。
ステージ１：充填物の調製プロセス。Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)ＰＵＦＡ組成物(「Ｏｍｅｆａｓ」)および無水エタノールを不活性雰囲気(窒素)中で混合する。
ステージ２：ゼラチン溶液の調製プロセス。ゼラチン、グリセリン、Ｄ−ソルビトール溶液(７０％)、精製水、および無水エタノールを混合し、次に、混合物が溶解および脱気されるように撹拌する。
ステージ３：カプセル封入プロセス。ステージ１からの充填物およびステージ２からのゼラチン溶液をカプセル封入機により循環液の中鎖トリグリセリド(ＭＣＴ)中に滴下して、ソフトゼラチンミリカプセルを形成する。
ステージ４：低温貯蔵プロセス。ステージ３で形成されたソフトミリカプセルを低温貯蔵所に貯蔵する。
ステージ５：脱油／乾燥プロセス。ステージ４で生成されたミリカプセルを遠心分離によって循環液から分離する。遠心分離プロセスの間に、ミリカプセルに乳化剤を噴霧し、最後にエタノールを噴霧する。遠心分離プロセスの後、ミリカプセルを乾燥させる。
ステージ６：クリーニングプロセス。乾燥させたミリカプセルをエタノールベースの乳化溶液で洗浄する。洗浄液を排出し、ミリカプセルをさらに乾燥させる。
ステージ７：カプセルの被覆。タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０およびポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)２：１を水中に懸濁させる。適切なミキサーを用いて懸濁液を均質化する。連続乾燥の間に懸濁液を流体床コーターにおいてミリカプセル上に噴霧する。
ステージ８：最終混合。適切なミキサーにおいて被覆ミリカプセルをタルクと混合する。
ステージ９：サシェ充填。ミリカプセルをアルミニウムサシェ内に分配する。

実施例３：バイオアベイラビリティ臨床試験
絶食条件(パート１)および摂食条件(パート２)下で、現在のＥｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセルと関連して、上記のような単位剤形Ａ、Ｂ、およびＣによって送達されるＥＰＡおよびＤＨＡの相対的バイオアベイラビリティを評価するために、健常者における無作為非盲検単一施設交差試験が実施される。

治験の理論的根拠
治験の目的は、３つの異なるカプセル製剤(「Ｏｍｅｆａｓ」または「オメガ−３−カルボン酸」試験製剤Ａ、ＢおよびＣ)の薬物動態(ＰＫ)を、２つの部分からなる研究において絶食条件および摂食条件下で、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mgと比較することである。

治験目的
本治験の目的は、オメガ−３−カルボン酸を含有する異なるカプセル製剤(試験製剤Ａ、ＢおよびＣ)の相対的バイオアベイラビリティを、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mg(参照製剤)と関連して評価することである。
主要目的。Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mgと関連して、異なるオメガ−３−カルボン酸カプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価することである。
副次目的。種々の製剤として投与されたときにＥＰＡおよびＤＨＡの血漿ＰＫプロファイルを特徴付けおよび比較すること、ならびに健常者における単回投与のＥｐａｎｏｖａ(登録商標)およびオメガ−３−カルボン酸試験製剤の安全性を評価することである。
予備的な目的。Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)およびオメガ−３−カルボン酸試験製剤の風味を、質問表を用いて評価することである。

結果変数
薬物動態学的パラメータ。可能であれば、ベースラインを差し引いた血漿濃度においてＥＰＡおよびＤＨＡのＰＫパラメータが評価される。
・一次ＰＫパラメータ：ＡＵＣ、ＡＵＣ_{(０−７２)}、Ｃ_ｍａｘ
・二次ＰＫパラメータ：ＡＵＣ_ｌａｓｔ、Ｃ_０、ｔ_ｍａｘ、ｔ_１／２、λ_ｚ、λ_ｚ
・診断目的のための付加的なＰＫパラメータ：λ_ｚ Ｉｎｔｅｒｖａｌ、λ_ｚＮ、Ｒｓｑ ａｄｊ、％ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｅｄ}
またＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ_{(０−７２)}およびＣ_ｍａｘ、ならびにＣ_０は、未調整血漿濃度に基づいて推定される。

治験設計
本研究は、単一の研究施設で実施される、健常な男性および女性(妊娠の可能性のない)対象における無作為非盲検交差試験であり得る。本治験は２つの部分、パート１およびパート２から構成される。

パート１
パート１：パート１は、絶食条件下で、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mgと関連して、３つの異なるプロトタイプカプセル製剤(「Ｏｍｅｆａｓ」または「オメガ−３−カルボン酸」試験製剤Ａ、ＢおよびＣ)の相対的バイオアベイラビリティを評価するため、そしてＰＫプロファイルを特徴付けおよび比較するための四元(４つの処置、４つの期間)交差研究であり得る。
対象は、４つの場合においてそれぞれ、各処置の単回投与を受ける。
対象は、４つの処置および４つの期間に対する４つのシーケンスのＷｉｌｌｉａｍｓ設計：ＡＤＢＣ、ＢＡＣＤ、ＣＢＤＡ、およびＤＣＡＢに無作為化される。
治験のパート１は、最大２８日間のスクリーニング期間；４つの処置期間(この間、対象は投与の２日前から投与の７２時間後まで入院させ得る)；４日目の朝に退院；および治験医薬品(ＩＭＰ)の最後の投与の後１０〜１４日以内の最終安全性追跡試験のための通院を含む。
各用量投与の間に少なくとも１４日間(半減期の少なくとも５倍)のウォッシュアウト期間が置かれる。
ＩＭＰは、少なくとも１０時間の一晩断食の後に投与される。食物摂取は、投与の４時間後に再開され得る。安全性評価、ＰＫサンプリングおよび風味試験は、評価スケジュールに従って実施される。ＩＭＰの風味スコアは、各処置期間において投与の１時間後および４時間後に、質問表を用いて評価される。
パート１で得られた結果に基づいて、摂食条件下のパート２に対して、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mgと共に投与するために３つの異なるカプセル製剤のうちの２つが選択される。

パート２
パート２は、摂食条件下で、Ｅｐａｎｏｖａ(登録商標)カプセル１０００mgと関連して、２つの異なるカプセル製剤(「Ｏｍｅｆａｓ」または「オメガ−３−カルボン酸」試験製剤ＡおよびＢまたはＣ)の相対的バイオアベイラビリティを評価するため、そしてＰＫプロファイルを特徴付けおよび比較するための三元(３つの処置、３つの期間)交差研究であり得る。
対象は、３つの場合においてそれぞれ、各処置の単回投与を受ける。
対象は、３つの処置および３つの期間に対する６つのシーケンスのＷｉｌｌｉａｍｓ設計：ＡＢＣ、ＢＣＡ、ＣＡＢ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、およびＣＢＡに無作為される。
治験のパート２は、最大２８日間のスクリーニング期間；３つの処置期間(この間、対象は投与の２日前から投与の７２時間後まで入院させ得る)；４日目の朝に退院；およびＩＭＰの最後の投与の後１０〜１４日以内の最終安全性追跡試験のための通院を含む。
各用量投与の間に少なくとも１４日間(半減期の少なくとも５倍)のウォッシュアウト期間が置かれる。
投与の朝、対象は、投与の前に朝食が与えられる。ＩＭＰは、規定ＦＤＡ朝食の成分を構成する高脂肪の高カロリー朝食の摂取開始の３０分後に投与される。安全性評価、ＰＫサンプリングおよび風味試験は、評価スケジュールに従って実施される。ＩＭＰの風味スコアは、各処置期間において投与の１時間後および４時間後に、質問表を用いて評価される。

治験期間
各対象は、パート１に参加する場合は約１２週間、そしてパート２に参加する場合は約１０週間、治験に関与する。

薬物動態学的なサンプリング時間およびサンプル分析
総ＥＰＡおよびＤＨＡの血漿濃度を決定するための血液サンプルは、各処置期間の間、採取される：３つの投与前サンプル(−１２時間、−１時間および０時間；ＩＭＰ投与前)および０.５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７.５時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間および７２時間における投与後サンプル(１７サンプル／処置期間)。
サンプルは、実験マニュアルに詳述される通りに採取し、取扱い、標識化し、貯蔵し、輸送される。血漿サンプルは、検証されたアッセイを用いて総ＥＰＡおよびＤＨＡについて分析される。

薬物動態学的なデータ分析
ＰＫ分析セットは、ＰＫに著しい影響を与えると考えられる重要なプロトコル逸脱または違反(例えば、対象の嘔吐、誤った用量の投与、禁止併用薬の摂取)をせずに少なくとも１つの用量の試験製剤または参照製剤を受けた全ての健常者を含む。
血漿ＰＫパラメータは、ＥＰＡおよびＤＨＡのベースラインを差し引いた濃度を用いて計算される。またＥＰＡおよびＤＨＡのＡＵＣ_{(０−７２)}およびＣ_ｍａｘ、ならびにＣ_０は、未調整血漿濃度に基づいて推定される。ベースライン濃度は、未調整およびベースラインを差し引いたパラメータに適用可能な、各処置期間の投与前サンプル(ＩＭＰ投与の前、−１２時間、−１時間および０時間)から入手可能なデータの算術平均値である。
分析は、応答変数としてＡＵＣ、ＡＵＣ_{(０−７２)}およびＣ_ｍａｘの自然対数を使用し、分散モデルの線形混合効果分析(ＡＮＯＶＡ)を用いて実施される。線形混合効果モデルは、固定効果としてシーケンス、期間および処置、ならびにランダム効果としてシーケンス内にネストされた対象に関連する共変数を含有し得る。対数尺度から変換し戻して、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘについての幾何平均が信頼区間(ＣＩ)(両側９５％)と共に推定および提示される。加えて、幾何平均の比がＣＩ(両側９０％)と共に推定および提示される。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘについて記載される分析は、ＡＵＣ_{(０−７２)}に対しても行われる。ＰＫ分析セットから排除された対象からのデータはデータリストには含まれるが、要約または統計分析には含まれない。

結果
パートＡ
Ａ型ブタゼラチンを用いてＥｐａｎｏｖａソフトゼラチンカプセルを調製し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ−３０Ｄ(Evonik Industries AG)により被覆した。カプセルは、５４５mg／カプセルのＥＰＡ、１９４mg／カプセルのＤＨＡを含有し、総オメガ−３脂肪酸含量は８６２mg／カプセルであった(カプセルは、平均１００２mgの油を含有した)。
上記の実施例に記載される方法を用いてミリカプセルを調製し、被覆せずにおくか、あるいは上記のようにＥｕｄｒａｇｉｔ−ＮＭ−３０Ｄ(Evonik Industries AG)によって被覆した。
脂肪酸組成物の組成(ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ＋ＤＨＡ、総オメガ−３脂肪酸)は、ＵＳＰ Ｇ５カラム、温度勾配および水素炎イオン化検出を用いてガスクロマトグラフィー法により評価した。クロマトグラフィー分析の前に、遊離脂肪酸および脂肪酸エチルエステルを脂肪酸メチルエステルに転換した。組成は保持時間の比較により決定され、定量化は、適切な標準混合物に対して行われる。ミリカプセル中のＰＵＦＡ組成物は、５７０mg／ｇのＥＰＡ、１９５mg／ｇのＤＨＡおよび８７３mg／ｇの総オメガ−３脂肪酸含量を含有した。

図３は、４つの処置群についてのベースライン調整平均ＥＰＡ血漿濃度対時間曲線を示す。
処置Ａ＝非被覆ミリカプセル、Ｔ_ｍａｘ＝６時間
処置Ｂ＝コート１、Ｔ_ｍａｘ＝７.５時間
処置Ｃ＝コート２、Ｔ_ｍａｘ＝９.０時間
処置Ｄ＝カプセル参照、Ｔ_ｍａｘ＝７.５時間

ベースライン調整ＥＰＡ濃度において計算されたＡＵＣ(０〜７２時間)およびＣ_ｍａｘの９０％信頼区間を伴う幾何平均比は、以下の表に記載される。

図４は、４つの処置群についてのベースライン調整平均ＤＨＡ血漿濃度対時間曲線を示す。
処置Ａ＝非被覆ミリカプセル
処置Ｂ＝コート１
処置Ｃ＝コート２
処置Ｄ＝カプセル参照

ベースライン調整ＤＨＡ濃度において計算されたＡＵＣ(０〜７２時間)およびＣ_ｍａｘの９０％信頼区間を伴う幾何平均比は、以下の表に記載される。

上記の結果は、処置Ｂの、総カプセル重量の５％であるより薄いコート１を有するミリカプセルは、標準Ｅｐａｎｏｖａカプセル(処置Ｄ)に対して生物学的同等性が最も近いことを示し、従って、研究のパートＢにおける被覆製剤としてこれらを使用した。

パートＢ
図５および６は、研究のパートＢの時間に対するＥＰＡおよびＤＨＡ濃度を示す。
処置Ａ：非被覆シームレスカプセル(サシェ)
処置Ｂ：被覆(＃１)シームレスカプセル(サシェ)
処置Ｃ：参照−Ｅｐａｎｏｖａモノカプセル

風味質問表
研究のパートＡの治験参加者に、投与の１時間後および投与の４時間に「この薬物には魚のような風味があると思うか？」という質問をした。
回答は、３つのミリカプセル製剤(非被覆または２つの異なるコート厚さ)の間で有意な差はほとんどまたは全くないことを示し、参加者の約半分は両方の時点で魚のような風味を見出した(以下の表を参照)。モノカプセル参照を受けた参加者ではより少ない参加者(７／３７)が１時間の時点で魚のような風味を報告したが、これは、４時間の時点までに１４／３７に増加した。

結論
第１に、処置Ｂの、総カプセル重量の約５％である、より薄いコート１を有するミリカプセルは、標準Ｅｐａｎｏｖａカプセル(処置Ｄ)に対して生物学的同等性が最も近かった。
第２に、処置Ａの、非被覆ミリカプセルは驚くほど高いＣ_ｍａｘを与え、従ってオメガ−３脂肪酸の血流中へのより高い吸収が得られた。この増大した吸収は潜在的により少ない用量の脂肪酸組成物の投与を可能にし、これが、患者にとって有利なもの(例えば、胃の副作用の低減の可能性など)ならびに経済的および社会的に有利なもの(コストの削減、組成物を作るために使用される油を供給するために捕らえられる魚の数の低減)を含むいくつかの理由のために望ましい可能性があることは当業者により理解される。
第３に、ミリカプセル上にコートがないことが薬剤の後味に悪影響を与えるとは思われなかった。

実施例４：安定性研究
実施例３に記載される臨床試験で使用したミリカプセル(非被覆およびコート＃１(処置Ｂ))のバッチを、アルミニウムサシェ中２ｇ量で、２５℃／６０％ＲＨで最長１２カ月まで、および４０℃／７５％ＲＨで最長６カ月まで貯蔵し、その安定性を評価した。
グリセリド形成の結果は以下に提供される(全て、ＧＣクロマトグラムにおける面積％である)。

比較すると、Ｅｐａｎｏｖａ１ｇカプセルは、ボトル(予想される小売り包装)にパッケージングされた同様の安定性研究において下記のグリセリド形成を示している。ここで、バッチＡ、ＢおよびＣは、実施例３に記載される臨床試験で使用したＰＵＦＡ組成物のバッチと同一ではない。

これらのデータは、アルミニウムサシェ包装内のミリカプセルのグリセリド形成の低減を示した。

等価物および参照による援用
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書がそれぞれ参照によって全ての目的のために援用されることが個別に示された場合と同じ程度まで、参照によって全ての目的のためにその全体が本明細書に援用される。種々の特定の態様が説明および記載されたが、特許請求される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変化が成され得ることは認識される。

Claims (23)

1. 多価不飽和遊離脂肪酸(ＰＵＦＡ)組成物を含有する複数のシームレスミリカプセルを含むミリカプセル製剤であって、ここで、ＰＵＦＡ組成物が５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１５wt％〜２５wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡおよび１wt％〜８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含み、前記シームレスミリカプセルがブタＡ型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルであり、かつほぼ球形であり、約４mmの直径を有する、ミリカプセル製剤。
2. ＰＵＦＡ組成物が５０wt％〜６０wt％の量の実質的に遊離酸形態のＥＰＡ、１７wt％〜２３wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＨＡおよび約１wt％〜約８wt％の量の実質的に遊離酸形態のＤＰＡを含む、請求項１に記載のミリカプセル製剤。
3. ＰＵＦＡ組成物がＥｐａｎｏｖａ(登録商標)において使用されるものである、請求項１または２に記載のミリカプセル製剤。
4. 約１５００mg〜約２５００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
5. 約２０００mgのＰＵＦＡ組成物を含む、請求項４に記載のミリカプセル製剤。
6. 約４０〜約２００個のシームレスミリカプセルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
7. 約８０個のシームレスミリカプセルを含む、請求項６に記載のミリカプセル製剤。
8. シームレスミリカプセルが被覆されていない、請求項１〜７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
9. シームレスミリカプセルが被覆されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
10. シームレスミリカプセルがポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)２：１コポリマーを含むコーティングによって被覆されている、請求項９に記載のミリカプセル製剤。
11. シームレスミリカプセルが約１０：１〜約２５：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する、請求項１０に記載のミリカプセル製剤。
12. シームレスミリカプセルが、約２５：１〜約５０：１であるＰＵＦＡ組成物対コーティングの重量比を有する、請求項１０に記載のミリカプセル製剤。
13. 各シームレスミリカプセルが約１５〜約５０mgのＰＵＦＡ組成物を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
14. サシェ(sachet)、パケット、スティックパックまたはブリスターパック中のブリスターの形である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
15. サシェの形である、請求項１４に記載のミリカプセル製剤。
16. サシェがアルミニウムサシェである、請求項１５に記載のミリカプセル製剤。
17. ミリカプセル製剤が合計約２０００mgの多価不飽和遊離脂肪酸(ＰＵＦＡ)組成物、約９００mgのゼラチン混合物およびコーティングを含有し、
    コーティングが１.６mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１.０mgの黄色酸化鉄、９０mgのタルク、１８mgの二酸化チタン、１.６mgのポリソルベート８０、５２mgのポリエチレングリコールオクタデシルエーテルと混合されたポリ(エチルアクリレート メチルメタクリレート)２：１コポリマー、および水から製造される、
    請求項１に記載のミリカプセル製剤。
18. 重篤な高トリグリセリド血症の処置のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
19. 混合型脂質異常症の処置のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
20. 嚢胞性線維症、特に小児患者における嚢胞性線維症を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
21. ＮＡＳＨを処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
22. 高リポ蛋白血症の処置のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のミリカプセル製剤。
23. ゼラチンが２００±１０％のブルーム強度を有する、請求項１〜２２の何れかに記載のミリカプセル製剤。