KR100587245B1

KR100587245B1 - 연질 캡슐제

Info

Publication number: KR100587245B1
Application number: KR1020017013960A
Authority: KR
Inventors: 이이다요시미쯔; 오가와유따까
Original assignee: 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2006-06-07
Also published as: ES2350822T3; AU6866900A; JP4070459B2; TW561047B; WO2001015702A1; HK1047054B; KR20020031333A; EP1208843A1; EP1208843A4; DE60045101D1; US6893658B1; HK1046851A1; CN1179725C; EP1208843B1; HK1047054A1; CN1371281A; ATE484283T1

Abstract

본 발명의 목적은 인체에 대하여 안전성이 높은 물질을 사용하여, 광안정성 및 열안정성을 확보하고, 활성 물질 함량의 차이를 식별하기 쉽고, 실용생산에 적합한 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명에 의해 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철, 또는 산화티탄과 캐러멜, 또는 황색산화철을 제피에 함유시킨 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제를 얻을 수 있다.

Description

연질 캡슐제{SOFT CAPSULES}

본 발명은 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제에 관한 것이다.

1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-히드록시비타민 D₃), 1α,25-디히드록시콜레칼시페롤(1α,25-디히드록시비타민 D₃) 등의 활성형 비타민 D₃ 류는, 소장에서의 칼슘의 흡수 촉진 작용, 뼈에서의 골대사 조절 작용, 부갑상선에서의 부갑상선 호르몬 생산 조절, 종양 세포에서의 분화 유도 작용, 면역 억제 작용 등을 갖고 있다. 따라서, 칼슘 흡수가 저하되어 있는 신부전, 골대사의 이상에 의해 발생하는 골다공증, 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양, 자기 면역 질환 등에 유효하다고 여겨지고 있다.

그러나, 이들 화합물은 모두 빛, 열에 대하여 불안정하기 때문에, 의약으로 이용하기 위해서는 빛, 열에 대한 안정성을 확보하는 것이 중요하다.

또, 활성형 비타민 D₃ 류를 활성 성분으로 하는 제제는 질병이나 증상에 따라 다양한 용량이 사용되기 때문에, 활성 성분의 함량이 다른 제제가 이용된다. 이 경우, 의료 과오를 방지하기 위해서라도 각 제제에 있어서, 활성 성분의 함량을 식별하기 쉽게하는 것이 중요하다.

또한, 활성형 비타민 D₃ 류는 수십 ㎍ 이하라는 매우 적은 사용량으로 효과를 발휘하기 때문에, 제제화할 때에는 함량의 균일성을 확보하는 것이 중요하다.

종래, 활성형 비타민 D₃ 류의 제제로서는 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액이, 0.01 중량% 수용액에서 파장 310 ㎛ 에서의 광투과율이 10 % 이하이고, 또한 가시부 영역에 흡수를 갖는 자외선 흡수제를 제피 (劑皮) 의 1.0 중량% 이하로 함유하는 제피로 피복되어 이루어진 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제 (일본 공개특허공보 소54-84023 호) 가 알려져 있다. 이 외에 빛에 불안정한 화합물을 안정화시키는 연질 캡슐제로서, 젤라틴 제피에 특정 파장의 빛을 흡수하는 염료 및 불투명화제를 균일하게 분산시킨 연질 캡슐제 (일본 공개특허공보 소48-28621 호), 연질 캡슐 제피에 식용 황색 5 호를 균일하게 분산시키고, 이 연질캡슐 중의 빛에 불안정한 화합물을 안정화시킨 연질 캡슐제 (일본 공개특허공보 소55-22645 호), 제피 중에 식용 황색 4 호 등의 식용 타르계 색소를 분산시켜 연질 캡슐화하는 방법 (일본 공개특허공보 소58-13511 호) 등이 보고되어 있다. 그러나, 이들 개시 기술에서 사용되는 가시부에 흡수를 갖는 자외선 흡수제 또는 염료는 타르계 합성 색소나 합성 착색료로서, 최근 학술의 진보에 의해 이들의 안전성이 의문시되고 있다. 또한, 각국마다 사용할 수 있는 색소의 종류가 다르기 때문에 국제적으로 공급하는 데에도 문제가 있다.

한편, 타르계 합성 색소 또는 합성 착색료를 사용하지 않는 활성형 비타민 D₃ 류를 안정화시키는 방법으로서는 제피 중에, 카카오 색소, 아피게닌, 카르민산, 카르민산레이크, 라츠카인산, 시코닌 등의 천연 색소를 함유시켜 연질 캡슐화하는 방법 (일본 공개특허공보 소62-53923 호) 이 알려져 있다. 그러나, 이들 천연 색소는 원료의 할당량에 따라 색조에 편차가 있고, 또 이들 천연 색소 자체의 안정성에 문제가 있기 때문에, 항상 균일한 색조를 유지하기가 어렵다.

또, 무기 화합물을 사용하여 활성형 비타민 D₃ 류를 안정화하는 방법으로는 제피 중에 산화티탄의 적어도 85 % 이상이 입자 직경 0.1 ㎛ 이하의 미립자 산화티탄을 함유시킨 연질 캡슐제 (일본 공개특허공보 소63-166824 호) 가 알려져 있다. 그러나, 산화티탄의 색조는 백색이기 때문에, 활성 성분 함량의 식별성이 불충분하여 식별성을 좋게 하기 위해서는 추가로 어떤 착색제를 사용할 필요가 있다.

상기의 타르계 색소, 합성착색료, 천연 색소 이외의 착색료로서는 산화철, 캐러멜 등이 알려져 있다. 산화철을 사용한 연질 캡슐제로서는 황색산화철, 적색산화철을 함유하는 제피로 피복되어 이루어지는 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제가 일본 공개특허공보 소54-84023 호에 기재되어 있지만, 열에 대한 안정성이 충분하지 않다고 보고되어 있다. 이에 비하여 연질 캡슐 제피 중에서 활성 성분이 벵갈라 (삼이 산화철) 와 직접 접촉함에 의한 활성 성분의 불안정화를 방지하는 방법으로서, 마이크로캡슐 중에 벵갈라를 내포하여 이루어지는 마이크로캡슐화 벵갈라를 제피 중에 분산시켜 벵갈라와 캡슐내의 약제의 직접 접촉을 방지한 차광성 캡슐제제 (일본 공개특허공보 평1-157911 호) 가 보고되어 있지만, 벵갈라를 내포한 마이크로캡슐의 제조 등 조작이 번거로워 실용생산에 사용하기에 적당하다고는 할 수 없다. 그 외에 캐러멜을 사용하여 착색한 젤라틴 피막 (일본 공개특허공보 소55-127448 호) 이 알려져 있지만, 활성형 비타민 D₃ 류의 광안정성 또는 열안정성에 미치는 작용에 대해서는 알려져 있지 않다.

발명의 개시

본 발명은 인체에 대하여 안전성이 높은 물질을 사용하여 활성형 비타민 D₃ 류의 광안정성 및 열안정성을 확보하고, 활성 물질 함량의 차이를 식별하기 쉽고, 실용생산에 적합한 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의연구를 실시한 결과, 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철, 또는 백색안료와 캐러멜을 제피에 함유시킴으로써, 활성형 비타민 D₃ 류의 광안정성 및 열안정성이 우수하고, 식별성이 좋고, 실용생산에 적합한 방법으로 제조할 수 있는 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제를 얻을 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철을 함유하는 연질 캡슐 제피에 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액이 피포(被包)되어 이루어지는 연질 캡슐제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 백색안료와 캐러멜을 함유하는 연질 캡슐 제피에 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액이 피포되어 이루어지는 연질 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태

또한, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 출원인 일본 공개특허공보 평11-244828 호의 개시는 모두 인용에 의해 본 명세서 중에 삽입된다.

본 발명에 있어서 사용되는 활성형 비타민 D₃ 류로서는, 예를 들어 1α-히드록시비타민 D₃, 24-히드록시비타민 D₃, 25-히드록시비타민 D₃, 1α,24-디히드록시비타민 D₃, 1α,25-디히드록시비타민 D₃, 1α,24,25-트리히드록시비타민 D₃, 22-옥사-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 등을 들 수 있지만, 특히 1α-히드록시비타민 D₃, 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 가 바람직하게 사용된다.

본 발명에 있어서 사용되는 백색안료로서는, 예를 들어 산화티탄, 탄산칼슘, 알루미나 등을 들 수 있고, 산화티탄, 탄산칼슘이 바람직하고, 산화티탄이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용되는 산화티탄으로서는, 예를 들어 아나타제형, 루틸형 등의 이산화티탄 (TiO₂) 을 들 수 있고, 모두 시판품을 적절하게 사용할 수 있지만, 아나타제형이 바람직하다. 여기서, 산화티탄의 입자 직경에는 특별히 제한은 없고, 일반적으로는 평균 입자 직경이 0.2 내지 0.5 ㎛ 인 것을 사용하지만, 입자 직경이 더욱 작은 것이라도 동일하게 사용할 수 있다. 또, 일본 공개특허공보 평11-222442 호에 기재되어 있는 바와 같은 내변색성을 향상시키는 처리를 실시한 산화티탄을 사용해도 된다. 사용하는 산화티탄의 함량은 건조 후의 함량으로서 98.5 중량% 이상인 것이 바람직하다.

백색안료의 사용량은 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.1 중량% 이상이 바람직하고, 특히 0.5 중량% 이상이 바람직하다. 또, 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 1.5 중량% 이하가 바람직하고, 특히 1.0 중량% 이하가 바람직하다.

여기서, 본 발명에 있어서 사용되는 제피 구성 성분의 전체량이란 제피 원료로부터 물을 제외한 것을 말한다.

본 발명에 있어서 사용되는 황색산화철은 Fe₂O₃(H₂0) (yellow iron oxide) 로서, 황색 삼이 산화철이라고도 불린다. 황색산화철로서는 시판품을 바람직하게 사용할 수 있지만, 강열물(强熱物) 중의 삼이 산화철의 함량이 98.0 중량% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용되는 적색산화철은 Fe₂O₃ (red iron oxide) 로서, 삼이 산화철 또는 벵갈라라고도 불린다. 시판품을 바람직하게 사용할 수 있지만, 강열물 중의 삼이 산화철의 함량이 98.0 중량% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 제피 구성 성분에 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철을 함유하는 경우에는, 제피에 첨가하는 백색안료, 황색산화철 및/또는 적색산화철의 첨가량은 제피의 차광성, 내열성, 원하는 색조에 따라 조절하지만, 백색안료, 황색산화철 및 적색산화철의 합계는 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.11 중량% 이상인 것이 바람직하고, 0.51 중량% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또, 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 1.51 중량% 이하인 것이 바람직하고, 1.1 중량% 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또, 제피에 첨가하는 황색산화철과 적색산화철의 합계는 0.01 중량% 이상이면 되고, 1.0 중량% 이하인 것이 바람직하다. 여기서, 황색산화철과 적색산화철 중 어느 1 종을 사용해도 되고, 2 종을 함께 사용해도 된다.

또, 색조를 조절하기 위하여 캐러멜 등의 색소를 추가로 첨가할 수도 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 캐러멜이란, 예를 들어 포도당, 백당, 전화당, 물엿, 전분 가수분해물, 당밀 (糖蜜) 등의 식용 탄수화물을 열처리한 것이다. 여기서, 캐러멜의 분자량에는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 일본 공개특허공보 소55-127448 호에 기재되어 있는 바와 같은 특정 분자량 이하의 성분을 제거한 캐러멜을 사용해도 된다.

본 발명에 있어서 제피에 캐러멜을 함유하는 경우에는, 제피에 첨가하는 캐러멜의 첨가량은 제피의 원하는 색조 및 강도에 따라 조절하지만, 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.05 내지 1.5 중량% 가 바람직하다. 제피에 캐러멜을 함유하는 경우에는, 제피에 백색안료를 추가로 첨가하는 것이 바람직하고, 제피에 첨가하는 백색안료와 캐러멜의 합계는 제피의 원하는 색조 및 강도에 따라 조절하지만, 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.15 중량% 이상인 것이 바람직하고, 또 1.55 중량% 이하인 것이 바람직하다. 또, 제피 구성 성분에 백색안료와 캐러멜을 함유하는 경우에는, 제피 구성 성분으로서 황색산화철 및/또는 적색산화철을 추가로 함유해도 되고, 이 경우 제피 구성 성분의 전체량에 대한 백색안료와 캐러멜과 황색산화철과 적색산화철의 합계가 1.56 중량% 이하인 것이 바람직하다.

연질 캡슐 제피의 그 외의 구성 성분으로서는 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철, 또는 백색안료 및 캐러멜 등과 함께 연질 캡슐 제피를 구성할 수 있는 것이면 되고, 각종 젤라틴, 각종 가소제 등을 들 수 있으며, 이에 각종 첨가제를 첨가해도 된다. 각종 젤라틴에는 예를 들어 소, 돼지 등의 동물 유래의 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 여기서 말하는 각종 젤라틴이란 알칼리처리 젤라틴, 산처리 젤라틴, 화학수식(修飾) 젤라틴 등이 포함되고, 각종 젤라틴 단독 또는 혼합물로서 사용할 수 있다.

알칼리처리 젤라틴이란 젤라틴의 원료인, 콜라겐, 오세인 등을 석탄액 등의 알칼리성 물질로 가수분해하여 추출한 젤라틴이고, 산처리 젤라틴은 콜라겐, 오세인 등을 묽은 염산, 묽은 황산 등의 산성물질로 가수분해한 젤라틴이다. 화학수식 젤라틴으로서는 젤라틴의 아미노산과 숙신산, 프탈산, 아세트산 등의 물질을 반응시켜 제조한 것이 일반적이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또, 화학수식 젤라틴에 사용하는 젤라틴은 알칼리처리 젤라틴 또는 산처리 젤라틴이라도 가능하다.

각종 가소제로서는 글리세린, 소르비톨, 말토스, 글루코스, 말티토스, 자당, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 폴리에틸렌글리콜류 (분자량 400 내지 8000) 등을 들 수 있다.

각종 첨가제로서는 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 소르브산칼륨 등을 들 수 있다.

제피의 두께는 연질 캡슐제가 충분한 강도를 유지하고, 또한 연질 캡슐제를 투여하였을 때, 적당한 시기에 붕괴되어 활성형 비타민 D₃ 류를 방출할 수 있는 두께라면 되지만, 200 ㎛ ∼ 600 ㎛ 가 바람직하다.

백색안료, 황색산화철, 적색산화철은 제피 중에 균일하게 분산시키는 것이 바람직하다. 분산시키는 방법으로서는 예들 들어 백색안료와 황색산화철 및/또는 적색산화철의 혼합현탁액, 또는 백색안료와 캐러멜의 혼합액을 젤라틴 용액에 첨가하는 방법이나, 백색안료를 젤라틴 용액에 첨가하여 분산시킨 후, 황색산화철 및/또는 적색산화철 또는 캐러멜을 첨가하는 방법 등을 들 수 있다. 여기서, 첨가 순서에 특별히 제한은 없다. 이들 백색안료, 황색산화철, 적색산화철 및 캐러멜을 젤라틴 용액에 균일하게 분산시키려면, 통상 사용되는 교반, 분산 방법 및 장치를 사용할 수 있다.

유성 용액 기제로서는 연질 캡슐제를 제조 가능하고, 활성형 비타민 D₃ 류의 안정성을 손상시키지 않는 것이면 되고, 예를 들어 지방산의 글리세리드류, 프로필렌글리콜 지방산 디에스테르, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 등을 들 수 있고, 지방산의 글리세리드류가 바람직하고, 중쇄 (中鎖) 지방산 트리글리세리드가 특히 바람직하다. 이들 유성기제는 1 종 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 여기에서, 중쇄 지방산 트리글리세리드란 지방산의 탄소 사슬길이가 8 내지 10 인 지방산 트리글리세리드를 주성분으로 하는 것을 말한다. 식물유로서는 올리브유, 대두유, 유채유, 피마자유 등을 들 수 있고, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.

본 발명의 연질 캡슐제는 상기의 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액을 예를 들어 로터리법, 적하법 등의 연속식 연질 캡슐 제조 장치를 사용하여 상기 연질 캡슐 제피 중에 피포함으로써 제조할 수 있다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 의해 전혀 제한받는 것은 아니다.

실시예 1

1α-히드록시비타민 D₃ 를 무수에탄올에 용해시켜 1.44 mg/ml 의 농도의 용액을 얻고, 이에 중쇄 지방산 트리글리세리드 (닛신세이유) 를 첨가하여 4.8 ㎍/ml 의 농도의 1α-히드록시비타민 D₃ 유성 용액을 얻었다. 또, 젤라틴 (닛따 젤라틴) 38 중량부, 글리세린 (가시마 케미컬) 11 중량부, 소르브산칼륨 0.15 중량부, 정제수 50 중량부에 하기 표 1 에 나타내는 양의 산화티탄 (A-100, 이시하라산교오), 황색산화철 (기시까세이 가부시끼가이샤) 및 적색산화철 (기시까세이 가부시끼가이샤) 을 첨가한 젤라틴 용액을 제조하였다. 상기 산화티탄, 황색산화철 및/또는 적색산화철을 첨가한 젤라틴 용액으로 연속식 연질캡슐 제조기 (스페렉스, 프로인트산교오) 를 사용하여 상기 1α-히드록시비타민 D₃ 유성 용액에 제피를 실시하고, 텀블러형 건조기를 사용하여 건조시켜 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 101 mg, 내용액량은 평균 61 mg 이었다. 이들 캡슐의 색조 및 다른 실시예에서 얻어진 캡슐과의 식별성을 관능 시험 (육안검사) 으로 평가한 바 양호하였다.

비교예 1

젤라틴 용액이 산화티탄, 황색산화철, 적색산화철 모두 함유하지 않는 것 이외에는 상기 실시예 1 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 100 mg, 내용액량은 평균 60 mg 이었다.

비교예 2

젤라틴 용액에 산화티탄, 황색산화철 및 적색산화철을 첨가하는 대신에, 하기 표 1 에 나타내는 양의 산화티탄을 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 101 mg, 내용액량은 평균 63 mg 이었다.

실시예 2

젤라틴 용액에 산화티탄, 황색산화철 및 적색산화철을 첨가하는 대신에, 하기 표 1 에 나타내는 양의 산화티탄과 황색산화철을 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 106 mg, 내용액량은 평균 64 mg 이었다. 이들 캡슐의 색조 및 식별성을 실시예 1 과 동일하게 평가한 바 양호하였다.

실시예 3

젤라틴 용액에 산화티탄, 황색산화철, 적색산화철을 첨가하는 대신에, 하기 표 1 에 나타내는 양의 산화티탄과 황색산화철을 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 100 mg, 내용액량은 평균 60 mg 이었다. 이들 캡슐의 색조 및 식별성을 실시예 1 과 동일하게 평가한 바 양호하였다.

실시예 4

젤라틴 용액에 산화티탄, 황색산화철, 적색산화철을 첨가하는 대신에, 하기 표 1 에 나타내는 양의 산화티탄과 캐러멜을 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 103 mg, 내용액량은 평균 63 mg 이었다. 이들 캡슐의 색조 및 식별성을 실시예 1 과 동일하게 평가한 바 양호하였다.

실시예 5

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 100 mg, 내용액량은 평균 61 mg 이었다. 이들 캡슐의 색조 및 식별성을 실시예 1 과 동일하게 평가한 바 양호하였다.

산화티탄, 황색산화철, 적색산화철의 첨가량
연질 캡슐제	산화티탄	황색산화철	적색산화철	캐러멜
실시예 1	0.80	0.09	0.01	-
실시예 2	0.85	0.05	-	-
실시예 3	0.60	0.30	-	-
실시예 4	1.50	-	-	1.00
실시예 5	1.00	-	-	0.10
비교예 1	-	-	-	-
비교예 2	1.00	-	-	-

상술한 표 1 에 있어서는 각 수치는 제피의 원료 (물을 제외함) 전체량에 대한 각 성분의 첨가량 (중량%) 을 나타낸다. - 는 그 성분을 첨가하지 않은 것을 나타낸다.

실시예 6

2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 를 무수에탄올에 용해시켜 0.488 mg/ml 의 농도의 용액을 얻고, 이에 중쇄 지방산 트리글리세리드 (닛신세이유) 를 첨가하여 8.0 ㎍/ml 의 농도의 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 유성 용액을 얻었다. 또, 젤라틴 (닛따 젤라틴) 38 중량부, 글리세린 (가시마 케미컬) 11 중량부, 정제수 50 중량부에 하기 표 2 에 나타내는 양의 산화티탄 (A-100, 이시하라산교오) 및 적색산화철 (기시까세이 가부시끼가이샤) 을 첨가한 젤라틴 용액을 제조하였다. 연속식 연질캡슐 제조기를 사용하여 상기 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 유성 용액에 상기 산화티탄 및 적색산화철을 첨가한 젤라틴 용액으로 제피를 실시하고, 연질 캡슐제를 제조하였다.

비교예 3

젤라틴 용액이 산화티탄, 적색산화철 모두 함유하지 않는 것 이외에는 상기 실시예 6 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

비교예 4

젤라틴 35 중량부, 글리세린 12 중량부, 정제수 53 중량부에 하기 표 2 에 나타내는 양의 산화티탄을 함유하는 젤라틴 용액을 사용한 것 이외에는 실시예 6 과 동일하게 하여 연질 캡슐제를 제조하였다.

얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐 당 평균 중량 170 mg, 내용액량은 평균 100 mg 이었다.

산화티탄, 황색산화철, 적색산화철의 첨가량
연질 캡슐제	산화티탄	황색산화철	적색산화철	캐러멜
실시예 6	0.6	-	0.3	-
비교예 3	-	-	-	-
비교예 4	1.00	-	-	-

상술한 표 2 에 있어서는 각 수치는 제피의 원료 (물을 제외함) 전체량에 대한 각 성분의 첨가량 (중량%) 을 나타낸다. - 는 그 성분을 첨가하지 않은 것을 나타낸다.

시험예 1: 광 가속 시험 1

상술한 실시예 1 내지 5 및 비교예 1, 2 에서 제조한 연질 캡슐제를 3500 룩스의 형광등 하에 171 시간 방치한 후 (누적조도 60 만 룩스ㆍ시), 고속액체 크로마토그래피를 사용하여, 하기의 측정 조건에 의해 1α-히드록시비타민 D₃ 의 잔존율을 구하였다. 또, 육안에 의해 광 조사 후의 연질 캡슐제의 색조를, 광 조사를 실시하지 않은 연질 캡슐제와 비교하여 색조의 안정성을 평가하였다.

잔존율의 측정 조건

장치 : 시마즈세이사꾸쇼 제조, 고속액체 크로마토그래피 (오토인젝터-SIL-10A, 송액 (送液) 유닛 LC-10AD, 시스템 컨트롤러 SCL-10A, 검출기 SPD-10A, 칼럼오븐 CTO-10A/10AC, 크로마토팩 C-R7Apuls)

칼럼 : Waters 제조, SymmetryC18 3.5 um 4.6 ×150 mm

시료량 : 200 μL (시료농도 약 125 ng/ml)

칼럼온도 : 25 ℃

이동상 : 아세토니트릴 : 물 : 테트라히드로푸란 : 아세트산 = 1350 : 400 : 250 : 1 (V/V)

유속 : 1 ml/min

검출기 : UV 검출기 265 nm

측정 결과를 표 3 에 나타내었다. 이 결과에 의해 본 발명의 연질 캡슐제는 우수한 광안정성이 있다는 것이 관찰되었다. 또, 본 발명의 연질 캡슐제 는 광 조사에 의한 색조의 안정성이 우수하다는 것이 확인되었다.

광 가속 시험에서의 1α-히드록시비타민 D₃의 잔존율
연질 캡슐제	잔존율 (%)
실시예 1	95.2
실시예 2	98.1
실시예 3	99.1
실시예 4	95.5
실시예 5	97.4
비교예 1	52.4
비교예 2	96.2

시험예 2: 광 가속 시험 2

상술한 실시예 6 및 비교예 3, 4 에 있어서 제조한 연질 캡슐제를 3000 룩스의 형광등 하에 200 시간 방치한 후 (누적조도 60 만 룩스ㆍ시), 고속액체 크로마토그래피를 사용하여, 하기의 측정 조건에 의해 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃ 의 잔존율을 구하였다. 또, 육안에 의해 광 조사 후의 연질 캡슐제의 색조를, 광 조사를 실시하지 않은 연질 캡슐제와 비교하여 색조의 안정성을 평가하였다.

잔존율의 측정 조건

장치 : 시마즈세이사꾸쇼 제조, 고속 액체 크로마토그래피 (오토인젝터-SIL-10A, 송액 유닛 LC-10AD, 시스템 컨트롤러 SCL-10A, 검출기 SPD-10A, 칼럼오븐 CTO-10AC)

해석장치 : Waters 밀레니엄 32

칼럼 : YMC A-004 SIL 5 um, 4.6 ×300 mm

시료량 : 50 μL (시료농도 약 5 ㎍/ml)

칼럼온도 : 25 ℃

이동상 : 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 1000 : 15 : 13 : 3.5 (V/V)

유속 : 1.8 ml/min

검출기 : UV 검출기 265 nm

측정 결과를 표 4 에 나타내었다. 이 결과에 의해 본 발명의 연질 캡슐제는 우수한 광안정성이 있다는 것이 관찰되었다. 또, 본 발명의 연질 캡슐제는 광 조사에 의한 색조의 안정성이 우수하다는 것이 확인되었다.

광 가속 시험에서의 2β-(3-히드록시프로필옥시)-1α,25-디히드록시비타민 D₃의 잔존율
연질 캡슐제	잔존율 (%)
실시예 6	97.5
비교예 3	1.4
비교예 4	95.1

시험예 3: 열 가속 시험

실시예 1 내지 5 및 비교예 1, 2 에 있어서 제조한 연질 캡슐제를 50 ℃ 에서 1 개월간 보존한 후, 고속액체 크로마토그래피를 사용하여, 상술한 시험예 1 과 동일한 측정 조건으로 1α-히드록시비타민 D₃ 의 잔존율을 구하였다. 측정 결과를 표 5 에 나타내었다. 이 결과로부터 본 발명의 연질 캡슐제는 충분한 열안정성이 있다는 것이 관찰되었다.

열 가속 시험에서의 1α-히드록시비타민 D₃의 잔존율
연질 캡슐제	잔존율 (%)
실시예 1	90.9
실시예 2	85.5
실시예 3	89.0
실시예 4	90.0
실시예 5	85.3
비교예 1	91.5
비교예 2	87.6

본 발명의 연질 캡슐제는 (ⅰ) 광안정성 및 열안정성이 우수하고, (ⅱ) 색조를 조절할 수 있기 때문에 식별성이 좋으며, (ⅲ) 사용하는 백색안료, 황색산화철, 적색산화철, 캐러멜은 인체에 대한 안전성이 널리 인정되고 있어 안전성이 우수하고, (ⅳ) 색조의 안정성이 우수하며, (ⅴ) 실용생산에 적합하다는 등의 우수한 효과를 갖고, 활성형 비타민 D₃ 류의 연질 캡슐제로서 유용하다.

Claims

제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.1 중량 % 내지 1.5 중량 % 의 산화 티탄과 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.01 중량 % 내지 1.0 중량 % 의 황색산화철, 또는 적색산화철 및 황색산화철을 함유하는 연질 캡슐 제피(劑皮)에, 1α-히드록시비타민 D₃, 24-히드록시비타민 D₃, 25-히드록시비타민 D₃, 1α,24-디히드록시비타민 D₃, 1α,25-디히드록시비타민 D₃, 1α,24,25-트리히드록시비타민 D₃, 22-옥사-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2β-(3-히드록시프로필옥시) -1α,25-디히드록시비타민 D₃ 중에서 선택된 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액이 피포 (被包)되어 이루어지는 연질 캡슐제로서,

제피 두께는 200 내지 600 ㎛ 이고,

유성 용액 기제는 지방산의 글리세리드류, 프로필렌글리콜 지방산 디에스테르, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 중에서 선택된 1 종 이상인 연질 캡슐제.
제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.1 중량 % 내지 1.5 중량 % 의 산화 티탄과 제피 구성 성분의 전체량에 대하여 0.05 내지 1.5 중량 % 의 캐러멜을 함유하는 연질 캡슐 제피에 1α-히드록시비타민 D₃, 24-히드록시비타민 D₃, 25-히드록시비타민 D₃, 1α,24-디히드록시비타민 D₃, 1α,25-디히드록시비타민 D₃, 1α,24,25-트리히드록시비타민 D₃, 22-옥사-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2β-(3-히드록시프로필옥시) -1α,25-디히드록시비타민 D₃ 중에서 선택된 활성형 비타민 D₃ 류의 유성 용액이 피포 (被包)되어 이루어지는 연질 캡슐제로서,

제피 두께는 200 내지 600 ㎛ 이고,

유성 용액 기제는 지방산의 글리세리드류, 프로필렌글리콜 지방산 디에스테르, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 중에서 선택된 1 종 이상인 연질 캡슐제.
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제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유성 용액 기제가 지방산의 글리세리드류로 이루어지는 것을 특징으로 하는 연질 캡슐제.
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