DE3717543A1 - Multimineralstoffpraeparate mit retardwirkung - Google Patents

Multimineralstoffpraeparate mit retardwirkung

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DE3717543A1 DE19873717543 DE3717543A DE3717543A1 DE 3717543 A1 DE3717543 A1 DE 3717543A1 DE 19873717543 DE19873717543 DE 19873717543 DE 3717543 A DE3717543 A DE 3717543A DE 3717543 A1 DE3717543 A1 DE 3717543A1
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale Multimineralstoff­ präparate mit Retardwirkung, welche gegebenenfalls mit Vitaminen kombiniert sein können, Verfahren zur Herstellung dieser Multi­ mineralstoffpräparate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Eisenmangel.
Orale eisenhaltige Vitamin- oder Mineralstoffpräparate werden als Ergänzung zur Nahrung eingenommen zur Vorbeugung oder Behandlung von Eisenmangel. Generell wird die Unterversorgung an einem Mineralstoff von weiteren Mangelerscheinungen begleitet. Beispielsweise liegt bei einer Eisenmangelanämie infolge einer Unterversorgung mit Eisen durch mangelhafte Eisenzufuhr aus der Nahrung sehr häufig eine weitere Unterversorgung mit anderen lebensnotwendigen Nahrungs­ mittelbestandteilen vor. Solche mehrfachen Mangelerscheinungen treten insbesondere unter besonderen Bedingungen auf wie in der Wachstumsphase oder infolge Belastungen durch Schwangerschaft oder Stillen. Mangelerscheinungen treten außerdem bei Personen auf, die strikte Diätvorschriften einhalten müssen, aufgrund von Chemo­ therapie sowie generell bei Personen mit unüblichem Ernährungsver­ halten, z. B. Magersucht, oder generell infolge von Zuständen, welche die Aufnahme, Verwertung und Ausscheidung von essentiellen Mineral­ stoffen wie Eisen behindern.
Es ist bekannt, daß die Aufnahme von mineralischem Eisen im gastrointestinalen Trakt in Gegenwart von zweiwertigen nicht eisenhaltigen Mineralstoffen wie Magnesium oder Calcium beeinträch­ tigt ist, siehe beispielsweise Goodman et al., Pharmacological Basis of Therapeutics, Third Edition 1968, SS. 1396 ff, Freeman et al., Am.J.Physiol., Vol. 137, SS. 706-709 (1942) und Amine et al., N. Nutrition, Vol. 101, Seiten 927-936 (1971).
Viele bekannte eisenhaltige Mineralstoffpräparate, welche während der Schwangerschaft einzunehmen sind, enthalten bestimmte Mengen an Calcium und/oder Magnesium, z. B. das Präparat Filibon ®: Lederle (pränatal-Kapseln), siehe Physician′s Desk Reference (PDR), Medical Economics Co. (Herausgeber), 20. Ausgabe, Seite 670 (1965) und die U.S. Patentschrift 44 31 634.
Außerdem können eisenhaltige Mineralstoffpräparate Nebenerschei­ nungen wie Obstipation, Diarrhoe sowie Blähungen verursachen. Man hat daher spezielle Mineralstoffpräparate entwickelt, die Eisen in Form eines Depots mit kontrollierter und kontinuierlicher Abgabe ent­ halten, z. B. in einer Matrix aus wachsartigem Material, z. B. das Präparat Slow Fe ®: Ciba-Geigy. Man hat außerdem vorgeschlagen, Mineralstoffkombinationen und/oder Vitaminkombinationen in einer porösen Matrix aus polymerem Material einzubetten, um diese Zusatz­ stoffe anschließend im Gastrointestinaltrakt verzögert freizu­ setzen, siehe beispielsweise Reissue U.S. Patentschrift 27 107. Mit diesen neuartigen Darreichungsformen können die beschriebenen Nebenerscheinungen gemildert oder unterdrückt werden, die vermin­ derte Aufnahme von Eisen im Gastrointestinaltrakt bei gleichzeitiger Anwesenheit von Magnesium und Calcium bleibt jedoch als Problem bestehen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue und vorteilhafte Darreichungsform für Eisen-Mineralstoffkombinationen ohne die beschriebenen Nachteile herzustellen. Die neue Darrei­ chungsform soll die verbesserte Aufnahme von Eisen bei Anwesenheit von zweiwertigen Mineralien wie Calcium und Magnesium ohne die geschilderten Nachteile und Nebenerscheinungen bei optimaler Ausnutzung ermöglichen.
Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Eisenmangel durch Anwendung der neuen und vorteilhaften Darreichungsform zu ent­ wickeln.
Die genannten Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche im folgenden beschrieben wird.
Gegenstand der Erfindung sind Eisen-Mineralstoff-Kombinations­ präparate für die orale Anwendung, welche in einer Einheitsdosierung folgende Komponenten enthalten:
  • a) eine oder mehrere Mineralstoffkomponenten mit zweiwertigen bioverfügbaren Mineralien der Gruppe Calcium und Magnesium,
  • b) eine bioverfügbare Eisen-Mineralstoffkomponente, welche in einer Depotform vorliegt und woraus die Eisenkomponente nach Abgabe der Komponente a) kontrolliert und kontinuierlich im weiteren Bereich des Gastrointestinaltrakts abgegeben wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutichen Zusammensetzungen können zu Einheitsdosispräparaten in Form von Manteltabletten formuliert werden, welche in einer äußeren Schicht die zweiwertigen Mineralien der Komponente a) und in einem Kern die bioverfügbare Eisen-Mineral­ stoffkomponente b) mit kontrollierter und kontinuierlicher Abgabe­ leistung enthalten. Die äußere Schicht kann außerdem durch eine weitere Schutzschicht oder einen filmartigen Überzug zur Erhöhung der Stabilität der Formulierung oder aus kosmetischen oder ge­ schmacklichen Gründen überzogen sein. Außerdem kann sich zwischen dem Kern mit der Eisen-Depotformulierung und der äußeren Schicht eine weitere Schutzschicht befinden, welche den inneren Kern stabilisiert und eine mögliche Durchmischung der aktiven Bestand­ teile, z. B. des Kerns und der äußeren Schicht, z. B. während der Lagerung der Formulierung, verhindert.
Durch die Abgabe von bioverfügbarem Calcium und/der Magnesium im oberen Bereich des Gastrointestinaltrakts können diese Mineralstoffe vor der kontrollierten und kontinuierlichen Abgabe von bioverfüg­ barem Eisen im weiteren Bereich des Gastrointestinaltrakts aufge­ nommen und verwertet werden. Der Begriff kontrollierte und konti­ nuierliche Abgabe definiert eine gesteuerte Abgabe, welche verzögert nach der Einnahme der Formulierung einsetzt und auf therapeutischem Niveau oder im wirksamen Bereich länger als bei einer konventio­ nellen Formulierung wie einer Tablette anhält. In vorteilhafter und nicht naheliegender Weise wird der störende Effekt von Magnesium und Calcium auf die Aufnahme von Eisen vermindert. Außerdem kann die aufgrund dieses störenden Effekts zur Aufrechterhaltung eines ausreichend hohen Eisenspiegels erhöhte Dosis an Eisen vermindert werden. Dieser Vorteil fällt wegen der mit erhöhter Eisenzufuhr auftretenden Nebenerscheinungen wie Obstipation besonders ins Gewicht.
Im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung umfaßt der Begriff "Oberer Gastrointestinaltrakt" den Bereich des Magens und des oberen Duodenum. Die bioverfügbare Calcium- und/oder Magnesium­ komponente sowie zusätzliche nicht-eisenhaltige Mineralstoffkompo­ nenten und/oder Vitaminzusätze werden im Magen und oberen Duodenum bevorzugt abgegeben. Nach oder gegen Ende der Abgabe dieser Kompo­ nenten und Bestandteile setzt die kontrollierte und kontinuierliche Abgabe von Eisen ein. Die gesteuerte Abgabe von Eisen und im weiteren Teil des Gastrointestinaltrakts, z. B. im Duodenum und Jejunum bewirkt maximale Aufnahme und Verträglichkeit der Formulierung.
Der Begriff "Bioverfügbares Calcium" umfaßt Calciumverbindungen oder Zusammensetzungen mit Calcium bzw. Calciumgemische, die teilweise oder vollständig im oberen Gastrointestinaltrakt aufge­ nommen werden können, z. B. Knochenmehl, Muschelkalk, reines Calcium­ carbonat, Calciumsulfat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calcium­ phosphat (ein- oder mehrbasisch) sowie Calciumlävulinat. Calcium­ carbonat und Calciumsulfat sind bevorzugt.
Der Begriff "Bioverfügbares Magnesium" umfaßt analog Magnesiumver­ bindungen oder Zusammensetzungen mit Magnesium bzw. Magnesium­ gemische, die teilweise oder vollständig im oberen Gastrotestinal­ trakt aufgenommen werden. z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid. Magnesiumoxid ist bevorzugt.
Als bioverfügbare Eisenkomponente können die üblichen in oralen Formulierungen enthaltenen eisenhaltigen Mineralzusatzstoffe verwendet werden, z. B. Eisen-II-Salze, z. B. Eisen-II-sulfat, -fumarat, -gluconat, -succinat, -glutamat, -lactat, -citrat, -tartat, pyrophosphat, -cholinisocitrat oder -carbonat. Eisen-II- sulfat ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Multimineralstoffpräparate können insbe­ sondere in der äußeren Schicht weitere mineralische Zusatzstoffe enthalten, die in üblichen Mineralstoffpräparaten enthalten sind, z. B. Kupfer als Kupfer-II-oxid, Kupfersulfat oder Kupfergluconat, Phosphor als Calciumphosphat oder Phosphor enthalten in Knochenmehl, Jod, z. B. als Natrium- oder Kaliumjodid, Zink, z. B. als Zink­ chlorid, Zinksulfat oder Zinkoxid, Chrom als Chrom-III-chlorid (geringste Mengen), Molybdän, z. B. Natriummolybdat, Selen als Natriumselenat und Mangan, z. B. als Mangan-II-sulfat oder -chlorid. Die letzgenannten Metallsalze sind in den für "Spurenelemente" üblichen Konzentrationen vorhanden.
Der Kern mit der bioverfügbaren Eisenkomponente kann in Form einer Tablette oder in Form von Pellets oder Granulaten in einer wasser­ löslichen Kapsel vorliegen. Die Tablette oder die Kapsel hat die Aufgabe, die Eisenmineralstoffkomponente kontrolliert und kontinu­ ierlich freizusetzen. Der Kern kann die Eisenmineralstoffkomponente in kontrollierte Mengen kontinuierlich in einem Zeitraum von ca. 2 Stunden nach der Einnahme bis zu acht Stunden freisetzen. Die Herstellung von solchen Tablettenkernen oder verkapselten Pellets oder Granulaten ist an sich bekannt.
Beispielsweise lassen sich Granulate aus Eisen-II-sulfat, -fumarat, -gluconat, -succinat, -glutamat, -lactat, etc. durch Versetzen mit einer Überzugslösung enthaltend ein geeignetes polymeres Material, z. B. plastische oder wachsartige Filmbildner, in einem inerten flüchtigen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder Methylen­ chlorid, Überziehen dieser eisenhaltigen Granulate, Abdampfen des Lösungsmittels und Verpressen der überzogenen Granulate zu Tablet­ tenkernen herstellen, welche die eisenhaltige Mineralstoffkomponente in einer plastischen oder wachsartigen Matrix enthalten.
Geeignetes polymeres Material mit plastischen oder wachsartigen Eigenschaften kann die im Gastrointestinaltrakt enthaltene Flüssig­ keit aufnehmen und kontrollierte Mengen der eisenhaltigen Mineral­ stoffkomponente durch verlangsamte und kontinuierliche Freisetzung oder durch Herstellung von Passagen unter Anwendung von Osmose etc. abgeben. Geeignete plastische oder filmbildende Materialien sind beispielsweise Celluloseäther wie Methyl- oder Aethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methyl- oder Arthylhydroxyaethylcellulose, Methyl- oder Aethylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polymere mit Vinylgruppen wie Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, sowie Mischungen oder Copolymere davon, Celluloseester wie Celluloseacetat, Celluloseacetatpolymere, Polyamide, Harze auf Phthalsäureanhydrid-Polyhydroxyalkoholbasis, Urethane, Schellack etc. Bevorzugt sind die genannten Cellulose­ äther, Polymere mit Vinylgruppen sowie Celluloseester. Diesen Materialien können Hilfsstoffe zugesetzt werden, die die Abgabege­ schwindigkeit weiter herabsetzen, z. B. Zucker, Kastoröl, hydrierte pflanzliche Oele, höhere Fettsäurealkohole, höhere Fettsäuren, Polyaethylenglycol u. ä.
Alternativ zur Einbettung in den genannten Materialien kann die eisenhaltige Mineralstoffkomponente in quellfähigen überzogenen Granulaten oder Kügelchen (beads) in einer wasserlöslichen Kapsel, z. B. in einer Gelatinekapsel, enthalten sein z. B. wie in der U.S. Patentschrift 32 47 066 beschrieben.
Die äußere Schicht mit einer oder mehreren Mineralstoffkomponenten aus zweiwertigen bioverfügbaren Mineralien der Gruppe Calcium oder Magnesium kann neben diesen beiden Mineralstoffen weitere Mineral­ stoffe enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die äußere Schicht der Darreichungsform übliche Vitaminzusätze und zwar in der üblichen täglichen Dosis (U.S. Recommended Daily Allowance: U.S. RDA) der zugesetzten Vitamine jeweils für Erwachsene. Bei mehrfacher Verabreichung kann diese Dosis halbiert, gedrittelt etc. werden. Übliche Vitaminzusätze sind beispielsweise Vitamin A (z. B. als Acetat oder Palmitat), Vitamin D (z. B. als Cholcalciferol), Vitamin B1 (z. B. als Thiaminmononitrat), Vitamin B2 (z. B. als Riboflavin), Vitamin B6 (z. B. als Pyridoxinhydrochlorid), Vita­ min B12 (z. B. als Cynocobalamin), Vitamin C (z. B. als Ascorbinsäure oder Natriumascorbat), Vitamin D, Vitamin E (z. B. als dl-alpha Tocopherylacetat), Folsäure oder Niacin (z. B. als Niacinamid). Gegebenenfalls können weiter Vitamine, wie Vitamin K1 (z. B. als Phytonadion), Biotin und Pantothensäure (z. B. als Calciumpanto­ thenat), welche in der bioverfügbares Calcium und/oder Magnesium enthaltenden äußeren Schicht in einer Dosis enthalten sein können, die der U.S. RDA für diese Zusätze entspricht oder im Fall von Vitamin K1 bis zu 100 mg tägliche Dosis.
Die Komponenten der äußeren Mineralstoffschicht können mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen versetzt sein, z. B. Bindemateria­ lien wie Gelatine, gelatinehaltiger Stärke, Schmiermitteln wie Pflanzenölen, Stearinsäure etc., Streckmitteln wie Lactose, Mannit oder Sucrose, Sprengmitteln wie vernetzte Carboxymethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Carboxymethalstärke (Na-Form), Quellmittel wie Polyvinylpyrroliden oder Polyvinylalkohol oder Fliessregulatoren wie Siliciumdioxid.
Die Einheitsdosisformulierung enthaltend im Kern die eisenhaltige Mineralstoffkomponente und in der Hülle zweiwertige Mineralstoff­ komponenten der Gruppe Calcium und/oder Magnesium sowie die weiter vorn genannten nicht-eisenhaltigen Mineralstoffkomponenten und/oder Vitaminzusätze wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z. B. indem man die Bestandteile des Kerns verpreßt und den Kern mit der äußeren Schicht überzieht und, wenn notwendig, diese Formulie­ rung mit einer Schutzschicht überzieht. Die Herstellung von Kapseln erfolgt analog.
Beispielsweise stellt man den Kern der Formulierung gemäß üblichen Tablettiermethoden, z. B. durch Direktverpressung oder durch Kompri­ mierung eines Granulats her und überführt den Kern mit der eisen­ haltigen Mineralstoffkomponente in einen für die Verpressung von Tabletten geeigneten und mit den vorgepreßten Bestandteilen der äußeren Schicht halbseitig gefüllten Formkörper und umschließt durch Aufpressen mit Bestandteilen der äußeren Schicht, z. B. einem Granulat, den Kern. Diese Manteltablette kann anschließend mit zuckerhaltiger Farbstofflackierung überzogen werden.
Andere Überzüge können die Formulierung vor Feuchtigkeit, Sauer­ stoff, Lichteinwirkung schützen oder den Geschmack oder das Aussehen der Formulierung verbessern. Geeignete Überzugsmittel sind bei­ spielsweise Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Hydroxypropylcellu­ lose, Hydroxypropylmethylcellulose, Cellulosephthalat, Methacryl­ säurepolymere sowie Schellack.
Statt solcher Überzüge können dünndarmlösliche Überzüge aufgetra­ gen werden sowie Farbstoffe zur besseren Unterscheidung der Formu­ lierung. Die Formulierung kann mit wachsartigem Material wie Carnubawachs poliert werden.
Die bevorzugten Ausführungsformen sind so dosiert, daß diese die für ein bis zwei Anwendungen, vorzugsweise zwei Anwendungen, notwendigen Bestandteile enthalten, wobei das bevorzugte Gesamt­ gewicht der Formulierung zwischen ca. 600 und 1200 mg liegt. Bei Anwendung von zwei Tabletten enthält jede mindestens ca. 50% U.S. RDA Eisenbestandteile, z. B. zwischen ca. 15 und 60 mg, insbe­ sondere ca. 20 bis 40 mg Eisen. Bevorzugte Mengen an Calcium, vorzugsweise in der Form von Calciumcarbonat, Calciumsulfat, -gluconat, -phosphat, etc. betragen ca. 50 bis 200 mg pro Tablette, insbesondere ca. 75 bis 150 mg pro Tablette. Bevorzugte Mengen an Magnesium, vorzugsweise in der Form von Magnesiumcarbonat, -oxid oder -hydroxid betragen ca. 8 bis 20 mg pro Tablette. Die Verwendung der Formulierung zur Bekämpfung von Krankheiten und/oder Zuständen, welche auf Eisenmangel beruhen, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Das folgende Beispiel illustriert die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, erfolgen die Mengenangaben in Gewichtsteilen.
Beispiel
Man stellt ein Gemisch aus 96 Gewichtsteilen Eisen-II-sulfat, 75,9 Teilen Lactose, 5,4 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose und 0,9 Teilen Cetostearylalkohol und 30 Teilen Methylenchlorid her, vermischt die Bestandteile gründlich, trocknet und granuliert in einem Granulator mit 1,5 mm Maschenweite. Das Granulat wird mit 3,6 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von ca. 181,8 mg verpreßt. Man überzieht die Tabletten mit einem dünnen Film durch Eintauchen in eine farbige Überzugslösung bestehend aus Opadry ®-Light Orange-Formulierung von Colorcon Co., gelöst in 251 Teilen Methylenchlorid und 151 Teilen Methanol. Die so erhältliche Formulierung, welche den eisenhaltigen Kern der Darrei­ chungsform darstellt, wird getrocknet, worauf man einen überzogenen Tablettenkern mit einem Gesamtgewicht von ca. 202,8 mg und einem Gehalt von ca. 30 mg bioverfügbarem Eisen erhält.
Zur Herstellung der Hülle der Manteltablette werden 343 Teile Calciumsulfat, 1,38 Teile Kupferoxid, 37,8 Teile Zinksulfat, 22,8 Teile Magnesiumoxid, 0,216 Teile Kaliumjodid und 8 Teile Polyvinylpyrrolidon (Povidone) vermischt. Man versetzt das Gemisch mit 1,2 Teilen Wasser und 25 Teilen Methanol, granuliert das Gemisch, trocknet und mahlt dieses, so daß man ein feinpulveriges Granulat erhält. Zum Granulat setzt man 66 Teile Ascorbinsäure, 10,8 Teile Vitamin-A-acetat und Vitamin-D-Gemisch (500 IU = Interna­ tional Units : 50 IU), 33 Teile Vitamin E als dl-Alpha-Tocopheryl­ acetat, 11 Teile Niacinamid, 1,88 Teile Riboflavin, 1,728 Teile Thiaminmononitrat, 2,2 Teile Pyridoxinhydrochlorid, 0,63 Teile Folsäure, 0,75 Teile Vitamin B12 (19% S.D.) sowie als Hilfsstoffe 65,2 Teile Lactose, 42,5 Teile Stärke, 3,4 Teile Siliciumdioxid, 50 Teile hydriertes Pflanzenöl und 29,2 Teile Carboxymethylstärke- Natriumsalz. Beim Vermischen dieser Bestandteile werden noch 17 Teile Stearinsäure hinzugesetzt. Ca. 749 mg dieses Gemisches werden für jede Formulierung für die Herstellung der äußeren Schicht benötigt. Die Herstellung der Manteltablette erfolgt durch Druckverformung zusammen mit dem Kern in geeigneten Formen, worauf man eine Formulierung mit ca. 952 mg Gesamtgewicht erhält. Die Tablette wird mit Überzugslösung "Opadry ®"-Farblos, 2,3 Teile in 28,3 Teilen Methanol und 47 Teile Methylenchlorid, überzogen und getrocknet, worauf man eine Formulierung mit 954 mg Gesamtgewicht erhält.

Claims (10)

1. Eisenmineralstoff-Kombinationspräparat für die orale Anwendung enthaltend in einer Einheitsdosierung folgende Komponenten:
  • a) eine oder mehrere Mineralstoffkomponenten mit zweiwertigen bioverfügbaren Mineralien der Gruppe Calcium und Magnesium,
  • b) eine bioverfügbare Eisen-Mineralstoffkomponente, welche in einer Depotform vorliegt und woraus die Eisenkomponente nach Abgabe der Komponente a) kontrolliert und kontinuierlich im weiteren Bereich des Gastrointestinaltrakts abgegeben wird.
2. Eisenmineralstoff-Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1 in Form einer Manteltablette.
3. Manteltablette gemäß Anspruch 2, worin die bioverfügbare Eisen-Mineralstoffkomponente als Kern vorliegt.
4. Manteltablette gemäß Anspruch 2, worin die bioverfügbaren Mineralien der Gruppe Calcium und Magnesium in einer äußeren Schicht vorliegen.
5. Manteltablette gemäß Anspruch 3 oder 4, worin im Kern ca. 15 bis 60 mg bioverfügbares Eisen und in der äußeren Schicht ca.50- 200 mg bioverfügbares Calcium sowie gegebenenfalls ca. 5 bis 50 mg bioverfügbares Magnesium enthalten sind.
6. Manteltablette gemäß einem der Ansprüche 3-5, worin das biover­ fügbare Eisen im Kern als Eisen-II-sulfat und das bioverfügbare Calcium in der äußeren Schicht als Calciumsulfat sowie gegebenen­ falls das bioverfügbare Magnesium als Magnesiumoxid vorhanden ist.
7. Manteltablette gemäß einem der Ansprüche 3-6, worin das biover­ fügbare Eisen in einer Matrix aus polymerem Material mit kontrol­ lierter und kontinuierlicher Abgabeeigenschaft enthalten ist.
8. Manteltablette gemäß Anspruch 7, worin die Matrix mit dem bioverfügbaren Eisen aus einem Celluloseäther oder Celluloseester besteht.
9. Eisenmineralstoff-Kombinationspräparat für die orale Anwendung gemäß Anspruch 1 mit einer Abgabeleistung von bioverfügbarem Eisen in einem Zeitraum von ca. 2 bis 8 Stunden nach Einnahme.
10. Verwendung des Eisenmineralstoff-Kombinationspräparats gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten oder Zuständen, welche auf Eisenmangel beruhen.
DE19873717543 1986-05-27 1987-05-25 Multimineralstoffpraeparate mit retardwirkung Withdrawn DE3717543A1 (de)

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