DE2404257C3 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelgranulaten mit Depotwirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung tablettierbarer Arzneimittelgranulate mit Depotwirkung, enthaltend Polyvinylacetat und Metallsalze höherer Fettsäuren. Diese Mittel können in Form von Tabletten, Dragees oder in anderer Weise eingenommen und innerhalb eines längeren, gesteuerten Zeitraums vom Körper aufgenommen werden.

Es sind verschiedene Verfahren und Mittel bekannt, um eine Retardwirkung von Arzneimitteln herbeizuführen. Ein vorbekanntes Verfahren (DE-AS 10 88 192) beschreibt die Verwendung von Aluminiumseifen einer Ce-CirFettsäure. Dabei wird der Wirkstoff in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel suspendiert und diese Suspension mit einer wasserunlöslichen Aluminiumseife, beispielsweise Aluminiumstearat, versetzt. Dieses Gemisch wird durch Erwärmen in ein Gel überführt, welches die einzelnen Wirkstoffteilchen einschließt Nach Verdampfen des Hauptanteils des Lösungsmittels wird das Gel durch Sieben zerkleinert und getrocknet Das Maß der Retardwirkung läßt sich dabei durch die Wahl des Verhältnisses von Wirkstoffen zu Metallseife beeinflussen.

Da die Retardierung eines Wirkstoffs mit dessen zunehmender Wasserlöslichkeit schwieriger wird, ist bei gut wasserlöslichen Wirkstoffen ein hoher Oberschuß an Metallseifen erforderlich, der die Weiterverarbeitung eines solchen Retardgranulats zu Tabletten wegen der großen erforderlichen Mengen praktisch ausschließt

In einer vorbekannten Arzneimittelzubereitung enthalten die Granulate Polyvinylacetat und Metallsalze höherer Fettsäuren (vgl. DE-OS 20 30 501). Bei dieser Zubereitung ist allerdings nicht das Granulat mit einer retardierenden Wirkung versehen, sondern erst der Preßling, der nämlich im Magen nicht zerfällt Mit dem Granulat allein, aber auch bei unter niedrigem Preßdruck hergestellten Preßlingen wird die erforderliche Verzögerung in der Wirkstoff-Freigabe nicht erreicht

Zum Stand der Technik gehören weiter Verfahren (z. B. DE-OS 21 17 852, DE-OS 19 27 130, J. Pharm. Sei 60, 209-212 und 215 [1971], die Pharmazie 27 [3j 167-168 [19721 Deutsche Apothekerzeitung 104, 844 [1964]), die sich verschiedener Harze und Lacke in Form eines Harzgerüsts zur Einbettung der Wirkstoffe bedienen. Das jeweils verwendete Harz ist in den Säften des gastrointestinalen Traktes unlöslich, wodurch der Wirkstoff zunehmend freigesetzt wird. Auch in diesem Fall wird die Freigabe des Wirkstoffs durch dessen Verhältnis zum Anteil des Harzes maßgeblich beeinflußt. Die Retardwirkung ist darüber hinaus auch von der Art der Einarbeitung des Wirkstoffs in das Harzgerüst abhängig. So ergibt ein Einbau des Wirkstoffs in eine Lösung des Harzes in der Regel eine stärkere Retardwirkung als ein bloßes Verpressen eines Gemisches der festen Bestandteile. In der Praxis bereitet die Auswahl eines leicht zu bearbeitenden und vor allem lagerbeständigen Harzes allerdings beträchtliche Schwierigkeiten, denen man auch schon durch die Kombination verschiedener Harze zu begegnen versucht hat

Es ist auch schon Celluioseacetatphthalat ais Mittel zur Retardierung verwendet worden, doch steht dessen Löslichkeit im Darmsaft hinderlich im Wege. Sobald diese Säfte einen pH-Wert in der Größenordnung von etwa 6,5 erreichen, werden große Wirkstoffmengen vorzeitig freigesetzt Schließlich hat man auch Metallseifen gleichzeitig mit Polyvinylacetat ebenso wie Metallseifen mit Celluioseacetatphthalat in Lösung und als Pulver kombiniert ohne jedoch zu voll befriedigen-

jo den Ergebnissen gelangt zu sein.

Die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelgranulaten mit Depotwirkung zu finden, das zu einer möglichst linearen Wirkstoffabgabe führt ist nach wie vor ungelöst, da der vorbekannte Stand der

j5 Technik keinen befriedigenden Weg in diese Richtung weist

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß ein solches Verfahren dann zu dem gewünschten Ziel führt, wenn man ein Metallsalz einer höheren Fettsäure mit dem Arzneimittel, üblichen Hilfsstoffen sowie einer Lösung von Polyvinylacetat und Celluioseacetatphthalat bis zum Erreichen einer cremigen Masse rührt und die Masse in üblicher Weise weiter behandelt Diese Erscheinung ist um so überraschender, als Kombinatio-

Vj nen von Metallseifen und Polyvinylacetat oder von Metallseifen mit Celluioseacetatphthalat keine vorteilhaften Wirkungen zeigen, vielmehr mit nachteiligen Eigenschaften behaftet waren.
Der Zusatz von Celluloseacetatph^alat zu dem Gemisch von Polyvinylacetat und dem Metallsalz einer Fettilure ergibt eine Freisetzungscharakteristik, die über einen Zeitraum von acht bis zehn Stunden nahezu linear verläuft. W ⁷itere Vorzüge bestehen darin, daß das Granulat ohne weiteres mit anderen Pulverbestandtei-

V3 len gemischt und leicht zu Tabletten verpreßt werden kann, ohne daß dabei die Retardierwirkung eine Beeinträchtigung erfährt. Diese öffnet schließlich die Möglichkeit, Präparate herzustellen, die neben einem oder mehreren retardierten Anteilen einen oder

M) mehrere Anteile enthalten, die keiner Retardierung unterliegen. Es können auch ohne weiteres verschiedene Wirkstoffe miteinander kombiniert werden.

Ein bevorzugtes Mischungsverhältnis von Polyvinylacetat zu Celluloseacetatphlhalat wurde mit 2 bis 4 : 1

6i bis 2, vorzugsweise J : I, ermittelt. Selbstverständlich können neben den aktiven Wirkstoffen und den die Retardierung bewirkenden Komponenten weitere Inertstoffe oder Zusatzstoffe vorgesehen sein.

Ein Retard-Granulat hat beispielsweise die folgende Zusammensetzung: H₂O-lö-5licher Wirkstoff 5-50 % Metallseife 20-60 %

PVA 25-35 %

Celluloseacetatphthalat 5-30 % Füllstoffe, Farbzusätze nach Bedarf.

zweckmäßigerweise 10-25% zweckmäßigerweise 30-40 % zweckmäßigerweise 10-20 %

Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Mittel im einzelnen erläutert:

Beispiel 1

Chiorpheniraminmaleat Aluminiumstearat Talcum album Farblack Orange Polyvinylacetat, gelöst in Äthanol/ Aceton 1 :1 Celluloseacetatphthalat, gelöst in Aceton

(g)

10.0

30,0

17.0

1.0

3!,0

11,0 100,0

Zeit (Std.)	4 5	6 7
1 2 3	68,7 77,1	78,5 83,4
V% Wirkstoff 43,3 48,0 57,8	2
Beispiel		(g)
	Butinolinphosphat Magnesiumstearat Polyvinylacetat, gelöst in Acelon/Äthanol 1 :1 Celluloseacetatphthalat, gelöst in Aceton	10,0 48,0 31,0 11,0

100,0

15 Freisetzungsraten nach dem Half-Change-Verfahren (Kornfraktion 0,4—1,25 mm):

Zeit (Std.)

1 2

Σ% Wirkstoff

Das Chiorpheniraminmaleat wird mit einer geringen Menge Aluminiumstearat verrieben und hierbei Talcum album und der Färbt^k Orange beigemischt In einem Planeten-Mischer wird dieses Gemisch mit den gelösten Polymeren, Polyvinylacetat und Celluloseacetatphthalat befeuchtet. Es entsteht eine streichfähige Masse, die in etwa 5 mm dicker Schicht auf Horden gegossen und im Trockenschrank bei 60⁰C getrocknet wird Die trockene Masse wird in einer Zahnscheibenmühle bei vorbestimmter Mahlscheibeneinstellung vermählen und die abgetrennte Siebfraktion 0,4—1,2 mm zur Bestimmung der Freisetzungsrate verwendet

Zur Ermittlung der Freisetzungsrate wird von den verschiedenen zur Verfugung stehenden Verfahren wegen seiner guten Reproduzierbarkeit und günstigen Annäherung an physiologische Verhältnisse das bekannte »Half-Change-Verfahren« eingesetzt

Freisetzungsraten der Kornfraktion 0,4—1,2 mm nach dem Half-Change-Verfahren:

43,9

20

25

M)

Beispiel 3 Chlorpheniramingranulat aus Beispiel 6,

Kornfraktion 0,4—1,25 mm

Theophyllin, wasserfrei Bamethansulfat Mannit-Granulat Maisstärke Mikrofeine Zellulose Magnesiumstearat/ Aerosil 200(1 :4)

(S)

853 30,0 10.0 84,7 25,0 12,0 3.0

250.0

J5 Die Bestandteile werden gemischt und zu Tabletten von je 250 mg verpreßt.

Freisetzungsraten für Chiorpheniraminmaleat aus den Tabletten nachdem Half-Change-Verfahren:

Zeit (Std.)

12 3 4 5 6 7

Σ% Wirkstoff 48,3 58,8 63,2 74,7 79,5 82,9 86,0

Das Beispiel 3 betrifft den Fall, daß neben dem retardierten Chiorpheniraminmaleat die Wirkstoffe Theophyllin und Bamethansulfat in nicht retardierter Form enthalten sind und ungeachtet dessen die Freisetzung des retardierten Wirkstoffs kontinuierlich

w erfolgt Die der Überprüfung zugrundeliegenden pH-Verhältnisse ergeben sich aus der folgenden Tabelle:

Stunden	55	0-1	Prozentuales Verhältnis	pfMca.)
1-2	Magensaft/ Darmsaft
2-3	100/0	1,3
f,o 3-4	50/50	2,4
4-5	25/75	6,2
5-6	12,5/87,5	6,8
6-7	6,25/93,75	7,1
7-8	ca. 3/97	7,2
ca. 1/99	7,3
ca. 0/100	7,3

h>

Zubereitung entspricht dem Beispiel

Die Überlegenheit der nach dem erfindungsgcmäUcn Verfahren hergestellten Arzneiinittelgranulate geht aus den folgenden Beispielen hervor:

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 der DE-OS 20 30 501 wurde zunächst ein Retard-Granulai mit dem Wirkstoff Chlorpheniraminmaleat hergestellt Dieses Granulat wurde nach der Half-Change-Metbode auf die Charakteristik der Wirkstoff-Freigabe untersucht Um Entmischungserscheinungen beim Probenzug auszuschließen, wurde zur Untersuchung die Kornfraktion von 0,8—1,0 mm verwendet Die Freigabe zeigte folgendes Ergebnis:

Aus diesen Versuchen ergibt sich bereits zwingend, daß eine Retardierung des Wirkstoffs beim Granulat praktisch nicht erreichbar ist Selbst bei Tablettierung des Granulats läßt sich eine Retardwirkung nur bei Anwendung hoher Preßdrücke erzielen.

Beispiel 5 Muster 1 Muster 2 Muster 3

Nach 1 Stunde Nach 2 Stunden

93,8 %

934 % 95,8 %

Das vorgenannte Granulat wurde anschließend auf einer Tabletten-Exzenterpresse, die zum Zwecke von Preßdruckmessungen mit Dehnungsmeßstreifen versehen war, zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm verpreßt Es wurden hierbei verschiedene Preßdrücke, nämlich 2800 kp und 4400 kp, verwendet

Die Freigabe-Charakteristik dieser Preßlinge (Matrix) geht aus der folgenden Tabelle hervor:

ίο Hierzu verweisen wir auf die Angaben in der Beschreibung, woraus zu entnehmen ist, daß bereits im Granulat die gewünschte Wiirkstoff-Retardierang erreicht wird. Das Granulat kann zum Beispiel in einer Hartgelantine-Steckkapsel als retardierte Arzneispezia-93,8 % is lität verabreicht werden. Es können aber auch weitere - Wirkstoffe und Zusätze hinzugeführt und das ganze zu

Tabletten verpreBt werden, ohne daß die Freigabe-Charakteristik grundsätzliche Verajnd«*r?ingen erfährt

Der Vergleich zwischen der iCubtreitung nach DE-OS 2« 20 30 501 und derjenigen gemäß der Erfindung ergibt sich aus der folgenden zusammenstellenden Tabelle:

Wirkstoff Freigabe nach

Preßlinge 2800 kp Preßlinge 4400 kp Probe 1 Probe 2 Probe 1 Probe 2

1 Stunde

2 Stunden

3 Stunden

4 Stunden

5 Stunden

48,2%
100,3 %

61,4% 100,5 %

42,2 % 56,9 % 68,4 % 79,6 %

41,3 % 61,3% 70,4% 73,6% 77,2 %

Chlorpheniraminmaleat Freigabe nach

DE-OS 20 30 501 Granulat Tablette

P 2404257.7-41 Granulat Tablette

1 Stunde

2 Stunden

3 Stunden

4 Stunden

5 Stunden

6 Stunden

7 Stunden

93,7% 94,47%

41,75% 59,10% 69,40% 76,60% 77,20%

43,3% 48,0% 57,8 % 68,7 % 77,1 %

83,4%

48,3 %

58.8 % 63,2% 74,7% 79,5 %

82.9 % 86,0 %

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung tablettierbarer Arzneimittelgranulate mit Depotwirkung, enthaltend Polyvinylacetat und Metallsalze höherer Fettsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metallsalz einer höheren Fettsäure mit dem Arzneimittel, üblichen Hilfsstoffen sowie einer Lösung von Polyvinylacetat und Celluloseacetatphthalat bis zum Erreichen einer cremigen Masse rührt und die Masse in üblicher Weise weiter bearbeitet