DE69311395T2 - Sphäroidische Arzneimittelformulierung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verabreichung und auf ein Verfahren für ihre Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Sphäroiden, welche einen wasserlöslichen aktiven Bestandteil, mikrokristalline Cellulose und einen Zucker enthalten.
- Im pharmazeutischen Bereich werden wasserlösliche aktive Bestandteile herkömmlicherweise zusammen mit unlöslichen Arzneimittel trägern in einem Versuch formuliert, ihre Auflösungsgeschwindigkeit zu maximieren. Ein derartiger nicht wasserlöslicher pharmazeutischer Arzneimittelträger, welcher verbreitet verwendet wird, ist mikrokristalline Cellulose. Mikrokristalline Cellulose ist besonders bei der Bildung von Sphäroiden mittels Sphäroidbildung geeignet und kann selbst unter Erhalt von Sphäroiden mittels einfacher Granulierung mit Wasser, gefolgt von Extrusion und Sphäroidbilden verarbeitet werden. Im allgemeinen gilt, daß je größer der Anteil von in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorhandener mikrokristalliner Gellulose ist, desto leichter ist es, Sphäroiden zu bilden. Mikrokristalline Cellulose als ein Arzneimittelträger zeigt im allgemeinen wenig Kontrolle über die Abgabe des aktiven Bestandteils aus einer Dosierungsform, und es würde deshalb erwartet werden, daß Zusammensetzungen, die einen hohen Anteil an mikrokristalliner Cellulose enthalten, normale Abgabeeigenschaften zeigen würden.
- Eine pharmazeutische Normalabgabezusammensetzung ist eine, die schnelle Abgabe des aktiven Bestandteils in einer kurzen Zeitdauer erzielt. Herkömmlicherweise würde eine Auflösungsgeschwindigkeit von 90% oder mehr in 45 Minuten akzeptabel sein.
- Die Erfinder haben festgestellt, daß Kapseln, die Sphäroiden enthalten, die Hydromorphonhydrochlorid und einen hohen Spiegel an mikrokristalliner Cellulose enthalten, eine nicht akzeptable langsame Abgabegeschwindigkeit für eine Normalabgabezubereitung zeigen. Da Hydromorphonhydrochlorid hoch wasserlöslich ist, ist dieses Ergebnis unerwartet.
- EP-A-271193 beschreibt Hydromorphonzusammensetzungen kontrollierter Abgabe.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Normalabgabesphäroidformulierung zur Verfügung zu stellen, die sowohl ein wasserlösliches Salz von Hydromorphon wie auch mikrokristalline Cellulose enthält, welche die zuvor genannten Probleme überwindet.
- Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, daß das Einbringen von einem Zucker die Auflösungsgeschwindigkeit der Sphäroidformulierung verbessert. Herkömmlicherweise würde erwartet werden, daß ein derartiger löslicher Arzneimittelträger die Auflösungsgeschwindigkeit reduzieren würde, indem er mit dem Salz von Hydromorphon in Bezug auf Löslichmachung in den Auflösungsmedien in Wettbewerb steht (wie beispielsweise von Lerk et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 68(2), 205-210 (1979) beschrieben ist).
- Die Erfindung liefert eine pharmazeutische Normalabgabezusammensetzung, enthaltend Sphäroiden, welche mikrokristalline Cellulose, einen Zucker und ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Hydromorphon mit einer Wasserlöslichkeit von 1 Teil gelösten Stoff in 30 Teilen oder weniger Lösungsmittel enthalten, wobei die Zusammensetzung eine in vitro Auflösungsgeschwindigkeit des Salzes von mindestens 90% in 45 Minuten hat.
- Der Ausdruck "Sphäroid" ist im pharmazeutischen Bereich gebräuchlich und bedeutet eine sphärische Granahe mit einem Durchmesser von zwischen 0,1 mm und 2,5 mm, insbesondere zwischen 0,5 mm und 2 mm.
- Der aktive Bestandteil ist ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Hydromorphon, vorzugsweise Hydromorphonhydrochlorid.
- Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise 0,1 Gew.% bis 25 Gew.%, bevorzugter 0,5 Gew.% bis 10 Gew.%, insbesondere 1, Gew.% bis 5,0 Gew.% des pharmazeutisch verträglichen Salzes von Hydromorphon, vorzugsweise Hydromorphonhydrochlorid.
- Die verwendete mikrokristalline Cellulose kann beispielsweise Avicel pH 101 oder Avicel pH 102 (Handelsmarken, FMC Corporation) sein. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 10 bis 90 Gew.%, vorzugsweise 25 bis 75 Gew.% mikrokristalline Cellulose.
- Geeignete Zucker für die Verwendung gemäß der Erfindung umfassen wasserlösliche Zucker wie Sucrose, Fruktose, Xylit, Sorbit oder vorzugsweise Laktose. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise 25 bis 75 Gew.%, insbesondere 40 bis 60 Gew.% des Zuckers. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Cellulose zu dem Zucker zwischen 1:3 und 3:1, insbesondere 1:1.
- Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Sphäroiden, die 1,0 bis 5,0 Gew.% Hydromorphonhydrochlorid, 25 bis 75 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 40 bis 60 Gew.% Laktose enthalten.
- Daneben können die Sphäroiden gemäß der vorliegenden Erfindung auch geeignete Mengen anderer Materialien wie beispielsweise Bindemittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten, die in dem pharmazeutischen Bereich gebräuchlich sind. Geeignete Bindemittel umfassen wasserlösliche Polymere mit niedriger Viskosität, wasserlösliche substituierte Celluloseäther wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose sind bevorzugt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Sphäroidformulierung, umfassend
- (a) Mischen einer Mischung, welche mikrokristalline Cellulose, einen Zucker und ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Hydromorphon mit einer Wasserlöslichkeit von 1 Gew. Teil gelöster Stoff in 30 Teilen oder weniger Lösungsmittel enthält;
- (b) Extrudieren der durchgemischten Mischung unter Erhalt eines Extrudats;
- (c) Aussetzen des Extrudats der Sphäroidbildung, bis Sphäroiden gebildet sind;
- (d) Trocknen der Sphäroiden; und
- (e) Formulieren der Sphäroiden unter Erhalt der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung eine in vitro Auflösungsgeschwindigkeit von mindestens 90% in 45 Minuten hat.
- Vorzugsweise werden die Sphäroiden getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt 7 Gew.% oder weniger des Gesamtsphäroidgewichts, gemessen mithilfe der Karl Fischer Titration, beträgt. Passenderweise werden die Sphäroiden nach dem Trocknen gesiebt, wobei Sphäroiden mit einem vorher festgelegten Teilchengrößenbereich erhalten werden.
- Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden herkömmlicherweise für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsform auf konventionelle Weise formuliert. Eine Einheitsdosierung kann beispielsweise aus einer Kapsel, kleinem Beutel oder Hülle (cachet), enthaltend eine vorher festgelegte Menge der Sphäroiden bestehen. Man ist sich dessen bewußt, daß die Menge mithilfe der in eine Einheitsdosis der Zusammensetzung einzubringenden Dosis des aktiven Bestandteils festgelegt wird. Bevorzugte Dosierungen werden den Fachleuten gut bekannt sein.
- Zusammensetzungen in der Form einer Kapsel oder einer Hülle können direkt via die orale Route verabreicht werden. Eine Kapsel oder kleiner Beutel können passenderweise auf die als Teil eines Mahls einzunehmende Nahrung gesprüht werden.
- Damit die Erfindung gut verstanden wird, werden die folgenden Beispiele nur zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben.
- Kapseln mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt.
- Hydromorphonhydrochlorid (1,3 mg), mikrokristalline Cellulose (39,35 mg) und Laktose (39,35 mg) wurden trockengemischt. Wasser wurde unter Bildung einer granularen Masse hinzugegeben, welche anschließend unter Bildung eines einheitlichen, frei fließenden Extrudats extrudiert wurde. Das Extrudat wurde in Sphäroiden gebildet, und die sich ergebenden Sphäroiden wurden getrocknet, bis sie einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 7 Gew.% hatten. Die getrockneten Sphäroiden wurden unter Erhalt der 0,85- 1,4 mm Siebfraktion gesiebt.
- Das Verfahren des Beispiels 1 wurde durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Menge des Hydromorphonhydrochlorids auf 2,6 mg erhöht wurde, und die der mikrokristallinen Cellulose und Laktose auf 78,7 mg. Das Füllgewicht betrug 160 mg.
- Unter Durchführung des Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Zusammensetzung mit der folgenden Formulierung hergestellt:
- Das wasserlösliche Bindemittel, Hydroxypropylmethylcellulose, wurde in der Formulierung eingeschlossen, wodurch gewährleistet wurde, daß Sphäroiden mit einer niedrigen Bröckeligkeit hergestellt wurden.
- In vitro Auflösungsuntersuchungen wurden mit Zusammensetzungen, die wie in den Beispielen 1-2 und dem Vergleichsbeispiel beschrieben, hergestellt waren, durchgeführt. Das Auflösungsverfahren wurde mit einer bei 50 Umdrehungen pro Minute mit destilliertem Wasser bei 37ºC als Auflösungsmedien betriebenen Ph.Eur. Rührschaufelvorrichtung durchgeführt.
- Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 gibt auch die Ergebnisse an, die mit einer auf dem Markt verkauften normalen Hydromorphonhydrochloridabgabetablette (DILAUDID, Handelsmarke) erhalten wurden. TABELLE 1
Claims (10)
1. Pharmazeutische Normalabgabezusammensetzung, enthaltend Sphäroiden,
welche mikrokristalline Cellulose, einen Zucker und ein pharmazeutisch
verträgliches Hydromorphonsalz mit einer Wasserlöslichkeit von 1 Gew. Teil
gelöster Stoff in 30 Teilen oder weniger Lösungsmittel enthalten, wobei die
Zusammensetzung eine in vitro Auflösungsgeschwindigkeit des Salzes von
mindestens 90% in 45 Minuten hat.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der aktive Bestandteil in
einer Menge von 0,1% bis 25 Gew.% vorhanden ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die
mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 25% bis 75 Gew.% vorhanden
ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Zucker
in einer Menge von 25% bis 75 Gew.% vorhanden ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
Verhältnis von mikrokristalliner Cellulose zum Zucker zwischen 1:3 und 3:1
bezogen auf das Gewicht liegt.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der aktive
Bestandteil Hydromorphonhydrochlorid enthält.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Zucker
Lactose aufweist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Sphäroiden, welche 1,0%
bis 5,0 Gew.% Hydromorphonhydrochlorid, 25% bis 75 Gew.% mikrokristalline
Cellulose und 40% bis 60 Gew.% Lactose aufweist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, angepaßt für orale
Verabreichung.
10. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung nach Anspruch 1,
umfassend die Stufen:
(a) Mischen einer Mischung, welche mikrokristalline Cellulose,
einen Zucker und ein pharmazeutisch verträgliches Hydromorphonsalz mit
einer Wasserlöslichkeit von 1 Gew. Teil gelöster Stoff in 30 Teilen oder
weniger Lösungsmittel enthält;
(b) Extrudieren der durchgemischten Mischung unter Erhalt eines
Extrudats;
(c) Aussetzen des Extrudats einer Sphäroidbildung, bis Sphäroiden
gebildet sind;
(d) Trocknen der Sphäroiden; und
(e) Formulieren der Sphäroiden unter Erhalt der Zusammensetzung ,
wobei die Zusammensetzung eine in vitro Auflösungsgeschwindigkeit von
mindestens 90% in 45 Minuten hat.
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