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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein leicht suspendierbares Trockenpulver-Stoffgemisch, welches
einen pharmakologischen Wirkstoff enthält. Die Erfindung betrifft
außerdem
den Gebrauch eines Trockenpulver-Stoffgemisches zur Herstellung
einer Suspension eines pharmakologischen Wirkstoffes. Die Erfindung
betrifft auch ein flüssiges
oder halbflüssiges
pharmazeutisches Stoffgemisch, welches eine Suspension eines pharmakologisch
Wirkstoffes in einem wässrigen
Trägermedium
enthält.
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Für viele
pharmakologische Wirkstoffe ist die orale Verabreichung ein bevorzugter
Weg der Verabreichung. Im Fall der oralen Verabreichung von pharmakologischen
Wirkstoffen ist aus pharmazeutischer und medizinischer Sicht vorzuziehen
und in einigen Fällen
erforderlich, dass die Wirkstoff nach der Verabreichung in dem vorher
festgelegten Bereich des Magen-Darm-Trakts in eine dispergierte
Form zerfällt,
um die biologische Verfügbarkeit
des Wirkstoffes zu erhöhen.
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Im
Fall der oralen Verabreichung von unlöslichen oder schwer löslichen
oder schwer benetzbaren Wirkstoffen wird die oben beschriebene dispergierte Form
erhalten, wenn Suspensionen der Wirkstoffes in einem Trägermedium,
normalerweise einem wässrigen
Trägermedium,
insbesondere Wasser, aufbereitet werden.
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Suspensionsformulierungen
werden sehr häufig
in Mehrfachdosisform angeboten. Die übergroße Mehrzahl der Pharmazeutika
in Form der Mehrfachdosis müssen
vom Patienten aus einer großen
Flasche abgemessen werden. Suspensionsformulierungen von Wirkstoffen
erfordern häufig,
dass sie innerhalb von 24 Stunden zweimal oder dreimal verabreicht
werden, was bedeutet, dass im Fall von Suspensionsformulierungen
in Form der Mehrfachdosis der Patient Einzeldosen aus einer großen Menge
an Flüssigkeit
abmessen muss.
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Suspendierte
Feststoffe haben die Neigung, sich abzulagern, und daher erfordern
Mehrfachdosis-Suspensionsformulierungen stets, dass sie vor dem
Gebrauch geschüttelt
werden, um die Homogenität
der abgemessenen Dosis zu gewährleisten. Manchmal
bildet der abgelagerte Wirkstoff sogar einen Kuchen, der nicht mehr
in Suspension gebracht werden kann. Ferner erfordern häufig die
Suspensionsformulierungen eine Kühlung,
sind unbequem zu tragen, wenn man unterwegs ist, und ziehen die
Möglichkeit
der ungenauen Messung und Dosierung nach sich und bergen die Gefahr
einer unerwünschten
Unterbrechung der Therapie.
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Suspensionsformulierungen
haben eine begrenzte Stabilität,
und die übergroße Mehrzahl
der Suspensionsformulierungen verlangen die Zugabe von gewöhnlichen,
pharmakologisch zulässigen
Konservierungsstoffen. Jedoch haben große Patientengruppen eine Überempfindlichkeit
gegenüber
derartigen Konservierungsstoffen wie beispielsweise Hydroxybenzoatestern
(Parabene) entwickelt.
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Selbst
wenn Konservierungsstoffe vorhanden sind, ist die Lagerfähigkeit
von flüssigen
Formulierungen typischerweise auf 1 bis 3 Monate und nach dem Öffnen unter
Kühlung
auf bis zu 10 Tagen begrenzt.
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Trockenformulierungen,
welche einen pharmakologischen Wirkstoff enthalten und die nach Wunsch
mit pharmazeutisch zulässigen
Trägerstoffen
zwecks ihrer Suspension in Wasser gemischt werden, benutzt man unmittelbar
vor dem Gebrauch. Im Fall von vielen unlöslichen oder schwer benetzbaren
Substanzen läuft
das Suspendieren eines trockenen Stoffgemisches, welches den Wirkstoff
enthält, sehr
schwierig und langsam ab.
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WO-A-88/10110
offenbart ein Dentalpulver, welches Xanthangummi (Rhodigel® 200),
die Füllstoffe
Xylitol und Sorbitolnatriumlaurylsulfat als oberflächenaktiven
Stoff und Tricalciumphosphat als aktiven Bestandteil enthält.
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Es
ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein leicht suspendierbares
Trockenpulver-Stoffgemisch vorzustellen welches einen pharmakologischen
Wirkstoff enthält, die
in einem wässrigen
Medium leicht, sehr schnell und vollständig suspendiert werden kann,
so dass sich eine stabile Suspension bildet.
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Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein leicht suspendierbares
Trockenpulver-Stoffgemisch vorzustellen,
welches einen pharmakologischen Wirkstoff enthält, der ermöglicht, stabile Suspensionen
von solchen pharmakologischen Wirkstoffen herzustellen, welche bislang
nicht in Suspension gebracht werden konnten.
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Es
ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein leicht suspendierbares
Trockenpulver-Stoffgemisch
vorzustellen, welches einen pharmakologischen Wirkstoff enthält, die
ermöglicht,
Suspensionen mit Viskositäten
herzustellen, die sich über
einen weiten Bereich erstrecken.
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Es
ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, den Einsatz von Konservierungsstoffen
bei der Herstellung von Suspensionsformulierungen zu vermeiden,
um die Gefahr von allergischen Reaktionen zu verhindern.
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Gemäß der vorliegende
Erfindung können leicht
suspendierbare Trockenpulver-Stoffgemische einer
großen
Anzahl von unlöslichen
oder schwer benetzbaren Wirkstoffen dadurch hergestellt werden, dass
man den Wirkstoff mit a) einem Xanthangummi, b) einem Füllstoff,
vorzugsweise einem Zucker oder einem Zuckeralkohol, und c) einem
Netzmittel oder oberflächenaktiven
Stoff mischt.
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In
einem Aspekt liefert die Erfindung ein leicht suspendierbares Trockenpulver-Stoffgemisch, welches
enthält:
- a) ein oder mehrere Geliermittel oder Dickungsmittel,
welche mindestens einen Xanthangummi enthalten, der eine derartige
Teilchengrößenverteilung
aufweist, dass 100 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl
60, 95 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 80 und
70 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 200 gehen;
- b) einen oder mehrere Füllstoffe;
- c) ein oder mehrere Netzmittel und/oder oberflächenaktive
Stoffe;
- d) einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe;
- e) je nach Wunsch einen oder mehrere weitere pharmazeutisch
zulässige
Trägerstoffe.
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Nach
einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung den Einsatz des oben
beschriebenen Stoffgemisches zur Herstellung einer Suspension des
pharmakologischen Wirkstoffes in einem wässrigen Trägermittel/Medium.
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Nach
einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein flüssiges oder
halbflüssiges
pharmazeutisches Stoffgemisch, welches eine Suspension enthält aus:
- a) einem oder mehreren Geliermitteln oder Dickungsmitteln,
welche mindestens einen Xanthangummi enthalten, der eine derartige
Teilchengrößenverteilung
aufweist, dass 100 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl
60, 95 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 80 und
70 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 200 gehen;
- b) einem oder mehreren Füllstoffen;
- c) einem oder mehreren Netzmitteln und/oder oberflächenaktiven
Stoffen;
- d) einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen;
- e) je nach Wunsch einem oder mehreren weiteren pharmazeutisch
zulässigen
Trägerstoffen
in
einem wässrigen
Träger/Medium.
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Nach
einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung ein Trockenpulver-Stoffgemisch,
welches enthält
- a) ein oder mehrere Geliermittel oder Dickungsmittel,
welche mindestens teilweise aus einem Xanthangummi bestehen, der
eine derartige Teilchengrößenverteilung
aufweist, dass 100 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl
60, 95 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 80 und
70 Gew.-% der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 200 gehen;
- b) einen oder mehrere Füllstoffe;
- c) ein oder mehrere Netzmittel und/oder oberflächenaktive
Stoffe.
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Tests
haben gezeigt, dass durch die Verwendung des vorliegenden Trockenpulver-Stoffgemisches unlösliche und
sehr schwer benetzbare pharmakologische Wirkstoffe sehr leicht in
hohen Konzentrationen in wässrigen
Medien suspendiert werden können.
Beispielsweise können
durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung hochkonzentrierte
Suspensionen von Pivampicillinbase (4 g Gemisch enthalten ungefähr 2 g an
aktiver Substanz auf 10 ml Suspension), einem unlöslichen
und schwer benetzbaren Wirkstoff, welcher bislang als orale Suspension
in generischer Dosierform nicht zur Verfügung gestanden hat, für die orale
Verabreichung bei Pferden zubereitet werden. Eine hochkonzentrierte Dosierung
von Pivampicillinbase war nur als Injektionsformulierung für den Einsatz
in der Veterinärmedizin
verfügbar.
Klinische Zulassungsstudien haben gezeigt, dass das Oralverfahren
weniger schmerzhaft ist und von Pferden besser aufgenommen wird.
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Versuche
haben auch gezeigt, dass unter Anwendung der vorliegende Erfindung
unlösliche Wirkstoffe,
welche eine relativ hohe Dichte aufweisen wie beispielsweise herkömmliche
Aluminium-Magnesiumsalze, insbesondere getrocknete Gele von Aluminiumoxid
und Magnesiumhydroxid, Kopräzipitate und
Mischungen daraus im kalten Wasser in hohen Konzentrationen leicht
suspendierbar sind.
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Die
Teilchen des zu suspendierenden Wirkstoffes können ziemlich groß sein wie
beispielsweise bis zu einem Millimeter oder sogar darüber. Die
Teilchen des in Suspension zu bringenden Wirkstoffes können mit
einem Überzug
versehen sein, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes
zu ermöglichen.
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Das
Trockenpulver-Stoffgemisch der vorliegenden Erfindung ist auch geeignet,
um orale Formulierungen von schwer löslichen Wirkstoffen wie beispielsweise
Aminosäuren,
Vitaminen und Spurenelementen herzustellen, die in einer wässrigen
Suspension chemisch und/oder physikalisch instabil sind.
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Das
erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
ist auch geeignet zur Herstellung von bequemeren Einzeldosisformulierungen
von löslichen Wirkstoffen,
welche gegenwärtig
in Lösung
zur Verfügung
stehen wie beispielsweise Carbocystein und Ace tylcystein, sowie
von Aufweichungsmitteln und schleimlösenden Wirkstoffen wie beispielsweise Kräutern, Phytopharmazeutika
und homöopathischen
Mitteln, welche in wässrigen
Medien leicht suspendierbar oder dispergierbar sind. Dies schafft
die Möglichkeit,
alle gewünschten
Mischungen von unlöslichen,
schwer löslichen,
schwer benetzbaren und löslichen
Wirkstoffen in einer Dosierform zu kombinieren und ihre Lagerfähigkeit
im Vergleich zu den gegenwärtig
zur Verfügung
stehenden Erzeugnissen zu verlängern,
wobei gleichzeitig der Einsatz von Konservierungsstoffen auf ein
Mindestmaß gesenkt wird.
Die Erfindung ermöglicht
auch, Wirkstoffe zu kombinieren, welche in der Kombination in vorbereiteten
fertigen wässrigen
Lösungen
oder Suspensionen chemisch oder physikalisch instabil sind wie beispielsweise
die Kombination aus organischen Salzen mit Vitaminen oder Aminosäuren wie
beispielsweise Eisensalzen mit Vitaminen.
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Das
erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
kann hergestellt werden unter Anwendung der pharmazeutischen Standardverfahren
zur Herstellung von Trockengemischen. Beispielsweise kann das vorliegende
Trockenpulver-Stoffgemisch hergestellt werden durch einfache Trockensiebung und
Mischung der Bestandteile z. B. in einem herkömmlichen Sieb- und Freifallmischsystem.
Die vorliegenden Trockenpulver-Stoffgemische erfordern für ihre Darstellung
keine aufwendige speziell gefertigte Ausrüstung und Handhabung.
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Die
erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemische
können
durch Mischen aller zugehörigen
Bestandteile dargestellt werden, d. h. des pharmakologischen Wirkstoffes,
des Geliermittels/Dickungsmittels, des Füllmittels und des Netzmittels bzw.
oberflächenaktiven
Stoffes, wobei die Bestandteile in beliebiger Reihenfolge zugefügt werden
können.
Vorzugsweise werden die Bestandteile in der Reihenfolge ihrer Konzentration
zugegeben wie z. B. mit dem Füllstoff
verrieben.
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Alternativ
kann zuerst ein Gemisch aus dem Geliermittel, dem Füllstoff
und dem Netzmittel hergestellt werden, wobei dieses Gemisch anschließend mit
dem pharmakologischen Wirkstoff gemischt wird.
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Die
vorliegenden Stoffgemische werden in trockener Form gelagert. Folglich
erfordern sie keine oder beträchtlich
weniger Konservierungsstoffe gegenüber flüssigen Formulierungen, welche
den Wirkstoff enthalten. Dies ist vom medizinischen Gesichtspunkt
vorteilhaft und führt
auch zu einer Senkung der Kosten für die Verabreichung des Wirkstoffes.
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Das
Geliermittel/Dickungsmittel des erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemisches enthält mindestens
einen Xanthangummi. Xanthangummis haben ein Zelluloserückgrat,
bei welchem jeder alternierende Glukoserest durch Trisaccharid-Seitenketten ersetzt
ist. Xanthangummis sind ionische Polymere, welche sowohl in heißem als
auch in kaltem Wasser löslich
sind, aber in den meisten organischen Lösemitteln unlöslich sind.
Xanthangummis haben im Allgemeinen Molekulargewichte größer als
1 × 106 und haben im Vergleich mit den meisten
anderen Polysacchariden eine ziemlich schmale Verteilung der Molekulargewichte.
Xanthangummis liegen gewöhnlich
in Form von Kalium-, Natrium- oder Calciumsalz vor.
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Um
die Wirkung der Erfindung zu erzielen, sollte der Xanthangummi eine
Teilchengrößenverteilung
aufweisen, wie sie nach der standardisierten Siebmethode nach Tyler
(Tyler Screen Method) ermittelt wird und nach welcher 100 Gew.-%
der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 60 gehen, 95 Gew.-%
der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 80 gehen und 70 Gew.-%
der Teilchen durch ein Sieb der Maschenzahl 200 gehen.
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Nach
dem Dispergieren des Gummis und des oberflächenaktiven Stoffes in Wasser
sollte sich sehr schnell eine stark viskose Suspension bilden. Unter
zügiger
Anwendung des folgenden Verfahrens, bei welchem 0,3 Gew.-% Gummi
(welcher 0,6% oberflächenaktiven
Stoffes enthält),
vordispergiert auf trockenem Zucker (2%) in Wasser gegeben werden,
gefolgt von einem Rühren über 20 Sekunden
bei 500 U/min und Messung der Viskosität mittels eines Brookfield
DV-1, S1 + 260 U/min, sollte die Viskosität nach 2,5 Minuten im Bereich
von 100 bis 205 mPa·s, vorzugsweise
im Bereich von 125 bis 200 mPa·s
und am stärksten
vorzuziehen im Bereich von 150 bis 175 mPa·s liegen.
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Beispiele
für geeignete
Xanthangummis sind die Produkte, die unter den Handelsnamen Ferwogel® Typ
30.385 oder Rhodigel Ultra® auf dem Markt sind. Ferwogel® Typ
30.385 hat ein Molekulargewicht von 3,5 bis 4,0 × 106.
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Im
Allgemeinen wird vorgezogen, als Dickungsmittel/Geliermittel in
den erfindungsgemäßen Trockenpulvergemischen
nur den oben definierten Xanthangummi einzusetzen. Jedoch kann das
erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
weitere Geliermittel/Dickungsmittel zusätzlich zum Xanthangummi enthalten,
insbesondere dann, wenn auf einen spezifischen therapeutischen Effekt
abgezielt wird. Als zusätzliche
Geliermittel/Dickungsmittel kann jedes pharmazeutisch zulässige Geliermittel/Dickungsmittel
benutzt werden. Nicht einschränkende Beispiele
für zusätzliche
Geliermittel/Dickungsmittel sind Polysaccharidgummi, Hydrokolloide,
Proteine und Stärken
wie beispielsweise Gelatine, Caseinat, Johannisbrotgummi, Molkenprotein,
Gellan, Carrageenan, Agar, Alginat, HM-Pektin, LMC-Pektin, LMA-Pektin,
CMC (Carboxymethylcellulose), MCC, LBG-Taragummi, Konjac, Gummi
arabicum, Sojaprotein, Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglycolcarbomer,
Magnesium-Aluminium-Salze
(zum Beispiel Veegum), kolloidale Siliziumoxide und Gemische daraus.
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Vorzugsweise
ist Xanthangummi in dem erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemisch zu einem
Anteil von 0,01 bis 80 Gew.-% des Gemisches vorhanden.
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Der
Füllstoff
des erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemisches
kann jeder pharmakologisch zulässige
Füllstoff
sein. Vorzugsweise ist der Füllstoff
ein Zucker oder ein Zuckeralkohol. Am stärksten bevorzugt sind Zucker
und Zuckeralkohole, die freifließende Eigenschaften und eine
Teilchengröße haben,
die mit denen der anderen Bestandteile übereinstimmt oder ihnen nahe
kommt, damit ein homogenes Gemisch gewährleistet wird. Nicht einschränkende Beispiele
für geeignete
Füllstoffe
sind Mannitol, Sorbitol, Saccharose, Laktosezellulosederivate, MCC,
Calciumphosphate, Tricalciumphosphat, Dicalciumphosphat und Mischungen
daraus.
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Vorzugsweise
ist der Zucker oder der Zuckeralkohol in dem erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemisch
zu einem Anteil von 10 bis 75 Gew.-% vorhanden. Die Verwendung eines
hohen Gehalts an Zucker oder Zuckeralkohol führt zu einer hohen Fließfähigkeit
des fertigen Trockengemisches. Ein hoher Gehalt an Zucker oder Zuckeralkohol
kann auch zu einer klumpenfreien Benetzbarkeit der Trockenpulvergemische,
die hohe Konzentrationen von Xanthangummis enthalten, beitragen.
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Als
weiterer wesentlicher Bestandteil umfasst das erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch mindestens
ein Netzmittel oder oberflächenaktiven
Stoff. Das Netzmittel oder der oberflächenaktive Stoff können jeder
beliebige Typ von Netzmittel oder oberflächenaktivem Stoff sein, die üblicherweise
in der pharmazeutischen Technik für orale und örtlich begrenzte äußerlich
anwendbare Formulierungen benutzt werden. Der oberflächenaktive
Stoff kann vom ionischen, nichtionischen oder amphoteren Typ sein.
Zu den nicht einschränkenden
Beispielen für Netzmittel
und oberflächenaktive
Stoffe, die für
den Einsatz bei den erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemischen
geeignet sind, gehören
Polyethylenglycole, Hydroxypolyetherderivate, Dioctylnatriumsulfosuccinat,
Natrium- und Calciumlaurylsulfat, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen, Sorbitan-Monolaurat,
Monopalmitat, Monostearat, Monooleat, Tristearat und Mischungen
daraus.
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Das
Netzmittel oder der oberflächenaktive Stoff
ist vorzugsweise ein Polyethylenglycol/Makrogol, insbesondere ein
festes Macrogol-Polyethylenglycol 2000, 3000, 4000, 6000, 8000,
vorzugsweise in Form eines Pulvers.
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Vorzugsweise
ist das Netzmittel oder der oberflächenaktive Stoff in dem erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemisch
zu einen Anteil von 0,1 bis 50 Gew.-% vorhanden.
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Vorzugsweise
wird das Netzmittel oder der oberflächenaktive Stoff mit den anderen
Bestandteilen in der Weise gemischt, dass man es oder ihn in fein
dispergierter Form einem der anderen Bestandteile oder einem Gemisch
von zwei oder mehr als zwei von diesen Bestandteilen zugibt.
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Nicht
einschränkende
Beispiele für
die Wirkstoffe, die in das Trockenpulvergemisch eingearbeitet werden
sollen, sind Algeldrate, Malgeldrate, Calciumcarbonat, Magnesium-
und Natriumalginat, gemeinsam ausgefälltes (getrocknetes) Gel aus
Aluminiumhydroxid und Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Kalium-
und Natriumbicarbonate, Magnesiumtrisilicate und Gemische daraus
einschließlich weiterer
Antazida, Antibiotika, Analgetika, Antipyretika, antiviraler Medikamente,
H+-Blocker, Antihistaminika, Laxantia. Der Wirkstoff kann auch ein
Nahrungsmittelergänzungsmittel
sein wie beispielsweise Aminosäuren,
Vitamine, Spurenelemente.
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Vorzugsweise
umfasst das erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
zwischen 0,1 und 79,99 Gew.-% an Wirkstoffen. Es kann einen Wirkstoff
oder ein Gemisch von zwei oder mehr als zwei Wirkstoffen enthalten.
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Das
erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
kann weitere übliche
pharmazeutische Zusatzstoffe wie beispielsweise zerfallsfördernde
Stoffe, Gleitmittel, Süßungsmittel,
Geschmacksstoffe usw. enthalten, vorausgesetzt dass diese Zusatzstoffe
die Suspendierfähigkeit
des erfindungsgemäßen Stoffgemisches
nicht nachteilig beeinflussen.
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Das
erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
wird vorzugsweise als Stoffgemisch mit abgemessener Dosis für die Herstellung
einer Suspension zum Zweck des unverzüglichen Gebrauchs vorgestellt.
Das erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch kann
in jede beliebige geeignete pharmazeutische Präsentationsform ge füllt werden.
Nicht einschränkende
Beispiele von Präsentationsformen sind
Beutel, Flaschen, Kunststoffspritzen usw.
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Die
erfindungsgemäßen Trockenpulver-Stoffgemische
werden zur Darstellung einer flüssigen
Formulierung gewöhnlich
in Form einer Suspension des Wirkstoffes benutzt. Die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen
werden hergestellt, indem man das erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
mit einem flüssigen
Trägermedium, vorzugsweise
Wasser oder Glycol oder ein Gemisch daraus, mischt. Typischerweise
wird die Suspension dadurch hergestellt, dass man das Stoffgemisch
in kaltem Wasser in Suspension bringt, indem man das Trockenpulver-Stoffgemisch
in ein Glas (Leitungs)wasser (ungefähr 100 ml) gibt oder indem
man Wasser in ein Glas, welches das Pulvergemisch enthält, gibt
und nur ganz wenig schüttelt
oder rührt.
Zur Herstellung von größeren Dosen
des Wirkstoffes wird eine Suspension in der Weise hergestellt, dass
man eine abgemessene Dosis Leitungswasser in eine Flasche, Spritze
usw. gibt, in welche vorher das erfindungsgemäße Trockenpulver-Stoffgemisch
gefüllt worden
ist. Es folgt minimales Schütteln,
um die vollständige
Suspendierung der festen Bestandteile zu erreichen.
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Das
flüssige
Trägermedium,
das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen
benutzt wird, wird mit dem trockenen Pulvergemisch in einer Menge
gemischt, die ausreichend ist, um die gewünschte Konzentration des Wirkstoffes
und die gewünschte
Viskosität
zu erhalten. Je nach den relativen Mengen und der Natur der Bestandteile
des Trockenpulver-Stoffgemisches kann die Konsistenz der Suspension
bzw. flüssigen
Formulierung, die daraus hergestellt ist, von derjenigen mit einer
sehr niedrigen Viskosität
zu derjenigen mit einer sehr hohen Viskosität, beinahe schon einem halbfesten
Gel, variieren.
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Die
Viskosität
der Suspension kann leicht eingestellt werden entweder dadurch,
dass man die Konzentration der Bestandteile ändert oder dass man ein die
Viskosität
erhöhendes
Mittel wie beispielsweise Natriumchlorid, Guaran oder Johannisbrotgummi
dem trockenen Pulvergemisch zugibt.
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Die
erfindungsgemäßen Suspensionen
können
in der Form eines stark oder mittelmäßig viskosen Gels hergestellt
werden, welches geeignet ist für die örtlich begrenzte äußere oder
rektale Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, welche durch
die Haut absorbiert werden oder die eine lokale therapeutische Wirkung
haben sollen wie beispielsweise Analgetika, Antihämorrhagika,
Antiphlogistika, Antihelmetika, Antiemetika usw.
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Die
Erfindung soll nun mit Hilfe der folgenden Beispiele veranschaulicht
werden.
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Die
folgenden Beispiele haben veranschaulichenden Charakter für die Prozesse,
die benutzt werden können,
um hochkonzentrierte Suspensionen von wasserunlöslichen und schwer benetzbaren Wirkstoffen
herzustellen.
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BEISPIEL 1
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Trockenpulver-Stoffgemisch
für eine
veterinärmedizinische
Suspension, die eine abgemessene hohe Dosis von Pivampicillinbase
(4 g Gemisch auf 10 ml) enthält.
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Herstellung
des trockenen Pulvergemisches
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Auf
1 kg Pivampicillinbase, 1 kg Polyethylenglycol-600-Pulver und 20
g kollodales Siliziumoxid, wurden 75 g Ferwogel® Typ
30.385, welches ungefähr
0,6% Polysorbat enthält,
5 g Natriumchlorid und 5 g Geschmacksstoffe zugegeben, das erhaltene
Gemisch wurde durch ein 1,25-mm-Frewitt-Sieb gegeben, so dass sich
ein klumpenfreies Pulvergemisch ergab. Das abgesiebte Gemisch wurde
in einen Erweka-Trommelmischer
und 10 Minutenlang gründlich durchmischt.
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Anwendung auf Jungpferde
oder Ponys (bis zu 300 kg Körpergewicht;
Dosierung 20 mg/kg Pferd)
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12,613
g des obigen vorbereiteten abgesiebten und vermischten Gemisches
wurden in eine Kunststoffspritze (Volumen 100 ml) gefüllt, wobei
30 ml Leitungswasser zugegeben wurden. Die Spritze wurde 3 Minuten
lang geschüttelt
und 2 Minuten lang ste hen lassen. Die festen Bestandteile waren
vollständig
suspendiert, so dass sie eine stark viskose Suspension bildete,
die für
die Verabreichung fertig war.
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Anwendung auf erwachsene
Pferde oder Pferde mit normaler Größe (bis zu 600 kg Körpergewicht;
Dosierung 20 mg/kg Pferd)
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25,226
g des obigen vorbereiteten abgesiebten und vermischten Gemisches
wurden in eine Kunststoffspritze (Volumen 140 ml) gefüllt, wobei
60 ml Leitungswasser zugegeben wurden. Die Spritze wurde 3 Minuten
lang geschüttelt
und 2 Minuten lang stehen lassen. Die festen Bestandteile waren
vollständig
suspendiert, so dass sie eine stark viskose Suspension bildete,
die für
die Verabreichung fertig war.
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BEISPIEL 2
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Trockenpulver-Stoffgemisch
für Suspensionen,
welche eine reguläre
abgemessene Dosis eines Antazidums, zusammen ausgefälltes Pulver
von Magnesiumoxid und Aluminiumhydroxid enthält, für die Verabreichung beim Menschen.
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Herstellung
des Pulvergemisches
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Auf
2,254 kg von gemeinsam ausgefälltem Pulver
aus Magnesiumoxid und Aluminiumhydroxid, welches 28 Gew.-% Polyalkohole
enthält,
wurden 300 g Ferwogel® Typ 30.385, welches ungefähr 0,6% Polysorbat
enthält,
und 25 g Geschmacksstoffe gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde durch
ein 1,25-mm-Frewitt-Sieb gegeben, so dass sich ein klumpenfreies
Pulvergemisch ergab, und dieses Pulvergemisch wurde in einen Erweka-Mischer
gegeben und 10 Minuten lang gründlich
durchmischt
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Verabreichung
von abgemessenen Dosierungen in Beuteln
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1,302
g des sich ergebenden Gemisches wurden in einen Beutel gefüllt. Ein
Trinkglas wurde mit Leitungswasser (ungefähr 100 ml) gefüllt, und
der Inhalt des Beutels wurde zugegeben. Nach einem leichten Rühren über ungefähr 30 Minuten
wurde eine vollständige
Suspension erhalten, die für
die Verabreichung fertig war.