SK281841B6 - Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu - Google Patents
Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281841B6 SK281841B6 SK1853-92A SK185392A SK281841B6 SK 281841 B6 SK281841 B6 SK 281841B6 SK 185392 A SK185392 A SK 185392A SK 281841 B6 SK281841 B6 SK 281841B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- megestrol acetate
- polysorbate
- suspension
- polyethylene glycol
- water
- Prior art date
Links
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 11
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 11
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 4
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940100474 polyethylene glycol 1450 Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- -1 0.2% Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1C(=C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Manufacture, Treatment Of Glass Fibers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaný orálny farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje 1,5 až 15 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu, 0,005 až 0,015 % hmotn. polysorbátu a až 30 % hmotn. polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400 až 4000 a zvyšok do 100 % tvorí voda a farmaceuticky pomocné činidlá pufrovacie, sladiace a ochucovacie. Tento prípravok tvorí stabilnú vločkovitú suspenziu vo vode.ŕ
Description
Vynález sa týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje megestrol-acetát. Megestrol-acetát je genetický názov 17-alfa-acyloxy-6-metylpregna-4,6-dién-3,20-diónu, distribuovaný firmou Bristol-Mycrs Sqiubb Corporation pod chráneným názvom Megace ako antineoplastické liečivo.
Doterajší stav techniky
Kirk a spol., US patent 3356573 opisuje farmaceutický prípravok tabliet megestrol-acetátu, obsahujúci laktózu, stearát horečnatý a škrob. Tiež tu Kirk a spol. uvádzajú, že kvapalné prípravky megestrol-acetátu môžu byť vo forme emulzií, suspenzií, sirupov a elixírov, ale neuvádzajú žiadne podrobnosti o zložení takýchto prípravkov.
Petrow a spol., US patent 4396615 opisujú spôsob liečby androgén-spôsobených chorôb podaním derivátov 6-metylénprogesterónu súčasne s megestrol-acetátom, ale neuvádzajú nič o príprave prípravku s obsahom megestrol-acetátu.
Greaney a spol., US patent 4370321 opisuje pomocnú terapiu na liečbu rakoviny prsníka, využívajúcu megestrol-acetát. Typ alebo zloženie prípravku obsahujúceho megestrol-acetát nie je špecificky opísaný.
Labrie, US patent 4666885 opisuje kombinačnú terapiu pri liečbe rakoviny ženského prsníka, ktorá zahrnuje podanie hormónov žltého telieska v kombinácii s antiandrogénom, ako je megestrol-acetát. Najmä tento patent v stĺpci 8, riadok 58-61 opisuje, že antiandrogény sú formulované s bežnými farmaceutickými prísadami /napr. postrekom sušená laktóza a stearát horečnatý/ do tabliet alebo kapsúl na orálne podanie.
Labrie, US patent 4760053 sa týka liečby rakovín závislých od pohlavných steroidných hormónov kombinačnej terapie, ktorá zahrnuje použitie megestrol-acetátu, ale neopisuje typ alebo zloženie farmaceutického prípravku použitého pri liečbe.
Labrie, US patent č. 4775661 sa týka kombinačnej terapie na liečbu rakoviny prsníka u žien, v ktorej je megestrol-acetát opísaný ako vhodný steroidný antiandrogén. Ďalej je tu uvedené, že megastrol-acetát, ako účinná substancia, môže byť zmiešaný so spojivami, ako je polyetylénglykol a môže obsahovať substancie zlepšujúce chuť, ktoré môžu byť zapracované do tabliet alebo jadra dražé.
J. H. Von Roenn a spol., Annals of Intemal Medicíne, 109, 840-841 (1988) opisuje použitie megestrol-acetátu na liečbu kachexie spojenej s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). Bola tu uvedená dávka megestrol-acetátu, ale nie typ alebo zloženie prípravku.
V súčasnosti je megestrol-acetát dostupný na terapeutické účely vo forme tabliet. V predchádzajúcom stave techniky opísanom skôr nie sú v opisoch farmaceutických prípravkoch s obsahom megestrol-acetátu uvedené iné než tablety alebo kapsuly.
Vzhľadom na široké použitie megestrol-acetátu v klinickej medicíne, bola by žiaduca dostupná kvapalná farmaceutická dávková forma v tých prípadoch, keď pacienti nie sú schopní zhltnúť tablety alebo kapsuly, alebo vtedy, ak je vyžadovaná vysoká dávka, vyžadujúca relatívne veľký počet tabliet.
Podstata vynálezu
Orálny antineoplastický prípravok podľa tohto vynálezu obsahuje 1,5 až 15 % hmotn. mikronizovaného meges trol-acetátu v kombinácii s 0,005 až 0,015 % hmotn. polysorbátu a až 30 % hmotn. polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400 až 4000 a zvyšok do 100 % tvorí voda a farmaceutické pomocné činidlá pufrovacie, sladiace a ochucovacie, vytvárajúci vločkovitú suspenziu vo vode.
Vo výhodnom uskutočnení podľa tohto vynálezu obsahuje orálny farmaceutický prípravok 2 až 12 % hmotn., najvýhodnejšie 4 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu v kombinácii s 0,005 až 0,015 % hmotn. polysorbátu a viac ako 5 % hmotn. polyetylénglykolu a zvyšok do 100 % hmotn. vodu a farmaceutické pomocné činidlá pufrovacie, sladiace a ochucovacie, vo forme stabilnej vločkovitej suspenzie vo vode.
Ďalšie predmety a výhody predloženého vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu a pripojených nárokov.
Suspenziu tvorí zvláštna trieda disperzií, majúcich vnútornú (suspendovanú) fázu, vytvorenú z častíc látky, ktorá je v podstate nerozpustná, ale homogénne dispergovaná v externej fáze, obsahujúca suspendačné médium alebo vehikulum. V najvýhodnejšom prípravku podľa tohto vynálezu obsahuje vnútorná fáza mikronizovaný megestrolacetát majúci stredný priemer častíc medzi 3 až 10 mikrónov a externá fáza je zložená v podstate z veľmi čistej vody a polysorbátu 80, polyetylénglykolu 1450, xantánovej gumy, benzoátu sodného, kyseliny citrónovej, jej sodnej soli, sacharózy a príchutí.
Vločkovitá suspenzia má voľnú agregáciu (flokuláciu) jednotlivých častíc, kde jednotlivé častice sú spolu viazané v štruktúre podobnej sieti. Vločky, označované ako „stabilné vločky“, obsahujú obvykle rôzne množstvo zachyteného kvapalného prostredia alebo vehikula v štruktúre podobnej sieti a majú sklon tvoriť dohromady slabé agregáty. Vločkovité suspenzie netvoria státím koláč a sú ľahko dispergovateľné trepaním. Prípravky obsahujúce vločkované suspenzie všeobecne vyžadujú úpravu pomocou povrchovo aktívnych látok, zmáčacích látok, chrániaceho koloidného/ /suspendačného činidla tak, aby sa docielili stabilné vločky, ktoré budú rezistentné proti deflokulácii alebo aglomerácii a tým i možnej tvorby koláča. Tiež sa používajú ochranné látky, pufre, sladidlá a ochucovadlá. Výber prísad je rozhodujúci, pretože menšie zmeny môžu ovplyvniť vlastnosti stability vločkovaného suspenzného prípravku.
Megestrol-acetát, hydrofóbna pevná látka, nie je ľahko zmáčateľná vodou a má relatívne vysokú medzifázovú tenziu zdôraznenú zachyteným vzduchom absorbovaným na povrchu častíc. Preto je použitie povrchovo aktívneho alebo zmáčacieho činidla požadované na poskytnutie suspenzie a udržanie fyzikálnej stability.
Príprava vločkovanej suspenzie megestrol-acetátu podľa vynálezu vyžaduje, aby megestrol-acetát bol mikronizovaný tak, aby 90 % hmotnosti častíc bolo pod 20 mikrometrov a stredný priemer častíc bol medzi 3,0 a 10 mikrometrov a aby mikronizované častice boli dispergované vo vode s povrchovo aktívnym alebo zmáčacím činidlom, ako je polysorbát 80 a polyetylénglykol 1450, ktoré sú potrebné na redukciu medzifázových tlakov medzi časticami, zachytenými plynmi a vodou. Množstvo povrchovo aktívneho alebo zmáčacieho činidla je zvlášť kritické na získanie stabilných vločiek. Podľa R. A. Nashe, diel 5, str. 181, Pharmaceutical Suspensions, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, obvyklá koncentrácia povrchovo aktívnych látok kolíše od 0,05 do 0,5 % a závisí od obsahu pevných látok, uvažovaných na suspenziu. Príklady takýchto suspenzií sú uvedené v tabuľke I, kde je uvedený zoznam niektorých bežne predávaných steroidných suspenzií (1989 Physicians Desk Reference, 43, vydanie) a koncentrácia povrchovo aktívnej látky polysorbátu 80.
SK 281841 Β6
Tabuľka I
Percentá koncentrácie polysorbátu 80 použitého v suspenziách steroidov podľa Physician's Desk Reference, 43. vydanie
| Steroid | kone, steroidu | polysorbát 80 percentá |
| Aristocort Forte | 40 | 0,2 |
| Artistospan | 20 | 0,4 |
| 5 | 0,2 | |
| Cortone Acetate | 25 až 50 | 0,4 |
| Decadron - LA | 8 | 0,075 |
| Dcpo-Provera | 100 | 0,184 |
| Hydeltra-T.B.A. | 20 | 0,1 |
| Hydrocortone Acetate | 25 až 50 | 0,4 |
| Kenalog-40 | 40 | 0,04 |
Megestrol-acetátové suspenzie pripravené s koncentráciami polysorbátu už uvedenými nie sú stabilné z hľadiska deflokulácie a vzniku koláča.
Aby sa dosiahla stabilná vločková suspenzia megestrol-acetátu na okamžité použitie, koncentrácia polysorbátu musí byť približne alebo menej než 0,02 %, výhodne od 0,005 % do 0,015 % a najvýhodnejšie 0,01 %. Pri polysorbáte 80 pri koncentráciách, ako je 0,025 % je výrazná deflokulácia a tvorba koláča Pri koncentráciách polysorbátu rovnajúcich sa alebo nižších ako 0,005 až 0,01 % sa získa fyzikálne stabilný produkt, ale dochádza k zvýšeniu ťažkostí z hľadiska zmáčania mikronizovaného megestrol-acetátu pri týchto nízkych koncentráciách. Možno tiež použiť povrchovo aktívne látky majúce vlastnosti podobné polysorbátu 80. Z tohto hľadiska má prijateľné zmáčacie vlastnosti polysorbát 85. Inými povrchovo aktívnymi látkami, ktoré môžu byť použité, sú polysorbát 20,40,60 a 65.
Zmáčateľnosť a suspendovateľnosť mikronizovaného megestrol-acetátu sa zvýši použitím hydrofilného polyméru. Z tohto hľadiska je výhodným hydrofilným polymérom na tvorbu suspenzie megestrol-acetátu podľa tohto vynálezu polyetylénglykol (PEG 1450) pri koncentrácii od 5 do 30 %, výhodne od 12 do 24 %, najvýhodnejšie 20 %. Koncentrácia PEG 1450 30 % má za následok určité problémy pri spracovaní, spôsobené vyššou viskozitou suspenzie, ale inak sa tým získa suspenzia s prijateľnými fyzikálnymi vlastnosťami. Suspenzie vyrobené s menej než 8 % PEG 1450 vyžadujú dodatočnú zmáčaciu úpravu liečiva a bolo zistené, že zostáva malé zvyšné percento liečiva v suchom stave, ktoré obsahuje zachytený vzduch a ktoré sa udržuje na povrchu kvapaliny. Polyetylénglykol 3350 v koncentrácii 3 % je menej účinný než PEG 1450 pri tvorbe celkom zmočenej suspenzie. Ďalšie triedy PEG môžu byť použité vo vhodných koncentráciách a zahrnujú tie, ktoré majú priemerné molekulové hmotnosti od asi 400 do 4000. Zvlášť výhodný je PEG 1450, pretože vyššie molekulové hmotnosti sú spojené s vyššími viskozitami a nižšie molekulové hmotnosti negatívne ovplyvňujú chuť.
Xantánová guma je výhodne použitá ako suspendačné činidlo v koncentrácii asi 0,2 %. Použitím suspendačného činidla sa udržujú častice megestrol-acetátu v homogénne suspendovanom stave po dlhšie časové obdobie počas podávania dávky, čo umožňuje jednotné dávkovanie. Xantánová guma je vysokomolekulárny polysacharid s tixotropnými vlastnosťami s bezprostrednou úpravou viskozity.
Z tohto hľadiska je xantánová guma v koncentráciách 0,1 až 0,3 % vhodná na najvýhodnejšiu tvorbu liekovej formy s tým, že najvhodnejšia je koncentrácia 0,2 %.
Používajú sa bežné ochranné, pufrovacie, sladiace a ochucovacie činidlá a z tohto hľadiska sú výhodnými látkami tieto: ochranné činidlo: benzoát sodný, 0,2 %, pufer: kyselina citrónová a jej sodná soľ, 0,244 a 0,015 %, sladidlo: sacharóza, 5 %, príchuť: citrónová 0,91 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Orálna suspenzia megestrol-acetátu
Citrónovou príchuťou ochutená orálna suspenzia obsahujúca 4 % megestrol-acetátu má nasledujúce zloženie.
Príklad 2
Prípravok obsahujúci megestrol-acetát
Citrónovou príchuťou ochutená orálna suspenzia obsahujúca 12 % megestrol-acetátu má nasledujúce zloženie.
Tabuľka II
Prípravok obsahujúci megestrol-acetát
| Zložka | množstvo na ml | % hmotn. |
| megestrol-acetát mikronizovaný | 40 mg | 4 |
| polyetylénglykol 1450 | 200 mg | 20 |
| polysorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| xantánová guma, TF | 2,0 mg | 0,2 |
| benzoát sodný | 2,0 mg | 0,2 |
| kyselina citrónová | 2,44 mg | 0,244 |
| citrát sodný | 0,15 mg | 0,015 |
| sacharóza | 50,0 mg | 5,0 |
| N a A citrónová príchuť č. 400639 | 0,91 mg | 0,091 |
| purifikovaná voda q. s. | 1,0 ml |
Tabuľka III
Prípravok obsahujúci megestrol-acetát
| Zložka | množstvo na ml | % hmotn. |
| megestrol-acetát mikronizovaný | 120 mg | 12 |
| polyetylénglykol 1450 | 200 mg | 20 |
| polysorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| xantánová guma, TF | 2,0 mg | 0,2 |
| benzoát sodný | 2,0 mg | 0,2 |
| citrónová kyselina | 2,44 mg | 0,244 |
| citrát sodný | 0,15 mg | 0,015 |
| sacharóza | 50,0 mg | 5,0 |
| N a A citrónová príchuť č. 400639 | 0,91 mg | 0,091 |
| purifikovaná voda q. s. | 1,0 ml |
Príprava suspenzie megestrol-acetátu s použitím uvedeného množstva zložiek sa uskutočňuje nasledovne. Približne 90 % PEG sa roztaví (zahreje) a spojí sa rovnakou hmotnosťou vody a polysorbátu 80 na vytvorenie roztoku. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa mikronizovaný megestrol-acetát a disperguje sa s použitím Lightin mixéra s vysokým strihom lopatiek, ako sú lopatky Jiffy, Cowles alebo Hochmeyer. Oddelene sa disperguje xantánová guma v približne 10 % roztaveného PEG a táto kaša gumy sa pridá do vody na jednotnú hydratáciu gumy. V tomto postupe sa guma rýchlo hydratuje a jednotne disperguje vo vode. Do disperzie gumy sa potom pridajú citráty, sacharóza, benzoát sodný a príchuť a kaša gumy sa pretlačia sitom. Potom sa spojí disperzia gumy a disperzia megestrol-acetátu a premieša sa na získanie jednotnej orálnej suspenzie. Celá suspenzia potom prejde koloidným mlynom alebo homogenizérom, získa sa orálna suspenzia obsahujúca 40 mg/ml megestrol-acetátu. Podobným spôso3 bom sa získajú suspenzie obsahujúce 75 až 200 mg/ml megestrol-acetátu.
Príklad 3
Stabilita suspenzie
Jeden z hlavných aspektov pri hodnotení suspenzie je sklon suspenzie k flokulácii. Všeobecne platí, že čím väčšia flokulácia, tým je lepšia redisperzibilita. Bežnou metódou prnae hodnotenie tohto fenoménu je meranie výšky sedimentácie. To je výhodné i na praktické stanovenie fyzikálnej stability systému megestrol-acetátová suspenzia. V podstate tento spôsob zahrnuje použitie odmemého valca na stanovenie rýchlosti usadzovania vločkovanej suspenzie pomocou periodického merania výšky sedimentácie bez porušenia systému.
Výška sedimentácie ako percento počiatočnej výšky celkovej suspenzie je uvedená v tabuľke IV pre rôzne koncentrácie polysorbátu 80 v prípravku z príkladu 1.
Tabuľka IV
Výška sedimentácie percentá počiatočnej výšky
| PS 80 koncentrácia percentá percentá | Čas (týždne) | ||
| 0 | 4 | 15 | |
| 0,005 | 100 | 91 | 68 |
| 0,01 | 100 | 90 | 70 |
| 0,02 | 100 | 94 | 25 |
| 0,03 | 100 | 91 | 29 |
Je zrejmé, že relatívny stupeň flokulácie suspenzie megestrol-acetátu pri PS 80 koncentráciách 0,005 hmotn./obj. a 0,01 hmotn./obj. je podstatne lepšia, než bolo zistené pri koncentráciách PS 80 0,02 hmotn./obj. alebo vyšších.
Príklad 4
Stabilita suspenzie PEG 1450
Koncentrácia PEG 1450 v prípravku z príkladu 1 sa mení od 5 do 20 % hmotn./obj.
Stanoví sa výška sedimentácie v časových intervaloch. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Výška sedimentácie percentá počiatočnej výšky
| Koncentrácia PEG 1450 percentá | Čas (týždne) | ||
| 0 | 4 | 15 | |
| 20 | 100 | 77 | 52 |
| 15 | 100 | 85 | 57 |
| 10 | 100 | ♦ | 59 |
| 8 | 100 | * | 59 |
| 6 | 100 | * | * |
| 5 | 100 | * | * |
* Nedostatočné zmočenie častíc a zachytený vzduch sú indikované usadenými časticami a časticami hore s čírou kvapalinou medzi.
Je zrejmé, že spodná hranica PEG 1450 je medzi 10 a 15 % uvedených variácií prípravku 1.
Príklad 5
Stabilita suspenzie polysorbátu 80
Koncentrácia PS 80 sa mení od 0,005 do 0,025 percent v prípravku podľa príkladu 1 bez prídavku suspendačného činidla xantánovej gumy. Stanoví sa výška sedimentácie v časových intervaloch a výsledky sú uvedené v tabuľke VI.
Tabuľka VI
Výška sedimentácie percentá počiatočnej výšky polysorbát 80
| percentá | 0,005 | 0,01 | 0,015 | 0,02 | 0,025 |
| deňO | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| deň 1 | 55 | 51 | 44 | 44 | 45 |
| deň 2 | 51 | 48 | 41 | 39 | 16 |
| deň 3 | 49 | 45 | 41 | 39 | 14 |
| deň 6 | 48 | 45 | 41 | 38 | 14 |
| deň 36 | 46 | 44 | 39 | 35 | 13 |
| vzhľad supematantu v 36. dni | číry | číry | nejasný | kalný | kalný |
Tento príklad podporuje dlhodobé výsledky príkladu 3, zatiaľ čo flokulácia je zrejmá pri všetkých testovaných koncentráciách PS 80, hladiny 0,005 až asi 0,015 percent poskytujú vločkované suspenzie s vynikajúcou stabilitou.
Claims (8)
1. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1,5 až 15 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu v kombinácii s 0,005 až 0,015 % hmotn. polysorbátu a až 30 % hmotn. polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400 až 4000 a zvyšok do 100 % tvorí voda a farmaceutický pomocné činidlá pufrovacie, sladiace a ochucovacie, a tento prípravok tvorí stabilnú vločkovitú suspenziu vo vode.
2. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 12 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu.
3. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu.
4. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 30 % hmotn. polyetylénglykolu.
5. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 12 až 24 % hmotn. polyetylénglykolu.
6. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 20 % hmotn. polyetylénglykolu.
7. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 % hmotn. polysorbátu.
8. Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4 % hmotn. mikronizovaného megestrol-acetátu, 0,01 % hmotn. polysorbátu, 20 % hmotn. polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400 až 4000, 0,2 % hmotn. xantánovej gumy, 0,2 % hmotn. benzoátu sodného, 0,244 % hmotn. kyseliny citrónovej, 0,015 % hmotn. citrátu sodného, 5 % hmotn. sacharózy, 0,091 % hmotn. citrónovej príchuti a zvyšok tvorí voda a tento prípravok tvorí stabilnú vločkovitú suspenziu vo vode.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71715591A | 1991-06-18 | 1991-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK185392A3 SK185392A3 (en) | 1995-11-08 |
| SK281841B6 true SK281841B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=24880926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1853-92A SK281841B6 (sk) | 1991-06-18 | 1992-06-16 | Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338732A (sk) |
| EP (1) | EP0519351B1 (sk) |
| JP (1) | JP3450356B2 (sk) |
| KR (1) | KR100211192B1 (sk) |
| CN (1) | CN1038904C (sk) |
| AT (1) | ATE142882T1 (sk) |
| AU (1) | AU647933B2 (sk) |
| CA (1) | CA2071141A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289620B6 (sk) |
| DE (1) | DE69213836T2 (sk) |
| DK (1) | DK0519351T3 (sk) |
| ES (1) | ES2091977T3 (sk) |
| FI (1) | FI101602B1 (sk) |
| GR (1) | GR3021072T3 (sk) |
| HK (1) | HK1005017A1 (sk) |
| HU (1) | HU213511B (sk) |
| IE (1) | IE77167B1 (sk) |
| IL (1) | IL102198A (sk) |
| MX (1) | MX9202944A (sk) |
| SK (1) | SK281841B6 (sk) |
| TW (1) | TW211520B (sk) |
| ZA (1) | ZA924282B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698562A (en) * | 1991-10-08 | 1997-12-16 | Ascent Pediatrics, Inc. | Palatable trimethoprim oral solution |
| US5563177A (en) * | 1995-01-30 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Taste masking guaifenesin containing liquids |
| US6028065A (en) * | 1998-04-20 | 2000-02-22 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6268356B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6656505B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
| US20030198679A1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-10-23 | Kundu Subhas C. | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives |
| ES2199202T3 (es) * | 2001-07-11 | 2004-02-16 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion. |
| US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| EP2263650A3 (en) * | 2002-04-12 | 2013-12-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| KR100841082B1 (ko) | 2006-08-23 | 2008-06-24 | 대원제약주식회사 | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 |
| KR20080035374A (ko) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 약제학적으로 안정한 메게스트롤 물질의 현탁액제 |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| ES2611995T3 (es) * | 2007-01-19 | 2017-05-11 | Hananja Ehf | Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico |
| WO2008089549A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Genpharm Ulc | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue |
| TW201023912A (en) * | 2008-12-05 | 2010-07-01 | Alcon Res Ltd | Pharmaceutical suspension |
| US8912236B2 (en) | 2009-03-03 | 2014-12-16 | Alcon Research, Ltd. | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye |
| KR101279568B1 (ko) * | 2010-12-10 | 2013-07-15 | 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 |
| CN113274351B (zh) * | 2020-02-20 | 2024-04-12 | 东曜药业有限公司 | 一种口服醋酸甲地孕酮混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB870286A (en) * | 1958-11-04 | 1961-06-14 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl-3-oxo-í~-steroid compounds |
| FR2290906A1 (fr) * | 1974-11-13 | 1976-06-11 | Dick Pierre | Nouvelles associations hormonales synergisees pour l'implantation d'animaux de boucherie |
| US4370321A (en) * | 1976-09-01 | 1983-01-25 | Mead Johnson And Company | Progestational adjuvant therapy |
| JPS5522631A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Ota Seiyaku Kk | Readily absorbable nifedipine preparation |
| US4402695A (en) * | 1980-01-21 | 1983-09-06 | Alza Corporation | Device for delivering agent in vagina |
| US4396615A (en) * | 1981-06-24 | 1983-08-02 | Duke University | Method of treating androgen-related disorders |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
-
1992
- 1992-05-13 US US07/882,218 patent/US5338732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-11 ZA ZA924282A patent/ZA924282B/xx unknown
- 1992-06-12 TW TW081104618A patent/TW211520B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 DK DK92109946.1T patent/DK0519351T3/da active
- 1992-06-12 DE DE69213836T patent/DE69213836T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-12 AT AT92109946T patent/ATE142882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 ES ES92109946T patent/ES2091977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 CA CA002071141A patent/CA2071141A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 EP EP92109946A patent/EP0519351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 IL IL10219892A patent/IL102198A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 KR KR1019920010328A patent/KR100211192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 FI FI922764A patent/FI101602B1/fi active
- 1992-06-16 CZ CS19921853A patent/CZ289620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 SK SK1853-92A patent/SK281841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 HU HU9202029A patent/HU213511B/hu unknown
- 1992-06-17 AU AU18281/92A patent/AU647933B2/en not_active Expired
- 1992-06-17 CN CN92104762A patent/CN1038904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-17 MX MX9202944A patent/MX9202944A/es unknown
- 1992-06-17 JP JP19889292A patent/JP3450356B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE921958A patent/IE77167B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960400478T patent/GR3021072T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104209A patent/HK1005017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281841B6 (sk) | Orálny antineoplastický prípravok na báze megestrol-acetátu | |
| DE69434474T2 (de) | Hochdosierte oral anzuwendende suspensionen enthaltendmycophenolat mofetil | |
| US6656505B2 (en) | Method for forming an aqueous flocculated suspension | |
| EP0390369A2 (en) | Orally administrable ibuprofen compositions | |
| EP2405890B1 (en) | Riluzole aqueous suspensions | |
| US20020028794A1 (en) | Megestrol acetate suspension | |
| US20160089437A1 (en) | Flocculated megestrol acetate suspension | |
| KR101595107B1 (ko) | 플라보이드 분획 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물 | |
| JPH0558410B2 (sk) | ||
| DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
| CN114028324B (zh) | 钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法 | |
| EP0893121B1 (en) | Oral liquid medicine solution | |
| JP2003533464A (ja) | 安定化ステロイド懸濁液 | |
| WO1995000133A1 (en) | Taste-masked acetaminophen suspensions and methods of making the same | |
| KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 | |
| JPS58152821A (ja) | 配合医薬品 | |
| EP0436015B1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur rektalen verabreichung | |
| US20030198679A1 (en) | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives | |
| HU211660A9 (hu) | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR20110042874A (ko) | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제 | |
| JP2003342186A (ja) | 鼻炎用内服液剤組成物 | |
| WO2024017945A1 (en) | Powder mixture comprising reparixin | |
| EP2293817B1 (de) | Stabilisierte flüssigformulierung | |
| JPS60204713A (ja) | 水性懸濁組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100616 |