TW211520B - - Google Patents

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Λ6 F56 211520 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案係為07/839, 016之CIP,其係為 07/7 1 7 1 55 (現在已改案）之連缠案。 本發明偽關於包含甲地孕酮乙酸酯之藥學組成物。甲 地孕酬乙酸酯係為1 7 — α —醛氣基一6 —甲基娠一 4, 6 —二締一 3, 2 0—二_ 之俗名，其偽由 Bristol-Mye- rs Squibb Corporation以Megace之專利名稱出售的抗一 赘瘤藥物。

Kirk，et al，U.S·專利3356573號掲示包含 乳糖、硬脂酸鎂及澱粉之甲地孕酮乙酸酯藥片製劑。！^!·-k，et al，亦論及甲地孕酮乙酸酯之液體組成物可為溶液 、乳液、懸浮液、漿體及酊劑形態，但未詳細述及此等組 成物之組成。 ?41*〇«，4&1，11.3.專利4,396,6 1 5號掲 示同時投服6 —亞甲基孕甾酮.衍生物與甲地孕酮乙酸酯以 治療和男性激素相關之疾病的方法，但未詳細述及甲地孕 酮乙酸酯組成物之構成成份。 經濟部中央標中局貝工消費合作社印製 6“&1163?，61&1.，11.8.專利4,3 7 0,3 2 1號 掲示使用甲地孕酮乙酸酯治療乳癌之佐助治療。未詳細說 明甲地孕酮乙酸酯組成物之種類或組成。 1^1?1'16，1].5.專利4 6 6 6 8 8 5號掲示女性乳癌之 綜合治療，其包括投服黃體化激素以及抗一男性素（諸如 甲地孕酮乙酸酯）。尤其是，在第8欄，58—61行上 之-8 5 5病人掲示抗男性素和傳統藥學佐劑（例如，噴 霧乾燥乳糖和硬脂酸鎂）調製成口服用Μ劑或膠囊。 本纸張尺度適用中a國家桴苹（CNS) V 4規格（210 X 297公楚）一3 — 2115^0 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（2 ) Labr i e . U · S .專利4 7 6 0 0 5 3號傜關於和性別類 固醇相關之癌症的治療，其包括使用甲地孕酮，但未述及 治療中所用藥學組成物之種類或組成 。 Labi* ie，U.S·專利4 7 7 5 6 6 1號係關於女性乳癌 之結合治療，其中係掲示甲地孕酮作為適當之類固醇性抗 男性素。此外，還掲示甲地孕酮乙酸酯（活性成份）與結 合劑（諸如聚乙二醇）混合且可包含口味改良物質（其可 製成Η劑或錠劑核心）。 J· H. Von Roenn，et al， Annals of Internal Medicine, 109, 840-841(1988)掲示使用甲地孕酮乙酸酯治 療惡病質以及人類免疫缺乏病毒（HIV)感染。甲地孕 酮乙酸酯之劑量雖經報導，但未述及此組成物之種類或組 成。 近年來，甲地孕酮乙酸酯偽為可供治療用之Η劑形態 。以上提及之先前技藝顯然未説明除Μ劑或膠囊以外之甲 地孕酮乙酸酯藥學組成物。 就甲地孕酮乙酸酯在臨床藥物上的廣泛用途而言，在 病人不能呑服片劑或膠囊或高劑量需要服用相當大數量片 劑的情況下，則需要液態藥學劑型。 因此，本發明之目的在於提供甲地孕酮乙酸酯之口服 液態藥學組成物。 本發明之另一目的在於提供懸浮液形態之甲地孕酮乙 酸酯口服液態藥學組成物。 本發明之另一目的在於提供絮凝化懸浮液形態之甲地 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格（210Χ 297 Χ釐）一4 一 A6 R6 2115^0 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 孕酮乙酸酯口服液態藥學組成物。 本發明之再一目的係為提供在産品有效期間不去絮凝 之絮凝化懸浮液形態的甲地孕酮乙酸酯藥學組成物。 本發明之再一目的係為提供在二年之至少有效期間内 保持易於分散而確保甲地孕酮乙酸酯之均勻劑量的甲地孕 _乙酸酯水分散液的口服液態劑型。 依本發明係提供甲地孕酮乙酸p旨之口服藥學組成物， 其包含徹粒化甲地孕酮乙酸酯以及聚山梨酸酯及聚乙二醇 並加入緩衝劑、甜味劑及香味以增加可口美味。 本發明之其他目的及優點將由以下説明及後面所附申 請專利範圍而顯而易見。 本發明之較理想體条包括口服藥學組成物，其包括濃 度為1 5 — 1 5〇mg/mi?之微粒化甲地孕酮乙酸酯以 及濃度為0. 005%— 0. 0 1 5%重量/體積（w/ 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印繫 v)聚山梨酸酯及濃度大於5% w/v聚乙二醇，此組 成物形成水中之穩定絮凝化懸浮液。本發明之理想體条提 供口服藥學組成物，其包含濃度為15—15〇mg/ m又微粒化甲地孕酮乙酸酯，宜為20—120mg/ mi?,尤宜為 40mg/m)2。 懸浮液是一種待殊的分散液，其具有由基本上不溶於 ,但澈底均勻分散於懸浮介質或載體組成之外層中的粒狀 物質組成的内（懸浮）層。在本發明之最理想組成物中， 内層包含塊體平均直徑介於3和10微米之間的微粒化甲 地孕酮乙酸酯；而外層基本上像由純化水加上聚山梨酸酯 本紙張又度適用中國國家標卒（CNS)甲4规格（210 X 297公货）一5 - A6 B6 211520 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 80,聚乙二醇1450,黃蓍膠，苯酸鈉，檸檬酸，樓 樣酸鈉，蔗糖及香料。 絮凝化懸浮液具有粒狀物質之鬆散附聚物（絮片）， 其中，各別粒子係以網狀結構固定在一起。絮片（稱之為 a穩定之絮片"通常包含不同數量之夾帶液態介質或載體 於網狀結構且易於叢集在一起而成弱附聚物。絮凝化懸浮 液在靜置下並不結成塊狀且易由搖動分散。絮凝化懸浮液 之組成物通常需要界面活性劑、濕化劑、保護性膠粒/懸 浮劑以産生穩定之絮片，其將阻抗去絮凝或附聚而致可能 結成塊狀。亦使用防腐劑、緩衝劑、甜味劑及香料。賦形 劑之選擇是重要的，因為相當小的變化可影響穩定絮凝化 懸浮液組成物之性質。 甲地孕酮乙酸酯（一種不濕性固體）不輕易被水潤濕 且具有經吸附於粒子表面上之夾帶空氣所加強之相當高表 面内張力。因此，必需使用界面活性劑及潤濕劑以産生懸 浮液並維持物理穩定性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 本發明之甲地孕酮乙酸酯之絮凝化懸浮液必需甲地學 酮被微粒化以令9 ◦重量％粒子小於2 0微米及塊體平均 直徑介於3 . 0和1 ◦徹米之間，而微粒化粒子以界面活 性劑或潤濕劑（諸如，聚山梨酸酯8 0及聚乙二醇 145◦，其用以減低粒子，夾帶氣體與水之間的表面内 張力）分散於水中。界面活性劑或潤濕劑之數量在提供穩 定絮Η方面是最為重要的。根據R. A. Nash, Chap. 5, 181頁，Pharmaceutica1 Suspensions， Pharmaceutical 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一6 — Λ6 B6 2ΐ1δ^〇 五、發明説明（5 )

Dosage Forms, Marcel Decher· New York，界面活性劑之 一般濃度偽為0. 05—0· 5% w/v且依懸浮液所 需之固態含量而定。前述懸浮液之實例示於表1中，其列 出目前市面上出售之類固醇懸浮液（1989 Physicians D_ esk Refeunce, 43販）及聚山梨酸酯8 0界面活性劑濃度 Ο 表1 依照 Physician’s Desk Reference, 43販， 在類固醇懸浮液中所用之聚山梨酸酯8 ◦濃 度之百分比__ 類固醇 類固醇濃度聚山梨酸酯80百分比

Aristocort Forte 40 0 • 2 Art i stospan 20 0 .4 5 0 .2 可的松乙酸酯 25 to 50 0 .4 Decadron~LA 8 0 .075 Depo-Provera 100 0 .184 Hydeltra-T-B.A* 20 0 .1 氫化可的松乙酸酯 25 to 50 0 .4 Kena 1 og-40 40 0 .04 在以上所示聚山梨酸酯濃度下製成之甲地孕酮乙酸酯 懸浮液在去絮凝方面並不穩定而結成塊狀。 為了獲致立即穩定之絮凝化甲地孕酮乙酸酯懸浮液， (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝· 丨‘訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度週用中國國家桴爭（CNS)甲4規恪（210 X 297 iC釐）_ 7 — A6 2115^0 B6 五、發明説明（6 ) {猜先Μ請背面之注意事項再！？寫本頁) 聚山梨酸酯濃度必需為約〇. 02% w/v或更低，宜 為◦. 005%—0· 015% w/v且尤以0. 01 % w/v為宜。當聚山梨酸酯80濃度低如 0.025% w/v時，則顯著地去絮凝並結成塊狀。 ¢0. 005-0. 01% w/v或以下之聚山梨酸酯 濃度下得到物理穩定性産物且因在這些濃度下，微粒化甲 地孕酮乙酸酯之潤濕而增加困難。亦可使用性質類似聚山 梨酸酯80之界面活性劑。在此一方面，聚山梨酸酯80 具有可為人接受之潤濕性質。可使用之其他界面活性劑係 為聚山梨酸酯20、 40、 6◦和65。 徹粒化甲地孕_乙酸酯之可潤濕性及可懸浮性係由使 用吸濕性聚合物而增強。在此一方面，宜供本發明之甲地 孕酮乙酸酯懸浮組成物用之吸濕性聚合物偽濃度為5— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 0 96 w/v,宜為 12 — 24w/v,更宜為 20% w/v 之聚乙二醇（PEG) 1450。30% w/ v PEG 1450濃度因懸浮液粘度較高而産生某些處 理上的問題，但亦提供具有可為人接受之物理性理的懸浮 液。用小於8 % P E G 1 4 5 0製得之懸浮液需要額外 費力以潤濕此藥物且據發現因為乾燥狀態之藥物（其包含 夾帶空氣而後絮凝於液體表面上）的小殘餘百分比而不合 宜。3% w/ v濃度下之聚乙二醇3 3 5 0在製造完全 濕化懸浮液方面較PEG 1450之效果差。其他级之 PEG可於較理想濃度下使用，其包括平均分子量為約 400 —4000之PEG。因為分子量較高而産生高粘 本紙張尺度通用中國國家標爭（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一8 — 五、發明説明（11) A6 B6 表4 如始窩麼之沈隆髙度百分比 PS 80濃度百分比 時間（週數） w/V 0 4 15 0.005 100 91 68 0.01 100 90 70 0.02 100 94 25 0.03 100 91 29 由上表顯見在0 . 0 0 5 w / V 及 0 . 0 1 w / V之 S 8 0濃度下的甲地孕酮乙酸酯懸浮液之相對絮凝程度 際上優於在0 . 0 2 w / V 或更大濃度下之P S 8 〇所 / 6之注意事項再塥寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 見及之程度。 實例4 : P EG 1 45 ◦之懸浮液穩定性： 實例1之組成物中的PEG 1 450濃度在5 — 20 % w/ v間變化。測定在時間間隔内之沈降高度並示於 表5中。

.I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）_ J3 _ 21152- 211520 A6 B6 五、發明説明（12) 表5 初始髙度之沈隆高度百分I:卜， PS 1450濃度百分比 時間（週數） w/v 0 4 15 20 100 77 52 15 100 85 57 10 100 本 59 8 100 木 59 6 100 拿 % 5 100 % % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 經濟部中央標準局W工消費合作杜印製 米由沈降粒子及其間具有澄清液中之頂層粒子示出粒子和 夾帶空氣之潤濕性差且 由此顯見PEG 1450之下限傜介於實例1組成物 之以上變化中的10至15% w/v之間。 實例5 : 聚山梨酸酯8 0之懸浮穩定性 PS8◦之濃度係在實例1組成物之0. 005— 0.025% w/v之間變化且未加入懸浮液、黃蓍膠 。測定在時間間隔内之沈降高度並示於表6中。 訂. .崠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一 14·-

Claims (1)

1. 2U5L0 Λ. Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局Λ工消费合作杜印製 六、申請專利範園 附件二Α : 第81104618號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民 1 · 一種口服藥學組成物，其包含濃 1 50mg/mJ?之微粒化甲地孕酮乙酸 0· 005%—0. 015%重量/體積 濃度大於5 96 重量/體積之聚乙二醇， 穩定絮凝化懸浮液。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物 甲地孕酮乙酸酯之濃度是為20—120 3. 如申請專利範圍第1項之組成物 甲地孕酮乙酸酯之濃度為4 0m g /m又 4 .如申請專利範圍第1項之組成物 山梨酸酯8 0。 5.如申請專利範圍第1項之組成物 醇之濃度係為5%— 3 0%重量/體積。 6 .如申請專利範圍第1項之組成物 醇之濃度係為12—24%重量/體積。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物 醇之濃度係為2 0%重量/體積。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物 酸酯之濃度偽為〇. 01%重量/體積。 9. 如申請專利範圍第1項之組成物 國81年12月修正 度為1 5 — 酯以及濃度為 之聚山梨酸酯與 其形成在水中之 ，其中，微粒化 m g / m 〇 ，其中，微粒化 0 ,其中係採用聚 ，其中，聚乙二 ，其中，聚乙二 ，其中，聚乙二 ，其中，聚山梨 ,其包含緩衝劑 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) •裝_ 訂. L纸張尺茂適用中國阀家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1 81.9.10,000 A7 产 B7 C7 D7 六、申請專利範困 、甜味劑及香料。 10.—種口服藥學組成物，其包含以重量/體積百 分比為基準之4% 甲地孕酮乙酸酯，20% 聚乙二醇 1450， ◦. 01%聚山梨酸酯80, 0. 2%黃蓍膠 ，0. 2%苯甲酸鈉，〇. 244%檸檬酸，〇.15% 檸檬酸鈉，5%蔗糖，0. 091%檸檬一萊姆香料，而 其餘為純化水，此組成物形成水中之穩定絮凝化懸浮液。 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本页) -裝. -·訂. 經濟部中央標準房8X消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS) ψ4规格（21〇Χ 297公釐） -2 - 81.9.10,000