FI101602B - Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101602B FI101602B FI922764A FI922764A FI101602B FI 101602 B FI101602 B FI 101602B FI 922764 A FI922764 A FI 922764A FI 922764 A FI922764 A FI 922764A FI 101602 B FI101602 B FI 101602B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- concentration
- megestrol acetate
- polyethylene glycol
- polysorbate
- preparation
- Prior art date
Links
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 14
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229940100474 polyethylene glycol 1450 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 3
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 3
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 3
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- -1 Steroid Steroid Chemical class 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacture, Treatment Of Glass Fibers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
101602
Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää suun kautta otettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka 5 sisältää megestroliasetaattia. Megestroliasetaatti on yleisnimitys 17-alfa-asyylioksi-6-metyylipregna-4,6-di-eeni-3,20-dionille, jota myy yhtiö Bristol-Myers Squibb Corporation omistamallaan nimellä Megace antineoplastisena lääkkeenä.
10 Kirk et ai., US-patentti 3 356 573, kuvaavat far maseuttisen megestroliasetaattitablettivalmisteen, joka sisältää laktoosia, magnesiumstearaattia ja tärkkelystä. Kirk et ai. kuvaavat myös mielipiteenään, että megestroli-asetaatin nestemäiset koostumukset voivat olla liuosten, 15 emulsioiden, suspension, siirappien ja eliksiirien muodossa, mutta eivät esitä yksityiskohtia tällaisten valmisteiden koostumuksen osalta.
Petrow et ai., US-patentti 4 396 615, kuvaavat menetelmän androgeeniin yhteydessä olevien sairauksien hoi-20 tamiseksi antamalla potilaalle 6-metyleeniprogest eroni johdannaisia samanaikaisesti megestroliasetaatin kanssa, mutta eivät esitä yksityiskohtaisesti, mistä megestroliase-taattivalmiste koostuu.
Greaney et ai., US-patentti 4 370 321, kuvaavat • 25 avustavan hoidon rintasyövän hoitamiseksi käyttäen me gestroliasetaattia. Megestroliasetaattivalmisteen tyyppiä tai koostumusta ei ole erityisesti kuvattu.
Labrie, US-patentti 4 666 885, kuvaa yhdistelmähoidon naisen rintasyövän hoitamiseksi, jolloin hoito käsit-30 tää luteinisoivan hormonin antamisen potilaalle yhdistel- - · !. mässä antiandrogeenin kuten megestroliasetaatin kanssa.
Erityisesti US-patentissa 4 666 885, sarake 8, rivit 58 -61, esitetään tieto, että antiandrogeenit formuloidaan tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa (esi-35 merkiksi ruiskukuivatun laktoosin ja mgnesiumstearaatin 2 101602 kanssa) tableteiksi tai kapseleiksi mainitun lääkkeen ottamiseksi suun kautta.
Labrien US-patentti 4 760 053 koskee sukupuolen steroidista riippuvien syöpäsairauksien hoitamista yhdis-5 telmähoidon avulla, joka sisältää megestroliasetaatin käytön, mutta siinä ei kuvata hoidossa käytetyn farmaseuttisen valmisteen tyyppiä tai koostumusta.
Labrien US-patentti 4 775 661 koskee yhdistelmähoitoa naisen rintasyövän hoitamiseksi, jolloin megestroli-10 asetaatti kuvataan sopivana steroidisena antiandrogeenina.
Lisäksi esitetään tieto, että megestroliasetaatti aktiivisena aineena voidaan sekoittaa sideaineiden, kuten poly-etyleeniglykolin, kanssa ja tuote voi sisältää makua parantavia aineita ja se voidaan valmistaa tableteiksi tai 15 rakeiden ytimiksi.
Julkaisussa J. H. von Roenn et ai., Annals of Internal Medicine, 109, 840 - 841 (1988) kuvataan me gestroliasetaatin käyttö ihmisellä immuunikadon aiheuttavaan virusinfektioon (HIV) liittyvän riutumisen hoitami- 20 seksi. Megestroliasetaatin annos ilmoitettiin, mutta ei valmisteen tyyppiä tai koostumusta.
Tällä hetkellä megestroliasetaatti on saatavissa hoitotarkoituksiin tablettimuodossa. Edellä esitetystä tekniikan tason kuvauksesta puuttuvat varsinkin megestro-: 25 liasetaatin farmaseuttisten koostumusten kuvaukset muiden kuin tablettien ja kapseleiden osalta.
Kliinisessä lääketieteessä megestroliasetaatin laajalle levinneen käytön kannalta toivottaisiin nestemäistä farmaseuttista annostusmuotoa niissä tapauksissa, joissa 30 potilaat ovat kykenemättömiä nielemään tabletteja tai kap-seleita tai joissa suuri annos vaatisi suhteellisen suuren tablettimäärän nauttimista.
Siten tämän keksinnön kohde on menetelmä suun kautta otettavan megestroliasetaatin nestemäisen farmaseutti -35 sen annostusmuodon tuottamiseksi.
101602 3
Keksinnön kohde tarkemmin ilmaistuna on suun kautta otettavan megestroliasetaatin nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen tuottaminen suspension muodossa, erityisesti flokkuloidun suspension muodossa.
5 Keksinnön mukaisesti megestroliasetaatin farmaseut tinen koostumus tuotetaan flokkuloidun suspension muodossa, joka ei deflokkuloidu tuotteen varastoinnin aikana.
Myös keksinnön muu kohde on suun kautta otettavan megestroliasetaatin nestemäisen annostusmuodon tuottaminen 10 vesidispersioon, joka pysyy helposti dispergoituvana kahden vuoden minimivarastoimisajan, varmistaen megestroliasetaatin yhdenmukaisen annoksen.
Tämän keksinnön mukaisesti tuotetaan suun kautta otettava megestroliasetaatin farmaseuttinen koostumus, 15 joka sisältää mikronisoitua megestroliasetaattia yhdistelmässä polysorbaatin ja polyetyleeniglykolin sekä puskuroivien, makeuttavien ja makua parantavien aineiden kanssa, jotka on lisätty miellyttävän maun vuoksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista 20 se, mitä patenttivaatimuksessa 1 tai 10 esitetään.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan suun kautta otettava farmaseuttinen koostumus, joka sisältää mikronisoitua megestroliasetaattia, jonka konsentraatio on 15 - 150 mg/ ml, yhdistelmässä polysorbaatin kanssa, jonka konsentraa-: 25 tio on 0,005 - 0,015 % (paino/tilavuus), ja polyetyleeni glykolin kanssa, jonka konsentraatio on suurempi kuin 5 % (paino/tilavuus), jolloin tällainen koostumus muodostaa stabiilin flokkuloidun suspension veteen. Keksinnön edullinen suoritusmuoto tuottaa suun kautta otettavan farma-30 seuttisen koostumuksen, joka sisältää mikronisoitua me-.· gestroliasetaattia, jonka konsentraatio on 15 - 150 mg/ml, edullisesti 20 - 120 mg/ml ja edullisimmin 40 mg/ml.
Suspensio on erityinen dispersion luokka, jossa sisäinen (suspendoitu) faasi koostuu hienojakoisesta ai-35 neesta, joka on olennaisesti liukenematon, mutta disper- 4 101602 goituu kauttaaltaan tasaisesti, jolloin ulkoinen faasi koostuu suspendoivasta väliaineesta tai sideaineesta. Edullisemmassa keksinnön valmisteessa sisäinen faasi käsittää megestroliasetaatin, jonka massan keskimääräinen 5 halkaisija on 3 - 10 mikronia ja ulkoinen faasi koos tuu olennaisesti puhdistetusta vedestä ja polysorbaatti 80:stä, polyetyleeniglykoli 1450:stä, ksantaanikumista, natriumbentsoaatista, sitruunahaposta, natriumsitraatista, sakkaroosista ja mausteista.
10 Flokkuloidussa suspensiossa hienojakoinen aine on löyhästi aggregoitunut (höytäle), jolloin erillisiä hiukkasia pitää yhdessä verkon kaltainen rakenne. Höytäle, jota kutsutaan "stabiiliksi höytäleeksi", sisältää tavallisesti verkon kaltaisen rakenteen sisällä vaihtelevia 15 määriä pidättynyttä nestemäistä väliainetta tai sideainetta, ja höytäleet pyrkivät kasaantumaan yhteen heikoiksi aggregaateiksi. Flokkuloidut suspensiot eivät paakkuunnu seistessään ja ne voidaan helposti dispergoida ravistamalla. Flokkuloitu suspensiovalmiste vaatii yleensä pinta-ak-20 tiivisen aineen, kostutusaineen ja suojaavan kolloidisen/ suspendoivan aineen aikaansaamaa säätöä, jotta saadaan stabiili höytäle, joka vastustaa deflokkuloitumista tai agglomeroitumista ja siten mahdollista paakkuuntumista. Käytetään myös säilöntäaineita, puskureita, makeutusainei-·' 2 5 ta ja makua parantavia aineita. Täyteaineiden valinta on ratkaisevaa, koska suhteellisen pienet muutokset voivat vaikuttaa stabiilin flokkuloidun suspensiovalmisteen ominaisuuksiin.
Megestroliasetaattia, hydrofobista kiinteää ainet-30 ta, ei saada kostutetuksi helposti vedellä ja sillä on ·: suhteellisen suuri rajapinta jännitys, jota lisää hiukkas ten pinnalle absorboitunut pidättynyt ilma. Sen vuoksi tarvitaan pinta-aktiivista ainetta ja kostutusainetta suspension tuottamiseksi ja fysikaalisen stabiilisuuden yllä-35 pitämiseksi.
101602 5 Tässä keksinnössä megestroliasetaatin flokkuloitu suspensio vaatii, että megestroliasetaatti on mikronisoitu siten, että 90 paino-% hiukkasista on alle 20 mikronia ja massan keskimääräinen halkaisija on 3,0 - 10 mikronia, ja 5 että mikronisoidut hiukkaset dispergoidaan veteen pinta-aktiivisen aineen tai kostutusaineen, kuten polysorbaatti 80:n ja polyetyleeniglykoli 1450:n, kanssa, jotka ovat läsnä rajapinta jännityksen vähentämiseksi hiukkasen, pidätetyn kaasun ja veden välillä. Pinta-aktiivisen aineen tai 10 kostutusaineen määrä on erityisen ratkaiseva tuotettaessa stabiili höytäle. Julkaisun R. A. Nash, Pharmaceutical Suspensions, Pharmaceutical Dosage Forms, kappale 5, sivu 181, Marcel Decker, New York, mukaan pinta-aktiivisen aineen tavallinen konsentraatio vaihtelee 0,05 %:sta 15 0,5 %:iin (paino/tilavuus) ja riippuu suspensioon aiotusta kiinteiden aineiden pitoisuudesta. Esimerkkejä tällaisista suspensioista esitetään taulukossa 1, jossa on luettelo joistakin tällä hetkellä markkinoilla olevista steroidi-suspensioista (1989 Physicians Desk Reference, 43. painos) 20 ja polysorbaatti 80 -pinta-aktiivisen aineen konsentraa-tioista.
6 101602
Taulukko 1
Steroidisuspensioissa käytetyn polysorbaattl 80:n konsetraatio prosentteina julkaisun Physician's
Desk Reference, 43. painos, mukaan 5
Steroidi Steroidin kon- Polysorbaatti 80 sentraatio mg/ml % (paino/tilav.) Aristocort Forte 40 0,2
Artistospan 20 0,4 10 5 0,2
Cortone Acetate 25 - 50 0,4
Decadron - LA 8 0,075
Depo-Provera 100 0,184
Hydeltra-T.B.A. 20 0,1 15 Hydrocortone Acetate 25 - 50 0,4
Kenalog-40 40 0,04
Megestroliasetaattisuspensiot, jotka on valmistettu 20 käyttäen edellä esitettyjä polysorbaattikonsentraatioita, eivät ole stabiileja siinä suhteessa, että deflokkuloitumista ja paakkuuntumista esiintyy.
Tämän stabiilin flokkuloidun megestroliasetaatti-suspension saamiseksi polysorbaattikonsentraation täytyy 25 olla noin 0,02 % (paino/tilavuus) tai vähemmän, edullisesti 0,005 - 0,015 % (paino/tilavuus) ja edullisimmin 0,01 % (paino/tilavuus). Kun polysorbaatti 80:n konsentraatio on niin matala kuin 0,025 % (paino/tilavuus), deflokkuloitumista ja paakkuuntumista esiintyy merkitsevästi. Kun po-30 lysorbaatin konsentraatio on 0,005 - 0,01 % (paino/tila-·: vuus) tai vähemmän, saadaan fysikaalisesti stabiili tuote, mutta konsentraatioden ollessa näin matalia mikronisoidun megestroliasetaatin kostutuksen suhteen esiintyy lisääntyviä hankaluuksia. Voidaan myös käyttää pinta-aktiivisia 35 aineita, joilla on samanlaiset ominaisuudet kuin polysor- 101602 7 baatti 80:11a. Tässä suhteessa polysorbaattl 85:llä on hyväksyttävät kostuttamisominaisuudet. Muita pinta-aktii-visia aineita, joita voidaan käyttää, ovat polysorbaatit 20, 40, 60 ja 65.
5 Mikronisoidun megestroliasetaatin kostumiskykyä ja suspendoitavuutta voidaan lisätä käyttämällä hydrofiilistä polymeeriä. Tässä suhteessa edullinen hydrofiilinen polymeeri tämän keksinnön megestroliasetaattisuspensiota varten on polyetyleeniglykoli (PEG) 1450, jonka konsentraa-10 tio on 5 - 30 % (paino/tilavuus), edullisesti 12 - 24 % (paino/tilavuus) ja edullisimmin 20 % (paino/tilavuus). PEG 1450:n konsentraatio, joka on 30 % (paino/tilavuus), johtaa joihinkin käsittelyongelmiin suuremmasta suspensio-viskositeetista johtuen, mutta muutoin se tuottaa suspen-15 sion, jolla on hyväksyttävät fysikaaliset ominaisuudet. Suspensiot, jotka on valmistettu käyttäen vähemmän kuin 8 % PEG 1450:ä, vaativat lisätyötä lääkeaineen kostutta-miseksi ja niiden havaittiin olevan ei-toivottuja siinä suhteessa, että niissä pieni prosenttiosuus lääkkeestä oli 20 kuivassa tilassa ja sisälsi pidättynyttä ilmaa ja sitten kellui nesteen pinnalla. Polyetyleeniglykoli 3350:n konsentraatio, joka on 3 % (paino/tilavuus), on tehottomampi kuin PEG 1450 valmistettaessa täysin kostutettua suspensiota. PEG:n muita laatuja voidaan käyttää edullisina kon-25 sentraatioina, mukaan luettuna PEG:t, joiden keskimääräiset molekyylipainot ovat noin 400 - 4 000. PEG 1450 on erityisen edullinen, koska suuremmat molekyylipainot kehittävät suuren viskositeetin ja matalat molekyylipainot vähentävät makua.
30 Ksantaanikumia käytetään edullisesti supendoivana : aineena, jolloin sen määrä on noin 0,2 % (paino/tilavuus).
Suspendoivan aineen käyttö pitää megestroliasetaattihiuk-kaset tasaisesti suspendoituneessa tilassa pitemmän aikaa annoksen antamisen aikana tehden siten tasaisen annostuk-35 sen mahdolliseksi. Ksantaanikumi on suurimolekyylipainoi- 8 101602 nen polysakkaridi, jolla on tiksotrooppiset ominaisuudet, jolloin viskositeetti havaitaan välittömästi. Tässä suhteessa ksantaanikumi, kun sen konsentraatio on 0,1 - 0,3 % (paino/tilavuus), tuottaa käyttökelpoisimman annostusmuo-5 don ja on edullinen, ja edullisin on sen konsentraatio 0,2 % (paino/tilavuus).
Voidaan käyttää tavanomaisia säilöntäaineita, puskureita, makeutusaineita ja makua parantavia aineita. Tässä suhteessa seuraavat ovat edullisia: 10 Säilöntä-aine-natriumbentsoaatti, jonka konsentraa tio on 0,2 % (paino/tilavuus);
Puskurisitruunahappo ja -natriumsitraatti, sitruunahapon konsentraatio on 0,244 % ja natriumsitraatin on 0,015 % (paino/tilvauus); 15 Makeutusainesakkaroosi, jonka konsentraatio on 5 % (paino/tilavuus);
Makua parantava aine sitruunalimetti, jonka konsentraatio on 0,91 % (paino/tilavuus).
Esimerkki 1 20 Suun kautta otettava megestroliasetaattisuspensio
Sitruunalimetillä maustetulla suun kautta otettavalla suspensiolla, joka sisältää 40 mg megestroliasetaat-tia millilitraa kohden, on seuraava koostumus.
Esimerkki 2 25 Megestroliasetaattikoostumus
Sitruunalimetillä maustetulla suun kautta otettavalla suspensiolla, joka sisältää 120 mg megestroliase-taattia millilitraa kohden, on seuraava koostumus.
• · 101602 9
Taulukko 2
Megestroliasetaattikoostumus Määrä Paino/tilavuus
Aine mg/ml % 5 Megestroliasetaatti, mikronisoitu 40 4
Polyetyleeniglykoli 1450 200 20
Polysorbaatti 80 0,1 0,01
Ksantaanikumi, TF 2,0 0,2 10 Natriumbentsoaatti 2,0 0,2
Sitruunahappo 2,44 0,244
Natriumsitraatti 0,15 0,015
Sakkaroosi 50,0 5,0 N & A sitruunalimetti- 15 maku, #400639 0,91 0,091
Puhdistettu vesi g. s. 1,0 ml
Taulukko 3
Megestroliasetaattikoostumus 20 Määrä Paino/tilavuus
Aine mg/ml %
Megestroliasetaatti, mikronisoitu 120 12
Polyetyleeniglykoli 1450 200 20 25 Polysorbaatti 80 0,1 0,01
Ksantaanikumi, TF 2,0 0,2
Natriumbentsoaatti 2,0 0,2
Sitruunahappo 2,44 0,244
Natriumsitraatti 0,15 0,015 30 Sakkaroosi 50,0 5,0 *· N & A sitruunalimetti- maku, #400639 0,91 0,091
Puhdistettu vesi q. s. 1,0 ml 101602 10
Megestroliasetaattisuspension valmistus käyttäen suhteellisia aineosien määriä toteutetaan seuraavasti. Suunnilleen 90 % PEG:a sulatetaan (kuumennetaan) ja yhdistetään vastaavaan paino-osuuteen vettä ja polysorbaatti 5 80:ä liuoksen valmistamiseksi. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään ja dispergoidaan mikroni-soitu megestroliasetaatti Lightin-sekoittimen avulla käyttäen teholeikkaussiipeä, kuten Jiffy-, Cowles- tai Hock-meyer-siipeä. Ksantaanikumi dispergoidaan erikseen noin 10 10 %:iin sulatettua PEG:a ja tämä kumiliete lisätään sit ten veteen kumin hydratoimiseksi tasaisesti. Tämä menetelmä tekee mahdolliseksi sen, että kumi hydratoituu nopeasti ja dispergoituu tasaisesti veteen. Sitten kumidispersioon lisätään sitraatit, sakkaroosi, natriumbentsoaatti ja ma-15 kua parantava aine ja kumiliete kuljetetaan seulan läpi. Seuraavaksi kumidispersio ja megestroliasetaattidispersio yhdistetään ja sekoitetaan, jolloin saadaan homogeeninen suun kautta otettava suspensio. Sitten koko suspensio kuljetetaan kolloidimyllyn tai homogenoimislaitteen läpi, 20 jolloin saadaan suun kautta otettava suspensio, joka sisältää 40 mg/ml megestroliasetaattia. Samalla tavalla valmistettiin suspensiot, jotka sisälsivät 75 - 200 mg/ml megestroliasetaattia.
Esimerkki 3 25 Suspension stabiilisuus
Yksi tärkeimmistä seikoista määritettäessä suspension hyväksyttävyyttä on suspension pyrkimys flokkuloitu-maan. Yleensä mitä enemmän flokkuloitumista tapahtuu, sitä parempi tuotteen uudeelleen dispergoitavuus on. Yleinen 30 menetelmä tämän arvioimiseksi on laskeutuman korkeuden > mittaaminen. Tämä on tarkoituksenmukainen ja käytännölli nen lähestymistapa megestroliasetaattisuspensiojärjestelmän fysikaalisen stabiilisuuden määrittämiseksi. Olennaisesti menetelmä käsittää volymetrisen asteikolla varus-35 tetun sylinterin käytön flokkuloidun suspension kerrostu- 101602 11 misnopeuksien määrittämiseksi mittaamalla jaksoittain laskeutuman korkeus häiritsemättä järjestelmää.
Taulukossa 4 esitetään laskeutuman korkeus prosenttina suspension alkuperäisestä kokona!skorkeudesta käyt-5 täen esimerkin 1 valmistetta, jossa polysorbaatti 80:n konsentraatiot vaihtelevat.
Taulukko 4
Laskeutuman korkeus prosentteina alkuperäisestä 10 korkeudesta PS 80:n konsentraatio Aika (viikkoa) % (paino/tilavuus) 0 4 15 0,005 100 91 68 0,01 100 90 70 15 0,02 100 94 25 0,03 100 91 29
On ilmeistä, että megestroliasetaattisuspension flokkuloitumisen suhteellinen aste PS 80:n konsentraation 20 ollessa 0,005 % ja 0,01 % (paino/tilavuus) on huomattavasti parempi kuin PS 80:n konsentraation ollessa 0,02 % (paino/tilavuus) tai suurempi.
Esimerkki 4
Suspension stabiilisuus käytettäessä PEG 1450:ä 25 Esimerkin 1 valmisteessa PEG 1450:n konsentraatiot vaihtelivat 5 %:sta 20 %:iin (paino/tilavuus). Laskeutuman korkeus mitattiin määräajoin ja tulokset esitetään taulukossa 5.
101602 12
Taulukko 5
Laskeutuman korkeus prosentteina alkuperäisestä korkeudesta
Aika (viikkoa) 5 PEG 1450:n konsentraatio % (paino/tilavuus) 04 15 20 100 77 52 15 100 85 57 10 100 1 59 10 8 100 1 59 6 100 1 1 5 100 1 1 * Laskeutuneissa hiukkasissa ja pinnalla olevissa hiukkasissa ilmeni hiukkasten huonoa kostumista ja pidättynyttä 15 ilmaa ja kerrosten välillä oli kirkas neste.
On ilmeistä, että PEG 1450:n alaraja on 10 - 15 % (paino/tilavuus) esimerkin 1 valmisteen edellä esitetyssä muunnelmassa.
20 Esimerkki 5
Suspension stabiilisuus käytettäessä polysorbaatti 80 :ä PS 80:n konsentraatiot vaihtelivat 0,005 %:sta 0,025 %:iin (paino/tilavuus) esimerkin 1 valmisteessa il-25 man lisättyä suspendoimisainetta, ksantaanikumia. Laskeutuman korkeus mitattiin määräajoin ja tulokset esitetään taulukossa 6.
· l3 101602
Taulukko 6
Laskeutuman korkeus prosentteina alkuperäisestä korkeudesta Polysorbaatti 80 5 % (paino/tilavuus) 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 Päivä 0 100 100 100 100 100 Päivä 1 55 51 44 44 45 Päivä 2 51 48 41 39 16 Päivä 3 49 45 41 39 14 10 Päivä 6 48 45 41 38 14 Päivä 36 46 44 39 35 13
Pinnalle nousseen nesteen ulkonäkö 36. päivänä Kirkas Kirkas Himmeä Samea Samea 15 Tämä esimerkki tukee esimerkin 3 pitkäaikaisia tuloksia siinä, että samalla kun flokkuloitumista havaitaan kaikkien testattujen PS 80:n konsentraatioiden tapauksessa, PS 80:n pitoisuudet 0,005 - noin 0,015 % (paino/tila-20 vuus) tuottavat flokkuloituja suspensioita, joilla on parempi stabiilisuus.
« 1 ·
Claims (10)
1. Menetelmä suun kautta otettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se 5 sisältää seuraavat vaiheet: (a) kuumennetaan polyetyleeniglykoli, vesi ja po-lysorbaatti 80; (b) jäähdytetään, sitten (c) lisätään ja dispergoidaan megestroliasetaatti; 10 (d) yhdistetään tuote kumidispersion kanssa ja se koitetaan ja (e) kuljetetaan saatu tuote homogenoimislaitteen läpi, jolloin mainittu suun kautta otettava valmiste si-15 sältää mikronisoitua megestroliasetaattia, jonka konsen- traatio on 15 - 150 mg/ml, yhdistelmässä polysorbaatin kanssa, jonka konsentraatio on 0,005 - 0,015 % (paino/ti-lavuus), ja polyetyleeniglykolin kanssa, jonka konsentraatio on suurempi kuin 5 % (paino/tilavuus), ja mainittu 20 valmiste muodostaa stabiilin flokkuloidun suspension vedessä .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikronisoidun megestroliase-taatin konsentraatio on 20 - 120 mg/ml.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikronisoidun megestroliase-taatin konsentraatio on 40 mg/ml.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polysorbaatti 80:ä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ’· tunnettu siitä, että polyetyleeniglykolin konsen traatio on 5 - 30 % (paino/tilavuus).
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyetyleeniglykolin konsen-35 traatio on 12 - 24 % (paino/tilavuus). 101602
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyetyleeniglykolin konsen-traatio on 20 % (paino/tilavuus).
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että polysorbaatin konsentraatio on 0,01 % (paino/tilavuus).
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään puskuriaineita, ma-keutusaineita ja makua parantavia aineita.
10. Menetelmä suun kautta otettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se sisältää seuraavat vaiheet: (a) kuumennetaan polyetyleeniglykoli, vesi ja po-lysorbaatti 80; 15 (b) jäähdytetään, sitten (c) lisätään ja dispergoidaan megestroliasetaatti; (d) yhdistetään tuote kumidispersion kanssa ja sekoitetaan ja (e) kuljetetaan saatu tuote homogenoimislaitteen 20 läpi, jolloin mainittu suun kautta otettava valmiste sisältää perustuen paino/tilavuusprosenttiin 4 % megestro-liasetaattia, 20 % polyetyleeniglykoli 1450:ä, 0,01 % po-lysorbaatti 80:ä, 0,2 % ksantaanikumia, 0,2 % natriumbent-. 25 soaattia, 0,244 % sitruunahappoa, 0,015 % natriumsitraat- tia, 5 % sakkaroosia, 0,091 % sitruunalimettimaustetta ja jäljellä olevan osuuden puhdistettua vettä, jolloin mainittu valmiste muodostaa stabiilin flokkuloidun suspension veteen. 1β 101602 Ιό
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71715591A | 1991-06-18 | 1991-06-18 | |
| US71715591 | 1991-06-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922764A0 FI922764A0 (fi) | 1992-06-15 |
| FI922764L FI922764L (fi) | 1992-12-19 |
| FI101602B true FI101602B (fi) | 1998-07-31 |
| FI101602B1 FI101602B1 (fi) | 1998-07-31 |
Family
ID=24880926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922764A FI101602B1 (fi) | 1991-06-18 | 1992-06-15 | Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338732A (fi) |
| EP (1) | EP0519351B1 (fi) |
| JP (1) | JP3450356B2 (fi) |
| KR (1) | KR100211192B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038904C (fi) |
| AT (1) | ATE142882T1 (fi) |
| AU (1) | AU647933B2 (fi) |
| CA (1) | CA2071141A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ289620B6 (fi) |
| DE (1) | DE69213836T2 (fi) |
| DK (1) | DK0519351T3 (fi) |
| ES (1) | ES2091977T3 (fi) |
| FI (1) | FI101602B1 (fi) |
| GR (1) | GR3021072T3 (fi) |
| HK (1) | HK1005017A1 (fi) |
| HU (1) | HU213511B (fi) |
| IE (1) | IE77167B1 (fi) |
| IL (1) | IL102198A (fi) |
| MX (1) | MX9202944A (fi) |
| SK (1) | SK281841B6 (fi) |
| TW (1) | TW211520B (fi) |
| ZA (1) | ZA924282B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698562A (en) * | 1991-10-08 | 1997-12-16 | Ascent Pediatrics, Inc. | Palatable trimethoprim oral solution |
| US5563177A (en) * | 1995-01-30 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Taste masking guaifenesin containing liquids |
| US6028065A (en) * | 1998-04-20 | 2000-02-22 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6268356B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6656505B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
| US20030198679A1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-10-23 | Kundu Subhas C. | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives |
| ATE243028T1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-07-15 | Applied Pharma Res | Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| ATE539737T1 (de) * | 2002-04-12 | 2012-01-15 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Nanopartikuläre megestrol- formulierungen |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| KR100841082B1 (ko) | 2006-08-23 | 2008-06-24 | 대원제약주식회사 | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 |
| KR20080035374A (ko) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 약제학적으로 안정한 메게스트롤 물질의 현탁액제 |
| EP3150230A1 (en) * | 2007-01-19 | 2017-04-05 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| WO2008089549A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Genpharm Ulc | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue |
| TW201023912A (en) | 2008-12-05 | 2010-07-01 | Alcon Res Ltd | Pharmaceutical suspension |
| US8912236B2 (en) | 2009-03-03 | 2014-12-16 | Alcon Research, Ltd. | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye |
| KR101279568B1 (ko) * | 2010-12-10 | 2013-07-15 | 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 |
| US9974850B2 (en) * | 2013-01-25 | 2018-05-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunogenic compositions and uses thereof |
| CN113274351B (zh) * | 2020-02-20 | 2024-04-12 | 东曜药业有限公司 | 一种口服醋酸甲地孕酮混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB870286A (en) * | 1958-11-04 | 1961-06-14 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl-3-oxo-í~-steroid compounds |
| FR2290906A1 (fr) * | 1974-11-13 | 1976-06-11 | Dick Pierre | Nouvelles associations hormonales synergisees pour l'implantation d'animaux de boucherie |
| US4370321A (en) * | 1976-09-01 | 1983-01-25 | Mead Johnson And Company | Progestational adjuvant therapy |
| US4402695A (en) * | 1980-01-21 | 1983-09-06 | Alza Corporation | Device for delivering agent in vagina |
| US4396615A (en) * | 1981-06-24 | 1983-08-02 | Duke University | Method of treating androgen-related disorders |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
-
1992
- 1992-05-13 US US07/882,218 patent/US5338732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-11 ZA ZA924282A patent/ZA924282B/xx unknown
- 1992-06-12 DE DE69213836T patent/DE69213836T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-12 AT AT92109946T patent/ATE142882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 DK DK92109946.1T patent/DK0519351T3/da active
- 1992-06-12 EP EP92109946A patent/EP0519351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 ES ES92109946T patent/ES2091977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 CA CA002071141A patent/CA2071141A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 TW TW081104618A patent/TW211520B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 KR KR1019920010328A patent/KR100211192B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-15 IL IL10219892A patent/IL102198A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 FI FI922764A patent/FI101602B1/fi active
- 1992-06-16 CZ CS19921853A patent/CZ289620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 SK SK1853-92A patent/SK281841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CN CN92104762A patent/CN1038904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-17 AU AU18281/92A patent/AU647933B2/en not_active Expired
- 1992-06-17 MX MX9202944A patent/MX9202944A/es unknown
- 1992-06-17 JP JP19889292A patent/JP3450356B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 HU HU9202029A patent/HU213511B/hu unknown
- 1992-07-01 IE IE921958A patent/IE77167B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960400478T patent/GR3021072T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104209A patent/HK1005017A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101602B (fi) | Menetelmä megestroliasetaattisuspension valmistamiseksi | |
| DE69434474T2 (de) | Hochdosierte oral anzuwendende suspensionen enthaltendmycophenolat mofetil | |
| HK1005017B (en) | Megestrol acetate formulation | |
| DE69011766T2 (de) | Wässerige Arzneisuspension für im wesentlichen wasserunlösliche Arzneiwirkstoffe. | |
| US7300670B2 (en) | Oral suspension formulation | |
| JP4603687B2 (ja) | 点鼻用液剤 | |
| US6656505B2 (en) | Method for forming an aqueous flocculated suspension | |
| EP3193887A1 (en) | Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions | |
| US20020028794A1 (en) | Megestrol acetate suspension | |
| US20250090669A1 (en) | Pharmaceutical syrup formulation or suspension | |
| JPH0465051B2 (fi) | ||
| EP0893121B1 (en) | Oral liquid medicine solution | |
| CA2244144A1 (en) | Aqueous laxative syrup comprising lactulose and lactitol and/or maltitol | |
| DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
| JPS58152821A (ja) | 配合医薬品 | |
| US20030198679A1 (en) | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives | |
| KR20110042874A (ko) | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제 | |
| HU211660A9 (hu) | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPS60204713A (ja) | 水性懸濁組成物 | |
| ZA200510175B (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |