CN114028324B - 钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，公开了一种钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂，它是将钩藤碱溶液分散于温敏凝胶基质中形成的；每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～6g钩藤碱、17～22g泊洛沙姆407、0.5～4g泊洛沙姆188、0.5～3g聚乙二醇6000、1～4g羟丙基‑β‑环糊精、余量为水。本发明钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂在环境温度未达到相变温度时呈液体状态，当制剂进入鼻腔后，短时间内会从液态变成半固体凝胶状，不但能够方便给药，并且可以使药物被充分吸收。钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂在释放药物时具有缓释性，能够绕过血脑屏障，具有一定的脑靶向性，能够提高药物在脑内的浓度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法。
背景技术
钩藤碱(Rhyncholphylline)是从中国民间植物钩藤的带钩枝条所提取的生物碱，其分子式为C22H28N2O4，分子量为384.46，为白色或类白色的结晶性粉末。钩藤碱无论单独作为活性成分还是和其他药物配伍，均对退行性神经系统具有保护作用，包括镇静、抗痉挛、抗癫痫、抗焦虑、脑神经元保护等作用，舒缓患者的症状，有助于帕金森病和阿尔茨海默病等退行性神经系统疾病的治疗，因此具有很高的药用价值。钩藤碱的总体临床安全性良好，心血管数据未见异常改变。但是部分患者服用后会出现体重下降的现象。
鼻腔给药既能够实现局部给药又能够进行全身性给药。药物通过鼻粘膜吸收后，可以直接进入体循环，避免首过效应，提高药物的生物利用度。同时，鼻腔特殊的生理结构可以通过嗅神经绕过血脑屏障直接与大脑相连，能够实现脑靶向性。另外，鼻腔给药还存在给药剂量受限于鼻黏膜的面积，进入鼻腔的药物粘度较低时易被鼻纤毛清除导致药物不能被鼻黏膜充分吸收的缺点。
目前，在研的钩藤制剂大部分为口服胶囊剂，其剂型较为单一，口服生物利用度低。
凝胶制剂是鼻腔给药途径的常用剂型。凝胶制剂常用的制备方法有搅拌子法、粘度法和倒置试管法。凝胶制剂能与作用部位紧密粘附，有较好的生物相容性。凝胶吸水溶胀后形成的水化凝胶层具有一定的缓释以及控释作用。
发明内容
本发明的目的是针对钩藤碱水溶性较差并且难以通过血脑屏障进入中枢神经系统、药物经鼻给药后在鼻腔内停滞时间短的问题，提供了提供一种钩藤碱的新剂型，即钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂，该新剂型通过鼻腔给药途径，制剂由液体状态转变为粘度更高的半固体状态，实现与鼻黏膜的紧密粘附，降低鼻纤毛清除率，缓慢释放药物使得药物被鼻黏膜充分吸收，快速作用于神经系统，实现脑靶向性。
本发明的目的是这样实现的：
一种钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂，它是将钩藤碱溶液分散于温敏凝胶基质中形成的；每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～6g钩藤碱、17～22g泊洛沙姆407、0.5～4g泊洛沙姆188、0.5～3g聚乙二醇6000(PEG-6000)、1～4g羟丙基-β-环糊精、余量为水。
优选的，每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～4g钩藤碱、19～22g泊洛沙姆407、1～3g泊洛沙姆188、1～3g聚乙二醇6000、1～3g羟丙基-β-环糊精、余量为水。
更进一步优选的，每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～4g钩藤碱、21g泊洛沙姆407、1～2g泊洛沙姆188、1～2g聚乙二醇6000、1～3g羟丙基-β-环糊精、余量为水；
或每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～4g钩藤碱、20g泊洛沙姆407、1～1.5g泊洛沙姆188、1～1.5g聚乙二醇6000、1～3g羟丙基-β-环糊精、余量为水。
所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的pH值为5.5～6.5。
具体的，每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1.6g钩藤碱、20g泊洛沙姆407、1g泊洛沙姆188、1g聚乙二醇6000、2g羟丙基-β-环糊精、余量为水；钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的pH值为6；
或每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1.6g钩藤碱、21g泊洛沙姆407、1.5g泊洛沙姆188、2g聚乙二醇6000、2g羟丙基-β-环糊精、余量为水；钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的pH值为6.2。
所述的钩藤碱溶液是由以下方法制得的：将钩藤碱和羟丙基-β-环糊精和水混合，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液。
所述的温敏凝胶基质是由以下方法制得的：将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙二醇6000混合，混合物水润湿，4℃保存直至得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液。
本发明的另一个目的是提供一种所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、制备钩藤碱溶液：将钩藤碱和羟丙基-β-环糊精和水混合，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液；
步骤(2)、将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙二醇6000混合，混合物水润湿，4℃保存直至得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液；将温敏凝胶溶液置于冰水浴中，边搅拌下边加入钩藤碱溶液，混合均匀，定容，即得钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂。
步骤(1)中，所述的盐酸的浓度为0.1mol/L。所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/L。
所述的钩藤碱溶液在温度4℃保存。
具体的，制备钩藤碱溶液的方法为：将羟丙基-β-环糊精溶于水配制成羟丙基-β-环糊精溶液，再将钩藤碱分散于羟丙基-β-环糊精溶液中，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液。
步骤(2)中，混合物水润湿，4℃保存24小时以上，得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液；
本发明的有益效果：
钩藤碱几乎不溶于水，制成温敏凝胶需要克服其溶解性较差的问题，而鼻腔容积有限，鼻腔给药途径因受其给药量的限制需使药物达到更高的浓度，本发明在制备过程中加入羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)作为吸收促进剂和/或加酸提高钩藤碱的溶解度。同时，加入吸收促进剂以及酸的可以使得钩藤碱在最接近鼻腔pH环境下达到规定浓度。
鼻腔的生理温度都一般在32～34℃，温敏凝胶要实现方便给药并且能够延长在鼻腔内的滞留时间的目的，则需要将胶凝温度控制在鼻腔生理温度范围内，本发明通过控制在泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000三者的用量制成钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂。本发明钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂在环境温度未达到相变温度时呈液体状态，具备一定的通针性从而方便给药；当制剂进入鼻腔后短时间内会从液态变成半固体凝胶状，不但能够方便给药，并且可以使药物被充分吸收。钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂在释放药物时具有缓释性。
本发明钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂经鼻腔给药后，不但可以绕过血脑屏障快速作用到中枢神经系统，具有一定的脑靶向性，能够提高药物在脑内的浓度，并且可以避免首过效应，药物的生物利用度高，可以控制给药剂量，安全性高。
本发明涉及的药物辅料均安全无毒、无刺激性。本发明钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂制备过程简便，适宜批量化成产，制剂稳定性好。
附图说明
图1为不同浓度的泊洛沙姆188对胶凝温度的影响。
图2为不同浓度的泊洛沙姆P407对胶凝温度的影响。
图3为不同浓度的PEG-6000对胶凝温度的影响。
图4为实施例1钩藤碱温敏凝胶的透射电镜图。
图5为实施例1钩藤碱温敏凝胶的粒径分布图。
图6为实施例1钩藤碱温敏凝胶对内皮细胞毒性的影响。
图7为实施例1钩藤碱温敏凝胶体外释放曲线。
图8为实施例2钩藤碱温敏凝胶的透射电镜图。
图9为实施例2钩藤碱温敏凝胶的粒径分布图。
图10为实施例2钩藤碱温敏凝胶对内皮细胞毒性的影响。
图11为实施例2钩藤碱温敏凝胶体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
泊洛沙姆类是制备温敏凝胶的常用材料。但温敏凝胶的胶凝温度随着泊洛沙姆407浓度的增加而降低，随着泊洛沙姆188、聚乙二醇6000浓度的增加而升高。泊洛沙姆407和泊洛沙姆188都不适合制备单一基质的凝胶，单独使用泊洛沙姆407制备的凝胶胶凝温度远低于人体体温，单独使用泊洛沙姆188制备的凝胶虽然能在人体温度下产生相变，但其所需的浓度过大。因此发明人尝试在凝胶基质中加入聚乙二醇6000，以改善胶凝前溶液的黏度和胶凝温度。
冷溶法制备凝胶：将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000混合，加入纯化水，使混合物被水润湿，然后放入冰箱中，4℃保存直至得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液，再放入冰水浴中，搅拌，加纯化水定容至100mL。
单因素试验
泊洛沙姆188浓度的考察
按冷溶法制备凝胶，控制每10mL凝胶溶液含2.0g泊洛沙姆407，0.1g PEG-6000，调节泊洛沙姆188的含量分别为0.05g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g(分别对应图1中0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％m/v)，测定凝胶的胶凝温度并进行记录。
凝胶的胶凝温度如图1所示。随着泊洛沙姆188浓度的不断增加，凝胶温度逐渐升高。依据鼻腔环境的温度，将泊洛沙姆188的浓度暂定为1％～3％，即每100mL凝胶溶液含1～3g泊洛沙姆188。
泊洛沙姆407浓度的考察
按冷溶法制备凝胶，控制每10mL凝胶溶液含0.15g泊洛沙姆188，0.1g PEG-6000，调节泊洛沙姆407的含量分别为1.7g、1.8g、1.9g、2.0g、2.1g、2.2g(分别对应图2中17％、18％、19％、20％、21％、22％m/v)，测定凝胶的胶凝温度并进行记录。
凝胶的胶凝温度如图2所示。随着泊洛沙姆407浓度的不断增加，凝胶温度逐渐降低。依据鼻腔环境的温度，将泊洛沙姆407的浓度暂定为19％～22％，即每100mL凝胶溶液含19～22g泊洛沙姆407。
聚乙二醇6000浓度的考察
按冷溶法制备凝胶，控制每10mL凝胶溶液含0.15g泊洛沙姆188，2.0g泊洛沙姆407，调节PEG-6000的含量分别为0.05g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g(分别对应图3中0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％m/v)，测定凝胶的胶凝温度并进行记录。
凝胶的胶凝温度如图3所示。随着PEG-6000浓度的不断增加，凝胶温度逐渐升高。依据鼻腔环境的温度，将PEG-6000的浓度暂定为1％～3％，即每100mL凝胶溶液含1～3g泊PEG-6000。
正交试验
按冷溶法制备凝胶9份，其基质构成如表1。
表1.每10mL凝胶溶液中基质含量
凝胶的胶凝温度和胶凝时间如表2所示。由表2可知，当每100mL凝胶溶液含有21g泊洛沙姆407、1～2g泊洛沙姆188、1～2g聚乙二醇6000或每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有20g泊洛沙姆407、1～1.5g泊洛沙姆188、1～1.5g聚乙二醇6000，凝胶的胶凝温度小于但接近鼻腔温度，当以该凝胶为基质制备的制剂进入鼻腔后，短时间内会从液态变成半固体凝胶状。同时，每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有20g泊洛沙姆407、1g泊洛沙姆188、1g聚乙二醇6000，凝胶的胶凝温度符合鼻腔温度并且胶凝时间最短。
表2.凝胶的胶凝温度和胶凝时间
实施例1
钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的配方：钩藤碱：1.6g，泊洛沙姆407：20g，泊洛沙姆188：1g，PEG-6000：1g，HP-β-CD：2g，加纯化水至100mL。
采用冷溶法制备钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂：
配制羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)水溶液，将钩藤碱分散于羟丙基-β-环糊精水溶液中，加适量浓度0.1mol/L的盐酸，使钩藤碱充分溶解，使用浓度0.1mol/的L氢氧化钠调节pH至6，形成钩藤碱溶液，4℃条件下保存；将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000混合，往混合物中加入纯化水，使混合物被水润湿，放入冰箱中，4℃保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的空白温敏凝胶溶液；将空白温敏凝胶溶液置于冰水浴中，边搅拌边加入钩藤碱溶液，搅拌5min，加纯化水定容至100mL，即得钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂。
钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂外观呈半透明均匀细腻的粘稠胶体，pH值为6，胶凝温度为32.5℃。采用透射电镜对本实施例钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂进行观察，如图4所示，可观察到胶束以及胶束聚合体，分别与图5粒径分布图的两个峰一一对应，与泊洛沙姆407溶液是由胶束以及胶束聚合体组成的非均质溶液相符。
采用体外细胞毒实验考察本实施例钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂对小鼠脑微血管内皮细胞(bEnd.3小鼠脑微血管内皮细胞)的影响。
体外细胞实验：分为四组：①空白组；②对照组；③钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂组；④空白凝胶基质组，收集对数生长期的bEnd.3小鼠脑微血管内皮细胞，用含有10％血清的DMEM培养液制成浓度为5-10×104/ml的细胞悬液，除空白组加入100μL培养液外，其余三组均加入100μL细胞悬液，培养24h，细胞贴壁后，弃去原有培养液，空白组以及对照组加入100μL培养液，其中，钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂组加入100μL含有不同浓度钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的培养液，钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂组的浓度分别为：10、20、40、80、160μg/mL(按钩藤碱计算)，空白凝胶基质组加入100μL含有不同浓度空白温敏凝胶溶液的培养液，空白温敏凝胶基质组的浓度分别为：100、200、400、800、1600μg/mL(按泊洛沙姆407计算)。每组设置5个复孔。37℃、5％CO2培育24小时后，每孔加入10μLCCK-8(江苏凯基生物技术股份有限公司，高敏CCK-8细胞增殖检测试剂盒，规格：500assays)继续培养4h，吸弃培养液，于酶标仪测定450nm波长处的吸光值(A)。按下式计算细胞存活率：
其中，As＝实验组(钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂组，空白凝胶基质组)吸光度，Ab＝空白组吸光度，Ac＝对照组吸光度。空白凝胶基质组以及钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂组的细胞生存率分别如图6A以及6B所示，可以看出空白凝胶基质组以及钩藤碱温敏凝胶组的细胞毒性均较小，安全性高。
采用体外释放实验观察钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的释放度。分别取钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂以及钩藤碱溶液各1mL，加入到活化后的透析袋(截留分子量为2000)中，两端用夹子夹紧，并保证体外释放扩散面积相同；将透析袋各自置于装有50mL pH5.0磷酸盐缓冲溶液中，盖好盖子；置于恒温摇床，37℃，100r/min恒温振荡，分别于0、0.5，1，2，4，8，12，24，48h取袋外介质1mL，同时补加相同体积释放介质(即pH5.0磷酸盐缓冲溶液)，袋外介质0.22μm滤膜过滤后，进HPLC进行含量测定，计算药物的累积释放量。如图7所示，与钩藤碱溶液相比，钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂具有一定缓释功能。
实施例2
钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的配方：钩藤碱：1.6g，泊洛沙姆407：21g，泊洛沙姆188：1.5g，PEG-6000：2g，HP-β-CD：2g，加纯化水至100mL。
制备方法同实施例1，制得钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂。
钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂外观呈半透明均匀细腻的粘稠胶体，pH值为6.2，胶凝温度为33.8℃。采用透射电镜对本实施例钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂进行观察，如图8所示，可观察到胶束以及胶束聚合体，与实施例1相比，通过图9的透射电镜图可以看出随着泊洛沙姆407含量提高，胶束与胶束聚合体的比例也增加。
细胞毒性实验同实施例1，结果如图10A以及10B所示，可以看出空白凝胶基质组以及钩藤碱温敏凝胶组的细胞存活率均较高，安全性好。
体外释放实验同实施例1，结果如图11所示，与钩藤碱溶液相比，钩藤碱温敏凝胶具有一定缓释功能。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。
Claims (4)
1.一种钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂，其特征在于：它是将钩藤碱溶液分散于温敏凝胶基质中形成的；每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～4g钩藤碱、21g泊洛沙姆407、1～2g泊洛沙姆188、1～2g聚乙二醇6000、1～3g羟丙基-β-环糊精、余量为水；
或每100mL钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂含有：1～4g钩藤碱、20g泊洛沙姆407、1～1.5g泊洛沙姆188、1～1.5g聚乙二醇6000、1～3g羟丙基-β-环糊精、余量为水；
所述的钩藤碱溶液是由以下方法制得的：将钩藤碱和羟丙基-β-环糊精和水混合，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液；
所述的温敏凝胶基质是由以下方法制得的：将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙二醇6000混合，混合物水润湿，4℃保存直至得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液。
2.根据权利要求1所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂，其特征在于：所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的pH值为5.5～6.5。
3.一种权利要求1所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(1)、制备钩藤碱溶液：将钩藤碱和羟丙基-β-环糊精和水混合，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液；
步骤(2)、将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙二醇6000混合，混合物水润湿，4℃保存直至得到澄清、无团块、分散均匀的温敏凝胶溶液；将温敏凝胶溶液置于冰水浴中，边搅拌下边加入钩藤碱溶液，混合均匀，定容，即得钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂。
4.根据权利要求3所述的钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于：制备钩藤碱溶液的方法为：将羟丙基-β-环糊精溶于水配制成羟丙基-β-环糊精溶液，再将钩藤碱分散于羟丙基-β-环糊精溶液中，加盐酸至钩藤碱溶解完全，使用氢氧化钠溶解调节pH至5.5～6.5，得到钩藤碱溶液。
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