CN115581666A - 一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域。本发明提供了一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶制剂，包括载药微乳和壳聚糖微乳温敏凝胶，所述载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶的质量比例为1：(0.1‑2)。本发明还提供了所述常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶制剂的制备方法，主要包括载药微乳制备、壳聚糖微乳温敏凝胶制备以及两者混合获得常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的过程。本发明获得的常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，解决了鼻腔给药时微乳流动性的问题，延长药物在鼻腔内的作用时间并促进了渗透，增加了SPV的吸收。

Description

一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
常绿钩吻碱(SPV)在治疗神经胶质瘤方面表现出良好的效果，同时还发现SPV能降低炎症指标NO和TNF-α，具有一定的消炎作用，并能缓解肿瘤引起的疼痛，这两者都能辅助与增强其抗肿瘤效应，因而SPV极有潜力用于脑部神经胶质瘤治疗。
近年来诸多研究证实鼻腔给药后药物分子可以通过嗅区沿着包绕在嗅球神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑室，从而绕过血脑屏障进入脑部发挥药效。此途径吸收迅速，可避免肝脏首过效应，甚至鼻腔给药比静脉给药具有更高的脑部药物浓度，因此采用鼻腔给药方式将药物递送到脑部，发挥药效。
前期研究就SPV溶解度差的问题已将其制备成为微乳提其溶解度。但微乳为液态，鼻腔给药时，在鼻纤毛正常生理清除功能下低黏度微乳药物很快被清除掉，其吸收将受到极大的制约。而且根据前期理化性质考察得知，SPV的脂溶性不高，推测这也是影响药物在鼻黏膜上吸收的因素，因此需要进一步增加药物的透膜能力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶制剂及其制备方法，解决鼻腔给药时微乳流动性的问题，延长药物在鼻腔内的作用时间并促进渗透，增加SPV的吸收。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，包括载药微乳和壳聚糖微乳温敏凝胶；所述载药微乳的组成成分包括油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱和水；所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水；所述载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶的质量比例为1：(0.1-2)。
作为优选，所述载药微乳的组成成分油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱以及水的质量比为(1-8)：(16-23)：(16-22)：(0.01-0.5)：(50-60)；所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水的质量比为(30-36)：(5-12)：(0.1-0.8)：(50-60)。
本发明还提供了一种所述常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇混合后，再依次添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水，得到载药微乳；
(2)将凝胶基质泊洛沙姆407和泊洛沙姆188与水混合，静置，然后与壳聚糖混合，得到壳聚糖微乳温敏凝胶；
(3)将步骤(1)得到的载药微乳与步骤(2)得到的壳聚糖微乳温敏凝胶混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
作为优选，步骤(1)中所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇混合的过程中伴随搅拌，所述搅拌的时间为10-20min，所述搅拌的转速为100-200r/min；添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水的过程中，伴随搅拌，所述搅拌的时间为15-25min，所述搅拌的转速为100-200r/min。
作为优选，步骤(2)所述静置的温度为1℃-8℃；所述静置的时间20-48h。
通过采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明制备的常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂在常温下为液态，当接触到鼻腔温度时由液态转变为凝胶态，使用方便，延长了常绿钩吻碱在鼻腔内的停留时间，并促进药物在鼻黏膜上的渗透作用，增加常绿钩吻碱的吸收。
附图说明
图1为不同因素对胶凝温度偏离32.5℃差值绝对值的响应面图；
图2为不同因素对胶凝温度偏离32.5℃差值绝对值的二维等高线图；
图3为常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂图(图3中的A为室温下SPV微乳温敏凝胶；图3中的B为胶凝后常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂)；
图4为粒径分布图和TEM图(图4中的A为微乳粒径分布图；图4中的B为常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂粒径分布图；图4中的C为微乳TEM图；图4中的D为常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂TEM图)；
图5为6h时不同质量浓度壳聚糖的微乳温敏凝胶的黏膜渗透率；
图6为常绿钩吻碱各制剂累积渗透率曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，具体包括载药微乳和壳聚糖微乳温敏凝胶；所述载药微乳的组成成分优选的包括油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱和水；所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分优选的包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水。在本发明中，所述载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶的质量比例为1：(0.1-2)，进一步的优选为1：(0.8-1.5)，更进一步的优选为1：1。
在本发明中，所述载药微乳的组成成分油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱和水的质量比为(1-8)：(16-23)：(16-22)：(0.01-0.5)：(50-60)；进一步的优选为(3-6)：(18-21)：(18-20)：(0.1-0.3)：(54-58)，更进一步的优选为5：(19-19.5)：(19-19.5)：(0.15-0.25)：(56-57)。在本发明中，所述载药微乳的载药量优选为(2.201±0.003)mg/mL。
在本发明中，所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水的质量比为(30-36)：(5-12)：(0.1-0.8)：(50-60)，进一步的优选为(32-35)：(7-9)：(0.3-0.5)：(55-57)，更进一步的优选为(33-34)：(8-8.5)：0.4：(56-56.5)。
本发明还提供了一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇混合后，再依次添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水，得到载药微乳；
(2)将凝胶基质泊洛沙姆407和泊洛沙姆188与水混合，静置，然后与壳聚糖混合，得到壳聚糖微乳温敏凝胶；
(3)将步骤(1)得到的载药微乳与步骤(2)得到的壳聚糖微乳温敏凝胶混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
在本发明中，先将称取后的聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇通过搅拌混合均匀，其中，所述搅拌采用的是磁力搅拌，所述搅拌的时间为10-20min，进一步的优选为12-18min，更进一步的优选为15min；所述搅拌的转速为100-200r/min，进一步的优选为120-180r/min，更进一步的优选为150-160r/min。然后加入油酸聚乙二醇甘油酯搅拌均匀得到透明的微乳非水相，再加入常绿钩吻碱搅拌混合，在搅拌的同时缓慢添加蒸馏水直至变澄清透明，即得到载药微乳。在本发明中，添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水时，伴随搅拌的时间为15-25min，进一步的优选为18-22min，更进一步的优选为20min；所述搅拌的转速为100-200r/min，进一步的优选为120-180r/min，更进一步的优选为150-160r/min。
在本发明中，制备壳聚糖微乳温敏凝胶。取西林瓶加入蒸馏水，然后称取凝胶基质泊洛沙姆407和泊洛沙姆188均匀撒在蒸馏水表面，再静置保存，直至得到澄清透明无团块的空白温敏凝胶体系。所述静置保存优选的是在冰箱中进行的，静置的温度优选为1-8℃，进一步的优选为3-6℃，更进一步的优选为4℃；静置的时间优选为20-48h，进一步的优选为22-36h，更进一步的优选为24h。本发明在获得空白温敏凝胶体系后，向所述空白温敏凝胶体系中加入壳聚糖，然后在冰浴下混合均匀，即得到壳聚糖微乳温敏凝胶。在本发明中，所述冰浴中混合是通过磁力搅拌进行的，所述搅拌的时间为10-20min，进一步的优选为12-18min，更进一步的优选为15-16min；所述搅拌的转速为100-200r/min，进一步的优选为120-180r/min，更进一步的优选为150-160r/min。
在本发明中，将制备的载药微乳与制备的壳聚糖微乳温敏凝胶混合，即得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。在本发明中，所述混合也是通过磁力搅拌进行的，所述搅拌的时间为10-20min，进一步的优选为12-18min，更进一步的优选为15-16min；所述搅拌的转速为100-200r/min，进一步的优选为120-180r/min，更进一步的优选为150-160r/min。在本发明中，所述常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的载药量优选为(1.100±0.003)mg/mL。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备载药微乳。称取16g的聚氧乙烯氢化蓖麻油与16g的1,2-丙二醇在180r/min、10min条件下磁力搅拌混合，然后加入8g油酸聚乙二醇甘油酯在180r/min、20min条件下磁力搅拌得到透明的微乳非水相，再加入0.5g常绿钩吻碱在180r/min、15min条件下磁力搅拌混合，在搅拌的同时缓慢添加50g蒸馏水，直至得到澄清透明的载药微乳；
(2)制备壳聚糖微乳温敏凝胶。先在西林瓶中加入60g蒸馏水，并分别称取30g泊洛沙姆407和5g泊洛沙姆188均匀撒在水表面，然后放在8℃冰箱中保存24h，得到澄清透明无团块的空白温敏凝胶体系后添加0.8g壳聚糖，然后冰浴中在20min、200r/min的条件下磁力搅拌混合均匀；
(3)常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。将制得的载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶按照1：2的质量比在15min、200r/min的条件下进行磁力搅拌混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
实施例2
一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备载药微乳。称取23g的聚氧乙烯氢化蓖麻油与22g的1,2-丙二醇在100r/min、15min条件下磁力搅拌混合，然后加入5g油酸聚乙二醇甘油酯在100r/min、25min条件下磁力搅拌得到透明的微乳非水相，再加入0.2g常绿钩吻碱在100r/min、15min条件下磁力搅拌混合，在搅拌的同时缓慢添加50g蒸馏水，直至得到澄清透明的载药微乳；
(2)制备壳聚糖微乳温敏凝胶。先在西林瓶中加入56g蒸馏水，并分别称取36g泊洛沙姆407和12g泊洛沙姆188均匀撒在水表面，然后放在1℃冰箱中保存24h，得到澄清透明无团块的空白温敏凝胶体系后添加0.1g壳聚糖，然后冰浴中在20min、100r/min的条件下磁力搅拌混合均匀；
(3)常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。将制得的载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶按照1：1的质量比在15min、150r/min的条件下进行磁力搅拌混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
实施例3
一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备载药微乳。称取19.49g的聚氧乙烯氢化蓖麻油与19.21g的1,2-丙二醇在150r/min、15min条件下磁力搅拌混合，然后加入5g油酸聚乙二醇甘油酯在150r/min、20min条件下磁力搅拌得到透明的微乳非水相，再加入0.2g常绿钩吻碱在150r/min、20min条件下磁力搅拌混合，在搅拌的同时缓慢添加56g蒸馏水，直至得到澄清透明的载药微乳；
(2)制备壳聚糖微乳温敏凝胶。先在西林瓶中加入56g蒸馏水，并分别称取33.8g泊洛沙姆407和8.42g泊洛沙姆188均匀撒在水表面，然后放在4℃冰箱中保存25h，得到澄清透明无团块的空白温敏凝胶体系后添加0.4g壳聚糖，然后冰浴中在15min、150r/min的条件下磁力搅拌混合均匀；
(3)常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。将制得的载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶按照1：1的质量比在15min、150r/min的条件下进行磁力搅拌混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
实施例4
选取含量为12％-24％(w/v)的凝胶基质泊洛沙姆407(P-407)，其中分别取12％、15％、18％、21％、24％(w/v)和4％(w/v)的泊洛沙姆188(P-188)，采用本发明所述的制备过程制备常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，然后测定凝胶温度，结果见表1。
表1P-407含量对温敏凝胶的影响结果
Figure BDA0003885947490000061
根据结果可以看出，P-188比例一定时，随着P-407比例的升高，温敏凝胶的胶凝温度逐渐降低，当P-407在15％-18％范围内时，温敏凝胶的胶凝温度会有接近人体鼻腔的温度范围。
实施例5
选取含量为2％-8％(w/v)的泊洛沙姆188(P-188)，其中分别取2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％(w/v)和18％(w/v)的泊洛沙姆407(P-407)，同样采用本发明所述的制备过程制备常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，然后测定凝胶温度，结果见表2。
表2泊洛沙姆188含量对温敏凝胶的影响结果
Figure BDA0003885947490000071
由此实验结果可以看出，P-407比例一定时，随着P-188比例的升高，温敏凝胶的胶凝温度逐渐升高，当P-188在3％-6％范围内时，温敏凝胶的胶凝温度比较接近人体鼻腔的温度范围。
实施例6
根据上述实施例筛选出的结果，以P-188含量(X1)和P-407含量(X2)为自变量，采用Central Composite Design(CCD)-效应面法对处方配比进行优化。根据相关研究表明的人体鼻腔温度为31.0-35.0℃，综合人体鼻腔温度范围和有利于温敏凝胶在鼻腔生理温度下胶凝的两个因素，因此选定32.5℃为胶凝温度，故以“胶凝温度偏离32.5℃差值的绝对值(Y)”作为响应值，用Design-Expert 8.0.6软件进行优化设计，确定处方最佳配比。试验具体涉及结果见表3。
表3星点设计实验结果(
Figure BDA0003885947490000072
n＝3)
Figure BDA0003885947490000073
Figure BDA0003885947490000081
按照表3所述对结果用Design-Expert 8.0.6软件绘制不同自变量对响应值的三维响应面图和二维等高线图，结果见图1-2。
分析实验结果发现，当P-188含量为一定时，Y随P-407增加而减小；当P-407含量为16.92％时，Y随P-188含量增加先减小再增加。Design-Expert软件优选出常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂最佳处方为P-188含量4.21％，P-407含量16.92％，预测胶凝温度偏离32.5℃差值的绝对值为1.42×10-7℃。
对实验所得数据进行拟合，采用Box-Behnken Design方法进行多元二次方程拟合各自变量与响应值之间的函数关系。得到的拟合方程为：Y＝146.91773+2.23595·X1-17.71391·X2-0.3·X1·X2+0.32222·X1 2+0.555556·X2 2。方程中的相关系数为r＝0.9984，P值<0.01，失拟项为0.1062，大于0.05，具有显著性差异。结果表明，此设计模型拟合良好，可用此模型预测分析温敏凝胶处方。
实施例7
按照所述优化后的处方比例制备3批常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂样品，测定其胶凝温度，结果见表4。
表4常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂最优处方验证结果(x±s，n＝3)
Figure BDA0003885947490000082
由此可以看出，平均胶凝温度为32.6℃，与预测值的偏差为0.31％，表明该模型预测性良好，可较好地用于常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂处方优化。具体样品见图3，其透射电镜(TEM)图和粒径分布图见图4。由TEM图和粒径分布图可知，常绿钩吻碱微乳制备成为常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂后并没有破坏微乳的结构，而是在微乳外部包裹上温敏凝胶的外壳。
实施例8
经预试验发现，当壳聚糖质量浓度达到0.5％时，会影响温敏凝胶的胶凝温度和黏度，因此选择0.1％-0.4％的壳聚糖溶液进行考察。称取适量壳聚糖分别溶于一定量的1％乙酸中，充分溶解，得到系列质量浓度的壳聚糖乙酸溶液。将壳聚糖溶液与微乳温敏凝胶混合制成含0.1％-0.4％壳聚糖的微乳温敏凝胶。将新鲜的处理过的猪鼻黏膜用夹子固定于供给池与接收池之间，分别精密称取1.0g不同质量浓度壳聚糖的SPV微乳温敏凝胶，使其均匀分布在供给池的半透膜表面，于(37±0.5)℃水浴下放置15min，使凝胶充分胶凝。接收池中加入7mL磷酸盐缓冲液(pH6.4)，扩散池温度保持(37±0.5)℃，磁力搅拌速度为150r/min，于第6h取接收池样品1mL，结果见图5和表5。
表5第6h时不同质量浓度壳聚糖的微乳温敏凝胶的黏膜渗透率结果
Figure BDA0003885947490000091
结果表明随壳聚糖浓度增加，渗透作用明显增加，但在壳聚糖在0.2％-0.4％浓度范围内在鼻黏膜上的渗透率没有随壳聚糖浓度的增加而明显增加，综合考虑，采用0.2％壳聚糖微乳温敏凝胶作为最终制剂。
实施例9
采用Franz扩散池法考察SPV壳聚糖微乳温敏凝胶体外鼻黏膜渗透量。从当地屠宰场获得新鲜猪鼻黏膜，去除软骨和粘连组织，将黏膜表面用生理盐水冲洗干净，置于磷酸盐缓冲液(pH6.4)中平衡10min，将平衡后的鼻黏膜(黏膜侧朝上)用夹子固定于供给池与接收池之间，分别精密称取分别精密称取1.0g SPV溶液、SPV微乳、SPV微乳温敏凝胶和SPV壳聚糖微乳温敏凝胶，使其均匀分布在供给池的半透膜表面，于(37±0.5)℃水浴下放置15min，使其充分胶凝。接收池中加入7mL磷酸盐缓冲液(pH6.4)，扩散池温度保持(37±0.5)℃，磁力搅拌速度为150r/min。分别于0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24、48h取样1mL，同时补充同等温度的磷酸盐缓冲液1mL。将取得的溶液过0.22mL微孔滤膜，用UPLC测定样品中药物含量。计算各组中SPV的累积渗透率(Qn)，累计渗透率(Qn)计算公式如下：
Figure BDA0003885947490000101
公式中Q0为SPV总量，Qn为第n次渗透率，Cn为第n次取样浓度，V为接收池中体积，Vn为第n次取样体积，Ci为前i次浓度总和。以时间(t)为横坐标(X)，累积渗透率(Qn)为纵坐标(Y)绘制渗透曲线，结果见图6和表6。
表6SPV各制剂累积渗透率结果
Figure BDA0003885947490000102
体外透膜曲线结果显示，SPV微乳和SPV壳聚糖微乳温敏凝胶对比SPV溶液在透膜过程中具有明显优势，添加0.2％壳聚糖的微乳温敏凝胶在前12h内累积渗透率明显提高。
由上述实施例可知，采用本发明中记载的组方以及制备过程获得的常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂不仅解决了鼻腔给药时微乳流动性的问题，还延长了药物在鼻腔内的作用时间，促进了渗透作用，增加了SPV的吸收。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，其特征在于，包括载药微乳和壳聚糖微乳温敏凝胶；
所述载药微乳的组成成分包括油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱和水；所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水；
所述载药微乳与壳聚糖微乳温敏凝胶的质量比例为1：(0.1-2)。
2.根据权利要求1所述的常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂，其特征在于，所述载药微乳的组成成分油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、1,2-丙二醇、常绿钩吻碱以及水的质量比为(1-8)：(16-23)：(16-22)：(0.01-0.5)：(50-60)；
所述壳聚糖微乳温敏凝胶的组成成分泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖和水的质量比为(30-36)：(5-12)：(0.1-0.8)：(50-60)。
3.权利要求1所述的常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇混合后，再依次添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水，得到载药微乳；
(2)将凝胶基质泊洛沙姆407和泊洛沙姆188与水混合，静置，然后与壳聚糖混合，得到壳聚糖微乳温敏凝胶；
(3)将步骤(1)得到的载药微乳与步骤(2)得到的壳聚糖微乳温敏凝胶混合，得到常绿钩吻碱壳聚糖微乳温敏凝胶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与1,2-丙二醇混合的过程中伴随搅拌，所述搅拌的时间为10-20min，所述搅拌的转速为100-200r/min；添加油酸聚乙二醇甘油酯、常绿钩吻碱和水的过程中，伴随搅拌，所述搅拌的时间为15-25min，所述搅拌的转速为100-200r/min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述静置的温度为1℃-8℃；所述静置的时间20-48h。
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