CN102614107A - 一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,是一种用于皮肤创面愈合的微乳温敏凝胶剂及其制备方法。本发明微乳温敏凝胶剂由药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质和水组成。所说药物选自白藜芦醇、丹皮酚、苦参碱。动物实验表明,本发明所制备的微乳温敏凝胶剂对皮肤几乎无刺激性,使用安全,经皮渗透量大,经皮渗透速率高,微乳凝胶在皮肤内的保留时间长,皮肤内的药物浓度高,并具有良好的缓释效果,对于皮肤创面损伤具有良好的促进愈合作用。本发明制备方法简单,成本低廉,使用方便安全,能有效促进皮肤创面愈合。本发明为治疗皮肤创面提供了一种新的药物剂型。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是一种用于皮肤创面愈合的外用微乳温敏凝胶剂及其制备方法。
背景技术
烧烫伤、机械性外伤、化学物质腐蚀或疾病(如糖尿病坏疽、严重皮肤疾病、手术刀口)等所造成的皮肤创面损伤是临床常见病与多发病。目前临床对于这类疾病治疗方法不多,一是让病人静养,等待创面自行愈合,同时使用抗感染药物,预防创面感染;二是使用一些具有促进表皮细胞生长作用的生物类药物,如重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液(商品名:贝复济)等,用纱布外敷于患处,促进创面愈合。这些治疗方法均存在着较大问题,对于糖尿病等病人,靠机体自身能力创面愈合的周期相当长,几个月甚至半年都难以愈合;外用生物类药物,药品自身价格昂贵且使用不便,贝复济等药物为溶液态,流动性大,用于创面皮肤后与皮肤的接触时间短,药物难以在创面充分发挥疗效;以纱布为载体,纱布本身吸收了大量溶液,虽然可以部分延长药物与皮肤的接触时间,但又造成了药液的浪费,而且频繁换药也造成了医生和患者双方共同的不便。虽然目前已有碱性成纤维细胞生长因子喷雾剂上市,解决了以纱布为载体的问题,但喷雾剂液体在皮肤表面保留时间短,生物利用度低的问题依然没有解决。因此,临床医生和患者均迫切需要新的用于皮肤创面愈合治疗的药物及新型载体。
微乳是一种粒径在10-100nm之间的热力学性质稳定、各向同性、外观澄明的胶体分散体系。微乳的优点为:1)可以增加药物的溶解度,提高包封药物的稳定性;2)微乳具有较低的表面张力,易于润湿皮肤,使角质层的结构发生变化,因而可促进药物经皮吸收;3)与其它微粒给药系统如纳米粒、脂质体等相比,微乳具有制备工艺简单,性质稳定、载药量大等优点。但是,微乳存在粘度低、流动性强、药物在皮肤表面保留时间短的缺点。
微乳凝胶是在微乳中加入明胶、纤维素、卡波姆、泊洛沙姆等水溶性高分子材料,形成透明、稳定的网状结构胶体。微乳凝胶可以提高微乳的粘度,改善微乳与皮肤的粘附性和涂展性,并且由于体系粘度的增大,药物在凝胶中的扩散受阻,有效扩散系数减小,因此可以使药物维持更长的作用时间。
温敏凝胶是一种温度敏感型智能凝胶,制剂形态因温度的变化而改变。通常选择具有温敏效果的高分子材料为载体,当温度低于某个胶凝温度(如30℃)时,制剂形态为液体,当温度高于胶凝温度时,如其接触皮肤(32℃)或进入机体(37℃)后,其迅速在用药部位发生相转变,成为半固体的凝胶状态。与普通凝胶相比,温敏凝胶与皮肤或粘膜具有更好的耦合和水化效应,生物相容性好,可较长时间与作用部位紧密粘附,分散均匀,有利于药物的充分吸收,从而提高了药物的生物利用度,并且用药方便、卫生,不易污染衣物,患者的顺应性较好。但至今未见有关可以促进皮肤创面愈合的微乳温敏凝胶剂的报道
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于皮肤创面愈合的外用微乳温敏凝胶剂及其制备方法。
本发明首先将药物制备成O/W型微乳,这样既可以提高药物的溶解性,又可以隔离外界与药物的接触,提高稳定性,增加透皮吸收的效果;鉴于微乳存在粘度低、流动性强、药物在皮肤表面保留时间短的缺点,所以本发明进一步将微乳制备成微乳凝胶,从而提高微乳的粘度,改善微乳与皮肤的粘附性和涂展性,并且由于体系粘度的增大,药物在凝胶中的扩散受阻,有效扩散系数减小,因此可以使药物维持更长的作用时间。本发明又在微乳凝胶中加入具有温敏效果的高分子材料即泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的组合物,制成具有促进皮肤创面愈合的外用微乳温敏凝胶剂。
本发明微乳温敏凝胶剂制备方法如下:
1、各组分及其重量百分比为:
A液(药物微乳液):
B液:
凝胶基质 15~40%
水 余量;
所说的药物选自白藜芦醇、丹皮酚、苦参碱;
所说的油相选自三乙酸甘油酯、橄榄油、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯中的一种;
所说的表面活性剂选自卵磷脂、烷基葡萄糖苷、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯辛基苯基醚中的一种或两种,其中聚山梨酯选自:吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80中的一种;
所说的助表面活性剂选自甘油、1,2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、聚乙二醇400中的一种;
所说的凝胶基质为泊洛沙姆407∶泊洛沙姆188=15-25%∶0.1-15%的组合物。
2、操作步骤为:
(1)制备A液:
按配比将药物溶于油相,加入表面活性剂和助表面活性剂,采用搅拌、超声或涡旋等方式混合均匀,得到含药内相;再在室温下放置于磁力搅拌器上,以300r/min恒速搅拌,边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中,形成澄清透明的微乳液,即A液;
(2)制备B液:
按配比将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入水中,搅拌均匀后静置,使其充分溶胀,分散均匀,即得B液;
(3)制备微乳温敏凝胶剂:
将A液缓慢加入B液中,搅拌均匀,得微乳温敏凝胶液,将微乳温敏凝胶液放入冰箱中冷藏过夜,即得微乳温敏凝胶剂。
本发明所选用的油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质均为药剂学上广泛应用的药用辅料,具有无毒、无刺激性的特性。特别是烷基葡萄糖苷,其是一种新型的天然非离子表面活性剂,具有很高的生物可降解性和良好的皮肤耐受性。泊洛沙姆为目前唯一通过国家药监局批准的具有温敏效果的凝胶基质。动物实验表明,本发明所制备的微乳温敏凝胶剂对皮肤几乎无刺激性,使用安全,经皮渗透量大,经皮渗透速率高,微乳凝胶在皮肤内的保留时间长,皮肤内的药物浓度高,并具有良好的缓释效果,对于II°烫伤所致的皮肤创面损伤具有良好的促进愈合作用。
本发明制备方法简单,成本低廉,使用方便安全,能有效促进皮肤创面愈合。本发明为治疗皮肤创面提供了一种新的药物剂型。
附图说明
图1为本发明的白藜芦醇微乳透射电镜照片(×50000)。
图2为本发明的白藜芦醇微乳粒径图。
图3为本发明的白藜芦醇3种不同剂型皮肤内药物浓度-时间曲线图。
图4为本发明的白藜芦醇微乳温敏凝胶药效图。
图5为本发明的白藜芦醇微乳温敏凝胶粘度随温度变化的曲线图。
具体实施方式
现以白藜芦醇为例,对本发明作详细描述。
白黎芦醇(Resveratrol),化学名为3,4’,5-三羟基二苯乙烯,存在于葡萄科、百合科、豆科等70多种植物中。白黎芦醇属于非黄酮类多酚化合物,具有广泛的药理作用,如抗肿瘤、抗心血管疾病、抗炎、免疫调节、抗菌抗病毒、抗衰老及雌激素样活性等。白黎芦醇具有顺、反式两种结构,反式异构体的生理活性大于顺式异构体,在光照下不稳定,反式异构体能够转化为顺式异构体,使其活性降低,且白黎芦醇难溶于水。至今未见将白黎芦醇用于制备皮肤创面愈合的微乳温敏凝胶剂的报道。
实施例1.制备白藜芦醇微乳温敏凝胶剂
(1)制备A液
将0.04g白藜芦醇溶于4g三乙酸甘油酯中,混合均匀,加入3.5g聚氧乙烯蓖麻油EL,7g烷基葡糖糖苷和5.5g1,2-丙二醇,超声混合均匀,得到含药内相;再在室温下放置于磁力搅拌器上,以300r/min恒速搅拌,边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中,至总重50g,形成澄清透明的白藜芦醇微乳液,即A液;
(2)制备B液
取泊洛沙姆407 19.5g和泊洛沙姆188 0.5g,加水至50g,搅拌均匀后静置,使其充分溶胀,分散均匀,即得B液;
(3)制备白藜芦醇微乳温敏凝胶剂
将A液缓慢加入B液中,搅拌均匀,得白藜芦醇微乳温敏凝胶液,将白藜芦醇微乳温敏凝胶液放入冰箱中冷藏过夜,即得白藜芦醇微乳温敏凝胶剂。
温敏胶凝剂的胶凝温度测定方法:采用转子法测定胶凝温度。取实施例1配置的白藜芦醇微乳温敏凝胶液置于烧杯中,将温度计插入凝胶溶液中,烧杯置于可加热的磁力搅拌器上,缓慢升温,升温速率为1℃/min,磁性转子(6mm×3mm)搅拌速率为100r/min,以该磁性转子停止转动时的内部温度作为胶凝温度,平行测定3次,该温敏凝胶剂的胶凝温度为30.8℃。亦即实施例1所制备的白藜芦醇微乳温敏凝胶剂在低于30.8℃时为液态,当温度达到30.8℃时发生相转变,变为凝胶态。
实施例2、制备白藜芦醇微乳温敏凝胶剂
(1)制备A液
将0.06g白藜芦醇溶于5g油酸乙酯中,混合均匀,加入8g聚氧乙烯蓖麻油EL和10g1,2-丙二醇,超声混合均匀,得到含药内相;再在室温下放置于磁力搅拌器上,以300r/min恒速搅拌,边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中,至总重50g,形成澄清透明的白藜芦醇微乳液,即A液;
(2)制备B液
取泊洛沙姆407 19g和泊洛沙姆188 0.1g,加水至50g,搅拌均匀后静置,使其充分溶胀,分散均匀,即得B液;
(3)制备白藜芦醇微乳温敏凝胶剂
将A液缓慢加入B液中,搅拌均匀,得白藜芦醇微乳温敏凝胶液,将白藜芦醇微乳温敏凝胶液放入冰箱中冷藏过夜,即得白藜芦醇微乳温敏凝胶剂。
温敏胶凝剂的胶凝温度测定方法同上,本温敏凝胶剂的胶凝温度为32℃。
实施例3.制备白藜芦醇微乳温敏凝胶
(1)制备A液
将0.02g白藜芦醇溶于6g肉豆蔻酸异丙酯中,混合均匀,加入7.5g卵磷脂和12g聚乙二醇400,超声混合均匀,得到含药内相;再在室温下放置于磁力搅拌器上,以300r/min恒速搅拌,边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中,至总重50g,形成澄清透明的白藜芦醇微乳液,即A液;
(2)制备B液
取泊洛沙姆407 17g和泊洛沙姆188 0.1g,加水至50g,搅拌均匀后静置,使其充分溶胀,分散均匀,即得B液;
(3)制备白藜芦醇微乳温敏凝胶剂
将A液缓慢加入B液中,搅拌均匀,得白藜芦醇微乳温敏凝胶液,将白藜芦醇微乳温敏凝胶液放入冰箱中冷藏过夜,即得白藜芦醇微乳温敏凝胶剂。
温敏胶凝剂的胶凝温度测定方法同上,本温敏凝胶剂的胶凝温度为25.6℃。
本发明制备的白藜芦醇微乳温敏凝胶剂的粘度随温度而变化的曲线见图5。由图5可见,微乳凝胶在30~32℃之间发生相转变,粘度随着温度升高而明显增大。
实施例4、白藜芦醇微乳温敏凝胶剂的微乳形态观察及粒径测定
采用透射电镜磷钨酸负染法观察白藜芦醇微乳温敏凝胶剂的微乳形态。取一滴微乳滴于覆有Formvar膜的铜网上,1~2min后取出铜网,用滤纸从铜网边缘吸干多余液体,再将铜网放置于1%磷钨酸中负染1~2min,吸干多余液体,晾干后置透射电子显微镜下观察形态。透射电镜照片(×50000)显示,白藜芦醇微乳温敏凝胶剂的微乳外观圆整,粒径大小均匀,见图1。
采用激光散射测定白藜芦醇微乳温敏凝胶剂的微乳和空白微乳的粒径和粒度分布(测定条件:波长633nm,温度25℃,激光检测角度90°),结果见图2。其平均粒径为9.2±1.6nm,呈正态分布,多分散系数为0.168。空白微乳与载药微乳的粒径无明显差异,表明本发明制剂粒径大小符合微乳要求且均匀性良好。
动物实验
1、离体透皮实验
取昆明种小鼠腹部脱毛后静养24h,处死后剥离腹部皮肤,去除皮下脂肪和组织,用水和生理盐水洗净,置-80℃保存待用。采用Franz扩散池,有效渗透面积A为0.85cm2,接收介质为生理盐水,接收池体积为5mL。取白藜芦醇饱和水溶液、白藜芦醇微乳各0.5mL,白藜芦醇微乳温敏凝胶剂0.5g,分别置于供给池中于(37±1)℃、600r/min进行透皮实验,分别于0.5、1、2、4、6、8、10和12h将全部接收液取出(同时补充同温等量生理盐水),10000r/min离心10min,取上清液,采用高效液相色谱法测定其中白藜芦醇的含量。计算单位面积累积经皮渗透量Qn。
经皮渗透实验的单位面积累积经皮渗透量的计算公式:
Qn=(CnVn+∑CiVi)/A
公式中Cn为第n个取样点药物的校正浓度,Ci是第i个取样点测得的药物浓度,Vn和Vi分别是接收池的体积(5mL)和取样体积(5mL)。A是扩散池的扩散面积(A=0.85cm2)。以Qn对时间t作图,并对曲线中的直线部分线性回归,所得直线斜率即稳态渗透速率Js。结果见表1。
表1 各体系体外透皮吸收的比较(n=3)
Qn:累积经皮渗透量;Js:经皮渗透速率
由表1可见,经皮渗透量和经皮渗透速率:白藜芦醇微乳>白藜芦醇微乳温敏凝胶剂>白藜芦醇饱和水溶液,说明将白藜芦醇制备成微乳或微乳温敏凝胶剂后,白藜芦醇的透皮效果显著增加。
2、药代动力学实验
采用微透析方法研究药物在皮肤内的药代动力学过程。取SD大鼠(第二军医大学实验动物中心提供)9只,随机均分为3组,分别为白藜芦醇微乳组、微乳温敏凝胶剂组和白藜芦醇饱和水溶液组,白藜芦醇微乳和微乳温敏凝胶剂由实施例1制备。实验前一天用脱毛膏去腹部毛。用25%乌拉坦按体重(0.4mL/100g,ip)麻醉,将大鼠腹部朝上固定于保温垫上,使其体温保持在37.5℃左右。将线性微透析探针(膜长20mm,截留相对分子质量5000道尔顿)用18G穿刺针引导平行植入皮下,引导针抽回而线性微透析探针膜管留于大鼠皮下组织中。以空白PBS为灌流液,灌流速度为5μL/min,平衡1h后,各组动物腹部分别给予白藜芦醇微乳、白藜芦醇微乳温敏凝胶剂、白藜芦醇饱和水溶液,给药面积为3×4cm2,给药区鼠皮表面用聚乙烯薄膜覆盖。自给药后每隔20min收集1次透析液,收集量为每次100μL,共连续收集11h。采用LC-MS法测定透析液中白藜芦醇的浓度,并绘制药动学曲线,白藜芦醇3种不同剂型皮肤内药物浓度-时间曲线见图3。由图3可见,微乳温敏凝胶的白藜芦醇在皮肤内的保留时间和药物浓度明显高于白藜芦醇微乳或白藜芦醇饱和水溶液,并具有良好的缓释效果。
3、药效学实验
取SD大鼠(第二军医大学实验动物中心提供)20只,雌雄各半,体重200~250g,随机分成2组,空白对照组和白藜芦醇微乳温敏凝胶剂组,每组10只。白藜芦醇微乳温敏凝胶剂由实施例1制备。造模方法为:大鼠背部脱毛,采用高温热板法造成大鼠脱毛部位皮肤烫伤,烫伤面积为2×2cm2,于烫伤处涂抹白藜芦醇温敏凝胶剂,空白对照组涂抹不含药物的空白凝胶,每次用量为1g凝胶,每日2次,观察记录创面愈合情况,并取部分皮肤做病理分析。连续给药14天后,白藜芦醇微乳温敏凝胶剂组皮肤创面达到完整无瘢痕愈合,见图4。由图4可见,造模前,对照组和给药组皮肤均光滑完整;造模给药后3天,空白对照组皮肤呈现病理坏死,而白藜芦醇微乳温敏凝胶剂组皮肤呈现水肿等炎症症状;给药后14天,空白对照组皮肤部分愈合,但出现瘢痕,而白藜芦醇微乳温敏凝胶剂组皮肤完全愈合,并且有新的毛发长出。可见,白藜芦醇微乳温敏凝胶剂具有显著的促进皮肤创面愈合的作用。
4、体外皮肤刺激性实验
取成年健康白色家兔6只(第二军医大学实验动物中心提供),雌雄各半,体重2.2-2.3kg,将家兔背部脊柱两侧毛脱掉,脱毛面积每侧约为20cm2。随机分为2组,完整皮肤组与破损皮肤组。破损皮肤组用手术刀在左侧脱毛区皮肤上划出“井”切口,深度为2-3mm,以不伤皮下组织并有轻度渗血为止,采用同体左右两侧自身对比,左侧去毛区涂白藜芦醇微乳温敏凝胶剂(由实施例1制备)1g,右侧去毛区涂不含药物的空白凝胶剂作为对照,每日给药1次,连续给药7日,第7天给药后于去除受试药物后1、24、48、72h内观察去毛区贴药部位有无红斑和水肿等症状,以及上述变化的恢复情况与时间。按表2进行评分,结果见表3。
表2 皮肤刺激反应评分标准
表3 对家兔皮肤刺激平均反应值(n=3)
由表3可见,白藜芦醇微乳温敏凝胶剂无论是对完整皮肤还是损伤皮肤,均无皮肤刺激作用。
丹皮酚或苦参碱微乳温敏凝胶剂制备方法同白藜芦醇微乳温敏凝胶剂,动物实验结果与白藜芦醇微乳温敏凝胶剂类似。
Claims (5)
2.按权利要求1所述皮肤外用微乳温敏凝胶剂,其特征在于所说的药物为白藜芦醇。
4.权利要求1、2或3所述皮肤外用微乳温敏凝胶剂的制备方法,步骤如下:
(1)制备A液:
按配比将药物溶于油相,加入表面活性剂和助表面活性剂,采用搅拌、超声或涡旋等方式混合均匀,得到含药内相;再在室温下放置于磁力搅拌器上,以300r/min恒速搅拌,边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中,形成澄清透明的微乳液,即A液;
(2)制备B液:
按配比将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入水中,搅拌均匀后静置,使其充分溶胀,分散均匀,即得B液;
(3)制备微乳温敏凝胶剂:
将A液缓慢加入B液中,搅拌均匀,得微乳温敏凝胶液,将微乳温敏凝胶液放入冰箱中冷藏过夜,即得微乳温敏凝胶剂。
5.权利要求1或2或3所述皮肤外用微乳温敏凝胶剂在制备皮肤创面愈合药物中的应用。
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