CN104274494B - 一种美洲大蠊外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种美洲大蠊外用制剂，它是由含有如下重量百分比的原辅料制备而成：美洲大蠊提取物0.5%～5%，丙二醇5%～15%，油酸聚乙二醇甘油酯2%～10%，余量为水。本发明提供的美洲大蠊外用制剂，能够显著增加美洲大蠊提取物在皮内的保留，从而增加肉芽组织的形成，更好的加速了伤口愈合。

Description

一种美洲大蠊外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种美洲大蠊外用制剂及其制备方法。

背景技术

美洲大蠊能够非常明显的促进创面皮肤肉芽组织增生，广泛用于金疮、外伤、溃疡、瘘管、烧伤、烫伤、褥疮等创面的修复，目前在临床上应用的剂型主要是普通的溶液剂。由于美洲大蠊提取物极性大，采用普通的溶液剂给药后活性成分难以透过皮肤屏障，整个治疗的周期较长，给患者带来较长时间的痛苦。

渗透促进剂是指能够可逆改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质，在创面皮肤的修复和治疗中起到了使药物有效成分更好地渗透和促进药效更好发挥等作用。目前为止，文献报道使用较多的渗透促进剂主要是氮酮、薄荷醇等。但这类物质由于水溶性较差，且存在较大的皮肤刺激性，在创面皮肤的应用方面受到一定限制。若能将美洲大蠊提取物制备成一种皮肤刺激性小、生物利用度更高的外用制剂，将会有利于美洲大蠊类外用药物的推广。

发明内容

为了克服上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种能够增加美洲大蠊提取物的皮肤渗透量的外用制剂，该组合物刺激性小，与常规的美洲大蠊提取物外用制剂相比，可以更快更好地发挥其创面修复的作用。

本发明一种美洲大蠊外用制剂，它是由含有如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物0.5%～5%，丙二醇5%～15%，油酸聚乙二醇甘油酯2%～10%，余量为水。

进一步地，它是由如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物0.5%～5%，丙二醇5%～15%，油酸聚乙二醇甘油酯2%～10%，余量为水。

更进一步地，它是由如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物0.5%～5%，丙二醇5～7%，油酸聚乙二醇甘油酯2～4%，余量为水；

或，美洲大蠊提取物0.5%～5%，丙二醇13～15%，油酸聚乙二醇甘油酯8～10%，余量为水。

优选地，它是由如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物5%，丙二醇5%，油酸聚乙二醇甘油酯2%，余量为水；

或，美洲大蠊提取物5%，丙二醇15%，油酸聚乙二醇甘油酯10%，余量为水。

其中，所述外用制剂为凝胶剂，所述原料中还含有水性凝胶基质；所述水性凝胶基质选自下列的一种或多种：海藻酸钠、透明质酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆；所述卡波姆选自卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆980、或卡波姆934；优选卡波姆980。

进一步地，所述水性凝胶基质为卡波姆；原料中还含有中和卡波姆的碱，碱为氢氧化钠、硼砂或三乙醇胺；优选三乙醇胺。

其中，所述卡波姆用量为0.3%～1.0%；加碱后调节体系pH至5.5～7.5。

进一步地，所述卡波姆用量为0.3%～0.7%；加碱后调节体系pH至6.5～7.0。

其中，它还包括0.05%～1%的防腐剂；优选为0.3～0.7%。

进一步地，所述防腐剂为山梨酸钾、丙酸钠、对羟基苯甲酸及其酯类、咪唑烷脲、苯氧乙醇的一种或几种。

优选地，所述外用制剂是由如下重量百分比的原料制备而成：

A、美洲大蠊提取物5%，卡波姆0.5%，三乙醇胺0.3%，山梨酸钾0.5%，丙二醇5%，油酸聚乙二醇甘油酯2%，其余成分为水；

或，B、美洲大蠊提取物5%，咪唑烷脲0.5%，丙二醇15%，油酸聚乙二醇甘油酯10%，其余成分为水。

本发明所述美洲大蠊提取物为美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0%，符合标准编号：WS3-B-3674-98中关于康复新（美洲大蠊提取物）的规定（参见中药成方制剂第19册）。

本发明提供的产品能够显著增加美洲大蠊提取物在皮内的保留，从而增加肉芽组织的形成，更好的加速了伤口愈合。

本发明的另一目的是提供上述美洲大蠊外用制剂的制备方法，其制备工艺流程为配液、灭菌、无菌灌装。具体操作如下：

本发明研制的美洲大蠊提取物外用溶液剂的制备方法，步骤为：取油酸聚乙二醇甘油酯，加丙二醇溶解后加剩余量水搅拌，继续加防腐剂和美洲大蠊提取物溶解，搅拌直至形成均匀溶液，过滤后热压灭菌，灭菌温度115℃，灭菌时间30分钟。放冷后无菌灌装于适宜容器中，即得本发明产品。

本发明研制的美洲大蠊外用凝胶剂的制备方法，步骤为：取卡波姆加适量纯化水溶胀成1%溶液，备用。取油酸聚乙二醇甘油酯，加丙二醇溶解后加剩余量水搅拌，继续加防腐剂和美洲大蠊提取物溶解。将上述两溶液过滤后混合，缓慢滴加三乙醇胺，调节体系pH值至5.5～7.5，搅拌即可形成均匀凝胶。热压灭菌，灭菌温度115℃，灭菌时间30分钟。放冷后无菌灌装于适宜容器中，即得本发明产品。

本发明美洲大蠊外用制剂，加入特定比例的丙二醇与油酸聚乙二醇甘油酯，能够显著增加美洲大蠊提取物在皮内的保留，从而增加肉芽组织的形成，更好的加速了伤口愈合；同时，所用辅料不良反应小，提高了患者的依从性，利于长期使用。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明中使用的美洲大蠊提取物，符合标准编号：WS3-B-3674-98中关于康复新（美洲大蠊提取物）的规定，为美洲大蠊提取物为美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0%。可通过购买市场商品或已知提取方法制备。提取方法可以参见专利申请号201310030233.1、201010182489.0、03117804.9、200610021993.6等，但不限于上述提取方法，此处不再赘述。

实施例1

配方：由以下组分及质量百分比组成，其中含：美洲大蠊提取物5%，卡波姆0.5%，三乙醇胺0.3%，山梨酸钾0.5%，丙二醇5%，油酸聚乙二醇甘油酯2%，其余成分为水。

制备方法：取卡波姆加适量纯化水溶胀成1%溶液，备用。取油酸聚乙二醇甘油酯，加丙二醇溶解后加剩余量水搅拌，继续加山梨酸钾和美洲大蠊提取物溶解。将上述两溶液混合后，缓慢滴加三乙醇胺，搅拌即可形成均匀凝胶，热压灭菌后无菌灌装于适宜容器中，即得成品。

实施例2

配方：由以下组分及质量百分比组成，其中含：美洲大蠊提取物5%，咪唑烷脲0.5%，丙二醇15%，油酸聚乙二醇甘油酯10%，其余成分为水。

制备方法：取油酸聚乙二醇甘油酯，加丙二醇溶解后加剩余量水搅拌，继续加咪唑烷脲和美洲大蠊提取物溶解，搅拌30分钟即可形成均匀溶液，热压灭菌后无菌灌装于适宜容器中，即得成品。

对比例1

在实施例1的配方基础上，去掉丙二醇、油酸聚乙二醇甘油酯这两个组分，其余不变。制备工艺参考实施例1进行。

对比例2

在实施例2的配方基础上，去掉丙二醇、油酸聚乙二醇甘油酯这两个组分，其余不变。制备工艺参考实施例2进行。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1

1、初步的稳定性研究

采用离心试验（4000转/分钟离心15分钟）比较不同比例的丙二醇和油酸聚乙二醇甘油酯组成对产品物理稳定性的影响。处方组成及试验结果见表1。

表1 不同处方的物理稳定性比较

试验结果表明，丙二醇的量在15%以下，同时油酸聚乙二醇甘油酯的量低于10%，所制备的凝胶剂和溶液剂物理稳定性较好，离心后未见分层现象。二者比例过高，溶液和凝胶均出现分层现象，物理稳定性较差。

2、体外透皮试验

2.1试验样品

A组：5%美洲大蠊提取物+3%丙二醇+1.0%油酸聚乙二醇甘油酯外用凝胶剂；

B组：5%美洲大蠊提取物+5%丙二醇+1.5%油酸聚乙二醇甘油酯外用凝胶剂；

C组：实施例1；

D组：对比例1；

E组：实施例2；

F组：对比例2；

G组：5%美洲大蠊提取物+5%丙二醇+2%氮酮外用凝胶剂；

2.2试验方法

常温下解冻皮肤，在Franze扩散池上进行体外透皮实验研究。皮肤固定于样品池与接受池之间，角质层面向样品池，接受池注入17ml生理盐水作为接收液，使皮肤与接收液预平衡30min。样品池注入0.1ml释放液，实验温度为32℃，扩散面积为1.5cm²。透皮4小时后，停止实验，将固定于扩散池的小型猪皮片取下，沿圆形的给药部位剪取皮片。用滤纸吸干水分后称重，然后剪碎，将其浸泡于3ml的乙醇中超声15分钟。离心，取上清液作为供试品溶液，在240nm测A值，将测得A值代入标准曲线方程求得受试物浓度。

单位面积皮片保留活性成分百分量Qs：

Qs=Cs×Vs//给药量/皮片面积

式中Cs为萃取皮片受试物浓度，Vs为萃取皮片受试物所用稀释剂体积。

2.3统计学方法

数据的录入和分析处理在SPSS10．0统计软件上完成。不同浓度各时间点的透皮药量比较采用重复测量的方差分析，用LSD法作多重比较。

2.4试验结果

按照上述试验方法、计算公式及统计学方法，各组合物在皮片内保留的活性成分百分量结果，见表2。

表2 各组合物的皮片保留活性成分百分量

试验样品	皮片保留活性成分百分量（%）
		A组	6.6±2.0
B组	15.2±2.5
		C组	55.2±2.8

D组	3.1±1.4
		E组	62.2±3.7
F组	3.8±2.0
		G组	25.6±1.9

从上述实验结果可见，主药透皮的效果与丙二醇和油酸聚乙二醇甘油酯的用量有关。浓度较低的条件下，仅有轻微的促进作用。而当丙二醇大于5%，油酸聚乙二醇甘油酯大于2%时，则表现出明显的促进作用。2%氮酮溶液对主药的吸收也表现出一定程度的促进作用，但效果不及本发明产品。

3、皮肤刺激性试验评价

以美洲大蠊提取物和渗透促进剂制备成的溶液和凝胶两种剂型的外用组合物，主要用于创面皮肤的修复，考虑到对于皮肤用药的安全性，同时考察渗透促进剂的加入对皮肤刺激性的影响，我们对其进行了刺激性试验，现报告如下。此外，考虑到皮肤刺激性一般与浓度有关，因此在试验设计时仅对高浓度的美洲大蠊提取物和高浓度的渗透促进剂组成的组合物进行考察，同时与未加渗透促进剂的组合物及含常规用量氮酮的处方进行了比较。

试验材料

动物：家兔1.8～2.2kg，♂♀兼用。

试验样品：

A组：5%美洲大蠊提取物+15%丙二醇+10%油酸聚乙二醇甘油酯外用溶液剂；

B组：5%美洲大蠊提取物+15%丙二醇+10%油酸聚乙二醇甘油酯外用凝胶剂；

C组：5%美洲大蠊提取物外用溶液剂；

D组：5%美洲大蠊提取物外用凝胶剂；

E组：5%美洲大蠊提取物+5%丙二醇+2%氮酮外用凝胶剂

试验方法

取健康家兔每12只为一组，设置A、B、C、D、E五个实验组，完整皮肤给药前24小时将家兔背部二侧皮肤去毛约表面积的10％，将各组样品分次涂在家兔的皮肤上，另一侧涂50％乙醇作对照，6小时后除去残留的样品，于48小时检查样品对家兔皮肤的刺激反应，试验结果见表3和表4。

表3 48小时各组样品红斑反应观察结果

红斑反应级数	A	B	C	D	E
						0无红斑的完整皮肤	11	12	11	12	0
1轻微红斑	1	0	1	0	0
						2中度红斑	0	0	0	0	1
3重度红斑	0	0	0	0	3
						4重度红斑至轻度焦痂	0	0	0	0	8

表4 48小时各组样品水肿反应观察结果

水肿反应级数	A	B	C	D	E
						0无水肿的完整皮肤	11	12	11	12	0
1轻度水肿（勉强可见）	1	0	1	0	0
						2轻度水肿（隆起，轮廓可见）	0	0	0	0	2
3中度水肿	0	0	0	0	3
						4重度水肿	0	0	0	0	7

试验结果表明，处方中含有高浓度的丙二醇和油酸聚乙二醇甘油酯的溶液剂和凝胶剂，其刺激性与空白对照组（即C组和D组）基本相当，未表现出明显的刺激性。而含常规用量氮酮的处方，48小时观察到其对家兔皮肤产生了较严重的刺激反应。

4、创伤修复效果试验

4.1试验样品

A组：实施例1治疗组；

B组：对比例1治疗组；

C组：实施例2治疗组；

D组：对比例2治疗组；

E组：康复新液治疗对照组

4.2试验方法

取豚鼠20只，按上述分组规则分为A组～E组共5组，每组4只，将豚鼠背部剪毛，酒精消毒，在背部切除2×2cm的全层皮肤。A组和B组将凝胶涂抹于创面然后无菌纱布包扎；其将样品喷洒在无菌纱布上然后包扎创面。于术后1天、3天、5天、10天观察各组样品对创面的修复情况，记录创面愈合情况(见表5)。

表5 创面愈合情况

上述实验结果表明，A组和C组创口愈合情况明显强于其余各组，表明皮肤渗透促进剂的加入有助于活性成分的吸收，从而促进伤口愈合，提高产品疗效。此外，A组样品(凝胶剂)在阻止伤口渗血方面较C组（溶液剂）更具优势。

综上所述，本发明美洲大蠊外用制剂，加入特定比例的丙二醇与油酸聚乙二醇甘油酯，能够显著增加美洲大蠊提取物在皮内的保留，从而增加肉芽组织的形成，更好的加速了伤口愈合；同时，所用辅料不良反应小，提高了患者的依从性，利于长期使用。

Claims (14)

1.一种美洲大蠊外用制剂，其特征在于：它是由含有如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物0.5％～5％，丙二醇5％～15％，油酸聚乙二醇甘油酯2％～10％，余量为水。

2.根据权利要求1所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：它是由如下重量百分比的原料制备而成：

美洲大蠊提取物0.5％～5％，丙二醇5～7％，油酸聚乙二醇甘油酯2～4％，余量为水；或，美洲大蠊提取物0.5％～5％，丙二醇13～15％，油酸聚乙二醇甘油酯8～10％，余量为水。

3.根据权利要求1或2所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述外用制剂为凝胶剂，所述原料中还含有水性凝胶基质；所述水性凝胶基质选自下列的一种或多种：海藻酸钠、透明质酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆；所述卡波姆选自卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆980、或卡波姆934。

4.根据权利要求3所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述的卡波姆为卡波姆980。

5.根据权利要求3所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述水性凝胶基质为卡波姆；原料中还含有中和卡波姆的碱，碱为氢氧化钠、硼砂或三乙醇胺。

6.根据权利要求5所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述的碱为三乙醇胺。

7.根据权利要求5所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述卡波姆用量为0.3％～1.0％；加碱后调节体系pH至5.5～7.5。

8.根据权利要求7所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述卡波姆用量为0.3％～0.7％；加碱后调节体系pH至6.5～7.0。

9.根据权利要求1或2所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：它还包括0.05％～1％的防腐剂。

10.根据权利要求9所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述的防腐剂量为0.2～0.7％。

11.根据权利要求9所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述防腐剂为山梨酸钾、丙酸钠、对羟基苯甲酸及其酯类、咪唑烷脲、苯氧乙醇的一种或几种。

12.根据权利要求11所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述外用制剂是由如下重量百分比的原料制备而成：

A、美洲大蠊提取物5％，卡波姆0.5％，三乙醇胺0.3％，山梨酸钾0.3％，丙二醇5％，油酸聚乙二醇甘油酯2％，其余成分为水；或，B、美洲大蠊提取物5％，咪唑烷脲0.5％，丙二醇15％，油酸聚乙二醇甘油酯10％，其余成分为水。

13.根据权利要求1或2所述的美洲大蠊外用制剂，其特征在于：所述美洲大蠊提取物为美洲大蠊Periplaneta americana(L.)干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0％。

14.权利要求1～13任意一项所述美洲大蠊外用制剂的制备方法，其特征在于：制备工艺流程为配液、灭菌、无菌灌装。