CN102579340B - 青藤碱囊泡及其制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种青藤碱囊泡及其制备方法、含有青藤碱囊泡的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该青藤碱囊泡由青藤碱、非离子表面活性剂、附加剂制成。该青藤碱囊泡优选制备成外用凝胶剂型。青藤碱经皮给药外用制剂对该药物具有独特的优势，应用新型囊泡给药系统，增加药物的透皮吸收，增强临床疗效，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎，肾小球疾病，骨质增生，脊椎炎，心律失常，红斑性狼疮以及海洛因依赖戒断症等。

Description

青藤碱囊泡及其制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及青藤碱囊泡及其制备方法、含有青藤碱囊泡的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

中药青风藤异名清风藤、青藤、寻风藤。在全国各地药材来源不一致，为防已科植物青藤、华防已或清风藤科植物清藤的藤茎。据目前的药用情况，主要为防已科植物青藤(Sinomeniumacutum[Thunb.]Rehd.etWils.)，青风藤味苦性平，归肝、脾经，能祛风湿，通经络，镇痛，利小便的功效，可用于风湿性关节炎，关节肿大，肢体疼痛麻木。多年来诸多学者报道其具有镇痛、抗炎、镇静、消肿、利尿、降压、抗心律失常、组织胺释放、免疫调节等作用。从上世纪20年代以来，日本学者及国内学者从青风藤中分离得到十多种生物碱，如青藤碱Sinomenine，双青藤碱Disinomenine，尖防已碱Acutumine，青藤碱Sinoacutine，木兰碱Magnoflorine，白兰花碱Michelalbine，光千金藤碱Stepharine，青风藤定碱Sinomendine等。青藤碱是青风藤的主要有效成分，具有抗炎镇痛，抗风湿及免疫抑制等作用。近年来，众多学者研究表明，青风藤在治疗风湿性疾病方面显示了一定的潜力和独特的优势，尤其在治疗类风湿性关节炎的临床和实验研究方面取得了一定的进展。

现在，临床上使用的青风藤制剂主要有注射剂以及片剂、丸剂、胶囊等口服剂型，但是，青风藤的主要有效成分生物半衰期短，具有释放组胺而致皮疹等副作用，对光、热也不稳定，需要通过适当的药剂学方法改变其刺激性和不稳定性，透皮给药可以避免口服给药造成的毒副作用。青藤碱作为中药青风藤的有效成分，临床疗效显著，但存在上述缺点，极大地限制了其在临床的应用。

非离子表面活性剂囊泡(也有人称为非离子性表面活性剂脂质体)英文名为Non-ionicsurfaetantbasedvesicles，简称niosomes。它是以各种非离子表面活性剂为载体材料，通过自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡状载体。利用非离子表面活性剂囊泡包裹药物可以减少药物在达到有效部位前被破坏、延长药物的半衰期、从而延长药物的作用时间以及降低毒副作用，改变药物在体内的分布，达到被动靶向作用等，在加入适当特殊辅料后也可以达到主动靶向的作用。与脂质体相比，非离子表面活性剂囊泡的载体材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生产和贮存皆不需特殊条件，可使工艺简化、成本降低，是一种极有希望的新型药物载体。由于非离子表面活性剂毒性较小，具有生物相容性和可降解性，不解离，不发生氧化水解，易大量生产，且可根据用途设计其结构，因此近年来对其研究的人越来越多。囊泡技术已经成为化学、药学和生命科学研究领域中的热点之一。经皮给药外用制剂对该药物具有独特的优势，应用新型囊泡给药系统，改善药物的透皮吸收，解决药物在口服和注射给药时的毒副作用，增加临床给药患者的顺从性，将具有广阔的应用前景，会产生良好的社会效益和可观的经济效益。

发明内容

本发明目的是提供青藤碱囊泡及其制备方法、还有青藤碱囊泡凝胶的制剂及其制备方法。

本发明所解决的技术问题，本发明的优点和技术优势为：

青风藤具有多种活性成分，这就决定了其具有很多的药理活性，目前的研究主要集中在神经系统、免疫系统和心血管系统。青风藤的主要成分是青藤碱，在治疗疾病中应用广泛，具有镇痛、镇静、催眠、免疫抗炎、免疫抑制、降压、抗心律失常等作用，多用于风湿、类风湿关节炎，肾小球疾病，骨质增生，脊椎炎，心律失常，红斑性狼疮以及海洛因依赖戒断症的治疗。

青藤碱结构类似吗啡，具有镇痛、抗炎的作用，实验证实青藤碱可抑制角叉菜引起的大鼠足肿胀，且可显著降低大鼠足跖炎症渗出物中的PGE含量，提示青藤碱可抑制炎症局部PG(前列腺素)的合成或释放(PG可引起炎症反应，并可使痛觉感受器对组胺和缓激肽等致痛物质的敏感性提高)。另外，青风藤碱也是中药青风藤的有效成分之一，其能明显提高小鼠热板痛阈，显著减少醋酸所致的小鼠扭体次数、提高小鼠足趾电刺激的痛阈。

青藤碱能明显抑制家兔VSMC增殖反应及DNA合成，并呈剂量依赖关系，表明青藤碱具有抗VSMC增殖作用，并初步认为青藤碱降血压作用与青藤碱抑制VSMC增殖有关。另有实验研究表明青藤碱对神经节动作电位具有浓度依赖性抑制作用，对节前纤维的兴奋和传导无明显影响，表明其作用部位在神经节，且高Ca2溶液明显拮抗青藤碱对神经节动作电位的抑制作用，因此青藤碱的降压作用机理与神经节阻断和抗肾上腺素作用有关。

青藤碱是一种组胺释放剂，因此青藤碱抑制免疫机能的机理可能与组胺释放有关。有实验表明青藤碱可引起小鼠胸腺及脾脏重量减轻，对小鼠抗羊红细胞抗体产生及对羊红细胞诱导的迟发型超敏反应(DTH)均有明显的抑制作用，并可延长小鼠同种异体移植心肌的存活时间。在体外，青藤碱对小鼠脾细胞的增殖反应也呈较强抑制作用。此实验亦表明青藤碱对体液及细胞免疫均为抑制作用。可见青藤碱在淋巴组织细胞增殖，免疫器官重量，抗体产生，移植排斥和DTH等方面表现抑制作用。在临床，青藤碱通过抑制RA患者全身及关节滑膜内的异常免疫反应及抑制关节内肉芽增生的方式对RA患者发挥疗效。

青风藤临床上主要用于风湿、类风湿性关节炎以及相关疾病骨质增生和脊椎炎，历史悠久，疗效确切。现在，临床上使用的青风藤制剂主要有注射剂以及片剂、丸剂、胶囊剂等剂型，但是，青风藤的主要有效成分生物半衰期短，具有释放组胺而致皮疹等副作用，对光、热也不稳定，需要通过适当的药剂学方法改变其刺激性和不稳定性。

靶向制剂是继一代普通制剂、二代缓释制剂和前体制剂、三代控释制剂之后的第四代制剂。脂质体是研究的最多靶向药物载体，但脂质体的性能存在如下缺点：①由于其化学不稳定性，制备及贮藏困难，药物包裹率不高且易发生渗漏而失去靶向性；②所用原料磷脂难以纯化，且易氧化变质而降低膜流动性导致被包裹药物的渗漏；③纯化的磷脂价格昂贵；④生产中常需通惰性气体，制备贮藏难度较大。因此，人们广泛地研究了化学组成确定、性质较稳定、能构成脂质体样囊泡的载体。

随着脂膜模拟化学的发展，人们在研究中发现，表面活性剂在水溶液可白组装成双层封闭结构，和脂质体结构类似的囊泡，壳层内外均是亲水基团，空的中心可容纳水性介质，夹在两层亲水基团中间的是疏水基团。许多表面活性剂都具有自我组装形成囊泡结构的能力，但由于非离子型表面活性剂毒性较小，具有生物相容性和可降解性，不解离，不发生氧化水解，易大量生产，且可根据用途设计其结构，因此对其研究较为深入。

非离子型表面活性剂囊泡(niosomes)也可称为非离子型表面活性剂脂质体(因为磷脂也是一种表面活性剂，且一直将liposomes译为脂质体)，它是非离子表面活性剂自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡载体，与脂质体相比，非离子型表面活性剂囊泡的载体材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生产和贮存皆不需特殊条件，可使工艺简化、成本降低，是一种极有希望的新型药物载体。

囊泡所具有的双层膜结构使其成为潜在的理想的体内药物载体，既可以携带水溶性药物(如氨基酸、多肽、蛋白类药物)，将药物包封在微水相内，也可以携带油溶性药物，将药物增溶在双层膜中，与胶束、微乳液相比，囊泡体系作为药物载体有如下特点：(1)比表面大，更大的增溶量；(2)双层膜具有更强的牢固性和稳定性；(3)可通过组成、pH、盐来调节粒径的大小和药物分子的渗透率。由于组成囊泡的表面活性剂的高度化学稳定性，囊泡比脂质体的稳定性要高很多，且表面活性剂又具有很好的促渗透作用，因此在经皮给药系统中具有特殊的优势。

目前，提高药物透过皮肤角质层的方法包括微粒载体(泡囊、类脂毫微囊等)，化学促进剂(氮酮、挥发油等)，物理促渗技术(离子导入、电穿孔、超声波等)。脂质体经皮给药研究已较多，但传统脂质体透皮效率并不理想，它们倾向于在皮肤角质层表层，与皮肤发生融合而产生蓄积作用，无法穿透进入皮肤深层，而泡囊载体以其毒性小、刺激性小、不对皮肤造成伤害，促进各种性质药物(脂溶性、水溶性、大分子)穿透皮肤角质层、可达到循环系统而备受注目。

囊泡比脂质体更稳定，具有增加药效，减少毒副作用的优点，提供了一种可与脂质体选择使用的新型药物载体。而囊泡较脂质体的优良经皮渗透性能，对于中药尤其是毒性中药透皮靶向新型给药系统的研发，具有重要意义。

青风藤具有祛风湿、通经络、利小便的功效，用于治疗风湿痹痛，关节肿胀，麻痹瘙痒等症，疗效确切，但其活性成分青藤碱生物半衰期短，具有释放组胺而致皮疹等副作用，对光、热也不稳定，严重限制了其临床应用。本课题选择囊泡作为青藤碱经皮给药的新剂型，可提高局部用药部位如皮肤、关节部位的浓度，透皮吸收后可发挥全身治疗作用。

根据青风藤治疗疾病的特点，由于口服或注射给药，局部药物物浓度不易达到，影响了治疗效果。而选择囊泡经皮给药，由于囊泡较脂质体的强穿透性，易达到皮肤深层，可大大提高局部药物的浓度，同时可在皮肤局部形成药物贮库，保持体内稳定的血药浓度，继续发挥全身治疗作用。

青藤碱囊泡也减少了对皮肤的刺激，囊泡达到循环系统后，由于囊泡微粒自身的靶向性，在肝、脾部位浓度较高，可避免青藤碱对心、肾等器官的损害，使用药安全性大大提高。

本发明是通过如下技术方案完成的：

本发明青藤碱囊泡，包括下列重量份组分：

青藤碱0.5-40份

非离子表面活性剂2-700份

附加剂0.3-600份。

进一步优选为：

青藤碱1-20份

非离子表面活性剂5-400份

附加剂0.3-300份。

更进一步优选为：

青藤碱5-10份

非离子表面活性剂20-200份

附加剂0.5-200份。

所述青藤碱还可以为青风藤碱。

所述非离子表面活性剂包括司盘、吐温、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚甘油烷基醚、冠醚、葡萄糖烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇-4-硬脂甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸葵酸甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中一种或一种以上任意比例混合物。

附加剂可为胆固醇、胆固醇聚乙二醇聚合物、硬脂酰胺(SA)、二鲸蜡磷酸酯(DCP)、十八胺、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆188(F68)、羟丙基倍它环糊精、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、N-十六酰-L-高半胱胺酸、磷脂酰胆碱、棕榈酸钠、硬脂酸钠、肉豆蔻酸钠、月桂酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰甲基牛磺酸钠、十二烷基二甲基甜菜碱、月桂酰胺丙基甜菜碱一种或一种以上任意比例混合物，其中聚乙二醇(PEG)种类包括4000、6000、2000、400、300中的一种或一种以上。

非离子表面活性剂中司盘包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等；吐温包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等；蔗糖硬脂酸酯包括蔗糖硬脂酸酯S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-15等；聚氧乙烯脂肪酸酯，别名卖泽(Myrij)，如聚氧乙烯40脂肪酸酯(polyoxyl40stearate)、聚氧乙烯8脂肪酸酯、聚氧乙烯50脂肪酸酯；聚氧乙烯脂肪醇醚，别名苄泽，包括Brij30，Brij35，Brij72，Brij721，西土马哥(Cetomacrogol)，平平加0(Perogol0)，埃莫尔弗(Emlphor)。

本发明青藤碱囊泡可采取乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、水化法、挤出法、机械法、pH梯度法等方法，优选以下制备方法：

取非离子表面活性剂、附加剂、青藤碱溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；另取水或磷酸盐缓冲液，在(15-80℃)恒温搅拌下，匀速注入上述溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加水或磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高压乳匀机1-3次，过滤，灌装或冷冻干燥，即得。

本发明青藤碱囊泡制备方法也可以为：取非离子表面活性剂、附加剂、青藤碱溶于适量有机溶剂，减压蒸发至干燥薄膜，真空干燥除去残余溶媒，然后加入磷酸盐缓冲液，(25-90℃)恒温水合，水合时间10-60分钟，水合后超声处理，灌装或冷冻干燥，即得。

本发明青藤碱囊泡制备方法还可以为：将非离子表面活性剂加少量的磷酸盐缓冲液溶解，加入已经熔融的附加剂中，搅拌，加入青藤碱溶液，混匀后倒入25-85℃的磷酸盐缓冲液，水浴放置5-30分钟，灌装或冷冻干燥，即得。

本发明青藤碱囊泡制备方法还可以为：将非离子表面活性剂、附加剂加入适量有机溶剂溶解，溶液加入1/2有机溶剂量以下的磷酸盐缓冲液，超声2-20分钟，25-65℃旋转至胶态，再加入青藤碱溶液，40-80℃旋转至干，加入磷酸盐缓冲液，旋转10-30分钟，放置1-12小时，充分水合，灌装或冷冻干燥，即得。

本发明青藤碱囊泡制备方法还可以为：取非离子表面活性剂、附加剂溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速加入加有青藤碱的磷酸盐缓冲液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碱调节pH至7，继续搅拌1h，灌装或冷冻干燥，即得。

其中所述的碱是指氢氧化钠、氨水、三乙醇胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或一种以上。

本发明青藤碱囊泡制备方法还可以为：取非离子表面活性剂、附加剂溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入加有铵盐的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的酸根离子，加入适量的青藤碱溶液，继续搅拌0.5h，过滤，灌装或冷冻干燥，即得。

其中所述的铵盐是指硫酸铵、碳酸铵、氯化铵、醋酸铵、磷酸二氢铵中的一种或一种以上。

冷冻干燥工艺中，可添加适量的甘露醇、右旋糖酐、乳糖使冻干溶液重量比例在4％-25％之间，冻干过程中降温速度应在每小时5℃-6℃，在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共熔点，升温速度每小时5℃左右。

本发明青藤碱囊泡制备方法中附加剂根据其溶解性的不同，可溶于有机溶剂中，也可溶于水或不同类型的缓冲液中。

本发明青藤碱囊泡制备方法中磷酸盐缓冲液也可以为硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液、水；有机溶剂包括无水乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异戊醇、乙酸乙酯的一种或一种以上任意比例的混合物。

青藤碱囊泡可以制备为注射剂，口服液，液体胶囊等口服剂型，外用制剂等制剂，优选外用制剂，进一步优选凝胶、软膏剂、贴剂等，进一步优选为凝胶剂。

青藤碱囊泡凝胶由以下重量份组分组成：青藤碱0.5-40、非离子表面活性剂2-700、附加剂0-600、增稠剂0.5-130、保湿剂1-1500、pH调节剂0-100、透皮剂0-60、防腐剂0-300。

可优选为：青藤碱1-20、非离子表面活性剂5-400、附加剂0.3-300、增稠剂1-100、保湿剂1-1000、pH调节剂0-60、透皮剂0-50、防腐剂0.5-250。

增稠剂可为交联聚丙烯树脂类，包括卡波姆941，974，934P，980，981及交联聚丙烯树脂不同盐及衍生物，还可为羟丙甲基纤维素、黄原胶。

保湿剂可为甘油、丙二醇、异丙醇、透明质酸中的一种或一种以上的混合物。

pH调节剂可为有机胺类如三乙醇胺，三乙胺、二乙胺，也可为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。

透皮剂可为氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻异丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。

防腐剂可为山梨酸钾、山梨酸、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯、苯酚中的一种或一种以上。

青藤碱囊泡凝胶的制备方法为：

取增稠剂、保湿剂、透皮剂、防腐剂，加入蒸馏水，pH调节剂，制成凝胶基质，和所制得的青藤碱囊泡混悬液混合，搅拌均匀，即得青藤碱囊泡凝胶。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述组合物的有益效果。

试验方法及结果：

1、镇痛实验(扭体法)

1.1试验材料：昆明种小鼠，雄性，18-22g，清洁级。

实验小鼠随机分为：空白对照组；阳性对照组(云南白药酊)；药物组(本发明青藤碱囊泡凝胶)。

1.2方法：实验前24h，用硫化钠给小鼠腹部脱毛，脱毛面积3×3cm²，备用。于每组动物腹部涂抹不同受试药物，空白对照组涂抹等量生理盐水，共给药3次，每次间隔10min，末次给药20min后各组小鼠腹腔注射0.6％醋酸(0.2mL/10g)，观察25min内的扭体数。

1.3统计方法：

采用SPSS11.5统计软件进行统计分析，差异的显著性分析采用多组比较的单因素方差分析检验。

1.4结果：

表1各载体囊泡凝胶对醋酸致小鼠扭体的镇痛效果

*：P＜0.05与空白对照组比较

表1的结果显示：青藤碱囊泡凝胶能减少小鼠的扭体次数，有显著的镇痛效果。

2、对大鼠佐剂性关节炎的抗炎试验

2.1试验材料：SD雄性大鼠，160-180g。

2.2方法：试验动物随机分为阳性对照组、模型组、青藤碱囊泡凝胶组，于每鼠左后足跖皮内注射FCA0.1ml致炎，建立大鼠佐剂性关节炎模型。在致炎前和致炎后第13、15、17、19、21、22、23天用足容积测量仪测定大鼠右侧足爪容积，求出肿胀度(ΔmL＝致炎后容积-致炎前容积)，以观察大鼠的继发炎症变化情况。

2.3统计方法：

采用SPSS11.5统计软件进行统计分析，差异的显著性分析采用多组比较的单因素方差分析检验。

2.4试验结果：

表2载药囊泡凝胶对佐剂性关节炎继发性足爪肿胀的作用

与空白对照相比较，*p＜0.05，**p＜0.01

表2的结果显示：青藤碱囊泡凝胶对佐剂性关节炎继发性炎症有显著的抑制作用。

以下通过实施例来进一步阐述本发明所述组合物的制备方法。

实施例1

取青藤碱3g，吐温4028g，胆固醇30g，溶于无水乙醇，旋转蒸发除去溶剂(60℃)，加入pH为6.8的硫酸铵缓冲液中，20℃搅拌至乙醇挥尽，超声处理30min，室温静置冷却，即得青藤碱的囊泡混悬液液。

取卡波姆94150g，甘油15g，山梨酸钾6g，加入纯化水100ml，制得空白凝胶基质，把囊泡混悬液和空白凝胶基质混匀，即得囊泡凝胶。

实施例2

取青藤碱5g，司盘8050g，硬质酰胺45g，溶于乙醚中，旋转蒸发除去溶剂(60℃)，真空干燥过夜，加入pH为6.5的硫酸铵缓冲液中，水合温度60℃，水合时间30min，用高压均质机处理，即得青藤碱的囊泡混悬液。

取卡波姆98015g，丙二醇120g，氮酮5g，三乙胺7g，山梨酸10g，加入纯化水3000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例3

取青藤碱10g，司盘20250g，硬脂酰胺45g，溶于甲醇，旋转蒸发除去溶剂(55℃)，加入纯化水水合，水合温度65℃，水合时间45min，超声处理30分钟，即得青藤碱的囊泡混悬液。

实施例4

取青藤碱1g，蔗糖硬脂酸酯S-158g，蔗糖硬脂酸酯S-35g，十二烷基硫酸钠20g，溶于氯仿，匀速注入纯化水中，80℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液，也可超声处理5-30分钟。

实施例5

取青藤碱1g，司盘8530g，司盘2020g，二鲸蜡磷酸酯100g溶于丙酮中，注入pH为6.5的硫酸铵缓冲液中，60℃搅拌至乙醚挥尽，超声或用高压均质机处理，即得青藤碱的囊泡混悬液。

实施例6

取司盘6045g加少量的pH为6磷酸盐缓冲液溶解，加入已经熔融的45gN-十六酰-L-高半胱胺酸中，搅拌，加入1g青藤碱磷酸盐缓冲盐溶液(pH6)，混匀后倒入55℃的磷酸盐缓冲液(pH6)，水浴放置30分钟，即得囊泡混悬液。

实施例7

取司盘100g、十八胺150g加入乙醚溶解，溶液加入1/5乙醚量的25g青藤碱磷酸盐缓冲液(pH6)，超声20分钟，65℃旋转蒸发至胶态，再加入的磷酸盐缓冲溶液(pH6)，60℃水合，放置12小时，即得囊泡混悬液。

实施例8

取青藤碱7g，吐温406g，泊洛沙姆4g，二鲸腊磷酸脂8g，溶于异戊醇，均速注入pH为6.5的柠檬酸缓冲液中，60℃搅拌至异戊醇挥尽，超声处理30min，室温静置冷却，即得青藤碱的囊泡混悬液。

实施例9

取青藤碱20g，吐温20100g，蔗糖硬脂酸酯S-770g，羟丙基倍它环糊精45g，胆固醇30g，十八胺20g溶于甲醇∶氯仿(2∶1)，旋转蒸发除去溶剂(65℃)，真空干燥过夜，加入纯化水，水合温度60℃，水合时间60min，超声处理60分钟，即得青藤碱的囊泡混悬液。

实施例10

取青藤碱2g，苄泽(Brij-35)10g，蔗糖硬脂酸酯S-315g，胆固醇聚乙二醇聚合物2g，溶于乙醚，匀速注入纯化水中，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液，也可超声处理20分钟。

实施例11

将青藤碱12g，聚氧乙烯(40)脂肪酸酯40g，蔗糖硬脂酸酯S-320g，硬脂酰胺8g，溶于乙酸乙酯，匀速注入纯化水中，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆97450g，透明质酸480g，山梨酸10g，羟苯丙酯15g，氢氧化钠28g加入纯化水5000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例12

取青藤碱8g，聚氧乙烯烷基醚150g，胆固醇180g，溶于二氯甲烷，匀速注入溶于去离子水中，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆934P120g，丙二醇1000g，月桂胺50g，二甲基亚砜50g，羟苯乙酯200g，羟苯甲酯50g，加入纯化水6000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例13

取青藤碱15g，葡萄糖烷基醚20g，聚甘油烷基醚10g，二鲸腊磷酸脂15g，溶于乙醇，匀速注入酒石酸缓冲液中，25℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取HPMC(K-6000)80g，异丙醇500g，苯酚30g，加入纯化水9000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例14

取青藤碱2g，蔗糖硬脂酸酯S-79g，蔗糖硬脂酸酯S-118g，胆固醇10g，溶于乙醇，匀速注入三羟甲基氨基缓冲液(pH6.5)，70℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆934P35g，甘油400g，羟苯甲酯10g，羟苯丙酯10g，碳酸钠21g，加入纯化水6000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例15

取青藤碱10g，聚氧乙烯脂肪醇醚50g，胆固醇3g，溶于无水乙醇，旋转蒸发除去溶剂(60℃)，加入pH为6.5的硫酸铵缓冲液中，60℃搅拌至乙醇挥尽，超声处理30min，室温静置冷却，即得青藤碱的囊泡混悬液液。

实施例16

取青藤碱3g，蔗糖硬脂酸酯S-1125g，胆固醇聚乙二醇聚合物1g，溶于乙醇，匀速注入纯化水中，50℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液。

实施例17

取青藤碱5g，聚氧乙烯脂肪酸酯180g，胆固醇200g，溶于氯仿，匀速注入纯化水中，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液。

实施例18

将青藤碱10g，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物100g，胆固醇300g，溶于异戊醇，匀速注入纯化水中，40℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液。

实施例19

取青藤碱6g，蔗糖硬脂酸酯S-1136g，蔗糖硬脂酸酯S-360g，胆固醇94g，溶于乙醇，匀速注入溶有泊洛沙姆10g的纯化水，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆934P60g，丙二醇600g，羟苯乙酯10g，二乙胺42g，加入纯化水7000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例20

取青藤碱1g，吐温8015g，胆固醇15g，溶于乙醇，匀速注入溶有泊洛沙姆1g的纯化水，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆94135g，HPMC(K-6000)40g，甘油300g，羟丙甲基纤维素10g，碳酸钠18g，加入纯化水6500ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例21

取青藤碱5g，泊洛沙姆30g，二鲸腊磷酸脂15g，溶于乙醇，匀速注入纯化水，60℃搅拌除去溶剂后，即得囊泡混悬液；

取卡波姆94140g，HPMC(K-4000)20g，黄原胶15g，甘油300g，三乙胺18g，加入纯化水7000ml，制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例22

取囊泡混悬液，按常规方法制备成各种口服固体制剂。

实施例23

取囊泡混悬液，按常规方法制备成软膏剂、贴剂、喷雾剂。

实施例24

取司盘4010g，胆固醇10g，十二烷基硫酸钠20g，超声或加热溶于乙醇，在30℃恒温搅拌下，匀速注入溶有青藤碱1g的0.1mol/L柠檬酸水溶液中，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碳酸钠调节pH至7，继续搅拌1h，过滤，即得。

取卡波姆94125g，HPMC(K-4000)30g，甘油280g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入碳酸氢钠调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例25

取聚氧乙烯(40)脂肪酸酯100g，胆固醇98g，硬脂酸钠18g超声或加热溶于异丙醇，在50℃恒温搅拌下，匀速注入溶有青藤碱1.5g的0.15mol/L柠檬酸水溶液中，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碳酸钠调节pH至7，继续搅拌1h，过滤，即得。

取卡波姆98020g，甘油80g，丙二醇100g，羟苯丙酯8g，加入纯化水7000ml，充分混合溶胀，加入三乙醇胺调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例26

取聚氧乙烯(50)脂肪酸酯10g，胆固醇102g，硬脂酸钠20g，超声或加热溶于丙酮，在45℃恒温搅拌下，匀速注入溶有青藤碱5g的0.3mol/L柠檬酸水溶液中，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碳酸钠调节pH至7，继续搅拌1h，过滤，即得。

取卡波姆934100g，甘油60g，丙二醇100g，氮酮10g，羟苯乙酯1g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入碳酸钠调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例27

取司盘60100g，胆固醇95g，十二烷基硫酸钠20g超声或加热溶于乙醚，在40℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入pH为6.5硫酸铵的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的硫酸根，加入溶解青藤碱3g的水中，继续搅拌0.5h，过滤，即得。

取卡波姆981180g，甘油40g，肉豆蔻酸异丙酯12g，山梨酸10g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入三乙醇胺调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例28

取聚氧乙烯(40)脂肪酸酯50g，胆固醇150g，硬脂酸钠25g，超声或加热溶于乙酸乙酯，在55℃恒温搅拌下，匀速注入溶有青藤碱8g的0.2mol/L柠檬酸水溶液中，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的氢氧化钠调节pH至7，继续搅拌1h，过滤，即得。

取卡波姆981180g，甘油450g，氮酮10g，羟苯乙酯12g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入氢氧化钠调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例29

取Brij721100g，胆固醇125g，十二烷基硫酸钠25g超声或加热溶于二氯甲烷，在48℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入pH为6.5硫酸铵的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的硫酸根，加入溶解青藤碱10g的水中，继续搅拌0.5h，过滤，即得。

取卡波姆941150g，甘油200g，油酸聚乙二醇甘油酯20g，丙二醇8g，苯酚5g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入氢氧化钠调节凝胶pH到7.0得空白凝胶，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例30

取聚氧乙烯(8)脂肪酸酯100g，胆固醇115g，硬脂酸钠20g，超声或加热溶于氯仿，在50℃恒温搅拌下，匀速注入溶有青藤碱2g的0.2mol/L柠檬酸水溶液中，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碳酸钠调节pH至7，继续搅拌1h，过滤，即得。

取卡波姆980120g，甘油60g，肉豆蔻异丙基酸酯50g，羟苯甲酯3g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入碳酸钠调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例31

取Brij72150g，胆固醇125g，十二烷基硫酸钠25g超声或加热溶于甲醇，在35℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入pH为6.5碳酸铵的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的碳酸根，加入溶解青藤碱15g的水中，继续搅拌0.5h，过滤，即得。

取卡波姆941350g，甘油150g，氮酮30g，聚甘油脂肪酸酯20g，羟苯乙酯2g，加入纯化水7000ml，充分混合溶胀，加入氢氧化钠调节凝胶pH到7.0得空白凝胶，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例32

取司盘20200g，胆固醇95g，十二烷基硫酸钠20g超声或加热溶于乙醇，在60℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入pH为6.5醋酸铵的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的醋酸根，加入溶解青藤碱7g的水中，继续搅拌0.5h，过滤，即得。

取卡波姆98180g，甘油200g，月桂酸聚乙二醇甘油酯12g，羟苯乙酯1g，加入纯化水7000ml，充分混合溶胀，加入三乙醇胺调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

实施例33

取司盘80110g，胆固醇95g，十二烷基硫酸钠20g超声或加热溶于乙醇，在65℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入pH为6.5磷酸二氢铵的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的磷酸二氢根，加入溶解青藤碱18g的水中，继续搅拌0.5h，过滤，即得。

取卡波姆98040g，甘油400g，油酸聚乙二醇甘油酯10g，山梨酸钾3g，加入纯化水6000ml，充分混合溶胀，加入三乙醇胺调节凝胶pH到7.0制得空白凝胶基质，把空白凝胶基质和囊泡混悬液混匀，即得囊泡凝胶。

Claims (40)

1.青藤碱囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：

青藤碱0.5-40份

非离子表面活性剂2-700份

附加剂0.3-600份；

其中，非离子表面活性剂为司盘、吐温、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚甘油烷基醚、葡萄糖烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中一种或一种以上；

附加剂为胆固醇、胆固醇聚乙二醇聚合物、硬脂酰胺、二鲸蜡磷酸酯、十八胺、十二烷基硫酸钠、羟丙基倍它环糊精、N-十六酰-L-高半胱胺酸、硬脂酸钠中一种或一种以上。

2.根据权利要求1的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：

青藤碱1-20份

非离子表面活性剂5-400份

附加剂0.3-300份。

3.根据权利要求1的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的：

青藤碱5-10份

非离子表面活性剂20-200份

附加剂0.5-200份。

4.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为吐温类非离子表面活性剂。

5.根据权利要求4的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85。

6.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸酯类非离子表面活性剂。

7.根据权利要求6的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚氧乙烯(40)脂肪酸酯、聚氧乙烯(8)脂肪酸酯、聚氧乙烯(50)脂肪酸酯。

8.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚类非离子表面活性剂。

9.根据权利要求8的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为Brij30，Brij35，Brij72，Brij721，西土马哥，平平加O，埃莫尔弗。

10.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为蔗糖酯类非离子表面活性剂。

11.根据权利要求10的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-15。

12.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘类非离子表面活性剂。

13.根据权利要求12的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85。

14.根据权利要求13的囊泡，其特征是，所述的非离子表面活性剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80。

15.根据权利要求1的囊泡，其特征是，所述的附加剂为胆固醇。

16.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、青藤碱溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入磷酸盐缓冲液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高压乳匀机1-3次，过滤，灌装或冷冻干燥，即得。

17.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂、青藤碱溶于适量有机溶剂，减压蒸发至干燥薄膜，真空干燥去残余溶媒，然后加入磷酸盐缓冲液，25-90℃恒温水合，水合时间10-60分钟，水合后超声处理，灌装或冷冻干燥，即得。

18.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，将非离子表面活性剂加少量的磷酸盐缓冲液溶解，加入已经熔融的附加剂中，搅拌，加入青藤碱溶液，混匀后倒入25-85℃的磷酸盐缓冲液，水浴放置5-30分钟，灌装或冷冻干燥，即得。

19.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，将非离子表面活性剂、附加剂加入适量有机溶剂溶解，溶液加入1/2有机溶剂量以下的磷酸盐缓冲液，超声2-20分钟，25-65℃旋转至胶态，再加入青藤碱溶液，40-80℃旋转至干，加入磷酸盐缓冲液，旋转10-30分钟，放置1-12小时，充分水合，灌装或冷冻干燥，即得。

20.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速加入加有青藤碱的磷酸盐缓冲液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，加入适量的碱调节pH至7，继续搅拌1h，灌装或冷冻干燥，即得；

其中所述的碱是指氢氧化钠、氨水、三乙醇胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或一种以上。

21.权利要求1的囊泡的制备方法，其特征在于，取非离子表面活性剂、附加剂溶于适量有机溶剂，加热或超声溶解，溶液备用；在15-80℃恒温搅拌下，取上述溶液匀速注入加有铵盐的溶液，加完后继续搅拌，至有机溶剂挥尽，通过透析或过柱除去囊泡其中的酸根离子，加入适量的青藤碱溶液，继续搅拌0.5h，过滤，灌装或冷冻干燥，即得；

其中所述的铵盐是指硫酸铵、碳酸铵、氯化铵、醋酸铵、磷酸二氢铵中的一种或一种以上。

22.根据权利要求16-21任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，附加剂根据其溶解性的不同，溶于有机溶剂中，或者溶于水、磷酸盐缓冲液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液中的一种；青藤碱溶于有机溶剂，或溶于水、磷酸盐缓冲液、硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液中的一种制成青藤碱溶液。

23.根据权利要求16-21任意一项所述的囊泡的制备方法，其特征在于，有机溶剂是指无水乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异戊醇、乙酸乙酯的一种或一种以上任意比例的混合物；磷酸盐缓冲液用硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液、柠檬酸缓冲液、酒石酸缓冲液、水中的一种替代。

24.含有权利要求1的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，为口服剂型或外用制剂。

25.根据权利要求24的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，为外用制剂。

26.根据权利要求25的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述外用制剂为凝胶剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂。

27.根据权利要求26的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，为凝胶剂。

28.根据权利要求27的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述凝胶剂是由下述重量份的组分组成：

青藤碱0.5-40、非离子表面活性剂2-700、附加剂0.3-600、增稠剂0.1-150、保湿剂1-1500、pH调节剂0-60、透皮剂0-60、防腐剂0-300。

29.根据权利要求28的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述凝胶剂是由下述重量份的组分组成：

青藤碱1-20、非离子表面活性剂5-400、附加剂0.3-300、增稠剂0.5-120、保湿剂1-1100、pH调节剂0-50、透皮剂0-50、防腐剂0.5-200。

30.权利要求28或29的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述增稠剂为交联聚丙烯树脂类、交联聚丙烯树脂不同种类盐及衍生物、或羟丙甲基纤维素、黄原胶一种或一种以上混合物。

31.根据权利要求30的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述交联聚丙烯树脂类增稠剂，包括卡波姆941，974，934P，980，981。

32.根据权利要求28或29的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述保湿剂为甘油、丙二醇、异丙醇、透明质酸中的一种或一种以上混合物。

33.根据权利要求28或29的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述pH调节剂为有机胺类，或氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠。

34.根据权利要求33的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述有机胺类为三乙醇胺、三乙胺、二乙胺、月桂胺。

35.根据权利要求28或29的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述透皮剂为氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻异丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

36.根据权利要求28或29的青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述防腐剂可为山梨酸钾、山梨酸、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯、苯酚中的一种或一种以上混合物。

37.根据权利要求28或29青藤碱囊泡的制剂，其特征在于，所述青藤碱囊泡凝胶的制备方法为：

取增稠剂、保湿剂、透皮剂、防腐剂，加入水，pH调节剂，制成凝胶基质，和所制得的青藤碱囊泡混悬液混合，搅拌均匀，即得青藤碱囊泡凝胶。

38.权利要求16-21任意一项的制备方法，其特征在于，冷冻干燥时添加适量的甘露醇、右旋糖酐、乳糖使冻干溶液重量比例在4％-25％之间，冻干过程中降温速度应在每小时5℃-6℃，在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共熔点，升温速度每小时5℃左右。

39.根据权利要求1或2或3所述的囊泡，其特征在于，青藤碱用青风藤碱替代。

40.根据权利要求28或29所述的制剂，其特征在于，青藤碱用青风藤碱替代。