CN114082096A - 盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法 - Google Patents

盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法 Download PDF

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CN114082096A CN202111295018.5A CN202111295018A CN114082096A CN 114082096 A CN114082096 A CN 114082096A CN 202111295018 A CN202111295018 A CN 202111295018A CN 114082096 A CN114082096 A CN 114082096A
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仇萍
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Abstract

本申请公开提出了一种盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法，该盐酸青藤碱的递送装置，包括药液容纳机构、超声波发生机构以及容纳于药液容纳机构内的盐酸青藤碱溶液，超声波发生机构能发出频率为20～45kHz的超声波，超声波发生机构的功率为0.5～2.5W·cm‑2。盐酸青藤碱溶液容纳于药液容纳机构内，超声波发生机构发出合适频率和功率的超声波，超声波通过热效应和空化作用作用于盐酸青藤碱溶液和/或皮肤，促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。

Description

盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法
技术领域
本申请涉及盐酸青藤碱药物领域，特别是涉及盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法。
背景技术
青藤碱(Sinomenine，SN)是从中药材清风藤中提取分离得到的一种生物碱单体，具有抗炎、镇痛和免疫抑制等作用。正清风痛宁注射液是临床上用于治疗风湿及类风湿性关节炎的常用制剂，其有效成分为盐酸青藤碱(Sinomenine Hydrochloride，SNH)。相比于其他给药方式，经皮给药能够避免肝脏首过效应和胃肠道或局部肌肉的刺激性，提高患者的依从性。盐酸青藤碱经皮给药方式的研究显然也十分必要。但SNH较低的经皮渗透能力是限制了其皮肤局部应用的主要因素。因此有必要提供一种促进盐酸青藤碱的经皮渗透能力的方法。
发明内容
本申请提供一种盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法，旨在解决盐酸青藤碱经皮渗透能力低的问题。
第一方面，本申请实施例提出了一种盐酸青藤碱的递送装置，包括药液容纳机构、超声波发生机构以及容纳于药液容纳机构内的盐酸青藤碱溶液，超声波发生机构能发出频率为20～45kHz的超声波，超声波发生机构的功率为0.5～2.5W·cm-2。
根据一些实施例，药液容纳机构为能够吸附盐酸青藤碱溶液的多孔介质结构。
根据一些实施例，多孔介质结构为硅胶层结构、泡沫金属或海绵结构。
根据一些实施例，超声波发生机构包括信号发生组件，信号发生组件包括用于发出连续超声波的第一控制位和/或用于发出脉冲超声波的第二控制位。
根据一些实施例，当信号发生组件位于第一控制位时，连续超声波的时长为10～18min。
根据一些实施例，当信号发生组件位于第二控制位时，每个脉冲超声波的占空比为40～60％，每个脉冲超声波的时长为10～20min，且脉冲超声波的数量为2～5。
根据一些实施例，递送装置还包括电致孔机构，电致孔机构与超声波发生机构独立设置或者电致孔机构与超声波发生机构集成设置。
根据一些实施例，盐酸青藤碱溶液包括盐酸青藤碱、依地酸二钠、亚硫酸氢钠、注射用水。
第二方面，本申请实施例提出了一种递送盐酸青藤碱的方法，包括以下步骤：
将盐酸青藤碱溶液附着于皮肤；
对盐酸青藤碱溶液和/或皮肤进行超声波处理，使盐酸青藤碱溶液的盐酸青藤碱递送至皮肤内，超声波的频率为20～45kHz，超声的功率为0.5～2.5W·cm-2。
根据一些实施例，超声波的频率为25～35kHz，超声的功率为1.28～1.67W·cm-2。
根据本申请实施例的盐酸青藤碱的递送装置，盐酸青藤碱溶液容纳于药液容纳机构内，超声波发生机构发出合适频率和功率的超声波，超声波通过热效应和空化作用作用于盐酸青藤碱溶液和/或皮肤，促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。
附图说明
下面将参考附图来描述本申请示例性实施例的特征、优点和技术效果。
图1是实施例1的不同皮肤下的盐酸青藤碱累积渗透量与时间变化曲线图；其中，1A为大鼠皮肤；1B为小鼠皮肤；1C为裸鼠皮肤；
图2是实施例2的SNH在不同耦合剂中的稳定性的示意图；
图3是实施例2的不同耦合剂及混合比例对SNH溶液经皮渗透的影响
Figure BDA0003336306140000021
示意图；
图4是实施例3的超声波频率和功率对SNH累积渗透量的影响
Figure BDA0003336306140000022
Figure BDA0003336306140000031
示意图；
图5是实施例4的超声波不同施加时间和占空比对SNH累积渗透量的影响
Figure BDA0003336306140000032
示意图；
图6是实施例5的不同US时间下小鼠皮肤状态图；其中，6A为US施加时间30min；6B为US施加时间20min；
图7是实施例5的在连续US模式下小鼠皮肤和肌肉中SNH滞留量示意图；其中，7A为皮肤；7B为肌肉；
图8是实施例5的占空比为50％下小鼠皮肤和肌肉中SNH滞留量(对照组：未施加超声波；
Figure BDA0003336306140000033
)示意图；其中，8A为皮肤；8B为肌肉；
图9是实施例6的超声波与电致孔协同促渗作用示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本申请的实施方式作进一步详细描述。以下实施例的详细描述和附图用于示例性地说明本申请的原理，但不能用来限制本申请的范围，即本申请不限于所描述的实施例。
在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“多个”的含义是两个以上；术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。“垂直”并不是严格意义上的垂直，而是在误差允许范围之内。“平行”并不是严格意义上的平行，而是在误差允许范围之内。
第一方面，本申请实施例提出了一种盐酸青藤碱的递送装置，包括药液容纳机构、超声波发生机构以及容纳于药液容纳机构内的盐酸青藤碱溶液，超声波发生机构能发出频率为20～45kHz的超声波，超声波发生机构的功率为0.5～2.5W·cm-2。
药液容纳机构、超声波发生机构、盐酸青藤碱溶液配合使用。药液容纳机构可以容纳盐酸青藤碱溶液。使用盐酸青藤碱的递送装置时，将容纳盐酸青藤碱溶液的药液容纳机构放置于皮肤，超声波发生机构放置于药液容纳机构远离皮肤一侧。具体而言，可将超声波发生机构的超声波探头放置于药液容纳机构中贴在药液容纳机构远离皮肤一侧的表面或伸入药液容纳机构中。超声波发生机构与皮肤的距离为2mm左右，如2mm。超声波发生机构能发出频率为20～45kHz的超声波，超声波发生机构的功率为0.5～2.5W·cm-2，从而促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。上述盐酸青藤碱的递送装置可有效的将盐酸青藤碱递送至皮肤内。
超声波有两种可能的促渗机制，即热效应和空化作用。应用超声波后，皮肤温度增加，导致更多的药物扩散到皮肤中。空化作用作为主要的促渗机制，是指在角质层中形成空穴和气泡。当应用超声波时，会引起连续的振荡和稳定的空化，在应用区域周围诱发气泡，即为稳定空化作用；另一种空化作用为惯性空化，是在应用超声波期间，在一个或多个周期内快速且不可控地产生大量气泡，这些气泡以冲击波或微射流的形式朝向皮肤。在超声波作用下，促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。
根据本申请实施例的盐酸青藤碱的递送装置，盐酸青藤碱溶液容纳于药液容纳机构内，超声波发生机构发出合适频率和功率的超声波，超声波通过热效应和空化作用作用于盐酸青藤碱溶液和/或皮肤，促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。
在其中一些实施例中，药液容纳机构为能够吸附盐酸青藤碱溶液的多孔介质结构。多孔介质结构可较好的吸附盐酸青藤碱溶液，盐酸青藤碱溶液可在一定时间内稳定附着在皮肤上。
在其中一些实施例中，多孔介质结构为硅胶层结构、泡沫金属或海绵结构。上述结构均可较好的吸附盐酸青藤碱溶液。海绵结构和硅胶层结构为柔性结构，可较好的贴附在皮肤上。另外，硅胶性质比较稳定，不容易与盐酸青藤碱溶液发生反应，且亲肤性较好，也不会对皮肤造成不好的影响。
在其中一些实施例中，超声波发生机构包括信号发生组件，信号发生组件包括用于发出连续超声波的第一控制位和/或用于发出脉冲超声波的第二控制位。
信号发生组件可以控制超声波发生机构发出的超声波的模式，如连续超声波和脉冲超声波。信号发生组件可以只具有第一控制位和第二控制位中的一个，使得超声波发生机构只能发出对应的单一超声波。当然信号发生组件可以同时具有第一控制位和第二控制位，根据需要切换第一控制位和第二控制位，这样超声波发生机构相应的发出连续超声波或脉冲超声波，使得超声波发生机构使用灵活，满足于不同的场景需求。
在其中一些实施例中，当信号发生组件位于第一控制位时，连续超声波的时长为10～18min。
在该条件下超声波对盐酸青藤碱的经皮渗透具有较强的促进作用，同时也不会超出皮肤的耐受范围，可较好的保护皮肤，防止皮肤出现红肿等现象。
在其中一些实施例中，当信号发生组件位于第二控制位时，每个脉冲超声波的占空比为40～60％，每个脉冲超声波的时长为10～20min，且脉冲超声波的数量为2～5。
一个脉冲超声波即为一个脉冲循环。占空比是指在一个脉冲超声波的持续时间内，通电时间相对于总时间所占的比例，具体是指脉冲超声波内，进行超声波的时长与每个脉冲超声波的时长的比例。如当脉冲超声波的占空比为40％，每个脉冲超声波的时长为10min时，即脉冲超声波内，进行超声波4min后暂停6min。脉冲超声波的数量为2～5个。脉冲超声波的占空比为40～60％，低的占空比的脉冲超声波对促进盐酸青藤碱的经皮渗透的效果更好。每个脉冲超声波的时长为10～20min，且脉冲超声波的数量为2～5个，这样超声波对盐酸青藤碱的经皮渗透具有较强的促进作用，同时也不会超出皮肤的耐受范围，可较好的保护皮肤，防止皮肤出现红肿等现象。
在其中一些实施例中，递送装置还包括电致孔机构，电致孔机构与超声波发生机构独立设置或者电致孔机构与超声波发生机构集成设置。
电致孔和超声波可分别由相应的发生装置产生，即递送装置还包括独立设置的电致孔机构和超声波发生机构。可以理解的是，电致孔机构与超声波发生机构可集成到一个机构，可分别由相应的控制开关进行控制，调节电致孔机构与超声波发生机构的开闭以及相应的工作参数。超声波和电致孔技术均属于物理促渗方法，在施加于皮肤表面后，会产生一定数量的亲水性孔道，降低角质层的屏障功能，但二者的促渗原理不同，电致孔是利用瞬时脉冲电压作用于角质层，而超声波主要是通过空化效应增加皮肤的通透性，因此可将电致孔和超声波技术联合应用，达到更佳的协同促渗效果。
在其中一些实施例中，盐酸青藤碱溶液包括盐酸青藤碱、依地酸二钠、亚硫酸氢钠、注射用水。
盐酸青藤碱溶液可为盐酸青藤碱的液体制剂，如采用上述组成的盐酸青藤碱溶液多为盐酸青藤碱的注射液，具体可采用正清风痛宁注射液。上述组成的盐酸青藤碱溶液其性质较为稳定。
在其中一些实施例中，盐酸青藤碱溶液中包含耦合剂或不包含耦合剂。可根据需要选择在盐酸青藤碱溶液加入耦合剂或不加入耦合剂。
第二方面，本申请实施例提出了一种递送盐酸青藤碱的方法，包括以下步骤：
将盐酸青藤碱溶液附着于皮肤；
对盐酸青藤碱溶液和/或皮肤进行超声波处理，使盐酸青藤碱溶液的盐酸青藤碱递送至皮肤内，超声波的频率为20～45kHz，超声的功率为0.5～2.5W·cm-2。
盐酸青藤碱溶液可直接附着于皮肤上，如涂抹在皮肤上，或盐酸青藤碱溶液吸附在药液容纳机构如多孔介质结构中，将多孔介质结构贴附于皮肤，使得盐酸青藤碱溶液附着于皮肤上。盐酸青藤碱溶液可以是盐酸青藤碱即时溶于溶剂配制的盐酸青藤碱溶液，如盐酸青藤碱的水溶液，也可以是现有的盐酸青藤碱的液体制剂，如盐酸青藤碱的注射液，具体可采用正清风痛宁注射液。
可使用超声波发生机构对附着盐酸青藤碱溶液的皮肤进行超声波处理，如将超声波发生机构伸入盐酸青藤碱溶液或吸附盐酸青藤碱溶液的多孔介质结构中，发出频率为20～45kHz、功率为0.5～2.5W·cm-2的超声波，促进盐酸青藤碱溶液的盐酸青藤碱递送至皮肤内。当超声波的功率过高时，无法提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力，或提升过小。
根据本申请实施例的递送盐酸青藤碱的方法，设置超声波的合适频率和功率，从而通过热效应和空化作用作用于盐酸青藤碱溶液和/或皮肤，促进盐酸青藤碱穿过皮肤，提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。
在其中一些实施例中，超声波的频率为25～35kHz，超声的功率为1.28～1.67W·cm-2。在该条件下可更好的提升盐酸青藤碱的经皮渗透能力。优选地，超声波的频率为30kHz。
实施例1
动物模型皮肤考察
超声波体外促渗实验采用立式Franz扩散池进行，正清风痛宁注射液(批号：1907401，规格：50mg：2mL，厂家：湖南正清制药集团股份有限公司，其他实施例同)作为供给液，接受液为40％PEG400水溶液。将超声波探头置于供给池内部，与皮肤距离保持为2mm，超声波(US)频率为30kHz，US功率为1.28W·cm-2。分别设定US功率和US时间，然后于(37±0.2)℃水浴条件和(600±6)r·min-1的磁力搅拌下进行实验。在预定的时间点：0.5，1，1.5，2，2.5，3h从接受室中取样200μL，并补加等温等体积的空白接受液，平行3组。按照HPLC分析方法分析样品，外标法定量，按照式(1)求出单位面积累积渗透量Q，并根据绘制出的Q-时间(Q-t)曲线得到稳态渗透速率J。
Figure BDA0003336306140000071
其中，Cn和Ci分别为第n、i个取样点测得的药物浓度(μg·mL-1)，V为接受室体积，V0为单次取样体积，A为渗透面积。Q-t曲线中，稳态部分拟合直线斜率为稳态渗透速率(J)，该直线与横坐标的截距为时滞时间(tlag)。
采用大鼠、小鼠和裸鼠全皮进行超声波体外促渗实验，每种动物皮肤均以不施加US为对照组，比较US的体外促渗作用。Q-t曲线见图1，渗透参数见表2。从结果可知，采用US法可以使盐酸青藤碱(SNH)更快速达到稳态，并以更高的速率持续渗透穿过皮肤，从而显著提高SNH经皮渗透能力。以未施加US作为对照组，采用裸鼠皮肤时，3h内未在接受室中检测到药物，而采用大鼠和小鼠皮肤时，SNH的Q3h分别达到(39.86±18.95)和(264.17±60.83)μg·cm-2，说明了短时间内穿毛囊途径是SNH经皮渗透的主要方式。体外施加US后，SNH经不同模型皮肤的Q3h和J均呈现出显著性提高(P<0.05)，其中，大鼠皮肤和小鼠皮肤的经皮渗透参数提升接近或达到一倍。尤其以裸鼠皮肤最为明显，可能是US的空化效应使裸鼠SC内产生了一定数量的亲水性通路，减弱了SNH经皮渗透的屏障。同时，考虑到人体皮肤中毛囊数量较少，因此选择裸鼠皮肤作为模型皮肤进行后续研究，能够放大不同US参数对SNH经皮渗透的影响，有利于参数的优化。
表1 不同动物皮肤的经皮渗透参数
Figure BDA0003336306140000081
Figure BDA0003336306140000082
注：与对照组相比，*代表P<0.05，***代表P<0.001。
实施例2
超声波耦合剂考察
(1)药物稳定性考察将正清风痛宁注射液分别与3种市售的耦合剂按照体积分数2：1混合均匀，于(37±0.2)℃环境中放置，在预设时间点：0.5，1，2，4，6h取样200μL，向样品中加入30倍体积的甲醇，混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜滤过后，按照HPLC分析方法分析样品，记录峰面积，计算RSD。耦合剂的信息如表2所示。
表2 实验使用耦合剂信息
产品 级别 厂家信息
耦合剂-1 医用级 北京诺亚同舟医疗技术有限公司
耦合剂-2 医用级 深圳市威尔德医疗电子有限公司
耦合剂-3 医用级 湖南可孚医疗科技发展有限公司
采用三种品牌的凝胶类耦合剂，考察了SNH与耦合剂混合后6h内的药物稳定性，结果如图2所示。当SNH与耦合剂-1混合后，药物在1h内质量浓度迅速下降至87.5％，此后缓慢降低，6h时仅为85.7％，说明SNH在耦合剂-1中稳定性较差；而当SNH与耦合剂-2和耦合剂-3混合后，6h内药物质量浓度仍然维持在100％附近，稳定性良好，因此选择耦合剂-2和耦合剂-3进一步考察。
(2)将耦合剂-2和耦合剂-3与正清风痛宁注射液按照体积分数1：1和3：1进行混合，同时将正清风痛宁注射液稀释4倍，以上作为体外渗透实验的供给液，采用裸鼠全皮，进行超声波体外促渗实验。2种含药耦合剂和稀释后的正清风痛宁注射液的Q3h见图3。不采用耦合剂的情况下，用药物溶液进行体外渗透，Q3h显示出显著性增加(P<0.05)，其中，不使用耦合剂的组别的累积渗透量为使用耦合剂-2的组别的累积渗透量的4倍多，不使用耦合剂的组别的累积渗透量相比使用耦合剂-3的组别的累积渗透量的提升了40％多，说明本文所选择的两种凝胶类耦合剂抑制了SNH的经皮渗透。
实施例3
超声波频率和功率考察
采用低频和高频的超声波发生器进行研究，频率分别为30kHz和1MHz，此外，低频时功率设定为0.88，1.28和1.67W·cm-2，高频时功率设定为0.30，0.50和1.00W·cm-2，进行超声波功率的考察。体外渗透实验步骤和数据处理方式，可参考实施例1。
实验结果如图4所示，采用高频超声波体外促渗时，在不同的功率下SNH均未渗透穿过皮肤；而采用低频超声波时，超声波功率为0.88W·cm-2同样未在接受室内检测到药物，说明低频超声波比高频超声波促渗作用更强；随着功率的增加，SNH的Q3h也随之增大，当功率达到1.28W·cm-2时，Q3h达到了(0.71±±0.03)μg·cm-2。而当功率达到1.67W·cm-2时，Q3h达到了(154.82±32.00)μg·cm-2，呈现出显著性差异(P<0.001)。
实施例4
超声波施加时间和占空比考察
US时间不仅对治疗有效性和皮肤安全性有重要意义，还影响到治疗过程中患者依从性。采用频率为30kHz的低频超声波，设定输出功率为1.67W·cm-2，分别考察US时间为10min和30min时SNH的体外经皮渗透行为。此外，为了描述US占空比对促渗效果的影响，分别设定占空比为60％和100％，体外渗透实验步骤和数据处理方式，可参考实施例1。
其研究结果如图5所示。可以看出，US施加时间从10min延长至30min，SNH的Q3h均呈现出了显著性增加(P<0.01)，有效地提高了SNH的经皮渗透性，说明长时间的空化效应可能使得SC产生了更多亲水性孔道，有利于SNH的经皮渗透。US施加时间为10min时，占空比的提高并未显著增加SNH的Q3h(P>0.05)；但在施加US 30min时，60％占空比下SNH的Q3h为(154.82±36.96)μg·cm-2，100％占空比下SNH的Q3h为(953.86±200.94)μg·cm-2，增加了6.16倍，表现出更强的促渗作用，说明在本实验条件下，长时间施加US更有助于降低SC的渗透屏障。
实施例5
小鼠在体超声波促渗实验
以小鼠为模型动物，采用自制硅胶衬垫紧密贴合在小鼠背部无毛区域，向其中加入正清风痛宁注射液，然后将超声波探头浸于药液中，并保持与皮肤2mm的距离。按照超声波体外促渗实验结果，采用30kHz的低频超声波，设置功率为1.67W·cm-2，占空比为100％，连续施加超声波时间为30min，然后测定皮肤和肌肉中SNH的含量。
然而，在该条件下进行小鼠在体促渗实验，小鼠背部皮肤出现红肿现象(图6A)，表明施加的超声波已经超出了小鼠皮肤的耐受范围。于是将超声波时间缩短至20min后，并未发现小鼠皮肤出现任何不良反应(图6B)，因此选择超声波时间为20min进行小鼠在体促渗作用考察。
采用占空比为100％的连续超声波模式，考察超声波对SNH的在体促渗作用，结果见图7。采用低频超声波技术后，皮肤和肌肉中SNH含量分别增加了5.4和1.4倍(P<0.001,P<0.05)，证明低频超声波对SNH的经皮渗透具有较强的促进作用。同时，与电致孔在体促渗实验结果相似，连续多天给药组并未发现皮肤和肌肉中药物蓄积。
采用相同的实验装置，设定占空比为50％，即每施加超声波10min后暂停10min，以此为一个循环，进行脉冲超声波超声波施加。分别考察超声波施加时间为10min，20min和30min时对SNH的促渗作用。本实验采用相同的给药剂量和实验方法。
占空比为50％时超声波对SNH的在体促渗作用如图8所示，小鼠皮肤和肌肉中的药物含量随着超声波时间的增加呈现阶梯式的增加，相比于对照组具有显著性差异(P<0.05，P<0.01，P<0.001)，表明了超声波短时间内即可发挥较强的促渗作用。当超声波施加时间达到30min时，皮肤中SNH的含量是连续超声波组的2.2倍，肌肉中药物含量是连续超声波组的1.8倍，表明低占空比的脉冲超声波超声波模式促渗作用优于连续超声波模式。
实施例6
电致孔和超声波体外协同促渗作用
采用超声波导药仪，该超声波导药仪包含电致孔和超声波发生装置，考察二者体外协同促渗作用。以不施加电致孔和/或超声波为对照组；不施加电致孔，调节超声波参数：频率为6.2Hz，调节为10档，作为超声波组；不施加超声波，调节电致孔为10档，作为电致孔组；调节电致孔和超声波均为10档，作为协同促渗组。
采用裸鼠背部皮肤进行实验，接收液为40％PEG400水溶液，以硅胶垫为供给池，厚度2mm，向其中加入2mL正清风痛宁注射液，至液面微微凸起于硅胶垫，覆盖原装超声波探头，并覆压重物，防止滑落。两种促渗技术的施加时间均为0.5h。在预定的时间点：0.5，1，1.5，2，2.5，3h取样200μL，并补充等温等体积的接收液。按照HPLC分析方法分析样品，外标法定量，求出单位面积累积渗透量Q。
实验结果见图9，对照组未在接受室内检测到SNH，单独施加超声波时，SNH的Q3h提高至(21.78±21.42)μg·cm-2，但无显著性差异(P>0.05)；单独施加电致孔能够显著增大SNH的Q3h(P<0.001)；而电致孔与超声波联合应用时，Q3h显著提高至(131.52±23.62)μg·cm-2(P<0.001)，与超声波组和电致孔组相比也表现出显著性差异(P<0.05)，说明二者联合应用具有协同促渗作用。
虽然已经参考优选实施例对本申请进行了描述，但在不脱离本申请的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件，尤其是，只要不存在结构冲突，各个实施例中所提到的各项技术特征均可以任意方式组合起来。本申请并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。

Claims (10)

1.一种盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，包括药液容纳机构、超声波发生机构以及容纳于所述药液容纳机构内的盐酸青藤碱溶液，所述超声波发生机构能发出频率为20～45kHz的超声波，所述超声波发生机构的功率为0.5～2.5W·cm-2。
2.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，所述药液容纳机构为能够吸附所述盐酸青藤碱溶液的多孔介质结构。
3.根据权利要求2所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，所述多孔介质结构为硅胶层结构、泡沫金属或海绵结构。
4.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，所述超声波发生机构包括信号发生组件，所述信号发生组件包括用于发出连续超声波的第一控制位和/或用于发出脉冲超声波的第二控制位。
5.根据权利要求4所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，当所述信号发生组件位于第一控制位时，所述连续超声波的时长为10～18min。
6.根据权利要求4所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，当所述信号发生组件位于第二控制位时，每个所述脉冲超声波的占空比为40～60％，每个所述脉冲超声波的时长为10～20min，且所述脉冲超声波的数量为2～5。
7.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，所述递送装置还包括电致孔机构，所述电致孔机构与所述超声波发生机构独立设置或者所述电致孔机构与所述超声波发生机构集成设置。
8.根据权利要求1～7任一项所述的盐酸青藤碱的递送装置，其特征在于，所述盐酸青藤碱溶液包括盐酸青藤碱、依地酸二钠、亚硫酸氢钠、注射用水。
9.一种递送盐酸青藤碱的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将盐酸青藤碱溶液附着于皮肤；
对所述盐酸青藤碱溶液和/或所述皮肤进行超声波处理，使所述盐酸青藤碱溶液的盐酸青藤碱递送至皮肤内，所述超声波的频率为20～45kHz，所述超声的功率为0.5～2.5W·cm-2。
10.根据权利要求9所述的递送盐酸青藤碱的方法，其特征在于，所述超声波的频率为25～35kHz，所述超声的功率为1.28～1.67W·cm-2。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101920064A (zh) * 2009-06-13 2010-12-22 翁春晓 一种超声波和电场叠加靶位透药的方法和仪器
CN102579340A (zh) * 2011-01-07 2012-07-18 北京因科瑞斯医药科技有限公司 青藤碱囊泡及其制剂及制备方法
CN104117138A (zh) * 2014-07-24 2014-10-29 河南科技大学 一种超声微针复合经皮给药装置
CN107185107A (zh) * 2017-05-13 2017-09-22 沈阳赛镝医疗器械有限公司 一种超声直流电离子导入系统
CN111658999A (zh) * 2020-06-12 2020-09-15 广东省人民医院 一种多频多功率超声波微泡无创经皮给药治疗和实时超声波可视化监控系统
CN113368386A (zh) * 2021-06-21 2021-09-10 温州医科大学慈溪生物医药研究院 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101920064A (zh) * 2009-06-13 2010-12-22 翁春晓 一种超声波和电场叠加靶位透药的方法和仪器
CN102579340A (zh) * 2011-01-07 2012-07-18 北京因科瑞斯医药科技有限公司 青藤碱囊泡及其制剂及制备方法
CN104117138A (zh) * 2014-07-24 2014-10-29 河南科技大学 一种超声微针复合经皮给药装置
CN107185107A (zh) * 2017-05-13 2017-09-22 沈阳赛镝医疗器械有限公司 一种超声直流电离子导入系统
CN111658999A (zh) * 2020-06-12 2020-09-15 广东省人民医院 一种多频多功率超声波微泡无创经皮给药治疗和实时超声波可视化监控系统
CN113368386A (zh) * 2021-06-21 2021-09-10 温州医科大学慈溪生物医药研究院 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统

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