JP2710281B2 - 経皮的な薬剤供給の超音波による増強 - Google Patents

経皮的な薬剤供給の超音波による増強

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬剤供給の分野におけるものであり，
特に超音波によって増強および制御された経皮的薬剤供
給の分野に関するものである。 薬剤は通常，経口的または注射のいずれかによって投
与される。大部分の薬剤の有効性は，血流中で一定の濃
度に達するかどうかにかかっている。いかなる投与形態
によっても排除することのできない固有の副作用を有す
る薬剤もあるが，多くの薬剤は，特定の投与経路に特に
関連した望ましくない挙動を示す。例えば，薬剤は，胃
における低いpH,局在する酵素，あるいは胃の中での食
物や飲み物との相互作用によって，胃腸管において分解
され得る。薬剤または疾患それ自体が，嘔吐や下痢のた
めに，薬剤の吸収を妨げたり，あるいは損なったりする
ことがある。薬剤全体がそのままの状態で胃腸管を通過
する場合には，肝臓における初期通過効果によって，薬
理学的に不活性な形態へと迅速に代謝されることにな
る。時には，薬剤自体が望ましくない固有の性質（例え
ば，半減期が短い，効力が高い，または治療効果のある
血中レベルの範囲が狭い）を有することもある。 最近，従来の投与形態における問題点のいくつかを解
決しようとする試みには，薬剤の経皮的供給が含まれ
る。局所的な投与は，主として局在した皮膚疾患の治療
において，長年にわたって使用されている。しかしなが
ら，局所的な治療においては，薬剤が皮膚の外層を透過
して疾病状態を治療するが，該薬剤の全身における蓄積
がほとんどないか，あるいは皆無であるということだけ
が要求される。経皮的供給系は，全身における血中レベ
ルを得るように，特に設計される。経皮的透過または経
皮的吸収は，薬剤などの物質が，皮膚の外側から皮膚の
様々な層を経て血流中へと通過することであると定義で
きる。 皮膚を通しての薬剤の輸送は，多くの因子がその透過
に影響を与えるため複雑である。これらの因子には，皮
膚の構造およびその特性；透過分子，および該分子と皮
膚および供給マトリックスとの物理化学的関係；そして
皮膚，透過剤，および供給系全体の組み合わせが含まれ
る。薬剤の局所的な投与は，特に皮膚の透過特性に留意
したものである。多くの報告において，化学的増強剤，
すなわち角質層に侵入して薬剤透過に対するその抵抗性
を低下させる分子を用いたり，あるいはイオン導入のよ
うな外部手段によって，皮膚の透過性を変化させる試み
が述べられている。ジメチルスルホキシド（DMSO），あ
るいは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ア
ゾン（Azone））のような試薬は，それら中に組み込ま
れている薬剤の透過を促進させる傾向がある。しかしな
がら，イオン導入を除けば，これらの系には，いずれも
薬剤放出の速度を外部から制御する方法が存在しない。 Fahimの米国特許第4,309,989号には，油のような結合
剤と共に超音波を使用して，薬剤を局所的に投与するこ
とが開示されている。少なくとも1000K Hzの周波数で１
〜3W/cm2の強度の超音波を用いて，単純性疱疹ウイルス
の治療のための亜鉛含有化合物が，選択的かつ局所的に
細胞内濃縮された。この開示された方法の重要な限界
は，薬剤を局所的に投与することと，薬剤を細胞内に局
在させることにしか使用できないという点である。 第１図に示すように，皮膚は複雑な構造になってい
る。少なくとも４つの異なる組織層が存在する：増殖能
力のない表皮（角質層），増殖能力のある表皮，増殖能
力のある真皮（真皮），および皮下結合組織（皮下組
織）。これらの層内に局在するのは，皮膚の循環器系，
すなわち動脈神経叢，および付属器（毛嚢，脂腺，およ
び汗腺を含む）である。循環器系は真皮中および真皮の
下の組織中に存在する。拡散の機構によって表皮と血液
との間における養分の交換が行われる。毛細血管は，実
際には表皮構造には属しておらず，皮膚の外側表面の15
0〜200μの範囲内に存在する。 第１図に示すように，皮膚の透過は以下の過程によっ
て起こり得る： （ａ）角質層を通じての細胞を経由した透過； （ｂ）角質層を通じての細胞間透過；および （ｃ）付属器を経由した透過（特に，毛嚢脂腺器官の脂
腺経路および塩汗腺の水性腺経路を含む）。前者２つの
機構においては，表皮および真皮の残りの部分をさらに
拡散していく必要がある。第３の機構では，拡散によっ
て表皮へ漏出したり，真皮へ直接透過したりする。 薬剤の経皮的供給では，他の全身性薬剤投与法に比べ
て非常に優れた特徴がある。しかし，これらの利点にも
かかわらず，経皮的に供給し得る薬剤は比較的わずかで
ある。大部分の薬剤は，治療効果を得るほど十分な速さ
では皮膚を透過しない。 インビトロにおける薬剤の定常状態な皮膚透過率は，
ジギトキシンに対する0.00013μg/cm2・hr程度の低いも
のからエファドリンに対する300μg/cm2・hrまでに及ん
でいる。経皮的透過性を決定するには，皮膚の性質に関
するいくつかの因子を考慮しなければならない。例え
ば，物質が通過する皮膚のタイプは動物種により異な
る。また，年齢によっても変化し，乳児の皮膚は成人の
皮膚に比べて，非常に透過性が高い。皮膚の局所的な構
成，厚さ，および密度によっても異なり，損傷，あるい
は有機溶剤または界面活性剤への暴露の関数として，さ
らには乾癬や表皮剥脱などのある種の疾患の関数として
も変化する。臨床的に有用な薬剤の経皮的投与を行なう
ためには，透過率を増強および制御する何らかの方法を
見い出さなければならない。 従って，本発明の目的は，分子が皮膚を通して循環器
系へ透過するのを促進および制御する方法を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は，外部から皮膚への透過であっ
て，皮膚または導入される薬剤のいずれをも損なわない
ような透過を促進する方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は，薬剤の治療上適切な血中
レベルを得ることが第１目標である場合に，薬剤の経皮
的な供給を行う改良された方法を提供することにある。 本発明の別の目的は，水溶液，無機溶液，または脂質
溶液に可溶な分子を含む種々の分子に有用な，薬剤の経
皮的な供給を行う改良された方法を提供することにあ
る。 本発明の別の目的は，生体の皮膚および非生体の皮膚
の両者に有用であり，用途の多い方法を提供することに
ある。 本発明のさらに別の目的は，薬剤の皮膚透過を促進す
るための方法であって，簡便であり，効果的であり，再
現性があり，そして経済的である方法を提供することに
ある。 発明の要旨 本発明は超音波を用いて分子の経皮的透過を促進およ
び制御する方法である。このような分子には，薬剤，抗
原，ビタミン，無機化合物，有機化合物，およびこれら
物質の様々な組み合わせが含まれる。この分子は皮膚を
通過して循環器系へ至る。照射される超音波エネルギー
の周波数および強度，超音波発生器と皮膚との間にある
媒体，および照射時間の長さは，皮膚のタイプおよび経
皮的に拡散されるべき物質に従って決定される。ある時
間にわたって測定された血液および尿中における拡散分
子のレベルは，どのような条件下で適当な移行が起こる
かを決定するためにまず用いられる。 一般に，超音波の周波数範囲は20K Hzと10M Hzとの間
であり，強度は0W/cm2と3W/cm2との間である。皮膚の損
傷を防ぐために周波数を低下させると強度が減少する。
好ましい周波数の範囲は0.5M Hzと1.5M Hzとの間であ
り，好ましい強度の範囲は2W/cm2と4W/cm2との間であ
る。たいていの医療的利用では，照射は１分間と10分間
との間で行われる。超音波はパルス的であっても連続的
であってもよい。しかしながら，周波数，強度，および
照射時間は互いに依存するだけでなく，拡散する分子お
よび照射部位における皮膚の性質の関数である。最大照
射量を決定する１つの方法は，皮膚の温度を測定するこ
とである。皮膚の温度が１〜２℃上昇する場合には，処
理を緩和するかまたは中止する。 本発明の別の実施態様では，超音波エネルギーを用い
て，他の分子が非生体の皮膚を透過するのを促進させ
る。例えば，保存剤または色素が獣皮またはきめ細かな
毛皮に拡散する速度を増大させる。 インビボおよびインビトロの両方における経皮的移行
の促進は，放射標識された3H−Ｄ−マンニトールおよび
3H−イヌリンがラットおよびマウスの皮膚を透過するこ
とに関する実施例によって示される。５〜20μの3H−
Ｄ−マンニトール試験溶液を，無毛マウスの背中の皮膚
およびラットの背中上部の毛をそった部位に塗布し，次
いで超音波用ゲルを載置した。 20μの3H−Ｄ−マンニトールを局所的に塗布し，次
いで直ちに1.5〜2.0W/cm2の超音波を２〜３分間照射し
た後の放射能の排出を調べたところ，超音波処理したラ
ットが最初の２時間で尿中に排出した放射能は対照の場
合の20倍であった。 図面の簡単な説明 第１図はヒトの皮膚の断面図である。 第２図はラットおよびマウスの皮膚を介した3H−Ｄ−
マンニトールの拡散を表すグラフである。−◇−◇−お
よび−◆−◆−は，ラットの場合であり，それぞれ超音
波照射を行った結果と行わなかった結果である。−○−
○−および−●−●−は，マウスの場合であり，それぞ
れ超音波照射を行った結果と行わなかった結果である。 第３図は,20μCiの〔3H〕−Ｄ−マンニトールを局所
的に塗布した後におけるラットの尿中への〔3H〕−Ｄ−
マンニトールの排出を表すグラフである。−◇−◇−お
よび−▲−▲−は，それぞれ超音波照射を行った結果と
行わなかった結果である。 第４図ａ〜ｃは，（ａ）20μCiの〔3H〕−Ｄ−マンニ
トール，（ｂ）10μCiの〔3H〕−Ｄ−マンニトール，お
よび（ｃ）50μCiの〔3H〕−イヌリンを局所的に塗布し
た後に,10時間にわたってラットの尿中へ排出された3H
−薬剤の百分率を表すグラフである。−◇−◇−および
−▲−▲−は，それぞれ超音波照射を行った結果と行わ
なかった結果である。 第５図は,5μCiを局所的に塗布した後に,10時間にわ
たって無毛マウスの尿中へ排出された〔3H〕−Ｄ−マン
ニトールの百分率を表すグラフである。−◇−◇−およ
び−▲−▲−は，それぞれ超音波照射を行った結果と行
わなかった結果である。 発明の詳細な説明 本発明は，薬剤の皮膚中への，および皮膚を通して循
環器系への透過の速度および効力を高める方法であり，
該方法は，皮膚を所定の割合で超音波にさらすことを包
含する。この超音波は，角質層を通しての分子の移行を
変化させる。このような移行は，細胞間，細胞内，およ
び付属器を通しての透過によって起こる。必要とされる
超音波の照射時間，周波数および強度は，種々の要素に
依存する。その要素には，皮膚の厚みおよび透過に対す
る皮膚の抵抗性が包含される。これらは，種族間，年
令，外傷や疾病があるか否か，およびその個体が置かれ
た環境により異なる。 超音波は,20k Hzを越える周波数を有する音波であ
る。医療で治療用途に用いられる超音波には，通常,1.6
から約10M Hzの周波数のものが採用される。ここでは，
分子の経皮的な移行を促進するために,20k Hzおよび10M
Hzの間の周波数で０および3W/cm2の間，好ましくは２
および4W/cm2の間の強度の超音波が用いられる。好まし
い周波数の範囲は,0.5M Hzおよび1.5W/cm2の間である。
パルス状の超音波を放射する機器および連続した超音波
を放射する機器のいずれもが使用され得る。照射時間
は，ただの数秒間で充分である。なぜなら，超音波に対
する応答時間は極めて速いためである。過剰に照射する
と火傷が起きるため，注意しなければならない。皮膚の
温度は，過剰照射に対するひとつの指標である。本発明
では，ヒトの皮膚については,38℃を下まわる温度に保
持される。 後述の実施例においては，ラットおよびマウスの皮膚
のインビボで超音波処理が行われる。その超音波のエネ
ルギーは１から2W/cm2であり，周波数は870k Hzであ
り，照射時間は１から３分間である。ラットおよびマウ
スの皮膚をインビトロで処理する場合には，より低い周
波数（75k Hzのレンジ）でより長い期間（２時間まで）
にわたり行う。超音波による最大の効果は，局部的に塗
布した後，超音波を照射した場合に達成される。薬剤を
局部的に塗布した後,10時間を越えてから超音波を照射
した場合には，効果はほとんど認められない。 超音波発生装置の特定の実施態様は，重要ではない。
超音波が照射される部位に依存して，プローブ，槽およ
び容器がいずれも用いられ得る。数多くの機器が市販さ
れている。集団でのワクチン接種に一般に用いられる高
圧デバイスに類似の超音波照射装置を用いると，患者の
経皮的な処理が迅速化し，容易となり，繰り返して行う
ことができるようになる。 超音波は，空気中ではよく伝播しない。そのため，超
音波発生装置を皮膚との間に液体の媒体を介在させるこ
とが好ましい。水性のまたは無機のゲルのいずれのタイ
プのものでも使用され得，それには多くの市販の製品の
うちのひとつが包含される。好ましくは，その媒体は，
水の吸収係数に近い吸収係数を有するべきである。ある
いは，超音波発生器を，経皮的に移行させるべき分子を
含有する貼付剤（例えば，超音波を使用せずに，薬剤を
経皮的に吸収させるのに使用される薬剤含有貼付剤）に
直接適用することも可能である。これらの貼付剤は，一
般に，保護カバー，薬剤を含有するマトリックス，支持
体および該貼付剤を適所に保持させ得る粘着剤とからな
る。 超音波を使用することの利点は，移行の速度および効
果が改善されるということである。通常の場合には，皮
膚を透過せず循環系に入らない薬剤が，超音波照射によ
り皮膚を通過させられる。周波数，強度および照射時間
を制御することにより，移行の速度が制御される。血液
または尿中の濃度を時間の経過とともに測定すること
は，どのような超音波照射条件が適当であるかを決定す
るのに用いられ得る。 好適な実施態様においては，超音波は，大分子量また
は極性分子のような化合物の，患者の皮膚を通しての移
行を促進するために用いられる。塗布された薬剤の移行
速度を高め，方向性を持たせたコントロールを行うこと
により，より大きな制御と薬剤の利用性とが達成され
る。従って，血流に速やかに入る薬剤の割合が増加し，
望まない副作用が避けられる。超音波の照射により，薬
剤の経皮的な導入が可能となる。これは，超音波を照射
しなければ不可能なことである。最終的な目的は，分子
を血流中に最も望ましい速度で導入することである。こ
こで使用される経皮吸収デバイス，または「貼付剤」に
おいては，ニトログリセリンのような低分子量の薬剤で
あっても血流中に入るのに30分間を要する。カタプレサ
ン（catapresan）のような高血圧症に対する薬剤は，完
全に血流中に入るのには２日を要する。これらの薬物が
経口投与されたときに血流中に入るのに必要とされる時
間と同様の時間（ほんの数分間）に短縮することが非常
に望ましい。 ここに開示されている方法の安全性および効果は,3H
標識化マンニトールおよびイヌリンを用いた実施例（こ
れに限定されない）により明らかにされる。 これらの化合物は，次の理由により選択された。つま
り,D−マンニトールは非常に極性の高い糖アルコールで
あり，イヌリンは分子量が高い（m.w.5200）多糖類であ
り，皮膚を透過しにくい。それゆえ，透過性のわずかな
変化を検知することが可能である。そして,D−マンニト
ールおよびイヌリンは全部速やかに排出される。このこ
とにより，血流中の薬剤量をインビボで直接監視するこ
とが可能である。 実施例1:インビトロにおける皮膚透過性の増強 超音波エネルギーによって起こる皮膚透過性の変化
は，二室セルを用いたインビトロ拡散法によって決定さ
れた。拡散セルは２つの独立した区画（4.5mlおよび5.5
ml）から構成されており，各区画の側面にある直径1.3c
mの開口部を介して互いに締め付けられるように設計さ
れている。各区画にある磁気攪拌子を用いて攪拌した。
動物をCO2で殺し，背部の皮膚片を切除した。皮膚試料
は圧力クランプを用いてセル間に，角質層がドナー溶液
に面するように保持した。ドナー区画には,0.1Mのリン
酸塩を含有する緩衝化食塩溶液（pH7.3）のＤ−マンニ
トール飽和溶液を入れ，この中に20μCiのＤ−3H−マン
ニトールを含有させた。レシーバ溶液は緩衝化食塩水で
あった。水を満たした超音波槽の中央に，このセルを置
いた。この超音波槽はRAIリサーチコーポレーション
モデル250であり自動調温されたステンレス鋼製の水槽
（3.5″×3.5″×2.5″）中で75k Hzの周波数の超音波
を発生した。透過性の実験は，超音波を照射し始めてか
ら最初の２時間以内に実施した。レシーバ溶液から200
μの試料を時間の経過とともに採取し,200μの緩衝
化食塩水で置き換えた。採取された試料の放射能は液体
シンチレーションカウンターを用いた計数によって測定
した。すべての実験は室温（22℃）で実施した。対照に
は超音波を照射しなかった。 ラットおよびマウスの皮膚をインビトロで拡散してい
る3H−Ｄ−マンニトール溶液を含むセルに75k Hzの超音
波を２時間照射したところ，第２図に示すように薬剤の
透過が50〜80％に増大した。薬剤をドナーセルに注入す
る前に皮膚に２時間照射した場合にも同様の効果が観察
された。 超音波の照射はマウスの皮膚の透過性を減少させなか
った。しかしながら,SEMの研究では,870k Hzで1.5W/cm2
の超音波をインビボで１分間照射した対照の皮膚または
マウスの皮膚と比較すると,75k Hzでかなりの強度の超
音波をインビトロで２時間照射したマウスの皮膚では，
表面にかなりの程度の機械的な裂傷が見られる。 実施例２ インビボにおける皮膚透過性の増強 インビボでのラットおよびマウスにおけるＤ−3H−マ
ンニトールおよび3H−イヌリンの皮膚透過に及ぼす超音
波エネルギーの効果が試験された。 スプラーグ−ダウレー（CD）雄ラット（体重が各200
〜250g）および無毛マウスがこの実施例で用いられた。
外因的な皮膚の損傷を極小にすべく条件が設定された。
超音波治療機器（ブルディックUT42UA）がこのインビボ
での実験に用いられた。この機器は，機械的効果と熱的
効果との組合せにより治療を容易にするために，ヒトお
よび動物の組織を処理する際に用いることが認められて
いる。 ５〜20μのＤ−3H−マンニトールの試験溶液をラッ
トの背面上部の毛をそった箇所へ塗布し，次いで，そこ
へ水溶性の超音波用ゲルをつけた。インビボおよびイン
ビトロの実験の両者について皮膚表面の変化を電子顕微
鏡技術により調べた。走査電子顕微鏡（SEM）検査を行
うために，そのマウスおよびラットの背面の皮膚片を２
％グルタルアルデヒドで固定し，次いで１％オスミウム
テトロキサイドで処理し，そしてアルコール中（連続的
に濃度を上昇させる）で脱水した。次いで，臨界点まで
乾燥し，そしてこの電子顕微鏡で検査した。 尿中に排出された薬剤の量の測定はインビボでの実験
において透過速度の決定要素であった。尿を膀胱内に挿
入されたカテーテルにより集めた。切開部は糸で縫って
閉じ，そしてそのラットを制止具内に置いた。10μの
3H−Ｄ−マンニトールおよび12.5〜50μの3H−イヌリ
ンの試験溶液をその皮膚に塗布し，次いで超音波を照射
した。尿を最初の２時間は15〜30分ごとに集め，そして
その後は数度にわたって集めた。各尿サンプルの容量と
放射能とを測定した。 超音波処理されたラットと対照のラットとの尿のサン
プルを，シリカプレートの薄層クロマトグラフィーによ
り比較した。このシリカプレートはｔ−ブタノール：ピ
リジン：水（6:4:3）の溶液にて展開され，そしてホス
ホモリブデン酸試薬により可視化された。この展開シリ
カゲルプレートをスポットが互いに相対的に移動した距
離（Rf）に従って数区分に切り，それらの片をそれぞれ
シンチレーションバイアルに入れた。蒸留水1mlを各バ
イアルに加え，その薬剤を溶かした。アクアゾル（ニュ
ーイングランド ニュークレア，ボストン,MA）シンチ
レーション液の10mlを加え，そして放射能を測定した。 第３図は，放射能標識された3H−Ｄ−マンニトール20
μを局部的に塗布し，次いで直ちに２〜３分間,1.5〜
2.0W/cm2で超音波処理を行った後の3H−Ｄ−マンニトー
ルの排出を，対照ラット（超音波処理をしていない）に
よる排出と比較したものである。超音波処理されたラッ
トは最初の２時間の間は尿中に放射能を対照ラットより
も20倍だけ多く保有していた。超音波の効果は時間と共
に減少した。10時間後には，それら二つのグループの尿
中の放射能は区別できなかった。3H−Ｄ−マンニトール
の放出速度の差は超音波処理が薬剤投与された直後に行
われた場合のみ観察された。これらのラットが超音波で
処理されたとき，薬剤投与後10時間もしくはそれ以上の
間，その放出速度に何の変化も認められなかった。 マンニトールは身体から全部そしてすばやく除去さ
れ，それゆえ，尿中に完全に現れる。薄層クロマトグラ
フィーにより評価されるように，超音波の透過分子に及
ぼす影響は，超音波エネルギーによりマンニトールが分
解されないということを示した。 第４図は，ラットに3H−Ｄ−マンニトールと3H−イヌ
リンの両方を局部塗布した後,10時間にわたって排出さ
れる放射能の全量に対する特定の時間間隔において排出
された［3H］の百分率を比較したものである。これを相
対的な薬剤透過の尺度として用いた。超音波処理された
ラットにおいて，最初の２時間の間に排出された［3H］
の百分率は3H−Ｄ−マンニトールについては20％〜30％
であり,3H−イヌリンについては50％であった。これに
対し，各対照においては,3H−Ｄ−マンニトールについ
ては２〜５％，そして3H−イヌリンについては10％であ
った。表１に示すように，相対的な薬剤透過の速度Ｒは
以下の式により定義される： ここで,Pusは,10時間にわたり尿中へ排出される
［3H］の全量で割って得られる，ある時間ｔにおける超
音波処理ラットの尿中の［3H］の百分率である。Pctは,
10時間にわたりラットにより排出される［3H］の全量で
割って得られる，ある時間ｔにおける非処理ラットの尿
中の［3H］の百分率である。表１からわかるように，両
薬剤の皮膚透過は，最初の２時間の間は，超音波処理ラ
ットにおける方が対応する対照グループのそれよりも６
〜20倍大きかった。 第５図は,5μのＤ−3H−マンニトールの塗布の直後
に１〜1.5W/cm2の超音波処理を１分間行った後の，マウ
スにおけるＤ−マンニトールの相対的な透過性を示して
いる。結果は，特定の時刻における〔3H〕の排出量を10
時間にわたって排出された〔3H〕の全排出量で除した百
分率で表されている。 薬剤の塗布の10時間後に超音波処理を施した場合に
も，排出された放射能の百分率に変化はなかった。 これらの実施例は,3H−Ｄ−マンニトールと3H−イヌ
リンのラットにおける経皮透過性が，超音波処理後の最
初の２時間の間に６〜20倍増加することを示している。
この増加は，安定状態に到達する前の，経皮透過の初期
の段階においてのみ観察された。超音波エネルギーによ
って，ラットにおけるＤ−マンニトールおよびイヌリン
の経皮透過の遅延時間が短縮されたが，安定状態段階で
の薬剤の放出速度には変化がなかったという事実によ
り，以下のことが示唆される。つまり，超音波処理によ
って高められるのは，ラットの皮膚の角質層そのものを
通しての拡散よりも，毛嚢等のような代替的な通路を通
しての投与薬の拡散にするためであることが示唆され
る。 1M Hzの周波数を有する超音波の強度が5W/cm2である
場合には，有意な温度上昇は起こらず，かつ，増殖可能
なマウスまたはラットの皮膚に有害な影響が生じなかっ
た。ラットに3W/cm2未満の超音波エネルギーが３分間を
下まわる時間だけ加えられた場合には，またはマウスに
1.5W/cm2の超音波エネルギーが１分間加えられた場合に
は,1℃を越える皮膚温度の上昇はなかった。より長い時
間の処理は，時おり皮膚に熱傷を引き起こした。 要訳すると，インビボおよびインビトロの両方におい
て,2つの種の皮膚を用いたこれらの実施例により，次の
ことが説明される。つまり超音波は，皮膚を通しての，
そして，循環系への分子の移行を促進させる有効な手段
であることが説明される。周波数，出力および加える時
間は，皮膚のタイプおよび拡散させる分子の両方を考慮
して，個々の場合に適合するように最適化され得る。 本発明は特定の実施態様に関して記述されたが，皮膚
内への，そして皮膚を通しての分子の移行を促進させる
ために超音波エネルギーを使用する本方法の修正および
変形が当業者の思いつくところとなり得ると思われる。
そのような修正および変形は，添付の請求の範囲に包含
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランジャー，エス．ロバート アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143 ソマービレ，グリーンビレ ス トリート 46 (56)参考文献 特開 昭52−115591（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−95060（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．分子の循環器系への経皮的導入を促進および制御す
    るためのデバイスであって、該デバイスは、 以下のａ）およびｂ）を含む組成物： ａ）導入すべき分子；および ｂ）該分子を含有させた、水の吸収係数に類似した吸収
    係数を有する媒体；ならびに 20kHzと10MHzとの間の周波数および0W/cm2と3W/cm2との
    間の強度を有する超音波照射手段であって、該超音波
    が、皮膚に損傷を与えずに制御された速度で該分子を経
    皮的に導入させるように選択された時間にわたって、該
    組成物に照射されるような超音波照射手段； を含む、デバイス。 ２．前記超音波が、0.5MHzと1.5MHzとの間の周波数およ
    び2W/cm2と4W/cm2との間の強度を有する、請求項１に記
    載のデバイス。 ３．前記超音波が10分間より短く照射される、請求項１
    に記載のデバイス。 ４．前記媒体が水性ゲルである、請求項１に記載のデバ
    イス。 ５．前記媒体が、支持体、粘着剤、薬剤含有マトリック
    ス、および保護カバーを包含する経皮的薬剤吸収貼付剤
    である、請求項１に記載のデバイス。 ６．前記超音波が連続的に照射される、請求項１に記載
    のデバイス。 ７．前記超音波がパルス的に照射される、請求項１に記
    載のデバイス。 ８．前記分子が、タンパク質、薬剤、抗原、ビタミン、
    無機化合物、有機化合物、およびこれらの組み合わせで
    成る分子の群から選択され、該分子は循環器系に導入さ
    れた場合に生物学的効果を有する、請求項１に記載のデ
    バイス。
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