JP2021515770A - 抗il−23特異的抗体を用いたクローン病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2018年3月5日出願の米国仮特許出願第62/638624号の利益を主張するものである。上記出願の全容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。2019年3月1日に作成された上記のASCIIコピーの名称はJBI5153WOPC1SEQLIST.txtであり、そのサイズは79,744バイトである。
本発明は、ヒトIL−23タンパク質に結合する抗体でクローン病を治療する方法に関する。具体的には、これは、抗IL−23特異的抗体及び特定の抗体医薬組成物、例えば、グセルクマブを投与するための投与レジメンに関する。
(i)第12週時点でのクローン病活動性指数(CDAI)スコアにおけるベースラインからの変化。CDAIスコアは、0〜約600の範囲のスコアを有する8つの異なるクローン病関連変数に関する情報を収集することによって評価される。経時的な減少は、疾患活動性の改善を示す。
(ii)CDAIが150ポイント未満(<)であるとして定義される、第12週時点での臨床寛解。
(iii)CDAIスコアのベースラインから100ポイント以上(>=)の減少、又はCDAIスコア150未満であるとして定義される、第12週時点での臨床応答。
(iv)平均1日排便回数(SF)及び腹痛(AP)スコアの1日平均値に基づいて定義される第12週時点での患者報告アウトカム(PRO)−2寛解。
(v)CDAIスコアと、C反応性タンパク質(CRP)又は便中カルプロテクチンのベースラインからの低減とに基づき、臨床応答を用いて定義される、第12週時点での臨床バイオマーカー反応。
(vi)クローン病の内視鏡スコア(Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease)(SES−CD)によって測定される第12週時点での内視鏡応答。SES−CDは、全スコアが0〜56の範囲である、5つの回腸結腸セグメントにわたる4つの内視鏡コンポーネントの評価に基づく。
(vii)CDAIスコアが150未満であるとして定義される、第48週時点での臨床寛解。
(viii)第12週から第48週までの間の全訪問のほとんどに関してCDAIが150未満であるとして定義される、第48週時点での永続的臨床寛解。
(ix)第48週時点でのCDAIスコアが150未満であり、かつ第48週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される、第48週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解。
(x)平均1日排便回数(SF)及び腹痛(AP)スコアの1日平均値に基づいて定義される、第48週目のPRO−2寛解。患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)に基づく第12週時点での疲労応答。Fatigue Short Form 7aは、疲労の重症度を評価する7つの項目を含み、より高い点数はより高い疲労を示す。
(xi)クローン病の内視鏡スコア(SES−CD)によって測定される第48週時点での内視鏡応答。
本発明の単離された核酸は、少なくとも1つの抗IL−23抗体又はその特定のバリアントの産生に使用することができ、当該抗体又はバリアントは、クローン病の症状を、診断、観察、調節、治療、緩和し、その発生の防止を支援、又は低減するべく、細胞、組織、臓器又は動物(哺乳動物及びヒトを含む)を測定するために又はそれらに作用させるために使用することができる。
本明細書で引用するすべての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ/又は本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報、又は電子形式若しくは印刷形式で記録されたものをすべて含む任意のメディア形式で利用可能なその他の任意の情報を指す。以下の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ausubelら、ed.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colliganら、eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colliganら、Current Protocols in Protein Science,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997−2001)。
本発明の方法に使用される少なくとも1つの抗IL−23抗体は、任意に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、それぞれが参照により全体が本明細書に組み込まれるAusubelら、ed.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colliganら、eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colliganら、Current Protocols in Protein Science,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997−2001)を参照されたい。
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はCDR領域のうちの少なくとも1つのコンティグなアミノ酸の少なくとも70〜100%をコード化するヌクレオチド配列、特定の断片、バリアント、若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも1つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも1つの抗IL−23抗体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野において既知の方法を使用して得ることができる。
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び/又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのcDNAに相補的な、ゲノム配列又はcDNA配列である。
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、(a)組み換え方法、(b)合成技術、(c)精製技術、及び/又はこれらの組み合わせを使用して作製することができる。
RNA、cDNA、ゲノムDNA、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、cDNA又はゲノムDNAライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。RNAの単離、並びにcDNA及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。(例えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、cDNA又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、ゲノムDNA又はcDNA配列にハイブリダイズさせて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッセイに様々な度合いのハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合いが大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、及びホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在のうちの1つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、0%〜50%の範囲内でホルムアミド濃度を操作して反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要とされる相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び/又は洗浄媒質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には100%、又は70〜100%、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である(例えば、上記のAusubelらを参照されたい)。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は1本鎖をテンプレートとして使用するDNAポリメラーゼとの重合によって、2本鎖DNAに変換可能な1本鎖オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、DNAの化学合成は約100以上の塩基の配列に限定され得るが、より長い配列は、より短い配列をライゲーションすることによって得られることを認識するであろう。
本発明は核酸を含む組み換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコードするcDNA又はゲノム配列を使用して、少なくとも1つの所望の宿主細胞に導入することができる組み換え発現カセットを構築することができる。組み換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組み換えベクターで遺伝子組み換えされる宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組み換え技術による少なくとも1つの抗IL−23抗体の産生にも関する。例えば、上記のSambrookら、上記のAusubelらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗IL−23抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない周知の方法により、組み換え細胞培養物から回収して精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)を精製に利用することもできる。例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、Colligan、Current Protocols in Immunology又はCurrent Protocols in Protein Science、John Wiley&Sons,NY,NY(1997〜2001年)の、例えば第1章、第4章、第6章、第8章、第9章、第10章を参照されたい。
本発明の抗IL−23抗体は、抗体に組み込むことのできる、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域(CDR)若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、フレームワーク領域(例えば、FR1、FR2、FR3、FR4、又はそれらの断片、更に任意で少なくとも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)、重鎖若しくは軽鎖の定常領域(例えば、少なくとも1つのCH1、ヒンジ1、ヒンジ2、ヒンジ3、ヒンジ4、CH2、若しくはCH3、又はその断片、更に任意で少なくとも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)、又はその任意の部分などであるがこれらに限定されない、少なくとも1つのリガンド結合部分(LBP)などであるがこれに限定されない免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
本発明の抗IL−23抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記は、当該技術分野においてよく認識されているとおり、その1文字表記、その3文字表記、名称、又は3ヌクレオチドのコドン(複数可)によりアミノ酸を表記することにより示すことができる(Alberts,B.,らのMolecular Biology of The Cell,Third Ed.,Garland Publishing,Inc.,New York,1994を参照されたい)。
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Biol.48:443−453(1970)比較マトリックス:BLOSSUM62(Hentikoff and Hentikoff,Proc.Natl.Acad.Sci,USA.89:10915−10919(1992)より)
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティ:4
これらのパラメータに有用なプログラムは、Genetics Computer Group(Madison Wis)からの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ(加えて、末端ギャップにはペナルティがない)である。
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Biol.48:443−453(1970)
比較マトリックス:一致=+10、不一致=0
ギャップペナルティ:50
ギャップ長ペナルティ:3
Genetics Computer Group(Madison Wis)からの「ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータである。
n.sub.n.ltorsim.x.sub.n−(x.sub.n.y)によって決定され、
式中、n.sub.nはヌクレオチド変更の数であり、x.sub.nは配列中のヌクレオチドの総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0.80、85%に対しては0.85、90%に対しては0.90、95%に対しては0.95などであり、x.sub.nとyとの任意の整数ではない積は、x.sub.nから差し引く前に最も近い整数に丸める。
n.sub.a.ltorsim.x.sub.a−(x.sub.a.y)によって決定され、
式中、n.sub.aはアミノ酸変更の数であり、x.sub.aは上記の配列番号中のアミノ酸の総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0.80、85%に対しては0.85などであり、x.sub.aとyとの任意の整数ではない積は、x.sub.aから差し引く前に最も近い整数に丸める。
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管(cardiovascular、CV)系作用薬、中枢神経系(central nervous system、CNS)薬、自律神経系(autonomic nervous system、ANS)薬、呼吸器薬、消化(gastrointestinal、GI)管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも1つから選択される、少なくとも1つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの配合、適応症、用量、及び投与を含めて当該技術分野では周知である(例えば、Nursing2001 Handbook of Drugs,21st edition,Springhouse Corp.,Springhouse,PA,2001、Health Professional’s Drug Guide 2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Prentice−Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ、Pharmcotherapy Handbook,Wells et al.,Appleton&Lange,Stamford,CTを参照されたく、それぞれは、参照により本明細書に組み込まれる)。
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩と共にリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、のみならず保存剤を含有する保存溶液及び製剤、のみならず薬学的に許容できる製剤中に少なくとも1つの抗IL−23抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも1つの既知の、即ち少なくとも1つのフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意に選択される保存剤を含有する。0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない0.001〜5%又はその中の任意の範囲若しくは値などの当該技術分野で既知の任意の好適な濃度又は混合物を用いることができる。非限定的な例としては、保存剤無添加、0.1〜2%のm−クレゾール(例えば、0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1〜3%のベンジルアルコール(例えば0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001〜0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0.001〜2.0%のフェノール(例えば0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005〜1.0%のアルキルパラベン(複数可)(例えば0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)などが挙げられる。
本発明はまた、当該技術分野において既知であるか、又は本明細書に記載されるように、少なくとも1つの本発明のIL−23抗体を用いて、例えば、細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、治療有効量のIL−23特異的抗体を投与するか又は接触させて、細胞、組織、臓器、動物、又は患者におけるクローン病を調節又は治療する方法をも提供する。
典型的には、クローン病の治療は、組成物中に含有される活性剤の比活性度に応じて、平均して、合計で、1回の投与あたり患者の体重1kgあたり少なくとも約0.01〜500ミリグラム、好ましくは、単回又は複数回投与あたり患者の体重1kgあたり少なくとも約0.1〜100ミリグラムの範囲の抗IL−23抗体の、抗IL−23抗体組成物の有効量又は用量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与あたり0.1〜5000μg/mlの血清濃度を含み得る。適切な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、即ち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。
抗IL−23抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従ってその他の投与方式を使用して、適切な結果を得てもよい。本発明のIL−23特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して送達することができる。
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、これとしては、従来の注射手段、米国特許第5,851,198号に記載されるガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第5,839,446号に記載されるレーザー穿孔機デバイスが挙げられるがこれらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗IL−23抗体の投与に関する。抗IL−23抗体組成物は、非経口(皮下、筋肉内又は静脈内)又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて(Junginger、et al.In 「Drug Permeation Enhancement;」Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59−90(Marcel Dekker,Inc.New York 1994、参照により全体が本明細書に組み込まれる)、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用を可能にする酸化剤を用いて(国際公開第98/53847号)、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬物の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用(米国特許第4,309,989号及び同第4,767,402号)を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない、経皮的に、調製することができる(上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
遺伝子及び動物モデル試験は、クローン病の病態生理を駆動する上でのIL−12及びIL−23の寄与を調べた。結果は、IL−23が炎症性腸疾患(IBD)において主な役割を果たすことを示し、新たに現れた証拠は、IL−23のみを遮断することがIL−12及びIL−23の両方を遮断するよりも効果的な戦略であり得ることを示唆している。
クローン病においてIL−23に治療的役割があるという可能性は、IL−12/23p40拮抗薬(ブリアキヌマブ及びウステキヌマブ)の臨床試験によって初めて確立された。ウステキヌマブ(STELARA(登録商標))は、最近、中程度から重度に活性なクローン病への治療に対して承認された。これらのプログラムは、IL−12及びIL−23の両方の遮断がクローン病の治療に有効であることを実証したが、これらの2つのサイトカインの相対的寄与を確認することはできなかった。
クローン病におけるウステキヌマブ第3相プログラムは、ウステキヌマブの静脈内(IV)導入の有効性及び安全性を評価する2つの8週間の試験、並びに合計で52週間の治療期間にわたるウステキヌマブの皮下(SC)維持の有効性及び安全性を評価する1つの維持試験を含んだ。ウステキヌマブは、クローン病を有する生物学的に適格な患者、すなわち、従来療法失敗であったもの及び生物学的療法失敗であったものの全スペクトルを評価された。第0週時点での単回の約6mg/kgのウステキヌマブのIV導入投与の後、生物学的療法では失敗だった参加者及び従来療法では失敗だった参加者のそれぞれ21%及び40%(プラセボ治療参加者のそれぞれ約7%及び20%に対し)が、第8週で臨床寛解を達成した(クローン病活動性指数[CDAI]によって評価して)。ウステキヌマブのIV導入に応答し、かつ再び無作為化されて8週間毎に90mg(q8w)又は12週間毎に90mg(q12w)のウステキヌマブのSC維持を受けた参加者のうち、それぞれ約53%及び49%が第52週時点で臨床寛解期にあり、これと比較して、プラセボ維持を受けた参加者では36%であった。
2つのIL−23mAb、リサンキズマブ、及びブラジクマブについての最近の第2相試験は、主に生物学的に難治性のクローン病を有する参加者における、臨床的徴候及び症状の改善、炎症バイオマーカーの低減、並びに、内視鏡所見の改善におけるこれらの有効性を実証した。
要約すると、遺伝的及び前臨床的証拠を合わせて、IBDの根本的な病態生理の調節においてIL−23を選択的に標的とすることについての大きな役割が示唆される。2つのIL−23拮抗薬について利用可能な臨床治験、及び承認されたIL−12/23拮抗薬(ウステキヌマブ)からの確立された証拠は、クローン病の治療においてIL−23を標的とするための機序実証及び概念実証をそれぞれ立証した。これと共に、利用可能な証拠は、クローン病の治療においてグセルクマブを治験するための裏付けを提供する。
主要エンドポイントは、第12週時点での臨床寛解である(CDAIスコア150未満であるとして定義される)。このエンドポイントの場合、各グセルクマブ群とプラセボとの比較が行われる。
主要な副次エンドポイントを以下に記載する。
・第48週時点での臨床寛解(CDAI150未満であるとして定義される)
・第48週時点で永続的臨床寛解(第12週〜第48週の間の全訪問の80%以上(すなわち少なくとも10回の訪問のうち8回)でCDAIが150未満であるとして定義される)(第48週を含む必要がある))
・第48週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解(第48週時点でCDAIスコア150未満であり、かつ第48週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される)
・第12週時点でのPro−2寛解(APスコアの1日平均値が1以下であり、及び平均1日SFスコアが3以下である、すなわち、AP1以下及びSF3以下として定義される)
・第48週時点でのPro−2寛解
・第12週時点での内視鏡応答(SES−CDスコアにおけるベースラインからの少なくとも50%の改善、又はSES−CDスコア2以下であるとして定義される)
・第48週時点での内視鏡応答
・第12週時点での疲労応答(SAPにおいて定義されるPROMIS Fatigue Short Form 7aに基づく)
ウステキヌマブ(STELARA)は、このプロトコルにおけるアクティブコンパレータである。ウステキヌマブは、ヒトIL−12及びヒトIL−23の両方に共通のp40サブユニットと高い親和性及び特異性で結合するヒトIgG1κmAbである。ウステキヌマブは、米国、カナダ、及びEUを含むいくつかの国の成人患者における中程度から重度に活性なクローン病に対して承認された治療であり、規制当局によるクローン病適応についての認可のための申請が、現在世界中の多くの国で審査されている。このプロトコルにおけるウステキヌマブについて提案された導入及び維持投与は、現在世界中で承認されている国家によるラベルと一致しており、また、中程度から重度に活性なクローン病を有する患者におけるウステキヌマブの有効性及び安全性を確立した、クローン病におけるウステキヌマブ第3相臨床開発プログラムにおいて評価される用量レジメンと一致している。
目的
主目的
・クローン病を有する参加者におけるグセルクマブの臨床的有効性を評価する
・グセルクマブの安全性を評価する
・グセルクマブの用量応答を評価して、このプロトコルの第3相部分の用量選択を通知する
・内視鏡的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・C反応性タンパク質(CRP)及び便中カルプロテクチンの変化を含む、グセルクマブ療法の薬物動態(PK)、免疫原性、及び薬力学(PD)を評価する
・健康関連の生活の質(HRQOL)及び医療経済評価(Health Economics outcome)の指標に対するグセルクマブの影響を評価する
・組織学的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・腸粘膜遺伝子発現プロファイル及びクローン病に関連する細胞組成に対するグセルクマブによる治療の影響を評価する
主要エンドポイント及び主要な副次エンドポイントは、プラセボに対するグセルクマブの短期的有効性を評価する。これらのエンドポイントを以下に記載する。
第12週時点でのCDAIスコアにおけるベースラインからの変化。
・第12週時点での臨床寛解(CDAIスコア150未満であるとして定義される)。
・第12週時点での臨床応答(CDAIスコアにおけるベースラインからの100点以上の減少又はCDAIスコア150未満であるとして定義される)。
・第12週のPRO−2寛解(腹痛(AP)スコアの1日平均値が1以下であり、及び平均1日排便回数(SF)スコアが3以下である、すなわち、AP1以下及びSF3以下であるとして定義される)。
・第12週時点での臨床バイオマーカーの応答(CDAIスコアに基づく臨床応答、及びCRP又は便中カルプロテクチンにおけるベースラインからの50%以上の減少)。
・第12週時点での内視鏡応答(クローン病[SES−CD]の内視鏡スコアにおけるベースラインからの少なくとも50%の改善、又はSES−CDスコア2以下であるとして定義される)
GALAXI1に対する一次仮説は、グセルクマブが、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者のCDAIスコアにおけるベースラインからの減少を誘導する点でプラセボよりも優れているというものである。
GALAXI2及びGALAXI3は同一の試験であり、同じ目的及びエンドポイントを有する。
主目的
・クローン病を有する参加者におけるグセルクマブの臨床的有効性を評価する
・グセルクマブの安全性を評価する
・内視鏡的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・HRQOLに対するグセルクマブの影響を評価する
・CRP及び便中カルプロテクチンの変化を含む、グセルクマブ療法のPK、免疫原性、及びPDを評価する
・医療経済評価の指標に対するグセルクマブの影響を評価する
・組織学的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・腸粘膜遺伝子発現プロファイル及びクローン病に関連する細胞組成に対するグセルクマブによる治療の影響を評価する
主要エンドポイント
主要エンドポイントは、第12週時点での臨床寛解である(CDAIスコア150未満であるとして定義される)。このエンドポイントの場合、各グセルクマブ群とプラセボとの比較が行われる。
主要な副次エンドポイントを以下に記載する。
・第48週時点での臨床寛解(CDAI150未満であるとして定義される)
・第48週時点での永続的臨床寛解(第12週〜第48週の間の全訪問の80%以上(すなわち少なくとも10回の来診のうち8回)でCDAIが150未満であるとして定義される)(第48週を含む必要がある))
・第48週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解(第48週時点でのCDAIスコアが150未満であり、かつ第48週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される)
・第12週時点でのPro−2寛解(APスコアの1日平均値が1以下であり、及び平均1日SFスコアが3以下である、すなわち、AP1以下及びSF3以下であるとして定義される)
・第48週時点でのPro−2寛解
・第12週時点での内視鏡応答(SES−CDスコアにおけるベースラインからの少なくとも50%の改善、又はSES−CDスコアが2以下であるとして定義される)
・第48週時点での内視鏡応答
・第12週時点での疲労応答(SAPにおいて定義されるPROMIS Fatigue Short Form 7aに基づく)
第12週時点での短期エンドポイントは、各グセルクマブ群とプラセボ群との比較に基づき、第48週時点での長期エンドポイントは、それぞれグセルクマブ群とウステキヌマブ群との比較に基づく。
GALAXI2及びGALAXI3の両方についての一次仮説は、グセルクマブが、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者の第12週時点での臨床寛解を達成する点においてプラセボよりも優れているというものである。
全体的な計画
クローン病におけるグセルクマブの臨床開発プログラムは、この単一のプロトコルの下で実施される:これまでの既存の療法又は生物学的療法に対し不適切な応答又は忍容性がないことを示した、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者におけるグセルクマブの安全性及び有効性を評価するための第2/3相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び活性対照(ウステキヌマブ)、並列群、多施設共同プロトコル。
このプロトコル下の3つすべての試験における対象集団は同一であり、中程度から重度に活性なクローン病(少なくとも3ヶ月の継続時間)に関するインフォームドコンセントを得た時点で18歳以上である男性又は女性で構成される。参加者は、それ以前にX線撮影、組織学、及び/又は内視鏡検査により確認されている大腸炎、回腸炎又は回結腸炎を有する必要がある。
ベースラインでは、参加者は、以下のように定義される、活性なクローン病を有しなければならない。
a.CDAIスコアが220以上であり、但し450以下である
及び以下のいずれか
b.液状便又は超軟便の数の無加重CDAIコンポーネントに基づいて平均1日SF回数が3長である
又は
c.腹痛の無加重CDAIコンポーネントに基づいてAPスコアの1日平均値が1超である
並びに
内視鏡スクリーニング時に中央施設による内視鏡読影により評価されたSES−CDスコアが3以上である。このスコアは、少なくとも1つの大型潰瘍(回腸、結腸、又はその両方における)の存在を示すものであり、これにより、以下の結果が得られる。
a.「潰瘍のサイズ」のコンポーネントに関する最小スコア2。
及び
b.「潰瘍化表面」のコンポーネントに関する最小スコア1。
更に、全身療法に適格な広範な参加者集団をこのプロトコルで評価した。この参加者集団は、以前に従来療法若しくは生物学的療法への忍容について不適切な応答を示した又は失敗した参加者を含む。
参加者は、経口コルチコステロイド剤(プレドニゾン、ブデソニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む)、又は免疫調節剤のアザチオプリン(AZA)、6−メルカプトプリン(6−MP)、若しくはメトトレキサート(MTX)の従来のクローン病療法のうち少なくとも1つに対し不適切な応答を示しているか、又はこれを忍容することに失敗していなければならない。コルチコステロイド依存性(すなわち、クローン病の症状を戻さずに、うまくコルチコステロイドを漸減することができない)を呈した参加者も適格である。参加者は、生物学的療法(すなわち、TNF拮抗薬又はベドリズマブ若しくはウステキヌマブ)を受けたことがない場合もあり、あるいは、生物学的療法に曝露されたことがあるが、忍容性がないこと又は不適切な応答を示していない場合もある。
参加者は、クローン病の治療に承認されている用量の少なくとも1つ以上の生物学的療法(すなわち、TNF拮抗薬又はベドリズマブ)に対し、忍容に失敗しているか、又は不適切な応答を示していなければならない。不適切な応答とは、一次非応答(すなわち、初期応答がない)又は二次非応答(すなわち、初期応答はしたがその後に応答を喪失する)として定義される。ウステキヌマブに対し不適切な応答を示すか、又はこれを忍容することに失敗した参加者は適格ではない。
3つの試験全体を通して、適切な活動スケジュールに示される時点で、有効性、PK、バイオマーカー、及び安全性が評価される。
第2相試験デザイン及び第3相の用量決定の概要
第0週の時点で、参加者は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボの3つの用量レジメンのうちの1つを与えられるよう1:1:1:1:1の割合で無作為に割り付けられる。ベースラインCDAIスコア(300以下又は300超)及び過去のBIOでの失敗ステータス(はい/いいえ)を階層化変数として含む置換ブロック無作為化法(permuted block randomization)を用いて、参加者が治療群に割り付けられる。全登録集団の最小で25%かつ最大で50%はCON失敗の参加者である。加えて、登録集団全体の最大10%は、SES−CDが4未満である(すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合)、又はSES−CDが7未満である(すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合)というベースラインスコアを有する。治療群への割り付けは、中央の無作為化センタを使用して対話型ウェブ応答システム(interactive web response system、IWRS)によって実行される。
第2相試験の第0週〜第48週の5つの治療群及びそれらの対応する投与スキームの概要を以下に提供する。
第2相試験の全参加者(すなわち、初期用量決定コホート及び移行コホート)は、以下で説明されるように、5つの治療群の1つに無作為に割り付けられる。参加者は、以下で概説するプラセボ群を除いて、48週間の試験終了まで、割り当てられた治療レジメンを維持する。
参加者は、第0週から第8週までq4wのグセルクマブ1200mgのIV導入を受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。第12週時点で、参加者は、グセルクマブ200mgのSC維持治療をq4wで第44週まで継続する。
参加者は、第0週から第8週までq4wのグセルクマブ600mgのIV導入を受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。第12週時点で、参加者は、それからグセルクマブ200mgのSC維持治療をq4wで第44週まで継続する。
参加者は、第0週から第8週までq4wのグセルクマブ200mgのIV導入を受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。第16週時点で、参加者は、グセルクマブ100mgのSC維持治療をq8wで第40週まで継続する。
参加者は、第0週時点で、単一のウステキヌマブのIV導入投与を受ける(以下で概説するように、6mg/kgに近似する重量ベースのIV用量)。第8週時点で、参加者は、ウステキヌマブのSC維持(q8wの90mgのSC)をそれから第40週まで受ける。
・ウステキヌマブ260mg(体重55kg以下)
・ウステキヌマブ390mg(体重55kg超かつ85kg以下)
・ウステキヌマブ520mg(体重85kg超)
参加者は、第0週から第8週までq4wのプラセボのIVを受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。第12週で、参加者は、以下のとおりにそれらの臨床応答状態に基づいて治療を継続する。
・プラセボ応答者:第12週から第44週までのq4wのプラセボ治療を継続する。
・プラセボ非応答者:第12週で、単一のウステキヌマブのIV導入投与を受ける(上記で概説するように、6mg/kgに近似する体重ベースのIV投与)。第20週時点で、参加者は、ウステキヌマブのSC維持(q8wの90mgのSC)を第44週まで受ける。
主要エンドポイントは、第12週時点でのCDAIスコアのベースラインからの変化である。主要な副次エンドポイントは、第12週時点での臨床寛解、第12週時点での臨床応答、第12週時点でのPro−2寛解、第12週時点での内視鏡応答、及び第12週時点での臨床バイオマーカー応答である。これらのエンドポイントの分析は、それぞれグセルクマブ群とプラセボ群との比較に基づく。第48週時点でのグセルクマブとウステキヌマブとの比較を含む、その他の時点におけるエンドポイントの更なる分析も実行される。
第3相計画の概要
第0週時点で、ベースラインCDAIスコア(300以下又は300超)、ベースラインSES−CDスコア(12以下又は12超)、過去のBIO失敗ステータス(はい/いいえ)、及びベースラインコルチコステロイド使用(はい/いいえ)を階層化変数として含む置換ブロック無作為化法を用いて、1,540人の対象参加者がGALAXI2(n=770)又はGALAXI3(n=770)に無作為に割り付けられる。各階層内で、各試験の参加者は、グセルクマブ、ウステキヌマブの2回の用量レジメンのうちの1つ、又はプラセボを与えられるよう2:2:2:1の割合で無作為に割り付けられる。各試験(GALAXI2及びGALAXI3)において、全登録集団の最小で25%かつ最大で50%が、CON失敗である参加者となる。加えて、登録集団全体の最大10%が、SES−CDが4未満である(すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合)、又はSES−CDが7未満である(すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合)に関するベースラインスコアを有する。治療群への割り付けは、中央の無作為化センタを使用してIWRSによって実行される。
第3相のグセルクマブ用量レジメンは、第2相試験で評価された、導入投与範囲(すなわち、200mg〜1200mgのIV)の有効性及び安全性、並びに維持投与範囲(すなわち、q8wの100mgのSC〜q4wの200のSC)に基づいて選択される。
群1及び群2:グセルクマブレジメン1及びグセルクマブレジメン2
参加者は、第0週から第8週までq4wのグセルクマブのIV導入を受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。選択されたSC維持用量がq4w及び/又はq8wで与えられているかどうかに応じて、参加者は、グセルクマブのSC維持治療を、第12週に開始して第44週まで(すなわち、q4wレジメンである場合)、あるいは第16週に開始して第40週まで(すなわち、q8wレジメンである場合)継続する。
参加者は、第0週で、単一のウステキヌマブのIV導入投与を受ける(以下で概説するように、6mg/kgに近似する体重ベースのIV用量)。第8週時点で、参加者は、ウステキヌマブのSC維持(q8wの90mgのSC)を第40週まで受ける。
・ウステキヌマブ260mg(体重55kg以下)
・ウステキヌマブ390mg(体重55kg超かつ85kg以下)
・ウステキヌマブ520mg(体重85kg超)
参加者は、第0週から第8週までq4wのプラセボのIVを受ける(すなわち、合計3回のIV投与)。第12週で、参加者は、以下のとおりにそれらの臨床応答状態に基づいて治療を継続する。
・プラセボ応答者:第12週から第44週までプラセボ治療を継続する。
・プラセボ非応答者:第12週で、単一のウステキヌマブのIV導入投与を受ける(上記で概説するように、6mg/kgに近似する体重ベースのIV投与)。第20週時点で、参加者は、ウステキヌマブのSC維持(q8wの90mgのSC)を第44週まで受ける。
GALAXI2及びGALAXI3の両方は、同じ主要エンドポイント及び主要な副次エンドポイントを有する。
LTEは、第48週から第156週までの約2年間実施される。
すべての治療群(すなわちグセルクマブ、ウステキヌマブ、及びプラセボ)の参加者のうち、第52週(すなわち、治療の調整が許可される最初の訪問)〜80週(すなわち、治療調整が許可される最後の訪問)の間で不適切な応答を示した参加者は、単一の治療調整の資格を得る(すなわち、不適切な応答基準が初めて満たされる)。
第156週まで、グセルクマブの長期間の有効性及び安全性が評価されることになる。加えて、治療調整の効果は、様々な有効性エンドポイント(SAPにおいて指定される)の記述的分析に基づいて評価される。
同じプロトコルにプラセボ及び活性対照の両方を含めることは、いくつかの利点を有する。短期間のプラセボ対照期間は、活性疾患を有する参加者におけるプラセボの使用が科学的調査を臨床的に裏付けると見なされる時間枠内において、新規治療の短期間の有効性及び安全性をプラセボと比較して評価することを容易にする。長期治療の場合、アクティブコンパレータ対照の使用は、プラセボの長期使用に対する懸念を軽減することができ、また、無作為化比較の設定において相対的有効性及び安全性を評価する機会を提供することもできる。新しい治療選択肢が、承認された治療選択肢と比較して患者に類似の又はより大きな利益を提供するかを判定することには大きな臨床的価値がある。
患者報告アウトカム(PRO)評価(すなわちIBDQ、PROMIS−29、PROMIS Fatigue 7−item Short Form、5段階EuroQol5次元[EQ−5D−5L]手段)が、疾患特異的及び全般的HRQOLに対するグセルクマブ治療の効果を評価するために用いられる。
以下のグセルクマブ用量レジメンは、GALAXI1の第48週まで評価される。
・グセルクマブレジメン1−導入:第0、4、8週時点での1200mgのIV、続いて維持:q4wの200mgのSC(すなわち、第12、16、20、24、28、32、36、40及び44週時点でのSC)
・グセルクマブレジメン2−導入:第0、4、8週時点での600mgのIV、続いて維持:q4wの200mgのSC(すなわち、第12、16、20、24、28、32、36、40及び44週時点でのSC)
・グセルクマブレジメン3−導入:第0、4、8週時点で200mgのIV、続いて維持:q8wの100mgのSC(すなわち、第16、24、32、及び40週時点でのSC)
尋常性乾癬を有する患者におけるグセルクマブ第2相試験とリサンキズマブ第2相試験との間の交差試験比較は、ほぼ同様の用量レジメンで同等の有効性が得られたことを示唆する。モデルベースのメタ分析も、これらの2種類の化合物について臨床的効力が同等であることを示唆する。加えて、グセルクマブのPKは、リサンキズマブ13,23のPKと類似していることが判明した。これらの用量応答及びPKデータは、これらの2種類の化合物に関しては、同様の用量レジメン又は全身曝露により、クローン病において同等レベルのIL−23遮断及び有効性が達成され得ることを示唆している。更に、クローン病において承認された、ウステキヌマブ(IL−12/23遮断薬)のPK/PDモデルは、様々なグセルクマブ用量レジメンの投与後の有効性を予測するために適用可能であると見なされた。
クローン病のその他の生物学的製剤の薬量学によると、疾患の炎症性負荷が減じられると、有効性を維持するために必要とされる薬物曝露は、初期導入用量で得られる曝露よりも低減され得ることが示唆される。
第2相のデータに基づいて、第3相における確認評価のために、2つのグセルクマブ用量レジメン(すなわち、IV導入→SC維持)が選択される。
参加者は、GALAXI1、GALAXI2、及びGALAXI3のLTE中に割り付けられたグセルクマブ維持用量を継続する。それぞれの試験において評価されている2つの維持用量レジメンのうちより低い方に参加しており、かつ第52週〜第80週で不適切な応答を経験する参加者は、単一の用量調整の資格を得、また、当該参加者らが臨床応答を回復可能かを評価するためにLTEの終了までより高い維持用量を受ける。
可能性のある参加者はそれぞれ、この試験に登録されるために、下記の基準すべてを満たす必要がある。
1.18歳以上の男性又は女性であること(当該参加者が染色体対をもとに生まれ持った生殖器官及び生殖機能に従う)。
2.過去の任意の時点でX線撮影、組織学的検査、及び/又は内視鏡検査により確認された大腸炎、回腸炎、又は回結腸炎を伴う、クローン病又は瘻孔クローン病を少なくとも3か月の持続期間(最小で12週間と定義される)で有すること。
3.ベースラインCDAIスコアが220以上であるが450以下であるとして定義される、臨床的に活性なクローン病を有し、
a.液状便又は超軟便の数についての無加重のCDAIコンポーネントに基づいて平均1日SF回数が3超である、
又は
b.腹痛の無加重CDAIコンポーネントに基づいてAPスコアの1日平均値が1超である、のいずれかであること。
4.内視鏡スクリーニング時に中央施設による内視鏡読影により評価され、スクリーニングSES−CDスコアが3以上であるとして決定された、活性な回腸結腸クローン病の内視鏡的証拠を有すること。このスコアにより少なくとも1つの大型潰瘍(回腸、結腸、又はこれらの両方における)の存在が示され、以下の結果が得られる、
a.「潰瘍のサイズ」についてのコンポーネントに関する最小スコア2
及び
b.「潰瘍化表面」についてのコンポーネントに関する最小スコア1。
5.クローン病のために過去又は現在受けている薬物療法は、以下のうち少なくとも1つを含む必要があり、また、付録2(セクション10.2)、付録3(セクション10.3)、及び付録4(セクション10.4)に記載される追加の基準を満たす必要がある。
a.経口コルチコステロイド(ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む)及び/又は免疫調節剤(AZA、6−MP、MTX)による現在の治療
又は
b.経口コルチコステロイド(ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む)又は免疫調節剤(AZA、6−MP、MTX)の療法のうちの少なくとも1つに対する応答又は忍容の失敗の履歴。
又は
c.コルチコステロイド依存性(すなわち、クローン病の症状を戻さずに、うまくコルチコステロイドを漸減することができない)の履歴。
又は
d.過去に初期応答の欠如を示した(すなわち一次非応答者)か、初期応答はしたが療法を継続すると応答を喪失した(すなわち二次非応答者)か、又は、クローン病の治療に承認されている用量での1つ以上の生物学的薬剤(すなわち、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ベドリズマブ、又はこれらの薬剤に対する承認されたバイオ後続品)に対し忍容性がなかったこと。
注記:基準5a〜cを満たす参加者はまた、生物学的療法(すなわち、TNF拮抗薬又はベドリズマブ若しくはウステキヌマブ)を受けたことがない場合もあり、あるいは、これらの生物学的療法に曝露されたことがあるが、忍容性がないこと又は不適切な応答を示していない場合もある。過去にIL−12/23又はIL−23薬剤に曝露されたことのある参加者はこのプロトコルに入る資格を持たないが、承認を受けた表示用量でウステキヌマブの限定的な曝露を受けたことがあり、かつ、必要なウォッシュアウト基準を満たしており、かつ、ウステキヌマブに対する忍容性がないこと又は失敗を示したことのない参加者は例外である。
a.少なくとも2週間にわたって安定した用量での経口5−アミノサリチル酸(5−ASA)化合物;あるいは、最近中止された場合は、少なくとも2週間停止されなければならない。
b.少なくとも2週間にわたって安定した投与で、プレドニゾン等価用量で40mg/日以下の経口コルチコステロイド、又は9mg/日のブデソニド、又は5mg/日のジプロピオン酸ベクロメタゾン;あるいは、最近中止された場合は、少なくとも2週間停止されなければならない。
c.少なくとも12週間にわたり、かつこれまでに少なくとも4週間にわたって安定な用量で、従来の免疫調節剤(すなわち、AZA、6−MP、又はMTX);あるいは、最近中止された場合は、少なくとも4週間停止されなければならない。
d.抗生物質をクローン病の一次治療として服用する場合、用量は少なくとも3週間にわたって安定でなければならない;あるいは、最近中止された場合は、少なくとも3週間停止されなければならない。
e.クローン病の一次治療として経腸栄養剤を服用する場合、少なくとも2週間服用していなければならない;あるいは、最近中止された場合は、少なくとも2週間停止されなければならない。
7.以下のパラメータ範囲内で検査室によるスクリーニング試験結果を有すること。検査室によるパラメータのうちの1つ以上が範囲外である場合にも、約5週間のスクリーニング期間中に、かかる検査室による値について単一の再試験が許容される。
a.ヘモグロビンが8.0g/dL以上である。
b.白血球が3.5×103/μL以上である。
c.好中球が1.5×103/μL以上である。
d.血小板が100×103/μL以上である。
e.血清クレアチニンが1.5mg/dL以下である。
f.アスパルテートアミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の濃度が、検査を実施した検査室で正常範囲の上限(upper limit of the normal range、ULN)の2倍以内でなければならない。
g.直接(抱合型)ビリルビンが1.0mg/dL未満である。
8.以下の結核(TB)スクリーニング基準に従って資格を有すると考えられること:
a.スクリーニング前に、潜在性又は活動性TBの病歴がないこと。潜在性TBの履歴を有し、かつ以下の基準のうちの1つを満たす参加者は例外となる。
・潜在性TBの治療を現在受けている
・介入の初回実施の前又はそれと同時に潜在性TBの治療を開始する
又は
・介入の初回実施の5年前までに潜在性TBに対する適切な治療を完了していることを証明する書類を有している。過去の抗結核治療の妥当性を検証し、適切な文書を提供することは、治験担当者の責任である。
b.病歴及び/又は身体検査の際に活動性TBを示唆する徴候又は症状を有しないこと。
c.活動性TBを有する人との密接な接触が最近ないこと。接触があった場合には、TB専門医師に紹介して追加評価を行い、確認された場合は、介入の初回実施の前又はそれと同時に、潜在性TBに対する適切な治療を受ける。
d.介入の初回実施の8週間以前までに、QuantiFERON(登録商標)−TB Gold試験の陰性結果を有すること、あるいは活動性TBが除外され、潜在性TBに対する適切な治療が最初の介入実施の前又はそれと同時のいずれかで開始された、新たに確認されたQuantiFERON−TB Gold試験の陽性結果を有すること。
注記:このプロトコルが実施される国でQuantiFERON−TB Gold検査が承認/登録されていない場合は、ツベルクリン皮膚試験の陰性結果が追加で必要となる。ウクライナ国では、QuantiFERON−TB Gold試験は承認/登録されていないが、容認されており、追加のツベルクリン皮膚試験は必須ではない。QuantiFERON−TB Gold試験及びツベルクリン皮膚試験は、上述の組み入れ基準8aに記載されているように、活動性TBが除外されている場合、及び適切な治療が開始/完了している場合は、潜在性TBの病歴を有する参加者のスクリーニングにおいては必要とされない。
e.介入の初回実施前12か月以内に行った胸部X線撮影(後−前像及び側面像の両方で、又は国内条例が適用される場合はそれに準拠する)を有し、適格な放射線医による読影がなされ、現在の活動性TB又は古い不活動性TBのエビデンスがないこと。
男性又は女性による避妊(産児制限)の実施は、臨床試験参加者にとって避妊について許容される方法に関する現地条例と合うものでなければならない。典型的な実施失敗率は、一貫してかつ正確に実施された場合とは異なる場合がある。実施は、臨床試験の参加者にとって避妊の実施に関する現地条例と合うものでなければならない。
9.妊娠の可能性のある女性参加者は、スクリーニング及びベースラインにおいて尿妊娠検査の陰性結果を有しなければならない。
10.無作為抽出の前に、女性参加者は以下のとおりでなければならない。
a.妊娠の可能性がないこと
b.妊娠の可能性があること、かつ、
c.効果の高い避妊法(一貫して正確に実施された場合の1年当たりの失敗率が1%未満である)を実施し、介入を受ける間、かつ最終投与から16週間後(すなわち、関連する全身曝露の終了)まで効果の高い方法を維持することに同意すること。しかしながら、選択された方法は、非常に効果的な避妊のための現地/地域条例/ガイドラインを満たす必要がある。
注記:試験開始後に、参加者の妊娠の可能性が変化した場合(例えば、初経前の女性が初経を経験する場合)、又は妊娠リスクが変化した場合(例えば、異性間性交に活発的でない女性が活発的になるなど)、女性は、組み入れ及び除外基準全体に記述されているように、効果の高い避妊方法の実施を開始しなければならない。
11.女性は、試験中、及び介入の最後の実施から16週間は、生殖補助の目的で卵子(卵子、卵母細胞)を提供しないことに同意しなければならない。
12.試験中、及び介入の最後の実施から少なくとも16週間、男性参加者は、
a.妊娠の可能性のある女性との性行動に活発的である場合、バリア避妊法(例えば、殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/座薬を含むコンドーム)を使用することに合意しなければならない。
b.妊娠した女性との性行動に活発的である場合、コンドームを使用しなければならない。
c.生殖目的で精子を提供しないことに同意しなければならない。
13.このプロトコルで指定された生活様式の制限事項を守る意思があり、それが可能であること。
14.各自が試験の目的とそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名しなければならない。
15.各自が研究のために任意にDNAサンプルを提供することに同意する場合は、個別のICFに署名しなければならない(現地条例が許す場合)。任意のDNA研究サンプルについての承諾を拒否しても、参加者を試験への参加から除外することはない。
以下の基準のいずれかを満たす見込み参加者は、このプロトコルの参加から除外される。
1.症候性狭窄又は狭窄症、短腸症候群、又は手術の必要が予測され得る任意の他の症状発現などの、クローン病の合併症を有している場合は、治療に対する応答を評価するCDAIの使用から除外され得る。さもなければ、グセルクマブ又はウステキヌマブでの治療効果を評価するのに混乱が生じる可能性がある。
2.現在膿瘍があるか、又は膿瘍の疑いがある場合。最近の皮膚及び肛門膿瘍は、更なる手術の必要性が予想されない限りにおいて、ベースラインの少なくとも3週間前、又は腹腔内膿瘍に関してはベースラインの8週間前に、排膿され適切に治療されている場合は、除外とはならない。活動性の瘻孔を有する参加者は、手術の必要性が予想されない場合、かつ現在特定されている膿瘍がない場合には、組み入れることができる。
3.ベースライン前の6ヶ月以内に任意の種類の腸切除を、又は12週間以内に任意の他の腹腔内若しくは他の大手術(例えば、全身麻酔を必要とする)を行った場合。
4.排液中の(すなわち、機能中の)ストーマ又はオストミーを有する場合。
5.過去4か月以内に、Clostridium difficile毒素を含む腸内病原菌に関して便培養又はその他の検査で陽性となっている場合。但し、再検査結果が陰性であり、かつその病原の感染継続の徴候がない場合は除く。
6.所定期間内に、以下の処方薬又は療法のいずれかを受けている場合:
a.ベースラインの3週間以内に受けたIVコルチコステロイド
b.ベースラインの8週間以内に受けたシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、又はミコフェノール酸モフェチル
c.ベースラインの4週間以内に受けた6−チオグアニン(6−TG)
d.生物学的薬剤:
1)ベースラインの8週間以内に受けた抗TNF療法(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブ)
2)ベースラインの16週間以内に受けたベドリズマブ
3)ベースラインの16週間以内に受けたウステキヌマブ
4)ベースラインの12週間以内又はベースラインの5半減期のうちいずれか長い方の間に受けた他の免疫調節生物学的薬剤。
e.ベースラインの4週間以内又はベースラインの5半減期のうちいずれか長い方の間に受けた任意の治験介入。
f.ベースラインの12か月以内に受けた、非自家幹細胞療法(例えばProchymal)、ナタリズマブ、エファリズマブ、又はB細胞若しくはT細胞を枯渇させる生物学的薬剤(例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、又はビジリズマブ)の投与。
g.ベースラインの3週間以内に受けた、クローン病のための、アフェレーシス(例えば、アダカラムアフェレーシス)又は完全非経口栄養を用いた治療。
7.過去に、ブリアキヌマブ、ブラジクマブ、グセルクマブ、ミラキズマブ(mirakizumab)(以前はLY2525623)、及びリサンキズマブが挙げられるが、これらに限定されないIL−12/23又はIL−23を標的化する生物学的薬剤を受けている場合。
例外:ウステキヌマブをその承認を受けた表示用量で限定的に曝露され、かつ、必要なウォッシュアウト基準を満たし、かつ、ウステキヌマブに対する忍容性がないこと又は失敗を示していない参加者は、他の組み入れ基準を満たしており、他の除外基準を満たしていないという条件でこのプロトコルから除外されない。
8.慢性腎感染症、慢性胸部感染症(例えば気管支拡張症)再発性尿路感染症(例えば、再発性腎盂腎炎又は慢性継続性膀胱炎)、又は開放、排膿、若しくは感染皮膚創傷若しくは潰瘍が含まれるがこれらに限定されない慢性又は再発性の感染症の病歴があるか又は進行中である場合。
9.現在、臨床的に有意な感染の徴候又は症状を有する場合。明確に非重篤な感染症(例えば、急性上気道感染症、単純尿路感染症)の場合は、治験担当者の裁量により、除外と見なす必要はない。
10.ベースライン前の8週間に、入院又はIV抗生物質投与を必要とする任意の感染症が挙げられる重篤な感染症(例えば、肝炎、敗血症、肺炎、又は腎盂腎炎)の履歴を有する場合。
11.ベースライン前の8週間以内に帯状疱疹感染のエビデンスを有する場合。
12.スクリーニング前に、ヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症を含む潜在性又は活動性の肉芽腫性感染症の履歴を有する場合。過去にヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症の可能性があるX線写真の証拠を有する参加者は除外される。
13.TBを含む悪性腫瘍又は現在の活動性感染症の異常な示唆を示す、介入の初回実施から12週間前以内の胸部X線写真を有する場合。
14.非結核性抗酸菌感染症又は臨床的に有意な日和見感染症(例えば、サイトメガロウイルス大腸炎、ニューモシスチス症、侵入性アスペルギルス症)を有しているか、又は有したことがある場合。
15.参加者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のスクリーニングを受けなければならない。HIV抗体陽性の履歴を有する、又はスクリーニング時にHIVに対して検査陽性の参加者はいずれもこの試験に対する資格を得ることができない。
16.C型肝炎ウイルス(HCV)に対する抗体に対して血清陽性の参加者。但し、抗ウイルス治療の完了後からスクリーニング前までに少なくとも6ヶ月離れた2つのHCV RNA試験の陰性結果を有し、スクリーニング時に第3のHCV RNA試験の陰性結果を有する場合は除く。
17.B型肝炎ウイルス(HBV)感染試験陽性である場合。
注記:HIV、HCV、HBV、又はTB検査結果のためにこの試験に対する資格が得られなかった参加者は、これらの感染の治療における専門知識を有する医師と相談することが推奨される。
18.介入の初回実施から12週間前以内に、任意の生ウイルス又は細菌ワクチン接種を受けたか、又は受けたと見込まれる場合。カルメット・ゲラン桿菌(Bacille Calmette-Guerin、BCG)ワクチンについては、除外基準14を参照されたい。
19.スクリーニングの12ヶ月以内にBCGワクチン接種を受けている場合。
20.現在悪性腫瘍を有するか、又はスクリーニングから5年前以内に悪性腫瘍の履歴を有すること(適切に治療され、最初の介入実施の前の少なくとも3ヶ月間[最小で12週間として定義される]は再発のエビデンスがない非黒色腫皮膚癌、又は、既に治療され、最初の介入実施の前の少なくとも3ヶ月間は再発のエビデンスがない子宮頸上皮内癌は除く)。
21.意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の既知の履歴を有する場合、又はリンパ節腫脹症、肝臓肥大、脾腫、若しくは意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症などリンパ増殖性疾患の可能性を示唆する徴候及び症状を有する場合。
22.重度、進行性、又は制御されていない腎、泌尿生殖器、肝、血液、内分泌、心臓、血管、肺、リウマチ、神経、精神、若しくは代謝障害、又はこれらの徴候及び症状の履歴を有する場合。
23.移植された臓器有する場合(スクリーニングから12週間超前に行われた角膜移植は除く)。
24.忍容性に乏しい、又は十分な静脈へのアクセスがないために複数の静脈穿刺を受けることができない、又は受ける意思がない場合。
25.ベースライン前の12ヶ月以内に、Diagnostic and Statistical Manual of Disorders(5th edition)(DSM−V)の基準に従って薬物又はアルコール乱用の履歴を有していることが知られている場合。
26.過去6ヶ月の間に、実行する意向のある自殺念慮(念慮レベル4)、具体的な計画及び意向を伴う自殺念慮(念慮レベル5)、又は自殺行動(実際の自殺企図、自殺企図の中断、自殺企図の失敗、又は自殺企図をなすための準備行動)のColumbia−Suicide Severity Rating Scale(C−SSRS)スクリーニング評点と定義され得る不安定な自殺念慮又は自殺行動を有し、かつ、精神保健専門家による評価に基づいて治験担当者によりその危険があると見なされること。加えて、死を望むこと(「念慮レベル1」)、非特異的な活動的自殺念慮(「念慮レベル2」)、実行する意向のない任意の方法による活動的自殺念慮(計画なし)(「念慮レベル3」)、又は治験担当者によってその危険があると判定される非自殺的自傷行動のC−SSRS評点を有する参加者は、無作為に割り付けられない場合がある。
27.グセルクマブ若しくはウステキヌマブ又はそれらの賦形剤のいずれかに対し既知のアレルギー、過敏性、又は非忍容性を有すること(グセルクマブIB及びウステキヌマブIBを参照されたい)。
28.この試験に登録している間、又は介入の最終投与から16週間後以内に妊娠している又は母乳を与えている又は妊娠する計画のある女性である場合。
29.この試験に登録している間、又は介入の最終投与から16週間後以内に、子供の父親となる計画をしている男性であること。
30.この試験の参加中に、治験薬又は手順を用いた任意の他の試験に登録中であるか、又は参加する意図がある場合。
31.治験担当者の意見によれば、参加することが参加者の最善の利益にならない(例えば、健康を損なう)か、又はプロトコルに規定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させ得る任意の条件を有する場合。
32.治験担当者又は試験拠点の被雇用者であり、治験担当者又は試験拠点の指示に基づいて提示試験又は他の試験に直接的に関与している者、あるいはそのような被雇用者又は治験責任者の家族である場合。
注記:治験担当者は、すべての試験登録基準がスクリーニング時に満たされていることを確実にするべきである。スクリーニング後であるが、介入の初回用量が与えられる前に、参加者の臨床状態が変化して(任意の利用可能な検査結果又は追加の医療記録の受領を含む)、その結果、参加者がすべての資格基準を満たすことができなくなった場合、参加者は試験への参加から除外されるべきである。
プロトコルの第2相及び第3相部分の両方において、
・すべての参加者は、第0週に2回のIV注入(活性又はプラセボのいずれか)、並びに第4、8、及び12週に1回のIV注入(活性又はプラセボのいずれか)を受ける。
・すべての参加者は、第8週に1回のSC注射(活性又はプラセボのいずれか)、及び第12週から第140週までの各訪問において、最大3回のSC注射(活性又はプラセボのいずれか)を受ける。
ベースラインにおいて、クローン病の治療のために経口5−ASA化合物、経口コルチコステロイド、従来の免疫調節剤(すなわち、AZA、6−MP、又はMTX)、抗生物質、及び/又は経腸栄養を服用している参加者は、組み入れ基準に定められるように、ベースライン前の特定の期間、安定した用量を維持すべきである。
各試験の第0週〜第48週、登録した参加者は、以下のクローン病特異的併用薬物療法のいずれも開始するべきではない。
・経口又は直腸5−ASA化合物。
・免疫調節剤(すなわちAZA、6−MP、又はMTX)。
・ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む、経口、非経口、又は直腸コルチコステロイド。
・クローン病の一次治療としての抗生物質。
・クローン病の治療としての完全非経口栄養又は経腸栄養。
各試験の第12週〜第48週、参加者は、クローン病の治療に対する応答の損失以外の理由で、一時的に(すなわち、4週間未満)コルチコステロイドの用量を増加させてもよい(例えば、手術、ぜんそく、副腎皮質機能不全に対するストレス量のコルチコステロイド)。
5−ASA、コルチコステロイド、抗生物質、及び免疫調節剤(すなわち、AZA、6−MP、若しくはMTX)、及び/又は完全静脈(parental)若しくは経腸栄養を含むクローン病に対する併用療法が、治験担当者の裁量により実施及び変更されてもよい。
第0週でコルチコステロイドを摂取したすべての参加者は、第12週でコルチコステロイドの漸減を開始しなければならない。この漸減は、医学的に実行可能でない場合を除いて必須であり、表6に示される推奨スケジュールに従うべきである。コルチコステロイドの漸減中に、参加者がそれらの疾患活動性の悪化を経験する場合、治験担当者によって必要と見なされる場合は、更なる用量減少を停止してもよく、かつ/又はその経口コルチコステロイド用量を一時的に増加させてもよい。しかしながら、経口コルチコステロイドの用量は、医学的必要性のない限り、第0週の用量を超えて増加させてはならない。コルチコステロイドの漸減が中断されている参加者に対して、治験担当者は、4週間以内に漸減を再開するよう促される。漸減は、医学的必要性によって正当性を保証された場合(例えば、コルチコステロイド関連の副作用を経験している参加者)のみ、このスケジュールを超過してもよい。
試験参加中に以下の治療を開始した参加者は、その介入を中止される。
・AZA、6−MP、又はMTX以外の免疫調節薬(6−TG、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びシロリムスを含むがこれらに限定されない)。
・免疫調節生物学的薬剤(TNF拮抗薬、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、ベドリズマブを含むがこれらに限定されない)。この試験において、ウステキヌマブは、無作為化でウステキヌマブに割り当てられた参加者にのみ、かつこのプロトコルで規定されるとおりでのみ、許可される。
・試験的クローン病薬剤(ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、オザニモド、エトロリズマブ、ブラジクマブ、ミラキズマブ入手可能なコンピュータプログラム[以前はLY−3074828]、リサンキズマブ、GS−5745を含むがこれらに限定されない)。
・サリドマイド又は関連剤。
有効性評価は、以下を含む。
・CDAI
・PRO−2(液状便又は超軟便及び腹痛スコアの総数の無加重CDAIコンポーネント)
・粘膜潰瘍の有無、及びSES−CD、並びにGlobal Histology Activity Score(GHAS)に基づく組織学的評価に基づく腸粘膜の内視鏡評価
・CRP及び便中カルプロテクチンを含む炎症性PDマーカー
・瘻孔評価
・患者報告アウトカム(PRO)は、HRQOL結果(すなわち、IBDQ、PROMIS−29、及びPROMIS Fatigue 7−item Short Form[7a]、並びにEQ−5D−5L)、及び医療経済評価(すなわち、WPAI CD)を評価するために測定する。
・BSFS、AP−NRS、クローン病の重症度に対する患者の全体的印象(Patient’s Global Impression of Severity、PGIS)、及びクローン病の重症度の変化に対する患者の全般的印象(Patient's Global Impression of Change、PGIC)を含む予備的な患者報告症状の測定。
IBDQは、IBDを有する参加者のための有効な32項目の自己報告アンケートであり、4つの次元、すなわち腸症状(軟便、腹痛)、全身症状(疲労、睡眠パターンの変化)、社会的機能(勤怠、社交的イベントをキャンセルする必要性)、及び感情的機能(怒り、抑うつ、苛立ち)にわたるPROを評価する。11のスコアの範囲は32〜224であり、スコアが高いほど良い結果を示す。
・PROMIS−29は、疾患特異的ではない、有効な全般的な健康プロファイル手段である。これは、7つのドメイン(うつ病、不安、身体的機能、疼痛干渉、疲労、睡眠障害、並びに社会的な役割及び活動への参加能力)のそれぞれに対する4項目を含む簡易フォームの集合である。PROMIS−29はまた、全体的平均疼痛強度の0〜10数値化スケール(NRS)を含む。
・PROMISの疲労についての7項目の質問票(PROMIS Fatigue Short Form 7a)は、疲労関連症状(すなわち、疲弊、憔悴、精神的倦怠感、及びエネルギーの欠乏)及び日常的活動に対する付随的な影響(仕事、セルフケア、及び運動に関連する活動の制限)を評価する7つの項目を含む。PROMIS Fatigue Short Form 7aは、過去7日間の回想期間を有する。PROMIS−29の疲労スケールと比較して、Fatigue Short Form 7aは、疲労の重症度を評価するための追加情報を提供する。
・EQ−5D−5Lは、EuroQol 5次元記述システム(EQ−5D)及びEuroQol視覚アナログスケール(EQ−VAS)からなる有効な手段である。記述システムは、5つの次元(移動性、セルフケア、通常の活動、疼痛/不快感、不安/うつ病)を含む。各次元は、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、及び極度の問題の5つのレベルを有する。回答者は、5つ次元のそれぞれにおいて最も適切な記述をチェックすることによって各自の健康状態を示すように求められる。
EQ−VASは、「あなたが想像できる最高の健康状態」及び「あなたが想像できる最悪の健康状態」と標識されたエンドポイントを有する20cmの縦型の視覚的アナログスケール上に、回答者の自己評点した健康状態を記録する。回答者は、その日の健康状態を示すためにスケール上に「X」をマークし、次いで、ボックス内のスケール上にマークされた数字を書き込む。
・WPAI−CDは、クローン病に起因する、欠勤、疾病中出勤(presenteeism)、及び日常的活動の減損の量の患者報告定量的評価として作成された有効な手段である。WPAI−CDは、雇用状態、クローン病のために欠勤した時間、その他の理由により欠勤した時間、労働時間、労働中にクローン病が労働生産性に影響を及ぼした程度、及び労働以外の活動にクローン病が影響を及ぼした程度を判定するための6つの質問から構成される。4つのスコア:すなわち欠勤の割合、疾病中出勤の割合(労働中の生産性が低下している)、欠勤と疾病中出勤とを組み合わせる全体的な労働減損、及び労働外で実施された活動の減損の割合が導出される。スコアが高くなるほど、減損は大きくなる。
・BSFSは、ヒト糞便の形態(又は稠度)を7つのカテゴリに分類するための医療補助である。14 これは、腸の様々な疾患(例えば過敏性腸症候群[IBS])に対する治療の有効性を評価するための調査ツールとして用いられてきた。参加者は、第0週から第48週目までの毎日の日誌の入力としてBSFSを完了する。
・AP−NRSは、腹痛を評価するために用いられる11ポイント(0〜10)のスケールである。スコア0は「腹痛なし」を表し、スコア10は「起こり得る最悪の痛み」を表し、大きなスコアほど痛みの重症度と強度が大きいことを示す。参加者は、第0週から第48週まで毎日の日誌の入力としてのAP−NRSを完了し、その痛みが最悪なときを最も良く反映する1つの数のみを選択する。
・クローン病のPGIS:参加者はベースライン及び各訪問におけるそのクローン病の活動性を5ポイントのスケール(「なし」、「軽度」、「中度」、「重度」、及び「きわめて重度」)を用いて評点する。PGISは、他の臨床エンドポイントの応答基準を確立及び/又は検証するためのアンカーとして使用される。
・クローン病の重症度のPGIC:参加者のクローン病の重症度における知覚された変化(改善又は悪化)はPGICを用いて評価される。参加者は、「現在ははるかに良い」から「現在ははるかに悪い」までの7ポイントスケール(中立的な中央ポイント(「より良くもより悪くもない」)を含む)を用いて、そのクローン病が試験開始時点からどのように変化してきたのかを評点する。PGICは、他の臨床エンドポイントの応答基準を確立及び/又は検証するためのアンカーとして使用される。
有害事象は、治験担当者によって報告及び追求される。試験中に発生するあらゆる臨床上関連する変化は、eCRFの有害事象の項に記録されなければならない。試験の最後に/早期離脱時に持続しているあらゆる臨床上の有意な異常は、解決まで又は臨床上安定したエンドポイントに達するまで、治験担当者によって追求されるであろう。
12誘導心電図(ECG)は、スクリーニングにおいて実行される。
健康診断は、活動スケジュールで指定されるとおりに実施される。安全性及び有効性に関する参加者の評価は、すべての訪問における治験担当者による何らかの健康診断を必要とするが、より完全な詳細にわたる健康診断は、指定された訪問で実施される。
身長及び体重は、活動スケジュールで指定されたとおりに測定される。対象は、これらの測定の前に、靴及び屋外用衣料及び装具を取り外すよう指示される。
バイタルサイン(体温、脈拍/心拍数、呼吸数、及び血圧を含む)は、すべてのIV注入の前、及びIV注入中の約30分間毎に、並びに最終IV注入が完了してから約30分後のインターバルで得る。バイタルサインは、最終SC注入の前及び約30分後に得られるべきである。
介入実施は、臨床的に重要な活動性感染症を有する参加者に与えられるべきではない。治験担当者は、予定された訪問において、感染症の任意の徴候又は症状に関して参加者を評価することを求められる(活動スケジュールのセクション1.3を参照されたい)。参加者が敗血症又は肺炎が挙げられるがこれに限定されない重篤な感染症を発症した場合、試験治療の中止(すなわち、更なる介入実施を行わない)を検討しなければならない。
初期結核評価
参加者は、TBのための試験を受けなければならず、それらの病歴評価は、TBの履歴、又は活動性TBを有する個人への既知の職業的又は他の個人的曝露に関する特定の質問を含まなければならない。参加者は、胸部X線検査結果及びツベルクリン皮膚又は他のTB試験に対する応答を含む、TBに対する過去の試験に関する質問をされるべきである。治験担当者が、その判断に基づいて、両方の試験を使用することが潜在性TBを有する高いリスクを有する参加者を評価するために臨床的に指示されると信じる場合は、治験担当者は潜在性TBをスクリーニングするために、QuantiFERON−TB Gold試験及びツベルクリン皮膚試験の両方を用いる選択肢を有する。QuantiFERON−TB Gold試験又はツベルクリン皮膚試験のいずれかが陽性であった場合、参加者は、この試験の適格性の目的で潜在性TB感染症を有するものと見なされる。
活動性結核の早期検出
試験参加中にTBの再活性化又は新規のTB感染の早期検出を助けるために、参加者は、予定された訪問時に、又は電話による接触によって、約8〜12週間毎に活動性TBの徴候及び症状を評価されなくてはならない。評価中に使用するために、以下の一連の質問が提案される。
・「あなたは14日未満の期間の新たな咳、又は慢性咳の変化を有しましたか?」
・「あなたは以下の症状のいずれかを有していますか?
−持続する熱
−意図的でない体重減少
−寝汗」
・「あなたは活動性TBを有する個人と密接な接触をしましたか?」(接触が「密接」と見なされるべきかに関して不確実性が存在する場合、TB専門医に相談するべきである)。
いかなるSC注射又はIV注入の前にも、適切に訓練された人員及び薬剤が、アナフィラキシーを含むアレルギー反応を治療するために利用可能でなければならない。すべての参加者は、アレルギー反応の症状(例えば、じんま疹、掻痒、皮疹)に関して注意深く観察されなければならない。軽度又は中程度のアレルギー反応が観察される場合、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、及び/又はジフェンヒドラミンを投与してよい。
介入のIV注入中、又はその後1時間以内に起こる任意のAE(検査室異常を除く)は、慎重に評価される。臨床的に指示されるように、注入に関連する少量のAEは、IV注入の速度を減少させ、並びに/又は抗ヒスタミン剤及び/若しくはアセトアミノフェン(パラセタモール)で治療することにより管理することができる。治験担当者の意見によれば重症でもなく、又は重大な有害事象(SAE)をもたらすものでもないAEのために、介入のIV注入が中断される場合、注入は慎重に再開されてもよい。
注射部位反応は、SC介入注射部位における任意の有害反応である。注射部位は反応について評価され、任意の注射部位反応はAEとして記録される。
C−SSRSは自殺念慮の5つのサブタイプ及び4つの可能な自殺行動、並びに非自殺的自傷行動、及び完遂された自殺を定義する。これは、包括的な安全性評価の一環として、本試験における自殺念慮及び行動を予測的に評価するためのスクリーニングツールとして使用される。C−SSRSは、治験担当者によって管理されるアンケートである。この2つのバージョンが本試験で使用され、C−SSRSの「ベースライン/スクリーニング」バージョンは、スクリーニング訪問中に実施され、C−SSRSの「最終訪問以後」バージョンは、試験の終了までその他すべての訪問で完了される。
・自殺念慮又は自殺行動(自殺意図のない自傷行動を含む)なし:更なる処置は必要なし。
・自殺念慮レベル1−3又は非自殺的自傷行動:参加者のリスクが治験担当者によって評価される。
・自殺念慮レベル4若しくは5、又は任意の自殺行動:参加者のリスクが評価され、精神保健専門家に紹介される。
血清化学検査及び血液学用の血液サンプルを収集する。治験担当者は、検査結果を審査し、この審査を文書化し、試験中に生じた任意の臨床的に関連する変化をeCRFのAEセクションに記録しなければならない。検査報告は、ソース文書と共に提出しなければならない。
・血液学的評価としては、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、血小板数、総WBC数、及び微分WBC数が挙げられるがこれらに限定されない。
・血液化学評価としては、化学パネル(全及び直接ビリルビン、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、リン酸塩、ナトリウム、カリウム、クロリド、血液尿素窒素/尿素、及びクレアチニン)が挙げられるがこれらに限定されない。
・血清学:HIV抗体、HBV抗体及び表面抗原、並びにHCV抗体
・肝機能検査異常:試験に登録されて介入を受けている対象に対する検査室試験により、血清アミノトランスフェラーゼ(ALT又はAST)の3×ULN超までの上昇、及びビリルビンの2×ULN超までの上昇が明らかになった場合、試験薬剤は即座に停止されるべきである。加えて、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、及び総ビリルビンに関する検査室試験は、試験結果の通知から可能な場合は24時間以内、遅くとも72時間以内に再試験によって確認されるべきである。
・妊娠試験:出産能力のある女性参加者は、各介入実施前のスクリーニング時、SID訪問時、及びFES訪問時に尿妊娠試験を受ける。
血清サンプルは、グセルクマブ又はウステキヌマブに結合する抗体に関してスクリーニングされ、確認された陽性サンプルの力価が適宜報告される。その他の分析を実施して、グセルクマブ又はウステキヌマブの免疫原性を更に特性決定することができる。すべての参加者から採取された血液上でグセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体が評価される。更に、サンプルは、試験を中止した参加者の最終訪問時にも採取されるべきである。これらのサンプルは、治験依頼者又は治験依頼者の被指名者により試験される。これらの血清サンプルについては遺伝子解析は行われない。参加者の守秘義務は保たれる。
介入の血清濃度に加えて介入に対する抗体が評価される訪問においては、十分な体積の1つの静脈血液サンプルが収集されるべきである。
各血清サンプルは3つのアリコートに分けられる(介入の血清濃度、介入に対する抗体、及びバックアップに1つずつ)。
グセルクマブ及びウステキヌマブに対する抗体の検出及び特性決定は、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で有効なアッセイ法を用いて実施される。
併用薬剤は、各訪問時に審査される。
臨床試験からの安全性情報の適時の、正確な、かつ完全な報告及び分析は、参加者、治験担当者、及び治験依頼者の保護に欠かせないものであり、世界中の規制当局によって命じられている。治験依頼者は、安全性情報の適切な報告を確実にするために世界的な規制要件に準拠して標準業務手順(Standard Operating Procedures)を確立し、治験依頼者又はその関係者によって実施されるすべての臨床試験は、これらの手順に従って実施される。
すべての有害事象
重大又は非重大にかかわらず、すべてのAE及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したICFが取得された時間から、参加者の最後の試験関連手順の完了まで(安全性のフォローアップのための連絡を含み得る)報告される。介入の最後の用量16週間後以内に、治験担当者に自発的に報告されたものを含む重大な有害事象は、重大な有害事象フォーム(Serious Adverse Event Form)を使用して報告されなければならない。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を越えて治験担当者によって自発的に報告されたすべての安全性情報を評価する。
試験中に生じるすべてのSAEは、その事象の認識から24時間後以内に、試験拠点の人員によって適切な治験依頼者又は被指名者の連絡担当者に報告されなければならない。
妊娠を含む有害事象は治験担当者によって追求される。
治験依頼者は、規制当局へのAEの適切な報告の責任を負う。治験依頼者はまた、すべてのSUSARを治験担当者(及び、必要な場合は治験施設の施設長)に報告する。治験担当者(又は必要な場合は治験依頼者)は、プロトコルを承認した適切なIEC/IRBにより別段の要求がなされ、かつ文書化されていない限りは、IEC/IRBにSUSARを報告しなければならない。SUSARは、規制当局に非盲検的に報告される。別段の指定がなされない限り、参加する治験担当者及びIEC/IRBは、盲検的なSUSARの要約を受けることになる。
女性参加者又は男性参加者の配偶者におけるすべての妊娠の初期報告は、その事象の認識から24時間以内に、適切な妊娠通知フォームを使用し、試験拠点の人員によって治験依頼者又は被指名者に報告されなければならない。異常な妊娠結果(例えば自然流産、胎児死、死産、先天異常、子宮外妊娠)はSAEと見なされ、重大な有害事象フォームを使用して報告されなければならない。試験中に妊娠した任意の参加者は、更なる介入を中止しなければならない。
この臨床試験に参加している参加者における最初の介入実施(複数可)後に生じる、新たに特定された悪性腫瘍又は活動性TBの症例は、すべて治験担当者によって報告されなければならない。治験担当者はまた、ほとんどの国では、活動性TBが報告可能な疾患と見なされることも助言されている。これらの事象は、SAEの定義を満たす場合にのみ重篤であると見なされるべきである。
この試験では、このプロトコルで指定された単回投与訪問時の最高用量よりも高い介入の任意の用量は、過剰投与と見なされる。治験依頼者は、過剰投与のための特定の介入を推奨しない。
・直ちにメディカルモニタに連絡する。
・AE/SAE及び検査室異常に関して参加者を密に監視する。
・eCRFに過剰用量の量を文書化する。
グセルクマブ及びウステキヌマブのPKが、血清サンプルを使用して評価される。グセルクマブ及びウステキヌマブの血清濃度分析のために採取されたサンプルは、試験期間中又はその後に生じる懸念に対処する安全性又は有効性の側面を評価するため、又は関連するバイオマーカーの評価のために、更に用いることができる。これらの血清サンプルについては遺伝子解析は行われない。参加者の守秘義務は保たれる。
介入の血清濃度のみが評価される(すなわち、介入に対する抗体は評価されない)訪問時には、十分な量の静脈血サンプル1本を採取すべきであり、各血清サンプルを2つのアリコートに分けるべきである(介入の血清濃度用に1つ、及びバックアップ用に1つ)。介入の血清濃度及び介入に対する抗体が評価される訪問時には、十分な量の静脈血サンプル1本を採取するべきである。各血清サンプルは3つのアリコートに分けられる(介入の血清濃度、介入に対する抗体、及びバックアップに1つずつ)。
治験依頼者のそれぞれのアッセイ法によって、又はその監督の下で、それぞれの有効で特異的かつ高感度な方法を用いて、血清サンプルを分析して、グセルクマブ及びウステキヌマブの濃度を判定する。
活動スケジュールに従い、すべての参加者から採取された血液に基づき、血清サンプルを使用して、様々なグセルクマブのPKパラメータを評価する。
炎症性PDマーカーは、訪問時に収集された血液サンプルを使用して評価される。ベースライン後のPD試験結果は、中央検査によって治験担当者に向けて公開されない。
・CRPは、IBD患者における炎症のマーカーとして有用であることが示されている。クローン病において、高いCRP濃度は、重度の臨床活動性、高い沈降率、及び大腸内視鏡検査で検出される活動性疾患に関連している。CRPの測定のための血液サンプルは、すべての参加者から収集される。CRPは、有効な高感度アッセイを使用して評価される。
・便中カルプロテクチンは、腸炎及びIBD患者の治療に対する応答の特定における高感度の特異的マーカーであることが実証されている。便中カルプロテクチン濃縮物の3つの糞便サンプルが、すべての参加者から収集される。便中カルプロテクチン濃度のアッセイは、有効な方法を使用して実施される。マイクロバイオームなどの腸炎及び治療応答に関連する追加的なマーカーのために、追加の試験を糞便サンプルに対して行うこともできる。
薬理遺伝学的血液サンプルは、現地の規制が許可する場合は必要に応じ、薬理遺伝学的リサーチを可能にするために、試験のこのコンポーネントに個別に同意する参加者から収集される。薬理遺伝学的リサーチへの参加は任意である。
一次仮説は、第12週時点でのCDAIにおけるベースラインからの減少によって評価されるように、グセルクマブがプラセボよりも優れているというものである。
一次仮説は、第12週時点で臨床寛解を達成する参加者の割合によって評価されるように、グセルクマブ治療がプラセボよりも優れているというものである。
いくつかのソースからのデータは、以下の項に要約されるように、第2相及び第3相におけるサンプルサイズ判定の基礎的仮定を提供した。これらは、3つの試験(すなわちCNTO1275CRD3001、CNTO1275CRD3002、及びCNTO1275CRD3003)で構成されるウステキヌマブクローン病第3相プログラム、すなわち、治験依頼者により過去にTNF拮抗薬療法に失敗したか若しくは忍容性がなかった(本明細書ではTNF失敗と称する)、又は過去に従来療法に失敗したか若しくは忍容性がなかった(本明細書ではCON失敗と称する)クローン病を有する患者において実施されたプログラム、並びに、参加者の大部分が過去に生物学的療法に失敗したか又は忍容性がなかった者であった(本明細書ではBIO失敗と称する)リサンキズマブクローン病第2相試験からのデータを含む。
第12週時点でのBIO失敗集団の仮定は以下に基づいていた。
・CNTO1275CRD3001では、第8週時点での臨床寛解期にある参加者の割合(CDAIが150未満である)は、13.6%の治療差に対し、プラセボ及びウステキヌマブ約6mg/kgでそれぞれ7.3%及び20.9%であった。8
・第12週時点でのプラセボに対する15%の臨床寛解率に基づいて、リサンキズマブ第2相試験は、第12.7週時点での200mgのIVとプラセボとの間の約9%の臨床寛解期の差、及び600mgのIVとプラセボとの間の約21%の臨床寛解期の差を示唆した。
・CNTO1275CRD3002では、第8週時点で臨床寛解期にある参加者の割合は、20.6%の治療差に対し、プラセボ及びウステキヌマブ約6mg/kgでそれぞれ19.6%及び40.2%であった。8
・現在、CON失敗集団におけるグセルクマブ又は他の抗IL−23剤のデータは利用可能ではない。同様の母集団におけるCNTO1275CRD3002及び過去の生物学的試験からのデータに基づいて、CON失敗集団における活性物質とプラセボとの間の治療効果の差は、BIO失敗集団で観察されるものと比較してより大きいと仮定することは妥当である。加えて、CON失敗集団における用量応答傾向は、BIO失敗集団で観察されたものと同様であると想定される。
・CON失敗患者母集団における参加者の最小25%及び最大50%の比に基づき、第12週時点で臨床寛解期にある参加者の割合は、プラセボで約12%〜15%、グセルクマブ200mgのIVで約25%〜30%、並びにグセルクマブ600mgのIV及びグセルクマブ1200mgのIVの両方で約35%〜40%であると予想される。
BIO失敗集団及びCON失敗集団の仮定は以下に基づくものであった。
・CNTO1275CRD3001においては、第8週時点でのベースラインからの平均CDAIの変化は、プラセボ及びウステキヌマブ6mg/kgの群でそれぞれ−25.1(SD=91.41)及び−78.7(SD=91.79)であった。8
・CNTO1275CRD3002においては、第8週時点でのベースラインからの平均CDAIの変化は、プラセボ及びウステキヌマブ6mg/kgの群でそれぞれ−66.3(SD=97.81)及び−116.3(SD=102.88)であった。8
CNTO1275CRD3003において無作為に割り付けられた集団と非無作為に割り付けられた集団とを組み合わせて第48週時点での臨床寛解率を導出したところ、臨床寛解率は、ウステキヌマブに対するTNFを失敗した参加者で23%、及びCONを失敗した参加者で50%であった。これにより、参加者の最小で25%及び最大で50%がCON失敗集団に由来する無作為化集団全体的では、ウステキヌマブについては第48週の時点で約30%〜36%の臨床寛解を達成することが予想される。臨床寛解におけるグセルクマブとウステキヌマブとの間の15%もの大きな差は、第48週時点でのものであると推測される。
第2相用量設定試験(GALAXI1)
以下に説明する2つの分析集団の第2相の検出力を、2サンプルt検定(有意水準0.05)を用いて評価して、第12週時点でのCDAIスコアにおけるベースラインからの変化におけるグセルクマブ高IV導入用量とプラセボとの有意差を検出した。
初期用量決定コホートでは、グセルクマブ高IV導入用量群の50人の参加者、及びプラセボ群の50人の参加者が、α=0.05(両側)に調節されたタイプ1エラー率で、グセルクマブとプラセボとの間の治療差を検出するために80%超の検出力を提供する(表8)。5つの用量群では、初期用量決定コホートの総サンプルサイズは、250対象である。
第2相の集団のすべてにおいて、100〜250人の参加者が、第3相に対する用量決定が行われるときまでに移行コホートに登録されることが予想される。したがって、第2相試験全体のサンプルサイズは、最小で350人の参加者(1用量群当たり70人)から最大500人の参加者(1用量群当たり100人)までの範囲であると予想される。最小の参加者数に基づく検出力は、第12週時点でのCDAIスコアのベースラインからの変化に対しては90%超であり、第12週時点での臨床寛解に対しては85%超である(表8)。表8:第12週時点でのCDAIの平均変化及び臨床寛解を達成した参加者の割合に基づく、グセルクマブ対プラセボの治療効果を検出するための検出力
有害事象
治験担当者によりeCRFにおいてAEを特定するために使用される報告者が使用した逐語的用語は、Medical Dictionary for Regulatory Activitiesを使用して符号化される。治療により発現したAEは、介入期中に開始するAEであるか、又はベースラインから悪化した既往症の結果であるAEである。報告される治療により発現したAEのすべてが分析に含まれる。各AEについて、所与の事象の少なくとも1回の発生を経験する参加者の割合は、介入群毎に要約される。
・AEの頻度及び種類。
・SAEの頻度及び種類。
・治験担当者によって評価された、合理的に関連するAEの頻度及び種類。
・介入の中止につながるAEの頻度及び種類。
・感染症の頻度及び種類。
・注入と時間的に関連するAEの頻度及び種類。
・注射部位反応の頻度及び種類。
臨床検査室試験の以下の概要を使用して、参加者の安全性を評価する。
・検査室パラメータ、及び検査室パラメータにおけるベースラインからの変化(血液学的及び化学的)。
・ベースライン後の検査室値(血液学及び化学)に対する最大NCI−CTCAE毒性等級の要約。
C−SSRS及びAEに基づく自殺念慮及び行動は、記述的に要約される。
薬物動態分析
各サンプリング時点で、血清グセルクマブ及びウステキヌマブ濃度の記述的統計が計算される。これらの濃度は、治療群毎に経時的に要約される。
グセルクマブ及びウステキヌマブに対する抗体の発生率及び力価は、グセルクマブ又はウステキヌマブの用量を受け、かつ、グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体の検出のために適切なサンプルを有するすべての参加者(すなわち、グセルクマブ又はウステキヌマブの初回用量後に取得された少なくとも1つのサンプルを有する参加者)毎にそれぞれ要約される。
計画されたバイオマーカー分析は、新たな試験データが有用な科学的情報を提供する可能性を全く示さない場合は、延期され得る。締切日後に契約供給元又は治験依頼者によって受領されたいかなるバイオマーカーサンプルも分析されず、したがって、バイオマーカー分析から除外される。
血清グセルクマブ濃度と有効性測定対との間の関係をグラフを使って分析する。任意の視覚的傾向が観察される場合、好適な集団PK/PDモデルを開発して、E−R関係を説明することができる。詳細は、集団PK/PD分析計画中で提供され、集団PK/PD分析の結果は別の技術報告で提示される。
労働生産性を含む医療資源の利用及び医療経済性は、治療群毎に要約される。
Claims (13)
- 患者におけるクローン病を治療する方法であって、前記患者にIL−23に対する抗体を投与することを含み、前記抗体は軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域は、
配列番号50の軽鎖相補性決定領域1(CDRL1)アミノ酸配列と、
配列番号56のCDRL2アミノ酸配列と、
配列番号73のCDRL3アミノ酸配列と、を含み、
前記重鎖可変領域は、
配列番号5の重鎖相補性決定領域1(CDRH1)アミノ酸配列と、
配列番号20のCDRH2アミノ酸配列と、
配列番号44のCDRH3アミノ酸配列と、
を含む、方法。 - 前記抗体が、初期静脈内投与量で、初期治療から4週間後には静脈内投与量で、初期治療から8週間後には静脈内投与量で、及び8週間の投与後には4週間又は8週間毎に皮下投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記静脈内投与量が、1200mg、600mg、及び200mgからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記皮下投与量が、100mg又は200mgである、請求項3に記載の方法。
- 前記静脈内投与量が1200mgであり、前記皮下投与量が4週間毎に200mgである、請求項4に記載の方法。
- 前記静脈内投与量が600mgであり、前記皮下投与量が4週間毎に200mgである、請求項4に記載の方法。
- 前記静脈内投与量が200mgであり、前記皮下投与量が8週間毎に100mgである、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が前記抗体に対する応答者であり、以下に示す臨床エンドポイント、すなわち
(i)第12週時点での、クローン病活動性指数(CDAI)スコアにおけるベースラインからの変化であって、前記CDAIスコアが、0〜約600の範囲のスコアを有する8つの異なるクローン病関連変数に関する情報を収集することによって評価され、経時的な減少が、疾患活動性の改善を示す、変化;
(ii)150ポイント未満(<)のCDAIとして定義される、第12週時点での臨床寛解;
(iii)CDAIスコアのベースラインから100ポイント以上(>=)の減少、又はCDAIスコア150未満であるとして定義される、第12週時点での臨床応答;
(iv)平均1日排便回数(SF)及び腹痛(AP)スコアの1日平均値に基づいて定義される、第12週時点での患者報告アウトカム(PRO)−2寛解;
(v)前記CDAIスコアと、C反応性タンパク質(CRP)又は便中カルプロテクチンのベースラインからの低減とに基づき、臨床応答を用い定義される、第12週時点での臨床バイオマーカ反応;
(vi)クローン病の内視鏡スコア(Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease)(SES−CD)によって測定される、第12週時点での内視鏡応答であって、全スコアが0〜56の範囲である、5つの回腸結腸セグメントにわたる4つの内視鏡コンポーネントの評価に基づく、内視鏡応答;
(vii)CDAIスコアが150未満であるとして定義される、第48週時点の臨床寛解;
(viii)第12週から第48週までの間の全来診のほとんどに関してCDAIが150未満であるとして定義される、第48週時点での永続的臨床寛解;
(ix)第48週時点でCDAIスコアが150未満であり、かつ第48週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される、第48週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解;
(x)平均1日排便回数(SF)及び腹痛(AP)スコアの1日平均値に基づいて定義される、第48週目のPRO−2寛解であって、第12週時点での疲労応答が患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)に基づき、Fatigue Short Form 7aが、疲労の重症度を評価する7つの項目を含み、点数が高くなるほど疲労が強いことを示す、RO−2寛解;並びに
(xi)クローン病の内視鏡スコア(SES−CD)によって測定される第48週時点での内視鏡応答、
を満たすものとして同定される、請求項2に記載の方法。 - 前記臨床エンドポイント(複数可)が、初期治療後8週間、12週間、16週間、20週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間及び/又は週間で測定される、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体が、前記医薬組成物の7.9%(w/v)のスクロース、4.0mMのヒスチジン、6.9mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
0.053%(w/v)のポリソルベート80と、を含む組成中にあり、
希釈剤は標準状態の水である、
請求項7に記載の方法。 - クローン病を治療するために使用される1つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、メトトレキサート(MTX)、抗B細胞表面マーカ抗体、抗CD20抗体、リツキシマブ、TNF阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号116のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号106のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含む、請求項1に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
TWI744617B (zh) * | 2018-03-30 | 2021-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 治療潰瘍性結腸炎之方法 |
EP3972690A4 (en) | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
IL297906A (en) * | 2020-05-05 | 2023-01-01 | Janssen Biotech Inc | Methods for treating Crohn's disease with a specific anti-il23 antibody |
WO2021234634A1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
WO2023073615A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
WO2023084488A1 (en) * | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009523012A (ja) * | 2005-12-29 | 2009-06-18 | セントカー・インコーポレーテツド | ヒト抗il−23抗体、組成物、方法および用途 |
WO2014004436A2 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
JP2016505572A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-02-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 改変抗IL−23p19抗体の溶液製剤 |
WO2017049035A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Amgen Inc. | Prediction of clinical response to il23-antagonists using il23 pathway biomarkers |
WO2017048901A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
Family Cites Families (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309989A (en) | 1976-02-09 | 1982-01-12 | The Curators Of The University Of Missouri | Topical application of medication by ultrasound with coupling agent |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
GB2097032B (en) | 1981-04-22 | 1984-09-19 | Teron International Urban Dev | A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US5149636A (en) | 1982-03-15 | 1992-09-22 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4818542A (en) | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
GB2183661B (en) | 1985-03-30 | 1989-06-28 | Marc Ballivet | Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique |
US6492107B1 (en) | 1986-11-20 | 2002-12-10 | Stuart Kauffman | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
US4766067A (en) | 1985-05-31 | 1988-08-23 | President And Fellows Of Harvard College | Gene amplification |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5576195A (en) | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
US4889818A (en) | 1986-08-22 | 1989-12-26 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4795699A (en) | 1987-01-14 | 1989-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
US4921794A (en) | 1987-01-14 | 1990-05-01 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
EP0279582A3 (en) | 1987-02-17 | 1989-10-18 | Pharming B.V. | Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
ATE114723T1 (de) | 1987-03-02 | 1994-12-15 | Enzon Lab Inc | Organismus als träger für ''single chain antibody domain (scad)''. |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4939666A (en) | 1987-09-02 | 1990-07-03 | Genex Corporation | Incremental macromolecule construction methods |
EP0396612B1 (en) | 1988-01-11 | 1996-07-24 | Xoma Corporation | Novel plasmid vector with pectate lyase signal sequence |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5130238A (en) | 1988-06-24 | 1992-07-14 | Cangene Corporation | Enhanced nucleic acid amplification process |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5091310A (en) | 1988-09-23 | 1992-02-25 | Cetus Corporation | Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction |
US5066584A (en) | 1988-09-23 | 1991-11-19 | Cetus Corporation | Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction |
US5142033A (en) | 1988-09-23 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US4987893A (en) | 1988-10-12 | 1991-01-29 | Rochal Industries, Inc. | Conformable bandage and coating material |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4994370A (en) | 1989-01-03 | 1991-02-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | DNA amplification technique |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
DE3909708A1 (de) | 1989-03-23 | 1990-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper |
AU652539B2 (en) | 1989-05-16 | 1994-09-01 | Medical Research Council | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
EP0739904A1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
AU638762B2 (en) | 1989-10-05 | 1993-07-08 | Optein Inc | Cell-free synthesis and isolation of novel genes and polypeptides |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
EP0547065B1 (en) | 1990-06-29 | 2001-08-29 | Large Scale Biology Corporation | Melanin production by transformed microorganisms |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ATE185601T1 (de) | 1990-07-10 | 1999-10-15 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
US5580734A (en) | 1990-07-13 | 1996-12-03 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Method of producing a physical map contigous DNA sequences |
WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
CA2089362C (en) | 1990-08-24 | 2000-11-21 | William D. Huse | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DK0814159T3 (da) | 1990-08-29 | 2005-10-24 | Genpharm Int | Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
AU8727291A (en) | 1990-10-29 | 1992-06-11 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
WO1992009690A2 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
NZ241119A (en) | 1990-12-20 | 1993-06-25 | Ixsys Inc | Manipulating nucleic acid to optimize the binding characteristics of the encoded binding protein |
EP0575545B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-21 | Amgen Inc. | Pegylation of polypeptides |
DK1471142T3 (da) | 1991-04-10 | 2009-03-09 | Scripps Research Inst | Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider |
US5962255A (en) | 1992-03-24 | 1999-10-05 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing recombinant vectors |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5733761A (en) | 1991-11-05 | 1998-03-31 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
CA2103887C (en) | 1991-12-13 | 2005-08-30 | Gary M. Studnicka | Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
DE4207475A1 (de) | 1992-03-10 | 1993-09-16 | Goldwell Ag | Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung |
CA2131151A1 (en) | 1992-03-24 | 1994-09-30 | Kevin S. Johnson | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1994008038A1 (en) | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Trustees Of Dartmouth College | Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein |
US5643252A (en) | 1992-10-28 | 1997-07-01 | Venisect, Inc. | Laser perforator |
AU5670194A (en) | 1992-11-20 | 1994-06-22 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
AU6132994A (en) | 1993-02-02 | 1994-08-29 | Scripps Research Institute, The | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
US5770428A (en) | 1993-02-17 | 1998-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
DE4337197C1 (de) | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
WO1995015388A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
SE9304060D0 (sv) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Bioinvent Int Ab | Sätt att selektera specifika bakteriofager |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
JPH09510201A (ja) | 1994-03-07 | 1997-10-14 | メダレツクス・インコーポレーテツド | 臨床的効用を有する二重特異性分子 |
US5763733A (en) | 1994-10-13 | 1998-06-09 | Enzon, Inc. | Antigen-binding fusion proteins |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6037453A (en) | 1995-03-15 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
US5656730A (en) | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
AU725609C (en) | 1995-08-18 | 2002-01-03 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptide libraries |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
DE19624387C2 (de) | 1996-06-19 | 1999-08-19 | Hatz Motoren | Kaltstartvorrichtung |
GB9712818D0 (en) | 1996-07-08 | 1997-08-20 | Cambridge Antibody Tech | Labelling and selection of specific binding molecules |
ATE210682T1 (de) | 1996-09-03 | 2001-12-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Zerstörung von kontaminierenden tumorzellen in stammzelltransplantaten mit bispezifischen antikörpern |
CA2722378C (en) | 1996-12-03 | 2015-02-03 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that bind tnf.alpha. |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
IL120943A (en) | 1997-05-29 | 2004-03-28 | Univ Ben Gurion | A system for administering drugs through the skin |
WO1999006834A2 (en) | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
AU757153B2 (en) | 1997-09-29 | 2003-02-06 | Novartis Ag | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
EP2261229A3 (en) | 1998-04-20 | 2011-03-23 | GlycArt Biotechnology AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
NZ539776A (en) | 1999-01-15 | 2006-12-22 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
JP2005500018A (ja) | 2001-04-02 | 2005-01-06 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | GnTIIIと同時発現する組換え抗体 |
CN1555411A (zh) | 2001-08-03 | 2004-12-15 | ���迨�����\���ɷݹ�˾ | 抗体-依赖性细胞毒性增大的抗体糖基化变体 |
WO2015119841A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Role of il-23 and pd-1 in autoreactive immune response |
AU2017241776A1 (en) * | 2016-03-29 | 2018-10-11 | Janssen Biotech, Inc. | Treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12 and/or -23 antibody |
EP3972690A4 (en) * | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
-
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2024
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009523012A (ja) * | 2005-12-29 | 2009-06-18 | セントカー・インコーポレーテツド | ヒト抗il−23抗体、組成物、方法および用途 |
WO2014004436A2 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
JP2016505572A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-02-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 改変抗IL−23p19抗体の溶液製剤 |
WO2017049035A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Amgen Inc. | Prediction of clinical response to il23-antagonists using il23 pathway biomarkers |
WO2017048901A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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