KR20200129125A - 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

환자에서 크론병을 치료하는 방법은 초기 정맥내 용량 및 후속의 피하 용량으로 IL-23 특이적 항체, 예를 들어, 구셀쿠맙을 투여한다.

Description

항-IL23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법

관련 출원과의 상호참조

본 출원은 2018년 3월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/638624호에 대한 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2019년 3월 1일자로 생성된 상기 ASCII 카피는 JBI5153WOPC1SEQLIST.txt로 명명되며, 크기가 79,744 바이트이다.

기술분야

본 발명은 인간 IL-23 단백질에 결합하는 항체로 크론병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-IL-23 특이적 항체 및 항체, 예를 들어, 구셀쿠맙의 특이적 약제학적 조성물의 투여에 대한 투여 계획에 관한 것이다.

인터류킨(IL)-12는 그들의 대략적인 분자량에 따라 p35 및 p40으로 명명된 2개의 이황화물-결합 글리코실화 단백질 서브유닛으로 이루어진 분비형 이종이량체성 사이토카인이다. IL-12는 항원-제시 세포에 의해 주로 생성되며, T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 표면 상에서 발현되는 2-사슬 수용체 복합체에 결합함으로써 세포-매개 면역을 유도한다. IL-12 수용체 베타-1(IL-12Rβ1) 사슬은 IL-12의 p40 서브유닛에 결합하여, IL-12와 그의 수용체 사이의 주요 상호작용을 제공한다. 그러나, 세포내 신호전달(예를 들어, STAT4 인산화) 및 수용체-보유 세포(문헌[Presky et al, 1996])의 활성화를 부여하는 것은 제2 수용체 사슬 IL-12Rβ2의 IL-12p35 라이게이션이다. 항원 제시를 동반한 IL-12 신호전달은 인터페론 감마(IFN) 생성을 특징으로 하는, 보조 T 1(Th1) 표현형을 향한 T 세포 분화를 일으키는 것으로 생각된다(문헌[Trinchieri, 2003]). γ Th1 세포는 일부 세포내 병원체에 대한 면역을 촉진하고, 보체-고정(complement-fixing) 항체 동종형을 생성하며, 종양 면역감시(immunosurveillance)에 기여하는 것으로 생각된다. 따라서, IL-12는 숙주 방어 면역 기전의 중요한 성분인 것으로 생각된다.

IL-12의 p40 단백질 서브유닛은 또한 p19로 명명된 별도의 단백질 서브유닛과 결합하여 신규한 사이토카인 IL-23을 형성할 수 있음이 밝혀졌다 (문헌[Oppman et al, 2000]). IL-23은 또한 2-사슬 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. p40 서브유닛이 IL-12와 IL-23 사이에 공유되므로, IL-12Rβ1 사슬이 또한 IL-12와 IL-23 사이에 공유되는 것으로 이어진다. 그러나, IL-23 특이적 세포내 신호전달(예를 들어, STAT3 인산화) 및 T 세포에 의한 후속의 IL-17 생성을 부여하는 것은 IL-23 수용체 복합체, IL-23R의 제2 성분의 IL-23p19 라이게이션이다(문헌[Parham et al, 2002]; 문헌[Aggarwal et al. 2003]). 2개의 사이토카인 사이의 구조적 유사성에도 불구하고, IL-23의 생물학적 기능은 IL-12의 것과는 구별된다는 것이 최근의 연구에서 입증되었다(문헌[Langrish et al, 2005]).

항체에 의한 IL-12의 중화가 건선, 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 인슐린-의존성(1형) 당뇨병, 및 포도막염의 동물 모델을 치료함에 있어서 효과적이므로, IL-12 및 Th1 세포 집단의 비정상적인 조절은 많은 면역-매개 질환과 관련되어 왔다(문헌[Leonard et al, 1995]; 문헌[Hong et al, 1999]; 문헌[Malfait et al, 1998]; 문헌[Davidson et al, 1998]). 그러나, 이들 연구는 공유된 p40 서브유닛을 표적으로 하였으므로, IL-12 및 IL-23 둘 모두가 생체내에서 중화되었다. 따라서, IL-12 또는 IL-23 중 어느 것이 질환을 매개하는지, 또는 질환 억제를 달성하기 위해 둘 모두의 사이토카인을 억제할 필요가 있는지 여부는 불분명하였다. 최근의 연구에서는 IL-23p19 결핍 마우스 또는 IL-23의 특이적 항체 중화를 통해 IL-23 억제가 항-IL-12p40 전략과 동등한 이익을 제공할 수 있다는 것이 확인되었다(문헌[Cua et al, 2003], 문헌[Murphy et al, 2003], 문헌[Benson et al 2004]). 따라서, 면역-매개 질환에서 IL-23의 특이적 역할에 대한 증거가 증가하고 있다. 그렇다면 IL-12 경로의 억제 없이 IL-23을 중화시키는 것은 중요한 숙주 방어 면역 기전에 제한된 영향을 갖는 면역-매개 질환의 효과적인 요법을 제공할 수 있을 것이다. 이는 현재의 치료 옵션에 비해 상당한 개선을 나타낼 것이다.

현재, 중등도 내지 중증의 활성 크론병의 치료에 대해 하기 3개 부류의 생물학적 제제가 승인되어 있다: 종양 괴사 인자(TNF) 길항제 요법(인플릭시맙, 아달리무맙, 세톨리주맙), 인테그린 억제제(나탈리주맙 및 베돌리주맙), 및 IL-12/23 억제제(우스테키누맙). 생물학적 제제의 도입이 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 환자의 임상 관리를 유의하게 개선하였지만, 표적 환자 집단의 상당한 비율은 비반응성이거나 시간 경과에 따라 반응을 상실할 것이다. 승인된 생물학적 제제에 대한 이용가능한 데이터의 검토는, 특히 이전에 생물학적 치료를 실패한 환자들 중에서, 장기 관해를 달성하고 유지함에 있어서 충족되지 않은 필요성을 강조하였다. 모든 치료 환자(즉, 평가된 연구의 0 주에 무작위배정된 모든 환자)에서, 1 년에 임상 관해의 추정된 비율은 생물학적 실패 또는 불내성(BIO-실패) 집단에서 약 20% 이고, 통상의 요법 실패 또는 불내성(CON-실패) 집단에서 20% 내지 50%의 범위이다.

요약하면, 새로운 치료 옵션, 특히 효능 바를 상승시킬 잠재력을 가지며 임상 관해를 달성하고 유지하는 환자의 비율을 최대화하는 신규한 작용 기전을 갖는 요법에 대한 상당한 충족되지 않은 의학적 필요성이 남아 있다.

제1 태양에서 본 발명은, 항-IL-23 특이적 항체(IL-23p19 항체로도 지칭됨), 예를 들어, 구셀쿠맙을 치료의 시작으로부터 초기 정맥내 유도 용량으로 치료의 시작으로부터 8 주까지 환자에게 투여하는 단계, 및 이어서 항-IL-23 특이적 항체를 그 후로 4 또는 8 주마다 1회, 예를 들어, 0, 4, 8, 12 또는 16, 20 또는 24, 28 또는 32, 36 또는 40, 44, 또는 48 주에 소정 용량으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 크론병을 앓는 대상의 방법에 관한 것이다. 또한, 다른 실시형태에서, 피하 치료는 치료 시작 후 140 주까지 계속된다.

일 실시 형태에서, 대상은 초기에, 초기 용량 후 4 주에, 그리고 초기 용량 후 8 주에 1200, 600, 또는 200 mg의 용량으로 항-IL-23 특이적 항체를 받고, 초기 치료 후 44 주까지 4 주마다 100 또는 200 mg으로 항-IL-23 특이적 항체의 피하 치료를 계속한다.

다른 태양에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 항-IL-23 특이적 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-23 특이적 항체는 약제학적 조성물의 7.9%(w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트; 0.053%(w/v)의 폴리소르베이트 80의 조성물 내의 구셀쿠맙이며; 여기서 희석제는 표준 상태에서의 물이다.

일 실시 형태에서, 크론병 환자는 하기로부터 선택되는 임상 종점의 유의한 개선을 달성하였다:

(i) 12 주에서의 크론병 활성 지수(CDAI: Crohn's Disease Activity Index) 점수의 기준선으로부터의 변화. CDAI 점수는 8개의 상이한 크론병-관련 변수에 대한 정보를 수집함으로써 평가될 것이며, 점수는 0 내지 대략 600의 범위이다. 시간 경과에 따른 감소는 질환 활성의 개선을 나타낸다.

(ii) 150 점 미만(<)의 CDAI로서 정의되는, 12 주에서의 임상 관해.

(iii) 기준선으로부터 100 점 이상(>=)의 CDAI 점수의 감소 또는 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는, 12 주에서의 임상 반응.

(iv) 평균 일일 대변 빈도(SF: stool frequency) 및 평균 일일 복부 통증(AP: abdominal pain) 점수에 기초하여 정의되는 12 주에서의 환자-보고 결과(PRO: Patient-Reported Outcome)-2 관해.

(v) CDAI 점수에 기초한 임상 반응 및 C-반응성 단백질(CRP: C-reactive protein) 또는 배설물 칼프로텍틴의 기준선으로부터의 감소를 사용하여 정의되는 12 주에서의 임상 바이오마커 반응.

(vi) 크론병에 대한 단순 내시경 점수(SES-CD: Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease)에 의해 측정된 12 주에서의 내시경 반응. SES-CD는 5개의 회결장 분절에 걸친 4개의 내시경 성분의 평가에 기초하며, 총점은 0 내지 56의 범위이다.

(vii) 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는 48 주에서의 임상 관해.

(viii) 12 주와 48 주 사이의 모든 방문 중 대부분에 대해 150 미만의 CDAI로서 정의되는 48 주에서의 지속성 임상 관해.

(ix) 48 주에 코르티코스테로이드를 받고 있지 않으며 48 주에 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는 48 주에서의 무-코르티코스테로이드 임상 관해.

(x) 평균 일일 대변 빈도(SF) 및 평균 일일 복부 통증(AP) 점수에 기초하여 정의되는 48 주에서의 PRO-2 관해. 환자-보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS: Patient-Reported Outcomes Measurement Information System)에 기초한 12 주에서의 피로 반응. 피로 단축 양식 7a는 피로의 중증도를 평가하는 7개의 항목을 포함하며, 더 높은 점수는 더 큰 피로를 나타낸다.

(xi) 크론병에 대한 단순 내시경 점수(SES-CD)에 의해 측정된 48 주에서의 내시경 반응.

본 발명의 다른 태양에서 약제학적 조성물은 (i) 서열 번호 5, 서열 번호 20, 및 서열 번호 44의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 50, 서열 번호 56, 및 서열 번호 73의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 구셀쿠맙 CDR 서열을 갖는 단리된 항-IL23 특이적 항체를 약제학적 조성물의 7.9%(w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트; 0.053%(w/v)의 폴리소르베이트 80의 조성물 내에 포함하며; 여기서 희석제는 표준 상태에서의 물이다.

본 발명의 방법의 다른 태양은 서열 번호 106의 구셀쿠맙 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열 번호 116의 구셀쿠맙 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 단리된 항-IL-23 특이적 항체를 약제학적 조성물의 7.9%(w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트; 0.053%(w/v)의 폴리소르베이트 80의 조성물 내에 포함하며; 여기서 희석제는 표준 상태에서의 물인 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 크론병을 앓는 대상의 치료 방법은 단리된 재조합 및/또는 합성 항-IL-23 특이적 인간 항체 및 진단 및 치료 조성물을 투여하는 단계, 방법, 및 장치를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-IL-23 특이적 항체", "항-IL-23 항체", "항체 부분", 또는 "항체 단편" 및/또는 "항체 변이체" 등은 중쇄 또는 경쇄의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 영역, 또는 이들의 임의의 부분, 또는 IL-23 수용체 또는 결합 단백질의 하나 이상의 부분과 같으나 이에 한정되지 않는 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하며, 이는 본 발명의 항체 내로 혼입될 수 있다. 이러한 항체는 임의로 특이적 리간드에 추가로 영향을 주는데, 비제한적인 예로서, 이러한 항체는 시험관내에서, 원위치에서, 및/또는 생체내에서 하나 이상의 IL-23 활성 또는 결합, 또는 IL-23 수용체 활성 또는 결합을 조절, 감소, 증가, 길항작용, 작용화, 완화, 경감, 차단, 억제, 저해, 및/또는 방해한다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 적합한 항-IL-23 항체, 특정 부분, 또는 변이체는 하나 이상의 IL-23 분자, 또는 이들의 특정 부분, 변이체, 또는 도메인에 결합할 수 있다. 적합한 항-IL-23 항체, 특정 부분, 또는 변이체는 또한, RNA, DNA, 또는 단백질 합성, IL-23 방출, IL-23 수용체 신호전달, 막 IL-23 절단, IL-23 활성, IL-23 생성 및/또는 합성과 같으나 이에 한정되지 않는 IL-23 활성 또는 기능 중 하나 이상에 임의로 영향을 줄 수 있다.

용어 "항체"는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하며, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab(예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab'(예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')₂(예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb(예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc'(예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd(예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원, 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv(예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이에 한정되지 않는, IL-23 또는 이의 부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌] 참조).

그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단된(truncated) 형태로 생성될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 C_H1 도메인 및/또는 힌지 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')₂ 중쇄 부분을 인코딩하는 조합 유전자를 설계할 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상의 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 유전 공학 기술을 사용하여 연속 단백질로서 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, C_L, C_H 도메인(예를 들어 C_H1, C_H2, C_H3), 힌지, (V_L, V_H))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변이만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원성임을 의미한다. 인간 항체는 이들의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체를 주형으로 선택하여 인간 항체를 생성할 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 그러한 종, 아속, 속, 아과, 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.

인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.

적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론, 바람직하게는, 인간 또는 인간화 항체인 이중특이성(bispecific), 이종특이성(heterospecific), 이형접합성(heteroconjugate) 또는 유사 항체도 사용할 수 있다. 이 경우에, 결합 특이성 중 하나는 하나 이상의 IL-23 단백질에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 이중특이성 항체를 제조하는 방법은 본 기술 분야에 알려져 있다. 통상적으로, 이중특이성 항체의 재조합 생성은 2개의 중쇄가 상이한 특이성을 갖는, 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 동시 발현에 기초한다 (문헌[Milstein and Cuello, Nature 305:537 (1983)]). 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 무작위 분류로 인해, 이들 하이브리도마(콰드로마(quadroma))는 10개의 상이한 항체 분자의 잠재적인 혼합물을 생성하며, 그 중에 하나만 정확한 이중특이적 구조를 갖는다. 일반적으로 친화성 크로마토그래피 단계에 의해 수행되는 정확한 분자의 정제는 다소 성가시며, 생성물 수율도 낮다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 WO 93/08829, 미국 특허 제6210668호, 제6193967호, 제6132992호, 제6106833호, 제6060285호, 제6037453호, 제6010902호, 제5989530호, 제5959084호, 제5959083호, 제5932448호, 제5833985호, 제5821333호, 제5807706호, 제5643759, 제5601819호, 제5582996호, 제5496549호, 제4676980호, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, 문헌[Traunecker et al., EMBO J. 10:3655 (1991)], 문헌[Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)]에 유사한 절차가 개시되어 있다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-23 특이적(IL-23 특이적 항체로도 명명됨)(또는 IL-23에 대한 항체)은 임의로 IL-23에 대한 높은 친화도 결합, 및 임의로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 환자를 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본 명세서에서 "낮은 면역원성"은 치료한 환자의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 환자에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)]). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-23 항체로 치료한 환자에서 항-IL-23 항체에 대한 항체의 적정가능한 수준의 발생률이 치료 기간 중에 권장 요법 과정 동안 권장 용량으로 치료한 환자의 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만으로 발생하는 것으로서 정의될 수 있다.

본 발명의 항-IL-23 항체(예를 들어, 항-IL-23 항체 구셀쿠맙)를 이용한 용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법에 관련될 때, 용어 "안전한"은, 표준 치료 또는 다른 비교대상에 비교하여, 수행된 임상 시험, 예를 들어 2 상 이전의 임상 시험으로부터의 치료-관련 유해 사건(AE 또는 TEAE라고 지칭됨)의 상대적으로 낮거나 감소된 빈도 및/또는 낮거나 감소된 중증도를 지칭한다. 유해 사건은 의약품을 투여한 환자에서의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 특히, 본 발명의 항-IL-23 항체를 이용한 용량, 투여 계획, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL-23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 상대적으로 낮거나 감소된 빈도 및/또는 낮거나 감소된 중증도를 지칭한다.

유용성

본 발명의 단리된 핵산은 하나 이상의 항-IL-23 항체 또는 이의 특정 변이체의 생성에 사용될 수 있으며, 이는 크론병을 진단하거나, 모니터링하거나, 조절하거나, 치료하거나, 경감시키거나, 그의 발생의 예방을 돕거나, 그의 증상을 감소시키기 위해, 세포, 조직, 기관, 또는 동물(포유류 및 인간을 포함함)에서 측정 또는 효과를 위해 사용될 수 있다.

이러한 방법은 이러한 조절, 치료, 경감, 예방, 또는 증상의 감소, 효과 또는 기전을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 하나 이상의 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유효량은 본 명세서에 기재되거나 관련 기술 분야에 알려진 바와 같이 알려진 방법을 사용하여 실행되고 결정될 때, 단일(예를 들어, 볼루스), 다중, 또는 연속 투여당 약 0.001 내지 500 mg/㎏의 양, 또는 단일, 다중, 또는 연속 투여당 0.01 내지 5000 ㎍/ml의 혈청 농도를 달성하는 양, 또는 그 안의 임의의 유효 범위 또는 값을 포함할 수 있다.

인용

구체적으로 지정되는지 여부에 관계 없이 본 명세서에서 인용된 모든 간행물 또는 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되며, 이는 그들이 본 발명의 시점에서의 최신의 기술을 보여주고/주거나 본 발명의 설명 및 용이성을 제공하기 때문이다. 간행물은 임의의 학술 간행물 또는 특허 간행물, 또는 모든 기록 형식, 전자 형식 또는 인쇄 형식을 포함하는 임의의 매체 형식으로 이용가능한 또 다른 정보를 가리킨다. 하기 참고문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다: 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2^nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)].

본 발명의 항체 - 생성 및 제조

본 발명의 방법에 사용되는 하나 이상의 항-IL-23 항체는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화 세포, 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 임의로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2^nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

바람직한 항-IL-23 항체는 서열 번호 106의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열 번호 116의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖고 서열 번호 5, 서열 번호 20, 및 서열 번호 44의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 서열 번호 50, 서열 번호 56, 및 서열 번호 73의 경쇄 CDR 아미노산 서열을 갖는 구셀쿠맙 (CNTO1959로도 지칭됨)이다. 다른 항-IL-23 항체는 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,935,344호에 기재되고 본 명세서에 열거된 서열을 갖는다.

단리된 IL-23 단백질 및/또는 이의 부분과 같은 적절한 면역원성 항원(합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)에 대해 인간 IL-23 단백질 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.

일 접근법에서, 하이브리도마는 적합한 불멸 세포주(예를 들어, 골수종 세포주, 비제한적인 예를 들어 Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등, 또는 헤테로근종(heteromyloma), 이들의 융합 산물, 또는 이로부터 유래된 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 본 기술 분야에 알려진 임의의 다른 적합한 세포주)(예를 들어, www.atcc.org, www.lifetech.com. 등 참조)를, 항체 생성 세포, 비제한적인 예를 들어 단리되거나 클로닝된 비장, 말초 혈액, 림프, 편도, 또는 다른 면역 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 내인성 또는 이종성 핵산으로서, 재조합 또는 내인성, 바이러스, 박테리아, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유류, 설치류, 말, 양류, 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중, 또는 삼중 가닥, 혼성화 등 또는 이들의 임의의 조합으로서 발현하는 임의의 다른 세포와 융합함으로써 생성된다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.

항체 생성 세포는 또한, 목적 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초 혈액, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포 (하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 공지 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 공지의 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정 (예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.

펩티드 또는 단백질 라이브러리(비제한적인 예를 들어, 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등, 디스플레이 라이브러리; 예를 들어, 영국 캠브리지셔 소재의 Cambridge antibody Technologies; 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능 함. 예를 들어, EP 368,684, PCT/GB91/01134; PCT/GB92/01755; PCT/GB92/002240; PCT/GB92/00883; PCT/GB93/00605; US 08/350260(5/12/94); PCT/GB94/01422; PCT/GB94/02662; PCT/GB97/01835; (CAT/MRC); WO90/14443; WO90/14424; WO90/14430; PCT/US94/1234; WO92/18619; WO96/07754; (Scripps); WO96/13583, WO97/08320(MorphoSys); WO95/16027(BioInvent); WO88/06630; WO90/3809(Dyax); US 4,704,692(Enzon); PCT/US91/02989(Affymax); WO89/06283; EP 371 998; EP 550 400; (Xoma); EP 229 046; PCT/US91/07149(Ixsys) 참조; 또는 추계적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - 미국 특허 제5723323호, 제5763192호, 제5814476호, 제5817483호, 제5824514호, 제5976862호, WO 86/05803, EP 590 689(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 본 기술 분야에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 요구되는 특이성의 항체를 제조 또는 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 기술은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (May 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로소적 및 유세포측정(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)]); B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화되거나 유전자 조작된 항체는 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같으나 이에 한정되지 않은 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되고, 전형적으로 공지의 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 잔기로 대체된다.

공지의 인간 Ig 서열은, 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)]에 개시되어 있으며, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 본 기술 분야에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.

항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 유지하면서 인간화 또는 인간 항체로 유전자 조작될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화 (또는 인간) 항체는 선택적으로 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 컨센서스 및 유입 서열로부터 선택 및 조합되어, 원하는 항체 특성, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 할 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 IL-23 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 경쇄 생식세포계열 서열은 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4, 및 O8을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 이 경쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, 및 V5-6으로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 IL-23 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이 중쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, 및 VH7-81로부터 선택된다.

특정 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부(예를 들어, 2 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 소정 실시형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3, 또는 FRL4는 완전히 인간(fully human)이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3, 또는 FRH4는 완전히 인간이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3, 또는 FRL4는 생식세포계열 서열(예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열(상기 기재된 알려진 인간 Ig 서열의 공급원에서 용이하게 이용가능함)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3, 또는 FRH4는 생식세포계열 서열(예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.

각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Winter](문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)]), 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5,766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, 그 안에 인용된 포함된 참고문헌에 기재된 것들과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여, 본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작을 수행할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 항체는 변경된 (예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역을 변경하여 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가로, 그것은 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 아미노산 변형을 조합하는 데 유용할 수 있다. 특정 목적의 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여 보체 의존성 세포독성(CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 임의로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 갖는 폴리펩티드는, 이들 활성 중 하나 또는 둘 모두가 향상되도록 변형될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 그의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형은, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 WO0042072에 기재되어 있다.

상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시키고 이에 의해 보체 의존성 세포독성(CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 활성을 변화시킴으로써, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역을 설계할 수 있다. "이펙터 기능"은 (예를 들어, 대상체에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.

예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγRIII 결합을 갖는(예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성 둘 모두를 갖는) 인간 IL-23(또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역을 생성할 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 변이체 Fc 영역을 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성으로 유전자 조작할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).

Fc 돌연변이는 또한 유전자 조작(engineer)에 도입되어, 이들과 신생아 Fc 수용체 (FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이들의 약동학적 특성을 개선할 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).

다른 유형의 아미노산 치환은 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌이며, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.

예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명의 인간 IL-23 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnT III)을 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III이 인간 IL-23 항체에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법은 WO/9954342, WO/03011878, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되어 있으며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함된다.

또한 임의로 항-IL-23 항체는 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 생성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여, 인간 항-IL-23 항체를 생산하는 세포를 이러한 동물로부터 단리하고 불멸화할 수 있다.

인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호(Lonberg 등에게 등록됨); WO 98/50433(Jakobovits 등), WO 98/24893(Jakobovits 등), WO 98/24884(Lonberg 등), WO 97/13852(Lonberg 등), WO 94/25585(Lonberg 등), WO 96/34096(Kucherlapate 등), EP 0463 151 B1(Kucherlapate 등), EP 0710 719 A1(Kucherlapate 등), 미국 특허 제5,545,807호(Surani 등), WO 90/04036(Bruggemann 등), EP 0438 474 B1(Bruggemann 등), EP 0814 259 A2(Lonberg 등), GB 2 272 440 A(Lonberg 등), 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851 (1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 하나 이상의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 하나 이상의 도입유전자(transgene)를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.

통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 흔히 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법은 PCT 특허 출원 공개 제91/17271호, 제91/18980호, 제91/19818호, 및 제93/08278호에 기재되어 있다.

펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 태양을 포함한다. PCT 특허 출원 공개 제92/05258호, 제92/14843호, 및 제96/19256호를 참조한다. 또한, 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen (캘리포니아주 칼스바드) 및 Cambridge antibody Technologies (영국 캠브리지셔)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호, 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; Cambridge antibody Technologies에 양도된 제5885793호; Genentech에 양도된 제5750373호, Xoma에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 문헌[Colligan, 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

그들의 우유에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예컨대 염소, 소, 말, 양, 토끼 등을 제공하기 위해 하나 이상의 항-IL23 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 비제한적인 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

식물 부분, 또는 이로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분, 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포(비제한적인 예를 들어, 담배 및 옥수수)를 제공하기 위해 하나 이상의 항-IL23 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 추가로 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 유전자도입 옥수수는 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일쇄 항체 (scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도(K_D)로 인간 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 임의로 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-23에 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10^-7 M 이하, 비제한적인 예를 들어, 0.1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값) × 10^-7, 10^-8, 10^-9, 10^-10, 10^-11, 10^-12, 10^-13, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 K_D로 인간 IL-23에 결합할 수 있다.

항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본 명세서에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, K_D, K_a, K_d)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.

핵산 분자

본 명세서에 제공된 정보를 사용하여, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 다른 서열 중에서 본 명세서에 기재된 경쇄 또는 중쇄 가변 또는 CDR 영역 중 하나 이상의 연속 아미노산의 70 내지 100% 이상을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이의 특정 단편, 변이체, 또는 공통 서열, 또는 이들 서열 중 하나 이상을 포함하는 기탁된(deposited) 벡터, 하나 이상의 항-IL-23 항체를 인코딩하는 본 발명의 핵산 분자를, 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 얻을 수 있다.

본 발명의 핵산 분자는 RNA 형태, 예를 들어 mRNA, hnRNA, tRNA 또는 임의의 다른 형태 또는 cDNA 및 클로닝에 의해 얻어지거나 합성에 의해 생성된 게놈 DNA 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 삼중가닥, 이중가닥 또는 단일가닥, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. DNA 또는 RNA의 적어도 한 가닥의 임의의 부분은 센스 가닥으로도 알려진 코딩 가닥일 수 있거나, 안티-센스 가닥으로도 언급되는 비코딩 가닥일 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 단리된 핵산 분자는, 임의로 하나 이상의 인트론을 갖는 개방 해독틀(ORF: open reading frame)을 포함하는 핵산 분자, 비제한적인 예를 들어, 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 특정 부분, 예컨대 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3; 항-IL-23 항체 또는 가변 영역에 대한 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자; 및 상기 기재된 것들과는 실질적으로 상이하지만 유전자 코드의 축퇴로 인해 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 하나 이상의 항-IL-23 항체를 여전히 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 물론, 유전 코드는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 특이적 항-IL-23 항체를 코딩하는 이러한 축퇴 핵산 변이체를 생성하는 것은 당업자에게 일상적일 것이다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조하며, 이러한 핵산 변이체는 본 발명에 포함된다. 단리된 핵산 분자의 비제한적인 예에는 각각 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 인코딩하는 핵산이 포함된다.

본 명세서에 나타낸 바와 같이 항-IL-23 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 핵산 분자는, 그 자체로 항체 단편의 아미노산 서열을 인코딩하는 것들; 전체 항체 또는 이의 일부에 대한 코딩 서열; 항체, 단편, 또는 부분에 대한 코딩 서열뿐만 아니라, 추가의 서열, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호(예를 들어, mRNA의 리보솜 결합 및 안정성)를 포함하는, 전사, mRNA 프로세싱에서 역할을 담당하는 전사되고 번역되지 않는 서열과 같은 비-코딩 5' 및 3' 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가의 비-코딩 서열과 함께, 하나 이상의 인트론과 같은, 전술한 추가의 코딩 서열이 있거나 없는, 하나 이상의 신호 리더 또는 융합 펩티드의 코딩 서열; 추가의 작용기를 제공하는 것들과 같은, 추가의 아미노산을 코딩하는 추가의 코딩 서열을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 항체를 인코딩하는 서열은 항체 단편 또는 일부를 포함하는 융합된 항체의 정제를 용이하게 하는 펩티드를 인코딩하는 서열과 같은 마커 서열에 융합될 수 있다.

본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드

본 발명의 방법은 선택적인 혼성화 조건 하에서 본 명세서에 개시된 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 단리된 핵산을 사용한다. 따라서, 이러한 실시 형태의 폴리뉴클레오티드는 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산을 단리하고/하거나, 검출하고/하거나, 정량화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 기탁된 라이브러리에서 부분 또는 전장의 클론을 동정하거나, 단리하거나, 증폭하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 단리된 cDNA 서열 또는 게놈이거나, 그렇지 않으면 인간 또는 포유류의 핵산 라이브러리로부터의 cDNA에 상보성이다.

바람직하게는, cDNA 라이브러리는 80% 이상의 전장 서열, 바람직하게는 85% 또는 90% 이상의 전장 서열, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 전장 서열을 포함한다. cDNA 라이브러리는 희귀 서열의 제시를 증가시키도록 정규화될 수 있다. 낮거나 중등의 엄격성 혼성화 조건은 전형적이지만 비배타적으로, 상보성 서열에 비해 감소된 서열 동일성을 갖는 서열과 함께 사용된다. 중등 및 높은 엄격성 조건은 동일성이 더 큰 서열에 대해 선택적으로 사용될 수 있다. 낮은 엄격성 조건은 약 70%의 서열 동일성을 갖는 서열의 선택적인 혼성화를 허용하며 동원성(orthologous) 또는 이원성(paralogous) 서열을 확인하는 데 사용될 수 있다.

선택적으로, 폴리뉴클레오티드는 항체의 적어도 일부를 인코딩할 것이다. 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하기 위해 사용될 수 있는 핵산 서열을 포함한다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 문헌[Colligan, 상기 문헌]을 참조한다.

핵산의 작제

단리된 핵산은 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, (a) 재조합 방법, (b) 합성 기술, (c) 정제 기술 및/또는 (d) 이들의 조합을 사용하여 제조될 수 있다.

핵산은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 외에도 서열을 편리하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 엔도뉴클레아제 제한 부위를 포함하는 다중-클로닝 부위는 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕기 위해 핵산 내로 삽입될 수 있다. 또한, 번역가능한 서열은 본 발명의 번역된 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕기 위해 삽입될 수 있다. 예를 들어, 헥사-히스티딘 마커 서열은 본 발명의 단백질을 정제하는 편리한 수단을 제공한다. 코딩 서열을 제외하는 본 발명의 핵산은 선택적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 클로닝 및/또는 발현을 위한 벡터, 어댑터 또는 링커이다.

추가의 서열은 클로닝 및/또는 발현에서 이들의 기능을 최적화하거나, 폴리뉴클레오티드의 단리를 돕거나, 세포 내로의 폴리뉴클레오티드의 도입을 개선하기 위해 이러한 클로닝 및/또는 발현 서열에 부가될 수 있다. 클로닝 벡터, 발현 벡터, 어댑터 및 링커의 사용이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)

핵산 작제를 위한 재조합 방법

RNA, cDNA, 게놈 DNA, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 단리된 핵산 조성물을 본 기술 분야의 당업자에게 알려진 임의의 수의 클로닝 방법을 사용하여 생물학적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 엄격한 조건 하에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브는 cDNA 또는 게놈 DNA 라이브러리에서 원하는 서열을 확인하기 위해 사용된다. RNA의 단리 및 cDNA 및 게놈 라이브러리의 작제가 당업자에게 잘 알려져 있다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)

핵산 스크리닝 및 단리 방법

cDNA 또는 게놈 라이브러리는 본 명세서에 개시된 것과 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 폴리뉴클레오티드의 서열에 기초한 프로브를 사용하여 스크리닝될 수 있다. 프로브를 게놈 DNA 또는 cDNA 서열과 혼성화하여, 동일하거나 상이한 유기체 내의 상동 유전자를 단리하는 데 사용할 수 있다. 다양한 정도의 혼성화 엄격성이 검정에 사용될 수 있으며; 혼성화 배지 또는 세척 배지가 엄격할 수 있음을 당업자는 인정할 것이다. 혼성화 조건이 더 엄격해지면, 이중체(duplex)를 형성하기 위해 프로브와 표적 사이의 상보성 정도가 더 커야 한다. 엄격성 정도는 온도, 이온강도, pH 및 포름아미드와 같은 부분 변성 용매의 존재 중 하나 이상에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 혼성화 엄격성은, 예를 들어 포름아미드의 농도를 0% 내지 50%의 범위 내에서 조정하는 단계를 통해, 반응물 용액의 극성을 변경함으로써 편리하게 변동된다. 검출가능한 결합에 필요한 상보성 정도(서열 동일성)는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성에 따라 변동될 것이다. 상보성 정도는 최적으로 100%, 또는 70 내지 100%, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값일 것이다. 그러나, 프로브 및 프라이머에서의 작은 서열 변화는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성을 감소시켜 보상될 수 있음을 이해해야 한다.

RNA 또는 DNA의 증폭 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 과도한 실험을 실시하지 않으면서, 본 명세서에 제시된 교시 및 지침을 기초로 하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

알려진 DNA 또는 RNA 증폭 방법은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및 관련 증폭 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,683,195호, 제4,683,202호, 제4,800,159호, 제4,965,188호(Mullis 등); 제4,795,699호 및 제4,921,794호(Tabor 등); 제5,142,033호(Innis); 제5,122,464호(Wilson 등); 제5,091,310호(Innis); 제5,066,584호(Gyllensten 등); 제4,889,818호(Gelfand 등); 제4,994,370호(Silver 등); 제4,766,067호(Biswas); 제4,656,134호(Ringold) 참조) 및 이중 가닥 DNA 합성을 위한 주형으로서 표적 서열에 대한 안티센스 RNA를 사용하는 RNA 매개 증폭(미국 특허 제5,130,238호(Malek 등), 상표명 NASBA)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이들 참고문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. (예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조한다)

예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 기술은 본 발명의 방법에 사용되는 폴리뉴클레오티드 서열 및 관련 유전자를 게놈 DNA 또는 cDNA 라이브러리로부터 직접 증폭하기 위해 사용될 수 있다. 또한, PCR 및 다른 시험관내 증폭 방법은, 예를 들어 발현되는 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 클로닝하고, 샘플 내의 원하는 mRNA의 존재를 검출하기 위한 프로브로서 사용하는 핵산을 제조하거나, 핵산 서열분석 또는 기타 목적에 유용할 수 있다. 시험관내 증폭 방법을 통해 당업자를 지도하기에 충분한 기술의 예는 문헌[Berger, 상기 문헌], 문헌[Sambrook, 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel, 상기 문헌]뿐만 아니라 미국 특허 제4,683,202호(1987)(Mullis 등); 및 문헌[Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990)]에서 확인된다. 게놈 PCR 증폭을 위한 시판용 키트가 본 기술 분야에 알려져 있다. 예를 들어, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech)를 참조한다. 추가로, 예를 들어, T4 유전자 32 단백질(Boehringer Mannheim)은 긴 PCR 산물의 수율을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

핵산 작제를 위한 합성 방법

본 발명의 방법에 사용되는 단리된 핵산은 또한 알려진 방법에 의해 직접적인 화학적 합성으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Ausubel 등, 상기 문헌] 참조). 화학적 합성은 일반적으로 단일 가닥 올리고뉴클레오티드를 생성하는데, 이는 상보성 서열과의 혼성화에 의해 또는 단일 가닥을 주형으로서 사용하여 DNA 폴리머라제에 의한 중합에 의해 이중 가닥 DNA로 전환될 수 있다. DNA의 화학적 합성이 약 100개 이상의 염기의 서열로 제한될 수 있는 반면에 더 긴 서열은 더 짧은 서열의 라이게이션에 의해 얻어질 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.

재조합 발현 카세트

본 발명은 핵산을 포함하는 재조합 발현 카세트를 사용한다. 본 발명의 방법에 사용되는 핵산 서열, 예를 들어 항체를 인코딩하는 cDNA 또는 게놈 서열이 적어도 하나의 원하는 숙주 세포 내로 도입될 수 있는 재조합 발현 카세트 작제에 사용될 수 있다. 재조합 발현 카세트는 전형적으로 원하는 숙주 세포 내에서 폴리뉴클레오티드의 전사를 유도하는 전사 개시 조절 서열에 작동가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드를 포함할 것이다. 이종성 및 비이종성 (즉, 내인성) 프로모터 모두가 핵산의 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 프로모터, 인핸서 또는 기타 요소로서 작용하는 단리된 핵산이 폴리뉴클레오티드의 발현을 상향조절하거나 하향조절하기 위해 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 비이종성 형태의 적절한 위치 (상류, 하류 또는 인트론 내)에 도입될 수 있다. 예를 들어, 내인성 프로모터는 돌연변이, 결실 및/또는 치환에 의해 생체내에서 또는 시험관내에서 변경될 수 있다.

벡터 및 숙주 세포

본 발명은 또한, 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 하나 이상의 항-IL-23 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.

폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징(packaging) 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다.

DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 코딩 부분은 바람직하게는 번역될 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종료 코돈(예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이며, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.

발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 하나 이상의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 신테타제(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 E. 콜라이(E. coli) 및 다른 박테리아 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다(상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 본 기술 분야에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 구조물의 도입은 인산칼슘 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 양이온성 지질 매개 형질주입, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 본 기술 분야에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 다수의 표준 실험실 편람, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42, 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.

당업자는 본 발명의 방법에 사용되는 단백질을 인코딩하는 핵산의 발현에 이용가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 인코딩하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 (조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호, 및 제5,733,761호에 기재된 바와 같이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다.

항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 본 기술 분야에 개발되어 있으며, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하고, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 머내서스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(www.atcc.org)으로부터 용이하게 이용가능하다. 바람직한 숙주 세포는 림프구 기원의 세포, 예를 들어 골수종 및 림프종 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포(ATCC 등록 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포(ATCC 등록 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.

이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 하나 이상의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 알려져 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 카탈로그 (www.atcc.org) 또는 다른 공지의 또는 상업 공급원으로부터 이용가능하다.

진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다 (문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 벡터 내로 도입될 수 있다.

항체의 정제

항-IL-23 항체는 단백질 A 정제, 암모늄 설페이트 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이에 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology] 또는 문헌[Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.

본 발명의 방법에 사용되는 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비-글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 다수의 표준 실험실 편람, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 1214]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

항-IL-23 항체.

본 발명에 따른 항-IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예를 들어, 하나 이상의 리간드 결합 부분(LBP), 비제한적인 예를 들어, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이들의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역(예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4, 또는 이들의 단편, 임의로 하나 이상의 치환, 삽입, 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역(예를 들어, 하나 이상의 C_H1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, C_H2, 또는 C_H3, 또는 이들의 단편을 포함하고, 임의로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이들의 임의의 부분을 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하며, 이는 항체 내로 혼입될 수 있다. 항체는 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 단리된 항체는 임의의 적합한 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는, 본 명세서에 개시된 항체 아미노산 서열, 또는 임의의 단리되거나 제조된 항체를 포함한다. 바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 TNF에 결합함으로써 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 실질적으로 중화시킨다. 하나 이상의 TNF 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써 TNF 수용체에 대한 TNF의 결합을 통해 또는 다른 TNF-의존성 또는 TNF-매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 검정에 따라 IL-23-의존성 활성을 약 20 내지 120% 만큼, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 이상 만큼 억제할 수 있는 항체를 지칭한다. TNF-의존성 활성을 억제하는 항-TNF 항체의 능력은 바람직하게는 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 적합한 TNF 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류 (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4) 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 유형의 항체는, 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 인간 경쇄 (예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.

항체는 하나 이상의 IL-12/23 단백질, 서브유닛, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프에 결합한다. 하나 이상의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 하나 이상의 항체 결합 영역을 포함하고, 에피토프는 바람직하게는 상기 단백질의 하나 이상의 세포외, 가용성, 친수성, 외부 또는 세포질 부분으로 이루어진다.

일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 중쇄 가변 영역의 하나 이상의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 또는 변이체 및 하나 이상의 경쇄 가변 영역의 하나 이상의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR 1, 2 및/또는 3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.

그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는 (하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

항-IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-23 항체는 선택적으로 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 중쇄 가변 영역 및/또는 선택적으로 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 경쇄 가변 영역 중 하나 이상을 포함한다. 본 기술 분야에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 적합한 방법, 예컨대 파아지 디스플레이 (문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863868 (1998)]) 또는 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 인간 Il-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 트랜스유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 트랜스유전자를 포함하는 트랜스제닉 마우스를 인간 IL-12/23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본 명세서에 기재된 및/또는 본 기술 분야에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 인코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도 (예를 들어 약 109 M 이하의 K_D)로 인간 IL-12/23과 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 그룹의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신 (K), 아르기닌 (R) 및 히스티딘 (H); 아스파르테이트 (D) 및 글루타메이트 (E); 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 세린 (S), 트레오닌 (T), 티로신 (Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌 (A), 발린 (V), 류신 (L), 아이소류신 (I), 프롤린 (P), 페닐알라닌 (F), 트립토판 (W), 메티오닌 (M), 시스테인 (C) 및 글리신 (G); F, W 및 Y; C, S 및 T.

아미노산 코드

본 발명의 항-IL-23 항체를 구성하는 아미노산은 종종 약어로 표시된다. 아미노산 표기는 본 기술 분야에서 잘 이해되는 바와 같이 아미노산을 이의 1-문자 코드, 이의 3-문자 코드, 명칭, 또는 3 뉴클레오티드 코돈(들)에 의해 지정함으로써 표시될 수 있다 (문헌[Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994] 참조):

본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-23 항체는 본 명세서에 특정된 바와 같이 천연 돌연변이 또는 인공 조작으로부터의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 또는 첨가를 포함할 수 있다.

숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-23 항체, 단편, 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실의 수는 본 명세서에 특정된 바와 같이, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 예컨대 1 내지 30, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값을 초과하지 않을 것이다.

기능에 필수적인 항-IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 본 기술 분야에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:10811085(1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성되는 돌연변이 분자를 하나 이상의 IL-23 중화 활성과 같으나 이에 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 결정화, 핵자기 공명, 또는 광친화도 표지화(문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899904 (1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306312 (1992)])와 같은 구조 분석에 의해 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 확인할 수 있다.

항-IL-23 항체는 서열 번호 5, 20, 44, 50, 56, 및 73 중 하나 이상의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

항-IL-23 항체는 임의로 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 또는 108개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 하나 이상의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 사슬 또는 그의 부분의 아미노산 서열(예를 들어, 가변 영역, CDR)은 상기 서열 번호 중 하나 이상의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 상기 서열 번호의 서열과 비교할 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열을 상기 서열 번호와 비교할 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100%의 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 본 기술 분야에 알려진 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 결정된다.

본 기술 분야에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 본 기술 분야에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 벡터 NTI 스윗 8.0(Vector NTI Suite 8.0) (미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.

동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 코딩되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403410 (1990)])를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403410 (1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 와트만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.

폴리펩티드 서열 비교에 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다:

(1) 알고리즘: 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48:443453 (1970)] 비교 매트릭스: 문헌[Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 89:1091510919 (1992)]으로부터의 BLOSSUM62.

갭 페널티: 12

갭 길이 페널티: 4

이들 파라미터에 유용한 프로그램은 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Genetics Computer Group으로부터의 "갭" 프로그램으로서 공개적으로 입수가능하다. 전술한 파라미터는 펩티드 서열 비교를 위한 디폴트 파라미터이다(말단 갭에 대한 페널티가 없음과 더불어).

폴리뉴클레오티드 비교에 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다:

(1) 알고리즘: 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48:443453 (1970)]

비교 매트릭스: 일치=+10, 불일치= 0

갭 페널티: 50

갭 길이 페널티: 3

미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Genetics Computer Group으로부터의 "갭" 프로그램으로서 입수가능하다. 이들은 핵산 서열 비교를 위한 디폴트 파라미터이다.

예로서, 폴리뉴클레오티드 서열은 다른 서열과 동일할 수 있거나 (즉, 100% 동일), 참조 서열과 비교하여 소정 정수 이하의 뉴클레오티드 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 전이 및 전환을 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 변경은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서 발생하거나, 참조 서열 내의 하나 이상의 연속 그룹에서 또는 참조 서열 내의 뉴클레오티드 중에 개별적으로 산재된 이러한 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 뉴클레오티드 변경의 수는 서열 내의 뉴클레오티드의 총 수에 각각의 % 동일성의 수치 %를 곱하고(100으로 나눔), 그 곱을 서열 내의 뉴클레오티드의 총 수로부터 감산함으로써, 또는

n.sub.n.ltorsim.x.sub.n -(x.sub.n.y)에 의해 결정되며,

여기서, n.sub.n은 뉴클레오티드 변경의 수이고, x.sub.n은 서열 내의 뉴클레오티드의 총 수이며, y는, 예를 들어, 70%에 대해 0.70, 80%에 대해 0.80, 85%에 대해 0.85, 90%에 대해 0.90, 95%에 대해 0.95 등이고, 여기서 x.sub.n과 y의 임의의 비-정수 곱은 x.sub.n으로부터 감산하기 전에 가장 가까운 정수로 내림한다.

상기 서열 번호를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 변경은 이 코딩 서열에서 넌센스, 미스센스, 또는 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation)를 생성함으로써 이러한 변경 후에 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 변경할 수 있다. 유사하게, 폴리펩티드 서열은 상기 서열 번호의 참조 서열과 동일할 수 있거나(즉, 100% 동일함), % 동일성이 100% 미만이도록 참조 서열에 비교하여 그것이 소정 정수 이하의 아미노산 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 아미노산 결실, 보존적 및 비보존적 치환을 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 변경은 참조 폴리펩티드 서열의 아미노- 또는 카르복시-말단 위치에서 발생하거나, 참조 서열 내의 하나 이상의 연속 그룹에서 또는 참조 서열 내의 아미노산 사이에 개별적으로 산재된 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 주어진 % 동일성에 대한 아미노산 변경의 수는 상기 서열 번호 내의 아미노산의 총 수에 각각의 % 동일성의 수치 %를 곱한 후(100으로 나눔), 그 곱을 상기 서열 번호 내의 아미노산의 총 수로부터 감산함으로써, 또는:

n.sub.a.ltorsim.x.sub.a -(x.sub.a.y)에 의해 결정되며,

여기서, n.sub.a는 아미노산 변경의 수이고, x.sub.a는 상기 서열 번호 내의 아미노산의 총 수이며, y 는, 예를 들어, 70%에 대해 0.70, 80%에 대해 0.80, 85%에 대해 0.85 등이며, 여기서 x.sub.a와 y의 임의의 비-정수 곱은 x.sub.a로부터 감산하기 전에 가장 가까운 정수로 내림한다.

예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 여기서 그 수는 항-TNF 항체 내의 연속 잔기의 수의 10 내지 100%로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 임의로, 연속 아미노산의 이러한 하위서열은 길이가 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 이상의 아미노산, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는, 천연(비-합성), 내인성, 또는 관련되고 알려진 항체의 것의 20%, 30%, 또는 40% 이상, 바람직하게는 50%, 60%, 또는 70% 이상, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100% 이상(제한 없이, 비활성도(specific activity)의 최대 10 배를 포함함)의 비활성도를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.

다른 태양에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본 명세서에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), PPG 등), 탄수화물 (예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체 (예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드 (예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 아래첨자는 중합체의 평균 분자량 (달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트(예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링될 수 있다.

본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산에는, 예를 들어 n-도데카노에이트 (C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트 (C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트 (C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트 (C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트 (C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트 (C30), n-테트라콘타노에이트 (C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트 (C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트 (C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기를 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기(예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로 (클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시석신이미딜 에스테르 (NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올2-니트로벤조산 티올 (TNB-티올) 등이 포함된다. 알데하이드 작용기는 아민- 또는 히드라지드-함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 본 기술 분야에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기(예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기(여기서 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소, 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티는, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, -(CH₂)₃-, -NH-(CH₂)₆-NH-, -(CH₂)₂-NH-, 및 -CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH-NH-를 포함한다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민 (예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 (EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. 기재된 바와 같이, 다른 카르복실레이트에 커플링될 수 있거나, 말레산 무수물과 반응시키고 생성되는 생성물을 환화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있는 1차 아민을 노출시키기 위해, 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 처리함으로써 생성물로부터 Boc 보호기를 제거할 수 있다. (예를 들어, 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제특허 공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조한다.)

변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합(예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):22332241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 5968 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 방법은 또한, 본 명세서에 기재되고/되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 그 이상의 항-IL-23 항체를 포함하는 항-IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물, 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 결실 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-23 항체 조성물은 본 명세서에 기재된 항-23 항체 서열의 하나 이상의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 하나 이상의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 본 기술 분야에 공지되거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.

치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물

본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염약, 심혈관 (CV)계 약물, 중추신경계 (CNS) 약물, 자율신경계 (ANS) 약물, 기도 약물, 위장 (GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).

본 발명의 방법의 항체와 배합할 수 있는 약물의 예로서, 항-감염성 약물은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐, 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 1수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 다이아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 뮤로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

적어도 하나의 국소 항-감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸 (국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린 및 피레트린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코르티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 디플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 10981136]을 참조한다.)

항-IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 접촉되거나 투여되는 하나 이상의 항-IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류마티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 하나 이상의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예에는 IL-1 내지 IL-23 등 (예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 하나가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 투여량은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-23 항체 화합물, 조성물, 또는 조합은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 보존제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같으나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 본 기술 분야에 잘 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 항-TNF 항체, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.

본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.

항-TNF 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.

추가로, 항-IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당), 덱스트레이트(예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제(예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질(예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤), 및 킬레이트제(예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 항-IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy," 19th ed., Williams & Williams, (1995), and in the "Physician's Desk Reference," 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 본 기술 분야에 알려져 있으며, 그의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물 (예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제 (예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 하이알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.

제형

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 제형 내에 하나 이상의 항-IL-23 항체를 포함하는 안정한 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 갖는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존제를 함유하는 보존된 용액 및 제형과 더불어, 약제학적 용도 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함한다. 보존된 제형은 하나 이상의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘 (예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 공지의 방부제를 함유한다. 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 임의의 적합한 농도 또는 혼합물, 예컨대 0.001 내지 5% 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값, 비제한적인 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3% 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5% 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0% 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0% 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법은 포장 재료, 및 임의로 수성 희석제 중에 규정된 완충제 및/또는 방부제를 갖는 하나 이상의 항-IL-23 특이적 항체의 용액을 포함하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 여기서 상기 포장 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 시간 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함한다. 본 발명은 포장 재료, 및 동결건조된 항-IL-23 특이적 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 지정된 완충제 또는 보존제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하며, 여기서 상기 포장 재료는 항-IL-23 특이적 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24 시간 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 환자에게 지시하는 라벨을 포함한다.

본 발명에 따라 사용되는 항-IL-23 특이적 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제조로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.

습윤/건조 시스템에서의 경우, 항-IL-23 특이적 항체의 범위는 재구성시에 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml의 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 작동가능하고 의도하는 전달 비히클에 의존하며, 예를 들어, 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.

바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.

다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 산화방지제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지의 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는 본 발명의 제형은 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수 (PBS)를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉(Pluronic) F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.

제형은 수성 희석제 중에 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 보존제와 하나 이상의 항-IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에 하나 이상의 항-IL-23 특이적 항체와 보존제를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어, 완충 용액 중의 측정된 양의 하나 이상의 항-IL-23 특이적 항체를 완충 용액 중의 충분한 양의 원하는 보존제와 조합하여 원하는 농도의 단백질 및 보존제를 제공한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

제형은 투명한 용액으로서, 또는 물, 보존제, 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 항-IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공할 수 있다.

본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 환자에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 보관되고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 최대 1 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.

항-IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제 중에 하나 이상의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합을 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 방부제 또는 완충제를 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

청구되는 제품은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.

특허 청구되는 생성물은 투명한 용액, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알로 재구성되는 동결된 하나 이상의 항-TNF 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알을 약국, 병원, 또는 그러한 다른 기관 및 시설에 제공함으로써 환자에게 간접적으로 제공될 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 최대 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 환자에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.

단일 바이알 시스템을 포함하는 공인된 장치는, 예를 들어, Becton Dickensen(미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic(스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 Bioject(www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical(영국 피터버러 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재, www.mediject.com)에 의해 제조되거나 개발된 바와 같은 용액 전달을 위한 펜-주입기 장치(pen-injector device), 예컨대 BD 펜, BD Autojector^®, Humaject^®, NovoPen^®, B-D^®Pen, AutoPen^®, 및 OptiPen^®, GenotropinPen^®, Genotronorm Pen^®, Humatro Pen^®, Reco-Pen^®, Roferon Pen^®, Biojector^®, Iject^®, J-tip Needle-Free Injector^®, Intraject^®, Medi-Ject^®, Smartject^®, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen^®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 적합한 다른 장치의 예에는 사전 충전 시린지, 자동 주사기, 니들이 없는 주사기 및 니들이 없는 IV 주입 세트가 포함된다.

상기 제품은 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 포장 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건식 제품에 대해 하나 이상의 항-IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24 시간 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 환자에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전 충전 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2 내지 24시간 이상의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 의약품 용도로 유용하다.

본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-23 항체와 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에 완충제와 항-IL-23 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 수중의 원하는 완충제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.

본 발명의 방법은 인간 또는 동물 환자에게 투여하기에 유용하고 허용가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"에서의 물을 그리고 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 모노하이드로클로라이드 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에서 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.

약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 본 기술 분야에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건 (예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.

중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다. 달리 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다.

경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하고/하거나 서로 경쟁하는지를 결정할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-23 결합을 검출한다. 이들 결과는 mAb가 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인식하는지 여부를 입증한다.

본 발명의 방법의 일 태양은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여한다:

약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 내지 약 104 mg이다. 약제학적 조성물의 다른 실시 형태에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.

안정하거나 보존된 제형은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제 중에 보존제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-23 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 환자 치료의 단일 또는 다수의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.

항-IL-23 항체를 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 유발할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 가변 치수의 구조 내에 항-IL-23 항체를 함유하는 조성물이고, 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려져 있다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제330호에 교시된 바와 같이, 활성제 및 중합체를 함유하는 수성 상과 비수성 상을 접촉시킨 후, 비수성 상을 증발시켜 수성 상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제542호에 교시된 바와 같이 연속 용매 중에 분산되어 있는 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이고, 이는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산), 폴리 (β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.

건조 분말 제형은 동결건조 이외의 공정, 예를 들어, 결정질 조성물을 분무 건조시키거나 증발시키거나 침전에 의해 용매를 추출한 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 수득될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어, 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 또는 건조 기체로서 질소를 사용하여 분무 건조법을 수행하여 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제특허 공개 WO9916419호에 교시된 바와 같이 전형적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 환자의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 또는 니로 코포레이션(Niro Corp.)에 의해 제작된다.

본 명세서에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-23 항체는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 환자에게 투여될 수 있다.

치료적 응용

본 발명은 또한, 본 기술 분야에 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에서 건선을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 임의의 방법은 항-IL-23 항체를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질환 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 하나 이상의 항-IL-23 항체, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리물랍(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류머티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 제제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

치료적 치료

전형적으로, 유효량 또는 유효 투여량의 항-IL-23 항체 조성물을 투여함으로써, 조성물에 함유된 활성제의 비활성도에 따라, 합계가 평균적으로 용량당 약 0.01 내지 500 밀리그램 이상의 항-IL-23 항체/환자의 킬로그램, 바람직하게는 단일 또는 다중 투여당 약 0.1 내지 100 밀리그램 이상의 항체/환자의 킬로그램인, 건선의 치료가 이루어진다. 대안적으로, 유효 혈청 농도는 단일 또는 다중 투여당 0.1 내지 5000 ㎍/ml 혈청 농도를 포함할 수 있다. 적합한 투여량이 임상의에게 알려져 있으며, 물론 특정 질병의 상태, 투여되는 조성물의 특정 활성 및 치료할 특정 환자에 따라 달라질 것이다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 특정 모니터링 또는 계량 용량의 개별적인 투여를 반복하는 것이 필요할 수 있다.

바람직한 용량은 임의로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 및/또는 100 내지 500 mg/㎏/투여, 또는 이들의 임의의 범위, 값, 또는 분율, 또는 단일 또는 다중 투여당 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 20, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14.0, 14.5, 4.9, 5.0, 5.5., 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9, 16, 16.5, 16.9, 17, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9, 20, 20.5, 20.9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 및/또는 5000 ㎍/ml의 혈청 농도를 달성하기 위한 것, 또는 이들의 임의의 범위, 값, 또는 분율을 포함할 수 있다.

대안적으로, 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 투여량은 체중 1 킬로그램당 약 0.1 내지 100 밀리그램일 수 있다. 통상적으로, 0.1 내지 50, 바람직하게는, 0.1 내지 10 밀리그램/킬로그램/투여 또는 지속 방출 형태가 원하는 결과를 얻는 데 효과적이다.

비제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40 일 중 하나 이상, 또는 대안적으로 또는 추가로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52 주 중 하나 이상, 또는 대안적으로 또는 추가로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 년 중 하나 이상, 또는 이들의 임의의 조합에, 단일, 주입, 또는 반복 용량을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 항체 0.1 내지 100 mg/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/㎏/일의 1회 또는 주기적 투여량으로서 제공될 수 있다.

체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다. 이러한 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 대체로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 99.999 중량%의 양으로 존재할 것이다.

비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성 (예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.

적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.

대안적 투여

알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 항-IL-23 항체의 투여에 사용될 수 있다. 폐 투여가 하기 설명에서 사용되며, 다른 투여 방식이 적합한 결과를 보이면서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-23 특이적 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 본 기술 분야에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀젼, 콜로이드, 또는 현탁액으로서, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.

비경구 제형 및 투여

비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구적 투여는 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 미국 특허 제198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제446호에 기재된 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

대안적 전달

추가로 본 발명은, 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항-IL-23항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌약과 같으나 이에 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같으나 이에 한정되지 않는 구강 또는 설하; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같으나 이에 한정되지 않는 비강내; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭사이드와 같은 화학적 인핸서를 갖거나(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;Hsieh, D. S., Eds., pp. 5990 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(WO 98/53847), 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제989호 및 제402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같으나 이에 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).

본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.

실시예 1

크론병에서의 표적으로서 IL-23을 시사하는 전임상 증거

유전학적 연구 및 동물 모델 연구는 크론병의 병리생리학을 유도함에 있어서 IL-12 및 IL-23의 기여를 탐색하였다. 결과는 IL-23이 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease)에서 우세한 역할을 함을 나타내며, 최근의 증거는 IL-23 만을 차단하는 것이 IL-12 및 IL-23 둘 모두를 차단하는 것보다 더 효과적인 전략일 수 있음을 시사한다.

유전학적 데이터 및 동물 모델 데이터로부터의 초기 관찰은 크론병이 IL-12 및/또는 IL-23에 의해, 잠재적으로 그들이 각각 유도하는 Th1 및 Th17 경로를 통해 매개됨을 시사한다. 그러나, 증가하는 증거는 크론병에서 IL-23의 우세한 역할을 시사한다. 전장 유전체 연관성 연구는 크론병과 관련된 IL-23R 유전자에서 다형성을 확인하였다. 장 염증을 유도하는 IL-23의 역할이 몇몇 마우스 모델에서 나타났다. 항-IL-23 항체로 치료한 마우스는 약독화된 염증을 나타냈고, IL-23의 p19 서브유닛의 유전자 결실을 갖는 마우스는 몇몇 장 염증 모델에서 보호된다.

크론병에서 IL-23을 표적화하기 위한 개념의 증명을 확립하는 임상 증거

크론병에서 IL-23의 잠재적 치료 역할은 IL-12/23p40 길항제(브리아키누맙 및 우스테키누맙)의 임상 연구에 의해 최초로 확립되었다. 우스테키누맙(STELARA®)은 중등도 내지 중증의 활성 크론병의 치료에 대해 최근에 승인되었다. 이들 프로그램은 IL-12 및 IL-23 둘 모두의 차단이 크론병의 치료에 효과적임을 입증하였지만, 그들은 2개의 사이토카인의 상대적 기여를 확인할 수 없었다.

2개의 항-IL-23 길항제, 리산키주맙(이전에는 BI-655066) 및 브라지쿠맙(구 MEDI2070, AMG 139)의 더 최근의 연구는, 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 참여자에서 IL-23 차단의 효능을 입증하는 2 상 결과를 보고하였다. 이들 연구 각각에서 관찰된 효능의 크기는, 교차-연구 비교뿐만 아니라 IL-23 2 상 연구의 비교적 작은 크기의 한계를 인정하면서, 우스테키누맙(항-IL-12/23)과 비교하여 개선된 효능에 대한 잠재력을 시사한다.

크론병에서 IL-12/23-표적화 요법(우스테키누맙)에 의한 임상 경험

크론병에서 우스테키누맙 3 상 프로그램은, 치료의 52 주의 총 지속기간 동안 우스테키누맙 정맥내(IV) 유도의 효능 및 안전성을 평가하는 2개의 8-주 연구, 및 우스테키누맙 피하(SC) 유지의 효능 및 안전성을 평가하는 1개의 유지 연구를 포함하였다. 크론병을 갖는 생물학적-적격성 환자의 전체 스펙트럼, 즉, 통상의 요법 실패였던 환자 및 생물학적 요법 실패였던 환자에서 우스테키누맙을 평가하였다. 0 주에서의 단일 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV 유도 후에, 각각 대략 21% 및 40%의 BIO-실패 및 CON-실패 참여자(각각 대략 7% 및 20%의 위약-치료 참여자에 비해)가 8 주에 임상 관해를 달성하였다(크론병 활성 지수 [CDAI]에 의해 평가됨). 우스테키누맙 IV 유도에 반응했고 8 주마다(q8w) 90 mg 또는 12 주마다(q12w) 90 mg의 우스테키누맙 SC 유지를 받도록 무작위배정된 참여자 중에서, 각각 대략 53% 및 49%의 참여자가 52 주에 임상 관해 중이었으며, 이는 위약 유지를 받은 참여자의 36%와 비교되었다.

크론병에서 IL-23-표적화 요법에 의한 임상 경험

2개의 IL-23 mAb, 리산키주맙 및 브라지쿠맙의 최근의 2 상 연구는, 주로 생물학적-불응성 크론병을 갖는 참여자에서 임상 징후 및 증상의 개선, 염증 바이오마커의 감소, 및 내시경 소견의 개선에 있어서 그들의 효능을 입증했다.

IL-23 차단제를 이용한 임상 관해율의 교차-연구 비교는 우스테키누맙과 비교하여 개선된 효능에 대한 잠재력을 시사한다. 리산키주맙(0, 4, 8 주에 200 및 600 mg IV) 및 브라지쿠맙(0, 4 주에 700 mg IV) 둘 모두의 연구에서 사용된 유도 용량은 승인된 우스테키누맙 투여(0 주에 약 6 mg/㎏ IV)보다 상당히 더 높았다는 것이 주목할 만하다. 교차-화합물 메타-분석은 리산키주맙 투여가 특히 용량-반응 곡선의 더 높은 단부에 있을 수 있음을 시사한다.

추가로, 리산키주맙을 이용한 2 상 연구는 또한 6 개월의 치료 후까지 반응률이 최대에 도달하지 않을 수 있다는 가능성을 시사했다. 유사한 연구 집단에서 유사한 추적관찰 시점에, 우스테키누맙을 포함하는 다른 제제에 대해 이전에 보고된 관해율보다 실질적으로 더 높은, 대략 50%의 임상 관해율이 최대 6 개월 동안 4 주마다(q4w) 600 mg IV의 용량에 의해 모든-치료 환자에서 관찰되었다. 6 개월에 관해 중이었고 리산키주맙 유지 치료(180 mg SC q8w)를 계속한 참여자 중에서, 대략 70%가 1 년에 관해 중이었다.

크론병에서 구셀쿠맙에 대한 전반적 근거

요약하면, 총체적인 유전학적 증거 및 전임상 증거는 IBD의 기저 병리생리학을 조절함에 있어서 IL-23을 선택적으로 표적화하는 것의 특출한 역할을 시사한다. 2개의 IL-23 길항제의 이용가능한 임상 경험 및 승인된 IL-12/23 길항제(우스테키누맙)으로부터의 확립된 증거는 크론병의 치료에 있어서 IL-23을 표적화하는 것에 대한 기전의 증명 및 개념의 증명을 각각 입증하였다. 아울러, 이용가능한 증거는 크론병의 치료에 있어서 구셀쿠맙을 조사하는 것에 대한 지지를 제공한다.

1차 종점

1차 종점은 12 주에서의 임상 관해(150 미만의 CDAI 점수로서 정의됨)이다. 이 종점을 위해, 각각의 구셀쿠맙 군을 위약과 비교할 것이다.

주요 2차 종점

주요 2차 종점은 하기 기재된다.

48 주에서의 임상 관해(150 미만의 CDAI로서 정의됨)

48 주에서의 지속성 임상 관해(12 주 내지 48 주의 모든 방문의 80% 이상[즉, 10회의 방문 중 8회 이상]에 대해 150 미만의 CDAI로서 정의되며, 이는 48 주를 포함해야 함)

48 주에서의 무-코르티코스테로이드 임상 관해(48 주에 150 미만의 CDAI 점수 및 48 주에 코르티코스테로이드를 받지 않음으로서 정의됨)

12 주에서의 PRO-2 관해(1 이하의 AP 평균 일일 점수 및 3 이하의 SF 평균 일일 점수, 즉, 1 이하의 AP 및 3 이하의 SF로서 정의됨)

48 주에서의 PRO-2 관해

12 주에서의 내시경 반응(기준선으로부터 50% 이상의 SES-CD 점수의 개선 또는 2 이하의 SES-CD 점수로서 정의됨)

48 주에서의 내시경 반응

12 주에서의 피로 반응(PROMIS 피로 단축 양식 7a에 기초하여; SAP에 정의될 것임)

12 주에서의 단기 종점은 각각의 구셀쿠맙 군과 위약 군의 비교에 기초할 것이고, 48 주에서의 장기 종점은 각각의 구셀쿠맙 군과 우스테키누맙 군의 비교에 기초할 것이다.

비임상 관점에서, 50 mg/㎏으로 5 주의 주 1회 아만성 IV 투여 및 24 주의 만성 주 1회 SC 투여 후에 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 유해 소견이 관찰되지 않음에 기초하여, 구셀쿠맙이 최대 1200 mg(인간에서 대략 16 mg/㎏)의 용량으로 4 주마다 1회 IV 투여된 후에 최대 200 mg SC q4w의 제안된 유지 용량이 이어질 경우, 크론병 환자에 대한 위험이 낮은 것으로 간주된다. 상기 요약된 바와 같이, 예측된 8 주 내지 12 주 IV 임상 유도 투여 간격 AUC, 또는 안정-상태 SC 유지 간격 AUC(원숭이 투여 간격과 비교하기 위해 둘 모두 매주 투여에 대해 정규화됨)에 관하여 원숭이에서 달성된 실제 노출 데이터(혈청 농도 대 시간 곡선하 면적[AUC])는 제안된 임상 용량에 대해 충분한 노출 마진을 제공한다. 임상 개발의 1 상 중에 주로 100 mg SC에서, 그러나 또한 판상 건선을 갖는 제한된 수의 환자 및 건강한 정상 지원자에서 각각 최대 300 mg SC 및 10 mg/㎏ IV의 용량에서 생성된 데이터에 의해, 이는 구셀쿠맙이 판상 건선을 갖는 참여자에서 양호한 임상 안전성 프로파일을 갖는 말기 생물치료제라는 사실에 의해 추가로 지지된다. 마지막으로, 크론병을 갖는 환자에서 6 개월 동안 q4w로 제공된 최대 600 mg IV로 리산키주맙(구셀쿠맙과 유사한 임상 효력을 갖는 IL-23 억제제)이 연구되었으며 잘 용인되는 것으로 보고되었다.

구셀쿠맙은 광범위한 비임상 및 임상 개발을 겪었다. 건강한 지원자 및 판상 건선을 갖는 환자에서 1 상, 2 상, 및 3 상 임상 연구의 총체적인 효능 및 안전성 결과 및 판상 건선 적응증에 대한 최근의 규제 승인은 판상 건선의 치료에 있어서 구셀쿠맙에 대한 양호한 이익-위험 프로파일을 확립했다. 이 임상 경험은 PsA, GPP, EP, 및 PPP와 같은 다른 염증 질환에서 구셀쿠맙의 진행중인 개발에 지지를 제공했다.

이용가능한 동물 및 인간 데이터는 크론병의 발병에서 IL-23의 결정적 역할을 지지하며, 다른 항-IL-23 mAb를 이용한 연구는 IL-23의 선택적인 표적화는 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 환자에서 우스테키누맙을 포함하는 다른 작용 기전에 의해 관찰되는 것보다 더 높은 수준의 효능을 달성할 수 있음을 시사한다.

우스테키누맙 및 다른 항-IL-23 mAb를 이용한 임상 데이터는, 크론병에서의 최대 효능은 건선에서 사용되는 것들보다 더 높은 용량 및 노출을 필요로 할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 크론병에서 우스테키누맙의 초기 투여(70 ㎏ 환자에서 약 6 mg/㎏ IV)는 건선(0 주 및 4 주에 45 mg SC)에서보다 대략 4-배 더 높다. 그러므로, 3회 용량 동안 q4w로 제공되는 최대 1200 mg IV의 유도 용량 및 최대 200 mg SC q4w의 유지 용량을 본 시험의 2 상 부분에서 연구하여 크론병에서의 최대 효능을 위해 구셀쿠맙의 더 높은 용량 및 노출이 필요한지 여부를 평가할 것이다. 비-임상 독성학 연구로부터의 데이터는 본 프로토콜에 제안된 임상 용량에 대한 적당한 노출 마진을 제공한다. 또한, 2개의 다른 항-IL-23 mAb의 2 상 연구에서 유사한 용량/노출이 이전에 평가되었으며, 1 년에 걸친 치료 후에 유의한 안전성 문제가 보고되지 않았다.

건선에서 구셀쿠맙의 승인된 용량 계획(0 주 및 4 주, 그리고 이어서 q8w 100 mg SC)은 양호한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 입증되었으며, 류마티스성 관절염에서의 2 상 시험에서는 200 mg SC q8w에 달하는 용량 계획이 양호한 안전성을 갖는 것으로 나타났다. 주요 위험은 감염이다. 구셀쿠맙 IB에 또한 더 상세하게 기재되어 있는 다른 잠재적 안전성 문제는, 구셀쿠맙이 면역조절 mAb임에 기초하며 악성종양 및 과민증을 포함한다. 구셀쿠맙의 더 높은 용량 계획(본 프로토콜에 제안된 바와 같음)은 이전에 연구되지 않았으므로, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC: Data Monitoring Committee)에 의해 25 명의 환자의 초기 코호트에서 안전성을 평가할 것이다.

초기 코호트의 조기 안전성 평가는 더 많은 수의 환자에서 제안된 2 상 및 3 상 용량 계획의 계속된 연구에 대해 허용가능한 안전성을 보장할 것이며, 2 상 및 3 상 연구 전체에 걸쳐 DMC에 의해 진행 중인 맹검해제된 안전성 평가는 전반적인 개발 프로그램에서 환자 안전성을 보장할 것이다.

활성 비교대상: 우스테키누맙

본 프로토콜에서 우스테키누맙(STELARA)은 활성 비교대상이다. 우스테키누맙은 인간 IL-12 및 인간 IL-23 둘 모두에 공통인 p40 서브유닛에 높은 친화도 및 특이성으로 결합하는 인간 IgG1 카파 mAb이다. 미국, 캐나다, 및 EU를 포함하는 몇몇 국가에서 우스테키누맙은 성인 환자에서 중등도 내지 중증의 활성 크론병에 대해 승인된 치료이며; 세계적으로 다수의 국가에서 크론병 적응증의 규제 승인을 위한 제출이 현재 검토 중이다. 본 프로토콜에서 우스테키누맙의 제안된 유도 및 유지 투여는 세계적으로 현재 승인된 국가 라벨과 일치하며, 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 환자에서 우스테키누맙의 효능 및 안전성을 확립한 크론병에서의 우스테키누맙 3 상 임상 개발 프로그램에서 평가된 용량 계획과 일치한다.

2 상 용량-범위 연구(GALAXI 1)

목적

1차 목적

크론병을 갖는 참여자에서 구셀쿠맙의 임상 효능을 평가함

구셀쿠맙의 안전성을 평가함

2차 목적

본 프로토콜의 3 상 부분을 위한 용량 선택에 정보를 제공하기 위한 구셀쿠맙의 용량-반응을 평가함

내시경 개선에 대한 구셀쿠맙의 효능을 평가함

C-반응성 단백질(CRP) 및 배설물 칼프로텍틴의 변화를 포함하는, 구셀쿠맙 요법의 약동학(PK), 면역원성, 및 약력학(PD)을 평가함

기타 목적

건강-관련 삶의 질(HRQOL: health-related quality of life) 및 건강 경제학 결과(health economics outcome) 측정치에 대한 구셀쿠맙의 영향을 평가함

조직학적 개선에 대한 구셀쿠맙의 효능을 평가함

크론병과 관련된 장 점막 유전자 발현 프로파일 및 세포 조성에 대한 구셀쿠맙을 이용한 치료의 영향을 평가함

종점

1차 종점 및 주요 2차 종점은 구셀쿠맙 대 위약의 단기 효능을 평가한다. 이들 종점은 하기 기재되어 있다.

1차 종점

제12주에 HAQ-DI 점수의 기준선으로부터의 변화.

주요 2차 종점

12 주에서의 임상 관해(150 미만의 CDAI 점수로서 정의됨).

12 주에서의 임상 반응(기준선으로부터 100 점 이상의 CDAI 점수의 감소 또는 150 미만의 CDAI 점수로서 정의됨).

12 주에서의 PRO-2 관해(1 이하의 복부 통증[AP] 평균 일일 점수 및 3 이하의 대변 빈도[SF] 평균 일일 점수, 즉, 1 이하의 AP 및 3 이하의 SF로서 정의됨)

12 주에서의 임상 바이오마커 반응(CDAI 점수에 기초한 임상 반응 및 기준선으로부터 50% 이상의 CRP 또는 배설물 칼프로텍틴의 감소).

12 주에서의 내시경 반응(기준선으로부터 50% 이상의 크론병에 대한 단순 내시경 점수[SES-CD]의 개선 또는 2 이하의 SES-CD 점수로서 정의됨)

가설

GALAXI 1에 대한 1차 가설은 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 참여자에서 CDAI 점수의 기준선으로부터의 감소를 유도함에 있어서 구셀쿠맙이 위약에 비해 우월하다는 것이다.

3 상 용량-확인 연구(GALAXI 2 및 GALAXI 3)

GALAXI 2 및 GALAXI 3은 동일한 연구이며 하기와 같이 동일한 목적 및 종점을 갖는다.

목적

1차 목적

크론병을 갖는 참여자에서 구셀쿠맙의 임상 효능을 평가함

구셀쿠맙의 안전성을 평가함

2차 목적

내시경 개선에 대한 구셀쿠맙의 효능을 평가함

HRQOL에 대한 구셀쿠맙의 영향을 평가함

CRP 및 배설물 칼프로텍틴의 변화를 포함하는, 구셀쿠맙 요법의 PK, 면역원성, 및 PD를 평가함

기타 목적

건강 경제학 결과 측정치에 대한 구셀쿠맙의 영향을 평가함

조직학적 개선에 대한 구셀쿠맙의 효능을 평가함

크론병과 관련된 장 점막 유전자 발현 프로파일 및 세포 조성에 대한 구셀쿠맙을 이용한 치료의 영향을 평가함

종점

1차 종점

1차 종점은 12 주에서의 임상 관해(150 미만의 CDAI 점수로서 정의됨)이다. 이 종점을 위해, 각각의 구셀쿠맙 군을 위약과 비교할 것이다.

주요 2차 종점

주요 2차 종점은 하기 기재된다.

48 주에서의 임상 관해(150 미만의 CDAI로서 정의됨)

48 주에서의 지속성 임상 관해(12 주 내지 48 주의 모든 방문의 80% 이상[즉, 10회의 방문 중 8회 이상]에 대해 150 미만의 CDAI로서 정의되며, 이는 48 주를 포함해야 함)

48 주에서의 무-코르티코스테로이드 임상 관해(48 주에 150 미만의 CDAI 점수 및 48 주에 코르티코스테로이드를 받지 않음으로서 정의됨)

12 주에서의 PRO-2 관해(1 이하의 AP 평균 일일 점수 및 3 이하의 SF 평균 일일 점수, 즉, 1 이하의 AP 및 3 이하의 SF로서 정의됨)

48 주에서의 PRO-2 관해

12 주에서의 내시경 반응(기준선으로부터 50% 이상의 SES-CD 점수의 개선 또는 2 이하의 SES-CD 점수로서 정의됨)

48 주에서의 내시경 반응

12 주에서의 피로 반응(PROMIS 피로 단축 양식 7a에 기초하여; SAP에 정의될 것임)

12 주에서의 단기 종점은 각각의 구셀쿠맙 군과 위약 군의 비교에 기초할 것이고, 48 주에서의 장기 종점은 각각의 구셀쿠맙 군과 우스테키누맙 군의 비교에 기초할 것이다.

가설

GALAXI 2 및 GALAXI 3 둘 모두에 대한 1차 가설은 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 참여자에서 12 주에서의 임상 관해를 달성함에 있어서 구셀쿠맙이 위약에 비해 우월하다는 것이다.

GALAXI 2 및 GALAXI 3은 또한 구셀쿠맙 대 우스테키누맙을 이용한 장기 치료의 상대 성능을 평가할 것이다. 우스테키누맙과의 비교를 위한 주요 2차 가설에 있어서, 궁극적인 목표는 구셀쿠맙의 효능이 우스테키누맙에 비해 우월함을 입증하는 것이지만, 소정 종점에 있어서 최종 결과가 단지 상대 효능이 우스테키누맙에 비해 비열등함을 나타낸다고 해도, 구셀쿠맙의 전반적인 프로파일이 우스테키누맙과 비교하여 양호할 수 있으므로(전반적인 효능 및 안전성의 관점에서), 비열등성에 대한 초기 시험을 또한 수행할 것이다.

연구 설계

전체 설계

본 단일 프로토콜 하에 크론병에서의 구셀쿠맙에 대한 임상 개발 프로그램이 수행될 것이다: 이전의 통상의 요법 또는 생물학적 요법에 대해 부적절한 반응 또는 실패를 나타낸 중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 참여자에서 구셀쿠맙의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2/3 상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약- 및 활성-대조(우스테키누맙), 평행군, 다기관 프로토콜.

본 임상 개발 프로그램의 개요가 하기 간단하게 기재된다. 본 프로토콜 하에, 3개의 별도의 연구가 있다: 48-주 2 상 용량-범위 연구(즉, GALAXI 1) 및 2개의 동일한 48-주 3 상 확증적 연구(즉, GALAXI 2 및 GALAXI 3). 3개의 연구 모두가 치료 유지 연구(treat-through study) 설계를 사용하여 수행될 것이며, 즉, 참여자는 0 주에 치료 계획에 무작위배정되고, 달리 나타내지 않는 한, 각각의 연구의 48 주 이상까지 그 치료 계획 상에 잔류할 것이다.

2 상 용량-범위 연구(즉, GALAXI 1)에서는, 3 상에서의 확증적 평가를 위한 유도 및 유지 용량 계획의 선택을 지지하기 위해 넓은 유도 및 유지 용량 범위에 걸친 구셀쿠맙 용량 계획의 안전성 및 효능을 평가할 것이다. 3 상(GALAXI 2 및 GALAXI 3)에서 평가될 용량 계획을 선택하기 위해서는 250 내지 500 명의 참여자가 필요할 수 있다고 추정된다. 그러므로, GALAXI 1에서 최초 250 명의 참여자가 초기 용량 결정 코호트에 등록될 것이고; 일단 이들 참여자가 12 주에 도달하면(또는 12 주 이전에 연구 참여를 종료하면) 주로 이 코호트에 기초하여 중간 분석(IA: interim analysis)이 발생할 것이다. 용량 결정에 정보를 제공하기 위해서는 더 많은 참여자로부터의 데이터가 필요할 수 있으므로, 초기 용량 결정 코호트로부터의 데이터를 수집하고 분석하는 중에 등록이 계속될 것이고 새로 등록된 참여자(즉, 참여자 #251로부터 시작함)는 이행 코호트(Transition Cohort)로 무작위배정될 것이다. 이행 코호트의 목적은 연구를 방해하지 않으면서 2 상 용량 계획에 대한 안전성 및 효능 데이터를 계속 축적함으로써, 전반적인 안전성 데이터베이스의 크기를 증가시킬뿐만 아니라 초기 용량 결정 코호트로부터의 결과에 기초한 용량 선택에 불확실성이 존재한다면 가능하게는 용량 결정을 실행함에 있어서 추가의 정보를 기여하는 것일 것이다. 용량 결정 전에 최대 500 명의 참여자가 GALAXI 1(즉, 초기 용량 결정 코호트에 250 명 및 이행 코호트에 최대 250 명)에 등록될 것으로 예상된다. 500번째 환자가 무작위배정되는 시점까지 3 상을 위한 용량 결정이 실행되지 않는다면, 3 상 투여에 대한 결정 또는 개발 프로그램을 종료하는 결정이 실행될 때까지 등록을 중단할 것이다.

이는 작동적으로 중단이 없는 프로토콜이며, 즉, 500 명의 환자가 무작위배정되기 전에 용량 결정을 실행할 수 있다면 2 상과 3 상 연구 사이에 등록의 중단이 없을 것이다. 일단 3 상을 위한 용량 결정이 실행되고 시행되었다면 프로토콜의 2 상 부분으로부터 3 상 부분으로의 이행이 발생할 것이다. 용량 결정이 시행된 후에 무작위배정된 모든 참여자는 3 상 연구의 부분이 될 것이다.

3 상 용량-확인 연구(즉, GALAXI 2 and GALAXI 3)에서는, 선택된 구셀쿠맙 용량 계획의 안전성 및 효능이 평가될 것이다. 프로토콜의 3 상 부분에서 1,540 명의 참여자의 총 표적 샘플 크기에 대해, 각각의 3 상 연구에 770 명의 참여자의 표적이 등록될 것이다.

48-주 2 상 또는 3 상 연구를 완료하는 참여자는 추가로 대략 2 년의 치료를 받는 LTE에 진입하기에 적격성일 수 있다.

전반적인 GALAXI 2/3 상 프로토콜은 대략 총 2,000 명의 참여자를 등록시킬 것이며, 각각의 참여자에 대한 총 지속기간은 대략 최대 3 년이다.

표적 집단

본 프로토콜 하의 3개의 연구 모두에서 표적 집단은 동일할 것이며, 중등도 내지 중증의 활성 크론병(3 개월 이상의 지속기간의)을 갖는, 고지에 입각한 동의 시점에 연령 18세 이상인 남성 또는 여성으로 이루어질 것이다. 대상체는 방사선촬영, 조직학, 및/또는 내시경에 의해 과거 임의의 시간에 이미 확인된 대장염, 회장염, 또는 회결장염을 가져야 한다.

활성 질환 기준

기준선에서, 참여자는 하기와 같이 정의되는 활성 크론병을 가져야 한다:

임상적으로 활성인 크론병

a. 220 이상이지만 450 이하인 CDAI 점수

및

b. 액체 또는 매우 부드러운 대변의 수의 비가중 CDAI 성분에 기초하여, 3 초과의 평균 일일 SF 계수

또는

c. 복부 통증의 비가중 CDAI 성분에 기초하여 1 초과의 평균 일일 AP 점수,

및

2. 회결장 크론병의 내시경 증거

a. "궤양의 크기"의 성분에 대한 2의 최소 점수

및

b. "궤양화 표면"의 성분에 대한 1의 최소 점수를 유발하는 하나 이상의 대형 궤양(회장, 결장, 또는 둘 모두 내의)의 존재를 나타내는, 스크리닝 내시경에서 중심 내시경(central endoscopy) 판독에 의해 평가되는 3 이상의 SES-CD 점수.

각각의 연구 내에서, 등록된 총 집단의 최대 10%는 4 미만의 SES-CD(즉, 고립성 회장 질환을 갖는 참여자의 경우), 또는 7 미만의 SES-CD(즉, 결장 또는 회결장 질환을 갖는 참여자의 경우)에 대한 기준선 점수를 갖는 참여자일 것이다.

투약 이력 기준

또한, 본 프로토콜에서는 전신 요법에 적격성인 넓은 참여자 집단을 평가할 것이며, 이전의 통상의 요법 또는 생물학적 요법에 부적절한 반응을 나타냈거나 용인하지 못한 참여자를 포함할 것이다.

우스테키누맙에 대한 제한된 노출을 가졌고 실패 또는 불내성을 나타내지 않은 참여자를 제외하고는, IL-12/23 또는 IL-23 제제에 대한 이전의 노출을 갖는 참여자는 본 프로토콜에 진입하기에 부적격성임에 유의한다.

통상의 요법 실패 또는 불내성(CON-실패)

참여자는 하기 통상의 크론병 요법 중 1개 이상에 대해 부적절한 반응을 나타냈거나 이를 용인하지 못했어야 한다: 경구 코르티코스테로이드(프레드니손, 부데소나이드, 및 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함함) 또는 면역조절제 아자티오프린(AZA), 6-메르캅토퓨린(6-MP), 또는 메토트렉세이트(MTX). 코르티코스테로이드 의존성 (즉, 크론병의 증상의 복귀 없이 코르티코스테로이드를 성공적으로 감소시킬 수 없음)을 보였던 대상체가 또한 적격이다. 참여자는 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 또는 베돌리주맙 또는 우스테키누맙)에 대해 무경험일 수 있거나 생물학적 요법에 노출되었지만 부적절한 반응 또는 불내성을 나타내지 않았을 수 있다.

각각의 연구 내에서, 등록된 총 집단의 최소 25% 및 최대 50%는 CON-실패인 참여자일 것이다.

생물학적 요법 실패 또는 불내성(BIO-실패)

참여자는 크론병의 치료에 대해 승인된 용량에서 적어도 1개 이상의 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 또는 베돌리주맙)에 대해 부적절한 반응을 나타냈거나 이를 용인하지 못했어야 한다. 부적절한 반응은 1차 비반응(즉, 초기 반응이 없음) 또는 2차 비반응(즉, 초기에 반응하지만 그 후에 반응을 상실함)으로서 정의된다. 우스테키누맙에 대해 부적절한 반응을 나타냈거나 이를 용인하지 못한 참여자는 적격성이 아니다.

동시 요법 및 금지 요법의 사용은 하기 기재된다. 일반적으로, 동시 요법은 안정한 투여를 유지해야 하며(스테로이드 점감은 제외함) 연구자에 의해 의학적으로 필요한 것으로 간주되지 않는 한 새로운 동시 요법을 개시해서는 안된다. 코르티코스테로이드는 12 주에 시작하여 점감될 것이다. 금지 요법의 개시는 연구 중재 중단(SID: study intervention discontinuation)을 유발할 것이다. 최종적으로, 지속되는 부적절한 반응 또는 임상적으로 유의한 크론병 악화의 경우에는, 연구 중재의 중단을 강력하게 고려해야 한다.

평가

3개의 연구 전체에 걸쳐, 적절한 활동 일정에 표시된 시점에 효능, PK, 바이오마커, 및 안전성을 평가할 것이다.

약물유전체학적 분석을 위한 혈액 샘플은 프로토콜의 이러한 요소에 개별적으로 동의한 대상체로부터 수집될 것이다 (현지 규정이 허용하는 경우). 약물유전체학적 연구에서의 대상체 참여는 선택적이다. 임상 반응과 관련될 수 있는 유전학적 요인의 확인을 위해 데옥시리보핵산(DNA) 샘플을 분석할 것이다.

DMC 헌장에 의해 통제되는 바와 같이 정의된 역할 및 책임을 갖는 독립적인 외부 DMC가 3개의 연구에 걸쳐 참여자의 안전성을 평가할 것이다. DMC의 초기 책임은 GALAXI 1에 무작위배정되고 치료되는 최초 25명의 참여자로부터의 안전성 데이터의 신중한 검토일 것이다. 그 후에, 진행 중인 안전성 데이터 검토는 DMC 헌장에 특정된 바와 같이 계속될 것이다. 각각의 검토 후에, DMC는 연구의 계속에 관해 후원자에게 건의할 것이다.

2 상 용량-범위 연구(GALAXI 1)

2 상 연구 설계 및 3 상을 위한 용량 결정의 개요

0 주에, 참여자는 구셀쿠맙의 3개의 용량 계획 중 1개, 우스테키누맙, 또는 위약을 받도록 1:1:1:1:1 비로 무작위배정될 것이다. 계층화 변수로서 기준선 CDAI 점수(300 이하 또는 300 초과) 및 이전의 BIO-실패 상태(예/아니오)를 갖는 순열화 블록 무작위배정을 사용하여 참여자를 치료군에 할당할 것이다. 등록된 총 집단의 최소 25% 및 최대 50%는 CON-실패 참여자일 것이다. 또한, 등록된 총 집단의 최대 10%는 4 미만의 SES-CD(즉, 고립성 회장 질환을 갖는 참여자의 경우), 또는 7 미만의 SES-CD(즉, 결장 또는 회결장 질환을 갖는 참여자의 경우)에 대한 기준선 점수를 가질 것이다. 상호 웹 응답 시스템(IWRS: interactive web response system)에 의한 중앙 무작위배정 센터를 사용하여 치료군으로의 할당을 수행할 것이다.

3 상을 위한 용량 결정 전에 최대 500 명의 참여자가 GALAXI 1(즉, 초기 용량 결정 코호트에 250 명 및 이행 코호트에 최대 250 명)에 등록될 것으로 예상된다. 500번째 환자가 무작위배정되는 시점까지 3 상을 위한 용량 결정이 실행되지 않는다면, 3 상 투여에 대한 결정 또는 개발 프로그램을 종료하는 결정이 실행될 때까지 등록을 중단할 것이다.

3 상을 위한 용량 결정에 정보를 제공하기 위해 초기 용량 결정 코호트로부터의 모든 참여자가 12 주(또는 24 주) 방문을 완료하거나 12 주(또는 24 주) 방문 전에 연구 참여를 종료한 후 12 주에(및 필요한 경우에는 24 주에) 중간 분석이 계획된다. 각각의 IA의 시점에, 12 주 이후의 임의의 데이터를 포함하여, 초기 용량 결정 코호트 및 이행 코호트 둘 모두로부터의 모든 이용가능한 데이터를 분석할 것이다. 3 상을 위한 용량 결정을 가능하게 하기 위해 필요한 경우, 다른 시점에 추가의 데이터 전달 및 분석을 수행할 수 있다. 목표는 3 상에서의 확증적 평가를 위한 2개의 구셀쿠맙 용량 계획을 선택하는 것이다.

치료군

5개의 치료군 및 2 상 연구의 0 주 내지 48 주의 그들의 상응하는 투여 스킴(dosing scheme)의 개요가 하기 제공된다.

2 상에서 0 주 내지 48 주의 5개의 치료군에 대한 투여 스킴(즉, GALAXI 1)

2 상 연구(즉, 초기 용량 결정 코호트 및 이행 코호트)에서의 모든 참여자는 하기 기재된 바와 같은 5개의 치료군 중 1개에 무작위배정될 것이다. 하기 개관된 바와 같이 위약군을 제외하고는, 48-주 연구의 종점까지 참여자는 그들의 배정된 치료 계획 상에 잔류할 것이다.

군 1: 구셀쿠맙 계획 1(1200 mg IV q4w × 3 → 200 mg SC q4w)

참여자는 0 주 내지 8 주에 구셀쿠맙 1200 mg IV 유도 q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 12 주에, 참여자는 44 주까지 구셀쿠맙 200 mg SC 유지 q4w를 이용한 치료를 계속할 것이다.

군 2: 구셀쿠맙 계획 2(600 mg IV q4w × 3 → 200 mg SC q4w)

참여자는 0 주 내지 8 주에 구셀쿠맙 600 mg IV 유도 q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 12 주에, 참여자는 44 주까지 구셀쿠맙 200 mg SC 유지 q4w를 이용한 치료를 계속할 것이다.

군 3: 구셀쿠맙 계획 3(200 mg IV q4w × 3 → 100 mg SC q8w)

참여자는 0 주 내지 8 주에 구셀쿠맙 200 mg IV 유도 q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 16 주에, 참여자는 40 주까지 구셀쿠맙 100 mg SC 유지 q8w를 이용한 치료를 계속할 것이다.

군 4: 활성 대조군, 우스테키누맙(약 6 mg/㎏ IV → 90 mg SC q8w)

참여자는 0 주에 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량을 받을 것이다(하기 개관된 바와 같이 대략 6 mg/㎏의 체중-기반 IV 용량). 8 주에, 참여자는 40 주까지 우스테키누맙 SC 유지(90 mg SC q8w)를 받을 것이다.

우스테키누맙 260 mg(체중 55 ㎏ 이하)

우스테키누맙 390 mg(체중 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하)

우스테키누맙 520 mg(체중 85 ㎏ 초과)

군 5: 위약 → 위약 또는 우스테키누맙 교차

참여자는 0 주 내지 8 주에 위약 IV q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 12 주에, 참여자는 하기와 같이 그들의 임상 반응 상태에 기초하여 치료를 계속할 것이다:

위약 반응자: 12 주 내지 44 주에 위약 치료 q4w를 계속한다.

위약 비반응자: 12 주에 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량을 받는다(하기 개관된 바와 같이 대략 6 mg/㎏의 체중-기반 IV 용량). 20 주에, 참여자는 44 주까지 우스테키누맙 SC 유지(90 mg SC q8w)를 받을 것이다.

임상 반응은 기준선(즉, 0 주)으로부터 100 점 이상의 CDAI 점수의 감소 또는 임상 관해 중임(150 미만의 CDAI)으로서 정의된다. 맹검을 유지하기 위해, 12 주에 모든 치료군 내의 참여자를 그들의 임상 반응 상태에 대해 평가할 것이다. 또한, 연구의 지속기간 전체에 걸쳐 맹검을 유지하기 위해, 적절한 경우, 위약 투여(IV 및 SC)가 제공될 것이다. 상기 기재된 바와 같이 임상 반응 상태에 기초하여 12 주에 군 5(위약)를 제외하고는, 0 주 내지 48 주에 치료군 중 어느 것에 대해서도 투여 조정은 계획되지 않는다.

동시 요법 및 금지 요법의 사용은 하기 기재된다. 일반적으로, 동시 요법은 안정한 투여를 유지해야 하며(스테로이드 점감은 제외함) 연구자에 의해 의학적으로 필요한 것으로 간주되지 않는 한 새로운 동시 요법을 개시해서는 안된다. 코르티코스테로이드는 12 주에 시작하여 점감될 것이다. 금지 요법의 개시는 SID를 유발할 것이다. 최종적으로, 지속되는 부적절한 반응 또는 임상적으로 유의한 크론병 악화의 경우에는, 연구 중재의 중단을 강력하게 고려해야 한다.

48 주 평가를 완료하는 모든 참여자는 LTE에 진입하고 추가로 대략 2 년(48 주 내지 156 주) 동안 연구 중재를 계속 받기에 적격성일 수 있다.

종점 및 평가

1차 종점은 12 주째의 CDAI 점수의 기준선으로부터의 변화이다. 주요 2차 종점은 12 주에서의 임상 관해, 12 주에서의 임상 반응, 12 주에서의 PRO-2 관해, 12 주에서의 내시경 반응, 및 12 주에서의 임상 바이오마커 반응이다. 이들 종점의 분석은 각각의 구셀쿠맙 군과 위약 군 사이의 비교에 기초할 것이다. 48 주에서의 구셀쿠맙과 우스테키누맙의 비교를 포함하는, 다른 시점에서의 종점의 추가의 분석 또한 수행될 것이다.

효능, PK, 및 PD 파라미터, 바이오마커, 및 안전성을 평가할 것이다.

데이터베이스 잠금(DBL)은 12 주 및 48 주에 대해 계획되어 있다. 필요에 따라 추가의 DBL(예를 들어, 24 주)이 부가될 수 있다.

3 상 용량-확인 연구(GALAXI 2 및 GALAXI 3)

3 상 설계의 개요

0 주에, 계층화 변수로서 기준선 CDAI 점수(300 이하 또는 300 초과), 기준선 SES-CD 점수(12 이하 또는 12 초과), 이전의 BIO-실패 상태(예/아니오), 및 기준선 코르티코스테로이드 사용(예/아니오)을 갖는 순열화 블록 무작위배정을 사용하여,1,540 명의 참여자의 표적을 GALAXI 2(n=770) 또는 GALAXI 3(n=770)에 무작위로 할당할 것이다. 각각의 계층 내에서, 각각의 연구의 참여자는 구셀쿠맙의 2개의 용량 계획 중 1개, 우스테키누맙, 또는 위약을 받도록 2:2:2:1 비로 무작위배정될 것이다. 각각의 연구(GALAXI 2 및 GALAXI 3) 내에서, 등록된 총 집단의 최소 25% 및 최대 50%는 CON-실패인 참여자일 것이다. 또한, 등록된 총 집단의 최대 10%는 4 미만의 SES-CD(즉, 고립성 회장 질환을 갖는 참여자의 경우) 또는 7 미만의 SES-CD(즉, 결장 또는 회결장 질환을 갖는 참여자의 경우)에 대한 기준선 점수를 가질 것이다. IWRS에 의한 중앙 무작위배정 센터를 사용하여 치료군으로의 할당을 수행할 것이다.

그룹

3 상 구셀쿠맙 용량 계획은 2 상 연구에서 평가된 유도 용량 범위(즉, 200 mg 내지 1200 mg IV) 및 유지 용량 범위(즉, 100 mg SC q8w 내지 200 SC q4w)의 효능 및 안전성에 기초하여 선택될 것이다.

2 상 데이터에 기초하여, 3 상에서의 확증적 평가를 위해 2개의 구셀쿠맙 용량 계획(즉, IV 유도 → SC 유지)이 선택되어 있을 것이다. 둘 모두의 3 상 연구에서 동일한 용량 계획이 평가될 것이다.

2개의 3 상 연구에서의 4개의 치료군의 개요 및 0 주 내지 48 주의 그들의 상응하는 투여 스킴이 하기 요약된다. 하기 개관된 바와 같이 위약군을 제외하고는, 48-주 연구의 종점까지 참여자는 그들의 배정된 치료 계획 상에 잔류할 것이다.

3 상 연구에서 0 주 내지 48 주의 4개의 치료군에 대한 투여 스킴(즉, GALAXI 2 및 GALAXI 3)

군 1 및 군 2: 구셀쿠맙 계획 1 및 구셀쿠맙 계획 2

참여자는 0 주 내지 8 주에 구셀쿠맙 IV 유도 q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 선택된 SC 유지 용량이 q4w 및/또는 q8w로 제공되는지 여부에 따라, 참여자는 12 주에 시작하여 44 주까지(즉, q4w 계획인 경우) 또는 16 주에 시작하여 40 주까지(즉, q8w 계획인 경우) 구셀쿠맙 SC 유지로 치료를 계속할 것이다.

군 3: 활성 대조군 - 우스테키누맙(약 6 mg/㎏ IV → 90 mg SC q8w)

참여자는 0 주에 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량을 받을 것이다(하기 개관된 바와 같이 대략 6 mg/㎏의 체중-기반 IV 용량). 8 주에, 참여자는 40 주까지 우스테키누맙 SC 유지(90 mg SC q8w)를 받을 것이다.

우스테키누맙 260 mg(체중 55 ㎏ 이하)

우스테키누맙 390 mg(체중 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하)

우스테키누맙 520 mg(체중 85 ㎏ 초과)

군 4: 위약 → 위약 또는 우스테키누맙 교차

참여자는 0 주 내지 8 주에 위약 IV q4w를 받을 것이다(즉, 총 3회의 IV 용량). 12 주에, 참여자는 하기와 같이 그들의 임상 반응 상태에 기초하여 치료를 계속할 것이다:

위약 반응자: 12 주 내지 44 주에 위약 치료를 계속한다.

위약 비반응자: 12 주에 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량을 받는다(하기 개관된 바와 같이 대략 6 mg/㎏의 체중-기반 IV 용량). 20 주에, 참여자는 44 주까지 우스테키누맙 SC 유지(90 mg SC q8w)를 받을 것이다.

임상 반응은 기준선(즉, 0 주)으로부터 100 점 이상의 CDAI 점수의 감소 또는 임상 관해 중임(150 미만의 CDAI)으로서 정의된다. 맹검을 유지하기 위해, 12 주에 모든 치료군 내의 참여자를 그들의 임상 반응 상태에 대해 평가할 것이다.

또한, 연구의 지속기간 전체에 걸쳐 맹검을 유지하기 위해, 적절한 경우, 위약 투여(IV 및 SC)가 제공될 것이다. 상기 기재된 바와 같이 임상 반응 상태에 기초하여 12 주에 군 4(위약)를 제외하고는, 0 주 내지 48 주에 치료군 중 어느 것에 대해서도 투여 조정은 계획되지 않는다.

동시 요법 및 금지 요법의 사용은 하기 기재된다. 일반적으로, 동시 요법은 안정한 투여를 유지해야 하며(스테로이드 점감은 제외함) 연구자에 의해 의학적으로 필요한 것으로 간주되지 않는 한 새로운 동시 요법을 개시해서는 안된다. 코르티코스테로이드는 12 주에 시작하여 점감될 것이다. 금지 요법의 개시는 SID를 유발할 것이다. 최종적으로, 지속되는 부적절한 반응 또는 임상적으로 유의한 크론병 악화의 경우에는, 연구 중재의 중단을 강력하게 고려해야 한다.

48 주 평가를 완료하는 모든 참여자는 LTE에 진입하고 추가로 대략 2 년의 치료를 계속 받기에 적격성일 수 있다.

종점 및 평가

GALAXI 2 및 GALAXI 3 둘 모두는 동일한 1차 종점 및 주요 2차 종점을 갖는다.

1차 종점은 구셀쿠맙과 위약 사이의 비교에 기초한 주 12에서의 임상 관해이다. 48 주에서의 임상 관해, 48 주에서의 지속성 임상 관해, 48 주에서의 무-코르티코스테로이드 임상 관해, 48 주에서의 PRO-2관해, 및 48 주에서의 내시경 반응의 주요 2차 종점은 구셀쿠맙과 우스테키누맙 사이의 비교에 기초한다. 12 주에서의 PRO-2 관해, 12 주에서의 내시경 반응, 및 12 주에서의 피로 반응의 주요 2차 종점은 각각의 구셀쿠맙 치료군과 위약군 사이의 비교에 기초한다.

효능, PK, 및 PD 파라미터, 바이오마커, 및 안전성을 평가할 것이다.

48 주에 대해 DBL이 계획된다. 추가의 DBL은 필요한 경우에 부가될 수 있으며 SAP에 특정될 것이다.

장기 연장

LTE는 48 주로부터 156 주까지 대략 2 년 동안 수행될 것이다.

GALAXI 1, GALAXI 2, 또는 GALAXI 3의 48 주에, 연구자의 의견으로 치료로부터 이익을 계속 얻을 모든 참여자(즉, 48 주 임상 및 내시경 평가에 기초함)는 LTE에 진입하여 추가로 대략 2 년의 치료를 받기에 적격성이며, 이 시간 동안 구셀쿠맙의 더 장기의 효능 및 안전성이 평가될 것이다. 모든 참여자를 평가할 것이다. LTE의 최종 효능 및 안전성 추적관찰(FES) 방문은 대략 156 주에 발생할 것이다(즉, 140 주에서의 그들의 마지막 연구 중재 투여 후 대략 16 주).

48 주에 LTE에 진입하기에 적격성이 아닌 참여자는 그들의 마지막 연구 중재 투여 후 16 주에 FES 방문을 위해 복귀할 것이다.

LTE 중에, 모든 참여자는 GALAXI 1, GALAXI 2, 또는 GALAXI 3의 종점에서 그들이 받고 있었던 동일한 치료 계획(즉, 구셀쿠맙, 우스테키누맙, 또는 위약)을 계속 받을 것이다. LTE에서의 최초 연구 중재 투여는 48 주에 발생할 것이고 마지막 연구 중재 투여는 140 주에 발생할 것이다. 부적절한 반응에 대한 치료 조정은 LTE의 52 주와 80 주 사이에 허용된다.

48 주에 시작하여, 연구자 및 참여자의 재량으로, 그리고 적절하고 문서로 기록된 훈련 후에, 참여자는 연구 현장에서 연구 중재를 자가-투여할 수 있다. 보호자 또한 연구 중재를 투여하기 위해 훈련할 수 있다. 48 주에 훈련을 받은 후에, 연구 중재의 자가-(또는 보호자) 투여에 적격성인 참여자는 재택 투여(at-home administration)를 위한 연구 중재를 공급 받을 것이며, 52 주에 그들의 최초 재택 투여를 가질 것이다. 연구 현장을 떠나서 연구 중재를 투여할 수 없거나 투여할 용의가 없는 참여자는 연구 현장에서의 투여를 계속할 것이다.

모든 참여자는 연구가 맹검해제될 때까지 맹검 방식으로 LTE에서 활성 또는 위약 연구 중재 투여를 계속 받을 것이며, 이는 2 상 연구(GALAXI 1로부터 LTE에 진입하는 참여자의 경우) 또는 3 상 연구(GALAXI 2 또는 GALAXI 3으로부터 LTE에 진입하는 참여자의 경우)에 대해 48 주 DBL 및 48 주 분석이 완료된 후에 발생할 것이다.

연구가 맹검해제된 후, 활성 치료(즉, 구셀쿠맙 또는 우스테키누맙) 상의 모든 참여자는 140 주까지 LTE의 잔류 지속기간 동안 그들의 배정된 활성 치료를 계속 받을 것이다. 위약 상의 참여자는 연구가 맹검해제될 때 연구 중재를 중단할 것이며, 그 시점에 FES 방문을 가질 것이다.

부적절한 반응에 대한 치료 조정

52 주(즉, 치료 조정이 허용되는 최초 방문)와 80 주(즉, 치료 조정이 허용되는 마지막 방문) 사이에 부적절한 반응 기준을 충족하는 모든 치료군(즉, 구셀쿠맙, 우스테키누맙, 및 위약)으로부터의 참여자는 단일 치료 조정에 적격성일 것이다(즉, 최초 부적절한 반응 기준이 충족됨).

부적절한 반응은 임상 반응 중이 아니고 220 점 이상의 CDAI 점수를 가짐으로서 정의된다. 임상 반응은 기준선(즉, 0 주)으로부터 100 점 이상의 CDAI 점수의 감소 또는 임상 관해 중임(150 미만의 CDAI)으로서 정의된다.

참여자(위약, 우스테키누맙, 또는 더 낮은 SC 유지 용량의 구셀쿠맙을 받는)는 그들이 등록된 프로토콜의 2 상 또는 3 상 부분에서 정의된 바와 같은 최고 구셀쿠맙 SC 유지 용량에 대한 단일 맹검 치료 조정을 받기에 적격성일 것이다. 최고 구셀쿠맙 SC 유지 용량을 이미 받고 있는 참여자는 단일 맹검 허위 치료(sham treatment) 조정을 받을 것이다. 치료 조정을 받은 참여자는 92 주까지 그들의 새로운 치료 계획 상에 잔류할 것이다.

96 주에, 치료 조정의 이익을 평가할 것이다. 96 주 임상 및 내시경 평가의 결과에 대한 연구자의 임상 판단에 따라 LTE의 잔류 지속기간에의 계속 참여가 결정될 것이다. 연구 중재의 계속이 참여자에게 최선이 아닌, 지속되는 불만족스러운 반응 또는 임상적으로 유의한 크론병 악화를 갖는 참여자에서는 연구 중재의 중단을 고려해야 한다.

종점 및 평가

156 주까지, 구셀쿠맙의 더 장기의 효능 및 안전성을 평가할 것이다. 또한, 다양한 효능 종점(SAP에 특정될 것임)의 서술형 분석(descriptive analysis)에 기초하여 치료 조정의 이익을 평가할 것이다.

96 주에, 그리고 최종 참여자가 LTE에서 최종 효능 및 안전성 방문을 완료했을 때, 데이터베이스 잠금이 계획된다. 추가의 DBL은 필요한 경우에 부가될 수 있으며 3 상 SAP에 특정될 것이다.

위약- 및 활성-대조군의 사용

동일한 프로토콜 내에 위약 및 활성 대조군 둘 모두를 포함하는 것은 몇몇 이점을 갖는다. 단기 위약-대조 기간은 활성 질환을 갖는 참여자에서의 위약의 사용이 과학적 연구의 지지 하에 임상적으로 허용가능한 것으로 간주되는 기간 내에서 위약과 비교한 새로운 치료의 단기 효능 및 안전성의 평가를 용이하게 한다. 더 장기의 치료의 경우, 활성 비교대상 대조군의 사용은 위약의 연장된 사용에 대한 문제를 경감시킬 수 있으며, 또한 무작위배정-대조 설정에서 비교 효능 및 안전성을 평가할 기회를 제공할 수 있다. 새로운 치료 옵션이 승인된 치료 옵션과 비교하여 환자에게 유사하거나 더 큰 이익을 제공할 것인지 여부를 결정하는 것은 유의한 임상적 가치가 있다.

우스테키누맙은 중첩되는 작용 기전을 표적으로 하며(즉, IL-12/23 둘 모두의 차단) 전임상 증거가 IL-23의 더 특이적인 표적화를 갖는 개선된 효능에 대한 잠재력을 시사하므로, 우스테키누맙을 활성 비교대상으로서 선택하였다. 추가로, 본 프로토콜에서 제안된 우스테키누맙의 투여는 현재 승인된 최고 유도-유지 용량 계획이며 크론병에서의 우스테키누맙 3 상 임상 개발 프로그램에서 평가된 용량 계획 중 하나였다. 그러므로, 본 프로그램에서 활성 비교대상으로서 우스테키누맙을 포함하는 것은 구셀쿠맙과의 비교를 위한 가치 있고 적절한 기준을 제공할 것이다.

우스테키누맙은 3 상 연구를 위한 치료 효과 크기 및 샘플 크기 추정에 정보를 제공할 데이터를 수집하기 위해 2 상 연구에 활성-참조 아암으로서 포함된다. 대략 1 년(즉, 48 주)의 치료를 통해 우스테키누맙과 비교한 2개의 구셀쿠맙 용량 계획의 장기 효능 및 안전성의 무작위배정-대조 평가를 가능하게 하기 위해 활성 비교대상 대조군 아암으로서 우스테키누맙이 2개의 3 상 연구에 포함되었다. 본 개발 프로그램의 중요한 목적은, 장기 임상 관해를 달성함에 있어서 구셀쿠맙의 효능이 우스테키누맙에 비해 우월(또는 최소한 비열등함)한지 여부를 결정하는 것이다.

건강-관련 삶의 질에 대한 환자-보고 결과

환자-보고 결과(PRO) 평가(즉, IBDQ, PROMIS-29, PROMIS 피로 7-항목 단축 양식, 5-수준 EuroQol 5 차원[EQ-5D-5L] 매체)를 사용하여 질환-특이적 HRQOL 및 일반 HRQOL에 대한 구셀쿠맙 치료의 이익을 평가할 것이다.

2 상 용량-범위 연구(GALAXI 1)

48 주의 GALAXI 1을 통해 하기 구셀쿠맙 용량 계획을 평가할 것이다:

구셀쿠맙 계획 1 - 유도: 0, 4, 8 주에 1200 mg IV; 이어서, 유지: 200 mg SC q4w(즉, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 및 44 주에)

구셀쿠맙 계획 2 - 유도: 0, 4, 8 주에 600 mg IV; 이어서, 유지: 200 mg SC q4w(즉, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 및 44 주에)

구셀쿠맙 계획 3 - 유도: 0, 4, 8 주에 200 mg IV; 이어서, 유지: 100 mg SC q8w(즉, 16, 24, 32, 및 40 주에)

유도 용량 계획

판상 건선을 갖는 환자에서의 구셀쿠맙과 리산키주맙 2 상연구 사이의 교차-연구 비교는 거의 유사한 용량 계획에서 유사한 효능이 얻어졌음을 시사한다. 모델-기반 메타-분석 또한 이들 2개의 화합물에 대한 유사한 임상 효력을 시사한다. 또한, 구셀쿠맙의 PK는 리산키주맙의 것과 유사한 것으로 확인되었다.13,23 이들 용량-반응 및 PK 데이터는 이들 2개의 화합물에 대한 유사한 용량 계획 또는 전신 노출로 크론병에서 유사한 수준의 IL-23 차단 및 효능이 달성될 수 있음을 시사한다. 추가로, 크론병에서 승인된 우스테키누맙(IL-12/23 차단제)의 PK/PD 모델은 상이한 구셀쿠맙 용량 계획의 투여 후에 효능을 예측하기 위해 적용가능한 것으로 간주되었다.

중등도 내지 중증의 활성 크론병을 갖는 참여자에서의 리산키주맙의 2 상 연구에서는 용량-의존적 효능이 입증되었으며, 더 낮은 용량 계획(즉, 200 mg IV q4w)을 받는 참여자와 비교하여 리산키주맙의 더 높은 유도 용량 계획(즉, 600 mg IV q4w) 상의 참여자의 더 큰 비율이 12 주에 관해를 달성했지만; 이러한 2 상 연구에서 리산키주맙 600 mg IV 유도 용량 계획으로 최대 효능이 달성되었는지는 명확하지 않았다. 그 연구의 제2 기간(12 주 내지 26 주)에 200 mg IV로부터 600 mg IV로 전환된 환자에서의 증가된 관해율에 의해 나타난 바와 같이 리산키주맙에 의해 용량-의존적 효능이 추가로 입증되었다. 구셀쿠맙 및 리산키주맙의 유사한 PK 및 임상 효력과 함께, 그리고 크론병에서의 구셀쿠맙의 PK/PD 예측과 커플링된 이들 소견에 기초하여, 각각 0, 4, 및 8 주에 제공되는 구셀쿠맙 600 mg IV, 및 200 mg IV를 포함하는 유도 용량 계획이 2 상 용량-범위 연구를 위해 선택되었다.

추가로, 더 높은 용량의 구셀쿠맙(1200 mg q4w IV) 유도 용량 계획은 2 상에서 시험된 더 높은 리산키주맙 용량 계획(즉, 600 mg IV)에 의해 관찰된 것보다 12 주에서의 더 높은 수준의 효능을 달성할 가능성을 평가할 것이다. 전반적으로, 3개의 구셀쿠맙 IV 유도 용량 계획은 6-배 범위의 노출을 제공하며, 이는 용량 수준들 사이의 적절한 분리를 유발할 가능성이 있고 결과적으로 3 상을 위한 구셀쿠맙 유도 용량 선택을 지지한다.

이들 더 높은 IV 유도 구셀쿠맙 용량의 안전성에 관하여, 제한된 수의 참여자에서의 1 상 판상 건선 연구에서 10 mg/㎏에 달하는 구셀쿠맙의 단일 용량이(시험된 최고 단일 용량은 987 mg임) 이전에 연구되었다. 추가로, 사이노몰거스 원숭이에서 5 주 동안 매주 최대 50 mg/㎏의 구셀쿠맙 IV 용량, 및 24 주 동안 매주 최대 50 mg/㎏의 구셀쿠맙 SC 용량이 잘 용인되었으며 임의의 임상 또는 해부학적 소견을 유발하지 않았다. 이들 데이터는 독성학 연구에서 관찰된 것들과 비교하여 1200 mg IV 계획에 대해 예측된 구셀쿠맙 노출들 사이의 허용가능한 노출 마진을 시사한다. 추가로, 리산키주맙은 최대 6회 용량의 600 mg IV q4w, 즉, 26 주의 기간에 걸쳐 총 3600 mg의 용량 계획에서 잘 용인되었다. 52 주까지의 이들 참여자의 더 장기의 추적관찰에서는, 공개된 데이터에 기초하는 임의의 유의한 안전성 문제가 확인되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 구셀쿠맙의 이익-위험을 모니터링하도록 외부 DMC에 의뢰할 것이다.

유지 용량 계획

크론병에서 다른 생물제제의 약량학은, 일단 질환의 염증 부담이 감소되면 효능을 유지하기 위해 필요한 약물 노출은 초기 유도 용량으로 얻은 노출보다 더 낮을 수 있음을 시사한다.

우스테키누맙 크론병 3 상 연구에서는, 약 6 mg/㎏ IV의 유도 계획 후에 8 주에 관해 중이었던 참여자 중에서, 90 mg SC q8w 유지 계획이 52 주에 관해를 유지하는 67%의 대상을 유발했다. 리산키주맙 크론병 2 상 연구에서는, 최대 6 개월의 600 mg IV q4w 유도 투여를 받은 후에 26 주에 관해 중이었던 참여자 중에서, 장기 비대조 데이터는 180 mg SC q8w 계획이 52 주에 관해를 유지하는 71%의 환자를 유발했음을 나타냈다.

따라서, 본 프로토콜에서는, 12 주의 구셀쿠맙 IV 유도 치료 후에, 48 주까지의 SC 유지 치료 중에 더 낮은 구셀쿠맙 노출을 제공하는 용량 계획을 평가할 것이다. 선택된 유지 용량 계획은 크론병에서 승인된 다른 생물제제의 것들과 유사한 합리적인 유지:유도 노출비를 제공한다.

계획 1 및 2는 각각 구셀쿠맙 1200 mg IV q4w 및 600 mg IV q4w 유도를 평가한다. 이들 계획 각각에 대해, 리산키주맙 2 상 연구(즉, 180 mg SC q8w)에서 시험한 것보다 더 높은 노출이 유지 중의 효능을 최적화하기 위해 필요한지를 평가하기 위해 200 mg SC q4w의 유지 계획을 연구할 것이다.

구셀쿠맙 200 mg IV q4w 유도를 평가하는 계획 3에 대해, 100 mg SC q8w의 유지 계획을 연구할 것이다. 구셀쿠맙 100 mg SC q8w 계획은 본 연구에서 평가되는 활성 비교대상에 대한 유지 용량 계획인 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 의해 관찰되는 것과 적어도 유사하거나 그보다 더 큰 효능을 제공할 것으로 예상된다.

전반적으로, 2개의 구셀쿠맙 유지 SC 용량 계획은 4-배 범위의 노출을 제공하며, 이는 3 상을 위한 용량 선택을 지지할 것이다.

본 연구에서 평가되는 우스테키누맙 용량 계획(즉, 12 주에 약 6 mg/㎏ IV에 이어서, 20 주부터 90 mg SC q8w)을 받도록 교차될 IV 유도 위약 비반응자를 제외하고는, 0 주 내지 48 주의 GALAXI 1로부터의 치료군 중 어느 것에 대해서도 치료 조정이 계획되지 않는다. 12 주에 반응자인 위약 IV로 무작위배정된 참여자는 44 주까지 SC 위약을 계속 받을 것이다.

3 상 용량-확인 연구(GALAXI 2 및 GALAXI 3)

2 상 데이터에 기초하여, 3 상에서의 확증적 평가를 위해 2개의 구셀쿠맙 용량 계획(즉, IV 유도 → SC 유지)이 선택될 것이다.

2 상 용량-범위 연구에서 평가된 유도 용량 범위(즉, 0 주, 4 주, 및 8 주에 200 mg 내지 1200 mg IV q4w)로부터 용량 결정의 시점에 효능, 안전성, 및 노출-반응(E-R) 데이터의 총체에 기초하여 단일 유도 용량 계획을 선택하는 것이 목표이다. 3 상 용량-확인 연구에서 평가될 단일 유도 계획의 선택은 최적 유도 용량 계획을 확립하기 위해 충분한 양의 정보가 이용가능할 것이라는 고려에 기초한다. 이 시나리오에서, 선택된 유도 용량 계획은 2 상에서 평가된 구셀쿠맙 SC 용량 계획으로부터 얻어진 노출의 범위(즉, 100 mg q8w 내지 200 mg q4w)로부터 선택된 2개의 유지 용량 계획과 쌍을 이룰 것이다.

2 상 데이터가 3 상 평가를 위한 하나 초과의 유도 용량 계획의 선택을 지지할 수 있다는 것 또한 가능하다. 이 경우에, 각각의 선택된 유도 용량 계획은 적절한 유지 용량 계획과 쌍을 이룰 것이다.

본 연구에서 평가되는 우스테키누맙 용량 계획(즉, 12 주에 약 6 mg/㎏ IV에 이어서, 20 주부터 90 mg SC q8w)을 받도록 교차될 IV 유도 위약 비반응자를 제외하고는, 0 주 내지 48 주의 GALAXI 2 및 GALAXI 3으로부터의 치료군 중 어느 것에 대해서도 치료 조정이 계획되지 않는다. 12 주에 반응자인 위약 IV로 무작위배정된 참여자는 44 주까지 SC 위약을 계속 받을 것이다.

장기 연장(48 주 내지 144 주)

GALAXI 1, GALAXI 2, 및 GALAXI 3의 LTE 중에 참여자는 그들의 배정된 구셀쿠맙 유지 용량을 계속할 것이다. 각각의 연구에서 평가되는 2개의 유지 용량 계획 중 더 낮은 것 상에 있지만 52 주 내지 80 주에 부적절한 반응을 경험하는 참여자는 단일 용량 조정에 적격성일 것이며, 그들이 임상 반응을 회복할 수 있는지를 평가하기 위해 LTE의 종점까지 더 높은 유지 용량을 받을 것이다.

선정 기준

각각의 잠재적 대상은 연구에 등록하기 위해 하기 기준을 모두 충족해야 한다:

1. 18세 이상의 남성 또는 여성임(염색체 보체에 의해 배정된 그들의 생식 기관 및 기능에 따름).

2. 방사선촬영, 조직학, 및/또는 내시경에 의해 과거 임의의 시간에 확인된, 지속 기간이 적어도 3 개월인 크론병 또는 누공 크론병에 대장염, 회장염, 또는 회결장염과 함께 걸려 있을 것.

3. 220 이상이지만 450 미만인 기준선 CDAI 점수 및:

a. 액체 또는 매우 부드러운 대변의 수의 비가중 CDAI 성분에 기초하여, 3 초과의 평균 일일 SF 계수

또는

b. 복부 통증의 비가중 CDAI 성분에 기초하여 1 초과의 평균 일일 AP 점수로서 정의되는, 임상적으로 활성인 크론병을 가짐.

4.

a. "궤양의 크기"의 성분에 대한 2의 최소 점수

및

b. "궤양화 표면"의 성분에 대한 1의 최소 점수를 유발하는 1개 이상의 대형 궤양(회장, 결장, 또는 둘 모두 내의)의 존재를 나타내는, 3 이상의 스크리닝 SES-CD 점수로서 정의되는, 스크리닝 내시경에서 중심 내시경 판독에 의해 평가되는 활성 회결장 크론병의 내시경 증거를 가짐.

각각의 연구 내에서, 등록된 총 집단의 최대 10%는 4 미만의 SES-CD(즉, 고립성 회장 질환을 갖는 참여자의 경우), 또는 7 미만의 SES-CD(즉, 결장 또는 회결장 질환을 갖는 참여자의 경우)에 대한 기준선 점수를 갖는 참여자일 것임.

동시에 또는 이전에 받은 의료 요법

5. 크론병에 대한 이전 또는 현재의 투약은 하기 중 1개 이상을 포함해야 하며, 부록 2(섹션 10.2), 부록 3(섹션 10.3), 및 부록 4(섹션 10.4)에 기재된 바와 같은 추가의 기준을 충족해야 함:

a. 경구 코르티코스테로이드(부데소나이드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함함) 및/또는 면역조절제(AZA, 6-MP, MTX)를 이용한 현재의 치료

또는

b. 하기 요법 중 1개 이상에 반응하지 못하거나 이를 용인하지 못한 이력: 경구 코르티코스테로이드(부데소나이드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함함) 또는 면역조절제(AZA, 6-MP, MTX).

또는

코르티코스테로이드 의존성 (즉, 크론병의 증상의 복귀 없이 코르티코스테로이드를 성공적으로 감소시킬 수 없음)을 보였던 대상체가 또한 적격이다.

또는

d. 이전에 초기 반응의 결여를 나타냈거나(즉, 1차 비반응자), 초기에 반응했지만 그 후에 계속된 요법에 대해 반응을 상실했거나(즉, 2차 비반응자), 크론병의 치료에 대해 승인된 용량의 1개 이상의 생물학적 제제(즉, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 베돌리주맙, 또는 이들 제제에 대한 승인된 동등생물의약품)에 대해 불내성이었음.

주의: 기준 5a 내지 c를 충족하는 참여자는 또한 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 또는 베돌리주맙 또는 우스테키누맙)에 대해 무경험일 수 있거나 이들 생물학적 요법에 노출되었지만 부적절한 반응 또는 불내성을 나타내지 않았을 수 있음. 우스테키누맙의 승인된 표지 투여량(labeled dosage)에서 우스테키누맙에 대한 제한된 노출을 가졌고 필요한 체외배출 기준을 충족했으며 우스테키누맙에 대한 실패 또는 불내성을 나타내지 않은 참여자를 제외하고는, IL-12/23 또는 IL-23 제제에 대한 이전의 노출을 갖는 참여자는 본 프로토콜에 진입하기에 부적격성임.

6. 크론병의 치료를 위한 동시 투약에 대한 하기 요건을 준수함. 하기 열거된 요건을 충족하는 용량이 안정하거나 하기 특정된 기간 내에 기준선 전에 중단되었다면 하기 투약은 허용됨:

a. 2 주 이상 동안 안정한 용량의 경구 5-아미노살리실산(5-ASA) 화합물; 또는 최근에 중단된 경우, 2 주 이상 동안 중지되어 있어야 함.

b. 40 mg/일 이하의 프레드니손-등가 용량의 경구 코르티코스테로이드, 또는 9 mg/일의 부데소나이드, 또는 5 mg/일의 베클로메타손 다이프로피오네이트, 그리고 2 주 이상 동안 안정한 투여 중임; 또는 최근에 중단된 경우, 2 주 이상 동안 중지되어 있어야 함.

c. 12 주 이상 동안의 통상의 면역조절제(즉, AZA, 6-MP, 또는 MTX) 및 4 주 이상 동안 안정한 용량에 있었음; 또는 최근에 중단된 경우, 4 주 이상 동안 중지되어 있어야 함.

d. 크론병의 1차 치료로서 항생제를 받고 있는 경우, 3 주 이상 동안 용량이 안정해야 함; 또는 최근에 중단된 경우, 3 주 이상 동안 중지되어 있어야 함.

e. 크론병에 대한 1차 치료로서 경장 영양을 받고 있는 경우, 2 주 이상 동안 받고 있어야 함; 또는 최근에 중단된 경우, 2 주 이상 동안 중지되어 있어야 함.

스크리닝 실험실 시험

7. 하기 파라미터 내의 스크리닝 실험실 시험 결과를 가지며, 실험실 파라미터 중 1개 이상이 범위 밖인 경우, 대략 5-주 스크리닝 기간 중에 실험실 값의 단일 재시험이 허용됨:

a. 8.0 g/dL 이상의 헤모글로빈.

b. 3.5 × 103/L 이상의 백혈구

c. 1.5 × 103/L 이상의 호중구

d. 100 × 103/L 이상의 혈소판

e. 1.5 mg/dL 이하의 혈청 크레아티닌.

f. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 농도는 시험을 수행하는 실험실에 대한 정상 범위의 상한(ULN) 범위의 2 배 이내여야 함.

g. 1.0 mg/dL 미만의 직접 (접합) 빌리루빈.

TB 결핵

8. 하기의 결핵(TB) 스크리닝 기준에 따르면 적격한 것으로 간주된다:

a. 스크리닝 전에 잠복성 또는 활성 TB의 이력을 갖지 않음. 잠복성 TB의 이력을 가지며 하기 기준 중 하나를 충족시키는 참여자는 제외함:

현재 잠복성 TB에 대한 치료를 받고 있음

연구 중재의 최초 투여 전에 또는 이와 동시에 잠복성 TB에 대한 치료를 개시할 것임

또는

연구 중재의 최초 투여 전 5 년 이내에 잠복성 TB에 대한 적절한 치료를 완료한 기록문서가 있음 이전의 항-결핵 치료의 적절성을 검증하고 적절한 기록문서를 제공하는 것은 연구자의 책임이다.

b. 의료 이력 및/또는 신체 검사 시에 활성 TB를 시사하는 징후 또는 증상이 없음.

c. 활성 TB를 갖는 사람과 최근의 밀접한 접촉이 없었거나, 그러한 접촉이 있었다면, TB 전문의에게 회부하여 추가의 평가를 받게 하고, 타당한 경우, 연구 작용제의 최초 투여 전에 잠복성 TB에 대해 적절한 치료를 받을 것임.

d. 연구 제제의 최초 투여 전 8 주 이내에, 음성의 QuantiFERON®-TB Gold 시험 결과를 갖거나, 활성 TB가 배제되었고 잠복성 TB에 대한 적절한 치료가 연구 제제의 최초 투여 전에 개시된 새로 확인된 양성의 QuantiFERON®-TB Gold 검사 결과를 갖는다.

퀀티페론-TB 골드 시험이 그 국가에서 승인/등록되지 않은 경우 음성 투베르쿨린(tuberculin) 피부 시험이 추가로 필요함. 우크라이나에서는, QuantiFERON-TB gold 시험이 승인/등록되지 않았지만, 그것이 허용가능하며, 추가의 투베르쿨린 피부 시험은 필요하지 않음. 잠복성 TB의 이력이 있는 참여자의 경우, 활성 TB가 배제되었다면, 그리고 선정 기준 8a에 상기 기재된 바와 같이 적절한 치료가 개시/완료되었다면, 스크리닝에서 QuantiFERON-TB Gold 시험 및 투베르쿨린 피부 시험은 필요하지 않음.

e. 연구 작용제의 최초 투여 12 개월 이내에 촬영하고 자격을 갖춘 방사선 의사가 판독하여 현재의 활동성 TB 또는 과거의 비활동성 TB의 증거가 없는, 흉부 방사선사진 (후전 방향 및 측방향 영상)이 있음.

피임

남성 또는 여성에 의한 피임(산아 제한) 사용은 임상 연구에 참여하는 사람들에 대한 허용가능한 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 한다. 전형적인 사용 실패율은 일관되고 정확하게 사용될 경우의 것과는 상이할 수 있다. 사용은 임상 연구의 참여자에 대한 피임 방법의 사용에 관한 현지 규정과 일치해야 한다.

9. 임신 가능성이 있는 여성 참여자는 스크리닝 및 기준선에서 음성 소변 임신 검사 결과를 가져야 한다.

10. 무작위 배정 전에, 여성 대상체는 다음과 같아야 함:

a. 다음과 같이 정의되는, 임신 가능성 없음:

b. 임신 가능성이 있고 그리고:

c. 고도로 효과적인 피임 방법(일관되고 정확하게 사용될 경우에 1%/년 미만의 실패율)을 실시하고 연구 중재를 받는 동안 및 마지막 용량 후 16 주(즉, 관련 전신 노출의 종료)까지 고도로 효과적인 방법 상에 잔류할 것에 동의함.; 그러나, 선택된 방법은 고도로 효과적인 피임에 대한 현지/지역 규정/지침을 충족시켜야 함.

주의: 대상체의 임신 가능성이 연구의 시작 후에 변화 (예를 들어, 초경전 여성이 초경을 경험함)하거나 임신 위험이 변화 (예를 들어, 이성간 성관계를 하지 않는 여성이 성관계를 하게 됨)한 경우, 여성은 포함 기준에 걸쳐 기재된 바와 같이 매우 효과적인 피임 방법을 시작해야 함.

11. 여성은 본 연구 동안 그리고 연구 작용제의 마지막 용량을 제공받은 후 4개월 동안 보조 생식의 목적으로 난자(난, 난모세포)를 기증하지 않아야 한다.

12. 연구 중에, 그리고 연구 중재의 마지막 투여 후 16 주 이상 동안,

a. 임신 가능성이 있는 여성과 성관계를 하는 남성은 장벽 피임법 (예를 들어, 살정(spermicidal) 폼/겔/필름/크림/좌약과 함께 콘돔)을 사용할 것에 동의해야 함.

b. 임신한 여성과 성관계를 하는 남성은 콘돔을 사용해야 함.

c. 남성 참여자는 생식의 목적으로 정자를 공여하지 않을 것에 동의해야 함.

일반

13. 이 프로토콜에 명시된 금지사항 및 제한사항을 준수할 용의가 있고 그렇게 할 수 있음.

14. 그 또는 그녀가 연구의 목적 및 그에 필요한 절차를 이해하고 이 연구에 참여할 용의가 있음을 나타내는 고지에 의한 동의서(ICF)에 서명해야 함.

15. 그 또는 그녀가 임의의 연구용 DNA 샘플을 제공하는 것(현지 규정이 허용하는 경우)에 동의하는 경우, 각각의 대상체는 별도의 사전동의서 용지에 서명해야 한다. 임의의 DNA 연구 샘플에 대한 동의서를 제공하는 것에 대한 거부는 연구에의 참여로부터 대상체를 제외시키지 않는다.

5.2. 배제 기준

하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 모든 잠재적 대상은 연구 참여에서 제외될 것이다:

1. 크론병 합병증, 예를 들어 증후성 협착 또는 협착증, 단장 증후군, 또는 수술을 필요로 할 것으로 예상될 수 있거나, 치료법에 대한 반응을 평가하기 위한 CDAI 의 사용을 불가능하게 할 수 있거나, 또는 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 의한 치료 효과를 평가하는 능력에 혼란을 줄 가능성이 있는 임의의 다른 징후가 있음.

2. 현재 농양이 있거나 농양이 있는 것으로 의심됨. 최근의 피부 및 항문주위 농양은 기준선의 적어도 3 주 전에, 또는 복강내 농양의 경우 기준선의 적어도 8 주 전에 배농되고 적절히 치료된 경우, 임의의 추가의 수술이 필요할 것으로 예상되지 않는다면, 배제하지 않음. 수술에 대한 필요성이 예상되지 않고 현재 확인된 농양이 없는 경우 활성 누공이 있는 대상체를 포함시킬 수 있음.

3. 기준선 전 6 개월 이내에 임의의 종류의 장 절제, 또는 12 주 이내에 임의의 다른 복강내 또는 다른 대수술(예를 들어, 전신 마취를 필요로 함)을 가졌음.

4. 배출되는 (즉, 기능하는) 장루(stoma) 또는 오스토미(ostomy)가 있음.

5. 지난 4 개월 동안 대변 배양물 또는 다른 검사가 클로스트리듐 디피실 독소를 포함하는 장 병원체에 대해 양성으로서, 반복 검사가 음성이고 그 병원체에 의한 진행 중인 감염의 징후가 없는 경우는 아님.

동시에 또는 이전에 받은 의료 요법

6. 명시된 기간 내에 하기의 처방된 약물처치 또는 치료법 중 임의의 것을 받았음:

a. 기준선의 3 주 이내에 받은 IV 코르티코스테로이드

b. 기준선의 8 주 이내에 받은 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 또는 마이코페놀레이트 모페틸

c. 기준선의 4 주 이내에 받은 6-티오구아닌(6-TG)

d. 생물학적 제제:

1) 기준선의 8 주 이내에 받은 항-TNF 요법(예를 들어, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 아달리무맙, 골리무맙)

2) 기준선의 16 주 이내에 받은 베돌리주맙

3) 기준선의 16 주 이내에 받은 우스테키누맙

4) 기준선의 12 주 이내 또는 기준선의 5 반감기 이내에(어느 쪽이든 더 긴 것) 받은 다른 면역조절 생물학적 제제.

e. 기준선의 4 주 이내 또는 기준선의 5 반감기 이내에(어느 쪽이든 더 긴 것) 받은 임의의 연구 중재.

d. 비자가조직 줄기 세포 치료제 (예를 들어, 프로키말(Prochymal)), 나탈리주맙, 에팔리주맙, 또는 B 또는 T 세포를 고갈시키는 생물학적 작용제 (예를 들어, 리툭시맙, 알렘투주맙, 또는 비실리주맙), 기준선 전 12 개월 미만.

h. 크론병 치료법으로서 성분채집술 (예를 들어, 아다컬럼(Adacolumn) 성분채집술) 또는 총 비경구 영양제에 의한 치료, 기준선 전 3 주 미만.

7. 브리아키누맙, 브라지쿠맙, 구셀쿠맙, 미라키주맙(구 LY2525623), 및 리산키주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, IL-12/23 또는 IL-23을 표적화하는 생물학적 제제를 이전에 받았음.

예외: 우스테키누맙에 대해 그의 승인된 표지 투여량으로 제한된 노출을 가졌고, 필요한 체외배출 기준을 충족시켰으며, 우스테키누맙에 대한 실패 또는 불내성을 나타내지 않은 참여자는, 다른 선정 기준이 충족되었고 다른 배제 기준이 충족되지 않는다면, 본 프로토콜로부터 배제되지 않음.

감염 또는 감염에 대한 소인:

8. 만성 신장 감염, 만성 흉부 감염, 재발성 요로 감염 (예를 들어, 재발성 신우신염 또는 만성 비중단성(nonremitting) 방광염), 또는 개방성, 배농성, 또는 감염된 피부 상처 또는 궤양을 포함하지만 이로 제한되지 않는 진행 중인, 만성 또는 재발성 감염성 질병의 이력이 있음.

9. 감염의 현재 징후 또는 증상이 있음. 덜 심각한 감염 (예를 들어, 급성 상기도 감염, 단순 요로 감염)은 연구자의 재량에 따라 제외되는 것으로 간주될 필요가 없다.

10. 기준선 전 8 주 동안 입원 또는 IV 항생제를 필요로 하는 임의의 감염을 포함하는 심각한 감염 (예를 들어, 패혈증, 폐렴, 또는 신우신염)의 이력이 있음.

11. 기준선 8 주 이전에 대상 포진의 증거가 있음.

12. 스크리닝 전에, 히스토플라스마증(histoplasmosis) 또는 콕시디오이데스진균증(coccidioidomycosis)을 포함하는 잠복성 또는 활동성 육아종성 감염의 이력이 있음. 가능한 이전의 히스토플라스마증 또는 콕시디오이데스진균증의 방사선사진 증거를 갖는 참여자는 배제될 것임.

13. TB를 포함하는, 악성종양 또는 현재의 활성 감염을 시사하는 비정상을 나타내는, 연구 작용제의 최초 투여 전 12개월 이내의 흉부 방사선 사진을 갖는다.

14. 비결핵성 마이코박테리아 감염 또는 심각한 기회 감염 (예를 들어, 사이토메갈로바이러스 대장염, 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 아스페르길루스증)에 걸려 있거나 걸린 적이 있음.

15. 참여자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 스크리닝을 받아야 함. HIV 항체 양성, 또는 스크리닝에서 HIV에 대해 양성인 시험을 갖는 임의의 참여자는 본 연구에 적격성이 아님.

16. 스크리닝 전에 6개월 간격으로 2개의 음성 HCV RNA 검사 결과를 갖고 스크리닝에서 제3의 음성 HCV RNA 검사 결과를 갖지 않는 한, C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 항체에 대해 혈청양성(seropositive)인 대상체.

17. B형 간염 바이러스(HBV) 감염에 대해 양성인 시험.

주의: HIV, HCV, 및 HBV 시험 결과로 인해 이 연구에 적격이 아닌 대상체의 경우, 이러한 감염의 치료에 있어서 전문성이 있는 의사와의 상담이 권장됨.

18. 연구 중재의 최초 투여 전 12 주 이내에 임의의 살아있는 바이러스 또는 박테리아 백신접종을 받았거나 받을 것으로 예상됨. 바실 칼메트-구에린(BCG: Bacille Calmette-

) 백신의 경우, 배제 기준 14를 참조함.

19. 스크리닝의 12 개월 이내에 BCG 백신접종을 받은 적이 없어야 한다.

악성종양 또는 악성종양에 대한 증가된 가능성

20. 현재 악성종양을 갖거나 스크리닝 전 5 년 이내에 악성종양의 이력을 가짐(최초 연구 중재 전 3 개월 이상 동안[최소 12 주로서 정의됨] 재발의 증거 없이 적당하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 최초 연구 중재 투여 전 3 개월 이상 동안 재발의 증거 없이 치료된 자궁경부 상피내 암종은 제외함).

21. 유의성 불명 단클론 감마병증(monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS), 림프종, 또는 림프절병증 및/또는 비장비대와 같은 가능한 림프증식성 질병을 암시하는 징후 및 증상을 포함하는, 림프증식성 질병의 알려진 이력이 있음.

공존하는 의학적 병태 또는 과거 의료 이력

22. 중증, 진행성, 또는 제어불능의 신장, 비뇨생식기, 간, 혈액학적, 내분비, 심장, 혈관, 폐, 류마티스, 신경학적, 정신의학적, 또는 대사 교란, 또는 이들의 징후 및 증상의 이력이 있음.

23. 이식된 장기 (스크리닝 전 12 주 초과 시점의 각막 이식편은 제외함)가 있음.

24. 불량한 내약성 또는 정맥에 대한 용이한 접근의 결여로 인해 다수의 정맥천자를 겪는 것이 불가능하거나 그렇게 할 용의가 없음.

25. 기준선 전 12 개월 이내에 장애의 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Disorders)(5판)(DSM-V) 기준에 따른 약물 또는 알코올 남용의 이력이 있는 것으로 알려짐.

26. 스크리닝에서 컬럼비아-자살 중증도 등급 척도(C-SSRS) 등급으로서 정의될 수 있는, 하기와 같은 마지막 6 개월에서의 불안정한 자살 관념 또는 자살 거동이 있음: 실행 의도(intention to act)를 동반하는 자살 관념("관념 수준 4"), 구체적 계획 및 의도를 동반하는 자살 관념("관념 수준 5"), 또는 자살 거동(실제 자살 기도, 중단된 자살 기도, 실패한 자살 기도, 또는 자살 기도를 실행하기 위한 준비 거동), 및 연구자가 정신 건강 전문가에 의한 평가에 기초하여 위험이 있는 것으로 간주함. 또한, 연구자에 의해 위험이 있는 것으로 결정된, 죽음을 원함("관념 수준 1"), 비특이적 능동 자살 생각("관념 수준 2"), 실행 의도 없이 임의의 방법(계획이 아님)을 동반하는 능동 자살 관념("관념 수준 3"), 또는 비자살 자해 거동의 C-SSRS 등급을 갖는 참여자는 무작위배정될 수 없음.

27. 구셀쿠맙 또는 우스테키누맙 또는 이들의 임의의 부형제에 대한 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내성이 있음(구셀쿠맙 IB 및 우스테키누맙 IB 참조).

28. 이 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 투약 후 16개월 이내에 임신 중 또는 수유 중이거나, 임신을 계획 중인 여성

29. 이 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 투약 후 16개월 이내에 자녀를 낳을 계획인 남성

일반

30. 본 연구에 참여하는 동안 조사용 작용제 또는 절차를 사용한 임의의 다른 연구에 현재 참여하고 있거나 참여하려고 함.

31. 연구자의 의견에 따라 참여가 대상에게 최선이 아닐 것이거나(예를 들어, 웰빙을 훼손함), 프로토콜에 특정된 평가를 방지하거나 제한하거나 교란할 수 있는 임의의 병태를 갖는 대상

32. 조사원 또는 연구 현장의 직원으로서, 제안된 연구 또는 그 조사원 또는 연구 현장의 지휘를 받는 다른 연구에 직접 관여하는 직원뿐만 아니라, 그 직원 또는 조사원의 가족 구성원임.

주: 연구자는 모든 연구 등록 기준이 스크리닝 시에 충족되어 있음을 보장해야 한다. 스크리닝 후이지만 연구 약물의 최초 투약 전에 더 이상 모든 적격성 기준을 충족시키지 못하게 대상의 임상 상태 변화(가능한 모든 실험실 결과 또는 추가의 의료 기록의 수령을 포함)가 주어지면, 대상은 연구 참여에서 제외되어야 한다.

투여된 연구 중재

본 프로토콜의 2 상 및 3 상 부분 둘 모두에서:

모든 참여자는 0 주에 2회의 IV 주입(활성 또는 위약) 및 4, 8, 및 12 주에 1회의 IV 주입(활성 또는 위약)을 받을 것이다.

모든 참여자는 8 주에 1회의 SC 주사(활성 또는 위약) 및 12 주 내지 140 주의 각각의 방문시에 최대 3 회의 SC 주사(활성 또는 위약)를 받을 것이다.

정맥내 연구 중재는 1 시간 이상, 및 2 시간 이하의 기간에 걸쳐 투여되어야 한다. 주입은 준비 6 시간 이내에 완료되어야 한다. 다중 SC 주사가 투여 방문 내에 투여될 수 있으므로, 연구 중재의 각각의 주사는 신체의 상이한 위치에 제공되어야 한다.

동시 투약

기준선에서 크론병의 치료를 위한 경구 5-ASA 화합물, 경구 코르티코스테로이드, 통상의 면역조절제(즉, AZA, 6-MP, 또는 MTX), 항생제, 및/또는 경장 영양을 받고 있는 참여자는 선정 기준에 정의된 바와 같이 기준선 전에 특정된 기간 동안 안정한 용량을 유지해야 한다.

일반적으로, 3개 연구 모두의 기준선(즉, 0 주)에서 크론병에 대한 이들 투약을 받고 있는 참여자는 경구 코르티코스테로이드를 제외하고는, 48 주까지 안정한 용량을 유지해야 한다. 연구자 판단이 독성 또는 다른 의학적 필요성으로 인해 이를 필요로 하는 경우에만, 0 주 후에 요법을 중단하거나 용량을 감소시킬 수 있으며; 독성이 해소되더라도, 요법을 재시작해서는 안된다. 코르티코스테로이드는 12 주까지 기준선 용량으로 유지되어야 하며, 의학적으로 실현불가능하지 않은 한, 모든 참여자는 12 주에 코르티코스테로이드를 점감하기 시작하여야 한다.

0 주 내지 48 주

각각의 연구의 0 주 내지 48 주에, 등록된 참여자는 하기 동시의 크론병-특이적 의료 요법 중 임의의 것을 개시해서는 안된다:

경구 또는 직장 5-ASA 화합물.

면역조절제(즉, AZA, 6-MP, 또는 MTX).

부데소나이드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트를 포함하는 경구, 비경구 또는 직장 코르티코스테로이드.

c. 항생제가 크론병의 1차 치료제로서 사용됨.

크론병에 대한 치료로서의 총 비경구 영양 또는 경장 영양.

연구자에 의해 평가되는 의학적 필요성에 기초하여 상기 의료 요법이 개시되거나 투약 용량이 변경되는 경우, 참여자는 모든 연구 방문에 계속 참석하고 모든 평가를 받아야 한다. 이는 연구 프로토콜로부터의 이탈을 나타내지 않으며, 참여자는 그들의 배정된 요법(구셀쿠맙, 우스테키누맙, 또는 위약)에 잔류할 수 있지만, 이는 치료 실패로 간주될 수 있다. 치료 실패는 SAP에 정의될 것이다.

12 주 내지 48 주

각각의 연구의 12 주 내지 48 주에, 참여자는 크론병 치료에 대한 반응의 손실 이외의 이유로 코르티코스테로이드의 증가된 용량(예를 들어, 수술, 천식, 부신피질 기능부전으로 인한 코르티코스테로이드의 스트레스 용량)을 일시적으로 사용할 수 있다(즉, 4 주 미만 동안).

LTE의 치료 단계 중에(즉, 48 주 내지 144 주):

5-ASA, 코르티코스테로이드, 항생제, 및 면역조절제(즉, AZA, 6-MP, 또는 MTX), 및/또는 총 비경구 또는 경장 영양을 포함하는, 크론병에 대한 동시 요법이 연구자의 재량으로 투여되고 변경될 수 있다.

경구 코르티코스테로이드 점감

0 주에 코르티코스테로이드를 받고 있었던 모든 참여자는 12 주에 코르티코스테로이드를 점감하기 시작해야 한다. 의학적으로 실행불가능하지 않은 한, 이러한 점감은 의무적이며, 표 6에 나타낸 권장 일정에 따라야 한다. 대상체가 코르티코스테로이드를 테이퍼링하면서 질병 활성에 있어서 악화를 겪는 경우, 추가의 용량 감소가 유보될 수 있고/있거나, 연구자에 의해 필요한 것으로 여겨지면, 그들의 경구 코르티코스테로이드 용량이 일시적으로 증가될 수 있다. 그러나, 의학적 필요성으로 인한 것이 아닌 한, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0 주 용량 초과로 증가되지 않을 수 있다. 코르티코스테로이드 테이퍼링이 중단된 대상체의 경우, 연구자들은 4주 이내에 테이퍼링을 재개하도록 장려된다. 점감은 의학적 필요성에 의해 타당한 경우에만 이 일정을 초과할 수 있다(예를 들어, 코르티코스테로이드 관련 부작용을 경험하는 참여자).

금지된 동시 투약

연구 참여 중에 하기 치료를 개시하는 참여자는 그들의 연구 중재를 중단할 것이다:

AZA, 6-MP, 또는 MTX 이외의 면역조절제(6-TG, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 및 시롤리무스를 포함하지만 이에 한정되지 않음).

면역조절 생물학적 제제(TNF 길항제, 나탈리주맙, 우스테키누맙, 리툭시맙, 베돌리주맙을 포함하나 이에 한정되지 않음). 본 연구에서 우스테키누맙은 단지 우스테키누맙에 무작위로 배정된 참여자에서, 그리고 단지 본 프로토콜에 규정된 바와 같이 허용된다.

실험적인 크론병 투약(유파다시티닙, 필고티닙, 오자니모드, 에트롤리주맙, 브라지쿠맙, 미라키주맙[구 LY-3074828], 리산키주맙, GS-5745를 포함하지만 이에 한정되지 않음).

탈리도마이드 또는 관련 제제.

효능 평가

효능 평가는 하기를 포함할 것이다:

CDAI

PRO-2(액체 또는 매우 부드러운 대변의 총 수 및 복부 통증 점수의 비가중 CDAI 성분)

점막 궤양화의 존재 및 부재에 기초한 장 점막의 내시경 평가 및 SES-CD, 및 전반적 조직학 활성 점수(GHAS)에 기초한 조직학적 평가

CRP 및 배설물 칼프로텍틴을 포함하는 염증성 PD 마커

누공 평가

HRQOL 결과(즉, IBDQ, PROMIS-29, 및 PROMIS 피로 7-항목 단축 양식[7a], 및 EQ-5D-5L)를 평가하기 위한 환자-보고 결과(PRO) 측정치, 및 건강 경제학 결과(즉, WPAI-CD)

BSFS, AP-NRS, 크론병의 환자의 전반적 중증도 인상(PGIS: Patient's Global Impression of Severity), 및 크론병의 중증도의 환자의 전반적 변화 인상(PGIC: Patient's Global Impression of Change)을 포함하는 탐색적 환자-보고 증상 측정치

CDAI 는 8 가지 상이한 크론병 관련 변수인 장외 증상, 복부 종괴, 체중, 헤마토크릿, 액체 대변의 총 횟수, 복부 통증/경련, 지사약(들) 및/또는 아편제의 사용, 및 전반적인 행복감에 대한 정보를 수집함으로써 평가될 것이다. 마지막 4개의 변수는 참여자가 일일 기준으로 완료할 다이어리 카드 상에 참여자에 의해 7 일에 걸쳐 채점된다. PRO-2는 액체 또는 매우 부드러운 대변의 총 수 및 AP 점수의 비가중 CDAI 성분을 포함한다.

장 점막의 내시경 평가는 모든 참여자에서 회결장경(ileocolonoscopy) 중에 평가될 것이다. 비디오 회결장경 검사는 스크리닝, 12 주, 48 주, 및 96 주에 수행될 것이다. 상기 특정된 평가에 부가하여 동의하는 참여자에서 4 주 평가를 포함하는 임의의 하위-연구가 수행될 것이다. 비디오 내시경은 처리 그룹 및 연구 방문에 대해 맹검화될 중앙 시설에 의해 평가될 것이다. 완전한 비디오 내시경 검사는 시각화될 수 없는 경우 말단 회장의 평가를 필요로 하지 않는다. SES-CD 점수는 내시경 개선을 평가하기 위해 사용될 것이다. SES-CD 점수는 5개의 회결장 분절에 걸친 4 가지 내시경 요소 (궤양의 존재/크기, 궤양에 의해 덮인 점막 표면의 비율, 임의의 다른 병변에 의해 영향을 받은 점막 표면의 비율, 및 협소화/협착의 존재/유형)의 평가에 기초한다. 정의에 의해, 통과할 수 없는 협소화의 존재는 단지 1회 관찰될 수 있기 때문에 단지 11의 최대 총점을 얻을 수 있는 협소화 성분을 제외하고는, 각각의 내시경 성분은 각각의 분절에 대해 0 내지 3으로 채점되어, 각각의 성분에 대해 최대 15의 총점을 유발한다. 요약하면, 전반적인 총 SES-CD 점수는 모든 성분 점수의 합으로부터 유도되고, 0 내지 56의 범위일 수 있다. 치료적 중재에 반응하는 점막 궤양의 해소(부재)로서 전통적으로 정의되는 내시경 치유 또한 평가될 것이다.

조직학적 평가는 회결장경 중에 수집된 생검 샘플을 사용하여 수행될 것이다. 생검 샘플은 스크리닝, 12 주, 48 주, 및 96 주에 3개의 사전정의된 해부학적 위치인 말단 회장, 비장 만곡부, 및 직장으로부터 수집될 것이다. 상기 특정된 평가에 부가하여 동의하는 참여자에서 4 주 평가를 포함하는 임의의 하위-연구가 수행될 것이다. 기준선 후 수집된 생검 샘플은 3개의 사전정의된 위치 각각으로부터 스크리닝 생검 샘플을 수집한 곳 부근에서 얻어질 것이다. 조직학적 평가는 치료군 및 방문에 대해 맹검화된 중앙 판독자에 의해 수행될 것이다. 전반적 조직학 활성 점수(GHAS)는 조직학적 개선 및 치유를 평가하는 데 사용될 것이다. 5개의 분석이 SAP에 특정될 것이다.

누공 평가는 연구의 지속기간 전체에 걸쳐 진행 중인 기준(ongoing basis)으로 모든 참여자에서 수행될 것이다. 모든 대상체는 누공에 대해 평가될 것이다. 누공 질병에 걸린 대상체의 경우, 누공 폐쇄가 평가될 것이다. 장피 누공 (예를 들어, 항문주위 및 복부)은 약한 가압에도 불구하고 배출이 없을 때 더 이상 배출되지 않는 (즉, 폐쇄된) 것으로 간주될 것이다. 직장질 누공은 물리적 검사 또는 관련 증상 (예를 들어, 직장 물질의 통과 또는 질로부터의 배기음(flatus))의 부재에 기초하여 폐쇄된 것으로 간주될 것이다.

환자-보고 결과 측정치는 활동 일정(섹션 1.3)에 나타낸 바와 같은 방문에서 평가될 것이다:

IBDQ는 하기 4개의 차원에 걸쳐 PRO를 평가하기 위한 IBD를 갖는 참여자에 대한 검증된 32-항목 자가-보고 설문이다: 장 증상(무른 대변, 복부 통증), 전신 증상(피로, 변경된 수면 패턴), 사회적 기능(출근, 사교 행사를 취소할 필요성), 및 감정적 기능(분노, 우울, 흥분). 11개의 점수는 32 내지 224의 범위이며, 더 높은 점수는 더 양호한 결과를 나타낸다.

PROMIS-29는 질환-특이적이지 않은 검증된 일반 건강 프로파일 매체이다. 이는 7개의 도메인(우울, 불안, 신체 기능, 통증 간섭, 피로, 수면 교란, 및 사회적 역할 및 활동에 참여하는 능력) 각각에 대한 4개의 항목을 포함하는 단축 양식의 집합이다. PROMIS-29는 또한 전반적 평균 통증 강도 0 내지 10 수치 등급 척도(NRS)를 포함한다.

PROMIS 피로 7-항목 단축 양식(PROMIS 피로 단축 양식 7a)은 피로-관련 증상(즉, 권태, 탈진, 정신적 권태, 및 에너지의 결여) 및 일상 활동에 관련된 영향(즉, 작업, 자가-관리, 및 운동에 관련된 활동 제한)을 평가하는 7개의 항목을 포함한다. PROMIS 피로 단축 양식 7a는 과거 7 일의 회상 기간을 갖는다. PROMIS-29의 피로 척도에 비교하여, PROMIS 피로 단축 양식 7 a는 피로의 중증도를 평가하기 위한 추가의 정보를 제공한다.

EQ-5D-5L은 EuroQol 5 차원 서술형 시스템(EQ-5D) 및 EuroQol 시각적 아날로그 척도(EQ-VAS)로 이루어진 검증된 매체이다. EQ-5D 서술형 시스템은 하기 5 개의 차원을 포함한다: 이동성, 자가-관리, 통상의 활동, 통증/불편, 및 불안/우울. 각각의 차원은 5 개의 수준을 갖는다: 문제없음, 경미한 문제, 중등도의 문제, 중증의 문제, 및 극도의 문제. 응답자는

5개의 차원 각각에서 가장 적절한 진술에 표시함으로써 그의/그녀의 건강 상태를 나타내도록 요청 받는다. EQ-VAS는 '상상할 수 있는 최상의 건강' 및 '상상할 수 있는 최악의 건강'으로 표지된 종점을 갖는 20-cm 수직, 시각적 아날로그 척도 상에 응답자의 자가-등급화 건강을 기록한다. 응답자는 그들의 당일 건강을 나타내기 위해 척도 상에 "X"를 표시한 후에 척도 상에 표시된 수를 박스 내에 기록한다.

WPAI-CD는 크론병에 기인한 결근, 질병출근(presenteeism), 및 일상 활동 장애의 양의 환자-보고 정량적 평가로서 생성된 검증된 매체이다. WPAI-CD는 고용 상태를 결정하기 위한 6개의 질문, 크론병으로 인해 작업으로부터 누락된 시간, 다른 이유로 작업으로부터 누락된 시간, 작업한 시간, 작업 중에 크론병이 작업 생산성에 영향을 미친 정도, 및 크론병이 작업외 활동에 영향을 미친 정도로 이루어진다. 4개의 점수가 유도된다: 결근의 백분율, 질병출근의 백분율(작업 중에 감소된 생산성), 결근 및 질병출근을 조합하는 전반적 작업 장애 점수, 및 작업외에 수행되는 활동에서의 장애의 백분율. 더 높은 점수는 더 심한 우울증을 나타낸다.

탐색적 환자-보고 증상 측정치는 활동 일정에 나타낸 바와 같은 방문에서 평가될 것이다:

BSFS는 인간 배설물의 형태(또는 주도)를 7개의 카테고리로 분류하는 의료 지원이다.14 그것은 장의 다양한 질환(예를 들어, 과민성 장 증후군[IBS])에 대한 치료의 유효성을 평가하기 위한 연구 도구로서 사용되었다. 참여자는 0 주 내지 48 주에 일일 다이어리 항목으로서 BSFS를 완료할 것이다.

AP-NRS는 복부 통증을 평가하는 데 사용될 11-점(0 내지 10) 척도이다. 점수 0은 "통증 없음"을 나타내고, 점수 10은 "상상할 수 있는 가장 심한 통증"을 나타내며, 점수가 높을수록 통증 중증도 및 강도가 높다는 것을 나타낸다. 참여자는 0 주 내지 48 주에 일일 다이어리 항목으로서 AP-NRS를 완료하여, 그들의 통증을 그의 최악으로 가장 잘 반영하는 단 하나의 수를 선택할 것이다.

크론병의 PGIS: 참여자는 5-점 척도("없음", "경증", "중등도", "중증", 및 "매우 증증")를 사용하여 기준선 및 각각의 방문에서 그들의 크론병 활성을 등급화할 것이다. 다른 임상 종점의 반응 기준을 확립하거나 검증하기 위한 앵커로서 PGIS가 사용될 것이다.

크론병의 중증도의 PGIC: 참여자가 감지한 그들의 크론병의 중증도의 변화(개선 또는 악화)는 PGIC를 사용하여 평가될 것이다. 참여자는, 중립 중심점("더 양호하지도 않고 더 악화되지도 않음")을 가진 "현재 훨씬 더 양호함" 내지 "현재 훨씬 더 악화됨"의 범위인 7-점 척도를 사용하여 연구의 시작 이래로 그들의 크론병이 얼마나 변화했는지를 등급화할 것이다. 다른 임상 종점의 반응 기준을 확립하거나 검증하기 위한 앵커로서 PGIC가 사용될 것이다.

안전성 평가

유해 사건은 연구자에 의해 보고되고 추적될 것이다. 본 연구 동안에 일어나는 임의의 임상적으로 관련된 변화는 eCRF의 유해 사건 섹션에 기록하였다. 본 연구의 종료 시점에서 지속되는 임의의 임상적으로 유의한 비정상이 소산될 때까지 또는 임상적으로 안정한 종점에 도달할 때까지 연구자에 의해 추적될 것이다.

본 연구는 특정된 시점에 따라 안전성 및 용인성의 하기 평가를 포함할 것이다:

심전도

스크리닝에서 12-리드 심전도(ECG)를 수행할 것이다.

ECG의 수집 동안, 대상체는 집중을 방해하는 활동(예를 들어, 텔레비전, 휴대폰) 없이 조용하게 앉은 상태로 있어야 한다. 대상체는 ECG 수집 전 적어도 5분 동안 누운 자세로 쉬어야 하고, 말을 하거나 팔 또는 다리를 움직이지 않도록 해야 한다. 채혈 또는 생명 징후 측정이 ECG 기록과 동일한 시점에 대해 예정되는 경우, 절차는 하기 순서로 수행되어야 한다: ECG(들), 생명 징후, 혈액 채취.

신체 검사

신체 검사는 활동 일정에 특정된 바와 같이 수행될 것이다. 안전성 및 효능에 대한 참여자의 평가는 모든 방문에서 연구자에 의한 일부 신체 검사를 필요로 하지만, 더 완전하고 상세한 신체 검사를 특정 방문에서 수행할 것이다.

신장 및 체중

신장 및 체중은 활동 일정에 특정된 바와 같이 측정될 것이다. 대상은 이들 측정 전에 신발 및 실외 의류 및 장비를 제거하도록 지시 받을 것이다.

생명 징후

생명 징후(온도, 맥박수/심박수, 호흡률, 및 혈압을 포함함)는 모든 IV 주입 전에, 그리고 모든 IV 주입 중에 대략 30 분 마다, 그리고 최종 IV 주입의 완료 후에 대략 30 분 간격으로 얻어질 것이다. 생명 징후는 최종 SC 주사 전 및 대략 30 분 후에 얻어져야 한다.

감염

연구 작용제는 임상적으로 중요한 활성 감염을 가진 대상체에게 투여되어서는 안 된다. 연구자는 예정된 방문에서 감염의 임의의 징후 또는 증상에 대해 참여자를 평가하도록 요청 받는다(활동 일정, 섹션 1.3 참조). 대상체가 패혈증 또는 폐렴을 포함하지만 이로 한정되지 않는 심각한 또는 중증 감염이 발생되면, 연구 치료의 중단이 고려되어야 한다.

결핵 평가(들)

초기 결핵 평가

대상은 TB에 대한 시험을 받아야 하며, 그들의 의료 이력 평가는 TB의 이력 또는 활성 TB를 갖는 개인들에 대한 알려진 직업적 또는 다른 개인적 노출에 관한 특이적 질문을 포함해야 한다. 흉부 방사선사진 결과 및 투베르쿨린 피부 시험 또는 다른 TB 시험에 대한 반응을 포함하는 TB에 대한 과거 시험에 관해 대상에게 문의해야 한다. 연구자가 그들의 판단에 기초하여, 잠복성 TB를 가질 위험이 높은 참여자를 평가하기 위해 QuantiFERON-TB Gold 시험 및 투베르쿨린 피부 시험 둘 모두의 사용이 임상적으로 바람직하다고 생각하는 경우, 연구자는 잠복성 TB를 스크리닝하기 위해 QuantiFERON-TB Gold 시험 및 투베르쿨린 피부 시험 둘 모두를 사용하는 옵션을 갖는다. QuantiFERON-TB Gold 시험 또는 투베르쿨린 피부 시험이 양성인 경우, 본 연구에 대한 적격성을 목적으로 참여자는 잠복성 TB 감염을 갖는 것으로 간주된다.

음성 QuantiFERON®-TB Gold 시험 결과(및 QuantiFERON®-TB Gold 시험이 승인/등록되어 있지 않거나 TST가 현지 보건 당국에 의해 법으로 규정된 국가에서는 음성 TST 결과)를 갖는 대상은 사전 무작위 배정(prerandomization) 절차를 계속하기에 적격성이다. 새로 확인된 양성 QuantiFERON-TB Gold 시험(또는 투베르쿨린 피부 시험) 결과를 갖는 참여자는 활성 TB를 배제하고 잠복성 TB에 대한 적절한 치료를 개시하기 위한 평가를 받아야 한다. 잠복성 TB에 대한 적절한 치료는 면역손상 환자에 대한 현지 국가 지침에 따라 정의된다. 면역손상 환자에 대한 현지 국가 지침이 존재하지 않는 경우, 미국 지침에 따라야 하거나 대상을 연구로부터 배제해야 한다.

최초 QuantiFERON®-TB Gold 시험 결과가 모호한 대상은 시험을 반복해야 한다. 두번째 QuantiFERON®-TB Gold 시험 결과가 또한 모호한 경우에, 활성 TB가 배제되고, 그들의 흉부 방사선사진이 TB(활성이거나 오래된 비활성 TB)를 시사하는 이상을 나타내지 않고, 연구자에 의해 결정된 바와 같이 대상이 TB에 대한 추가의 위험 인자를 갖지 않는 경우, 잠복성 TB에 대한 치료 없이 대상이 등록될 수 있다. 이러한 결정을 스폰서의 의료 모니터에 즉각 보고하고, 대상체의 근거 문서에 기록하고, 연구자가 서명해야 한다.

결핵 평가

활성 결핵의 조기 검출

연구 참여 중에 TB 재활성화 또는 새로운 TB 감염의 조기 검출을 보조하기 위해, 참여자는 예정된 방문에서 또는 대략 8 주 내지 12 주마다 전화 접촉에 의해 활성 TB의 징후 및 증상에 대해 평가되어야 한다. 평가 중에 사용하기 위해 하기 일련의 질문이 제안된다:

"14 일 초과의 지속시간의 새로운 기침 또는 만성 기침의 변화가 있었는가?".

"하기 증상 중 어느 하나가 있었는가:

지속되는 발열?

의도하지 않은 체중 손실?

야간 발한

"활성 TB를 갖는 개인과 밀접하게 접촉하였는가?" (접촉이 "밀접한" 것으로 간주되어야 하는지 여부에 대한 불확실성이 있다면, TB 전문의에게 상담해야 한다.)

평가에서 참여자가 TB 재활성화 또는 새로운 TB 감염을 가질 수 있다는 의심이 제기되는 경우, 가능한 경우에 TB 전문의와의 상담을 포함하는 즉각적이고 철저한 조사를 받아야 한다. 연구자는 면역손상 참여자에서의 TB 재활성화가 파종성 질환 또는 폐외 특징(extrapulmonary feature)으로 존재할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 활성 TB의 증거를 갖는 참여자는 적절한 치료를 위해 의뢰되어야 한다. 연구의 수행 중에 활성 TB를 갖는 개인과의 밀접한 접촉을 경험하는 참여자는 반복 흉부 방사선사진, 반복 QuantiFERON TB Gold 시험, QuantiFERON-TB Gold 시험이 승인/등록되어 있지 않거나 투베르쿨린 피부 시험이 현지 보건 당국에 의해 의무화된 국가에서는 반복 투베르쿨린 피부 시험, 그리고 가능한 경우에는 참여자의 활성 TB 발병 위험 및 잠복성 TB에 대한 치료가 타당한지 여부를 결정하기 위한 TB 전문의에 대한 의뢰를 가져야 한다.

조사 중에는 연구 중재 투여가 중단되어야 한다. 양성 QuantiFERON-TB Gold 시험 또는 투베르쿨린 피부 시험 결과는 잠복성 TB의 검출로 간주되어야 한다. QuantiFERON-TB Gold 시험 결과가 모호한 경우, 부록 5(섹션 10.5)에 개관된 바와 같이 시험을 반복해야 한다. 참여자는 프로토콜에 따라 예정된 모든 후속 연구 방문에 복귀하도록 권유되어야 한다. 잠복성 TB에 대한 치료를 조기에 중단하거나 요법에 순응하지 않는 대상은 연구 중재의 추가 투여를 즉시 중단하고, 활동 일정에 따라 예정된 모든 후속 연구 방문에 복귀하도록 권유되어야 한다(섹션 1.3).

알레르기 반응

임의의 SC 주사 또는 IV 주입 전에, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응을 치료하기 위해 적절하게 훈련된 직원 및 투약이 이용가능해야 한다. 알레르기 반응의 증상(예를 들어, 심마진, 가려움, 두드러기)에 대해 모든 참여자가 신중하게 관찰되어야 한다. 경증 또는 중등도 알레르기 반응이 관찰되는 경우, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물, 및/또는 다이펜하이드라민이 투여될 수 있다.

중증 알레르기 반응(예를 들어, 아나필락시스)의 경우에, SC 수성 에피네프린, 코르티코스테로이드, 호흡 보조, 및 다른 적절한 소생 조치가 필수적이며, 주사 또는 주입이 투여되고 있는 연구 현장에서 이용가능하여야 한다.

주사 또는 주입과 관련된 심각한 유해 반응을 경험하는 참여자는 추가의 연구 중재 투여로부터 중단되어야 한다.

주사 또는 주입 후에 환기 보조(ventilatory support)를 필요로 하는 천명음 및/또는 호흡곤란을 동반하는 기관지 경련을 유발하는 반응, 또는 40 mm Hg 초과의 수축기 혈압의 감소를 동반하는 증상성 저혈압(symptomatic hypotension)을 경험하는 참여자는 추가의 연구 중재를 받는 것이 허용되지 않을 것이다.

연구 중재의 주사 후 1 내지 14 일에 발생하는 혈청병-유사 반응(다른 인정되는 임상 증후군의 징후 및 증상을 대표하지 않는 발열 및/또는 발진을 동반하는 근육통 및/또는 관절통과 같은 증상을 유발함)을 시사하는 반응을 경험하는 참여자는 추가의 연구 중재 투여로부터 중단되어야 한다. 이들은 소양증, 안면, 손, 또는 입술 부종, 연하장애, 담마진, 인후통, 및/또는 두통을 포함하는 다른 사례를 수반할 수 있다.

시간적으로 주입에 관련된 유해 사건

연구 중재의 IV 주입 중에, 또는 그 후로 1 시간 이내에 발생하는 임의의 AE(실험실 비정상은 제외함)는 신중하게 평가될 것이다. 사소한 주입-관련 AE는 임상적으로 바람직한 바와 같이 IV 주입의 속도를 늦추고/늦추거나 항히스타민제 및/또는 아세트아미노펜(파라세타몰)으로 치료함으로써 관리할 수 있다. 연구자의 의견으로 중증이 아니거나 심각한 유해 사건(SAE)을 유발하지 않는 AE로 인해 연구 중재의 IV 주입이 중단되는 경우, 신중하게 주입을 재시작할 수 있다.

주사 부위 반응

주사-부위 반응은 SC 연구 중재 주사 부위에서의 임의의 유해 반응이다. 주사 부위를 반응에 대해 평가할 것이며, 임의의 주사-부위 반응을 AE로서 기록할 것이다.

컬럼비아-자살 중증도 등급 척도(C-SSRS)

C-SSRS는 5개 아형(subtype)의 자살 관념 및 4개의 가능한 자살 거동뿐만 아니라 비자살 자해 거동 및 완료된 자살을 정의한다. 이는 안전성의 포괄적 평가의 일부로서 본 연구에서 자살 관념 및 거동을 예측적으로 평가하기 위한 스크리닝 도구로서 사용될 것이다. C-SSRS는 연구자-기입식 설문이다. 본 연구에서는 그것의 2개의 버전이 사용될 것이다: C-SSRS의 '기준선/스크리닝' 버전은 스크리닝 방문 중에 수행될 것이고, C-SSRS의 '마지막 방문 이후' 버전은 연구의 종점까지 다른 모든 방문에서 완료될 것이다.

연구자 또는 훈련된 연구-현장 직원은 참여자를 면담하고 C-SSRS를 완료할 것이다. C-SSRS는 현지 지침에 따라 현지 언어로 제공될 것이다.

스크리닝에서, C-SSRS는 임의의 다른 연구 절차 전에 수행된 최초 평가일 것이다. 모든 후속 방문에서, C-SSRS는 평가 일정에 따라 수행될 것이며, 다른 PRO 후에, 그러나 임의의 다른 연구 절차 전에 수행되어야 한다. 조용한 전용 장소에서 연구자 또는 훈련된 연구-현장 직원이 참여자를 면담할 것이다.

각각의 평가의 결론에서, C-SSRS를 기입하는 훈련된 직원은 자살 관념 또는 거동(존재하는 경우)의 수준을 결정할 것이다. 이어서, 그들은 임의의 수준의 자살 관념 또는 거동이 보고되는 경우에 그 다음 행동 방침을 결정할 것이다. C-SSRS가 연구자에 의해 검토되고, 참여자의 위험이 평가되고, 적절한 경우에 추적관찰이 결정될 때까지 참여자는 현장으로부터 방출되지 않아야 한다.

스크리닝(마지막 6 개월 이내) 및 0 주에, 실행 의도를 동반하는 자살 관념("관념 수준 4"), 구체적 계획 및 의도를 동반하는 자살 관념("관념 수준 5"), 또는 자살 거동(실제 자살 기도, 중단된 자살 기도, 실패한 자살 기도, 또는 자살 기도를 실행하기 위한 준비 거동)의 C-SSRS 등급을 가진 참여자는, 무작위배정되기 위해서는 정신 건강 전문가(예를 들어, 정신과 의사, 심리학자, 또는 적절하게 훈련된 사회복지사 또는 간호사)에 의한 평가에 기초하여 연구자가 위험이 없는 것으로 결정해야 한다.

죽음을 원함("관념 수준 1"), 비특이적 능동 자살 생각("관념 수준 2"), 실행 의도 없이 임의의 방법(계획이 아님)을 동반하는 능동 자살 관념("관념 수준 3"), 또는 비자살 자해 거동의 C-SSRS 등급을 갖는 참여자는, 무작위배정되기 위해서는 연구자가 위험이 없는 것으로 결정해야 한다. 이러한 참여자의 적격성에 관한 임의의 질문은 의료 모니터 또는 피지명자와 논의되어야 한다.

0 주 후의 각각의 평가를 위해, 적용가능한 경우에 하기 조치가 취해져야 한다:

자살 관념 또는 거동(자살 의도가 없는 자해 거동을 포함함)이 없음: 추가의 조치가 필요하지 않음.

자살 관념 수준 1 내지 3 또는 비자살 자해 거동: 연구자가 참여자 위험을 평가함.

자살 관념 수준 4 또는 5 또는 임의의 자살 거동: 참여자 위험을 평가하고 정신 건강 전문가에게 의뢰함.

기준선 후 C-SSRS 평가 상에서 실행 의도를 동반하는 자살 관념("관념 수준 4"), 구체적 계획 및 의도를 동반하는 자살 관념("관념 수준 5"), 또는 자살 거동(실제 자살 기도, 중단된 자살 기도, 실패한 자살 기도, 또는 자살 기도를 실행하기 위한 준비 거동)을 보고하는 임의의 참여자, 및 연구자가 정신 건강 전문가에 의한 평가에 기초하여 위험이 있는 것으로 간주한 임의의 참여자에 대해서는 연구 치료의 중지 또는 중단을 고려해야 한다. 참여자가 심리요법 및/또는 약리요법으로 적당하게 치료될 수 있다면, 연구자의 재량으로, 의료 모니터 또는 피지명자가 동의한 경우에 참여자는 치료를 계속할 수 있다. 의료 모니터 또는 피지명자와 이러한 참여자의 논의가 필요하다.

연구자의 의견으로 새롭거나 악화이고 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 임의의 C-SSRS 소견은 AE eCRF 상에 보고되어야 한다(문헌[Adverse Events: Definitions and Procedures for Recording, Evaluating, Follow-up, and Reporting]).

임상 실험실 평가

혈청 화학 및 혈액학을 위한 혈액 샘플을 수집할 것이다. 연구자는 실험실 보고서를 검토하고, 이러한 검토를 문서로 기록하고, eCRF의 유해 사건 섹션에 본 연구 동안 발생한 임의의 임상적으로 관련된 변화를 기록하였다. 실험실 보고서는 근거 문서와 함께 파일링하였다.

의료 모니터에 의해 달리 특정되거나 승인되지 않는 한, 하기 시험은 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다.

혈액학 평가는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않을 것이다: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 혈소판 계수, 총 WBC 계수 및 감별 WBC 계수.

혈액 화학 평가는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않을 것이다: 화학 패널(총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈, ALT, AST, 알칼라인 포스파타제, 알부민, 총 단백질, 칼슘, 포스페이트, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 우레아 질소/우레아, 및 크레아티닌).

연구 편람에 정의된 사전-특정된 비정상적인 실험실 값들이 연구 수행 중에 임의의 참여자에서 확인되는 경우, 의료 모니터 또는 대리인 및 임상 현장에 통보될 것이다.

혈청학: HIV 항체, HBV 항체 및 표면 항원, 및 HCV 항체

비정상적인 간 기능 시험: 연구에 등록되고 연구 중재를 받는 대상에 대한 실험실 시험에서 혈청 아미노트랜스퍼라제(ALT 또는 AST)가 3 × ULN 초과로 증가하고 빌리루빈이 2 × ULN 초과로 증가하는 것이 밝혀지는 경우, 연구 제제는 즉시 유보되어야 한다. 또한, ALT, AST, 알칼라인 포스파타제, 및 총 빌리루빈에 대한 실험실 시험은, 가능한 경우에 24 시간 이내에, 그러나 시험 결과의 통보 후 72 시간 이내에 재시험에 의해 확인되어야 한다.

임신 시험: 임신 가능성이 있는 여성 참여자는 각각의 연구 중재 투여 전에 SID 방문 및 FES 방문에서 스크리닝에서 소변 임신 시험을 받을 것이다.

면역원성 평가(구셀쿠맙 및 우스테키누맙에 대한 항체)

혈청 샘플은 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 결합하는 항체에 대해 스크리닝될 것이고, 확인된 양성 샘플의 역가가 보고될 것이다. 구셀쿠맙 또는 우스테키누맙의 면역원성을 추가로 특성화하기 위해 다른 분석이 수행될 수 있다. 구셀쿠맙 또는 우스테키누맙에 대한 항체는 모든 참여자로부터 채취된 혈액에 대해 평가될 것이다. 추가로, 샘플은 또한 연구가 종료된 대상체의 최종 방문 시에 수집되어야 한다. 이들 샘플은 스폰서 또는 스폰서의 지명자의 요구에 의해 시험될 것이다. 유전자 분석은 이들 혈청 샘플에 대해 수행되지 않을 것이다. 대상체의 비밀보장이 유지될 것이다.

평가

연구 중재의 혈청 농도에 부가하여 연구 중재에 대한 항체가 평가될 방문에서는, 충분한 부피의 1개의 정맥 혈액 샘플이

수집되어야 한다. 각 혈청 샘플은 3개의 분취물로 나누어질 것이다 (각각 연구 작용제의 혈청 농도에 대한 것, 연구 작용제에 대한 항체에 대한 것, 및 예비용임).

분석 절차

항-NKG2D 항체 및 우스테키누맙에 대한 항체의 검출 및 특성화는 스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 검증된 검정 방법을 이용하여 수행될 것이다.

투약 검토

동시 투약은 각각의 방문에서 검토될 것이다.

유해 사건 및 심각한 유해 사건

임상 연구로부터의 안전성 정보의 시기적절하고 정확하고 완전한 보고 및 분석은 대상체, 연구자, 및 스폰서의 보호에 있어서 중요하며, 전세계적인 규제 기관에 의해 법으로 규정되어 있다. 후원자는 안전성 정보의 적절한 보고를 보장하기 위해 전세계적인 규제 요건에 부합하는 표준 작업 절차를 확립하였고; 후원자 또는 그의 관계자에 의해 수행된 모든 임상 연구는 이들 절차에 따라 수행될 것이다.

유해 사건은 본 연구의 지속기간 동안 대상체에 의해(또는 적절한 경우, 보호자, 대리인, 또는 대상체의 법정 대리인에 의해) 보고되었다.

예상되는 사건을 기록하고 보고하였다.

유해 사건 및 심각한 유해 사건 정보 수집에 대한 기간 및 빈도

모든 유해 사건

심각하든 심각하지 않든 어느 것이든 모든 유해 사건 및 특별 보고 상황은 서명되고 날짜가 기입된 ICF가 획득된 시점으로부터 (안전성의 추적관찰을 위한 연락을 포함할 수 있는) 대상체의 마지막 연구-관련 절차의 완료 시까지 보고될 것이다. 연구 약물의 마지막 용량 후 16주 이내에 연구자에게 자발적으로 보고된 것들을 포함한 심각한 유해 사건은 심각한 유해 사건 용지(Serious Adverse Event Form)를 사용하여 보고되어야 한다. 스폰서는 이 프로토콜에 명시된 시간 프레임 외에 연구자에 의해 자발적으로 보고된 임의의 안전성 정보를 평가할 것이다.

심각한 유해 사건

본 연구 동안 일어나는 모든 심각한 유해 사건은 본 사건에 대해 알게 된 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 적절한 스폰서 연락 담당자에게 보고되어야 한다.

심각한 유해 사건에 관한 정보는 심각한 유해 사건 용지를 사용하여 스폰서에게 전달될 것이며, 이때 심각한 유해 사건 용지는 연구 현장의 의사에 의해 기입되고 서명되어야 하고, 24시간 이내에 스폰서에게 전달되어야 한다.

유해 사건 및 심각한 유해 사건의 추적관찰

임신을 포함하는 유해 사건은 연구자에 의해 추적될 것이다.

심각한 유해 사건에 대한 규제 보고 요건

스폰서는 규제 기관에 대한 유해 사건의 적절한 보고에 대한 책임을 맡았다. 후원자는 또한 연구자(및 필요한 경우 연구 기관의 장)에게 모든 SUSAR을 보고할 것이다. 연구자(또는 필요한 경우 스폰서)는 달리 요구되지 않는 한 본 프로토콜을 승인한 적절한 독립적 윤리 위원회/기관 감사 위원회(IEC/IRB)에 보고해야 하고, IEC/IRB에 의해 문서로 이러한 사건을 기록되어야 한다. SUSAR은 맹검해제된 규제 당국에 보고될 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 참여 연구자 및 IEC/IRB는 맹검화된 SUSAR 요약을 받을 것이다.

임신

임신의 모든 초기 보고는 사건에 대해 알게 된 후 24시간 이내에 연구-현장 직원에 의해 스폰서에게 적절한 임신 통지 용지를 사용하여 보고되어야 한다. 비정상적인 임신 결과(예를 들어, 자연 유산, 사산, 및 선천성 이상)는 심각한 유해 사건으로 간주되며, 심각한 유해 사건 용지를 사용하여 보고되어야 한다. 연구 중에 임신되는 임의의 참여자는 추가의 연구 중재를 중단해야 한다.

임신 결과 및 영아의 임의의 산후 후유증에 관한 추적관찰 정보가 요구될 것이다.

특별 관심 사건

본 임상 연구에 참여하는 참여자에서 최초 연구 중재 투여(들) 후에 발생하는 임의의 새롭게 확인된 악성종양 또는 활성 TB의 증례는 연구자에 의해 보고되어야 한다. 연구자는 또한 활성 TB가 대부분의 국가에서 보고의무가 있는 질병으로 간주된다는 점을 숙고한다. 이들 사건은 SAE의 정의를 충족시키는 경우에만 심각한 것으로 간주되어야 한다.

과용량의 치료

본 연구를 위해, 본 프로토콜에 특정된 단일 투여 방문에서의 최고 용량보다 더 큰 연구 중재의 임의의 용량은 과용량으로 간주될 것이다. 후원자는 과용량에 대한 특이적 중재를 권장하지 않는다.

과용량의 경우에, 연구자 또는 치료 의사는

의료 모니터에 즉시 접촉해야 한다.

AE/SAE 및 실험실 비정상에 대해 참여자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

과잉 용량의 양을 eCRF에 문서로 기록해야 한다.

용량 중단 또는 변형에 관한 결정은 참여자의 임상 평가에 기초하여 의료 모니터와 상담하여 연구자에 의해 실행될 것이다.

약동학적 특성

혈청 샘플을 사용하여 구셀쿠맙 및 우스테키누맙의 PK를 평가할 것이다. 연구 기간 중에 또는 그 후에 발생하는 문제를 다루는 안전성 또는 효능 양상을 평가하기 위하여, 면역원성의 추가의 특성화를 위하여, 또는 관련 바이오마커의 평가를 위하여, 항-NKG2D 항체와 우스테키누맙 및 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 항체의 혈청 농도의 분석을 위해 수집된 샘플이 추가로 사용될 수 있다. 유전자 분석은 이들 혈청 샘플에 대해 수행되지 않을 것이다. 대상체의 비밀보장이 유지될 것이다.

평가

연구 작용제의 혈청 농도만이 평가될 방문 시에 (즉, 연구 작용제에 대한 항체는 평가되지 않을 것임), 1개의 충분한 부피의 정맥 혈액 샘플이 수집되어야 하고, 각 혈청 샘플은 2개의 분취물로 나누어져야 한다 (하나는 연구 작용제의 혈청 농도에 대한 것이고, 다른 하나는 예비용임). 연구 작용제 및 연구 작용제에 대한 항체의 혈청 농도가 평가될 방문 시에, 1개의 충분한 부피의 정맥 혈액 샘플이 수집되어야 한다. 각 혈청 샘플은 3개의 분취물로 나누어질 것이다 (각각 연구 작용제의 혈청 농도에 대한 것, 연구 작용제에 대한 항체에 대한 것, 및 예비용임).

분석 절차

스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 검증되고 특이적이며 민감한 방법을 이용하여 항-NKG2D 항체 및 우스테키누맙의 농도를 결정하기 위해 혈청 샘플이 분석될 것이다.

약동학적 파라미터

혈청 샘플을 사용하여 활동 일정에 따라 모든 참여자로부터 채취한 혈액에 기초하여 다양한 구셀쿠맙 PK 파라미터를 평가할 것이다.

약력학

기준선 후 방문에서 수집된 혈액 샘플을 사용하여 염증성 PD 마커를 평가할 것이며, PD 시험 결과는 중앙 실험실에 의해 연구자에게 공개되지 않을 것이다.

C 반응성 단백질은 염증성 장 질환(IBD)에 걸린 환자에서 염증의 마커로서 유용한 것으로 입증되었다. 크론병에서, 상승된 CRP 농도는 중증 임상 활성, 상승된 침강 속도, 및 대장내시경에 의해 검출되는 바와 같은 활동성 질병과 연관되어 있다.오류! CRP의 측정을 위한 혈액 샘플은 모든 참여자로부터 수집될 것이다. CRP는 검증된 고민감도 CRP 검정을 이용하여 검정될 것이다.

배설물 칼프로텍틴은 IBD를 갖는 환자에서 장 염증 및 치료에 대한 반응을 확인함에 있어서 민감하고 특이적인 마커인 것으로 입증되었다. 배설물 칼프로텍틴 농도에 대한 3개의 대변 샘플이 모든 참여자로부터 수집될 것이다. 배설물 칼프로텍틴 농도에 대한 검정은 검증된 방법을 사용하여 수행될 것이다. 마이크로바이옴(microbiome)과 같은 장 염증 및 치료 반응과 관련된 추가의 마커에 대하여 추가의 시험이 또한 대변 샘플에 대해 수행될 수 있다.

유전학

현지 규정이 허용하는 경우에 필요에 따라, 약물유전체학적 연구를 가능하게 하기 위해 연구의 이 성분에 별도로 동의한 참여자로부터 약물유전체학적 혈액 샘플이 수집될 것이다. 약물유전체학적 연구에서의 대상체 참여는 선택적이다.

유전학적 (DNA) 변이는 약물 반응 및 관련된 임상 결과에서의 개체간 가변성에 대한 중요한 기여 인자일 수 있다. 유전학적 인자는 또한 질환 감수성 및 예후를 위한 마커로서 작용할 수 있으며, 중재에 상이하게 반응하는 집단 하위군을 확인할 수 있다.

임상 반응과 관련될 수 있는 유전학적 요인의 확인을 위해 DNA 샘플을 분석할 것이다. 이러한 연구는 1개 이상의 후보 유전자의 분석, 단일 핵산 다형성(SNP)의 평가, 또는 구셀쿠맙 또는 우스테키누맙 중재 및/또는 크론병에 관련된 전체 게놈의 분석(적절한 경우)으로 이루어질 수 있다. 유전자 분석을 위해 대략 10 mL의 전혈 샘플이 수집될 것이다.

2 상 용량-범위 연구(GALAXI 1)

1차 가설은, 12 주에 CDAI의 기준선으로부터의 감소에 의해 평가되는 바와 같이 구셀쿠맙이 위약에 비해 우월하다는 것이다.

3 상 용량-확인 연구(GALAXI 2 및 GALAXI 3)

1차 가설은, 12 주에 임상 관해를 달성하는 참여자의 비율에 의해 평가되는 바와 같이 구셀쿠맙 치료가 위약에 비해 우월하다는 것이다.

우스테키누맙과의 비교를 위한 주요 2차 가설에 있어서, 궁극적인 목표는 구셀쿠맙의 효능이 우스테키누맙에 비해 우월함을 입증하는 것이지만, 최종 결과가 단지 상대 효능 샘플 크기 결정을 나타낸다고 해도, 구셀쿠맙의 전반적인 프로파일이 우스테키누맙과 비교하여 양호할 수 있으므로(전반적인 효능 및 안전성의 관점에서), 비열등성에 대한 초기 시험이 포함된다.

가정

몇몇 공급원으로부터의 데이터는 하기 섹션에 요약된 바와 같이 2 상 및 3 상에서의 샘플 크기 결정에 대한 기저의 가정에 정보를 제공하였다. 이들은 이전에 TNF-길항제 요법에 실패했거나 불내성이었거나(본 명세서에서 TNF-실패로 지칭됨) 이전에 통상의 요법에 실패했거나 불내성이었던(본 명세서에서 CON-실패로 지칭됨) 크론병을 갖는 참여자에서 후원자에 의해 수행된 프로그램인, 3개의 연구(즉, CNTO1275CRD3001, CNTO1275CRD3002, 및 CNTO1275CRD3003)로 이루어진 우스테키누맙 크론병 3 상 프로그램, 및 대부분의 참여자가 이전에 생물학적 요법에 실패했거나 불내성이었던(본 명세서에서 BIO-실패로 지칭됨) 사람들이었던 리산키주맙 크론병 2 상 연구로부터의 데이터를 포함한다.

12 주째의 임상 관해

12 주에서의 BIO-실패 집단에 대한 가정은 하기에 기초하였다:

CNTO1275CRD3001에서, 8 주에 임상 관해 중인(150 미만의 CDAI) 참여자의 비율은 13.6%의 치료 차이의 경우에 위약 및 우스테키누맙 약 6 mg/㎏에 대해 각각 7.3% 및 20.9%였다.8

12 주에 위약에 대한 15%의 임상 관해율에 기초하여, 리산키주맙 2 상 연구는 12 주에 200 mg IV와 위약 사이의 임상 관해의 대략 9% 차이, 및 600 mg IV와 위약 사이의 대략 21% 차이를 시사했다.7

이들 데이터에 기초하여, BIO-실패 집단에서 12 주에 임상 관해율은 위약에 대해 10%, 구셀쿠맙 200 mg IV에 대해 20%, 그리고 구셀쿠맙 600 mg IV에 대해 30%인 것으로 가정된다.

12 주에서의 CON-실패 집단에 대한 가정은 하기에 기초하였다:

CNTO1275CRD3002에서, 8 주에 임상 관해 중인 참여자의 비율은 20.6%의 치료 차이의 경우에 위약 및 우스테키누맙 약 6 mg/㎏에 대해 각각 19.6% 및 40.2%였다.8

CON-실패 집단에서 구셀쿠맙 또는 다른 항-IL-23 제제에 대해서는 현재 이용가능한 데이터가 없다. CNTO1275CRD3002 및 유사한 집단에서의 및 이력 생물학 연구(historical biologic study)로부터의 데이터에 기초하여, BIO-실패 집단에서 관찰된 것과 비교하여 CON-실패 집단에서 활성과 위약 사이의 더 큰 치료 효과 차이를 가정하는 것이 합리적이다. 또한, CON-실패 집단에서의 용량-반응 경향은 BIO-실패 집단에서 관찰된 것과 유사한 것으로 가정된다.

이들 데이터 및 가정에 기초하여, CON-실패 집단에서 임상 관해율은 위약에 대해 20%, 구셀쿠맙 200 mg IV에 대해 40%, 그리고 구셀쿠맙 600 mg IV에 대해 50%인 것으로 가정된다.

구셀쿠맙 또는 다른 항-IL-23 제제로부터의 1200 mg IV 용량에 대한 데이터의 부재 하에, 적게 추산하면, 구셀쿠맙 1200 mg IV에 대한 임상 관해율은 BIO-실패 및 CON-실패 집단 둘 모두에 대해 최소한 구셀쿠맙 600 mg IV에 대한 것과 유사한 것으로 가정된다.

혼합 BIO-실패/CON-실패 집단을 고려하면, 12 주에 전반적 무작위배정 집단에 대한 가정은 하기에 기초한다:

CON-실패 환자 집단에서 참여자의 최소 25% 및 최대 50%의 비에 기초하여, 12 주에 임상 관해 중인 참여자의 비율은 위약에 대해 대략 12% 내지 15%, 구셀쿠맙 200 mg IV에 대해 대략 25% 내지 30%, 그리고 구셀쿠맙 600 mg IV 및 구셀쿠맙 1200 mg IV 둘 모두에 대해 대략 35% 내지 40%일 것으로 예상된다.

12 주에서의 CDAI의 변화

BIO-실패 집단 및 CON-실패 집단에 대한 가정은 하기에 기초하였다:

CNTO1275CRD3001에서, 8 주에 기준선으로부터의 평균 CDAI 변화는 위약 및 우스테키누맙 6 mg/㎏ 군에 대해 각각 -25.1(SD=91.41) 및 -78.7(SD=91.79)이었다.8

CNTO1275CRD3002에서, 8 주에 기준선으로부터의 평균 CDAI 변화는 위약 및 우스테키누맙 6 mg/㎏ 군에 대해 각각 -66.3(SD=97.81) 및 -116.3(SD=102.88)이었다.8

혼합 BIO-실패/CON-실패 집단을 고려하여, 12 주에 기준선으로부터의 평균 CDAI 감소는, 100의 공통 SD로 12 주에 위약에 대해 대략 45 내지 50, 구셀쿠맙 200 mg IV에 대해 대략 85 내지 95, 그리고 구셀쿠맙 600 mg IV 및 구셀쿠맙 1200 mg IV에 대해 대략 105 내지 115일 것으로 예상된다(상대적으로 더 작은 2 상 연구에서의 증가된 가변성을 고려함).

48 주째의 임상 관해

CNTO1275CRD3003에서 무작위배정 집단 및 비-무작위배정 집단을 조합함으로써 48 주에서의 임상 관해율을 유도하였으며, 우스테키누맙에 대해 TNF-실패 참여자에서 23% 및 CON-실패 참여자에서 50%의 임상 관해율이 유발되었다. 그러므로, 참여자의 최소 25% 및 최대 50%가 CON-실패 집단으로부터의 참여자인 전반적 무작위배정 집단은 우스테키누맙에 대해 48 주에 대략 30% 내지 36%의 임상 관해를 달성할 것으로 예상된다. 48 주에 구셀쿠맙과 우스테키누맙 사이의 임상 관해에는 15%의 유의미한 차이가 가정된다.

검정력 및 샘플 크기 계산

2 상 용량-범위 연구(GALAXI 1)

구셀쿠맙 고 IV 유도 용량과 위약 사이에서 12 주에 CDAI 점수의 기준선으로부터의 변화의 유의한 차이를 검출하기 위해, 2-샘플 t-검정을 사용하여(0.05 유의성 수준에서), 하기 기재된 2개의 분석 집단에 대해 2 상에 대한 검정력을 평가하였다.

100의 공통 SD로 12 주에 위약군에서의 대략 45 내지 50에 비해 구셀쿠맙 고 IV 유도 용량 군에서의 대략 105 내지 115의 기준선으로부터의 평균 CDAI 감소를 가정하여:

초기 용량 결정 코호트의 경우: 구셀쿠맙 고 IV 유도 용량 군에서 50 명의 참여자 및 위약군에서 50 명의 참여자가 α=0.05(양측)로 제어되는 1형 오차율에서 구셀쿠맙과 위약 사이의 치료 차이를 검출하기 위한 80% 초과의 검정력을 제공할 것이다(표 8). 5개의 용량 군으로, 초기 용량 결정 코호트에 대한 총 샘플 크기는 250 명의 대상이다.

총 2 상 집단의 경우: 3 상에 대해 용량 결정이 실행될 때까지 100 내지 250 명의 참여자가 이행 코호트 내로 등록될 것으로 예상된다. 따라서, 총 2 상 연구에 대한 샘플 크기는 최소 350 명의 참여자(용량 군당 70 명) 내지 최대 500 명의 참여자(용량 군당 100 명)의 범위일 것으로 예상된다. 참여자의 최소 수에 기초하는 검정력은, 12 주에서의 CDAI 점수의 기준선으로부터의 변화에 대해 90% 초과이고 12 주에서의 임상 관해에 대해 85% 초과이다(표 8).

[표 8]

12 주에서의 CDAI의 평균 변화 및 임상 관해를 달성하는 참여자의 비율에 기초하는 구셀쿠맙 대 위약의 치료 효과를 검출하기 위한 검정력

안전성 분석

유해 사건

AE를 확인하는 데 사용되는 축어적 용어는 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities, 국제 의학 용어 사전)를 사용하여 코딩될 것이다. 치료-관련 AE는 중재 단계 중에 시작된 AE이거나 기준선 이후에 악화된 기존 병태의 결과인 AE이다. 모든 보고된 치료-관련 AE가 분석에 포함될 것이다. 각각의 AE에 대해, 주어진 사건의 적어도 1회 발생을 경험한 대상체의 백분율이 치료군에 의해 요약될 것이다.

하기 AE의 분석을 사용하여 참여자의 안전성을 평가할 것이다:

AE의 빈도 및 유형.

SAE의 빈도 및 유형.

연구자에 의해 평가된 바와 같은 합리적으로 관련된 AE의 빈도 및 유형.

연구 중재의 중단으로 이어지는 AE의 빈도 및 유형.

감염의 빈도 및 유형.

시간적으로 주입과 관련된 AE의 빈도 및 유형.

주사 부위 반응의 빈도 및 유형.

사망하거나, AE로 인해 중재를 중단하거나, 중증 또는 심각한 AE를 경험하는 참여자에 대해, 적절한 경우, 요약, 목록, 데이터세트, 또는 참여자 서술이 제공될 수 있다.

임상 실험실 시험

참여자 안전성을 평가하기 위해 임상 실험실 시험의 하기 요약이 사용될 것이다:

실험실 파라미터 및 실험실 파라미터의 기준선으로부터의 변화(혈액학 및 화학).

기준선 후 실험실 값에 대한 최대 NCI-CTCAE 독성 등급의 요약(혈액학 및 화학).

2 이상의 NCI-CTCAE 등급의 임의의 비정상적 기준선 후 실험실 값을 갖는 참여자의 목록 또한 제공될 것이다.

자살 관념 및 거동

C-SSRS 및 AE에 기초한 자살 관념 및 거동은 서술적으로 요약될 것이다.

기타 분석

약동학적 분석

혈청 항-NKG2D 항체 및 우스테키누맙 농도의 기술 통계는 각 샘플링 시점에서 계산될 것이다. 이들 농도는 각각의 치료군에 대해 시간 경과에 따라 요약될 것이다.

최저 정량 가능한 농도 미만의 모든 농도 또는 누락 데이터는 농도 데이터베이스 또는 데이터 제시에서 그와 같이 표지될 것이다. 정량 가능한 최저 농도 미만의 농도는 요약 통계에서 0으로 처리될 것이다.

비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM)을 사용한 항-NKG2D 항체에 대한 집단 PK 분석 접근법이 PK 파라미터를 평가하는 데 이용될 것이다. 집단 PK 파라미터 추정치에 대한 중요한 공변량의 영향이 평가될 수 있다. 세부사항이 집단 PK 분석 계획에서 제공될 것이고, 집단 PK 분석의 결과는 별도의 기술 보고서에 제시될 것이다.

참여자는 그들의 데이터가 PK의 정확한 평가를 허용하지 않는 경우에(예를 들어, 연구 중재의 불완전한 투여; 연구 중재 투여의 시간을 놓침) PK 분석으로부터 배제될 것이다. 분석에 대한 상세한 규칙이 SAP에 특정될 것이다.

면역원성 분석

우스테키누맙에 대한 항체의 발생률 및 역가는, 우스테키누맙의 적어도 1회 투여를 제공받았고 우스테키누맙에 대한 항체의 검출에 적절한 샘플을 갖는 대상체(즉, 우스테키누맙의 최초 용량 후에 적어도 1개의 샘플을 얻은 대상체)에 대해 요약될 것이다.

항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체의 목록이 제공될 것이다. 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 항체의 최대 역가가 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체에 대해 제공될 것이다.

항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 중화 항체(NAb)의 발생률이, 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이고 항-NKG2D 항체 또는 우스테키누맙에 대한 NAb에 대해 평가 가능한 샘플이 있는 대상체에 대해 요약될 것이다.

바이오마커 분석

최근의 연구 데이터가 유용한 과학적 정보를 제공할 가능성을 나타내지 않는 경우, 계획된 바이오마커 분석이 연기될 수 있다. 컷오프 일자 후에 계약 판매자(contract vendor) 또는 후원자에 의해 수령된 임의의 바이오마커 샘플은 분석되지 않을 것이므로 바이오마커 분석으로부터 배제될 것이다.

시간 경과에 따라 얻어진 혈청 단백질 분석물 및 전혈 RNA의 변화가 처리군에 의해 요약될 것이다. 선택 마커에서의 기준선 수준 및 기준선으로부터의 변화와 치료에 대한 반응 사이의 관련성이 탐색될 것이다. RNA 분석은 별도의 기술 보고서에 요약될 것이다.

바이오마커 분석은 구셀쿠맙의 효과를 특성화하여, 치료에 관련된 바이오마커를 확인하고, 이들 바이오마커가 구셀쿠맙에 대한 반응을 예측할 수 있는지를 결정할 것이다. 혈청, 전혈 분석, 대변, 및 점막 생검 분석 (조직학을 포함함)의 결과는 별도의 기술 보고서로 보고될 것이다.

약동학적/약력학적 분석

혈청 구셀쿠맙 농도와 효능 측정치 사이의 관계를 그래프로 분석할 것이다. 임의의 시각적 경향이 관찰되는 경우, E-R 관계를 설명하기 위해 적합한 집단 PK/PD 모델이 개발될 수 있다. 세부사항은 집단 PK 분석 계획에 제공되어 있을 것이며, 집단 PK 분석의 결과는 별도의 기술 보고서에 제시될 것이다.

의료 자원 이용 및 건강 경제학 분석

작업 생산성을 포함하는 의료 자원 이용 및 건강 경제학이 치료군에 의해 요약될 것이다.

서열 목록

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 1

Asn Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 2

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 2

Ser Asn Tyr Ile Ser

1 5

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 3

Asn Tyr Trp Ile Ser

1 5

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 4

Ser Tyr Trp Ile Thr

1 5

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 5

Asn Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 6

Ser Phe Gly Met Ser

1 5

<210> 7

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 7

Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 8

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 8

Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Phe Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 9

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 9

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 10

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 10

Ile Ile Ile Pro Pro Ile Gly Asn Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 11

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 11

Leu Ile Asp Pro Asn Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 12

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 12

Leu Ile Asp Pro Val Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 13

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 13

Leu Ile Asp Pro Met Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 14

<211> 16

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 14

Ile Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

1 5 10 15

<210> 15

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 15

Ile Ser Pro Gly Thr Gly Ile Asn Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 16

<211> 17

<212> PRT

<213> 인공 서열

<220>

<223> 합성 인간 서열

<220>

<221> 불확실함

<222> (1)

<223> 여기서 Xaa는 G, I, 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (2)

<223> 여기서 Xaa는 I 또는 S일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (3)

<223> 여기서 Xaa는 I, P, N, 또는 D일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (4)

<223> 여기서 Xaa는 P, G, 또는 A일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (5)

<223> 여기서 Xaa는 I, M, P,

<223> T, H, N, 또는 V일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (6)

<223> 여기서 Xaa는 F, I, G, 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (7)

<223> 여기서 Xaa는 G 또는 I일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (8)

<223> 여기서 Xaa는 H, Y, N, 또는 G일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (9)

<223> 여기서 Xaa는 A 또는 T일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (10)

<223> 여기서 Xaa는 N, W, 또는 Y일 수 있음

<400> 16

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 17

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 17

Trp Ile Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Glu

1 5 10 15

Gly

<210> 18

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 18

Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 19

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 19

Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 20

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 20

Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 21

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 21

Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 22

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 22

Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Val Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 23

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 23

Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ser Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 24

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 24

Phe Ile Ser Pro Asp Gly Ser His Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 25

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 25

Ile Ile Ser Pro Ser Gly Ser Thr Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 26

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 26

Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ala Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 27

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 27

Ile Ile Asp Pro Val Ser Ser Trp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 28

<211> 17

<212> PRT

<213> 인공 서열

<220>

<223> 합성 인간 서열

<220>

<221> 불확실함

<222> (3)

<223> 여기서 Xaa는 D 또는 S일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (5)

<223> 여기서 Xaa는 S, V, D, 또는 T일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (6)

<223> 여기서 Xaa는 N, S, 또는 G일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (8)

<223> 여기서 Xaa는 Y, W, T, H, V, S, 또는 A일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (10)

<223> 여기서 Xaa는 N, D, R, K, 또는 W일 수 있음

<400> 28

Ile Ile Xaa Pro Xaa Xaa Ser Xaa Thr Xaa Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 29

<211> 17

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 29

Asn Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 30

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 30

Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 31

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 31

Asn Ile Glu His Lys Phe Met Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 32

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 32

Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr His Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 33

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 33

Ser Ile Glu His Lys Tyr Thr Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 34

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 34

Gln Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 35

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 35

Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Phe Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 36

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 36

Asn Ile Glu Gly Lys Tyr Thr Ser Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 37

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 37

Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Leu Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 38

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 38

Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 39

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 39

Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 40

<211> 8

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 40

Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val

1 5

<210> 41

<211> 18

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 41

Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met Phe

1 5 10 15

Asp Leu

<210> 42

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 42

His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr

1 5

<210> 43

<211> 12

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 43

Gly Thr Phe Trp Ser Phe Gly Asn Tyr Phe Ala Asn

1 5 10

<210> 44

<211> 8

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 44

Trp Tyr Tyr Lys Pro Phe Asp Val

1 5

<210> 45

<211> 12

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 45

Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn

1 5 10

<210> 46

<211> 12

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 46

Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 47

<211> 12

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 47

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 48

<211> 13

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 48

Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 49

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 49

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Phe Tyr Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 50

<211> 14

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 50

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Gly Tyr Asp Val His

1 5 10

<210> 51

<211> 14

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 51

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser

1 5 10

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 52

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 53

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 53

Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr

1 5

<210> 54

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 54

Gly Asn Thr His Arg Pro Ser

1 5

<210> 55

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 55

Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 56

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 56

Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 57

<211> 7

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 57

Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser

1 5

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 58

His Gln Tyr Gly Ser Ile Ser Thr Thr

1 5

<210> 59

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 59

Gln Gln Tyr Ser His Leu Leu Ile Thr

1 5

<210> 60

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 60

Gln Gln Tyr Ser His Ile Ser Leu Thr

1 5

<210> 61

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 61

Gln Gln Phe Ala His Ile Leu Leu Thr

1 5

<210> 62

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 62

Gln Gln Thr Ser Asn Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 63

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 63

Gln Gln Phe Ile Thr Tyr Leu Pro Thr

1 5

<210> 64

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 64

Gln Gln Asp Ala Leu Ser Pro Phe Thr

1 5

<210> 65

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 65

Gln Gln Asp Arg Gly Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 66

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 66

Gln Gln Ser Leu Asn Ile Pro Phe Thr

1 5

<210> 67

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 67

Gln Gln Asp Thr Ser Ser Pro Phe Thr

1 5

<210> 68

<211> 10

<212> PRT

<213> 인공 서열

<220>

<223> 합성 인간 서열

<220>

<221> 불확실함

<222> (3)

<223> 여기서 Xaa는 T, F, D, 또는 S일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (4)

<223> 여기서 Xaa는 S, I, A, T, R, 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (5)

<223> 여기서 Xaa는 N, T, L, S, 또는 G일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (6)

<223> 여기서 Xaa는 T, Y, S, 또는 I일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (7)

<223> 여기서 Xaa는 P 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (8)

<223> 여기서 Xaa는 F 또는 P일 수 있음

<400> 68

Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Thr

1 5 10

<210> 69

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 69

Gln Thr Tyr Ala Ser Leu Gly Pro Gly Glu Val

1 5 10

<210> 70

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 70

Gln Gln Tyr Ser Ser Glu Pro Val Thr

1 5

<210> 71

<211> 9

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 71

Ser Ser Trp Thr Pro Ser Ser Val Val

1 5

<210> 72

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 72

Ser Ser Trp Thr Asp Thr Pro Asn Met Ile Val

1 5 10

<210> 73

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 73

Ala Ser Trp Thr Asp Gly Leu Ser Leu Val Val

1 5 10

<210> 74

<211> 11

<212> PRT

<213> 인공 서열

<220>

<223> 합성 인간 서열

<220>

<221> 불확실함

<222> (1)

<223> 여기서 Xaa는 S 또는 A일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (6)

<223> 여기서 Xaa는 T 또는 G일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (7)

<223> 여기서 Xaa는 P 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (8)

<223> 여기서 Xaa는 S 또는 N일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (9)

<223> 여기서 Xaa는 S, M, 또는 L일 수 있음

<220>

<221> 불확실함

<222> (10)

<223> 여기서 Xaa는 I 또는 V일 수 있음

<400> 74

Xaa Ser Trp Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val

1 5 10

<210> 75

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 75

Ser Ser Tyr Asp Thr Asn Lys Pro Leu Val Val

1 5 10

<210> 76

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 76

Gly Ser Tyr Asp Val Tyr Gly Arg Phe Tyr Val

1 5 10

<210> 77

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 77

Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Leu Gln Arg Ile Val

1 5 10

<210> 78

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 78

Gln Thr Tyr Tyr Phe Ser Tyr Ser Gly Pro Val

1 5 10

<210> 79

<211> 11

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 79

Gly Ser Trp Asp Pro Ile Phe Ser Tyr Glu Val

1 5 10

<210> 80

<211> 117

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 80

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 81

<211> 117

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 81

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Phe Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 82

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 82

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Ser Ile Ser

85 90 95

Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 83

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 83

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser His Ile Ser

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 84

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 84

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser His Leu Ile

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 85

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 85

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala His Ile Leu

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 86

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 86

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 87

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 87

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Ile Pro Pro Ile Gly Asn Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 88

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 88

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ser Pro Gly Thr Gly Ile Asn Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 89

<211> 126

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 89

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

50 55 60

Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

65 70 75 80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met

100 105 110

Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 90

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 90

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Leu Ile Asp Pro Asn Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 91

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 91

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Leu Ile Asp Pro Val Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 92

<211> 127

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 92

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Leu Ile Asp Pro Met Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met

100 105 110

Met Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 93

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 93

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Ser Asn Thr Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 94

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 94

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Ser Asn Thr Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 95

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 95

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ile Thr Tyr Leu

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 96

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 96

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ala Leu Ser Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 97

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 97

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Arg Gly Thr Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 98

<211> 108

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 98

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Asn Ile Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 99

<211> 116

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 99

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Glu Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 100

<211> 110

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 100

Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr

20 25 30

Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Asn Thr His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Ala Ser Leu Gly

85 90 95

Pro Gly Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 101

<211> 121

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 101

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Phe Trp Ser Phe Gly Asn Tyr Phe Ala Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 102

<211> 107

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 102

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Phe Tyr Asn

20 25 30

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85 90 95

Gly Arg Phe Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 132

<211> 111

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 132

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Pro Ile

85 90 95

Phe Ser Tyr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 133

<211> 381

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 133

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatggggatc agccctggca ccggtatcaa cgcatactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagcaag 300

aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360

accctggtga ccgtgagcag c 381

<210> 134

<211> 381

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 134

caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgccaggcc 120

cccggccagg gcctggagtg gatgggcatc agccccggca ccggcatcaa cgcctactac 180

gcccagaagt tccagggccg cgtgaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240

atggagctga gcagcctgcg cagcgaggac accgccgtgt actactgcgc ccgcagcaag 300

aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360

accctggtga ccgtgagcag c 381

<210> 135

<211> 381

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 135

caggtgcaat tggttcagtc tggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtg 60

agctgcaaag cctccggagg cactttttct tctaattata tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggcagg gtctcgagtg gatgggcatt tctcctggta ctggtattaa tgcttattat 180

gctcagaagt ttcagggtcg ggtgaccatt accgcggatg aaagcaccag caccgcgtat 240

atggaactga gcagcctgcg tagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgttctaag 300

aagggtatgt atggtggttg gacttatcct cttatgatgt ttgatctttg gggccaaggc 360

accctggtga cggttagctc a 381

<210> 136

<211> 324

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 136

gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gcgcgccacc 60

ctgagctgcc gcgccagcca gagcgtgagc agcaactacc tggcctggta ccagcagaag 120

cccggccagg ccccccgcct gctgatctac tacgccagcc gccgcgccac cggcgtgccc 180

gcccgcttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctggag 240

cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagaccagca acaccccctt caccttcggc 300

cagggcacca aggtggagat caag 324

<210> 137

<211> 324

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 137

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccaacagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tacgcatccc gcagggccac tggcgtgcca 180

gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 240

cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300

cagggtacga aagttgaaat taaa 324

<210> 138

<211> 324

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 138

gagatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60

ctgagctgca gagcgagcca gtctgtttct tctaattatc tggcttggta ccagcagaaa 120

ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat tatgcttctc gtcgtgcaac tggggtcccg 180

gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240

cctgaagact ttgcggtgta ttattgccag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300

cagggtacga aagttgaaat taaa 324

<210> 139

<211> 351

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 139

gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atcgacccta gcaactctta caccagatac 180

agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagatggtac 300

tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351

<210> 140

<211> 351

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 140

gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60

agctgcaagg gcagcggcta cagcttcagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcgacccca gcaacagcta cacccgctac 180

agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc ccgctggtac 300

tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351

<210> 141

<211> 351

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 141

gaggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60

agctgcaaag gttccggata ttccttttct aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120

cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcatt atcgatccgt ctaatagcta tacccgctat 180

tctccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240

cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttggtat 300

tataagcctt ttgatgtttg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351

<210> 142

<211> 336

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 142

cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60

tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg agcggttatg atgtacactg gtaccagcag 120

cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaagcggcc ctcaggggtc 180

cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240

cagagcgagg atgaggctga ttattactgc gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300

gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336

<210> 143

<211> 336

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 143

cagagcgtgc tgacccagcc ccccagcgtg agcggcgccc ccggccagcg cgtgaccatc 60

agctgcaccg gcagcagcag caacatcggc agcggctacg acgtgcactg gtaccagcag 120

ctgcccggca ccgcccccaa gctgctgatc tacggcaaca gcaagcgccc cagcggcgtg 180

cccgaccgct tcagcggcag caagagcggc accagcgcca gcctggccat caccggcctc 240

cagagcgagg acgaggccga ctactactgt gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300

gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336

<210> 144

<211> 336

<212> DNA

<213> 호모 사피엔스

<400> 144

cagagcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60

tcgtgtacgg gcagcagcag caacattggt tctggttatg atgtgcattg gtaccagcag 120

ttgcccggga cggcgccgaa acttctgatt tatggtaatt ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180

ccggatcgtt ttagcggatc caaaagcggc accagcgcga gccttgcgat tacgggcctg 240

caaagcgaag acgaagcgga ttattattgc gcttcttgga ctgatggtct ttctcttgtt 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggc 336

<210> 145

<211> 189

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 145

Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr

1 5 10 15

Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln

20 25 30

Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His

35 40 45

Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr

50 55 60

Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln

65 70 75 80

Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly

85 90 95

Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu

100 105 110

Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gln Leu His Ala Ser Leu

115 120 125

Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr

130 135 140

Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu

145 150 155 160

Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala

165 170 175

Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro

180 185

<210> 146

<211> 19

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 146

Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 147

<211> 123

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 147

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 148

<211> 12

<212> PRT

<213> 호모 사피엔스

<400> 148

His Gln Gly Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly

1 5 10

SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. CHAN, DAPHNE ADEDOKUN, OMONIYI CHEN, YANG SZAPARY, PHILIPPE <120> METHODS OF TREATING CROHN'S DISEASE WITH ANTI-IL23 SPECIFIC ANTIBODY <130> JBI5153WOPC1 <140> To Be Assigned <141> 2019-03-04 <150> 62/638624 <151> 2018-03-05 <160> 148 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asn Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Asn Tyr Ile Ser 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asn Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ser Tyr Trp Ile Thr 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asn Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ser Phe Gly Met Ser 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Phe Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Ile Ile Ile Pro Pro Ile Gly Asn Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Leu Ile Asp Pro Asn Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Leu Ile Asp Pro Val Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Leu Ile Asp Pro Met Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Ile Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 1 5 10 15 <210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Ile Ser Pro Gly Thr Gly Ile Asn Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 16 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (1) <223> Where Xaa can be G, I, or L <220> <221> unsure <222> (2) <223> Where Xaa can be I or S <220> <221> unsure <222> (3) <223> Where Xaa can be I, P, N, or D <220> <221> unsure <222> (4) <223> Where Xaa can be P, G, or A <220> <221> unsure <222> (5) <223> Where Xaa can be I, M, P, <223> T, H, N, or V <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be F, I, G, or L <220> <221> unsure <222> (7) <223> Where Xaa can G or I <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be H, Y, N, or G <220> <221> unsure <222> (9) <223> Where Xaa can be A or T <220> <221> unsure <222> (10) <223> Where Xaa can be N, W, or Y <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Trp Ile Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Glu 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Val Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ser Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Phe Ile Ser Pro Asp Gly Ser His Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Ile Ile Ser Pro Ser Gly Ser Thr Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ala Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ile Ile Asp Pro Val Ser Ser Trp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (3) <223> Where Xaa can be D or S <220> <221> unsure <222> (5) <223> Where Xaa can be S, V, D, or T <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be N, S, or G <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be Y, W, T, H, V, S, or A <220> <221> unsure <222> (10) <223> Where Xaa can be N, D, R, K, or W <400> 28 Ile Ile Xaa Pro Xaa Xaa Ser Xaa Thr Xaa Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Asn Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 31 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Asn Ile Glu His Lys Phe Met Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr His Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 33 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Ser Ile Glu His Lys Tyr Thr Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 34 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Gln Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 35 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Phe Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 36 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Asn Ile Glu Gly Lys Tyr Thr Ser Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 37 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 38 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 39 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val 1 5 <210> 41 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Gly Thr Phe Trp Ser Phe Gly Asn Tyr Phe Ala Asn 1 5 10 <210> 44 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Trp Tyr Tyr Lys Pro Phe Asp Val 1 5 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Arg 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<213> Homo sapiens <400> 56 Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 His Gln Tyr Gly Ser Ile Ser Thr Thr 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 Gln Gln Tyr Ser His Leu Leu Ile Thr 1 5 <210> 60 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60 Gln Gln Tyr Ser His Ile Ser Leu Thr 1 5 <210> 61 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 61 Gln Gln Phe Ala His Ile Leu Leu Thr 1 5 <210> 62 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 Gln Gln Thr Ser Asn Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Gln Gln Phe Ile Thr Tyr Leu Pro Thr 1 5 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Gln Gln Asp Ala Leu Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 65 Gln Gln Asp Arg Gly Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 Gln Gln Ser Leu Asn Ile Pro Phe Thr 1 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<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Gln Thr Tyr Tyr Phe Ser Tyr Ser Gly Pro Val 1 5 10 <210> 79 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 79 Gly Ser Trp Asp Pro Ile Phe Ser Tyr Glu Val 1 5 10 <210> 80 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 81 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 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Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Val Tyr 85 90 95 Gly Arg Phe Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 132 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 132 Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Pro Ile 85 90 95 Phe Ser Tyr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 133 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 133 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggatc agccctggca ccggtatcaa cgcatactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagcaag 300 aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagcag c 381 <210> 134 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134 caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgccaggcc 120 cccggccagg gcctggagtg gatgggcatc agccccggca ccggcatcaa cgcctactac 180 gcccagaagt tccagggccg cgtgaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 atggagctga gcagcctgcg cagcgaggac accgccgtgt actactgcgc ccgcagcaag 300 aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagcag c 381 <210> 135 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 135 caggtgcaat tggttcagtc tggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtg 60 agctgcaaag cctccggagg cactttttct tctaattata tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggcagg gtctcgagtg gatgggcatt tctcctggta ctggtattaa tgcttattat 180 gctcagaagt ttcagggtcg ggtgaccatt accgcggatg aaagcaccag caccgcgtat 240 atggaactga gcagcctgcg tagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgttctaag 300 aagggtatgt atggtggttg gacttatcct cttatgatgt ttgatctttg gggccaaggc 360 accctggtga cggttagctc a 381 <210> 136 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gcgcgccacc 60 ctgagctgcc gcgccagcca gagcgtgagc agcaactacc tggcctggta ccagcagaag 120 cccggccagg ccccccgcct gctgatctac tacgccagcc gccgcgccac cggcgtgccc 180 gcccgcttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctggag 240 cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagaccagca acaccccctt caccttcggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 137 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 137 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccaacagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tacgcatccc gcagggccac tggcgtgcca 180 gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaa 324 <210> 138 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 138 gagatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60 ctgagctgca gagcgagcca gtctgtttct tctaattatc tggcttggta ccagcagaaa 120 ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat tatgcttctc gtcgtgcaac tggggtcccg 180 gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240 cctgaagact ttgcggtgta ttattgccag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaa 324 <210> 139 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 139 gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggata cagctttagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atcgacccta gcaactctta caccagatac 180 agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240 ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagatggtac 300 tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 140 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140 gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gcagcggcta cagcttcagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcgacccca gcaacagcta cacccgctac 180 agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240 ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc ccgctggtac 300 tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 141 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 gaggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttccttttct aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcatt atcgatccgt ctaatagcta tacccgctat 180 tctccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttggtat 300 tataagcctt ttgatgtttg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351 <210> 142 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg agcggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 cagagcgagg atgaggctga ttattactgc gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336 <210> 143 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 143 cagagcgtgc tgacccagcc ccccagcgtg agcggcgccc ccggccagcg cgtgaccatc 60 agctgcaccg gcagcagcag caacatcggc agcggctacg acgtgcactg gtaccagcag 120 ctgcccggca ccgcccccaa gctgctgatc tacggcaaca gcaagcgccc cagcggcgtg 180 cccgaccgct tcagcggcag caagagcggc accagcgcca gcctggccat caccggcctc 240 cagagcgagg acgaggccga ctactactgt gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336 <210> 144 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 cagagcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtacgg gcagcagcag caacattggt tctggttatg atgtgcattg gtaccagcag 120 ttgcccggga cggcgccgaa acttctgatt tatggtaatt ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180 ccggatcgtt ttagcggatc caaaagcggc accagcgcga gccttgcgat tacgggcctg 240 caaagcgaag acgaagcgga ttattattgc gcttcttgga ctgatggtct ttctcttgtt 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggc 336 <210> 145 <211> 189 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 1 5 10 15 Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln 20 25 30 Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45 Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60 Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln 65 70 75 80 Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly 85 90 95 Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu 100 105 110 Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gln Leu His Ala Ser Leu 115 120 125 Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr 130 135 140 Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu 145 150 155 160 Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala 165 170 175 Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 180 185 <210> 146 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146 Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 147 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 147 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Ser Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 148 His Gln Gly Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly 1 5 10

Claims (13)

1. IL-23에 대한 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은
   서열 번호 50의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열;
   서열 번호 56의 CDRL2 아미노산 서열; 및
   서열 번호 73의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며,
   상기 중쇄 가변 영역은
   서열 번호 5의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열;
   서열 번호 20의 CDRH2 아미노산 서열; 및
   서열 번호44의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는, 환자에서 크론병을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 항체가 초기 정맥내 용량, 초기 치료 후 4 주의 정맥내 용량, 초기 치료 후 8 주의 정맥내 용량, 및 8주에서의 용량 후 4 또는 8주마다의 피하 용량으로 투여되는 방법.
3. 제2항에 있어서, 정맥내 용량이 1200 mg, 600 mg, 및 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
4. 제3항에 있어서, 피하 용량이 100 mg 또는 200 mg인 방법.
5. 제4항에 있어서, 정맥내 용량이 1200 mg이고 피하 용량이 4 주마다 200 mg인 방법.
6. 제4항에 있어서, 정맥내 용량이 600 mg이고 피하 용량이 4 주마다 200 mg인 방법.
7. 제4항에 있어서, 정맥내 용량이 200 mg이고 피하 용량이 8 주마다 100 mg인 방법.
8. 제2항에 있어서, 환자가 항체에 대해 반응자이고 하기 나타낸 임상 종점을 충족시키는 것으로 확인되는 방법:
   (i) 12 주에서의 크론병 활성 지수(CDAI: Crohn's Disease Activity Index) 점수의 기준선으로부터의 변화. CDAI 점수는 8개의 상이한 크론병-관련 변수에 대한 정보를 수집함으로써 평가될 것이며, 점수는 0 내지 대략 600의 범위임. 시간 경과에 따른 감소는 질환 활성의 개선을 나타냄;
   (ii) 150 점 미만(<)의 CDAI로서 정의되는, 12 주에서의 임상 관해;
   (iii) 기준선으로부터 100 점 이상(>=)의 CDAI 점수의 감소 또는 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는, 12 주에서의 임상 반응;
   (iv) 평균 일일 대변 빈도(SF: stool frequency) 및 평균 일일 복부 통증(AP: abdominal pain) 점수에 기초하여 정의되는 12 주에서의 환자-보고 결과(PRO: Patient-Reported Outcome)-2 관해;
   (v) CDAI 점수에 기초한 임상 반응 및 C-반응성 단백질(CRP: C-reactive protein) 또는 배설물 칼프로텍틴의 기준선으로부터의 감소를 사용하여 정의되는 12 주에서의 임상 바이오마커 반응;
   (vi) 크론병에 대한 단순 내시경 점수(SES-CD: Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease)에 의해 측정된 12 주에서의 내시경 반응.
   SES-CD는 5개의 회결장 분절에 걸친 4개의 내시경 성분의 평가에 기초하며, 총점은 0 내지 56의 범위임;
   (vii) 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는 48 주에서의 임상 관해;
   (viii) 12 주와 48 주 사이의 모든 방문 중 대부분에 대해 150 미만의 CDAI로서 정의되는 48 주에서의 지속성 임상 관해;
   (ix) 48 주에 코르티코스테로이드를 받지 않으며 48 주에 150 미만의 CDAI 점수로서 정의되는 48 주에서의 무-코르티코스테로이드 임상 관해;
   (x) 평균 일일 대변 빈도(SF) 및 평균 일일 복부 통증(AP) 점수에 기초하여 정의되는 48 주에서의 PRO-2 관해. 환자-보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS: Patient-Reported Outcomes Measurement Information System)에 기초한 12 주에서의 피로 반응. 피로 단축 양식 7a는 피로의 중증도를 평가하는 7개의 항목을 포함하며, 더 높은 점수는 더 큰 피로를 나타냄; 및
   (xi) 크론병에 대한 단순 내시경 점수(SES-CD)에 의해 측정된 48 주에서의 내시경 반응.
9. 제8항에 있어서, 임상 종점(들)이 초기 치료 후 8, 12, 16, 20, 28, 32, 36, 40, 및/또는 44 주에 측정되는 방법.
10. 제7항에 있어서, 항체가 약제학적 조성물의 7.9%(w/v)의 수크로스, 4.0 mM의 히스티딘, 6.9 mM의 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트;
    0.053%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물 내에 존재하며;
    여기서 희석제는 표준 상태에서의 물인 방법.
11. 제1항에 있어서, 크론병을 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 추가의 약물이 면역억제제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 메토트렉세이트(MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 항-CD20 항체, 리툭시맙, TNF-억제제, 코르티코스테로이드, 및 공동-자극성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
13. 제1항에 있어서, 항체가 서열 번호 116의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 106의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역을 포함하는 방법.