JP2024038223A - 抗il23特異的抗体で治療した後の持続応答予測因子 - Google Patents
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Abstract
【課題】乾癬を有する患者を治療するための方法を提供する。【解決手段】IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、IL-23抗体による治療前及び治療中に、乾癬患者からの少なくとも1つの指標を測定した後に、投与間隔を延長して治療する方法である。【選択図】なし
Description
(配列表)
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により
本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ASCIIのコピーは、2019年7月
16日に作成され、ファイル名はJBI6008WOPCT1Seqlist.txtで
あり、そのサイズは4,096バイトである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により
本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ASCIIのコピーは、2019年7月
16日に作成され、ファイル名はJBI6008WOPCT1Seqlist.txtで
あり、そのサイズは4,096バイトである。
(発明の分野)
本発明は、IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療
するための方法に関する。特に、本発明は、IL-23抗体による治療前及び治療中に、
乾癬患者からの少なくとも1つの指標を測定した後に、IL-23抗体の維持療法を予測
する方法に関する。
本発明は、IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療
するための方法に関する。特に、本発明は、IL-23抗体による治療前及び治療中に、
乾癬患者からの少なくとも1つの指標を測定した後に、IL-23抗体の維持療法を予測
する方法に関する。
インターロイキン(interleukin、IL)-12は、2つのジスルフィド結合グリコシ
ル化タンパク質サブユニット(それらのおおよその分子量のためにp35及びp40と表
記される)から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。IL-12は
主に抗原提示細胞によって産生され、T細胞又はナチュラルキラー(natural killer、N
K)細胞の表面上に発現される2鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促
進する。IL-12受容体β-1(IL-12Rβ1)鎖は、IL-12のp40サブユ
ニットに結合し、IL-12とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしなが
ら、細胞内シグナル伝達(例えば、STAT4リン酸化)及び受容体保有細胞の活性化を
付与するのは、第2のレセプター鎖IL-12Rβ2のIL-12p35ライゲーション
である(Presky et al,1996)。抗原提示と並行するIL-12シグナ
ル伝達は、インターフェロンγ(interferon gamma、IFNγ)産生を特徴とするTヘル
パー1(T helper 1、Th1)表現型に向けてT細胞分化を引き起こすと考えられる(T
rinchieri,2003)。Th1細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫
を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これ
により、IL-12は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。
ル化タンパク質サブユニット(それらのおおよその分子量のためにp35及びp40と表
記される)から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。IL-12は
主に抗原提示細胞によって産生され、T細胞又はナチュラルキラー(natural killer、N
K)細胞の表面上に発現される2鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促
進する。IL-12受容体β-1(IL-12Rβ1)鎖は、IL-12のp40サブユ
ニットに結合し、IL-12とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしなが
ら、細胞内シグナル伝達(例えば、STAT4リン酸化)及び受容体保有細胞の活性化を
付与するのは、第2のレセプター鎖IL-12Rβ2のIL-12p35ライゲーション
である(Presky et al,1996)。抗原提示と並行するIL-12シグナ
ル伝達は、インターフェロンγ(interferon gamma、IFNγ)産生を特徴とするTヘル
パー1(T helper 1、Th1)表現型に向けてT細胞分化を引き起こすと考えられる(T
rinchieri,2003)。Th1細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫
を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これ
により、IL-12は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。
IL-12のp40タンパク質サブユニットはまた、p19と表記される別個のタンパ
ク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインIL-23を形成し得ることが発見さ
れた(Oppman et al,2000)。IL-23も2鎖受容体複合体を通して
シグナル伝達する。p40サブユニットは、IL-12とIL-23との間で共有される
ため、IL-12Rβ1鎖はIL-12とIL-23との間でも共有される。しかしなが
ら、IL-23特異的細胞内シグナル伝達(例えば、STAT3リン酸化)及びその後の
T細胞によるIL-17産生を付与するのは、IL-23受容体複合体IL-23Rの第
2の構成要素のIL-23p19ライゲーションである(Parham et al,2
002;Aggarwal et al.2003)。最近の研究は、IL-23の生物
学的機能とIL-12の生物学的機能は、これら2つのサイトカイン間の構造的類似性に
もかかわらず、異なることを示した(Langrish et al,2005)。
ク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインIL-23を形成し得ることが発見さ
れた(Oppman et al,2000)。IL-23も2鎖受容体複合体を通して
シグナル伝達する。p40サブユニットは、IL-12とIL-23との間で共有される
ため、IL-12Rβ1鎖はIL-12とIL-23との間でも共有される。しかしなが
ら、IL-23特異的細胞内シグナル伝達(例えば、STAT3リン酸化)及びその後の
T細胞によるIL-17産生を付与するのは、IL-23受容体複合体IL-23Rの第
2の構成要素のIL-23p19ライゲーションである(Parham et al,2
002;Aggarwal et al.2003)。最近の研究は、IL-23の生物
学的機能とIL-12の生物学的機能は、これら2つのサイトカイン間の構造的類似性に
もかかわらず、異なることを示した(Langrish et al,2005)。
抗体によるIL-12の中和が、乾癬、多発性硬化症(multiple sclerosis、MS)、
関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性(1型)真性糖尿病、及びブドウ膜炎の
動物モデルの処置において有効であるため、IL-12及びTh1細胞集団の異常な制御
は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている(Leonard et al,199
5、Hong et al.,1999、Malfait et al,1998、Da
vidson et al,1998)。しかしながら、これらの研究は共有p40サブ
ユニットを標的としたため、IL-12及びIL-23の両方がin vivoで中和さ
れた。したがって、IL-12又はIL-23が疾患を媒介していたかどうか、あるいは
疾患の抑制を達成するために両サイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない
。最近の研究は、IL-23阻害が抗IL-12p40戦略と同等の利益を提供し得るこ
とを、IL-23p19欠損マウス又はIL-23の特異的抗体中和により確認した(C
ua et al,2003、Murphy et al,2003、Benson e
t al 2004)。したがって、免疫介在性疾患におけるIL-23の特異的な役割
に関する証拠が増加している。IL-12経路を阻害することなくIL-23を中和する
ことは、重要な宿主防御免疫機構に限定された影響を有する免疫媒介疾患の有効な療法を
提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。
関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性(1型)真性糖尿病、及びブドウ膜炎の
動物モデルの処置において有効であるため、IL-12及びTh1細胞集団の異常な制御
は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている(Leonard et al,199
5、Hong et al.,1999、Malfait et al,1998、Da
vidson et al,1998)。しかしながら、これらの研究は共有p40サブ
ユニットを標的としたため、IL-12及びIL-23の両方がin vivoで中和さ
れた。したがって、IL-12又はIL-23が疾患を媒介していたかどうか、あるいは
疾患の抑制を達成するために両サイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない
。最近の研究は、IL-23阻害が抗IL-12p40戦略と同等の利益を提供し得るこ
とを、IL-23p19欠損マウス又はIL-23の特異的抗体中和により確認した(C
ua et al,2003、Murphy et al,2003、Benson e
t al 2004)。したがって、免疫介在性疾患におけるIL-23の特異的な役割
に関する証拠が増加している。IL-12経路を阻害することなくIL-23を中和する
ことは、重要な宿主防御免疫機構に限定された影響を有する免疫媒介疾患の有効な療法を
提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。
乾癬は、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis、PsA)、うつ病、心血管疾患、高血
圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性
免疫媒介性皮膚疾患である。尋常性乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色
の鱗屑で覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損
ないかつ不具にすることが多く、かなりの割合の乾癬患者が手/爪、顔、足、及び生殖器
上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質(HRQoL)にかなりの程
度まで悪影響を及ぼし、物理的な皮膚症状を越えて日常活動に干渉する物理的及び心理社
会的負担を強要することを含む。例えば、乾癬は、家族、配偶者、社会、及び仕事関係に
悪影響を及ぼし、高いうつ病の発生率及び自殺傾向の増加に関連付けられている。
圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性
免疫媒介性皮膚疾患である。尋常性乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色
の鱗屑で覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損
ないかつ不具にすることが多く、かなりの割合の乾癬患者が手/爪、顔、足、及び生殖器
上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質(HRQoL)にかなりの程
度まで悪影響を及ぼし、物理的な皮膚症状を越えて日常活動に干渉する物理的及び心理社
会的負担を強要することを含む。例えば、乾癬は、家族、配偶者、社会、及び仕事関係に
悪影響を及ぼし、高いうつ病の発生率及び自殺傾向の増加に関連付けられている。
乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表
皮の肥厚、並びにCD3+Tリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにさ
れている。乾癬の疫学は十分に定義されていないが、遺伝子及びタンパク質分析は、IL
-12、IL-23、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾
癬疾患の重症性と相関し得ることを示した。乾癬の治療に使用されるいくつかの療法は、
それらの有効性に寄与すると推測されるIL-12及びIL-23のレベルを調節する。
Th1及びTh17細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着
分子の発現を誘導するエフェクターサイトカインを産生し得、そしてこれが今度は、単球
及び好中球の動員、T細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を
促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、T細胞、及び樹状細胞輸送を促進す
る化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増
殖の周期が確立される。
皮の肥厚、並びにCD3+Tリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにさ
れている。乾癬の疫学は十分に定義されていないが、遺伝子及びタンパク質分析は、IL
-12、IL-23、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾
癬疾患の重症性と相関し得ることを示した。乾癬の治療に使用されるいくつかの療法は、
それらの有効性に寄与すると推測されるIL-12及びIL-23のレベルを調節する。
Th1及びTh17細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着
分子の発現を誘導するエフェクターサイトカインを産生し得、そしてこれが今度は、単球
及び好中球の動員、T細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を
促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、T細胞、及び樹状細胞輸送を促進す
る化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増
殖の周期が確立される。
乾癬の病因の解明は、腫瘍壊死因子-α(tumor necrosis factor-alpha、TNF-α
)、インターロイキン(IL)-12及びIL-23の両方、並びに直近ではIL-17
及びIL-23単独を標的とする、有効な生物学的治療をもたらした(グセルクマブを使
用する第1相、第2相及び第3相臨床試験を含む)。グセルクマブ(CNTO1959と
しても知られる)は、IL-23のp19サブユニットに結合し、Tヘルパー(Th)1
7細胞及びCD8+IL17A産生細胞(Tc17細胞)の末端分化及び維持に必要とさ
れるIL-23の細胞内シグナル伝達及び下流シグナル伝達を阻害する完全ヒトIgG1
ラムダモノクローナル抗体である。
)、インターロイキン(IL)-12及びIL-23の両方、並びに直近ではIL-17
及びIL-23単独を標的とする、有効な生物学的治療をもたらした(グセルクマブを使
用する第1相、第2相及び第3相臨床試験を含む)。グセルクマブ(CNTO1959と
しても知られる)は、IL-23のp19サブユニットに結合し、Tヘルパー(Th)1
7細胞及びCD8+IL17A産生細胞(Tc17細胞)の末端分化及び維持に必要とさ
れるIL-23の細胞内シグナル伝達及び下流シグナル伝達を阻害する完全ヒトIgG1
ラムダモノクローナル抗体である。
第1の態様では、本発明は、IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を
有する患者を治療するための方法に関し、本方法は、
a.IL-23抗体を当該患者に投与することと、
b.当該患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.当該IL-23抗体による治療前及び治療中に、臨床パラメータ、薬物動態マーカ
ー、及び血清バイオマーカーからなる群から選択される、当該患者又は当該生体試料から
の少なくとも1つの指標を測定すること又は測定済みであることと、
d.当該測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.当該予測患者プロファイルに従って、当該IL-23抗体の当該維持療法を投与す
ることと、を含む。
有する患者を治療するための方法に関し、本方法は、
a.IL-23抗体を当該患者に投与することと、
b.当該患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.当該IL-23抗体による治療前及び治療中に、臨床パラメータ、薬物動態マーカ
ー、及び血清バイオマーカーからなる群から選択される、当該患者又は当該生体試料から
の少なくとも1つの指標を測定すること又は測定済みであることと、
d.当該測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.当該予測患者プロファイルに従って、当該IL-23抗体の当該維持療法を投与す
ることと、を含む。
好ましい実施形態では、抗IL-23特異的抗体は、グセルクマブである。
別の態様では、本発明は、IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有
する患者を治療するための方法に関し、本方法は、
a.グセルクマブを、当該患者に、100mgの用量で、初回投与、当該初回投与後の
4週目、及び4週目での当該投与後の8週毎に皮下投与することであって、当該患者は、
グセルクマブに対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0又は
1スコアを有するものとして同定される、ことと、
b.当該患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.グセルクマブによる治療前及び治療中に、罹患期間、BMI及び/又はIGAスコ
ア、並びにPASIを含む臨床パラメータと、グセルクマブの血中濃度を含む薬物動態マ
ーカーと、IL17F及びMIP1βを含む血清タンパク質バイオマーカーと、からなる
群から選択される、当該患者又は当該生体試料からの少なくとも1つの指標を、ベースラ
イン時に又は治療の28週目に測定すること又は測定済みであることと
d.当該測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.当該予測患者プロファイルに従って、当該IL-23抗体の当該維持療法を投与す
ることであって、当該維持療法は、8週毎よりも長い、12週毎、16週毎、20週毎、
24週毎、28週毎、32週毎、36週毎、40週毎、44週毎、及び48週毎からなる
群から選択される投与間隔で投与される、ことと、を含む。
する患者を治療するための方法に関し、本方法は、
a.グセルクマブを、当該患者に、100mgの用量で、初回投与、当該初回投与後の
4週目、及び4週目での当該投与後の8週毎に皮下投与することであって、当該患者は、
グセルクマブに対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0又は
1スコアを有するものとして同定される、ことと、
b.当該患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.グセルクマブによる治療前及び治療中に、罹患期間、BMI及び/又はIGAスコ
ア、並びにPASIを含む臨床パラメータと、グセルクマブの血中濃度を含む薬物動態マ
ーカーと、IL17F及びMIP1βを含む血清タンパク質バイオマーカーと、からなる
群から選択される、当該患者又は当該生体試料からの少なくとも1つの指標を、ベースラ
イン時に又は治療の28週目に測定すること又は測定済みであることと
d.当該測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.当該予測患者プロファイルに従って、当該IL-23抗体の当該維持療法を投与す
ることであって、当該維持療法は、8週毎よりも長い、12週毎、16週毎、20週毎、
24週毎、28週毎、32週毎、36週毎、40週毎、44週毎、及び48週毎からなる
群から選択される投与間隔で投与される、ことと、を含む。
本明細書で使用するとき、乾癬の治療方法は、単離された、組換え及び/又は合成抗I
L-23特異的ヒト抗体並びに診断及び治療組成物の投与、方法、並びにデバイスを含む
。
L-23特異的ヒト抗体並びに診断及び治療組成物の投与、方法、並びにデバイスを含む
。
本明細書で使用するとき、「抗IL-23特異的抗体」、「抗IL-23抗体」、「抗
体部分」、又は「抗体断片」及び/若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体の中に組
み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)若
しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、
フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはIL-23受容体又は結合タン
パク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少
なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は
任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えば
このような抗体は、in vitro、in situ及び/又はin vivoで、少
なくとも1つのIL-23活性若しくは結合、又はIL-23受容体活性若しくは結合を
、調節、低減、増大、拮抗、促進、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化及び/又は干渉する
。非限定的な例として、本発明の好適な抗IL-23抗体、特定された部分又は変異体は
、少なくとも1つのIL-23分子又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに
結合することができる。好適な抗IL-23抗体、特異的部分、又は変異体はまた、任意
選択的に、RNA、DNA、又はタンパク質合成、IL-23放出、IL-23受容体シ
グナル伝達、薄膜IL-23切断、IL-23活性、IL-23産生及び/又は合成など
であるがこれらに限定されない、少なくとも1つのIL-23活性又は機能にも影響を及
ぼすことができる。
体部分」、又は「抗体断片」及び/若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体の中に組
み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)若
しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、
フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはIL-23受容体又は結合タン
パク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少
なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は
任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えば
このような抗体は、in vitro、in situ及び/又はin vivoで、少
なくとも1つのIL-23活性若しくは結合、又はIL-23受容体活性若しくは結合を
、調節、低減、増大、拮抗、促進、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化及び/又は干渉する
。非限定的な例として、本発明の好適な抗IL-23抗体、特定された部分又は変異体は
、少なくとも1つのIL-23分子又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに
結合することができる。好適な抗IL-23抗体、特異的部分、又は変異体はまた、任意
選択的に、RNA、DNA、又はタンパク質合成、IL-23放出、IL-23受容体シ
グナル伝達、薄膜IL-23切断、IL-23活性、IL-23産生及び/又は合成など
であるがこれらに限定されない、少なくとも1つのIL-23活性又は機能にも影響を及
ぼすことができる。
用語「抗体」は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びその断片などといっ
た抗体の構造及び/若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定断片若しくは一
部分を含む、抗体、その消化断片、特定部分、及びバリアントを包含すること意図する。
機能断片として、哺乳類のIL-23に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、F
ab(例えば、パパイン消化による)、Fab’(例えば、ペプシン消化及び部分的還元
による)、及びF(ab’)2(例えば、ペプシン消化による)、facb(例えば、プ
ラスミン消化による)、pFc’(例えば、ペプシン又はプラスミン消化による)、Fd
(例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による)、Fv又はscFv(例えば
、分子生物学的技術による)断片が挙げられるがこれらに限定されない、IL-23又は
その部分に結合できる抗体断片が、本発明に包含される(例えば、上記のColliga
n,Immunologyを参照されたい)。
た抗体の構造及び/若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定断片若しくは一
部分を含む、抗体、その消化断片、特定部分、及びバリアントを包含すること意図する。
機能断片として、哺乳類のIL-23に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、F
ab(例えば、パパイン消化による)、Fab’(例えば、ペプシン消化及び部分的還元
による)、及びF(ab’)2(例えば、ペプシン消化による)、facb(例えば、プ
ラスミン消化による)、pFc’(例えば、ペプシン又はプラスミン消化による)、Fd
(例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による)、Fv又はscFv(例えば
、分子生物学的技術による)断片が挙げられるがこれらに限定されない、IL-23又は
その部分に結合できる抗体断片が、本発明に包含される(例えば、上記のColliga
n,Immunologyを参照されたい)。
かかる断片は、当該技術分野において既知であるような、及び/又は本明細書に記載の
ような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた
、1つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して
、様々な切断型で生成することができる。例えば、F(ab’)2重鎖部分をコード化す
る遺伝子の組み合わせは、重鎖のCH1ドメイン及び/又はヒンジ領域をコード化するD
NA配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に
結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質(contiguous p
rotein)として調製することができる。
ような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた
、1つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して
、様々な切断型で生成することができる。例えば、F(ab’)2重鎖部分をコード化す
る遺伝子の組み合わせは、重鎖のCH1ドメイン及び/又はヒンジ領域をコード化するD
NA配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に
結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質(contiguous p
rotein)として調製することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分(例
えば、CDR、フレームワーク、CL、CHドメイン(例えば、CH1、CH2、CH3
)、ヒンジ(VL、VH))が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非
免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン
配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細
胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビボにお
けるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突
然変異により導入された変異)を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトに
おいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の
類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、
類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択する
ことができる。同様に、名称に霊長類(サル、ヒヒ、チンパンジー等)、げっ歯類(マウ
ス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等)及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる
種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記
の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合により、及び好ましくは、
改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減さ
せる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
えば、CDR、フレームワーク、CL、CHドメイン(例えば、CH1、CH2、CH3
)、ヒンジ(VL、VH))が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非
免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン
配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細
胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビボにお
けるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突
然変異により導入された変異)を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトに
おいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の
類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、
類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択する
ことができる。同様に、名称に霊長類(サル、ヒヒ、チンパンジー等)、げっ歯類(マウ
ス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等)及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる
種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記
の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合により、及び好ましくは、
改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減さ
せる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン(例えば、重鎖及び/又は軽鎖
)遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生
成され得ることが指摘される。更に、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体で
は見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Fvは、重鎖の可変領域と軽鎖の可
変領域とを接続する2~約8個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチド
を含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
)遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生
成され得ることが指摘される。更に、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体で
は見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Fvは、重鎖の可変領域と軽鎖の可
変領域とを接続する2~約8個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチド
を含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
また、少なくとも2つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナルの、好
ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である、二重特異的抗体、異種特異的抗体、異種結合性
抗体、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも
1つのIL-23タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するもので
ある。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異
的抗体の組換え体生成は、2種の免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の共発現に基づくが、ここ
で2本の重鎖は異なる特異性を有する(Milstein and Cuello、Na
ture、305:537(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組
み合わせのために、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子
の可能な混合物を生成し、これらのうち1種のみが正しい二重特異的構造を有する。正確
な分子の精製(通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる)はかなり面倒
であり、生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第93/08829号
、米国特許第6,210,668号、同第6,193,967号、同第6,132,99
2号、同第6,106,833号、同第6,060,285号、同第6,037,453
号、同第6,010,902号、同第5,989,530号、同第5,959,084号
、同第5,959,083号、同第5,932,448号、同第5,833,985号、
同第5,821,333号、同第5,807,706号、同第5,643,759号、同
第5,601,819号、同第5,582,996号、同第5,496,549号、同第
4,676,980号、国際公開第91/00360号、同第92/00373号、欧州
特許第03089号、Traunecker et al.,EMBO J.10:36
55(1991)、Suresh et al.,Methods in Enzymo
logy 121:210(1986)に開示されており、これらの各々は、参照により
全体が本明細書に組み込まれる。
ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である、二重特異的抗体、異種特異的抗体、異種結合性
抗体、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも
1つのIL-23タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するもので
ある。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異
的抗体の組換え体生成は、2種の免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の共発現に基づくが、ここ
で2本の重鎖は異なる特異性を有する(Milstein and Cuello、Na
ture、305:537(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組
み合わせのために、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子
の可能な混合物を生成し、これらのうち1種のみが正しい二重特異的構造を有する。正確
な分子の精製(通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる)はかなり面倒
であり、生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第93/08829号
、米国特許第6,210,668号、同第6,193,967号、同第6,132,99
2号、同第6,106,833号、同第6,060,285号、同第6,037,453
号、同第6,010,902号、同第5,989,530号、同第5,959,084号
、同第5,959,083号、同第5,932,448号、同第5,833,985号、
同第5,821,333号、同第5,807,706号、同第5,643,759号、同
第5,601,819号、同第5,582,996号、同第5,496,549号、同第
4,676,980号、国際公開第91/00360号、同第92/00373号、欧州
特許第03089号、Traunecker et al.,EMBO J.10:36
55(1991)、Suresh et al.,Methods in Enzymo
logy 121:210(1986)に開示されており、これらの各々は、参照により
全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法及び組成物において有用である抗IL-23特異的抗体(IL-23特異
的抗体とも称される)(又はIL-23に対する抗体)は、IL-23への高親和性結合
、並びに任意選択的かつ好ましくは低毒性を有することを、任意選択的に特徴とし得る。
具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に
及び/又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗
体、その特定された断片、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用す
ることができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び/又は許容できる毒性を備
えて、長期間患者を治療する能力を、任意選択的に特徴とし得る。低い若しくは許容でき
る免疫原性、及び/又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与
することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約75%未満
、若しくは好ましくは約50%未満で有意にHAHA反応、HACA反応若しくはHAM
A反応が増加する、及び/又は治療される患者において低い力価(二重抗原酵素イムノア
ッセイで測定したとき約300未満、好ましくは約100未満)が増加することとして定
義される(Elliott et al.,Lancet 344:1125-1127
(1994)、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。「低い免疫原性」は、治療
期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される患者の25%未満、好ましくは治療さ
れる患者の10%未満で発生するとき、抗IL-23抗体で治療される患者における抗I
L-23抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。
的抗体とも称される)(又はIL-23に対する抗体)は、IL-23への高親和性結合
、並びに任意選択的かつ好ましくは低毒性を有することを、任意選択的に特徴とし得る。
具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に
及び/又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗
体、その特定された断片、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用す
ることができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び/又は許容できる毒性を備
えて、長期間患者を治療する能力を、任意選択的に特徴とし得る。低い若しくは許容でき
る免疫原性、及び/又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与
することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約75%未満
、若しくは好ましくは約50%未満で有意にHAHA反応、HACA反応若しくはHAM
A反応が増加する、及び/又は治療される患者において低い力価(二重抗原酵素イムノア
ッセイで測定したとき約300未満、好ましくは約100未満)が増加することとして定
義される(Elliott et al.,Lancet 344:1125-1127
(1994)、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。「低い免疫原性」は、治療
期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される患者の25%未満、好ましくは治療さ
れる患者の10%未満で発生するとき、抗IL-23抗体で治療される患者における抗I
L-23抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。
用語「治療する」又は「治療」及び同様の語は、本明細書において、望ましい薬理学的
、生理学的、又は治療的効果を得ることを意味する。この効果は、疾患、症状若しくは病
状を予防若しくは部分的に予防することに関して予防的であってよく、並びに/又は、疾
患、症状、病状、若しくはその疾患に起因する有害作用を部分的若しくは完全に治癒する
ことに関して治療的であってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用するとき、哺乳類
(特にヒト)の疾患の何らかの治療を包含し、これには、(a)疾患の素因があり得るが
まだ疾患を有していると診断はされていない対象において、疾患が発生するのを予防する
こと、(b)疾患を阻害する、すなわち、進行を止めること、又は(c)疾患を緩和する
、すなわち、疾患及び/又はその症状若しくは病状を退縮させることが含まれる。本発明
は、乾癬に関連する疾患を患う患者の治療を目的とする。本発明は、長期間にわたって乾
癬に起因する、かつ/又は、長期間にわたって生物学的系に存在する乾癬に対する生理学
的反応によってそのように生じたものである、有害作用を予防、阻害、又は緩和すること
に関係する
、生理学的、又は治療的効果を得ることを意味する。この効果は、疾患、症状若しくは病
状を予防若しくは部分的に予防することに関して予防的であってよく、並びに/又は、疾
患、症状、病状、若しくはその疾患に起因する有害作用を部分的若しくは完全に治癒する
ことに関して治療的であってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用するとき、哺乳類
(特にヒト)の疾患の何らかの治療を包含し、これには、(a)疾患の素因があり得るが
まだ疾患を有していると診断はされていない対象において、疾患が発生するのを予防する
こと、(b)疾患を阻害する、すなわち、進行を止めること、又は(c)疾患を緩和する
、すなわち、疾患及び/又はその症状若しくは病状を退縮させることが含まれる。本発明
は、乾癬に関連する疾患を患う患者の治療を目的とする。本発明は、長期間にわたって乾
癬に起因する、かつ/又は、長期間にわたって生物学的系に存在する乾癬に対する生理学
的反応によってそのように生じたものである、有害作用を予防、阻害、又は緩和すること
に関係する
用語「生体試料」は、生物から得られる様々な試料タイプを包含し、診断アッセイ又は
モニタリングアッセイで使用することができる。この用語は、生物学的起源の血液試料及
び他の液体試料、生検標本又は組織培養物又はこれらから誘導された細胞、並びにそれら
の子孫などの固形組織試料を包含する。この用語は、試薬による処理、可溶化、又は特定
の構成成分の濃縮などによって、試料の入手後に任意の方法で操作された試料を包含する
。この用語は、臨床試料を包含し、細胞培養、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物
学的流体、及び組織試料中の細胞もまた含む。用語「生体試料」は、組換え試料であって
もよい、又は組換え試料から誘導されてもよい試料から、臨床設定における試料を区別す
ることを意味する。
モニタリングアッセイで使用することができる。この用語は、生物学的起源の血液試料及
び他の液体試料、生検標本又は組織培養物又はこれらから誘導された細胞、並びにそれら
の子孫などの固形組織試料を包含する。この用語は、試薬による処理、可溶化、又は特定
の構成成分の濃縮などによって、試料の入手後に任意の方法で操作された試料を包含する
。この用語は、臨床試料を包含し、細胞培養、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物
学的流体、及び組織試料中の細胞もまた含む。用語「生体試料」は、組換え試料であって
もよい、又は組換え試料から誘導されてもよい試料から、臨床設定における試料を区別す
ることを意味する。
本明細書で使用するとき、「患者」は、少なくとも1つの予防薬又は治療薬を必要とす
るヒトである。好ましい実施形態では、予防薬又は治療薬は、IL-23抗体を含む。
るヒトである。好ましい実施形態では、予防薬又は治療薬は、IL-23抗体を含む。
例示的な実施形態では、それぞれの患者は、患者に関する個人情報(名前、住所など)
、並びに患者の服薬予定を含む患者の服薬情報の詳細を列挙する固有の患者プロファイル
を有する。一実施形態では、薬剤は、IL-23抗体を含む。本明細書で使用するとき、
患者プロファイルは、IL-23抗体の投与前及び投与中に患者から収集された任意の測
定値を更に含む。一実施形態では、収集された測定値は、少なくとも1つの臨床パラメー
タを含む。好ましい実施形態では、本発明のデータベースに含まれる臨床パラメータとし
ては、乾癬罹患期間、BMI、IGAスコアが挙げられると考えられるが、これらに限定
されない。PASI及び任意の他の標準的臨床所見は、医師によって行われる。別の実施
形態では、収集された測定値は、少なくとも1つの薬物動態マーカーを含む。好ましい実
施形態では、薬物動態マーカーは、IL-23抗体の血中濃度である。別の実施形態では
、収集された測定値は、少なくとも1つの血清タンパク質バイオマーカーを含む。好まし
い実施形態では、測定される血清タンパク質バイオマーカーとしては、IL17F及びM
IP1βが挙げられると考えられるが、これらに限定されない。
、並びに患者の服薬予定を含む患者の服薬情報の詳細を列挙する固有の患者プロファイル
を有する。一実施形態では、薬剤は、IL-23抗体を含む。本明細書で使用するとき、
患者プロファイルは、IL-23抗体の投与前及び投与中に患者から収集された任意の測
定値を更に含む。一実施形態では、収集された測定値は、少なくとも1つの臨床パラメー
タを含む。好ましい実施形態では、本発明のデータベースに含まれる臨床パラメータとし
ては、乾癬罹患期間、BMI、IGAスコアが挙げられると考えられるが、これらに限定
されない。PASI及び任意の他の標準的臨床所見は、医師によって行われる。別の実施
形態では、収集された測定値は、少なくとも1つの薬物動態マーカーを含む。好ましい実
施形態では、薬物動態マーカーは、IL-23抗体の血中濃度である。別の実施形態では
、収集された測定値は、少なくとも1つの血清タンパク質バイオマーカーを含む。好まし
い実施形態では、測定される血清タンパク質バイオマーカーとしては、IL17F及びM
IP1βが挙げられると考えられるが、これらに限定されない。
本発明の文脈において、「マーカー」は、患者からの生体試料中に存在するタンパク質
又はタンパク質断片に相当し、生体試料中のマーカーの量は、疾患の有無又は疾患状態の
改善若しくは低下などの、生物学的状態の変化を患者が示すかどうかに関する情報を提供
する。記載される一実施形態では、マーカーは、薬物動態マーカーである。別の実施形態
では、マーカーは、血清タンパク質マーカーである。
又はタンパク質断片に相当し、生体試料中のマーカーの量は、疾患の有無又は疾患状態の
改善若しくは低下などの、生物学的状態の変化を患者が示すかどうかに関する情報を提供
する。記載される一実施形態では、マーカーは、薬物動態マーカーである。別の実施形態
では、マーカーは、血清タンパク質マーカーである。
有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも1つの抗IL-23抗体又はその特定の変異体
の産生に使用することができ、これは、乾癬の症状を、診断、監視、調節、治療、緩和、
その発生率の防止の支援、又は低減するために、細胞、組織、器官又は動物(哺乳動物及
びヒトを含む)を測定するために又はそれらに作用するために使用することができる。
本発明の単離された核酸は、少なくとも1つの抗IL-23抗体又はその特定の変異体
の産生に使用することができ、これは、乾癬の症状を、診断、監視、調節、治療、緩和、
その発生率の防止の支援、又は低減するために、細胞、組織、器官又は動物(哺乳動物及
びヒトを含む)を測定するために又はそれらに作用するために使用することができる。
かかる方法は、症状、作用、又は機序のかかる調節、治療、緩和、予防、若しくは低減
を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも1つの抗IL-23抗
体を含む組成物又は医薬組成物を有効な量で投与することを含み得る。有効な量は、本明
細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を使用して行い決定する
とき、単回(例えば、ボーラス)、複数回、若しくは持続投与当たり約0.001~50
0mg/kgの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与当たり血清濃度が0.01~5
000μg/mLの血清濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含
んでもよい。
を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも1つの抗IL-23抗
体を含む組成物又は医薬組成物を有効な量で投与することを含み得る。有効な量は、本明
細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を使用して行い決定する
とき、単回(例えば、ボーラス)、複数回、若しくは持続投与当たり約0.001~50
0mg/kgの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与当たり血清濃度が0.01~5
000μg/mLの血清濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含
んでもよい。
引用文献
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照
によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ/又は
本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報
、又は電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用
可能な任意の他の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる
:Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in
Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,
NY,NY(1987-2001)、Sambrook,et al.,Molecul
ar Cloning:A Laboratory Manual,2nd Editi
on,Cold Spring Harbor,NY(1989)、Harlow an
d Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Co
ld Spring Harbor,NY(1989)、Colligan,et al
.,eds.,Current Protocols in Immunology,J
ohn Wiley&Sons,Inc.,NY(1994-2001)、Collig
an et al.,Current Protocols in Protein S
cience,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)
。
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照
によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ/又は
本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報
、又は電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用
可能な任意の他の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる
:Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in
Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,
NY,NY(1987-2001)、Sambrook,et al.,Molecul
ar Cloning:A Laboratory Manual,2nd Editi
on,Cold Spring Harbor,NY(1989)、Harlow an
d Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Co
ld Spring Harbor,NY(1989)、Colligan,et al
.,eds.,Current Protocols in Immunology,J
ohn Wiley&Sons,Inc.,NY(1994-2001)、Collig
an et al.,Current Protocols in Protein S
cience,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)
。
本発明の抗体-産生及び生成
本発明の方法に使用される少なくとも1つの抗IL-23は、任意選択的に、当該技術
分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団に
よって産生することができる。例えば、Ausubel,et al.,ed.,Cur
rent Protocols in Molecular Biology,John
Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987-2001)、Sambro
ok,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory
Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,N
Y(1989)、Harlow and Lane,antibodies,a Lab
oratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(198
9)、Colligan,et al.,eds.,Current Protocol
s in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(
1994-2001)、Colligan et al.,Current Proto
cols in Protein Science,John Wiley&Sons,
NY,NY,(1997-2001)を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細
書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される少なくとも1つの抗IL-23は、任意選択的に、当該技術
分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団に
よって産生することができる。例えば、Ausubel,et al.,ed.,Cur
rent Protocols in Molecular Biology,John
Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987-2001)、Sambro
ok,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory
Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,N
Y(1989)、Harlow and Lane,antibodies,a Lab
oratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(198
9)、Colligan,et al.,eds.,Current Protocol
s in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(
1994-2001)、Colligan et al.,Current Proto
cols in Protein Science,John Wiley&Sons,
NY,NY,(1997-2001)を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細
書に組み込まれる。
好ましい抗IL-23抗体は、配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号8
の軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を有し、かつ配列番号1、配列番号2、及び配列番号3
の重鎖CDRアミノ酸配列と、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6の軽鎖CDRア
ミノ酸配列と、を有する、グセルクマブ(CNTO1959とも称される)である。他の
抗IL-23抗体は本明細書に列挙される配列を有し、その全容は参照により本明細書に
組み込まれる米国特許第7,935,344号に記載されている。
の軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を有し、かつ配列番号1、配列番号2、及び配列番号3
の重鎖CDRアミノ酸配列と、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6の軽鎖CDRア
ミノ酸配列と、を有する、グセルクマブ(CNTO1959とも称される)である。他の
抗IL-23抗体は本明細書に列挙される配列を有し、その全容は参照により本明細書に
組み込まれる米国特許第7,935,344号に記載されている。
ヒトIL-23タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたIL-23
タンパク質及び/又はそれらの一部(合成ペプチドなどの合成分子を含む)などの適切な
免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得
る。免疫原性をもつ抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使
用して行うことができる。
タンパク質及び/又はそれらの一部(合成ペプチドなどの合成分子を含む)などの適切な
免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得
る。免疫原性をもつ抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使
用して行うことができる。
1つのアプローチでは、適切な不死細胞株(例えば、限定されないが、Sp2/0、S
p2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、L243、P3X6
3Ag8.653、Sp2 SA3、Sp2 MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5
、U937、MLA144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WE
HI、K-562、COS、RAJI、NIH 3T3、HL-60、MLA144、N
AMALWA、NEURO 2Aなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合
産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知
の任意の他の好適な細胞株)(例えば、www.atcc.org、www.lifet
ech.comなどを参照されたい)を、限定されないが、単離された又はクローン化さ
れた脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはB細胞含有細胞などの抗体産
生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、
藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒ
ツジ、霊長類、真核生物、ゲノムDNA、cDNA、rDNA、ミトコンドリアDNA若
しくはRNA、葉緑体DNA若しくはRNA、hnRNA、mRNA、tRNA、単一、
二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいず
れかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはCDR配列を発
現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記の
Ausubel及びColligan,Immunology chapter 2を参
照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
p2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、L243、P3X6
3Ag8.653、Sp2 SA3、Sp2 MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5
、U937、MLA144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WE
HI、K-562、COS、RAJI、NIH 3T3、HL-60、MLA144、N
AMALWA、NEURO 2Aなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合
産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知
の任意の他の好適な細胞株)(例えば、www.atcc.org、www.lifet
ech.comなどを参照されたい)を、限定されないが、単離された又はクローン化さ
れた脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはB細胞含有細胞などの抗体産
生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、
藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒ
ツジ、霊長類、真核生物、ゲノムDNA、cDNA、rDNA、ミトコンドリアDNA若
しくはRNA、葉緑体DNA若しくはRNA、hnRNA、mRNA、tRNA、単一、
二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいず
れかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはCDR配列を発
現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記の
Ausubel及びColligan,Immunology chapter 2を参
照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は
好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使
用して、本発明の抗体、特定された断片又はそのバリアントをコードする異種核酸若しく
は内在核酸を発現させることもできる。融合細胞(ハイブリドーマ)又は組換え細胞は、
選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別
又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体
を産生する細胞は、好適なアッセイ(例えばELISA)によって選択することができる
。
好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使
用して、本発明の抗体、特定された断片又はそのバリアントをコードする異種核酸若しく
は内在核酸を発現させることもできる。融合細胞(ハイブリドーマ)又は組換え細胞は、
選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別
又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体
を産生する細胞は、好適なアッセイ(例えばELISA)によって選択することができる
。
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する(例えば、バクテリオフ
ァージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、RNA、cDNAなどのディスプレイライブ
ラリであるがこれに限定されない、例えば、Cambridge antibody T
echnologies,Cambridgeshire,UK、MorphoSys,
Martinsreid/Planegg,DE、Biovation,Aberdee
n,Scotland,UK、BioInvent,Lund,Sweden、Dyax
Corp.,Enzon,Affymax/Biosite、Xoma,Berkel
ey,CA、Ixsys。例えば、欧州特許第368,684号、国際出願PCT/GB
91/01134号、国際出願PCT/GB92/01755号、国際出願PCT/GB
92/002240号、国際出願PCT/GB92/00883号、国際出願PCT/G
B93/00605号、米国特許出願第08/350260号(5/12/94)、国際
出願PCT/GB94/01422号、国際出願PCT/GB94/02662号、国際
出願PCT/GB97/01835号、(CAT/MRC)、国際公開第90/1444
3号、国際公開第90/14424号、国際公開第90/14430号、国際出願PCT
/US94/1234号、国際公開第92/18619号、国際公開第96/07754
号、(Scripps)、国際公開第96/13583号、国際公開第97/08320
号(MorphoSys)、国際公開第95/16027号(BioInvent)、国
際公開第88/06630号、国際公開第90/3809号(Dyax)、米国特許第4
,704,692号(Enzon)、国際出願PCT/US91/02989号(Aff
ymax)、国際公開第89/06283号、欧州特許第371998号、欧州特許第5
50400号、(Xoma)、欧州特許第229046号、国際出願PCT/US91/
07149号(Ixsys)、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質-
米国特許第5723323号、同第5763192号、同第5814476号、同第58
17483号、同第5824514号、同第5976862号、国際公開第86/058
03号、欧州特許第590689号(Ixsys、Applied Molecular
Evolution(AME)の前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込ま
れる)か、又は当該技術分野において既知であり、かつ/又は本明細書に記載される、ヒ
ト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存す
る(例えば、SCIDマウス、Nguyen et al.,Microbiol.Im
munol.41:901-907(1997)、Samdhu et al.,Cri
t.Rev.Biotechnol.16:95-118(1996)、Eren et
al.,Immunol.93:154-161(1998)(各々は、参照により全
体が組み込まれる)、並びに関連する特許及び出願)方法を含むがこれらに限定されない
、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かか
る技術には、リボソームディスプレイ(Hanes et al.,Proc.Natl
.Acad.Sci.USA,94:4937-4942(May 1997)、Han
es et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:1413
0-14135(Nov.1998))、単一細胞抗体生成技術(例えば、選択リンパ球
抗体方法(「SLAM」)(米国特許第5,627,052号、Wen et al.,
J.Immunol.17:887-892(1987);Babcook et al
.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-7848(19
96))、ゲルマイクロドロップレット(gel microdroplet)、及びフローサイトメトリ
ー(Powell et al.,Biotechnol.8:333-337(199
0)、One Cell Systems,Cambridge,MA、Gray et
al.,J.Imm.Meth.182:155-163(1995)、Kenny
et al.,Bio/Technol.13:787-790(1995))、B細胞
選択(Steenbakkers et al.,Molec.Biol.Report
s 19:125-134(1994)、Jonak et al.,Progress
Biotech,Vol.5,In Vitro Immunization in
Hybridoma Technology,Borrebaeck,ed.,Else
vier Science Publishers B.V.,Amsterdam,N
etherlands(1988))が挙げられるが、これらに限定されない。
ァージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、RNA、cDNAなどのディスプレイライブ
ラリであるがこれに限定されない、例えば、Cambridge antibody T
echnologies,Cambridgeshire,UK、MorphoSys,
Martinsreid/Planegg,DE、Biovation,Aberdee
n,Scotland,UK、BioInvent,Lund,Sweden、Dyax
Corp.,Enzon,Affymax/Biosite、Xoma,Berkel
ey,CA、Ixsys。例えば、欧州特許第368,684号、国際出願PCT/GB
91/01134号、国際出願PCT/GB92/01755号、国際出願PCT/GB
92/002240号、国際出願PCT/GB92/00883号、国際出願PCT/G
B93/00605号、米国特許出願第08/350260号(5/12/94)、国際
出願PCT/GB94/01422号、国際出願PCT/GB94/02662号、国際
出願PCT/GB97/01835号、(CAT/MRC)、国際公開第90/1444
3号、国際公開第90/14424号、国際公開第90/14430号、国際出願PCT
/US94/1234号、国際公開第92/18619号、国際公開第96/07754
号、(Scripps)、国際公開第96/13583号、国際公開第97/08320
号(MorphoSys)、国際公開第95/16027号(BioInvent)、国
際公開第88/06630号、国際公開第90/3809号(Dyax)、米国特許第4
,704,692号(Enzon)、国際出願PCT/US91/02989号(Aff
ymax)、国際公開第89/06283号、欧州特許第371998号、欧州特許第5
50400号、(Xoma)、欧州特許第229046号、国際出願PCT/US91/
07149号(Ixsys)、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質-
米国特許第5723323号、同第5763192号、同第5814476号、同第58
17483号、同第5824514号、同第5976862号、国際公開第86/058
03号、欧州特許第590689号(Ixsys、Applied Molecular
Evolution(AME)の前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込ま
れる)か、又は当該技術分野において既知であり、かつ/又は本明細書に記載される、ヒ
ト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存す
る(例えば、SCIDマウス、Nguyen et al.,Microbiol.Im
munol.41:901-907(1997)、Samdhu et al.,Cri
t.Rev.Biotechnol.16:95-118(1996)、Eren et
al.,Immunol.93:154-161(1998)(各々は、参照により全
体が組み込まれる)、並びに関連する特許及び出願)方法を含むがこれらに限定されない
、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かか
る技術には、リボソームディスプレイ(Hanes et al.,Proc.Natl
.Acad.Sci.USA,94:4937-4942(May 1997)、Han
es et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:1413
0-14135(Nov.1998))、単一細胞抗体生成技術(例えば、選択リンパ球
抗体方法(「SLAM」)(米国特許第5,627,052号、Wen et al.,
J.Immunol.17:887-892(1987);Babcook et al
.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-7848(19
96))、ゲルマイクロドロップレット(gel microdroplet)、及びフローサイトメトリ
ー(Powell et al.,Biotechnol.8:333-337(199
0)、One Cell Systems,Cambridge,MA、Gray et
al.,J.Imm.Meth.182:155-163(1995)、Kenny
et al.,Bio/Technol.13:787-790(1995))、B細胞
選択(Steenbakkers et al.,Molec.Biol.Report
s 19:125-134(1994)、Jonak et al.,Progress
Biotech,Vol.5,In Vitro Immunization in
Hybridoma Technology,Borrebaeck,ed.,Else
vier Science Publishers B.V.,Amsterdam,N
etherlands(1988))が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該
技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、
限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来
する1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「
インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、
典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメ
インから得られる。
技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、
限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来
する1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「
インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、
典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメ
インから得られる。
既知のヒトIg配列が、例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi、w
ww.ncbi.nih.gov/igblast、www.atcc.org/pha
ge/hdb.html、www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNM
ENTS.php、www.kabatdatabase.com/top.html、
ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat、www.sc
iquest.com/、www.abcam.com/、www.antibodyr
esource.com/onlinecomp.html、www.public.i
astate.edu/~pedro/research_tools.html、ww
w.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.h
tm、www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vla
b/、www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.h
tml、mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.
html、www.immunologylink.com、pathbox.wust
l.edu/~hcenter/index.html、www.appliedbio
systems.com、www.nal.usda.gov/awic/pubs/a
ntibody、www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/El
isa.html、www.biodesign.com、www.cancerres
earchuk.org、www.biotech.ufl.edu、www.isac
-net.org、baserv.uci.kun.nl/~jraats/links
1.html;www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nw
u.edu、www.mrc-cpe.cam.ac.uk、www.ibt.unam
.mx/vir/V_mice.html、http://www.bioinf.or
g.uk/abs、antibody.bath.ac.uk、www.unizh.c
h、www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s、www.nimr.
mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html、www.path
.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html
、www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.
html、www.biosci.missouri.edu/smithgp/ind
ex.html、www.jerini.de、Kabat et al.,Seque
nces of Proteins of Immunological Intere
st,U.S.Dept.Health(1983)であり、各々は、参照により全体が
本明細書に組み込まれる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi、w
ww.ncbi.nih.gov/igblast、www.atcc.org/pha
ge/hdb.html、www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNM
ENTS.php、www.kabatdatabase.com/top.html、
ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat、www.sc
iquest.com/、www.abcam.com/、www.antibodyr
esource.com/onlinecomp.html、www.public.i
astate.edu/~pedro/research_tools.html、ww
w.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.h
tm、www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vla
b/、www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.h
tml、mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.
html、www.immunologylink.com、pathbox.wust
l.edu/~hcenter/index.html、www.appliedbio
systems.com、www.nal.usda.gov/awic/pubs/a
ntibody、www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/El
isa.html、www.biodesign.com、www.cancerres
earchuk.org、www.biotech.ufl.edu、www.isac
-net.org、baserv.uci.kun.nl/~jraats/links
1.html;www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nw
u.edu、www.mrc-cpe.cam.ac.uk、www.ibt.unam
.mx/vir/V_mice.html、http://www.bioinf.or
g.uk/abs、antibody.bath.ac.uk、www.unizh.c
h、www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s、www.nimr.
mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html、www.path
.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html
、www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.
html、www.biosci.missouri.edu/smithgp/ind
ex.html、www.jerini.de、Kabat et al.,Seque
nces of Proteins of Immunological Intere
st,U.S.Dept.Health(1983)であり、各々は、参照により全体が
本明細書に組み込まれる。
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野
において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性
、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することがで
きる。一般的に、CDR残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。し
たがって、ヒト以外のCDR配列又はヒトCDR配列の一部又は全てを維持しつつ、可変
領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えるこ
ともできる。
において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性
、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することがで
きる。一般的に、CDR残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。し
たがって、ヒト以外のCDR配列又はヒトCDR配列の一部又は全てを維持しつつ、可変
領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えるこ
ともできる。
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和
性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するため
には、任意選択的に、親及びヒト化配列の3次元モデルを使用して親配列及び様々な理論
上のヒト化産物を分析するプロセスによって、ヒト化(又はヒト)抗体を調製することが
できる。3次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られ
ている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い3次元立体構造を図示
及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることによ
り、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの分析、すなわ
ち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の分析が可能となる。このようにして
、標的抗原(複数可)に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成される
ように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク(FR)残基を選択し
組み合わせることができる。
性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するため
には、任意選択的に、親及びヒト化配列の3次元モデルを使用して親配列及び様々な理論
上のヒト化産物を分析するプロセスによって、ヒト化(又はヒト)抗体を調製することが
できる。3次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られ
ている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い3次元立体構造を図示
及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることによ
り、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの分析、すなわ
ち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の分析が可能となる。このようにして
、標的抗原(複数可)に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成される
ように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク(FR)残基を選択し
組み合わせることができる。
加えて、本発明の方法に使用されるヒトIL-23特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フ
レームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、A1、A10、A
11、A14、A17、A18、A19、A2、A20、A23、A26、A27、A3
、A30、A5、A7、B2、B3、L1、L10、L11、L12、L14、L15、
L16、L18、L19、L2、L20、L22、L23、L24、L25、L4/18
a、L5、L6、L8、L9、O1、O11、O12、O14、O18、O2、O4、及
びO8を含むが、これらに限定されないヒトVK配列から選択される。ある特定の実施形
態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、V1-11、V1-13、V1-16、V
1-17、V1-18、V1-19、V1-2、V1-20、V1-22、V1-3、V
1-4、V1-5、V1-7、V1-9、V2-1、V2-11、V2-13、V2-1
4、V2-15、V2-17、V2-19、V2-6、V2-7、V2-8、V3-2、
V3-3、V3-4、V4-1、V4-2、V4-3、V4-4、V4-6、V5-1、
V5-2、V5-4、及びV5-6から選択される。
レームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、A1、A10、A
11、A14、A17、A18、A19、A2、A20、A23、A26、A27、A3
、A30、A5、A7、B2、B3、L1、L10、L11、L12、L14、L15、
L16、L18、L19、L2、L20、L22、L23、L24、L25、L4/18
a、L5、L6、L8、L9、O1、O11、O12、O14、O18、O2、O4、及
びO8を含むが、これらに限定されないヒトVK配列から選択される。ある特定の実施形
態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、V1-11、V1-13、V1-16、V
1-17、V1-18、V1-19、V1-2、V1-20、V1-22、V1-3、V
1-4、V1-5、V1-7、V1-9、V2-1、V2-11、V2-13、V2-1
4、V2-15、V2-17、V2-19、V2-6、V2-7、V2-8、V3-2、
V3-3、V3-4、V4-1、V4-2、V4-3、V4-4、V4-6、V5-1、
V5-2、V5-4、及びV5-6から選択される。
他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトIL-23特異的抗体は、ヒト生殖
細胞系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フ
レームワークは、VH1-18、VH1-2、VH1-24、VH1-3、VH1-45
、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH1-8、VH2-26、VH2-5
、VH2-70、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-
20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-33、VH3-35、VH
3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、
VH3-66、VH3-7、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH3-9、
VH4-28、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-4、VH4-59
、VH4-61、VH5-51、VH6-1、及びVH7-81から選択される。
細胞系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フ
レームワークは、VH1-18、VH1-2、VH1-24、VH1-3、VH1-45
、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH1-8、VH2-26、VH2-5
、VH2-70、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-
20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-33、VH3-35、VH
3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、
VH3-66、VH3-7、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH3-9、
VH4-28、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-4、VH4-59
、VH4-61、VH5-51、VH6-1、及びVH7-81から選択される。
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び/又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、
又はフレームワーク領域の少なくとも一部(例えば、FR2及びFR3などの2又は3つ
の小領域)を含む。ある特定の実施形態では、少なくともFRL1、FRL2、FRL3
、又はFRL4は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともFRH1、FRH2
、FRH3、又はFRH4は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともF
RL1、FRL2、FRL3、又はFRL4は、生殖系列配列(例えば、ヒト生殖系列)
であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列(上述の既知のヒト
Ig配列の供給源で容易に入手可能である)を含む。他の実施形態では、少なくともFR
H1、FRH2、FRH3、又はFRH4は、生殖系列配列(例えば、ヒト生殖系列)で
あるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施
形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
又はフレームワーク領域の少なくとも一部(例えば、FR2及びFR3などの2又は3つ
の小領域)を含む。ある特定の実施形態では、少なくともFRL1、FRL2、FRL3
、又はFRL4は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともFRH1、FRH2
、FRH3、又はFRH4は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともF
RL1、FRL2、FRL3、又はFRL4は、生殖系列配列(例えば、ヒト生殖系列)
であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列(上述の既知のヒト
Ig配列の供給源で容易に入手可能である)を含む。他の実施形態では、少なくともFR
H1、FRH2、FRH3、又はFRH4は、生殖系列配列(例えば、ヒト生殖系列)で
あるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施
形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Winter(Jones et al.,
Nature 321:522(1986)、Riechmann et al.,Na
ture 332:323(1988)、Verhoeyen et al.,Scie
nce 239:1534(1988))、Sims et al.,J.Immuno
l.151:2296(1993)、Chothia and Lesk,J.Mol.
Biol.196:901(1987)、Carter et al.,Proc.Na
tl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992)、Presta e
t al.,J.Immunol.151-2623(1993)、米国特許第5723
323号、同第5976862号、同第5824514号、同第5817483号、同第
5814476号、同第5763192号、同第5723323号、同第5,76688
6号、同第5714352号、同第6204023号、同第6180370号、同第56
93762号、同第5530101号、同第5585089号、同第5225539号、
同第4816567号、国際出願PCT/:US98/16280号、US96/189
78号、US91/09630号、US91/05939号、US94/01234号、
GB89/01334号、GB91/01134号、GB92/01755号、国際公開
第90/14443号、同第90/14424号、同第90/14430号、欧州特許第
229246号(各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献
を含む)に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用
して行うことができる。
Nature 321:522(1986)、Riechmann et al.,Na
ture 332:323(1988)、Verhoeyen et al.,Scie
nce 239:1534(1988))、Sims et al.,J.Immuno
l.151:2296(1993)、Chothia and Lesk,J.Mol.
Biol.196:901(1987)、Carter et al.,Proc.Na
tl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992)、Presta e
t al.,J.Immunol.151-2623(1993)、米国特許第5723
323号、同第5976862号、同第5824514号、同第5817483号、同第
5814476号、同第5763192号、同第5723323号、同第5,76688
6号、同第5714352号、同第6204023号、同第6180370号、同第56
93762号、同第5530101号、同第5585089号、同第5225539号、
同第4816567号、国際出願PCT/:US98/16280号、US96/189
78号、US91/09630号、US91/05939号、US94/01234号、
GB89/01334号、GB91/01134号、GB92/01755号、国際公開
第90/14443号、同第90/14424号、同第90/14430号、欧州特許第
229246号(各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献
を含む)に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用
して行うことができる。
所定の実施形態において、抗体は、改変された(例えば、変異を導入された)Fc領域
を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Fc領域は、抗体のエフェクター機能を
低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Fc領域は、I
gM、IgA、IgG、IgE、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプであ
る。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、IL-23結合分子のFc領域のC1q結
合及び/又は補体依存性細胞毒性機能を変更する1つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み
合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、C1qに結合するも
のであってもよく、補体依存性細胞毒性(CDC)を示す。既存のC1q結合活性を有し
、任意選択的に更にCDCを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうち
の1つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。C1qを改変する、かつ/又はそ
の補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第004207
2号に記載され、参照により組み入れる。
を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Fc領域は、抗体のエフェクター機能を
低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Fc領域は、I
gM、IgA、IgG、IgE、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプであ
る。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、IL-23結合分子のFc領域のC1q結
合及び/又は補体依存性細胞毒性機能を変更する1つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み
合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、C1qに結合するも
のであってもよく、補体依存性細胞毒性(CDC)を示す。既存のC1q結合活性を有し
、任意選択的に更にCDCを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうち
の1つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。C1qを改変する、かつ/又はそ
の補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第004207
2号に記載され、参照により組み入れる。
上記に開示されるように、例えば、C1q結合及び/又はFcγR結合を修飾し、それ
により、補体依存性細胞毒性(CDC)活性及び/又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ADCC)活性を変化させることに
よって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトIL-23特異的抗体のFc
領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、(例えば、対象における)生物
活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定
されるものではないが、C1q結合、CDC、Fc受容体結合、ADCC、貪食作用、細
胞表面受容体(例えば、B細胞受容体、BCR)のダウンレギュレーションなどが挙げら
れる。かかるエフェクター機能は、Fc領域が、結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイ
ン)と結合することを必要とする場合があり、多種多用な試験法(例えば、Fc結合アッ
セイ、ADCCアッセイ、CDCアッセイなど)を使用して評価することができる。
により、補体依存性細胞毒性(CDC)活性及び/又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ADCC)活性を変化させることに
よって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトIL-23特異的抗体のFc
領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、(例えば、対象における)生物
活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定
されるものではないが、C1q結合、CDC、Fc受容体結合、ADCC、貪食作用、細
胞表面受容体(例えば、B細胞受容体、BCR)のダウンレギュレーションなどが挙げら
れる。かかるエフェクター機能は、Fc領域が、結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイ
ン)と結合することを必要とする場合があり、多種多用な試験法(例えば、Fc結合アッ
セイ、ADCCアッセイ、CDCアッセイなど)を使用して評価することができる。
例えば、改善されたC1q結合及び改善されたFcγRIII結合を有する(例えば、
改善されたADCC活性及び改善されたCDC活性の両方を有する)ヒトIL-23(又
は抗IL-23)抗体の変異体Fc領域を生成することができる。あるいは、エフェクタ
ー機能を低減又は除去することが所望される場合、Fc領域のバリアントは、CDC活性
を低減させるよう及び/又はADCC活性を低減させるよう改変することができる。他の
実施形態において、これらの活性の1つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に
他の活性が低減されてもよい(例えば、改善されたADCC活性と低減されたCDC活性
を有するFc領域バリアント、及びこの逆のFc領域バリアントを生成するため)。
改善されたADCC活性及び改善されたCDC活性の両方を有する)ヒトIL-23(又
は抗IL-23)抗体の変異体Fc領域を生成することができる。あるいは、エフェクタ
ー機能を低減又は除去することが所望される場合、Fc領域のバリアントは、CDC活性
を低減させるよう及び/又はADCC活性を低減させるよう改変することができる。他の
実施形態において、これらの活性の1つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に
他の活性が低減されてもよい(例えば、改善されたADCC活性と低減されたCDC活性
を有するFc領域バリアント、及びこの逆のFc領域バリアントを生成するため)。
Fc変異は、胎児性Fc受容体(FcRn)との相互作用を変更し、それらの薬物動態
特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。FcRnへの結合を改
善したヒトFc変異体の収集は、説明されている(Shields et al.,(2
001).High resolution mapping of the bind
ing site on human IgG1 for FcγRI,FcγRII、
FcγRIII,and FcRn and design of IgG1 vari
ants with improved binding to the FCγR、J
.Biol.Chem.276:6591-6604)。
特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。FcRnへの結合を改
善したヒトFc変異体の収集は、説明されている(Shields et al.,(2
001).High resolution mapping of the bind
ing site on human IgG1 for FcγRI,FcγRII、
FcγRIII,and FcRn and design of IgG1 vari
ants with improved binding to the FCγR、J
.Biol.Chem.276:6591-6604)。
別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトIL-23特異的抗体のFc領域のグリコシル化パ
ターンを改変するように働く。Fc領域のグリコシル化は、典型的に、N結合型又はO結
合型のいずれかである。N結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加
を言う。O連鎖グリコシル化は、5-ヒドロキシプロリン又は5-ヒドロキシリジンも使
用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへ
の糖類、N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの1つの付
着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配
列は、アスパラギン-X-セリン及びアスパラギン-X-スレオニンであり、Xはプロリ
ン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチ
ド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。
ターンを改変するように働く。Fc領域のグリコシル化は、典型的に、N結合型又はO結
合型のいずれかである。N結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加
を言う。O連鎖グリコシル化は、5-ヒドロキシプロリン又は5-ヒドロキシリジンも使
用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへ
の糖類、N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの1つの付
着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配
列は、アスパラギン-X-セリン及びアスパラギン-X-スレオニンであり、Xはプロリ
ン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチ
ド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される1つ以上のグリコシル化
部位(複数可)を欠失させること、及び/又はポリペプチド中に存在しない1つ以上のグ
リコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトIL-23特異的抗体のFc
領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の1つ以上を含むようにア
ミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される(N連鎖グリコシル化部位の場合
)。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Asn297のアミノ酸置換を有する。
この変更は、元々のポリペプチド配列への1つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、
又はこれらによる置換によって行われてもよい(O結合型グリコシル化部位の場合)。加
えて、Asn 297をAlaに変更すると、グリコシル化部位の1つを除去することが
できる。
部位(複数可)を欠失させること、及び/又はポリペプチド中に存在しない1つ以上のグ
リコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトIL-23特異的抗体のFc
領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の1つ以上を含むようにア
ミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される(N連鎖グリコシル化部位の場合
)。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Asn297のアミノ酸置換を有する。
この変更は、元々のポリペプチド配列への1つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、
又はこれらによる置換によって行われてもよい(O結合型グリコシル化部位の場合)。加
えて、Asn 297をAlaに変更すると、グリコシル化部位の1つを除去することが
できる。
特定の実施形態において、本発明のヒトIL-23特異的抗体は、GnT IIIがG
1cNAcをヒトIL-23抗体に付加するように、ベータ(1,4)-N-アセチルグ
ルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnT III)を発現する細胞において発現
される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第9954342号、同第
03011878号、特許公報20030003097A1、及びUmana et a
l.,Nature Biotechnology,17:176-180,Feb.1
999に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組
み込まれる。
1cNAcをヒトIL-23抗体に付加するように、ベータ(1,4)-N-アセチルグ
ルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnT III)を発現する細胞において発現
される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第9954342号、同第
03011878号、特許公報20030003097A1、及びUmana et a
l.,Nature Biotechnology,17:176-180,Feb.1
999に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組
み込まれる。
抗IL-23抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載及び/又は当該技術分野にお
いて既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニ
ック動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など)の免疫化により生
じる場合もある。ヒト抗IL-23抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のよう
な好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。
いて既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニ
ック動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など)の免疫化により生
じる場合もある。ヒト抗IL-23抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のよう
な好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニッ
クマウスは、既知の方法によって生成することができる(例えば、これらに限定されない
が、Lonbergらに発行された米国特許第5,770,428号、同第5,569,
825号、同第5,545,806号、同第5,625,126号、同第5,625,8
25号、同第5,633,425号、同第5,661,016号、及び同第5,789,
650号、Jakobovitsらの国際公開第98/50433号、Jakobovi
tsらの国際公開第98/24893号、Lonbergらの国際公開第98/2488
4号、Lonbergらの国際公開第97/13852号、Lonbergらの国際公開
第94/25585号、Kucherlapateらの国際公開第96/34096号、
Kucherlapateらの欧州特許第0463151(B1)号、Kucherla
pateらの欧州特許第0710719(A1)号、Suraniらの米国特許第5,5
45,807号、Bruggemannらの国際公開第90/04036号、Brugg
emannらの欧州特許第0438474(B1)号、Lonbergらの欧州特許第0
814259(A2)号、Lonbergらの英国特許第2272440(A)号、Lo
nberg et al.Nature 368:856-859(1994)、Tay
lor et al.,Int.Immunol.6(4)579-591(1994)
、Green et al.,Nature Genetics 7:13-21(19
94)、Mendez et al.,Nature Genetics 15:146
-156(1997)、Taylor et al.,Nucleic Acids R
esearch 20(23):6287-6295(1992)、Tuaillon
et al.,Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-
3724(1993)、Lonberg et al.,Int Rev Immuno
l 13(1):65-93(1995)、及びFishwald et al.,Na
t Biotechnol 14(7):845-851(1996)、これらは、参照
により各全体が本明細書に組み込まれる)。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成
された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも1つのヒト免疫グロブリン
遺伝子座に由来するDNAを含む、少なくとも1つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの
内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によ
りコードされている抗体の産生能を除去することができる。
クマウスは、既知の方法によって生成することができる(例えば、これらに限定されない
が、Lonbergらに発行された米国特許第5,770,428号、同第5,569,
825号、同第5,545,806号、同第5,625,126号、同第5,625,8
25号、同第5,633,425号、同第5,661,016号、及び同第5,789,
650号、Jakobovitsらの国際公開第98/50433号、Jakobovi
tsらの国際公開第98/24893号、Lonbergらの国際公開第98/2488
4号、Lonbergらの国際公開第97/13852号、Lonbergらの国際公開
第94/25585号、Kucherlapateらの国際公開第96/34096号、
Kucherlapateらの欧州特許第0463151(B1)号、Kucherla
pateらの欧州特許第0710719(A1)号、Suraniらの米国特許第5,5
45,807号、Bruggemannらの国際公開第90/04036号、Brugg
emannらの欧州特許第0438474(B1)号、Lonbergらの欧州特許第0
814259(A2)号、Lonbergらの英国特許第2272440(A)号、Lo
nberg et al.Nature 368:856-859(1994)、Tay
lor et al.,Int.Immunol.6(4)579-591(1994)
、Green et al.,Nature Genetics 7:13-21(19
94)、Mendez et al.,Nature Genetics 15:146
-156(1997)、Taylor et al.,Nucleic Acids R
esearch 20(23):6287-6295(1992)、Tuaillon
et al.,Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-
3724(1993)、Lonberg et al.,Int Rev Immuno
l 13(1):65-93(1995)、及びFishwald et al.,Na
t Biotechnol 14(7):845-851(1996)、これらは、参照
により各全体が本明細書に組み込まれる)。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成
された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも1つのヒト免疫グロブリン
遺伝子座に由来するDNAを含む、少なくとも1つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの
内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によ
りコードされている抗体の産生能を除去することができる。
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチ
ドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ま
しい機能又は構造をもつ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリ
ーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野
において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、3~5000個以上の
アミノ酸であり、頻繁には5~100個のアミノ酸長、多くは約8~25個のアミノ酸長
であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換え
DNA方法も記述されている。1つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上
でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディ
スプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、
国際公開第91/17271号、同第91/18980号、同第91/19818号、及
び同第93/08278号に記載されている。
ドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ま
しい機能又は構造をもつ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリ
ーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野
において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、3~5000個以上の
アミノ酸であり、頻繁には5~100個のアミノ酸長、多くは約8~25個のアミノ酸長
であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換え
DNA方法も記述されている。1つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上
でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディ
スプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、
国際公開第91/17271号、同第91/18980号、同第91/19818号、及
び同第93/08278号に記載されている。
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、in vitroでの化学合成
法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第92/05258号、同第92/14
843号、及び同第96/19256号を参照されたい。また、米国特許第5,658,
754号及び同第5,643,768号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラ
リ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Invitrogen(Carlsbad
,CA)及びCambridge antibody Technologies(Ca
mbridgeshire,UK)のような供給元から市販されている。例えば、Enz
onに譲渡された米国特許第4704692号、同第4939666号、同第49467
78号、同第5260203号、同第5455030号、同第5518889号、同第5
534621号、同第5656730号、同第5763733号、同第5767260号
、同第5856456号、Dyaxに譲渡された同第5223409号、同第54034
84号、同第5571698号、同第5837500号、Affymaxに譲渡された同
第5427908号、同第5580717号、Cambridge antibody
Technologiesに譲渡された同第5885793号、Genentechに譲
渡された同第5750373号、Xomaに譲渡された同第5618920号、同第55
95898号、同第5576195号、同第5698435号、同第5693493号、
同第5698417号、Colligan(上記)、上記のAusubel、又は上記の
Sambrookを参照されたい。上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第92/05258号、同第92/14
843号、及び同第96/19256号を参照されたい。また、米国特許第5,658,
754号及び同第5,643,768号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラ
リ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Invitrogen(Carlsbad
,CA)及びCambridge antibody Technologies(Ca
mbridgeshire,UK)のような供給元から市販されている。例えば、Enz
onに譲渡された米国特許第4704692号、同第4939666号、同第49467
78号、同第5260203号、同第5455030号、同第5518889号、同第5
534621号、同第5656730号、同第5763733号、同第5767260号
、同第5856456号、Dyaxに譲渡された同第5223409号、同第54034
84号、同第5571698号、同第5837500号、Affymaxに譲渡された同
第5427908号、同第5580717号、Cambridge antibody
Technologiesに譲渡された同第5885793号、Genentechに譲
渡された同第5750373号、Xomaに譲渡された同第5618920号、同第55
95898号、同第5576195号、同第5698435号、同第5693493号、
同第5698417号、Colligan(上記)、上記のAusubel、又は上記の
Sambrookを参照されたい。上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ
、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸を
コード化する少なくとも1つの抗IL-23抗体を使用して調製することもできる。かか
る動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されない
が、米国特許第5,827,690号、同第5,849,992号、同第4,873,3
16号、同第5,849,992号、同第5,994,616号、同第5,565,36
2号、同第5,304,489号などを参照されたい(それらの各々は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる)。
、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸を
コード化する少なくとも1つの抗IL-23抗体を使用して調製することもできる。かか
る動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されない
が、米国特許第5,827,690号、同第5,849,992号、同第4,873,3
16号、同第5,849,992号、同第5,994,616号、同第5,565,36
2号、同第5,304,489号などを参照されたい(それらの各々は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる)。
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、か
かる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養され
た植物細胞(例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない)を提供
するために、少なくとも1つの抗IL-23抗体コード化核酸を使用して更に調製するこ
とができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質
を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供
されてきた。例えば、Cramer et al.,Curr.Top.Microbo
l.Immunol.240:95-118(1999)及びその中で引用される文献を
参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成さ
れるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺
乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Hoo
d et al.,Adv.Exp.Med.Biol.464:127-147(19
99)及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体(scFv)
などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物
の種子からも大量に生成されてきた。例えば、Conrad et al.,Plant
Mol.Biol.38:101-109(1998)及びその中で引用される文献を
参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニ
ック植物を使用して産生することもできる。例えば、Fischer et al.,B
iotechnol.Appl.Biochem.30:99-108(Oct.,19
99),Ma et al.,Trends Biotechnol.13:522-7
(1995)、Ma et al.,Plant Physiol.109:341-6
(1995)、Whitelam et al.,Biochem.Soc.Trans
.22:940-944(1994)、及びその中で引用される文献も参照されたい。上
記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
かる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養され
た植物細胞(例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない)を提供
するために、少なくとも1つの抗IL-23抗体コード化核酸を使用して更に調製するこ
とができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質
を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供
されてきた。例えば、Cramer et al.,Curr.Top.Microbo
l.Immunol.240:95-118(1999)及びその中で引用される文献を
参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成さ
れるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺
乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Hoo
d et al.,Adv.Exp.Med.Biol.464:127-147(19
99)及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体(scFv)
などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物
の種子からも大量に生成されてきた。例えば、Conrad et al.,Plant
Mol.Biol.38:101-109(1998)及びその中で引用される文献を
参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニ
ック植物を使用して産生することもできる。例えば、Fischer et al.,B
iotechnol.Appl.Biochem.30:99-108(Oct.,19
99),Ma et al.,Trends Biotechnol.13:522-7
(1995)、Ma et al.,Plant Physiol.109:341-6
(1995)、Whitelam et al.,Biochem.Soc.Trans
.22:940-944(1994)、及びその中で引用される文献も参照されたい。上
記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性(KD)でヒトIL-23に
結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトmAbは、任意選択的に、高い親和
性でヒトIL-23に結合することができる。例えば、ヒトmAbは、ヒトIL-23に
約10-7M以下、例えば0.1~9.9(又はその中の任意の範囲若しくは値)X10
-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13又はその
中の任意の範囲若しくは値など(但しこれらに限定されない)のKDで結合することがで
きる。
結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトmAbは、任意選択的に、高い親和
性でヒトIL-23に結合することができる。例えば、ヒトmAbは、ヒトIL-23に
約10-7M以下、例えば0.1~9.9(又はその中の任意の範囲若しくは値)X10
-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13又はその
中の任意の範囲若しくは値など(但しこれらに限定されない)のKDで結合することがで
きる。
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求め
ることができる。(例えば、Berzofsky,et al.,「Antibody-
Antigen Interactions,」 In Fundamental Im
munology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press:New Y
ork,NY(1984)、Kuby,Janis Immunology,W.H.F
reeman and Company:New York,NY(1992)、及び本
明細書に記載される方法を参照されたい。)特定の抗体抗原相互作用について測定される
親和性は、異なる条件(例えば、塩濃度、pH)下で測定された場合に異なり得る。した
がって、親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD、Ka、Kd)の測定は、好
ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準緩衝
剤を用いて行われる。
ることができる。(例えば、Berzofsky,et al.,「Antibody-
Antigen Interactions,」 In Fundamental Im
munology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press:New Y
ork,NY(1984)、Kuby,Janis Immunology,W.H.F
reeman and Company:New York,NY(1992)、及び本
明細書に記載される方法を参照されたい。)特定の抗体抗原相互作用について測定される
親和性は、異なる条件(例えば、塩濃度、pH)下で測定された場合に異なり得る。した
がって、親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD、Ka、Kd)の測定は、好
ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準緩衝
剤を用いて行われる。
核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは
重鎖可変又はCDR領域のうちの少なくとも1つの隣接アミノ酸の少なくとも70~10
0%をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若しくはそれらのコンセ
ンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも1つを含む寄託ベクターなどの本明細
書に提供される情報を使用して、少なくとも1つの抗IL-23抗体をコード化する本発
明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して
得ることができる。
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは
重鎖可変又はCDR領域のうちの少なくとも1つの隣接アミノ酸の少なくとも70~10
0%をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若しくはそれらのコンセ
ンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも1つを含む寄託ベクターなどの本明細
書に提供される情報を使用して、少なくとも1つの抗IL-23抗体をコード化する本発
明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して
得ることができる。
本発明の核酸分子は、mRNA、hnRNA、tRNA若しくは任意の他の形態のよう
なRNAの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるcDNA
及びゲノムDNAが挙げられるがこれらに限定されないDNAの形態、又はこれらの任意
の組み合わせであってもよい。DNAは、3本鎖、2本鎖若しくは1本鎖、又はこれらの
任意の組み合わせであってもよい。DNA又はRNAの少なくとも1本の鎖の任意の部分
は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれ
る、非コード鎖であってもよい。
なRNAの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるcDNA
及びゲノムDNAが挙げられるがこれらに限定されないDNAの形態、又はこれらの任意
の組み合わせであってもよい。DNAは、3本鎖、2本鎖若しくは1本鎖、又はこれらの
任意の組み合わせであってもよい。DNA又はRNAの少なくとも1本の鎖の任意の部分
は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれ
る、非コード鎖であってもよい。
本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意選択的に1つ以上のイントロン
を有するオープンリーディングフレーム(open reading frame、ORF)、例えば、限定
されないが、少なくとも1つの重鎖若しくは軽鎖のCDR1、CDR2、及び/又はCD
R3などの、少なくとも1つのCDRの少なくとも1つの特定された部分を含む核酸分子
、抗IL-23抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子と
は実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ/又は当該技
術分野において既知である少なくとも1つの抗IL-23抗体をなおコード化するヌクレ
オチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分
野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗
IL-23抗体をコードする、このような変性核酸変異体を生成することは、日常的であ
るだろう。例えば、上記のAusubelらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発
明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、HC CDR1
、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、及びLC CD
R3をコード化する核酸が挙げられる。
を有するオープンリーディングフレーム(open reading frame、ORF)、例えば、限定
されないが、少なくとも1つの重鎖若しくは軽鎖のCDR1、CDR2、及び/又はCD
R3などの、少なくとも1つのCDRの少なくとも1つの特定された部分を含む核酸分子
、抗IL-23抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子と
は実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ/又は当該技
術分野において既知である少なくとも1つの抗IL-23抗体をなおコード化するヌクレ
オチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分
野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗
IL-23抗体をコードする、このような変性核酸変異体を生成することは、日常的であ
るだろう。例えば、上記のAusubelらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発
明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、HC CDR1
、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、及びLC CD
R3をコード化する核酸が挙げられる。
本明細書に記載されるように、抗IL-23抗体をコード化する核酸を含む核酸分子と
しては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化するもの、抗体の全長若しくは抗
体の一部をコードする配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、
例えば、少なくとも1つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わ
ずに、非コード5’及び3’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル
(例えば、mRNAのリボソーム結合及び安定性)を含む、転写、mRNAプロセシング
において役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない追加の非コード
配列と共に、少なくとも1つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、追
加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を
挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコードする配列はマ
ーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、これを融合させた抗
体断片又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列である。
しては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化するもの、抗体の全長若しくは抗
体の一部をコードする配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、
例えば、少なくとも1つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わ
ずに、非コード5’及び3’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル
(例えば、mRNAのリボソーム結合及び安定性)を含む、転写、mRNAプロセシング
において役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない追加の非コード
配列と共に、少なくとも1つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、追
加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を
挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコードする配列はマ
ーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、これを融合させた抗
体断片又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列である。
本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリ
ダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本
実施形態のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び
/又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用
して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅
することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、
又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのcDNAに相補的な、ゲノ
ム配列又はcDNA配列である。
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリ
ダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本
実施形態のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び
/又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用
して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅
することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、
又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのcDNAに相補的な、ゲノ
ム配列又はcDNA配列である。
好ましくは、cDNAライブラリは完全長配列の少なくとも80%、好ましくは完全長
配列の少なくとも85%又は90%、より好ましくは完全長配列の少なくとも95%を含
む。このcDNAライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することがで
きる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシー
のハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性が
より高い配列には、任意選択的に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することが
できる。低ストリンジェンシー条件は、約70%の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブ
リダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用で
きる。
配列の少なくとも85%又は90%、より好ましくは完全長配列の少なくとも95%を含
む。このcDNAライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することがで
きる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシー
のハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性が
より高い配列には、任意選択的に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することが
できる。低ストリンジェンシー条件は、約70%の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブ
リダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用で
きる。
任意選択的に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部分をコードする。当該ポリ
ヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダ
イゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のAusube
l、上記のColliganを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み
込まれる。
ヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダ
イゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のAusube
l、上記のColliganを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み
込まれる。
核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、(a)組換え方法、(b)合
成技術、(c)精製技術、及び/又はこれらの組み合わせを使用して作製することができ
る。
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、(a)組換え方法、(b)合
成技術、(c)精製技術、及び/又はこれらの組み合わせを使用して作製することができ
る。
核酸には、本発明のポリヌクレオチドに加えて、都合よく配列を含ませることができる
。例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核
酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列
を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例え
ば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を
提供する。本発明の核酸(コード配列を除く)は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオ
チドのクローニング及び/又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである
。
。例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核
酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列
を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例え
ば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を
提供する。本発明の核酸(コード配列を除く)は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオ
チドのクローニング及び/又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである
。
かかるクローニング配列及び/又は発現配列に追加の配列を付加して、クローニング及
び/又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立て
ること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベク
ター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知で
ある。(例えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。
)
び/又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立て
ること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベク
ター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知で
ある。(例えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。
)
核酸を構築するための組換え方法
RNA、cDNA、ゲノムDNA、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核
酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることが
できる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェ
ントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、cDNA又
はゲノムDNAライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。RNAの単離、並びに
cDNA及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。(例えば、上記のAu
subel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
RNA、cDNA、ゲノムDNA、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核
酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることが
できる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェ
ントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、cDNA又
はゲノムDNAライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。RNAの単離、並びに
cDNA及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。(例えば、上記のAu
subel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配
列に基づいたプローブを使用して、cDNA又はゲノムライブラリをスクリーニングする
ことができる。プローブを使用して、ゲノムDNA又はcDNA配列にハイブリダイズさ
せて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッ
セイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハ
イブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは
明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の
形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合が大きくなるはずである。ストリ
ンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、及びホルムアミドのような部分的に変
性する溶媒の存在のうちの1つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーシ
ョンのストリンジェンシーは、例えば、0%~50%の範囲内でのホルムアミド濃度の操
作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要
とされる相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び/又は洗浄媒
質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には100%、又は70
~100%、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプ
ライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄媒質のスト
リンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配
列に基づいたプローブを使用して、cDNA又はゲノムライブラリをスクリーニングする
ことができる。プローブを使用して、ゲノムDNA又はcDNA配列にハイブリダイズさ
せて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッ
セイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハ
イブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは
明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の
形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合が大きくなるはずである。ストリ
ンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、及びホルムアミドのような部分的に変
性する溶媒の存在のうちの1つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーシ
ョンのストリンジェンシーは、例えば、0%~50%の範囲内でのホルムアミド濃度の操
作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要
とされる相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び/又は洗浄媒
質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には100%、又は70
~100%、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプ
ライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び/又は洗浄媒質のスト
リンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。
RNA又はDNAの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する
教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
DNA又はRNA増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応(polymerase cha
in reaction、PCR)及び関連する増幅プロセス(例えば、Mullisらの米国特許
第4,683,195号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、同第
4,965,188号、Taborらの同第4,795,699号及び同第4,921,
794号、Innisの同第5,142,033号、Wilsonらの同第5,122,
464号、Innisの同第5,091,310号、Gyllenstenらの同第5,
066,584号、Gelfandらの同第4,889,818号、Silverらの同
第4,994,370号、Biswasの同第4,766,067号、Ringoldの
同第4,656,134号を参照されたい)、及び2本鎖DNA合成のためのテンプレー
トとして標的配列に対してアンチセンスRNAを使用するRNA媒介増幅(Malekら
の米国特許第5,130,238号、商標名NASBAをもつ)が挙げられるが、これら
に限定されない(これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。(例
えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
in reaction、PCR)及び関連する増幅プロセス(例えば、Mullisらの米国特許
第4,683,195号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、同第
4,965,188号、Taborらの同第4,795,699号及び同第4,921,
794号、Innisの同第5,142,033号、Wilsonらの同第5,122,
464号、Innisの同第5,091,310号、Gyllenstenらの同第5,
066,584号、Gelfandらの同第4,889,818号、Silverらの同
第4,994,370号、Biswasの同第4,766,067号、Ringoldの
同第4,656,134号を参照されたい)、及び2本鎖DNA合成のためのテンプレー
トとして標的配列に対してアンチセンスRNAを使用するRNA媒介増幅(Malekら
の米国特許第5,130,238号、商標名NASBAをもつ)が挙げられるが、これら
に限定されない(これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。(例
えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction、PCR)技術を使用し
て、ゲノムDNA又はcDNAライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌク
レオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。PCR及び他のインビトロ
増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングす
ること、サンプル中の所望のmRNAの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又
は他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。i
n vitro増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のBerge
r、上記のSambrook及び上記のAusubel並びにMullisら米国特許第
4,683,202号(1987)、及びInnis,et al.,PCR Prot
ocols A Guide to Methods and Application
s,Eds.,Academic Press Inc,San Diego,CA(1
990)に見られる。ゲノムPCR増幅用の市販キットは当該技術分野において既知であ
る。例えば、Advantage-GC Genomic PCR Kit(Clont
ech)を参照されたい。加えて、例えば、T4遺伝子32タンパク質(Boehrin
ger Mannheim)を用いて、長いPCR産物の収率を改善することができる。
て、ゲノムDNA又はcDNAライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌク
レオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。PCR及び他のインビトロ
増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングす
ること、サンプル中の所望のmRNAの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又
は他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。i
n vitro増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のBerge
r、上記のSambrook及び上記のAusubel並びにMullisら米国特許第
4,683,202号(1987)、及びInnis,et al.,PCR Prot
ocols A Guide to Methods and Application
s,Eds.,Academic Press Inc,San Diego,CA(1
990)に見られる。ゲノムPCR増幅用の市販キットは当該技術分野において既知であ
る。例えば、Advantage-GC Genomic PCR Kit(Clont
ech)を参照されたい。加えて、例えば、T4遺伝子32タンパク質(Boehrin
ger Mannheim)を用いて、長いPCR産物の収率を改善することができる。
核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によ
っても調製可能である(例えば、上記のAusubelらを参照されたい)。化学合成は
、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は1本鎖をテンプレート
として使用するDNAポリメラーゼとの重合によって、2本鎖DNAに変換可能な1本鎖
オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、DNAの化学合成は約100以上の塩
基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得る
ことができることを認識するであろう。
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によ
っても調製可能である(例えば、上記のAusubelらを参照されたい)。化学合成は
、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は1本鎖をテンプレート
として使用するDNAポリメラーゼとの重合によって、2本鎖DNAに変換可能な1本鎖
オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、DNAの化学合成は約100以上の塩
基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得る
ことができることを認識するであろう。
組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に
使用される抗体をコード化するcDNA又はゲノム配列を使用して、少なくとも1つの所
望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換
え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を
導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非
異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができ
る。
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に
使用される抗体をコード化するcDNA又はゲノム配列を使用して、少なくとも1つの所
望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換
え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を
導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非
異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができ
る。
いくつかの実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する
単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポ
リヌクレオチドの非異種形の適切な位置(上流、下流、又はイントロン内)に導入するこ
とができる。例えば、インビボ又はインビトロで、突然変異、欠失及び/又は置換により
、内因性プロモーターを変えることができる。
単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポ
リヌクレオチドの非異種形の適切な位置(上流、下流、又はイントロン内)に導入するこ
とができる。例えば、インビボ又はインビトロで、突然変異、欠失及び/又は置換により
、内因性プロモーターを変えることができる。
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理され
る宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも1つの抗
IL-23抗体の産生にも関する。例えば、上記のSambrookら、上記のAusu
belらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理され
る宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも1つの抗
IL-23抗体の産生にも関する。例えば、上記のSambrookら、上記のAusu
belらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベ
クターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿
物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスであ
る場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてin vitroでこれをパッケージン
グし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
クターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿
物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスであ
る場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてin vitroでこれをパッケージン
グし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
DNA挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンスト
ラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソ
ーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好まし
くは、翻訳されるべきmRNAの最後に適切に位置する開始及び終止コドン(例えば、U
AA、UGA、又はUAG)で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではU
AA及びUAGが好ましい。
ラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソ
ーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好まし
くは、翻訳されるべきmRNAの最後に適切に位置する開始及び終止コドン(例えば、U
AA、UGA、又はUAG)で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではU
AA及びUAGが好ましい。
発現ベクターは、好ましくは少なくとも1つの選択マーカーを含むが、これは任意選択
的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート(methot
rexate、MTX)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dihydrofolate reductase、DHFR、
米国特許第4,399,216号、同第4,634,665号、同第4,656,134
号、同第4,956,288号、同第5,149,636号、同第5,179,017号
、アンピシリン、ネオマイシン(G418)、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセ
ターゼ(glutamine synthetase、GS、米国特許第5,122,464号、同第5,77
0,359号、同第5,827,739号)抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又
は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含む
が、これらに限定されない(上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。
好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコ
ンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラ
ンを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。
かかる方法については、上記のSambrook、第1~4章及び第16~18章、上記
のAusubel、第1、9、13、15、16章など、当該技術分野において記載され
ている。
的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート(methot
rexate、MTX)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dihydrofolate reductase、DHFR、
米国特許第4,399,216号、同第4,634,665号、同第4,656,134
号、同第4,956,288号、同第5,149,636号、同第5,179,017号
、アンピシリン、ネオマイシン(G418)、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセ
ターゼ(glutamine synthetase、GS、米国特許第5,122,464号、同第5,77
0,359号、同第5,827,739号)抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又
は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含む
が、これらに限定されない(上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。
好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコ
ンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラ
ンを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。
かかる方法については、上記のSambrook、第1~4章及び第16~18章、上記
のAusubel、第1、9、13、15、16章など、当該技術分野において記載され
ている。
本発明の方法に使用される少なくとも1つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された
形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、
追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のN末端に追加して、精製中又は後続の処
理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペ
プチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくと
も1つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、
上記のSambrook、第17.29~17.42章及び第18.1~18.74章、
上記のAusubel、第16、17及び18章など、多くの標準的な実験室マニュアル
に記載されている。
形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、
追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のN末端に追加して、精製中又は後続の処
理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペ
プチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくと
も1つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、
上記のSambrook、第17.29~17.42章及び第18.1~18.74章、
上記のAusubel、第16、17及び18章など、多くの標準的な実験室マニュアル
に記載されている。
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利
用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内
因性DNAを含有する宿主細胞内で、(操作により)オン切換えすることにより、宿主細
胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第5,580,734号、同第
5,641,670号、同第5,733,746号、及び同第5,733,761号に記
載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内
因性DNAを含有する宿主細胞内で、(操作により)オン切換えすることにより、宿主細
胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第5,580,734号、同第
5,641,670号、同第5,733,746号、及び同第5,733,761号に記
載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
抗体、その特定された部分又はバリアントの産生に有用な細胞培養物の一例は哺乳動物
細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞
の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現
可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはC
OS-1(例えばATCC CRL 1650)、COS-7(例えばATCC CRL
-1651)、HEK293、BHK21(例えばATCC CRL-10)、CHO(
例えばATCC CRL1610)及びBSC-1(例えばATCC CRL-26)細
胞株、Cos-7細胞、CHO細胞、hep G2細胞、P3X63Ag8.653、S
P2/0-Ag14、293細胞、HeLa細胞などが挙げられ、これらは例えば、Am
erican Type Culture Collection,Manassas,
Va(www.atcc.org)から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、
骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主
細胞はP3X63Ag8.653細胞(ATCC登録番号CRL-1580)及びSP2
/0-Ag14細胞(ATCC登録番号CRL-1851)である。特に好ましい実施形
態では、組換え細胞は、P3X63Ab8.653又はSP2/0-Ag14細胞である
。
細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞
の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現
可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはC
OS-1(例えばATCC CRL 1650)、COS-7(例えばATCC CRL
-1651)、HEK293、BHK21(例えばATCC CRL-10)、CHO(
例えばATCC CRL1610)及びBSC-1(例えばATCC CRL-26)細
胞株、Cos-7細胞、CHO細胞、hep G2細胞、P3X63Ag8.653、S
P2/0-Ag14、293細胞、HeLa細胞などが挙げられ、これらは例えば、Am
erican Type Culture Collection,Manassas,
Va(www.atcc.org)から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、
骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主
細胞はP3X63Ag8.653細胞(ATCC登録番号CRL-1580)及びSP2
/0-Ag14細胞(ATCC登録番号CRL-1851)である。特に好ましい実施形
態では、組換え細胞は、P3X63Ab8.653又はSP2/0-Ag14細胞である
。
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター(例えば、後期又は初期SV
40プロモーター、CMVプロモーター(米国特許第5,168,062号、同第5,3
85,839号)、HSV tkプロモーター、pgk(ホスホグリセレートキナーゼ)
プロモーター、EF-1αプロモーター(米国特許第5,266,491号)、少なくと
も1つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び/又はリボソーム結合部
位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位(例えば、SV40ラージT Agポリ
付加部位)、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定
されない、発現制御配列のうちの1つ以上を含み得る。例えば、上記のAusubelら
、上記のSambrookらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用
なその他の細胞は既知であり、並びに/あるいは例えば、American Type
Culture Collectionの細胞株及びハイブリドーマのカタログ(www
.atcc.org)又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
40プロモーター、CMVプロモーター(米国特許第5,168,062号、同第5,3
85,839号)、HSV tkプロモーター、pgk(ホスホグリセレートキナーゼ)
プロモーター、EF-1αプロモーター(米国特許第5,266,491号)、少なくと
も1つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び/又はリボソーム結合部
位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位(例えば、SV40ラージT Agポリ
付加部位)、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定
されない、発現制御配列のうちの1つ以上を含み得る。例えば、上記のAusubelら
、上記のSambrookらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用
なその他の細胞は既知であり、並びに/あるいは例えば、American Type
Culture Collectionの細胞株及びハイブリドーマのカタログ(www
.atcc.org)又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終
結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル
化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。
スプライシング配列の一例は、SV40由来のVP1イントロンである(Sprague
,et al.,J.Virol.45:773-781(1983))。加えて、当該
技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベ
クター内に組み込むことができる。
結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル
化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。
スプライシング配列の一例は、SV40由来のVP1イントロンである(Sprague
,et al.,J.Virol.45:773-781(1983))。加えて、当該
技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベ
クター内に組み込むことができる。
抗体の精製
抗IL-23抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽
出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシ
ルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれら
に限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができ
る。高速液体クロマトグラフィー(「high performance liquid chromatography、HPL
C」)を精製に利用することもできる。例えば、Colligan、Current P
rotocols in Immunology又はCurrent Protocol
s in Protein Science,John Wiley & Sons,N
Y,NY(1997-2001)の、例えば、第1、4、6、8、9、10章を参照され
たく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗IL-23抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽
出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシ
ルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれら
に限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができ
る。高速液体クロマトグラフィー(「high performance liquid chromatography、HPL
C」)を精製に利用することもできる。例えば、Colligan、Current P
rotocols in Immunology又はCurrent Protocol
s in Protein Science,John Wiley & Sons,N
Y,NY(1997-2001)の、例えば、第1、4、6、8、9、10章を参照され
たく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産
物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換
え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗
体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが
好ましい。かかる方法は、上記のSambrook、セクション17.37-17.42
、上記のAusubel、第10、12、13、16、18、及び20章、上記のCol
ligan,Protein Science、第12~14章などの多くの標準的な実
験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換
え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗
体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが
好ましい。かかる方法は、上記のSambrook、セクション17.37-17.42
、上記のAusubel、第10、12、13、16、18、及び20章、上記のCol
ligan,Protein Science、第12~14章などの多くの標準的な実
験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗IL-23抗体
本発明による抗IL-23抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子
の少なくとも一部、例えば、限定されないが、少なくとも1つのリガンド結合部分(liga
nd binding portion、LBP)、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決
定領域(complementarity determining region、CDR)又はそのリガンド結合部分、重
鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域(例えば、FR1、FR2、FR3、FR4、
又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)
、重鎖又は軽鎖定常領域(例えば、少なくとも1のCH1、ヒンジ1、ヒンジ2、ヒンジ
3、ヒンジ4、CH2、若しくはCH3、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なく
とも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパ
ク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、
霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳
動物を含むか、又はそれに由来し得る。
本発明による抗IL-23抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子
の少なくとも一部、例えば、限定されないが、少なくとも1つのリガンド結合部分(liga
nd binding portion、LBP)、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決
定領域(complementarity determining region、CDR)又はそのリガンド結合部分、重
鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域(例えば、FR1、FR2、FR3、FR4、
又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)
、重鎖又は軽鎖定常領域(例えば、少なくとも1のCH1、ヒンジ1、ヒンジ2、ヒンジ
3、ヒンジ4、CH2、若しくはCH3、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なく
とも1つの置換、挿入、又は欠失を含む)、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパ
ク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、
霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳
動物を含むか、又はそれに由来し得る。
本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによって
コードされる、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製され
た抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトIL-23に結合し、そ
れにより、タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。
少なくとも1つのIL-23タンパク質又は断片の少なくとも1つの生物学的活性を部分
的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定された部分若しくは変異体は
、タンパク質又は断片に結合し、それによりIL-23受容体へのIL-23の結合を介
して、又は他のIL-23依存性若しくは媒介型機序を介して、媒介される活性を阻害す
ることができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じ
て、約20~120%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、
60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、9
7、98、99、100%又はそれ以上、IL-23依存性活性を阻害できる抗体を指す
。IL-23依存性活性を阻害する抗IL-23抗体の能力は、好ましくは、本明細書に
記載され、かつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つの好適なIL-23
タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス(IgG
、IgA、IgM、IgE、IgD等)又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ
又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、IgG重鎖又は規定された断
片、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4(例えば、γ1、γ2、γ3、
γ4)のうちの少なくとも1つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に
記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つのヒト軽鎖(例えば、
IgG、IgA、及びIgM)導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒ
ト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別
の実施形態において、抗IL-23ヒト抗体は、IgG1重鎖と、IgG1軽鎖とを含む
。
コードされる、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製され
た抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトIL-23に結合し、そ
れにより、タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。
少なくとも1つのIL-23タンパク質又は断片の少なくとも1つの生物学的活性を部分
的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定された部分若しくは変異体は
、タンパク質又は断片に結合し、それによりIL-23受容体へのIL-23の結合を介
して、又は他のIL-23依存性若しくは媒介型機序を介して、媒介される活性を阻害す
ることができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じ
て、約20~120%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、
60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、9
7、98、99、100%又はそれ以上、IL-23依存性活性を阻害できる抗体を指す
。IL-23依存性活性を阻害する抗IL-23抗体の能力は、好ましくは、本明細書に
記載され、かつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つの好適なIL-23
タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス(IgG
、IgA、IgM、IgE、IgD等)又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ
又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、IgG重鎖又は規定された断
片、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4(例えば、γ1、γ2、γ3、
γ4)のうちの少なくとも1つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に
記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つのヒト軽鎖(例えば、
IgG、IgA、及びIgM)導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒ
ト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別
の実施形態において、抗IL-23ヒト抗体は、IgG1重鎖と、IgG1軽鎖とを含む
。
抗体は、少なくとも1つのIL-23タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそ
れらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも1つの特定されたエピトープに結合する。
この少なくとも1つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも1
つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の
少なくとも1つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から
構成されている。
れらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも1つの特定されたエピトープに結合する。
この少なくとも1つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも1
つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の
少なくとも1つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から
構成されている。
一般に、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも1つのヒト相補性決定領域(CDR
1、CDR2、及びCDR3)又は少なくとも1つの重鎖可変領域の変異体、及び少なく
とも1つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2、及びCDR3)又は少なくとも1
つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。CDR配列は、ヒト生殖細胞系列
型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば
、元のヒト以外のCDRに由来する合成ライブラリに由来するCDRを使用することがで
きる。これらのCDRは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形
成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するC
DR1、2及び/又は3のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖CDR(すなわち
、CDR1、CDR2、及び/又はCDR3)の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を
有することができる。
1、CDR2、及びCDR3)又は少なくとも1つの重鎖可変領域の変異体、及び少なく
とも1つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2、及びCDR3)又は少なくとも1
つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。CDR配列は、ヒト生殖細胞系列
型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば
、元のヒト以外のCDRに由来する合成ライブラリに由来するCDRを使用することがで
きる。これらのCDRは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形
成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するC
DR1、2及び/又は3のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖CDR(すなわち
、CDR1、CDR2、及び/又はCDR3)の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を
有することができる。
かかる抗体は、組換えDNA技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする(すな
わち、1つ以上の)核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な
方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分(例えば、CDR、
フレームワーク)を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
わち、1つ以上の)核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な
方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分(例えば、CDR、
フレームワーク)を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
抗IL-23特異的抗体は、画定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域の
うちの少なくとも1つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗IL-2
3抗体は、任意選択で配列番号7のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖可変領域
、及び/又は任意選択で配列番号8のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖可変領
域のうちの少なくとも1つを含む。ヒトIL-23に結合し、画定された重鎖又は軽鎖可
変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び/又は本明細書に記載の、ファージディス
プレイ(Katsube,Y.,et al.,Int J Mol.Med,1(5)
:863-868(1998))又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適
な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブ
リン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺
伝子座からのDNAを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトIL
-23又はその断片で免疫化して抗体の生成を誘発することができる。所望する場合、抗
体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ/又は当該技術分
野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製
することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞
内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
うちの少なくとも1つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗IL-2
3抗体は、任意選択で配列番号7のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖可変領域
、及び/又は任意選択で配列番号8のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖可変領
域のうちの少なくとも1つを含む。ヒトIL-23に結合し、画定された重鎖又は軽鎖可
変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び/又は本明細書に記載の、ファージディス
プレイ(Katsube,Y.,et al.,Int J Mol.Med,1(5)
:863-868(1998))又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適
な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブ
リン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺
伝子座からのDNAを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトIL
-23又はその断片で免疫化して抗体の生成を誘発することができる。所望する場合、抗
体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ/又は当該技術分
野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製
することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞
内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミ
ノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びCDRにも関する。好ましくは、
かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはCDRを含む抗体は、高い親和性(例
えば、KDが約10-9M以下)で、ヒトIL-23に結合することができる。本明細書
に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換
並びにアミノ酸欠失及び/又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第
1のアミノ酸のものに類似する化学的及び/又は物理的特性(例えば、電荷、構造、極性
、疎水性/親水性)をもつ第2のアミノ酸で、第1のアミノ酸を置換することを指す。保
存的置換は、限定されないが、1個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換え
ることを含む:リジン(K)、アルギニン(R)、及びヒスチジン(H);アスパラギン
酸塩(D)及びグルタミン酸塩(E);アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン
(S)、スレオニン(T)、チロシン(Y)、K、R、H、D、及びE;アラニン(A)
、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラ
ニン(F)、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、システイン(C)、及びグリシ
ン(G);F、W、及びY;C、S、及びT。
ノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びCDRにも関する。好ましくは、
かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはCDRを含む抗体は、高い親和性(例
えば、KDが約10-9M以下)で、ヒトIL-23に結合することができる。本明細書
に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換
並びにアミノ酸欠失及び/又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第
1のアミノ酸のものに類似する化学的及び/又は物理的特性(例えば、電荷、構造、極性
、疎水性/親水性)をもつ第2のアミノ酸で、第1のアミノ酸を置換することを指す。保
存的置換は、限定されないが、1個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換え
ることを含む:リジン(K)、アルギニン(R)、及びヒスチジン(H);アスパラギン
酸塩(D)及びグルタミン酸塩(E);アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン
(S)、スレオニン(T)、チロシン(Y)、K、R、H、D、及びE;アラニン(A)
、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラ
ニン(F)、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、システイン(C)、及びグリシ
ン(G);F、W、及びY;C、S、及びT。
アミノ酸コード
本発明の抗IL-23抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記
は、その1文字コード、その3文字コード、名称、又は3つのヌクレオチドのコドン(複
数可)によりアミノ酸を表記することにより示すことができ、当該技術分野においてよく
理解されている(Alberts,B.,et al.,Molecular Biol
ogy of The Cell,Third Ed.,Garland Publis
hing,Inc.,New York,1994を参照されたい)。
本発明の抗IL-23抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記
は、その1文字コード、その3文字コード、名称、又は3つのヌクレオチドのコドン(複
数可)によりアミノ酸を表記することにより示すことができ、当該技術分野においてよく
理解されている(Alberts,B.,et al.,Molecular Biol
ogy of The Cell,Third Ed.,Garland Publis
hing,Inc.,New York,1994を参照されたい)。
本発明の方法に使用される抗IL-23抗体は、本明細書で特定されるように、自然突
然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付
加を含み得る。
然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付
加を含み得る。
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に基づく。一般的
に言えば、所与の抗IL-23抗体、断片又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数
は、本明細書で特定されるように、40、30、20、19、18、17、16、15、
14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、例えば、1~3
0又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
に言えば、所与の抗IL-23抗体、断片又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数
は、本明細書で特定されるように、40、30、20、19、18、17、16、15、
14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、例えば、1~3
0又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
機能上不可欠である抗IL-23特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発
又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により
同定することができる(例えば、上記のAusubel、Chapters 8,15;
Cunningham and Wells,Science 244:1081-10
85(1989))。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を
導入する。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されるものではないが、少な
くとも1つのIL-23中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとっ
てきわめて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造分析
によって同定することができる(Smith,et al.,J.Mol.Biol.2
24:899-904(1992)及びde Vos,et al.,Science
255:306-312(1992))。
又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により
同定することができる(例えば、上記のAusubel、Chapters 8,15;
Cunningham and Wells,Science 244:1081-10
85(1989))。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を
導入する。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されるものではないが、少な
くとも1つのIL-23中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとっ
てきわめて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造分析
によって同定することができる(Smith,et al.,J.Mol.Biol.2
24:899-904(1992)及びde Vos,et al.,Science
255:306-312(1992))。
抗IL-23抗体は、配列番号1、2、3、4、5、及び6のうちの少なくとも1つの
隣接アミノ酸のうちの5個~全てから選択される、少なくとも1つの部分、配列、又は組
み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
隣接アミノ酸のうちの5個~全てから選択される、少なくとも1つの部分、配列、又は組
み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
IL-23抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも3
~5個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~17個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~
10個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~11個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~
7個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~9個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも
1つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
~5個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~17個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~
10個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~11個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~
7個の隣接アミノ酸、上記配列番号の5~9個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも
1つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
抗IL-23抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号5、17、10、11、7、9
、119、又は108個の隣接アミノ酸の70~100%の少なくとも1つのポリペプチ
ドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分(例えば、
可変領域、CDR)のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも1つの対応する
鎖のアミノ酸配列と、約70~100%の同一性(例えば、70、71、72、73、7
4、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87
、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100
、又はこの中の任意の範囲若しくは値)を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列
を、上記配列番号と比較することができ、又は重鎖CDR3のアミノ酸配列を、上記配列
番号と比較することができる。好ましくは、70~100%のアミノ酸同一性(すなわち
、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、又はこの中
の任意の範囲若しくは値)は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュ
ータアルゴリズムを使用して決定される。
、119、又は108個の隣接アミノ酸の70~100%の少なくとも1つのポリペプチ
ドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分(例えば、
可変領域、CDR)のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも1つの対応する
鎖のアミノ酸配列と、約70~100%の同一性(例えば、70、71、72、73、7
4、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87
、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100
、又はこの中の任意の範囲若しくは値)を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列
を、上記配列番号と比較することができ、又は重鎖CDR3のアミノ酸配列を、上記配列
番号と比較することができる。好ましくは、70~100%のアミノ酸同一性(すなわち
、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、又はこの中
の任意の範囲若しくは値)は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュ
ータアルゴリズムを使用して決定される。
当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより判定さ
れる、2つ以上のポリペプチド配列間又は2つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係であ
る。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定
されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する
。「同一性」及び「類似性」は、Computational Molecular B
iology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University P
ress,New York,1988、Biocomputing:Informat
ics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,A
cademic Press,New York,1993、Computer Ana
lysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.
M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,Ne
w Jersey,1994、Sequence Analysis in Molec
ular Biology,von Heinje,G.,Academic Pres
s,1987、及びSequence Analysis Primer,Gribsk
ov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Pre
ss,New York,1991、並びにCarillo,H.,and Lipma
n,D.,Siam J.Applied Math.,48:1073(1988)に
記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に
算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Vector NTI S
uite 8.0(Informax,Frederick,MD)の構成要素であるA
lignXのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド
配列アラインメントから得ることができる。
れる、2つ以上のポリペプチド配列間又は2つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係であ
る。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定
されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する
。「同一性」及び「類似性」は、Computational Molecular B
iology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University P
ress,New York,1988、Biocomputing:Informat
ics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,A
cademic Press,New York,1993、Computer Ana
lysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.
M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,Ne
w Jersey,1994、Sequence Analysis in Molec
ular Biology,von Heinje,G.,Academic Pres
s,1987、及びSequence Analysis Primer,Gribsk
ov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Pre
ss,New York,1991、並びにCarillo,H.,and Lipma
n,D.,Siam J.Applied Math.,48:1073(1988)に
記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に
算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Vector NTI S
uite 8.0(Informax,Frederick,MD)の構成要素であるA
lignXのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド
配列アラインメントから得ることができる。
同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように
設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログ
ラムにおいて成文化(codified)されている。2つの配列間の同一性及び類似性を決定す
るための好ましいコンピュータプログラム方法は、GCGプログラムパッケージ(Dev
ereux,J.,et al.,Nucleic Acids Research 1
2(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN、及びFASTA(At
schul,S.F.et al.,J.Molec.Biol.215:403-41
0(1990))を含むが、これらに限定されない。BLAST Xプログラムは、NC
BI及び他のソース(BLAST Manual,Altschul,S.,et al
.,NCBINLM NIH Bethesda,Md.20894:Altschul
,S.,et al.,J.Mol.Biol.215:403-410(1990)か
ら公的に入手可能である。周知のSmith Watermanアルゴリズムも同一性を
決定するために使用され得る。
設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログ
ラムにおいて成文化(codified)されている。2つの配列間の同一性及び類似性を決定す
るための好ましいコンピュータプログラム方法は、GCGプログラムパッケージ(Dev
ereux,J.,et al.,Nucleic Acids Research 1
2(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN、及びFASTA(At
schul,S.F.et al.,J.Molec.Biol.215:403-41
0(1990))を含むが、これらに限定されない。BLAST Xプログラムは、NC
BI及び他のソース(BLAST Manual,Altschul,S.,et al
.,NCBINLM NIH Bethesda,Md.20894:Altschul
,S.,et al.,J.Mol.Biol.215:403-410(1990)か
ら公的に入手可能である。周知のSmith Watermanアルゴリズムも同一性を
決定するために使用され得る。
ポリペプチド配列の比較に好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる:
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Bi
ol.48:443-453(1970)比較マトリックス:BLOSSUM62 fr
om Hentikoff and Hentikoff,Proc.Natl.Aca
d.Sci,USA.89:10915-10919(1992)
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティ:4
これらのパラメータで有用なプログラムは、Genetics Computer G
roup,Madison Wisからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能
である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ(末端ギ
ャップに関してペナルティがないのと同様に)である。
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Bi
ol.48:443-453(1970)比較マトリックス:BLOSSUM62 fr
om Hentikoff and Hentikoff,Proc.Natl.Aca
d.Sci,USA.89:10915-10919(1992)
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティ:4
これらのパラメータで有用なプログラムは、Genetics Computer G
roup,Madison Wisからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能
である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ(末端ギ
ャップに関してペナルティがないのと同様に)である。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる:
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Bi
ol.48:443-453(1970)
比較マトリックス:一致=+10、ミスマッチ=0
ギャップペナルティ:50
ギャップ長ペナルティ:3
Genetics Computer Group,Madison Wisからの「
ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータ
である。
(1)アルゴリズム:Needleman and Wunsch,J.Mol Bi
ol.48:443-453(1970)
比較マトリックス:一致=+10、ミスマッチ=0
ギャップペナルティ:50
ギャップ長ペナルティ:3
Genetics Computer Group,Madison Wisからの「
ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータ
である。
例として、ポリヌクレオチド配列は、他の配列と同一であり得る、つまり、100%同
一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る
。かかる変更は、少なくとも1つのヌクレオチドの欠失、置換(転移及び転換を含む)、
又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の5’若しくは3’末
端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間
に個々に、又は参照配列内の1つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌク
レオチド変更の数は、配列中のヌクレオチドの総数に、対応する同一性パーセントの数値
パーセント(100で割ったもの)を乗じ、その積を配列中のヌクレオチドの総数から差
し引くこと、又は、
n.sub.n.ltorsim.x.sub.n-(x.sub.n.y)によって
決定され、
式中、n.sub.nはヌクレオチド変更の数であり、x.sub.nは配列中のヌク
レオチドの総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0
.80、85%に対しては0.85、90%に対しては0.90、95%に対しては0.
95などであり、x.sub.nとyとの任意の整数ではない積は、x.sub.nから
差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る
。かかる変更は、少なくとも1つのヌクレオチドの欠失、置換(転移及び転換を含む)、
又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の5’若しくは3’末
端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間
に個々に、又は参照配列内の1つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌク
レオチド変更の数は、配列中のヌクレオチドの総数に、対応する同一性パーセントの数値
パーセント(100で割ったもの)を乗じ、その積を配列中のヌクレオチドの総数から差
し引くこと、又は、
n.sub.n.ltorsim.x.sub.n-(x.sub.n.y)によって
決定され、
式中、n.sub.nはヌクレオチド変更の数であり、x.sub.nは配列中のヌク
レオチドの総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0
.80、85%に対しては0.85、90%に対しては0.90、95%に対しては0.
95などであり、x.sub.nとyとの任意の整数ではない積は、x.sub.nから
差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
上記配列番号をコードするポリヌクレオチド配列の変更は、このコード配列中にナンセ
ンス変異、ミスセンス変異、又はフレームシフト変異を作り出し、それにより、かかる変
更後にポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを変更することができる。同
様に、ポリペプチド配列は、上記配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、100
%同一であるか、又は同一率が100%未満であるように、参照配列と比較してある特定
の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも1つのアミノ酸の欠失
、置換(保存的及び非保存的置換を含む)、又は挿入からなる群から選択され、変更は、
参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の
間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の1つ以上の
隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性%についてのアミノ酸変更の数
は、上記配列番号中のアミノ酸の総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント(
100で割ったもの)を乗じ、その積を上記配列番号中のアミノ酸の総数から差し引くこ
と、又は、
n.sub.a.ltorsim.x.sub.a-(x.sub.a.y)によって
決定され、
式中、n.sub.aはアミノ酸変更の数であり、x.sub.aは上記配列番号中の
アミノ酸の総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0
.80、85%に対しては0.85などであり、x.sub.aとyとの任意の整数では
ない積は、x.sub.aから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
ンス変異、ミスセンス変異、又はフレームシフト変異を作り出し、それにより、かかる変
更後にポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを変更することができる。同
様に、ポリペプチド配列は、上記配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、100
%同一であるか、又は同一率が100%未満であるように、参照配列と比較してある特定
の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも1つのアミノ酸の欠失
、置換(保存的及び非保存的置換を含む)、又は挿入からなる群から選択され、変更は、
参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の
間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の1つ以上の
隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性%についてのアミノ酸変更の数
は、上記配列番号中のアミノ酸の総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント(
100で割ったもの)を乗じ、その積を上記配列番号中のアミノ酸の総数から差し引くこ
と、又は、
n.sub.a.ltorsim.x.sub.a-(x.sub.a.y)によって
決定され、
式中、n.sub.aはアミノ酸変更の数であり、x.sub.aは上記配列番号中の
アミノ酸の総数であり、yは、例えば、70%に対しては0.70、80%に対しては0
.80、85%に対しては0.85などであり、x.sub.aとyとの任意の整数では
ない積は、x.sub.aから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示され
る。本発明の抗体又はその特定された変異体は、本発明の抗体からの任意の数の隣接アミ
ノ酸残基を含み得、その数は、抗IL-23抗体における隣接残基数の10~100%か
らなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくと
も約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120
、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220
、230、240、250、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しく
は値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも2、3、4、又は5などの、1~2
0からなる群から選択される任意の整数であり得る。
る。本発明の抗体又はその特定された変異体は、本発明の抗体からの任意の数の隣接アミ
ノ酸残基を含み得、その数は、抗IL-23抗体における隣接残基数の10~100%か
らなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくと
も約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120
、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220
、230、240、250、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しく
は値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも2、3、4、又は5などの、1~2
0からなる群から選択される任意の整数であり得る。
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも1つの生物活性のあ
る抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然(非合成)、内因性、又は関連する、及び
既知の抗体のものの、少なくとも20%、30%、又は40%、及び好ましくは少なくと
も50%、60%、又は70%、及び最も好ましくは少なくとも80%、90%、又は9
5%~100%以上(限定されないが、比活性の最大10倍を含む)の比活性を有する。
酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
る抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然(非合成)、内因性、又は関連する、及び
既知の抗体のものの、少なくとも20%、30%、又は40%、及び好ましくは少なくと
も50%、60%、又は70%、及び最も好ましくは少なくとも80%、90%、又は9
5%~100%以上(限定されないが、比活性の最大10倍を含む)の比活性を有する。
酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載され
るヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性(例えば
、インビボでの血清半減期の増大)を有する抗体又は抗原結合断片を生成することができ
る。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基で
あることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約800~約1
20,000ダルトンであって、ポリアルカングリコール(例えば、ポリエチレングリコ
ール(polyethylene glycol、PEG)、ポリプロピレングリコール(polypropylene gly
col、PPG))、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであ
り得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約8~約40の炭素原子を含み得る。
るヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性(例えば
、インビボでの血清半減期の増大)を有する抗体又は抗原結合断片を生成することができ
る。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基で
あることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約800~約1
20,000ダルトンであって、ポリアルカングリコール(例えば、ポリエチレングリコ
ール(polyethylene glycol、PEG)、ポリプロピレングリコール(polypropylene gly
col、PPG))、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであ
り得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約8~約40の炭素原子を含み得る。
修飾された抗体及び抗原結合断片は、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、1つ
以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、
独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で
使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明
細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶
解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する
溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含さ
れる。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例
えば、ポリアルカングリコール(例えば、PEG、モノメトキシ-ポリエチレングリコー
ル(monomethoxy-polyethylene glycol、mPEG)、PPGなど)、炭水化物(例えば
、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など)、親水性アミノ酸のポリマー(例え
ば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など)、ポリアルカンオキシド(
例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど)、及びポリビニルピロリ
ドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体とし
て、約800~約150,000ダルトンの分子量を有する。例えば、PEG5000及
びPEG20,000を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量(ダ
ルトン)である。親水性ポリマー基は、1~約6個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エ
ステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリ
マー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基
を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、
脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩(例えば、N,N-カルボニルジイミ
ダゾールで活性化されている)をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる
。
以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、
独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で
使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明
細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶
解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する
溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含さ
れる。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例
えば、ポリアルカングリコール(例えば、PEG、モノメトキシ-ポリエチレングリコー
ル(monomethoxy-polyethylene glycol、mPEG)、PPGなど)、炭水化物(例えば
、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など)、親水性アミノ酸のポリマー(例え
ば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など)、ポリアルカンオキシド(
例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど)、及びポリビニルピロリ
ドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体とし
て、約800~約150,000ダルトンの分子量を有する。例えば、PEG5000及
びPEG20,000を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量(ダ
ルトン)である。親水性ポリマー基は、1~約6個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エ
ステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリ
マー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基
を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、
脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩(例えば、N,N-カルボニルジイミ
ダゾールで活性化されている)をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる
。
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよい
し、又は1つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂
肪酸としては、例えば、n-ドデカン酸塩(C12、ラウリン酸塩)、n-テトラデカン
酸塩(C14、ミリスチン酸塩)、n-オクタデカン酸塩(C18、ステアリン酸塩)、
n-エイコサン酸塩(C20、アラキジン酸塩)、n-ドコサン酸塩(C22、ベヘン酸
塩)、n-トリアコンタン酸塩(C30)、n-テトラコンタン酸塩(C40)、cis
-Δ9-オクタデカン酸塩(C18、オレイン酸塩)、all cis-Δ5,8,11
,14-エイコサテトラエン酸塩(C20、アラキドン酸塩)、オクタン二酸、テトラデ
カン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは
、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級ア
ルキル基は、1~約12個、好ましくは1~約6個の炭素原子を含んでもよい。
し、又は1つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂
肪酸としては、例えば、n-ドデカン酸塩(C12、ラウリン酸塩)、n-テトラデカン
酸塩(C14、ミリスチン酸塩)、n-オクタデカン酸塩(C18、ステアリン酸塩)、
n-エイコサン酸塩(C20、アラキジン酸塩)、n-ドコサン酸塩(C22、ベヘン酸
塩)、n-トリアコンタン酸塩(C30)、n-テトラコンタン酸塩(C40)、cis
-Δ9-オクタデカン酸塩(C18、オレイン酸塩)、all cis-Δ5,8,11
,14-エイコサテトラエン酸塩(C20、アラキドン酸塩)、オクタン二酸、テトラデ
カン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは
、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級ア
ルキル基は、1~約12個、好ましくは1~約6個の炭素原子を含んでもよい。
修飾ヒト抗体及び抗原結合断片は、1つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を
使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化
基を含む好適な有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル)を意味する
。「活性化基」とは、適切な条件下で第2の化学基と反応し、これにより修飾剤と第2の
化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、
アミン反応性活性化基としては、トシル酸塩、メシル酸塩、ハロ(クロロ、ブロモ、フル
オロ、ヨード)などの求電子基、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(N-hydroxys
uccinimidyl esters、NHS)などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基とし
ては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、5
-チオール-2-ニトロ安息香酸チオール(TNB-チオール)などが挙げられる。アル
デヒド官能基は、アミン-又はヒドラジド-含有分子と連結することができ、また、アジ
ド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成するこ
とができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既
知である(例えば、Hermanson,G.T.,Bioconjugate Tec
hniques,Academic Press:San Diego,CA(1996
)を参照されたい)。活性化基は、有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エ
ステル)に直接的に、又はリンカー部分、例えば、二価のC1~C12基(ここで、1つ
以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る)を介して、結
合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、-(
CH2)3-、-NH-(CH2)6-NH-、-(CH2)2-NH-及び-CH2-
O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-を含む。リンカー部分を含
む修飾剤は、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(
ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide、EDC)の存在下で、モノ-
Boc-アルキルジアミン(例えば、モノ-Boc-エチレンジアミン、モノ-Boc-
ジアミノへキサン)を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレ
ートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Boc保護基を、トリ
フルオロ酢酸(trifluoroacetic acid、TFA)処理により生成物から除去し、記載され
ているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ
、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マ
レイミド誘導体を生成することができる。(例えば、参照により教示の全体が本明細書に
組み込まれる、Thompsonらの国際公開第92/16221号を参照されたい)。
使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化
基を含む好適な有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル)を意味する
。「活性化基」とは、適切な条件下で第2の化学基と反応し、これにより修飾剤と第2の
化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、
アミン反応性活性化基としては、トシル酸塩、メシル酸塩、ハロ(クロロ、ブロモ、フル
オロ、ヨード)などの求電子基、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(N-hydroxys
uccinimidyl esters、NHS)などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基とし
ては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、5
-チオール-2-ニトロ安息香酸チオール(TNB-チオール)などが挙げられる。アル
デヒド官能基は、アミン-又はヒドラジド-含有分子と連結することができ、また、アジ
ド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成するこ
とができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既
知である(例えば、Hermanson,G.T.,Bioconjugate Tec
hniques,Academic Press:San Diego,CA(1996
)を参照されたい)。活性化基は、有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エ
ステル)に直接的に、又はリンカー部分、例えば、二価のC1~C12基(ここで、1つ
以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る)を介して、結
合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、-(
CH2)3-、-NH-(CH2)6-NH-、-(CH2)2-NH-及び-CH2-
O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-を含む。リンカー部分を含
む修飾剤は、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(
ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide、EDC)の存在下で、モノ-
Boc-アルキルジアミン(例えば、モノ-Boc-エチレンジアミン、モノ-Boc-
ジアミノへキサン)を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレ
ートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Boc保護基を、トリ
フルオロ酢酸(trifluoroacetic acid、TFA)処理により生成物から除去し、記載され
ているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ
、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マ
レイミド誘導体を生成することができる。(例えば、参照により教示の全体が本明細書に
組み込まれる、Thompsonらの国際公開第92/16221号を参照されたい)。
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって産生
することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、PEGのNHS
エステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。
抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合(例えば鎖内ジスルフィド結合)を還元するこ
とによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、
還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾さ
れた抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分
を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解(Fisch et
al.,Bioconjugate Chem.,3:147-153(1992)、W
erlen et al.,Bioconjugate Chem.,5:411-41
7(1994)、Kumaran et al.,Protein Sci.6(10)
:2233-2241(1997);Itoh et al.,Bioorg.Chem
.,24(1):59-68(1996)、Capellas et al.,Biot
echnol.Bioeng.,56(4):456-463(1997))及びHer
manson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Acad
emic Press:San Diego,CA(1996)に記載される方法などの
好適な方法を使用して調製することができる。
することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、PEGのNHS
エステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。
抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合(例えば鎖内ジスルフィド結合)を還元するこ
とによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、
還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾さ
れた抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分
を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解(Fisch et
al.,Bioconjugate Chem.,3:147-153(1992)、W
erlen et al.,Bioconjugate Chem.,5:411-41
7(1994)、Kumaran et al.,Protein Sci.6(10)
:2233-2241(1997);Itoh et al.,Bioorg.Chem
.,24(1):59-68(1996)、Capellas et al.,Biot
echnol.Bioeng.,56(4):456-463(1997))及びHer
manson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Acad
emic Press:San Diego,CA(1996)に記載される方法などの
好適な方法を使用して調製することができる。
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知である
ように、自然発生したものではない組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも1
つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6
つ以上の抗IL-23抗体を含む、抗IL-23抗体組成物をも使用する。かかる組成物
は、上記配列の隣接アミノ酸の70~100%、又はその特定される断片、ドメイン、若
しくは変異体から成る群から選択される抗IL-23抗体のアミノ酸配列の、少なくとも
1つ又は2つの完全長、C及び/若しくはN末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定
された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗IL23抗体組成物は、例えば
、上記配列番号の70~100%の、本明細書に記載される抗IL23抗体配列、又はそ
の特定された断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも1つのCDR又はLBP含
有部分として、少なくとも1つ又は2つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。
更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの70~100%、又はその特定され
た断片、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも1つを40~99%含む。かかる
組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載される
ように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液(dry solutions
)、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度による
ものである。
ように、自然発生したものではない組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも1
つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6
つ以上の抗IL-23抗体を含む、抗IL-23抗体組成物をも使用する。かかる組成物
は、上記配列の隣接アミノ酸の70~100%、又はその特定される断片、ドメイン、若
しくは変異体から成る群から選択される抗IL-23抗体のアミノ酸配列の、少なくとも
1つ又は2つの完全長、C及び/若しくはN末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定
された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗IL23抗体組成物は、例えば
、上記配列番号の70~100%の、本明細書に記載される抗IL23抗体配列、又はそ
の特定された断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも1つのCDR又はLBP含
有部分として、少なくとも1つ又は2つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。
更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの70~100%、又はその特定され
た断片、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも1つを40~99%含む。かかる
組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載される
ように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液(dry solutions
)、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度による
ものである。
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心血管(ca
rdiovascular、CV)系作用薬、中枢神経系(central nervous system、CNS)薬、自
律神経系(autonomic nervous system、ANS)薬、呼吸器薬、消化(gastrointestinal
、GI)管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調
節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも1つから選択され
る、少なくとも1つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、
本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野で
は周知である(例えば、Nursing 2001 Handbook of Drug
s,21st edition,Springhouse Corp.,Springh
ouse,PA,2001、Health Professional’s Drug
Guide 2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Pren
tice-Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ、Phar
mcotherapy Handbook,Wells et al.,Appleto
n&Lange,Stamford,CTを参照されたく、各々は、参照により本明細書
に組み込まれる)。
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心血管(ca
rdiovascular、CV)系作用薬、中枢神経系(central nervous system、CNS)薬、自
律神経系(autonomic nervous system、ANS)薬、呼吸器薬、消化(gastrointestinal
、GI)管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調
節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも1つから選択され
る、少なくとも1つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、
本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野で
は周知である(例えば、Nursing 2001 Handbook of Drug
s,21st edition,Springhouse Corp.,Springh
ouse,PA,2001、Health Professional’s Drug
Guide 2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Pren
tice-Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ、Phar
mcotherapy Handbook,Wells et al.,Appleto
n&Lange,Stamford,CTを参照されたく、各々は、参照により本明細書
に組み込まれる)。
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメ
ーバ薬又は少なくとも1種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は
少なくとも1種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テト
ラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染
薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも1種であり得る。ホルモン薬は、コル
チコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも1種のアナボリックステロイド、エスト
ロゲン、又は少なくとも1種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なく
とも1種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び
副甲状腺様薬から選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種のセファロスポ
リンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸
セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフ
ォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォ
キシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフ
チブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキ
セチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフ
ラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも1種であり得る。
ーバ薬又は少なくとも1種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は
少なくとも1種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テト
ラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染
薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも1種であり得る。ホルモン薬は、コル
チコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも1種のアナボリックステロイド、エスト
ロゲン、又は少なくとも1種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なく
とも1種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び
副甲状腺様薬から選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種のセファロスポ
リンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸
セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフ
ォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォ
キシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフ
チブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキ
セチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフ
ラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも1種であり得る。
少なくとも1種のコルチコステロイド(coricosteroid)は、ベタメタゾン、酢酸ベタ
メタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コル
チゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸
フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコル
チゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メ
チルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリ
ウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト
酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及
び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の
アンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、
メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テス
トステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テス
トステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも1種であり得る。
メタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コル
チゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸
フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコル
チゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メ
チルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリ
ウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト
酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及
び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の
アンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、
メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テス
トステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テス
トステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも1種であり得る。
少なくとも1種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、
ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ-CD3、ミコフェノール酸モフェ
チル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される
少なくとも1種であり得る。
ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ-CD3、ミコフェノール酸モフェ
チル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される
少なくとも1種であり得る。
少なくとも1種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンB、アゼライン酸ク
リーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾー
ル、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸
マフェニド、メトロニダゾール(局所)、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフ
ィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テ
ルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフ
テートから選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の疥癬殺虫剤若しくは
殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される
少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン
酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオ
キシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン
、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フル
チカゾン、ハルシノニド(halcionide)、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪
酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロ
ンアセトニドから選択される少なくとも1種であり得る。(例えば、Nursing 2
001 Drug Handbookの1098~1136頁を参照されたい。)
リーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾー
ル、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸
マフェニド、メトロニダゾール(局所)、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフ
ィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テ
ルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフ
テートから選択される少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の疥癬殺虫剤若しくは
殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される
少なくとも1種であり得る。少なくとも1種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン
酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオ
キシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン
、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フル
チカゾン、ハルシノニド(halcionide)、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪
酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロ
ンアセトニドから選択される少なくとも1種であり得る。(例えば、Nursing 2
001 Drug Handbookの1098~1136頁を参照されたい。)
抗IL-23抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器
官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも1つの抗IL-23抗体を
含み、任意選択的に更に、少なくとも1つのTNF拮抗薬(例えば、限定されないが、T
NF化学若しくはタンパク質拮抗薬、TNFモノクローナル若しくはポリクローナル抗体
又は断片、可溶性TNF受容体(例えば、p55、p70、又はp85)又は断片、その
融合ポリペプチド、又は小分子TNF拮抗薬、例えば、TNF結合タンパク質I若しくは
II(TBP-1又はTBP-II)、ネレリモマブ(nerelimonmab)、インフリキシマ
ブ、エタネルセプト(eternacept)、CDP-571、CDP-870、アフェリモマブ
、レネルセピトなど)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、ア
ウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒ
ドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン)、免疫付与剤、免疫グロ
ブリン、免疫抑制剤(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、サイ
トカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも1種を含む、任意の好適かつ
有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも1種を更に含むことができる。かかる
サイトカインの非制限的な例としては、IL-1~IL-23など(例えば、IL-1、
IL-2等)のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該
技術分野において周知である。例えば、Wells et al.,eds.,Phar
macotherapy Handbook,2nd Edition,Appleto
n and Lange,Stamford,CT(2000)、PDR Pharma
copoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 20
00,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Lo
ma Linda,CA(2000)を参照されたく、これらの各々は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる。
官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも1つの抗IL-23抗体を
含み、任意選択的に更に、少なくとも1つのTNF拮抗薬(例えば、限定されないが、T
NF化学若しくはタンパク質拮抗薬、TNFモノクローナル若しくはポリクローナル抗体
又は断片、可溶性TNF受容体(例えば、p55、p70、又はp85)又は断片、その
融合ポリペプチド、又は小分子TNF拮抗薬、例えば、TNF結合タンパク質I若しくは
II(TBP-1又はTBP-II)、ネレリモマブ(nerelimonmab)、インフリキシマ
ブ、エタネルセプト(eternacept)、CDP-571、CDP-870、アフェリモマブ
、レネルセピトなど)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、ア
ウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒ
ドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン)、免疫付与剤、免疫グロ
ブリン、免疫抑制剤(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、サイ
トカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも1種を含む、任意の好適かつ
有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも1種を更に含むことができる。かかる
サイトカインの非制限的な例としては、IL-1~IL-23など(例えば、IL-1、
IL-2等)のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該
技術分野において周知である。例えば、Wells et al.,eds.,Phar
macotherapy Handbook,2nd Edition,Appleto
n and Lange,Stamford,CT(2000)、PDR Pharma
copoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 20
00,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Lo
ma Linda,CA(2000)を参照されたく、これらの各々は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗IL-23抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈
剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれ
らに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも1つを含み得る。薬学的に許容
できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技
術分野において周知であり、例えば、Gennaro,Ed.,Remington’s
Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Ma
ck Publishing Co.(Easton,PA),1990などであるが、
これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるよう
に、抗IL-23抗体、断片、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び/又は安定性
に好適な薬学的に許容できる担体は、日常的に選択することができる。
剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれ
らに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも1つを含み得る。薬学的に許容
できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技
術分野において周知であり、例えば、Gennaro,Ed.,Remington’s
Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Ma
ck Publishing Co.(Easton,PA),1990などであるが、
これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるよう
に、抗IL-23抗体、断片、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び/又は安定性
に好適な薬学的に許容できる担体は、日常的に選択することができる。
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパ
ク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物(例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及
びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並
びに多糖類又は糖ポリマー)を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく
、単独で又は組み合わせて1~99.99重量%又は容量%含まれる。例示的なタンパク
質賦形剤には、ヒト血清アルブミン(human serum albumin、HSA)などの血清アルブ
ミン、組換えヒトアルブミン(recombinant human albumin、rHA)、ゼラチン、カゼ
インなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸/抗体構成要素に
は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニル
アラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の1つはグリシンである
。
ク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物(例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及
びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並
びに多糖類又は糖ポリマー)を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく
、単独で又は組み合わせて1~99.99重量%又は容量%含まれる。例示的なタンパク
質賦形剤には、ヒト血清アルブミン(human serum albumin、HSA)などの血清アルブ
ミン、組換えヒトアルブミン(recombinant human albumin、rHA)、ゼラチン、カゼ
インなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸/抗体構成要素に
は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニル
アラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の1つはグリシンである
。
本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトー
ス、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース
、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース
、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリ
トール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ミ
オイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化
物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
ス、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース
、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース
、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリ
トール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ミ
オイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化
物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
抗IL-23抗体組成物はまた、緩衝剤又はpH調整剤を含むこともでき、典型的には
、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン
酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩な
どの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物
における使用に好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン
酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩な
どの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物
における使用に好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
加えて、抗IL-23抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール(ポリマー糖
)、デキストレート(例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどの
シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、
帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN20」及び「TWEEN80」などのポ
リソルベート)、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレステロ
ール)、及びキレート剤(例えば、EDTA)などのポリマー賦形剤/添加剤を含み得る
。
)、デキストレート(例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどの
シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、
帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN20」及び「TWEEN80」などのポ
リソルベート)、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレステロ
ール)、及びキレート剤(例えば、EDTA)などのポリマー賦形剤/添加剤を含み得る
。
本発明による抗IL-23抗体、部分又は変異体組成物における使用に適したこれら及
び追加の既知の薬学的賦形剤及び/又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例
えば、「Remington:The Science&Practice of Ph
armacy」、19th ed.,Williams&Williams,(1995
)、及び「Physician’s Desk Reference」、52nd ed
,Medical Economics,Montvale,NJ(1998)に列挙さ
れており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担
体又は賦形剤材料は、炭水化物(例えば単糖類及びアルジトール)及び緩衝剤(例えばク
エン酸)又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、こ
れらは関節内送達に有用であり得る。
び追加の既知の薬学的賦形剤及び/又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例
えば、「Remington:The Science&Practice of Ph
armacy」、19th ed.,Williams&Williams,(1995
)、及び「Physician’s Desk Reference」、52nd ed
,Medical Economics,Montvale,NJ(1998)に列挙さ
れており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担
体又は賦形剤材料は、炭水化物(例えば単糖類及びアルジトール)及び緩衝剤(例えばク
エン酸)又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、こ
れらは関節内送達に有用であり得る。
製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩
緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に
許容できる製剤中に少なくとも1つの抗IL23抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好
適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも1つの既知の
、すなわち少なくとも1つのフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾ
ール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀(phenylmercuric nit
rite)、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウ
ム(例えば、六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)
、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサ
ール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当
該技術分野において既知であるように、0.001~5%、又は0.001、0.003
、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.
1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.
1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.
1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.
1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.
3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、又はその中の任意の範囲若しくは値など
であるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又
は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、0.1~2%m-クレ
ゾール(例えば、0.2、0.3.0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1~3%
のベンジルアルコール(例えば、0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2
.5%)、0.001~0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0
.001~2.0%のフェノール(例えば、0.05、0.25、0.28、0.5、0
.9、1.0%)、0.0005~1.0%のアルキルパラベン(複数可)(例えば、0
.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0
.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0
.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)などが挙げられる。
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩
緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に
許容できる製剤中に少なくとも1つの抗IL23抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好
適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも1つの既知の
、すなわち少なくとも1つのフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾ
ール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀(phenylmercuric nit
rite)、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウ
ム(例えば、六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)
、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサ
ール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当
該技術分野において既知であるように、0.001~5%、又は0.001、0.003
、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.
1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.
1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.
1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.
1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.
3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、又はその中の任意の範囲若しくは値など
であるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又
は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、0.1~2%m-クレ
ゾール(例えば、0.2、0.3.0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1~3%
のベンジルアルコール(例えば、0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2
.5%)、0.001~0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0
.001~2.0%のフェノール(例えば、0.05、0.25、0.28、0.5、0
.9、1.0%)、0.0005~1.0%のアルキルパラベン(複数可)(例えば、0
.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0
.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0
.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)などが挙げられる。
上述のとおり、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩
衝剤及び/又は保存剤を伴う少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体の溶液を含む少な
くとも1つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は、かかる溶液を1、2、3
、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、6
6、72時間以上にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、
包装材と、凍結乾燥された抗IL-23特異的抗体を含む第1のバイアルと、処方された
緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第2のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この
包装材は、抗IL-23特異的抗体を水性希釈剤でもどして、24時間以上にわたって保
持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
衝剤及び/又は保存剤を伴う少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体の溶液を含む少な
くとも1つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は、かかる溶液を1、2、3
、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、6
6、72時間以上にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、
包装材と、凍結乾燥された抗IL-23特異的抗体を含む第1のバイアルと、処方された
緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第2のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この
包装材は、抗IL-23特異的抗体を水性希釈剤でもどして、24時間以上にわたって保
持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
本発明により使用される抗IL-23特異的抗体は、本明細書に記載されるか又は当該
技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から産生することを
含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から産生することを
含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
抗IL-23特異的抗体の範囲は、湿式/乾式系の場合、もどすときに約1.0μg/
mL~約1000mg/mLの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃
度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パ
ッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
mL~約1000mg/mLの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃
度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パ
ッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ま
しい保存剤には、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及び
チメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使
用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択
された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
しい保存剤には、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及び
チメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使
用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択
された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選
択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知
の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善され
たpH制御を提供する。製剤は、約pH4~約pH10、及び好ましくは約pH5~約p
H9の範囲、及び最も好ましくは約6.0~約8.0の範囲などの、広範囲のpH範囲を
対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約6.8~約7.8のpHを有
する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特
にリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline、PBS)を含む。
択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知
の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善され
たpH制御を提供する。製剤は、約pH4~約pH10、及び好ましくは約pH5~約p
H9の範囲、及び最も好ましくは約6.0~約8.0の範囲などの、広範囲のpH範囲を
対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約6.8~約7.8のpHを有
する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特
にリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline、PBS)を含む。
他の添加剤、例えばTween20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウ
レート)、Tween40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)
、Tween80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、Plur
onic F68(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、及
びPEG(ポリエチレングリコール)などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソ
ルベート20若しくは80又はポロキサマー184若しくは188、Pluronic(
登録商標)polylsなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びに
EDTA及びEGTAなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで
、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又は
プラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の
存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
レート)、Tween40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)
、Tween80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、Plur
onic F68(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、及
びPEG(ポリエチレングリコール)などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソ
ルベート20若しくは80又はポロキサマー184若しくは188、Pluronic(
登録商標)polylsなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びに
EDTA及びEGTAなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで
、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又は
プラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の
存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
製剤は、少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体と、フェノール、m-クレゾール、
p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパ
ラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群か
ら選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製する
ことができる。少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での
混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、
例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体を、所望の濃度
のタンパク質及び保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合
わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成
成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用す
る投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパ
ラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群か
ら選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製する
ことができる。少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での
混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、
例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体を、所望の濃度
のタンパク質及び保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合
わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成
成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用す
る投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び/若しくは賦形剤、好ましくはリン酸
塩緩衝剤及び/若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第2
のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗IL-23特異的抗体のバイアルを含む併用
バイアル(dual vial)として、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再
構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複
数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治
療レジメンを提供することができる。
塩緩衝剤及び/若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第2
のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗IL-23特異的抗体のバイアルを含む併用
バイアル(dual vial)として、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再
構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複
数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治
療レジメンを提供することができる。
本製品は、即時から24時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって
、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、
約2℃~約40℃の温度で任意選択的に安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期
間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が6、12、18、24、36、
48、72、又は96時間以上の期間にわたって保持及び/又は使用できることを示すこ
とを可能にする。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高1~1
2ヶ月、半年、1年半及び/又は2年までの使用を含むことができる。
、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、
約2℃~約40℃の温度で任意選択的に安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期
間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が6、12、18、24、36、
48、72、又は96時間以上の期間にわたって保持及び/又は使用できることを示すこ
とを可能にする。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高1~1
2ヶ月、半年、1年半及び/又は2年までの使用を含むことができる。
抗IL-23特異的抗体の溶液は、少なくとも1つの抗体を水性希釈剤中で混合するこ
とを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用
して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少
なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を
提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識
されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時
の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる
因子である。
とを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用
して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少
なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を
提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識
されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時
の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる
因子である。
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第2のバイアル
でもどされる、凍結乾燥された少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体のバイアルを含
む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必
要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者
治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメ
ンを提供する。
でもどされる、凍結乾燥された少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体のバイアルを含
む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必
要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者
治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメ
ンを提供する。
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第2のバイアルでもど
される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体のバイアルを含む併用
バイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、
患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高1リットル又は更
にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも1つの抗
体溶液を1回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所によ
り顧客及び/又は患者に提供できる。
される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗IL-23特異的抗体のバイアルを含む併用
バイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、
患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高1リットル又は更
にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも1つの抗
体溶液を1回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所によ
り顧客及び/又は患者に提供できる。
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、BD Pens、BD Autoj
ector(登録商標)、Humaject(登録商標)、NovoPen(登録商標)
、B-D(登録商標)Pen、AutoPen(登録商標)、及びOptiPen(登録
商標)、GenotropinPen(登録商標)、Genotronorm Pen(
登録商標)、Humatro Pen(登録商標)、Reco-Pen(登録商標)、R
oferon Pen(登録商標)、Biojector(登録商標)、Iject(登
録商標)、J-tip Needle-Free Injector(登録商標)、In
traject(登録商標)、Medi-Ject(登録商標)、Smartject(
登録商標)などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス(例えば、Becton D
ickensen(Franklin Lakes、NJ、www.bectondic
kenson.com)、Disetronic(Burgdorf、Switzerl
and、www.disetronic.com)、Bioject,Portland
,Oregon(www.bioject.com)、National Medica
l Products,Weston Medical(Peterborough,U
K,www.weston-medical.com)、Medi-Ject Corp
(Minneapolis,MN,www.mediject.com)によって製造又
は開発されている)、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアル系を含
む承認済みデバイスとしては、HumatroPen(登録商標)などの、再構成した溶
液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型イン
ジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射
器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしIV注入セットが挙げられる。
ector(登録商標)、Humaject(登録商標)、NovoPen(登録商標)
、B-D(登録商標)Pen、AutoPen(登録商標)、及びOptiPen(登録
商標)、GenotropinPen(登録商標)、Genotronorm Pen(
登録商標)、Humatro Pen(登録商標)、Reco-Pen(登録商標)、R
oferon Pen(登録商標)、Biojector(登録商標)、Iject(登
録商標)、J-tip Needle-Free Injector(登録商標)、In
traject(登録商標)、Medi-Ject(登録商標)、Smartject(
登録商標)などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス(例えば、Becton D
ickensen(Franklin Lakes、NJ、www.bectondic
kenson.com)、Disetronic(Burgdorf、Switzerl
and、www.disetronic.com)、Bioject,Portland
,Oregon(www.bioject.com)、National Medica
l Products,Weston Medical(Peterborough,U
K,www.weston-medical.com)、Medi-Ject Corp
(Minneapolis,MN,www.mediject.com)によって製造又
は開発されている)、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアル系を含
む承認済みデバイスとしては、HumatroPen(登録商標)などの、再構成した溶
液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型イン
ジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射
器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしIV注入セットが挙げられる。
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、
製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なく
とも1つの抗IL-23抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、2~24時間以上の
期間にわたって、この溶液を湿式/乾式の2つのバイアル製品に使用する、という指示を
患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場
合、ラベルは、かかる溶液が2~24時間以上の期間にわたって使用することができるこ
とを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なく
とも1つの抗IL-23抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、2~24時間以上の
期間にわたって、この溶液を湿式/乾式の2つのバイアル製品に使用する、という指示を
患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場
合、ラベルは、かかる溶液が2~24時間以上の期間にわたって使用することができるこ
とを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
本発明の方法に使用される製剤は、抗IL-23抗体及び選択された緩衝剤、好ましく
は生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸緩衝剤を混合することを含むプロセスに
より、調製することができる。抗IL-23抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、
従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、
水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤
を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態
は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の
使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して
最適化することのできる因子である。
は生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸緩衝剤を混合することを含むプロセスに
より、調製することができる。抗IL-23抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、
従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、
水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤
を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態
は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の
使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して
最適化することのできる因子である。
本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含
む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当
業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一
塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状
態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート80が添加され得る。次いで、単離さ
れた抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件
の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に
好適ないくつかの他の方法を認識する。
む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当
業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一
塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状
態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート80が添加され得る。次いで、単離さ
れた抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件
の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に
好適ないくつかの他の方法を認識する。
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準
状態」の示されるpHを有する水溶液又は懸濁液であってもよい。本明細書で使用される
とき、「標準状態」という用語は、25℃+/-2℃の温度及び1気圧の圧力を意味する
。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又
は圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を
含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である
。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書
に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する
。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「
標準状態」条件下(例えば、25℃+/-2℃及び1気圧の圧力)で決定されるべきであ
る。
状態」の示されるpHを有する水溶液又は懸濁液であってもよい。本明細書で使用される
とき、「標準状態」という用語は、25℃+/-2℃の温度及び1気圧の圧力を意味する
。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又
は圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を
含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である
。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書
に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する
。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「
標準状態」条件下(例えば、25℃+/-2℃及び1気圧の圧力)で決定されるべきであ
る。
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値
(例えば、「約0.53mgのL-ヒスチジン」)の構成要素質量を含有するか、又は約
ある特定の値のpH値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はpH値は、
単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去さ
れた後(例えば、希釈により)に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖
に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又
はpH値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合
活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所定の数値である。
(例えば、「約0.53mgのL-ヒスチジン」)の構成要素質量を含有するか、又は約
ある特定の値のpH値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はpH値は、
単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去さ
れた後(例えば、希釈により)に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖
に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又
はpH値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合
活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所定の数値である。
競合結合分析を行って、IL-23特異的mAbが類似の若しくは異なるエピトープに
結合し、かつ/又は互いに競合するかを決定する。ELISAプレート上にAbを個々に
コーティングする。競合するmAbを添加し、続いてビオチン化hrIL-23を添加す
る。陽性対照には、コーティングに同じmAbを競合mAb(「自己競合」)として使用
してもよい。IL-23結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結
果は、mAbがIL-23上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどう
かを示す。
結合し、かつ/又は互いに競合するかを決定する。ELISAプレート上にAbを個々に
コーティングする。競合するmAbを添加し、続いてビオチン化hrIL-23を添加す
る。陽性対照には、コーティングに同じmAbを競合mAb(「自己競合」)として使用
してもよい。IL-23結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結
果は、mAbがIL-23上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどう
かを示す。
本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、1mLの医薬組成物当たり約7
7~約104mgである。医薬組成物の別の実施形態では、pHは約5.5~約6.5で
ある。
7~約104mgである。医薬組成物の別の実施形態では、pHは約5.5~約6.5で
ある。
安定又は保存製剤は、透明溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び
賦形剤を含有する第2のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗I
L-23抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。
単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用する
ことができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使
用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
賦形剤を含有する第2のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗I
L-23抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。
単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用する
ことができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使
用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
抗IL-23抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透
明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む処方があり、こ
のような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソー
ムとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗IL-23抗体を含有する組成物で
ある。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第
4,589,330号に教示されるとおり、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水
相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことによ
り形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第4,818,542号に教示さ
れるとおり、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第1相を使用し、
凍結乾燥又は希釈-抽出-沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製すること
ができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラ
クタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド-L(-)
ラクチドポリ(エプシロン-カプロラクトン、ポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO
-乳酸)、ポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO-グリコール酸)、ポリ(β-ヒド
ロキシ酪酸)、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ(アルキル-2-シアノアク
リレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)
、ポリ(2-ヒドロキシエチルDL-アスパルトアミド)、ポリ(エステル尿素)、ポリ
(L-フェニルアラニン/エチレングリコール/1,6-ジイソシアナトヘキサン)及び
ポリ(メチルメタクリレート)からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又
はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド
-L(-)ラクチドポリ(エプシロン-カプロラクトン)、ポリ(エプシロン-カプロラ
クトン-CO-乳酸)、及びポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO-グリコール酸)
などのポリエステルである。ポリマー及び/又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒と
しては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第
2相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第1相を圧力で強制的に通
して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む処方があり、こ
のような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソー
ムとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗IL-23抗体を含有する組成物で
ある。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第
4,589,330号に教示されるとおり、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水
相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことによ
り形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第4,818,542号に教示さ
れるとおり、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第1相を使用し、
凍結乾燥又は希釈-抽出-沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製すること
ができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラ
クタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド-L(-)
ラクチドポリ(エプシロン-カプロラクトン、ポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO
-乳酸)、ポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO-グリコール酸)、ポリ(β-ヒド
ロキシ酪酸)、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ(アルキル-2-シアノアク
リレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)
、ポリ(2-ヒドロキシエチルDL-アスパルトアミド)、ポリ(エステル尿素)、ポリ
(L-フェニルアラニン/エチレングリコール/1,6-ジイソシアナトヘキサン)及び
ポリ(メチルメタクリレート)からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又
はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド
-L(-)ラクチドポリ(エプシロン-カプロラクトン)、ポリ(エプシロン-カプロラ
クトン-CO-乳酸)、及びポリ(エプシロン-カプロラクトン-CO-グリコール酸)
などのポリエステルである。ポリマー及び/又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒と
しては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第
2相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第1相を圧力で強制的に通
して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は
非水性溶媒を除去するための1つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽
出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製
は、米国特許第6,019,968号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗
体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で
溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可
能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不
在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体
として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方は、
国際公開第9916419号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカ
ン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化され
た分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製
造において有用な機器は、Buchi Ltd.又はNiro Corp.により製造さ
れている。
非水性溶媒を除去するための1つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽
出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製
は、米国特許第6,019,968号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗
体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で
溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可
能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不
在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体
として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方は、
国際公開第9916419号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカ
ン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化され
た分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製
造において有用な機器は、Buchi Ltd.又はNiro Corp.により製造さ
れている。
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗IL-23抗体は
、当該技術分野において周知のように、SC若しくはIM注射、経皮、経肺、経粘膜、埋
め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知で
あり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により患者
に投与することができる。
、当該技術分野において周知のように、SC若しくはIM注射、経皮、経肺、経粘膜、埋
め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知で
あり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により患者
に投与することができる。
治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも1
つの本発明のIL-23抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、
治療有効量のIL-23特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又
は患者における乾癬を調節又は治療するための方法をも提供する。
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも1
つの本発明のIL-23抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、
治療有効量のIL-23特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又
は患者における乾癬を調節又は治療するための方法をも提供する。
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、
臓器、動物、又は患者に、抗IL-23抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与
することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための
同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、この少なくとも1つの抗IL-2
3抗体、その特定部分、又は変異体を投与することは、少なくとも1つのTNF拮抗薬(
例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性TNF拮抗薬、TNFモノク
ローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性TNF受容体(例えば、p5
5、p70、又はp85)若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子TNF拮抗
薬、例えば、TNF結合タンパク質I又はII(TBP-1又はTBP-II)、ネレリ
モマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト(Enbrel(商標))、アダリムマブ(
Humira(商標))、CDP-571、CDP-870、アフェリモマブ、レネルセ
ピトなど)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグ
ルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レ
フルノミド、スルファサラジン)、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(non-ster
oid anti-inflammatory drug、NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神
経筋遮断薬、抗菌薬(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬
、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、ス
ルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬)、乾癬治療薬、コルチコステロイド、
アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カル
シウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロ
ポエチン(例えば、エポエチンアルファ)、フィルグラスチム(例えば、G-CSF、N
eupogen)、サルグラモスチム(GM-CSF、Leukine)、免疫付与剤、
免疫グロブリン、免疫抑制剤(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ
)、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺
薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神
病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治
療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロ
モリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ(Pulmozyme)、サ
イトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも1つを、前に、同時に
、及び/又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知
である。例えば、Wells et al.,eds.,Pharmacotherap
y Handbook,2nd Edition,Appleton and Lang
e,Stamford,CT(2000)、PDR Pharmacopoeia,Ta
rascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe
Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,C
A(2000)、Nursing 2001 Handbook of Drugs,2
1st edition,Springhouse Corp.,Springhous
e,PA,2001、Health Professional’s Drug Gui
de 2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Prentic
e-Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ,を参照されたく
、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
臓器、動物、又は患者に、抗IL-23抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与
することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための
同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、この少なくとも1つの抗IL-2
3抗体、その特定部分、又は変異体を投与することは、少なくとも1つのTNF拮抗薬(
例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性TNF拮抗薬、TNFモノク
ローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性TNF受容体(例えば、p5
5、p70、又はp85)若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子TNF拮抗
薬、例えば、TNF結合タンパク質I又はII(TBP-1又はTBP-II)、ネレリ
モマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト(Enbrel(商標))、アダリムマブ(
Humira(商標))、CDP-571、CDP-870、アフェリモマブ、レネルセ
ピトなど)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグ
ルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レ
フルノミド、スルファサラジン)、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(non-ster
oid anti-inflammatory drug、NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神
経筋遮断薬、抗菌薬(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬
、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、ス
ルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬)、乾癬治療薬、コルチコステロイド、
アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カル
シウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロ
ポエチン(例えば、エポエチンアルファ)、フィルグラスチム(例えば、G-CSF、N
eupogen)、サルグラモスチム(GM-CSF、Leukine)、免疫付与剤、
免疫グロブリン、免疫抑制剤(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ
)、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺
薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神
病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治
療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロ
モリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ(Pulmozyme)、サ
イトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも1つを、前に、同時に
、及び/又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知
である。例えば、Wells et al.,eds.,Pharmacotherap
y Handbook,2nd Edition,Appleton and Lang
e,Stamford,CT(2000)、PDR Pharmacopoeia,Ta
rascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe
Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,C
A(2000)、Nursing 2001 Handbook of Drugs,2
1st edition,Springhouse Corp.,Springhous
e,PA,2001、Health Professional’s Drug Gui
de 2001,ed.,Shannon,Wilson,Stang,Prentic
e-Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ,を参照されたく
、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
治療処置
典型的には、乾癬の処置は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、
合計、1回の投与当たり患者の体重1kg当たり少なくとも約0.01~500ミリグラ
ムの範囲の抗IL-23抗体、及び好ましくは、単回又は複数回投与当たり患者の体重1
kg当たり少なくとも約0.1~100ミリグラムの範囲の抗体の、抗IL-23抗体組
成物の有効量又は用量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は
、単回又は複数回投与当たり0.1~5000μg/mLの血清濃度を含み得る。μ好適
な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与さ
れる組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、
望ましい治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定の監視された量又は定量の反復
個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用
量又は作用が得られるまで繰り返される。
典型的には、乾癬の処置は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、
合計、1回の投与当たり患者の体重1kg当たり少なくとも約0.01~500ミリグラ
ムの範囲の抗IL-23抗体、及び好ましくは、単回又は複数回投与当たり患者の体重1
kg当たり少なくとも約0.1~100ミリグラムの範囲の抗体の、抗IL-23抗体組
成物の有効量又は用量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は
、単回又は複数回投与当たり0.1~5000μg/mLの血清濃度を含み得る。μ好適
な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与さ
れる組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、
望ましい治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定の監視された量又は定量の反復
個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用
量又は作用が得られるまで繰り返される。
好ましい用量は、任意選択的に、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、
0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1
3、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26
、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、
40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、5
3、54、55、56、57、58、59、60、62、63、64、65、66、67
、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99及び/若しくは100~500mg/kg/投与、又
はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与当たり0
.1、0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.9、2.0、2.5、2
.9、3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、6
.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9
.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、20、12.5
、12.9、13.0、13.5、13.9、14.0、14.5、4.9、5.0、5
.5、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8
.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9
、12、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14、14.5、15、
15.5、15.9、16、16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、1
8.5、18.9、19、19.5、19.9、20、20.5、20.9、21、22
、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、
60、65、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、
500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、
3000、3500、4000、4500、及び/若しくは5000μg/mLの血清濃
度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。
0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1
3、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26
、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、
40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、5
3、54、55、56、57、58、59、60、62、63、64、65、66、67
、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99及び/若しくは100~500mg/kg/投与、又
はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与当たり0
.1、0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.9、2.0、2.5、2
.9、3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、6
.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9
.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、20、12.5
、12.9、13.0、13.5、13.9、14.0、14.5、4.9、5.0、5
.5、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8
.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9
、12、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14、14.5、15、
15.5、15.9、16、16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、1
8.5、18.9、19、19.5、19.9、20、20.5、20.9、21、22
、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、
60、65、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、
500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、
3000、3500、4000、4500、及び/若しくは5000μg/mLの血清濃
度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。
あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路
、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度
、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体
重1キログラム当たり約0.1~100ミリグラムであり得る。通常、0.1~50、好
ましくは0.1~10ミリグラム/キログラム/投与、又は徐放性形態が、望ましい結果
を得るために有効である。
、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度
、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体
重1キログラム当たり約0.1~100ミリグラムであり得る。通常、0.1~50、好
ましくは0.1~10ミリグラム/キログラム/投与、又は徐放性形態が、望ましい結果
を得るために有効である。
非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回、注入、又は反復投与を使用して、
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、1
7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30
、31、32、33、34、35、36、37、38、39若しくは40日目のうちの少
なくとも1日に、あるいは又は追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、2
4、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37
、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、
51若しくは52週目のうちの少なくとも1週に、あるいは又は追加的に、1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、1
9若しくは20年目のうちの少なくとも1年に、又はこれらの任意の組み合わせで、1日
当たり0.1~100mg/kg、例えば、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、
18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、4
0、45、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの、本発明の少なくと
も1つの抗体の1回又は周期的な投与量として提供され得る。
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、1
7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30
、31、32、33、34、35、36、37、38、39若しくは40日目のうちの少
なくとも1日に、あるいは又は追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、2
4、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37
、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、
51若しくは52週目のうちの少なくとも1週に、あるいは又は追加的に、1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、1
9若しくは20年目のうちの少なくとも1年に、又はこれらの任意の組み合わせで、1日
当たり0.1~100mg/kg、例えば、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、
18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、4
0、45、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの、本発明の少なくと
も1つの抗体の1回又は周期的な投与量として提供され得る。
体内投与に好適な剤形(組成物)は、一般に、1単位又は容器当たり約0.001ミリ
グラム~約500ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分
は、組成物の総重量に基づいて、通常、約0.5~99.999重量%の量で存在する。
グラム~約500ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分
は、組成物の総重量に基づいて、通常、約0.5~99.999重量%の量で存在する。
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に
提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、
製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース
溶液及び1~10%ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒ
クルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維
持する添加剤(例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール;化学安定性に
関しては緩衝剤及び保存剤)を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術に
よって滅菌される。
提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、
製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース
溶液及び1~10%ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒ
クルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維
持する添加剤(例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール;化学安定性に
関しては緩衝剤及び保存剤)を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術に
よって滅菌される。
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるRemington’s
Pharmaceutical Sciences,A.Osolの最新版の中で記載
されている。
Pharmaceutical Sciences,A.Osolの最新版の中で記載
されている。
代替的投与
抗IL-23抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知
の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されてい
るが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のIL
-23特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、
又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野に
おいて既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用
して、送達することができる。
抗IL-23抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知
の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されてい
るが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のIL
-23特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、
又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野に
おいて既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用
して、送達することができる。
非経口処方及び投与
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリ
コールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有しても
よい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及
び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液
又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビ
ヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶
媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では
、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、
モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油
及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従
来の注射手段、米国特許第5,851,198号に記載されているようなガス加圧式無針
注射デバイス、及び米国特許第5,839,446号に記載されているようなレーザー穿
孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細
書に組み込まれる。
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリ
コールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有しても
よい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及
び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液
又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビ
ヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶
媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では
、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、
モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油
及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従
来の注射手段、米国特許第5,851,198号に記載されているようなガス加圧式無針
注射デバイス、及び米国特許第5,839,446号に記載されているようなレーザー穿
孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細
書に組み込まれる。
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨
内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内
、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢
内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、
又は経皮手段による抗IL-23抗体の投与に関する。抗IL-23抗体組成物は、非経
口(皮下、筋肉内又は静脈内)又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液
の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半
固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどで
あるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬
若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻
腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかの
いずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて(Junging
er、et al.In「Drug Permeation Enhancement;
」Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59-90(Marcel Dekker,
Inc.New York 1994、参照により全体が本明細書に組み込まれる)、又
はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用(国際公開第98/53847
号)、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくは
イオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用
、又は超音波導入などの超音波の適用(米国特許第4,309,989号及び同第4,7
67,402号)を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しく
はパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することが
できる(上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨
内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内
、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢
内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、
又は経皮手段による抗IL-23抗体の投与に関する。抗IL-23抗体組成物は、非経
口(皮下、筋肉内又は静脈内)又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液
の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半
固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどで
あるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬
若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻
腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかの
いずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて(Junging
er、et al.In「Drug Permeation Enhancement;
」Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59-90(Marcel Dekker,
Inc.New York 1994、参照により全体が本明細書に組み込まれる)、又
はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用(国際公開第98/53847
号)、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくは
イオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用
、又は超音波導入などの超音波の適用(米国特許第4,309,989号及び同第4,7
67,402号)を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しく
はパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することが
できる(上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限すること
を意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開
示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
を意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開
示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例1:1年を通して治療された患者における、グセルクマブ(GUS)と抗TNF
α抗体アダリムマブ(adalimumab、ADA)及びプラセボ(placebo、PBO)との有効
性及び安全性の比較。
α抗体アダリムマブ(adalimumab、ADA)及びプラセボ(placebo、PBO)との有効
性及び安全性の比較。
以前の研究からの所見を確認するために、2つの中枢となる第III相臨床試験:VO
YAGE1及びVOYAGE2を実施した。1年にわたって継続して治療された乾癬患者
において、グセルクマブを、広範に使用されているTNF-α阻害剤であるアダリムマブ
、及びプラセボと比較する、VOYAGE1からの有効性、安全性、及び患者報告アウト
カム(PRO)所見が報告された。加えて、VOYAGE2(実施例2に記載される)と
して知られる追加の臨床試験は、ランダム化治療中止期間が含まれていた。
YAGE1及びVOYAGE2を実施した。1年にわたって継続して治療された乾癬患者
において、グセルクマブを、広範に使用されているTNF-α阻害剤であるアダリムマブ
、及びプラセボと比較する、VOYAGE1からの有効性、安全性、及び患者報告アウト
カム(PRO)所見が報告された。加えて、VOYAGE2(実施例2に記載される)と
して知られる追加の臨床試験は、ランダム化治療中止期間が含まれていた。
VOYAGE1の材料/方法の概要:VOYAGE1は、第3相、無作為化、二重盲検
、プラセボ及び実薬比較対照臨床試験である。適格患者(18歳以上の年齢)は、6ヶ月
以上の尋常性乾癬、≧3の治験医師による全般的評価[IGA]スコア、≧12の乾癬の
面積と重症度の指標[PASI]スコア、及び≧10%の体表面積病変を有し、全身治療
又は光線療法の候補者であった。ベースライン時に、837人の患者を、0/4/12週
目にPBOを投与後、16/20週目にGUS100mgに切り替え、その後q8wkで
44週を通じて投与する群(n=174)、0/4/12週目にGUS100mgを投与
し、その後q8wkで44週を通じて投与する群(n=329)、又は、0週目にADA
を80mg、1週目に40mgを投与し、その後40mgをq2wkで47週を通じて投
与する群(n=334)のいずれかに無作為割り付けした。複合主要評価項目は、16週
目に排除された/最小の疾患(IGA0/1)及びPASIスコアにおける90%の改善
(PASI90)を達成するPBO患者に対するGUS患者の割合であった。他の評価項
目には、16/24/48週目におけるIGA0/1、IGA0、PASI90、及びP
ASI100、並びに24/48週目の健康関連の生活の質に及ぼす感染の影響がないこ
とを示す、0/1スコアの皮膚の状態に関するアンケート(DLQI0/1)を達成する
ADA患者に対するGUS患者の割合が含まれていた。安全性は48週間にわたって監視
した。
、プラセボ及び実薬比較対照臨床試験である。適格患者(18歳以上の年齢)は、6ヶ月
以上の尋常性乾癬、≧3の治験医師による全般的評価[IGA]スコア、≧12の乾癬の
面積と重症度の指標[PASI]スコア、及び≧10%の体表面積病変を有し、全身治療
又は光線療法の候補者であった。ベースライン時に、837人の患者を、0/4/12週
目にPBOを投与後、16/20週目にGUS100mgに切り替え、その後q8wkで
44週を通じて投与する群(n=174)、0/4/12週目にGUS100mgを投与
し、その後q8wkで44週を通じて投与する群(n=329)、又は、0週目にADA
を80mg、1週目に40mgを投与し、その後40mgをq2wkで47週を通じて投
与する群(n=334)のいずれかに無作為割り付けした。複合主要評価項目は、16週
目に排除された/最小の疾患(IGA0/1)及びPASIスコアにおける90%の改善
(PASI90)を達成するPBO患者に対するGUS患者の割合であった。他の評価項
目には、16/24/48週目におけるIGA0/1、IGA0、PASI90、及びP
ASI100、並びに24/48週目の健康関連の生活の質に及ぼす感染の影響がないこ
とを示す、0/1スコアの皮膚の状態に関するアンケート(DLQI0/1)を達成する
ADA患者に対するGUS患者の割合が含まれていた。安全性は48週間にわたって監視
した。
VOYAGE1の結果の概要:16週目において、PBO群の患者に対してGUS群の
有意に高い(p<0.001)割合の患者が、IGA0/1(85.1%対6.9%)及
びPASI90(73.3%対2.9%))を達成した。16週目にIGA0/1を達成
する患者の割合(85.1%対65.9%)及びPASI 90を達成する患者の割合(
73.3%対49.7%)を基準とすると、GUSはまたADAよりも優れていた(p<
0.001)。同様に、有意に高い(p<0.001)割合の患者が、24週目に、それ
ぞれADAに対比してGUSに対する奏効を達成した:IGA0(52.6%対29.3
%)、IGA0/1(84.2%対61.7%)、PASI100(44.4%対24.
9%)、及びPASI90(80.2%対53.0%)。48週目での対応する奏効率は
、IGA0(50.5%対25.7%)、IGA0/1(80.5%対55.4%)、P
ASI100(47.4%対23.4%)、及びPASI90(76.3%対47.9%
)であって、全てp<0.001であった。GUS対ADA群の患者の中で0/1のDL
QIスコアを有する患者の割合は、24週目に60.9%対39.5%、48週目に62
.5%対38.9%(両方ともp<0.001)であった。48週間で、GUS患者及び
ADA患者のそれぞれ73.9%及び74.5%において有害事象が生じ、重篤な有害事
象発生率は、GUS群及びADA群についても同様であった(4.9%対4.5%)。重
篤な感染症は、2人のGUS患者及び3人のADA患者において発生した。2例の悪性腫
瘍(前立腺及び乳房)が、GUS群で発生した。各実薬治療群において、1例の心筋梗塞
が生じた。
有意に高い(p<0.001)割合の患者が、IGA0/1(85.1%対6.9%)及
びPASI90(73.3%対2.9%))を達成した。16週目にIGA0/1を達成
する患者の割合(85.1%対65.9%)及びPASI 90を達成する患者の割合(
73.3%対49.7%)を基準とすると、GUSはまたADAよりも優れていた(p<
0.001)。同様に、有意に高い(p<0.001)割合の患者が、24週目に、それ
ぞれADAに対比してGUSに対する奏効を達成した:IGA0(52.6%対29.3
%)、IGA0/1(84.2%対61.7%)、PASI100(44.4%対24.
9%)、及びPASI90(80.2%対53.0%)。48週目での対応する奏効率は
、IGA0(50.5%対25.7%)、IGA0/1(80.5%対55.4%)、P
ASI100(47.4%対23.4%)、及びPASI90(76.3%対47.9%
)であって、全てp<0.001であった。GUS対ADA群の患者の中で0/1のDL
QIスコアを有する患者の割合は、24週目に60.9%対39.5%、48週目に62
.5%対38.9%(両方ともp<0.001)であった。48週間で、GUS患者及び
ADA患者のそれぞれ73.9%及び74.5%において有害事象が生じ、重篤な有害事
象発生率は、GUS群及びADA群についても同様であった(4.9%対4.5%)。重
篤な感染症は、2人のGUS患者及び3人のADA患者において発生した。2例の悪性腫
瘍(前立腺及び乳房)が、GUS群で発生した。各実薬治療群において、1例の心筋梗塞
が生じた。
VOYAGE1の結論のまとめ:GUSは、中等症から重症の乾癬を治療する際にAD
Aよりも優れており、治療の1年にわたって良好に忍容された。
Aよりも優れており、治療の1年にわたって良好に忍容された。
背景:グセルクマブ、インターロイキン-23(IL-23)遮断薬は、第II相臨床
試験において中等症から重症の乾癬を治療する際に、アダリムマブよりも優れていた。
試験において中等症から重症の乾癬を治療する際に、アダリムマブよりも優れていた。
目的:1年にわたって治療された乾癬患者において、グセルクマブの有効性及び安全性
を、アダリムマブ及びプラセボと比較するためのものである。
を、アダリムマブ及びプラセボと比較するためのものである。
方法:患者を、0/4/12週目にグセルクマブ100mgを投与し、その後q8wk
で投与する群(n=329)、0/4/16週目にプラセボを投与後、16/20週目に
グセルクマブ100mgに切り替え、その後q8wkで投与する群(n=174)、又は
、0週目にアダリムマブ80mg、1週目に40mgを投与し、その後40mgをq2w
kで投与する群(n=334)に無作為割り付けした。医師報告アウトカム(治験医師に
よる全般的評価[IGA]スコア、乾癬の面積と重症度の指標[PASI])、患者報告
アウトカム(PRO、皮膚の状態に関するアンケート[DLQI]、乾癬の症状及び徴候
に関する日誌[PSSD])、及び安全性を、48週間にわたって評価した。
で投与する群(n=329)、0/4/16週目にプラセボを投与後、16/20週目に
グセルクマブ100mgに切り替え、その後q8wkで投与する群(n=174)、又は
、0週目にアダリムマブ80mg、1週目に40mgを投与し、その後40mgをq2w
kで投与する群(n=334)に無作為割り付けした。医師報告アウトカム(治験医師に
よる全般的評価[IGA]スコア、乾癬の面積と重症度の指標[PASI])、患者報告
アウトカム(PRO、皮膚の状態に関するアンケート[DLQI]、乾癬の症状及び徴候
に関する日誌[PSSD])、及び安全性を、48週間にわたって評価した。
結果:グセルクマブは、16週目にプラセボよりも優れていた(p<0.001)(8
5.1%対6.9%[IGA0/1]及び73.3%対2.9%[PASI90])。グ
セルクマブはまた、IGA0/1及びPASI90について、16週目で(85.1%対
65.9%、73.3%対49.7%)、24週目で(84.2%対61.7%、80.
2%対53.0%)、及び48週目で(80.5%対55.4%、76.3%対47.9
%)、アダリムマブと対比して優れていた(p<0.001)。更に、グセルクマブは、
48週間にわたってPROを有意に改善させた。有害事象発生率は、48週間にわたって
治療間で同等であった。
5.1%対6.9%[IGA0/1]及び73.3%対2.9%[PASI90])。グ
セルクマブはまた、IGA0/1及びPASI90について、16週目で(85.1%対
65.9%、73.3%対49.7%)、24週目で(84.2%対61.7%、80.
2%対53.0%)、及び48週目で(80.5%対55.4%、76.3%対47.9
%)、アダリムマブと対比して優れていた(p<0.001)。更に、グセルクマブは、
48週間にわたってPROを有意に改善させた。有害事象発生率は、48週間にわたって
治療間で同等であった。
制限事項:分析は、48週間に限定された。
結論:グセルクマブは、アダリムマブと比較して優れた有効性を示し、乾癬患者におい
て1年にわたって十分に忍容されている。
て1年にわたって十分に忍容されている。
材料及び方法
患者
臨床試験は、中等症から重症の尋常性乾癬(すなわち、治験医師による全般的評価[I
GA]が≧3、乾癬の面積と重症度の指標[PASI]が≧12、及び体表面積[BSA
]病変が≧10%)を少なくとも6ヶ月間有する18歳以上の年齢の患者であり、全身療
法又は光線療法の候補者である患者を登録した。患者は、重度の、進行性の、若しくは制
御されていない医学的状態の履歴又は現在の徴候を有したか、又は5年以内に非黒色腫皮
膚癌(NMSC)を除く、現在の悪性疾患又はその履歴を有した場合、不適格であった。
活動性結核(TB)の履歴又は症状を有する患者は除外した。患者は、以前にグセルクマ
ブ又はアダリムマブを受けた場合、3ヶ月以内に他の抗TNF-α療法を受けた場合、6
ヶ月以内にIL-12/23、IL-17、又はIL-23を標的とする他の治療を受け
た場合、あるいは4週間以内に任意の全身性免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート)又
は光線療法を受けた場合には、参加できなかった。
患者
臨床試験は、中等症から重症の尋常性乾癬(すなわち、治験医師による全般的評価[I
GA]が≧3、乾癬の面積と重症度の指標[PASI]が≧12、及び体表面積[BSA
]病変が≧10%)を少なくとも6ヶ月間有する18歳以上の年齢の患者であり、全身療
法又は光線療法の候補者である患者を登録した。患者は、重度の、進行性の、若しくは制
御されていない医学的状態の履歴又は現在の徴候を有したか、又は5年以内に非黒色腫皮
膚癌(NMSC)を除く、現在の悪性疾患又はその履歴を有した場合、不適格であった。
活動性結核(TB)の履歴又は症状を有する患者は除外した。患者は、以前にグセルクマ
ブ又はアダリムマブを受けた場合、3ヶ月以内に他の抗TNF-α療法を受けた場合、6
ヶ月以内にIL-12/23、IL-17、又はIL-23を標的とする他の治療を受け
た場合、あるいは4週間以内に任意の全身性免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート)又
は光線療法を受けた場合には、参加できなかった。
実験計画
VOYAGE1は、104の世界中の施設で実施された(2014年12月~2016
年4月)、第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び実薬比較対照臨床試験である
。本試験は、グセルクマブをアダリムマブと比較する実薬比較期間(0~48週)、及び
プラセボ対照期間(0~16週)を含み、その後プラセボ患者をクロスオーバーさせて4
8週にわたってグセルクマブを受けるようにさせた。患者を、ベースラインで、グセルク
マブ100mgを、0、4、12週目に投与し、それ以降8週毎に44週を通じて投与す
る群、0、4、12週目にプラセボを投与し、続いてグセルクマブ100mgを16、2
0週目に投与し、それ以降8週毎に44週にわたって投与する群、又は、0週目にアダリ
ムマブ80mg、1週目に40mgを投与し、それ以降40mgを2週毎に47週にわた
って投与する群に、2:1:2の比で無作為割り付けした。盲検を維持するために、釣り
合うプラセボを利用した。治験審査委員会又は倫理委員会は、参加治験施設において治験
実施計画書を承認し、試験開始前に、患者は書面によるインフォームドコンセントを提出
した。
VOYAGE1は、104の世界中の施設で実施された(2014年12月~2016
年4月)、第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び実薬比較対照臨床試験である
。本試験は、グセルクマブをアダリムマブと比較する実薬比較期間(0~48週)、及び
プラセボ対照期間(0~16週)を含み、その後プラセボ患者をクロスオーバーさせて4
8週にわたってグセルクマブを受けるようにさせた。患者を、ベースラインで、グセルク
マブ100mgを、0、4、12週目に投与し、それ以降8週毎に44週を通じて投与す
る群、0、4、12週目にプラセボを投与し、続いてグセルクマブ100mgを16、2
0週目に投与し、それ以降8週毎に44週にわたって投与する群、又は、0週目にアダリ
ムマブ80mg、1週目に40mgを投与し、それ以降40mgを2週毎に47週にわた
って投与する群に、2:1:2の比で無作為割り付けした。盲検を維持するために、釣り
合うプラセボを利用した。治験審査委員会又は倫理委員会は、参加治験施設において治験
実施計画書を承認し、試験開始前に、患者は書面によるインフォームドコンセントを提出
した。
評価
有効性を、IGA、PASI、頭皮特異的IGA(ss-IGA)、指爪の医師による
全般的評価(f-PGA)、爪乾癬の面積と重症度の指標(NAPSI)、及び手/足の
PGA(hf-PGA)を使用して評価した。患者報告アウトカムを、皮膚の状態に関す
るアンケート(DLQI)及び乾癬の症状及び徴候に関する日誌(PSSD)を利用して
評価した。安全性モニタリングには、有害事象(AE)及び実験室試験の収集が含まれた
。
有効性を、IGA、PASI、頭皮特異的IGA(ss-IGA)、指爪の医師による
全般的評価(f-PGA)、爪乾癬の面積と重症度の指標(NAPSI)、及び手/足の
PGA(hf-PGA)を使用して評価した。患者報告アウトカムを、皮膚の状態に関す
るアンケート(DLQI)及び乾癬の症状及び徴候に関する日誌(PSSD)を利用して
評価した。安全性モニタリングには、有害事象(AE)及び実験室試験の収集が含まれた
。
高感度かつ薬剤耐性のある電気化学発光免疫測定法を使用して、抗体対グセルクマブを
検出し、感度は、グセルクマブフリーの血清中で3.1ng/mLであり、平均トラフ血
清グセルクマブレベルを超える最大3.125μg/mLのグセルクマブ濃度の血清では
15ng/mLであった。
検出し、感度は、グセルクマブフリーの血清中で3.1ng/mLであり、平均トラフ血
清グセルクマブレベルを超える最大3.125μg/mLのグセルクマブ濃度の血清では
15ng/mLであった。
統計分析:
複合主要評価項目は、プラセボと比較してグセルクマブ群において、16週目での排除
若しくは最小の疾患(IGA0/1)のIGAスコアの達成及びPASI反応における9
0%の改善(PASI90)を達成する患者の割合であった。主な副次的評価項目も測定
した。全ての無作為割り付けされた患者は、主要及び選択された副次的有効性分析に含ま
れ、無作為化治療群によってデータを分析した。主要及び主な副次的分析を、固定順序法
で試験して、多重性を制御した。
複合主要評価項目は、プラセボと比較してグセルクマブ群において、16週目での排除
若しくは最小の疾患(IGA0/1)のIGAスコアの達成及びPASI反応における9
0%の改善(PASI90)を達成する患者の割合であった。主な副次的評価項目も測定
した。全ての無作為割り付けされた患者は、主要及び選択された副次的有効性分析に含ま
れ、無作為化治療群によってデータを分析した。主要及び主な副次的分析を、固定順序法
で試験して、多重性を制御した。
複合主要評価項目及び2値主副次的評価項目を、プールされた治験責任者サイトによっ
て層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル(Cochran-Mantel-Haenszel、CMH)
カイ二乗検定を使用して分析した。約750人の患者のサンプルサイズでは、優位差を検
出する検定力は、両方の複合評価項目に対して>99%であった。分散分析モデルを使用
して、連続反応パラメータを、共変量としてプールされた治験責任者サイトと比較した。
全ての統計的試験を両側(α=0.05)で実施した。
て層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル(Cochran-Mantel-Haenszel、CMH)
カイ二乗検定を使用して分析した。約750人の患者のサンプルサイズでは、優位差を検
出する検定力は、両方の複合評価項目に対して>99%であった。分散分析モデルを使用
して、連続反応パラメータを、共変量としてプールされた治験責任者サイトと比較した。
全ての統計的試験を両側(α=0.05)で実施した。
有効性の欠如、又は乾癬の悪化のAEのために試験を中断した患者、又はプロトコルで
禁止された乾癬治療を開始した患者は、2値の評価項目について非反応者とみなされ、連
続評価項目のために持ち越されたベースライン値を有した。欠測値を有する他の患者は、
2値の評価項目に対して非反応者とみなされ(非反応者として補完する方法)、連続評価
項目(及び全てのPSSD評価項目)について、最後に観測された値で補完した。
禁止された乾癬治療を開始した患者は、2値の評価項目について非反応者とみなされ、連
続評価項目のために持ち越されたベースライン値を有した。欠測値を有する他の患者は、
2値の評価項目に対して非反応者とみなされ(非反応者として補完する方法)、連続評価
項目(及び全てのPSSD評価項目)について、最後に観測された値で補完した。
安全性分析には、試験薬の少なくとも1回の投与を受けた全ての患者が含まれ、実際の
治療によってまとめた。グセルクマブに対して抗体を有する患者の割合を、生物学的製剤
を少なくとも1回投与された者についてまとめた。
治療によってまとめた。グセルクマブに対して抗体を有する患者の割合を、生物学的製剤
を少なくとも1回投与された者についてまとめた。
結果
ベースラインにおいて、837人の患者を、プラセボ(n=174)、グセルクマブ(
n=329)、又はアダリムマブ(n=334)に無作為割り付けした。全体として、4
8週間で、プラセボ、グセルクマブ、及びアダリムマブ群のそれぞれで、患者の6.9%
、8.5%、及び15.6%が治療を中断した。人口統計的特性及び疾患特性は、ベース
ラインにおける治療群にわたって同等であった)。
ベースラインにおいて、837人の患者を、プラセボ(n=174)、グセルクマブ(
n=329)、又はアダリムマブ(n=334)に無作為割り付けした。全体として、4
8週間で、プラセボ、グセルクマブ、及びアダリムマブ群のそれぞれで、患者の6.9%
、8.5%、及び15.6%が治療を中断した。人口統計的特性及び疾患特性は、ベース
ラインにおける治療群にわたって同等であった)。
臨床反応
グセルクマブは、複合主要評価項目及び主な副次的評価項目全てに対してプラセボ及び
/又はアダリムマブの両方よりも優れていた(全て、p<0.001)。プラセボと比較
して、グセルクマブ群の有意に高い割合の患者が、16週目にIGA0/1(6.9%対
85.1%)及びPASI90(2.9%対73.3%)を達成した。加えて、PASI
における少なくとも75%の改善(PASI75)並びにIGA0及びPASI100を
達成する割合は、16週目にプラセボに対してグセルクマブで有意に高かった。グセルク
マブは、16週目にIGA0/1(85.1%対65.9%)、PASI90(73.3
%対49.7%)、及びPASI75(91.2%対73.1%)を達成する患者の割合
によって測定されるように、アダリムマブよりも優れていた。アダリムマブと比較したグ
セルクマブに対する有意に良好な反応は、24週目(IGA0[52.6%対29.3%
]、IGA0/1[84.2%対61.7%]、及びPASI90[80.2%対53.
0%])並びに48週目で(それぞれ、50.5%対25.7%、80.5%対55.4
%、及び76.3%対47.9%)維持された。加えて、グセルクマブを受けた患者のよ
り高い割合は、48週目にアダリムマブと比較してより高いPASI分類で反応を達成し
た。16週目でグセルクマブ開始後、プラセボクロスオーバー群における患者は、グセル
クマブ群で観察されたものと同様の反応を達成した。
グセルクマブは、複合主要評価項目及び主な副次的評価項目全てに対してプラセボ及び
/又はアダリムマブの両方よりも優れていた(全て、p<0.001)。プラセボと比較
して、グセルクマブ群の有意に高い割合の患者が、16週目にIGA0/1(6.9%対
85.1%)及びPASI90(2.9%対73.3%)を達成した。加えて、PASI
における少なくとも75%の改善(PASI75)並びにIGA0及びPASI100を
達成する割合は、16週目にプラセボに対してグセルクマブで有意に高かった。グセルク
マブは、16週目にIGA0/1(85.1%対65.9%)、PASI90(73.3
%対49.7%)、及びPASI75(91.2%対73.1%)を達成する患者の割合
によって測定されるように、アダリムマブよりも優れていた。アダリムマブと比較したグ
セルクマブに対する有意に良好な反応は、24週目(IGA0[52.6%対29.3%
]、IGA0/1[84.2%対61.7%]、及びPASI90[80.2%対53.
0%])並びに48週目で(それぞれ、50.5%対25.7%、80.5%対55.4
%、及び76.3%対47.9%)維持された。加えて、グセルクマブを受けた患者のよ
り高い割合は、48週目にアダリムマブと比較してより高いPASI分類で反応を達成し
た。16週目でグセルクマブ開始後、プラセボクロスオーバー群における患者は、グセル
クマブ群で観察されたものと同様の反応を達成した。
局所乾癬尺度
局所乾癬を、ss-IGA、f-PGA、NAPSI、及びhf-PGA評価に基づい
て評価した。グセルクマブ群におけるss-IGA0/1(不在/非常に軽度の頭皮乾癬
)を達成する患者の割合は、16週目のプラセボと比較して有意に高く(83.4%対1
4.5%、p<0.001)、アダリムマブに対してグセルクマブへの有意な良好な反応
が、24週目(p<0.001)及び48週目(p=0.045)で観察された。f-P
GA0/1(排除/最小)を達成する患者の割合及びNAPSIにおける改善率は、16
週目においてプラセボに対してグセルクマブで有意に高かった(p<0.001)。f-
PGA反応は24週目で同等であったが、グセルクマブは、48週目にはアダリムマブよ
りも優れていた(p=0.038)。グセルクマブによるNAPSIにおける平均改善率
は、16週目でプラセボよりも有意に高く(p<0.001)、かつ24週目及び48週
目でのグセルクマブとアダリムマブとの間で同等であった。最後に、hf-PGA0/1
(排除/ほぼ排除)を達成した患者の割合は、16週目でプラセボに対してグセルクマブ
が有意に高く、グセルクマブに対する反応は、24週目及び48週目でアダリムマブより
も優れていた(p<0.001)。
局所乾癬を、ss-IGA、f-PGA、NAPSI、及びhf-PGA評価に基づい
て評価した。グセルクマブ群におけるss-IGA0/1(不在/非常に軽度の頭皮乾癬
)を達成する患者の割合は、16週目のプラセボと比較して有意に高く(83.4%対1
4.5%、p<0.001)、アダリムマブに対してグセルクマブへの有意な良好な反応
が、24週目(p<0.001)及び48週目(p=0.045)で観察された。f-P
GA0/1(排除/最小)を達成する患者の割合及びNAPSIにおける改善率は、16
週目においてプラセボに対してグセルクマブで有意に高かった(p<0.001)。f-
PGA反応は24週目で同等であったが、グセルクマブは、48週目にはアダリムマブよ
りも優れていた(p=0.038)。グセルクマブによるNAPSIにおける平均改善率
は、16週目でプラセボよりも有意に高く(p<0.001)、かつ24週目及び48週
目でのグセルクマブとアダリムマブとの間で同等であった。最後に、hf-PGA0/1
(排除/ほぼ排除)を達成した患者の割合は、16週目でプラセボに対してグセルクマブ
が有意に高く、グセルクマブに対する反応は、24週目及び48週目でアダリムマブより
も優れていた(p<0.001)。
健康関連の生活の質の尺度
16週目に、DLQIにおけるベースラインからの改善は、DLQI0/1(HRQo
Lに及ぼす乾癬の影響なし)を達成する患者の割合と同様に、プラセボと比較してグセル
クマブ群において有意に大きかった(平均変化、-0.6対-11.2)(両方共にp<
0.001)。24週目及び48週目では、DLQIにおけるベースラインからの改善及
びDLQI0/1を達成する患者の割合は、アダリムマブに対してグセルクマブで有意に
高かった(p<0.001)。
16週目に、DLQIにおけるベースラインからの改善は、DLQI0/1(HRQo
Lに及ぼす乾癬の影響なし)を達成する患者の割合と同様に、プラセボと比較してグセル
クマブ群において有意に大きかった(平均変化、-0.6対-11.2)(両方共にp<
0.001)。24週目及び48週目では、DLQIにおけるベースラインからの改善及
びDLQI0/1を達成する患者の割合は、アダリムマブに対してグセルクマブで有意に
高かった(p<0.001)。
16週目に、PSSD症状スコアにおけるベースラインからの改善は、プラセボに対し
てグセルクマブで有意に高く(平均変化、-3.0対-41.9)、PSSD徴候スコア
の平均変化は、グセルクマブについて同様に良好であった(両方共にp<0.001)。
同様に、24週目及び48週目に、グセルクマブ群におけるPSSD症状及び徴候スコア
の平均変化は、アダリムマブ群におけるものよりも有意に大きかった(p<0.001)
。グセルクマブ及びアダリムマブによってPSSD症状スコア=0を達成する患者の割合
は、それぞれ、24週目で36.3%及び21.6%であって、グセルクマブに対する有
意に良好な反応は、48週目においても持続された(p<0.001)。24週目及び4
8週目においてPSSD徴候スコア=0を達成する患者の割合(p<0.001)につい
て、同様の結果が観察された。
てグセルクマブで有意に高く(平均変化、-3.0対-41.9)、PSSD徴候スコア
の平均変化は、グセルクマブについて同様に良好であった(両方共にp<0.001)。
同様に、24週目及び48週目に、グセルクマブ群におけるPSSD症状及び徴候スコア
の平均変化は、アダリムマブ群におけるものよりも有意に大きかった(p<0.001)
。グセルクマブ及びアダリムマブによってPSSD症状スコア=0を達成する患者の割合
は、それぞれ、24週目で36.3%及び21.6%であって、グセルクマブに対する有
意に良好な反応は、48週目においても持続された(p<0.001)。24週目及び4
8週目においてPSSD徴候スコア=0を達成する患者の割合(p<0.001)につい
て、同様の結果が観察された。
安全性アウトカム
プラセボ対照期間(0~16週)の間、少なくとも1つのAEを有する患者の割合は治
療群にわたって同等であり、最も一般的に報告されている事象は、全ての3つの群におい
て鼻咽頭炎及び上気道感染症であった。重篤なAE(SAE)及び試験薬の中断をもたら
すAEは、各治療に対してあまり頻繁には発生せず、かつ同様の割合の患者で発生した。
全体的な感染症及び抗生物質治療を必要とする感染症の発生率は、治療群にわたって同等
であった。アダリムマブ群では2人の患者が重篤な感染症(両方とも蜂巣炎)を経験した
。1例のNMSC(すなわち、基底細胞癌[BCC])がグセルクマブ群で報告され、他
の悪性腫瘍はいずれの群においても発生しなかった。1例の心筋梗塞(すなわち、主要有
害心血管事象[MACE])が、16週間を通じて各実薬治療群において発生した。
プラセボ対照期間(0~16週)の間、少なくとも1つのAEを有する患者の割合は治
療群にわたって同等であり、最も一般的に報告されている事象は、全ての3つの群におい
て鼻咽頭炎及び上気道感染症であった。重篤なAE(SAE)及び試験薬の中断をもたら
すAEは、各治療に対してあまり頻繁には発生せず、かつ同様の割合の患者で発生した。
全体的な感染症及び抗生物質治療を必要とする感染症の発生率は、治療群にわたって同等
であった。アダリムマブ群では2人の患者が重篤な感染症(両方とも蜂巣炎)を経験した
。1例のNMSC(すなわち、基底細胞癌[BCC])がグセルクマブ群で報告され、他
の悪性腫瘍はいずれの群においても発生しなかった。1例の心筋梗塞(すなわち、主要有
害心血管事象[MACE])が、16週間を通じて各実薬治療群において発生した。
48週間にわたって報告されたAEの種類及びパターンは、プラセボ対照期間中に報告
されたものと同様であった。少なくとも1つのAE、中断をもたらすAE、又はSAEを
有する患者の割合は、グセルクマブ及びアダリムマブ群において同様であった。16~4
8週の間に、重篤な感染症は、グセルクマブ群の2人の患者(すなわち、1人の蜂巣炎及
びもう1人の術後創傷感染症を伴う大腿膿瘍)、及びアダリムマブ群の2例(すなわち、
1例が腹部膿瘍であり、もう1例が早期に報告された腹壁蜂巣炎を有する患者の致命的結
果に至ったブドウ球菌性肺炎であった)で報告された。全体的な感染症及び抗生物質治療
を必要とする感染症は、治療群にわたって同率に発生した。試験中に、活動性結核又は日
和見感染症のAEは報告されなかった。2例の追加のNMSC(すなわち、それぞれグセ
ルクマブ及びアダリムマブ群内内で1例ずつのBCC)及び2例の悪性腫瘍(すなわち、
グセルクマブ群の前立腺癌及び乳癌)が、48週間で報告された。16週後に追加のMA
CEは発生しなかった。1例の自殺未遂が、アダリムマブ患者において報告された。カン
ジダ症及び好中球減少症の発生率は低く、グセルクマブ群とプラセボ群との間で同等であ
り(データは図示せず)、クローン病の事象は48週間には報告されなかった。
されたものと同様であった。少なくとも1つのAE、中断をもたらすAE、又はSAEを
有する患者の割合は、グセルクマブ及びアダリムマブ群において同様であった。16~4
8週の間に、重篤な感染症は、グセルクマブ群の2人の患者(すなわち、1人の蜂巣炎及
びもう1人の術後創傷感染症を伴う大腿膿瘍)、及びアダリムマブ群の2例(すなわち、
1例が腹部膿瘍であり、もう1例が早期に報告された腹壁蜂巣炎を有する患者の致命的結
果に至ったブドウ球菌性肺炎であった)で報告された。全体的な感染症及び抗生物質治療
を必要とする感染症は、治療群にわたって同率に発生した。試験中に、活動性結核又は日
和見感染症のAEは報告されなかった。2例の追加のNMSC(すなわち、それぞれグセ
ルクマブ及びアダリムマブ群内内で1例ずつのBCC)及び2例の悪性腫瘍(すなわち、
グセルクマブ群の前立腺癌及び乳癌)が、48週間で報告された。16週後に追加のMA
CEは発生しなかった。1例の自殺未遂が、アダリムマブ患者において報告された。カン
ジダ症及び好中球減少症の発生率は低く、グセルクマブ群とプラセボ群との間で同等であ
り(データは図示せず)、クローン病の事象は48週間には報告されなかった。
48週間を通じて、ISRを有する患者の割合(2.2%対9.0%)及びISRに関
連する注射の割合(0.5%対1.2%)は、アダリムマブと比較してグセルクマブで低
く、ほとんどのISRは軽度であるとみなされた。臨床検査値異常発生率は低く、群間の
差は認められなかった(データは図示せず)。グセルクマブに対する抗体を、44週間を
通じて、26人/492人の患者(5.3%)で検出し、力価は、全体的に低かった(8
1%≦1:320)。抗体の発生と、有効性の低下又はISRの発生のいずれかとの間に
明らかな関連性は観察されなかった(データは図示せず)。
連する注射の割合(0.5%対1.2%)は、アダリムマブと比較してグセルクマブで低
く、ほとんどのISRは軽度であるとみなされた。臨床検査値異常発生率は低く、群間の
差は認められなかった(データは図示せず)。グセルクマブに対する抗体を、44週間を
通じて、26人/492人の患者(5.3%)で検出し、力価は、全体的に低かった(8
1%≦1:320)。抗体の発生と、有効性の低下又はISRの発生のいずれかとの間に
明らかな関連性は観察されなかった(データは図示せず)。
考察
VOYAGE1試験における所見は、以下の実施例2に記載されているVOYAGE2
の結果と共に、グセルクマブ100mgの2回の注射(0週目及び4週目)並びに8週毎
の維持療法が、中等症から重症の感染を効果的に治療することを確認した。グセルクマブ
は、2つの厳密な評価項目(IGA0/1及びPASI90)を使用して、16週目にお
いてかなりの差でプラセボよりも優れていた。グセルクマブの作用の開始は急速であって
、プラセボと比較して、2週目の早期に有意な反応の証拠を伴った。グセルクマブはまた
、広く使用されかつ非常に有効な皮下TNF-α阻害剤であるアダリムマブよりも、IG
A0/1、PASI90、及びPASI75の16週目の評価項目においても優れていた
。奏効率は、グセルクマブによって16週を超えて向上し続けた。24週目及び48週目
に、グセルクマブ群の全ての患者のおよそ半分が完全な排除(IGA0)を達成し、これ
は乾癬患者にとって最適なHRQoLに関連する。全変化に基づく、又はHRQoLに及
ぼす最小の影響/影響がないこと、又は乾癬の症状若しくは徴候がないことを示す患者報
告アウトカムの評価項目(PSSD及びDLQI)は、16週目でプラセボよりも優れた
、かつ24週目及び48週目でアダリムマブよりも優れたグセルクマブの反応を実証した
。
VOYAGE1試験における所見は、以下の実施例2に記載されているVOYAGE2
の結果と共に、グセルクマブ100mgの2回の注射(0週目及び4週目)並びに8週毎
の維持療法が、中等症から重症の感染を効果的に治療することを確認した。グセルクマブ
は、2つの厳密な評価項目(IGA0/1及びPASI90)を使用して、16週目にお
いてかなりの差でプラセボよりも優れていた。グセルクマブの作用の開始は急速であって
、プラセボと比較して、2週目の早期に有意な反応の証拠を伴った。グセルクマブはまた
、広く使用されかつ非常に有効な皮下TNF-α阻害剤であるアダリムマブよりも、IG
A0/1、PASI90、及びPASI75の16週目の評価項目においても優れていた
。奏効率は、グセルクマブによって16週を超えて向上し続けた。24週目及び48週目
に、グセルクマブ群の全ての患者のおよそ半分が完全な排除(IGA0)を達成し、これ
は乾癬患者にとって最適なHRQoLに関連する。全変化に基づく、又はHRQoLに及
ぼす最小の影響/影響がないこと、又は乾癬の症状若しくは徴候がないことを示す患者報
告アウトカムの評価項目(PSSD及びDLQI)は、16週目でプラセボよりも優れた
、かつ24週目及び48週目でアダリムマブよりも優れたグセルクマブの反応を実証した
。
本試験は、乾癬を治療するのに困難である身体の複数の部位を評価し、グセルクマブは
、厳密な評価項目に基づく全ての部位において非常に有効であった。グセルクマブは、1
6週目にプラセボよりも優れており、24/48週目のアダリムマブよりも優れており、
少なくとも75%のグセルクマブ治療患者における頭皮及び手/足の乾癬の完全又はほぼ
完全な排除を示す。排除/最小指爪乾癬(f-PGA0/1)を有する患者の割合と、N
APSIにおける平均改善率との両方に基づいて、グセルクマブは、16週目にプラセボ
よりも優れていた。爪反応は、24週目及び48週目での実薬治療と同等であって、グセ
ルクマブは、48週目にf-PGA0/1に関してアダリムマブよりも優れていた(75
%対62%)。
、厳密な評価項目に基づく全ての部位において非常に有効であった。グセルクマブは、1
6週目にプラセボよりも優れており、24/48週目のアダリムマブよりも優れており、
少なくとも75%のグセルクマブ治療患者における頭皮及び手/足の乾癬の完全又はほぼ
完全な排除を示す。排除/最小指爪乾癬(f-PGA0/1)を有する患者の割合と、N
APSIにおける平均改善率との両方に基づいて、グセルクマブは、16週目にプラセボ
よりも優れていた。爪反応は、24週目及び48週目での実薬治療と同等であって、グセ
ルクマブは、48週目にf-PGA0/1に関してアダリムマブよりも優れていた(75
%対62%)。
AE、SAE、及び臨床検査値異常の発生率及び種類は、16週を通じてグセルクマブ
とプラセボ群との間で、及び48週を通じてグセルクマブとアダリムマブ群との間でほぼ
同等であった。重篤な感染症、悪性腫瘍、及びMACEの発生率は、治療群にわたって低
かった。好中球減少症又はカンジダ症の発生率における顕著な差は、グセルクマブと対照
群との間で観察されなかった。クローン病のAEはいずれの治療群においても生じず、1
例の自殺未遂がアダリムマブ群で報告された。ISRを有する患者の注射の回数及び割合
は、グセルクマブと比較して、アダリムマブでより高かった。この試験のサイズ及び持続
時間は、稀な事象又は長い潜伏期間を有するものの評価を可能にしない場合があるが、長
期にわたる治療は、進行中の試験の延長において評価されるであろう。
とプラセボ群との間で、及び48週を通じてグセルクマブとアダリムマブ群との間でほぼ
同等であった。重篤な感染症、悪性腫瘍、及びMACEの発生率は、治療群にわたって低
かった。好中球減少症又はカンジダ症の発生率における顕著な差は、グセルクマブと対照
群との間で観察されなかった。クローン病のAEはいずれの治療群においても生じず、1
例の自殺未遂がアダリムマブ群で報告された。ISRを有する患者の注射の回数及び割合
は、グセルクマブと比較して、アダリムマブでより高かった。この試験のサイズ及び持続
時間は、稀な事象又は長い潜伏期間を有するものの評価を可能にしない場合があるが、長
期にわたる治療は、進行中の試験の延長において評価されるであろう。
VOYAGE1は、乾癬の病因におけるIL-23の役割を確認する。TNF-α阻害
剤は多くの疾患において有効であり、TNF-αは、通常の全身性炎症及び免疫学的プロ
セスに関与する。IL-23経路の選択的標的化は、TNF-α遮断薬と比較した場合に
、良好な安全性プロファイルを維持しながら、より高度な有効性を有する、乾癬により特
異的なサイトカイン阻害を提供する。IL-23は、Th17細胞分化及び生存の重要な
駆動体であり、IL-17Aの上流調節因子、乾癬の病因に関与する中心となる炎症性エ
フェクターサイトカインである。更に、IL-23は、他の細胞型による他のTh17サ
イトカイン(例えば、IL-22)の産生を刺激し、これには、先天性リンパ系細胞型3
(innate lymphoid cells type 3、ILC3)細胞及びγδT細胞が挙げられる。したが
って、IL-23の阻害は、IL-17A、IL-22、及び他の細胞型の下流産生を阻
止する。多くのIL-17A産生細胞は、生存のためにIL-23に依存するため、IL
-23の阻害は、これらの病原性細胞の数を減少させ得る。これが効果の長い持続時間を
説明し、抗TNF-α及び抗IL-17剤の両方と比較して、グセルクマブの便利な投与
間隔を可能にし得る。
剤は多くの疾患において有効であり、TNF-αは、通常の全身性炎症及び免疫学的プロ
セスに関与する。IL-23経路の選択的標的化は、TNF-α遮断薬と比較した場合に
、良好な安全性プロファイルを維持しながら、より高度な有効性を有する、乾癬により特
異的なサイトカイン阻害を提供する。IL-23は、Th17細胞分化及び生存の重要な
駆動体であり、IL-17Aの上流調節因子、乾癬の病因に関与する中心となる炎症性エ
フェクターサイトカインである。更に、IL-23は、他の細胞型による他のTh17サ
イトカイン(例えば、IL-22)の産生を刺激し、これには、先天性リンパ系細胞型3
(innate lymphoid cells type 3、ILC3)細胞及びγδT細胞が挙げられる。したが
って、IL-23の阻害は、IL-17A、IL-22、及び他の細胞型の下流産生を阻
止する。多くのIL-17A産生細胞は、生存のためにIL-23に依存するため、IL
-23の阻害は、これらの病原性細胞の数を減少させ得る。これが効果の長い持続時間を
説明し、抗TNF-α及び抗IL-17剤の両方と比較して、グセルクマブの便利な投与
間隔を可能にし得る。
この所見は、VOYAGE2からのものと共に、乾癬におけるアダリムマブと比較した
グセルクマブの優れた有効性、頭皮、爪、及び手/足の局所疾患における有効性、並びに
明確な安全性プロファイルを実証する。関連する治療、ウステキヌマブ(IL-12及び
IL-23の両方を阻止する)に関して報告された長期安全性の所見を再確認することを
考慮すれば、1年を通じた良好な安全性プロファイルは予想外ではない。試験の延長は、
グセルクマブの有効性及び安全性を検討し続け、ウステキヌマブの試験に基づいて長期の
IL-23遮断の理解を増大させるであろう。
グセルクマブの優れた有効性、頭皮、爪、及び手/足の局所疾患における有効性、並びに
明確な安全性プロファイルを実証する。関連する治療、ウステキヌマブ(IL-12及び
IL-23の両方を阻止する)に関して報告された長期安全性の所見を再確認することを
考慮すれば、1年を通じた良好な安全性プロファイルは予想外ではない。試験の延長は、
グセルクマブの有効性及び安全性を検討し続け、ウステキヌマブの試験に基づいて長期の
IL-23遮断の理解を増大させるであろう。
実施例2:VOYAGE2の結果
グセルクマブの治療可能性を確認するために、第3相VOYAGE1及びVOYAGE
2試験は、プラセボ及びアダリムマブに対するグセルクマブの有効性及び安全性を評価し
た。VOYAGE1は連続的な1年間の治療を評価し、VOYAGE2は、治療ギャップ
が臨床現場において頻繁に生じるため、中断された治療の有効性及び安全性を評価した。
加えて、VOYAGE2は、アダリムマブからグセルクマブへの移行を評価し、生物学的
製剤を切り替える患者について臨床的に関連する情報を提供する。
グセルクマブの治療可能性を確認するために、第3相VOYAGE1及びVOYAGE
2試験は、プラセボ及びアダリムマブに対するグセルクマブの有効性及び安全性を評価し
た。VOYAGE1は連続的な1年間の治療を評価し、VOYAGE2は、治療ギャップ
が臨床現場において頻繁に生じるため、中断された治療の有効性及び安全性を評価した。
加えて、VOYAGE2は、アダリムマブからグセルクマブへの移行を評価し、生物学的
製剤を切り替える患者について臨床的に関連する情報を提供する。
材料及び方法
患者
中等症から重症の尋常性型乾癬を有する成人(18歳以上の年齢)が適格であった。主
要な組み入れ/除外基準は、上記VOYAGE1にまとめている。治験実施計画書は、各
施設において治験審査委員会によって承認され、書面によるインフォームドコンセントが
全ての患者によって提供された。
患者
中等症から重症の尋常性型乾癬を有する成人(18歳以上の年齢)が適格であった。主
要な組み入れ/除外基準は、上記VOYAGE1にまとめている。治験実施計画書は、各
施設において治験審査委員会によって承認され、書面によるインフォームドコンセントが
全ての患者によって提供された。
実験計画
VOYAGE2は、2014年11月から2016年6月の間に世界中の115の施設
で実施された、第3相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ及びアダリムマブ比較対
照試験(NCT02207244)であった。本試験は、プラセボ対照期間(0週~16
週)、実薬比較対照期間(0週~28週)、及び無作為化離脱及び再治療期間(28週~
72週)から構成された。本明細書では、48週を通じた試験結果を提示する。患者を、
ベースラインで、グセルクマブ100mgを、0、4、12、及び20週目に投与する群
、プラセボを0、4、12週目に投与し、次いでグセルクマブを16週及び20週目に投
与する群、又は、アダリムマブ80mgを0週目に、40mgを1週目に投与し、それ以
降2週毎に(q2w)23週を通じて投与する群に、2:1:1の比で無作為割り付けし
た。
VOYAGE2は、2014年11月から2016年6月の間に世界中の115の施設
で実施された、第3相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ及びアダリムマブ比較対
照試験(NCT02207244)であった。本試験は、プラセボ対照期間(0週~16
週)、実薬比較対照期間(0週~28週)、及び無作為化離脱及び再治療期間(28週~
72週)から構成された。本明細書では、48週を通じた試験結果を提示する。患者を、
ベースラインで、グセルクマブ100mgを、0、4、12、及び20週目に投与する群
、プラセボを0、4、12週目に投与し、次いでグセルクマブを16週及び20週目に投
与する群、又は、アダリムマブ80mgを0週目に、40mgを1週目に投与し、それ以
降2週毎に(q2w)23週を通じて投与する群に、2:1:1の比で無作為割り付けし
た。
28週目に、乾癬の面積と重症度の指標におけるベースラインからの90%を達成する
グセルクマブ治療患者(PASI90、反応者)を、グセルクマブ又はプラセボに1:1
の比で再無作為割り付けした。28週目のPASI反応における≧50%の喪失時に、患
者をグセルクマブで再処置し、4週後に別の用量を投与し、次いで以降q8wに投与した
。グセルクマブの非反応者は、グセルクマブ治療を継続した。プラセボ→28週目のグセ
ルクマブ非反応者は、グセルクマブのq8wを継続したが、反応者は、28週目から開始
してプラセボのq8wを受けた。28週のPASI反応における≧50%の喪失時に、患
者をグセルクマブで再治療し、続いて4週後に別の用量を投与し、次いで以降q8wに投
与した。アダリムマブ非反応者は、28週目にグセルクマブを開始し、4週後に別の用量
を投与し、次いで以降q8wに投与した。アダリムマブ反応者はプラセボを受け、28週
のPASI反応における≧50%の喪失時に、グセルクマブ投与を開始し、4週後に別の
用量を投与し、次いで以降q8wに投与した。盲検を維持するために、グセルクマブ及び
アダリムマブのプラセボの両方を必要に応じて投与した。
グセルクマブ治療患者(PASI90、反応者)を、グセルクマブ又はプラセボに1:1
の比で再無作為割り付けした。28週目のPASI反応における≧50%の喪失時に、患
者をグセルクマブで再処置し、4週後に別の用量を投与し、次いで以降q8wに投与した
。グセルクマブの非反応者は、グセルクマブ治療を継続した。プラセボ→28週目のグセ
ルクマブ非反応者は、グセルクマブのq8wを継続したが、反応者は、28週目から開始
してプラセボのq8wを受けた。28週のPASI反応における≧50%の喪失時に、患
者をグセルクマブで再治療し、続いて4週後に別の用量を投与し、次いで以降q8wに投
与した。アダリムマブ非反応者は、28週目にグセルクマブを開始し、4週後に別の用量
を投与し、次いで以降q8wに投与した。アダリムマブ反応者はプラセボを受け、28週
のPASI反応における≧50%の喪失時に、グセルクマブ投与を開始し、4週後に別の
用量を投与し、次いで以降q8wに投与した。盲検を維持するために、グセルクマブ及び
アダリムマブのプラセボの両方を必要に応じて投与した。
有効性及び安全性評価
有効性を、24週を通じて評価し、安全性を28週を通じて評価した。全身性及び局所
性乾癬、患者報告アウトカム、及び安全評価を含む重要な有効性は、VOYAGE1試験
において詳細に説明されている。加えて、本試験では、医学アウトカム試験36項目ショ
ートフォーム(SF-36)をこの試験で評価した。
有効性を、24週を通じて評価し、安全性を28週を通じて評価した。全身性及び局所
性乾癬、患者報告アウトカム、及び安全評価を含む重要な有効性は、VOYAGE1試験
において詳細に説明されている。加えて、本試験では、医学アウトカム試験36項目ショ
ートフォーム(SF-36)をこの試験で評価した。
試験評価項目
複合主要評価項目は、グセルクマブとプラセボ群とを比較して、16週目に排除された
(0)又は最小の(1)のIGAスコアを達成する患者の割合、及び16週目にPASI
90の反応を達成する患者の割合であった。主な副次的評価項目も測定した。頭皮、指の
爪、及び手/足を評価する局所性乾癬評価項目は、他の箇所で詳細に記載されている。
複合主要評価項目は、グセルクマブとプラセボ群とを比較して、16週目に排除された
(0)又は最小の(1)のIGAスコアを達成する患者の割合、及び16週目にPASI
90の反応を達成する患者の割合であった。主な副次的評価項目も測定した。頭皮、指の
爪、及び手/足を評価する局所性乾癬評価項目は、他の箇所で詳細に記載されている。
統計分析
全ての無作為割り付けされた患者は、その割り当てられた治療群に従って、主要分析及
びいくつかの副次的分析に含められた。主副次的評価項目の治療離脱に対する維持投与量
を評価するために、第2の無作為割り付けを受け、28週後にPASI評価を行った全て
の患者を分析に含めた。
全ての無作為割り付けされた患者は、その割り当てられた治療群に従って、主要分析及
びいくつかの副次的分析に含められた。主副次的評価項目の治療離脱に対する維持投与量
を評価するために、第2の無作為割り付けを受け、28週後にPASI評価を行った全て
の患者を分析に含めた。
複合主要評価項目及び2値主副次的評価項目を、治験責任医師の施設によって層別化さ
れたコクラン-マンテル-ヘンツェル(CMH)カイ二乗検定を使用して分析した(α=
0.05)。分散分析モデルを使用して、連続反応パラメータを、共変量としてサイトと
比較した。PASI90反応の喪失までの時間について、サイトによって層別化されたロ
グランク検定を使用した。
れたコクラン-マンテル-ヘンツェル(CMH)カイ二乗検定を使用して分析した(α=
0.05)。分散分析モデルを使用して、連続反応パラメータを、共変量としてサイトと
比較した。PASI90反応の喪失までの時間について、サイトによって層別化されたロ
グランク検定を使用した。
有効性の欠如、又は乾癬の悪化のAEにより試験治療を中断した患者、又は乾癬を改善
することができるプロトコル禁止薬剤/療法を開始した患者は、治療失敗とみなされた。
16週より前に治療失敗基準を満たした患者、及び16週目の評価に戻らない患者は、1
6週の主要評価項目に対する非反応者とみなされた。プラセボに無作為割り付けされた患
者の場合、16週目/16週後にグセルクマブを受けるようにクロスオーバーする患者の
みが、16週後の有効性分析に含まれた。
することができるプロトコル禁止薬剤/療法を開始した患者は、治療失敗とみなされた。
16週より前に治療失敗基準を満たした患者、及び16週目の評価に戻らない患者は、1
6週の主要評価項目に対する非反応者とみなされた。プラセボに無作為割り付けされた患
者の場合、16週目/16週後にグセルクマブを受けるようにクロスオーバーする患者の
みが、16週後の有効性分析に含まれた。
全体的な第一種過誤率を制御するために、主要な分析及び主副次的分析を固定された順
序で試験し、第1の主副次的評価項目は、複合主要評価項目が満たされた場合にのみ試験
され、後続する評価項目(複数可)は、順序内の先行する評価項目が満たされた場合にの
み試験された。
序で試験し、第1の主副次的評価項目は、複合主要評価項目が満たされた場合にのみ試験
され、後続する評価項目(複数可)は、順序内の先行する評価項目が満たされた場合にの
み試験された。
安全性分析には、試験薬の少なくとも1回の投与を受けた全ての患者が含まれた。有害
事象及び重篤な有害事象(SAE)を、受容した治療に従ってグループ分けした。グセル
クマブに対する抗体を分析した。
事象及び重篤な有害事象(SAE)を、受容した治療に従ってグループ分けした。グセル
クマブに対する抗体を分析した。
結果
患者の内訳及びベースラインの人口統計的特性
全1279人の患者をスクリーニングし、992人を、グセルクマブ(n=496)、
プラセボ(n=248)、又はアダリムマブ(n=248)を受ける群に2:1:1に無
作為に割り付けした(図2)。全体として、患者の9.7%(96/992)は、48週
を通じて試験薬を中断した(グセルクマブ:7.9%、プラセボ:11.7%、アダリム
マブ:11.3%)。ベースライン人口統計的及び疾患特性は、群間で概ね同等であった
。
患者の内訳及びベースラインの人口統計的特性
全1279人の患者をスクリーニングし、992人を、グセルクマブ(n=496)、
プラセボ(n=248)、又はアダリムマブ(n=248)を受ける群に2:1:1に無
作為に割り付けした(図2)。全体として、患者の9.7%(96/992)は、48週
を通じて試験薬を中断した(グセルクマブ:7.9%、プラセボ:11.7%、アダリム
マブ:11.3%)。ベースライン人口統計的及び疾患特性は、群間で概ね同等であった
。
有効性
グセルクマブは、複合主要評価項目及び全ての主副次的評価項目に対してプラセボ及び
/又はアダリムマブの両方よりも優れていた(全て、p<0.001)。
グセルクマブは、複合主要評価項目及び全ての主副次的評価項目に対してプラセボ及び
/又はアダリムマブの両方よりも優れていた(全て、p<0.001)。
プラセボ対照期間(0~16週)
16週目に、グセルクマブ患者の有意に大きい割合は、プラセボ患者と比較して、排除
された(0)又は最小の(1)IGAを達成し(84.1%対8.5%、p<0.001
)、及びPASI90反応を達成した(70.0%対2.4%、p<0.001)(複合
主要評価項目)。有意に高いPASI改善率は、プラセボ患者に対してグセルクマブで2
週目ほどの早期において観察された(p<0.001)。加えて、16週目には、プラセ
ボ患者と比較して、有意に高い割合のグセルクマブ患者が、PASI75及びPASI1
00反応を達成した。グセルクマブ患者は、16週目に、プラセボと比較して、ss-I
GA、f-PGA、NAPSI、及びhf-PGAを含む全ての局在性乾癬アウトカム評
価においてより大きな改善を達成した。VOYAGE1と同様に、グセルクマブは、SF
-36に加えて、皮膚の状態に関するアンケート(DLQI)及び乾癬の症状及び徴候に
関する日誌(PSSD)を含む全ての患者報告アウトカムにおいて、16週目にプラセボ
よりも優れていた。
16週目に、グセルクマブ患者の有意に大きい割合は、プラセボ患者と比較して、排除
された(0)又は最小の(1)IGAを達成し(84.1%対8.5%、p<0.001
)、及びPASI90反応を達成した(70.0%対2.4%、p<0.001)(複合
主要評価項目)。有意に高いPASI改善率は、プラセボ患者に対してグセルクマブで2
週目ほどの早期において観察された(p<0.001)。加えて、16週目には、プラセ
ボ患者と比較して、有意に高い割合のグセルクマブ患者が、PASI75及びPASI1
00反応を達成した。グセルクマブ患者は、16週目に、プラセボと比較して、ss-I
GA、f-PGA、NAPSI、及びhf-PGAを含む全ての局在性乾癬アウトカム評
価においてより大きな改善を達成した。VOYAGE1と同様に、グセルクマブは、SF
-36に加えて、皮膚の状態に関するアンケート(DLQI)及び乾癬の症状及び徴候に
関する日誌(PSSD)を含む全ての患者報告アウトカムにおいて、16週目にプラセボ
よりも優れていた。
実薬比較期間(0~24週)
グセルクマブ群の有意に大きい割合の患者が、16週目にIGA0/1、PASI90
、及びPASI75の反応を達成した。24週目に、アダリムマブ患者に対してグセルク
マブにおいて、IGA0(51.5%対31.5%)、IGA0/1(83.5%対64
.9%)、PASI90(75.2%対54.8%)、及びPASI100(44.2%
対26.6%)に関して有意に高い奏効率が維持された。VOYAGE1と一致して、同
等であったf-PGA0/1及びNAPSIにおける改善率を除いて、局在性乾癬疾患ス
コアにおけるより大きな改善が、アダリムマブ患者と比べてグセルクマブ患者において2
4週目に観察された。24週目に、DLQI0/1、PSSD症状及び徴候スコアにおけ
る平均変化を達成する患者の割合、0のPSSD症状スコア及び0の徴候スコアを達成す
る患者の割合は、アダリムマブ群よりもグセルクマブ群において有意に大きかった(p<
0.001)。
グセルクマブ群の有意に大きい割合の患者が、16週目にIGA0/1、PASI90
、及びPASI75の反応を達成した。24週目に、アダリムマブ患者に対してグセルク
マブにおいて、IGA0(51.5%対31.5%)、IGA0/1(83.5%対64
.9%)、PASI90(75.2%対54.8%)、及びPASI100(44.2%
対26.6%)に関して有意に高い奏効率が維持された。VOYAGE1と一致して、同
等であったf-PGA0/1及びNAPSIにおける改善率を除いて、局在性乾癬疾患ス
コアにおけるより大きな改善が、アダリムマブ患者と比べてグセルクマブ患者において2
4週目に観察された。24週目に、DLQI0/1、PSSD症状及び徴候スコアにおけ
る平均変化を達成する患者の割合、0のPSSD症状スコア及び0の徴候スコアを達成す
る患者の割合は、アダリムマブ群よりもグセルクマブ群において有意に大きかった(p<
0.001)。
無作為化離脱及び再治療期間(28~48週)
PASI90反応は、プラセボに再無作為割り付けされた反応者(離脱群)に対して、
グセルクマブを継続するグセルクマブの28週の反応者(維持群)においてより良好に維
持された。PASI90反応の喪失までの時間中央値は、離脱群に無作為割り付けされた
患者では15.2週であった。28週目にグセルクマブから離脱した患者の中で、PAS
I90の奏効率は、32週目で維持群から分岐し始めた。48週を通じて、維持患者の8
8.6%は、離脱患者の36.8%と対比して、PASI90の反応を持続した。加えて
、48週目には、臨床反応(IGA、PASI)は、離脱群よりも維持群で有意に高かっ
た(p<0.001)。ベースラインからのDLQI及びPSSD症状若しくは徴候スコ
アにおける改善もまた、離脱群に対して維持群において、48週目に有意に大きかった(
両方ともp<0.001)。48週を通じて、少数の患者(n=16)をグセルクマブで
再治療した。
PASI90反応は、プラセボに再無作為割り付けされた反応者(離脱群)に対して、
グセルクマブを継続するグセルクマブの28週の反応者(維持群)においてより良好に維
持された。PASI90反応の喪失までの時間中央値は、離脱群に無作為割り付けされた
患者では15.2週であった。28週目にグセルクマブから離脱した患者の中で、PAS
I90の奏効率は、32週目で維持群から分岐し始めた。48週を通じて、維持患者の8
8.6%は、離脱患者の36.8%と対比して、PASI90の反応を持続した。加えて
、48週目には、臨床反応(IGA、PASI)は、離脱群よりも維持群で有意に高かっ
た(p<0.001)。ベースラインからのDLQI及びPSSD症状若しくは徴候スコ
アにおける改善もまた、離脱群に対して維持群において、48週目に有意に大きかった(
両方ともp<0.001)。48週を通じて、少数の患者(n=16)をグセルクマブで
再治療した。
アダリムマブ非反応者のグセルクマブへの切り替え
全体として、112人のアダリムマブ非反応者は、28週目(最後のアダリムマブ投与
から5週後)にグセルクマブを開始した。これらの患者において、PASI90(ベース
ラインに対して)及びPASI100の奏効率は切り替え後に増加し、48週目にそれぞ
れ66.1%及び28.6%に達した。
全体として、112人のアダリムマブ非反応者は、28週目(最後のアダリムマブ投与
から5週後)にグセルクマブを開始した。これらの患者において、PASI90(ベース
ラインに対して)及びPASI100の奏効率は切り替え後に増加し、48週目にそれぞ
れ66.1%及び28.6%に達した。
安全性
プラセボ対照期間(0~16週)
少なくとも1つのAE、中断をもたらすAE、及びSAEを有する患者の割合は、グセ
ルクマブとプラセボ群との間で同等であった。最も一般的に報告された事象は、鼻咽頭炎
、頭痛、及び上気道感染症であった。感染症の発生率、治療を必要とする感染症、及び重
篤な感染症は、群間で同様であった。悪性腫瘍又は非黒色腫皮膚癌(NMSC)は、16
週を通じて報告されなかった。1つの主要な有害心血管事象(MACE)(心筋梗塞[M
I])は、アダリムマブ群で発生した。グセルクマブ患者と比べて、より高い割合のアダ
リムマブ患者が、注射部位反応(ISR)(6.9%対2.6%)及びISRをもたらす
注射部(1.5%対0.9%)を有した。全ての注射部位反応は軽度であった。
プラセボ対照期間(0~16週)
少なくとも1つのAE、中断をもたらすAE、及びSAEを有する患者の割合は、グセ
ルクマブとプラセボ群との間で同等であった。最も一般的に報告された事象は、鼻咽頭炎
、頭痛、及び上気道感染症であった。感染症の発生率、治療を必要とする感染症、及び重
篤な感染症は、群間で同様であった。悪性腫瘍又は非黒色腫皮膚癌(NMSC)は、16
週を通じて報告されなかった。1つの主要な有害心血管事象(MACE)(心筋梗塞[M
I])は、アダリムマブ群で発生した。グセルクマブ患者と比べて、より高い割合のアダ
リムマブ患者が、注射部位反応(ISR)(6.9%対2.6%)及びISRをもたらす
注射部(1.5%対0.9%)を有した。全ての注射部位反応は軽度であった。
実薬比較期間(0~28週)
AEの種類は、プラセボ対照期間中に報告されたものと同様であった。少なくとも1つ
のAE、中断をもたらすAE、及びSAEを有する患者の割合は、グセルクマブとアダリ
ムマブ群との間で同等であった。感染症及び治療を必要とする感染症もまた、グセルクマ
ブとアダリムマブ群との間で同等であった。3例の重篤な感染症が、それぞれグセルクマ
ブ群(気管支炎、紅斑、及び軟組織感染)及びアダリムマブ群(結核の2つの症例[1つ
はびまん性]、及び1つの注射部位膿瘍)で報告された。悪性腫瘍(前立腺癌)1例及び
NMSC2例(1つはグセルクマブ群における扁平上皮癌[SCC]であり、1つはプラ
セボ→グセルクマブ群における基底細胞癌[BCC])が報告された。MACE2例(そ
れぞれグセルクマブ群及びアダリムマブ群のそれぞれで1例ずつのMI)が報告された。
AEの種類は、プラセボ対照期間中に報告されたものと同様であった。少なくとも1つ
のAE、中断をもたらすAE、及びSAEを有する患者の割合は、グセルクマブとアダリ
ムマブ群との間で同等であった。感染症及び治療を必要とする感染症もまた、グセルクマ
ブとアダリムマブ群との間で同等であった。3例の重篤な感染症が、それぞれグセルクマ
ブ群(気管支炎、紅斑、及び軟組織感染)及びアダリムマブ群(結核の2つの症例[1つ
はびまん性]、及び1つの注射部位膿瘍)で報告された。悪性腫瘍(前立腺癌)1例及び
NMSC2例(1つはグセルクマブ群における扁平上皮癌[SCC]であり、1つはプラ
セボ→グセルクマブ群における基底細胞癌[BCC])が報告された。MACE2例(そ
れぞれグセルクマブ群及びアダリムマブ群のそれぞれで1例ずつのMI)が報告された。
無作為化離脱及び再治療期間(28~48週)
28~48週目から、AEのために中断した患者はおらず、1例の重篤な感染症(虫垂
炎)が、維持群で報告された。追加の悪性腫瘍、NMSC、又はMACEは報告されなか
った。16人の再治療された患者の中でAEは報告されなかった。
28~48週目から、AEのために中断した患者はおらず、1例の重篤な感染症(虫垂
炎)が、維持群で報告された。追加の悪性腫瘍、NMSC、又はMACEは報告されなか
った。16人の再治療された患者の中でAEは報告されなかった。
48週を通じての追加の安全性
48週目を通して、1例の追加のBCC及び皮膚の1例の追加のSCCが、プラセボ→
グセルクマブ群(データは図示せず)で生じた。28週~48週の間に、1例の追加のM
ACE(MI)が、プラセボ→グセルクマブ患者において報告された。重篤な感染症、悪
性腫瘍、又はMACEの事象は、アダリムマブ→グセルクマブ群では生じなかった。死亡
、日和見感染、過敏症、又はアナフィラキシー反応は、48週を通じて発生しなかった。
臨床検査値異常発生率は低く、48週を通じて治療群間で同等であった。グセルクマブに
対する抗体を、48週を通じて、57人/869人(6.6%)の患者で検出し、力価は
、全体的に低かった(88%≦1:160)。抗体の発生と、有効性の低下又はISRの
発生のいずれかとの間に明らかな関連性は観察されなかった(データは図示せず)。
48週目を通して、1例の追加のBCC及び皮膚の1例の追加のSCCが、プラセボ→
グセルクマブ群(データは図示せず)で生じた。28週~48週の間に、1例の追加のM
ACE(MI)が、プラセボ→グセルクマブ患者において報告された。重篤な感染症、悪
性腫瘍、又はMACEの事象は、アダリムマブ→グセルクマブ群では生じなかった。死亡
、日和見感染、過敏症、又はアナフィラキシー反応は、48週を通じて発生しなかった。
臨床検査値異常発生率は低く、48週を通じて治療群間で同等であった。グセルクマブに
対する抗体を、48週を通じて、57人/869人(6.6%)の患者で検出し、力価は
、全体的に低かった(88%≦1:160)。抗体の発生と、有効性の低下又はISRの
発生のいずれかとの間に明らかな関連性は観察されなかった(データは図示せず)。
慢性プラーク乾癬患者におけるグセルクマブ治療離脱後のPASI90反応の維持のた
めの単一予測因子としての臨床パラメータの同定及び評価
28週目において、ベースライン時にグセルクマブに対して無作為化されたPASI9
0反応者(患者の乾癬の面積と重症度の指標(PASI)スコアにおいて90%改善を有
する患者)を、グセルクマブ100mgでの継続又はプラセボへの切り替え(群1c)の
いずれかに再無作為化した(図1)。16週目及び20週目においてグセルクマブに交差
し、28週目においてPASI90反応を達成した、ベースライン時にプラセボに無作為
化された患者はまた、プラセボに切り替えられた(群2b)(図1)。群1cの患者のう
ちの37%及び群2bの患者のうちの42%は、皮膚改善の長期維持(20週目における
最終グセルクマブ投与の28週後である48週目においてPASI90反応を維持した)
を示し、グセルクマブが一部の患者において持続的寛解を誘発することができることを示
唆する。
めの単一予測因子としての臨床パラメータの同定及び評価
28週目において、ベースライン時にグセルクマブに対して無作為化されたPASI9
0反応者(患者の乾癬の面積と重症度の指標(PASI)スコアにおいて90%改善を有
する患者)を、グセルクマブ100mgでの継続又はプラセボへの切り替え(群1c)の
いずれかに再無作為化した(図1)。16週目及び20週目においてグセルクマブに交差
し、28週目においてPASI90反応を達成した、ベースライン時にプラセボに無作為
化された患者はまた、プラセボに切り替えられた(群2b)(図1)。群1cの患者のう
ちの37%及び群2bの患者のうちの42%は、皮膚改善の長期維持(20週目における
最終グセルクマブ投与の28週後である48週目においてPASI90反応を維持した)
を示し、グセルクマブが一部の患者において持続的寛解を誘発することができることを示
唆する。
多数の臨床パラメータを、群1cの182人の患者においてグセルクマブ治療離脱後の
PASI90反応の長期維持との関連について評価した(図1)。評価された臨床パラメ
ータには、罹患期間、疾患発症の年齢、肥満度指数(BMI)、疾患部の体表面積(BS
A)、治験医師による全般的評価(IGA)スコア、乾癬性関節炎状態、及びベースライ
ン時の生物製剤の事前使用、並びに28週目におけるIGAスコア及びPASI改善が含
まれた。評価された様々なパラメータのうち、より短い罹患期間(p<0.005)(図
2)、ベースライン時の低BMI(p<0.001)(図3)、28週目においてIGA
0を達成すること(p<0.001)(図4)、及び28週においてPASI100反応
を達成すること(p<0.005)(図5)は、グセルクマブの最終投与後7ヶ月のPA
SI90の維持の薬剤を用いない長期反応に関連していた。関連性は、ウェルチのt検定
又はフィッシャーの正確確率検定によって評価した。単一予測因子モデルは、単変量ロジ
スティック回帰を使用して、これらの特定されたパラメータのそれぞれに基づいて構築さ
れ、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価された。群1cを訓練事例
として使用し、モデルを別のコホート、群2bで検証した(図6、図7、図8、及び図9
)。
PASI90反応の長期維持との関連について評価した(図1)。評価された臨床パラメ
ータには、罹患期間、疾患発症の年齢、肥満度指数(BMI)、疾患部の体表面積(BS
A)、治験医師による全般的評価(IGA)スコア、乾癬性関節炎状態、及びベースライ
ン時の生物製剤の事前使用、並びに28週目におけるIGAスコア及びPASI改善が含
まれた。評価された様々なパラメータのうち、より短い罹患期間(p<0.005)(図
2)、ベースライン時の低BMI(p<0.001)(図3)、28週目においてIGA
0を達成すること(p<0.001)(図4)、及び28週においてPASI100反応
を達成すること(p<0.005)(図5)は、グセルクマブの最終投与後7ヶ月のPA
SI90の維持の薬剤を用いない長期反応に関連していた。関連性は、ウェルチのt検定
又はフィッシャーの正確確率検定によって評価した。単一予測因子モデルは、単変量ロジ
スティック回帰を使用して、これらの特定されたパラメータのそれぞれに基づいて構築さ
れ、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価された。群1cを訓練事例
として使用し、モデルを別のコホート、群2bで検証した(図6、図7、図8、及び図9
)。
慢性プラーク乾癬患者におけるグセルクマブ治療離脱後の臨床的有効度の維持に関連す
る血清タンパク質バイオマーカーの同定及び評価
IL-23/Th17軸の炎症性タンパク質又はサイトカインは、乾癬病因の主要な動
因であり、疾患の開始及び慢性段階に関与すると考えられる。IL17A、IL17F、
及びIL22は、自然リンパ球及びT細胞などのいくつかの種類の免疫細胞によって、I
L23がそれらの細胞の表面上でIL23受容体に結合する結果として産生される。IL
23は、主にマクロファージ及び樹状細胞などの抗原提示細胞によって産生される。IL
17A、IL17F、及びIL22は、他のサイトカインの中でも次いで、ケラチノサイ
ト上の受容体に結合して、ケモカインの産生を引き起こし、その産生は、次いで、より多
くの免疫細胞を誘引する。ケラチノサイトはまた、βデフェンシンなどの抗菌性タンパク
質、並びに細胞外アラーミン又は損傷関連分子パターン因子として作用する、S100タ
ンパク質などの他の炎症タンパク質及びストレス誘発性タンパク質を産生することによっ
て、炎症性サイトカインにも反応する。乾癬中に皮膚において産生されるサイトカイン及
び他のタンパク質は、多くの場合、乾癬の循環血中で濃度が上昇して検出される。血清中
に見出されるこれらのサイトカイン/タンパク質が最初に皮膚において産生され、次いで
周辺部に入るか、又は循環血中の細胞によって産生されるのかどうかは既知ではない。こ
れらの上昇したレベルのサイトカイン及び他の炎症性タンパク質は、循環血中で測定され
、疾患活性のバイオマーカーとして、潜在的には、有効性反応及び反応の維持の予測のた
めに役立つ。VOYAGE2では、末梢血由来血清をベースライン時に並びにグセルクマ
ブによる治療中及び治療停止後の様々な時点で収集した。Mesoscale法及び高感
度Singulex法を含む様々な方法を使用して、試験を通して様々な時点で患者から
の血清中の様々なサイトカイン及び他のタンパク質の濃度を決定した。いくつかのサイト
カインのベースラインレベルは、ベースライン時のIL17A、IL17F、IL22、
IL23A、CCL22/MDC、IL8、及びCCL4/MIP-1βを含み、ベース
ライン時に上昇した。ベースライン時及び試験全体の様々な時点におけるこれらの様々な
サイトカインのレベルの間の関連性を、20週目におけるグセルクマブの最終投与後28
週の有効性の維持との関連性について評価した。ベースライン時のIL17F(p<0.
03)(図10)及びMIP1β(p<0.02)(図11)のより低い血清レベルは、
PASI90反応の維持の可能性が高いことに関連していた。より低いレベルのIL17
A及びIL22はまた、薬剤を用いない寛解に関連していたが、これらの関連性は、統計
的有意性に達しなかった。単一予測因子モデルを、訓練事例としての群1cにおける単変
量ロジスティック回帰を使用してベースライン時のIL17F又はMIP1βの血清濃度
に基づいて構築し、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価した(図1
2)。
る血清タンパク質バイオマーカーの同定及び評価
IL-23/Th17軸の炎症性タンパク質又はサイトカインは、乾癬病因の主要な動
因であり、疾患の開始及び慢性段階に関与すると考えられる。IL17A、IL17F、
及びIL22は、自然リンパ球及びT細胞などのいくつかの種類の免疫細胞によって、I
L23がそれらの細胞の表面上でIL23受容体に結合する結果として産生される。IL
23は、主にマクロファージ及び樹状細胞などの抗原提示細胞によって産生される。IL
17A、IL17F、及びIL22は、他のサイトカインの中でも次いで、ケラチノサイ
ト上の受容体に結合して、ケモカインの産生を引き起こし、その産生は、次いで、より多
くの免疫細胞を誘引する。ケラチノサイトはまた、βデフェンシンなどの抗菌性タンパク
質、並びに細胞外アラーミン又は損傷関連分子パターン因子として作用する、S100タ
ンパク質などの他の炎症タンパク質及びストレス誘発性タンパク質を産生することによっ
て、炎症性サイトカインにも反応する。乾癬中に皮膚において産生されるサイトカイン及
び他のタンパク質は、多くの場合、乾癬の循環血中で濃度が上昇して検出される。血清中
に見出されるこれらのサイトカイン/タンパク質が最初に皮膚において産生され、次いで
周辺部に入るか、又は循環血中の細胞によって産生されるのかどうかは既知ではない。こ
れらの上昇したレベルのサイトカイン及び他の炎症性タンパク質は、循環血中で測定され
、疾患活性のバイオマーカーとして、潜在的には、有効性反応及び反応の維持の予測のた
めに役立つ。VOYAGE2では、末梢血由来血清をベースライン時に並びにグセルクマ
ブによる治療中及び治療停止後の様々な時点で収集した。Mesoscale法及び高感
度Singulex法を含む様々な方法を使用して、試験を通して様々な時点で患者から
の血清中の様々なサイトカイン及び他のタンパク質の濃度を決定した。いくつかのサイト
カインのベースラインレベルは、ベースライン時のIL17A、IL17F、IL22、
IL23A、CCL22/MDC、IL8、及びCCL4/MIP-1βを含み、ベース
ライン時に上昇した。ベースライン時及び試験全体の様々な時点におけるこれらの様々な
サイトカインのレベルの間の関連性を、20週目におけるグセルクマブの最終投与後28
週の有効性の維持との関連性について評価した。ベースライン時のIL17F(p<0.
03)(図10)及びMIP1β(p<0.02)(図11)のより低い血清レベルは、
PASI90反応の維持の可能性が高いことに関連していた。より低いレベルのIL17
A及びIL22はまた、薬剤を用いない寛解に関連していたが、これらの関連性は、統計
的有意性に達しなかった。単一予測因子モデルを、訓練事例としての群1cにおける単変
量ロジスティック回帰を使用してベースライン時のIL17F又はMIP1βの血清濃度
に基づいて構築し、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価した(図1
2)。
慢性プラーク乾癬患者におけるグセルクマブ治療離脱後の臨床的有効度の維持に関連す
る薬物動態マーカーとしての循環血中のグセルクマブ薬物レベル濃度の同定及び評価
VOYAGE2では、患者の血液中のグセルクマブ濃度を試験中にモニターした。28
週目におけるより高いグセルクマブ血中濃度は、グセルクマブの最終投与後28週のPA
SI90反応の薬剤を用いない維持に関連していた(図13)。多変量回帰分析を用いた
このパラメータのモデリングは、それぞれ、訓練(群1c)及び検証(群2b)事例にお
いて0.77及び0.63のAUCをもたらした(図14)。
る薬物動態マーカーとしての循環血中のグセルクマブ薬物レベル濃度の同定及び評価
VOYAGE2では、患者の血液中のグセルクマブ濃度を試験中にモニターした。28
週目におけるより高いグセルクマブ血中濃度は、グセルクマブの最終投与後28週のPA
SI90反応の薬剤を用いない維持に関連していた(図13)。多変量回帰分析を用いた
このパラメータのモデリングは、それぞれ、訓練(群1c)及び検証(群2b)事例にお
いて0.77及び0.63のAUCをもたらした(図14)。
単一パラメータ予測因子モデルの比較
評価され、グセルクマブの最終投与後7ヶ月のPASI90の維持の薬剤を用いない長
期反応と関連することが見出された臨床パラメータは、より短い罹患期間(p<0.00
5)(図2)、ベースライン時の低BMI(p<0.001)(図3)、28週目におい
てIGA0を達成すること(p<0.001)(図4)、及び28週目においてPASI
100反応を達成すること(p<0.005)(図5)を含み、次いで、単変量ロジステ
ィック回帰を用いる単一予測因子モデルを構築するために使用された(図6~図9、図1
2及び図14)。様々な単一パラメータ予測因子モデルを、ROC曲線のAUCに基づい
て並べることで評価し、図15に示す。ROC曲線のAUCを含む様々なベースラインパ
ラメータを組み合わせることによって構築された予測因子モデルの比較を図16に示す。
ベースラインパラメータ及びグセルクマブによる治療中又は治療後のパラメータを含む複
数のパラメータを組み合わせることによって構築された、選択された予測因子モデルの比
較を図17に示す。
評価され、グセルクマブの最終投与後7ヶ月のPASI90の維持の薬剤を用いない長
期反応と関連することが見出された臨床パラメータは、より短い罹患期間(p<0.00
5)(図2)、ベースライン時の低BMI(p<0.001)(図3)、28週目におい
てIGA0を達成すること(p<0.001)(図4)、及び28週目においてPASI
100反応を達成すること(p<0.005)(図5)を含み、次いで、単変量ロジステ
ィック回帰を用いる単一予測因子モデルを構築するために使用された(図6~図9、図1
2及び図14)。様々な単一パラメータ予測因子モデルを、ROC曲線のAUCに基づい
て並べることで評価し、図15に示す。ROC曲線のAUCを含む様々なベースラインパ
ラメータを組み合わせることによって構築された予測因子モデルの比較を図16に示す。
ベースラインパラメータ及びグセルクマブによる治療中又は治療後のパラメータを含む複
数のパラメータを組み合わせることによって構築された、選択された予測因子モデルの比
較を図17に示す。
慢性プラーク乾癬患者におけるグセルクマブ治療離脱後のPASI90反応の長期維持
のための臨床パラメータ及び薬物動態マーカーを組み合わせた予測モデルの同定及び評価
PASI90反応の長期維持の予測能を改善するために、多変量ロジスティック回帰を
使用して臨床パラメータ及び薬物動態マーカーを組み合わせることによってモデルを構築
し、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価した。罹患期間、ベースラ
インBMI、及び28週目におけるIGA0反応を組み合わせたモデルは、それぞれ、訓
練事例及び検証事例において0.72及び0.71のAUCを有した(図18)。罹患期
間、IGA0反応、及び28週目におけるGUS濃度を組み合わせたモデルは、それぞれ
、訓練事例及び検証事例において0.83及び0.74のAUCを有した(図19)。
のための臨床パラメータ及び薬物動態マーカーを組み合わせた予測モデルの同定及び評価
PASI90反応の長期維持の予測能を改善するために、多変量ロジスティック回帰を
使用して臨床パラメータ及び薬物動態マーカーを組み合わせることによってモデルを構築
し、受信者操作特性曲線の曲線下面積(AUC)によって評価した。罹患期間、ベースラ
インBMI、及び28週目におけるIGA0反応を組み合わせたモデルは、それぞれ、訓
練事例及び検証事例において0.72及び0.71のAUCを有した(図18)。罹患期
間、IGA0反応、及び28週目におけるGUS濃度を組み合わせたモデルは、それぞれ
、訓練事例及び検証事例において0.83及び0.74のAUCを有した(図19)。
0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後16週毎の投与間隔で
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、ベースライン肥満度指数(BMI)、及び28週目におい
て治験医師による全般的評価(IGA)皮膚クリアランスを達成すること(IGA0_W
K28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、及び20週目におけるグ
セルクマブの初期投与後16週毎の投与間隔で維持グセルクマブ治療を投与し、28週目
においてPASI90反応を達成することによって3未満のPASIスコアの維持を予測
するように生成された。図20。
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、ベースライン肥満度指数(BMI)、及び28週目におい
て治験医師による全般的評価(IGA)皮膚クリアランスを達成すること(IGA0_W
K28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、及び20週目におけるグ
セルクマブの初期投与後16週毎の投与間隔で維持グセルクマブ治療を投与し、28週目
においてPASI90反応を達成することによって3未満のPASIスコアの維持を予測
するように生成された。図20。
ロジスティック回帰モデルの式は、予測スコア=1/(1+exp(-(3.3492
-0.03244×PSODUR-0.05807×BMI+1.6254×IGA0_
WK28)))として定義される。
-0.03244×PSODUR-0.05807×BMI+1.6254×IGA0_
WK28)))として定義される。
所与のカットオフよりも大きい予測スコアを有する患者の中で、PASIスコアを3未
満に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0
、4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフよ
りも大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ治
療患者のうちの約67%が0.72よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の90%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後16週毎の
投与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することに
よって、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
満に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0
、4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフよ
りも大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ治
療患者のうちの約67%が0.72よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の90%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後16週毎の
投与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することに
よって、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後20週毎の投与間隔で
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、ベースライン肥満度指数(BMI)、及び28週目におい
て治験医師による全般的評価(IGA)クリアランスを達成すること(IGA0_WK2
8)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、及び20週目におけるグセル
クマブの初期投与後20週毎の投与間隔で維持グセルクマブ療法を投与し、28週目にお
いてPASI90反応を達成することによって3未満のPASIスコアの維持を予測する
ように生成された。図21。
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、ベースライン肥満度指数(BMI)、及び28週目におい
て治験医師による全般的評価(IGA)クリアランスを達成すること(IGA0_WK2
8)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、及び20週目におけるグセル
クマブの初期投与後20週毎の投与間隔で維持グセルクマブ療法を投与し、28週目にお
いてPASI90反応を達成することによって3未満のPASIスコアの維持を予測する
ように生成された。図21。
ロジスティック回帰モデルの式は、予測スコア=1/(1+exp(-(2.6101
-0.02557×PSODUR-0.05892×BMI+1.0128×IGA0_
WK28)))として定義される。
-0.02557×PSODUR-0.05892×BMI+1.0128×IGA0_
WK28)))として定義される。
所与のカットオフよりも大きい予測スコアを有する患者の中で、PASIスコア3未満
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ-治
療患者のうちの約33%が0.79よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の85%が、0、4、12及び20週目のグセルクマブの初期投与後20週毎の投与間隔
でグセルクマブを投与し、
28週目においてPASI90反応を達成することによって、PASIスコアを3未満
に維持することができた例を表す。
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ-治
療患者のうちの約33%が0.79よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の85%が、0、4、12及び20週目のグセルクマブの初期投与後20週毎の投与間隔
でグセルクマブを投与し、
28週目においてPASI90反応を達成することによって、PASIスコアを3未満
に維持することができた例を表す。
罹患期間(PSODUR)、28週目における治験医師による全般的評価(IGA)ク
リアランスを達成すること(IGA0_WK28)、及び28週目における血中グセルク
マブレベル(GUS_WK28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、
及び20週目においてグセルクマブ療法を受けた後20週毎の投与間隔でグセルクマブの
維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによって3未満の
PASIスコアの維持を予測することを予測するように生成された。図22。
リアランスを達成すること(IGA0_WK28)、及び28週目における血中グセルク
マブレベル(GUS_WK28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12、
及び20週目においてグセルクマブ療法を受けた後20週毎の投与間隔でグセルクマブの
維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによって3未満の
PASIスコアの維持を予測することを予測するように生成された。図22。
ロジスティック回帰モデルの式は、予測スコア=1/(1+exp(-(-0.161
5-0.02004×PSODUR+1.0145×IGA0_WK28+0.8199
×GUS_WK28)))として定義される。
5-0.02004×PSODUR+1.0145×IGA0_WK28+0.8199
×GUS_WK28)))として定義される。
所与のカットオフよりも大きい予測スコアを有する患者の中で、PASIスコア3未満
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ治療
患者のうちの約42%が0.75よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうちの
89%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後20週毎の投
与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
って、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ治療
患者のうちの約42%が0.75よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうちの
89%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後20週毎の投
与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
って、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後24週毎の投与間隔で
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、28週目における治験医師による全般的評価(IGA)ク
リアランスを達成することと(IGA0_WK28)、及び28週目における血中グセル
クマブレベル(GUS_WK28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12
、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後24週毎の投与間隔で維持グセル
クマブ療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによって3未満
のPASIスコアの維持を予測するように生成された。図23。
グセルクマブ維持療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによ
る3未満のPASIスコアの維持を予測するための予測モデルの使用方法
罹患期間(PSODUR)、28週目における治験医師による全般的評価(IGA)ク
リアランスを達成することと(IGA0_WK28)、及び28週目における血中グセル
クマブレベル(GUS_WK28)に基づくロジスティック回帰モデルは、0、4、12
、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後24週毎の投与間隔で維持グセル
クマブ療法を投与し、28週目においてPASI90反応を達成することによって3未満
のPASIスコアの維持を予測するように生成された。図23。
ロジスティック回帰モデルの式は、予測スコア=1/(1+exp(-(-1.149
8-0.02462×PSODUR+1.2800×IGA0_WK28+0.9031
×GUS_WK28)))として定義される。
8-0.02462×PSODUR+1.2800×IGA0_WK28+0.9031
×GUS_WK28)))として定義される。
所与のカットオフよりも大きい予測スコアを有する患者の中で、PASIスコア3未満
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ-治
療患者のうちの約40%が0.60よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の78%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後24週毎の
投与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することに
よって、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
に維持する確率は、陽性適中率(PPV)として定義され、実線として示されるが、0、
4、12、及び20週目においてグセルクマブの投与を受けた後、所与のカットオフより
も大きい予測スコアを有する患者の割合は、点線で示される。点線は、グセルクマブ-治
療患者のうちの約40%が0.60よりも大きい予測スコアを有し、これらの患者のうち
の78%が、0、4、12、及び20週目におけるグセルクマブの初期投与後24週毎の
投与間隔でグセルクマブを投与し、28週目においてPASI90反応を達成することに
よって、PASIスコアを3未満に維持することができた例を表す。
考察
VOYAGE2は、グセルクマブが、広範な中等症から重症の乾癬集団の治療において
非常に有効であることを裏付けるVOYAGE1の結果を確認する。グセルクマブは、排
除された/最小のIGA及びPASI90反応の16週の複合主要評価項目においてプラ
セボよりも優れていた。グセルクマブはまた、排除された/最小のIGA、PASI75
/90の16週の評価項目において、及び24週目までの排除されたIGA並びにPAS
I90/100でアダリムマブよりも優れていた。グセルクマブはまた、頭皮、爪、及び
手/足を含む、困難な局在性乾癬を成功裏に治療した。治験医師により評価された改善は
、VOYAGE1で評価された患者報告アウトカム(DLQI及びPSSD、乾癬の徴候
及び症状を測定する、新たに検証された度量)において評価された患者報告アウトカムの
改善に反映された。加えて、生活の質(quality of life、QoL)(SF-36)の有
意な改善が、VOYAGE2で報告された。VOYAGE1及びVOYAGE2からの組
み合わされた堅牢かつ包括的な結果は、プラセボ及びアダリムマブの両方に対する優位性
を示した。
VOYAGE2は、グセルクマブが、広範な中等症から重症の乾癬集団の治療において
非常に有効であることを裏付けるVOYAGE1の結果を確認する。グセルクマブは、排
除された/最小のIGA及びPASI90反応の16週の複合主要評価項目においてプラ
セボよりも優れていた。グセルクマブはまた、排除された/最小のIGA、PASI75
/90の16週の評価項目において、及び24週目までの排除されたIGA並びにPAS
I90/100でアダリムマブよりも優れていた。グセルクマブはまた、頭皮、爪、及び
手/足を含む、困難な局在性乾癬を成功裏に治療した。治験医師により評価された改善は
、VOYAGE1で評価された患者報告アウトカム(DLQI及びPSSD、乾癬の徴候
及び症状を測定する、新たに検証された度量)において評価された患者報告アウトカムの
改善に反映された。加えて、生活の質(quality of life、QoL)(SF-36)の有
意な改善が、VOYAGE2で報告された。VOYAGE1及びVOYAGE2からの組
み合わされた堅牢かつ包括的な結果は、プラセボ及びアダリムマブの両方に対する優位性
を示した。
乾癬のための他の生物製剤を使用する所見と一貫して、VOYAGE2は、維持療法が
中断療法よりも優れていること、及びIL-23の遮断が、少なくともほとんどの患者に
おいて、乾癬の根底の機構を恒常的に逆転させないことを実証した。患者が48週間にわ
たって治療を継続したVOYAGE1とは異なり、VOYAGE2では、28週目にPA
SI90の反応者を、グセルクマブを継続するか、プラセボを受けるかに無作為割り付け
した。グセルクマブ治療患者は、PASI90、PASI100、及び排除されたIGA
を含む反応を維持し、一方プラセボ患者では、乾癬はゆっくり再発し、QoLは低下した
。離脱患者についてのPASI90反応の喪失までの時間中央値は15.2週であり、こ
れは、中断発生率が乾癬生物製剤の1年を通じての使用で有意である(多くの場合、>5
0%)ことに関連している。
中断療法よりも優れていること、及びIL-23の遮断が、少なくともほとんどの患者に
おいて、乾癬の根底の機構を恒常的に逆転させないことを実証した。患者が48週間にわ
たって治療を継続したVOYAGE1とは異なり、VOYAGE2では、28週目にPA
SI90の反応者を、グセルクマブを継続するか、プラセボを受けるかに無作為割り付け
した。グセルクマブ治療患者は、PASI90、PASI100、及び排除されたIGA
を含む反応を維持し、一方プラセボ患者では、乾癬はゆっくり再発し、QoLは低下した
。離脱患者についてのPASI90反応の喪失までの時間中央値は15.2週であり、こ
れは、中断発生率が乾癬生物製剤の1年を通じての使用で有意である(多くの場合、>5
0%)ことに関連している。
グセルクマブはまた、アダリムマブ非反応者(PASI90を達成しなかった)の治療
においても有効であった。患者は、最後のアダリムマブ注射の5週後の28週目で、反応
者又は非反応者として分類された。グセルクマブ治療後20週目に、グセルクマブに切り
替えた112人のアダリムマブ非反応者のうちの2/3が、PASI90(ベースライン
に対して)を達成した。準最適な反応を有する患者が治療目的を達成する割合を決定する
ことは、より有効な乾癬療法が市場に入り続けているため、より大きな排除を求めている
患者の治療判断に有意な影響を与える可能性がある。グセルクマブのより広範な有効性の
作用機序は未知であるが、乾癬において、腫瘍壊死因子-α(CD163+マクロファー
ジ/CD11c+DCから放出される)及びIL-17A(好中球、Th17、及びTc
17細胞から放出される)は、ケラチノサイトに主に作用するエフェクターサイトカイン
である。IL-23は、T細胞の活性化を促進し、IL-17産生を誘導するため、乾癬
のための包括的なマスターサイトカインとして見ることができる。更に、IL-23は、
Th17、Th17細胞及び先天性リンパ球などの先天性細胞を誘導して、乾癬の病因に
関与する別のサイトカインであるIL-22を生成する。したがって、グセルクマブなど
の抗体を用いてIL-23経路を標的化することは、より高い有効性及び耐久性のある反
応を提供することができる。
においても有効であった。患者は、最後のアダリムマブ注射の5週後の28週目で、反応
者又は非反応者として分類された。グセルクマブ治療後20週目に、グセルクマブに切り
替えた112人のアダリムマブ非反応者のうちの2/3が、PASI90(ベースライン
に対して)を達成した。準最適な反応を有する患者が治療目的を達成する割合を決定する
ことは、より有効な乾癬療法が市場に入り続けているため、より大きな排除を求めている
患者の治療判断に有意な影響を与える可能性がある。グセルクマブのより広範な有効性の
作用機序は未知であるが、乾癬において、腫瘍壊死因子-α(CD163+マクロファー
ジ/CD11c+DCから放出される)及びIL-17A(好中球、Th17、及びTc
17細胞から放出される)は、ケラチノサイトに主に作用するエフェクターサイトカイン
である。IL-23は、T細胞の活性化を促進し、IL-17産生を誘導するため、乾癬
のための包括的なマスターサイトカインとして見ることができる。更に、IL-23は、
Th17、Th17細胞及び先天性リンパ球などの先天性細胞を誘導して、乾癬の病因に
関与する別のサイトカインであるIL-22を生成する。したがって、グセルクマブなど
の抗体を用いてIL-23経路を標的化することは、より高い有効性及び耐久性のある反
応を提供することができる。
本試験におけるグセルクマブの安全性プロファイルは、VOYAGE1と一貫していた
。AE、SAE、及び臨床検査値異常の発生率及び種類は、16週を通じてプラセボと、
及び28週を通じてアダリムマブと同等であった。48週を通じて、重篤な感染症、悪性
腫瘍、及びMACEの発生率は、治療群にわたって低かった。全体として、TBの2症例
があり、両方ともアダリムマブ患者において存在した。グセルクマブ治療患者において5
例の悪性腫瘍があり、そのうちの4例はNMSCであった(BCCが2例及びSCCが2
例)。ISRは、アダリムマブ患者でより頻繁に生じた。グセルクマブの安全性プロファ
イルが好ましい一方で、試験のサイズ及び持続時間は、希少事象を検出するのに不十分で
あった。
。AE、SAE、及び臨床検査値異常の発生率及び種類は、16週を通じてプラセボと、
及び28週を通じてアダリムマブと同等であった。48週を通じて、重篤な感染症、悪性
腫瘍、及びMACEの発生率は、治療群にわたって低かった。全体として、TBの2症例
があり、両方ともアダリムマブ患者において存在した。グセルクマブ治療患者において5
例の悪性腫瘍があり、そのうちの4例はNMSCであった(BCCが2例及びSCCが2
例)。ISRは、アダリムマブ患者でより頻繁に生じた。グセルクマブの安全性プロファ
イルが好ましい一方で、試験のサイズ及び持続時間は、希少事象を検出するのに不十分で
あった。
VOYAGE2にはいくつかの他の制限が存在する。VOYAGE2におけるグセルク
マブのアディリムマブとの比較は24週間に制限されたが、VOYAGE1は、アダリム
マブとの比較を48週間に延長した。より重要なことに、48週目に、実薬療法から離脱
したVOYAGE2の患者では、治療の有効性及び安全性の評価を可能にするのに十分な
反応を失ったものはわずかであった。しかしながら、これらの数は、後の時点で増加する
。
マブのアディリムマブとの比較は24週間に制限されたが、VOYAGE1は、アダリム
マブとの比較を48週間に延長した。より重要なことに、48週目に、実薬療法から離脱
したVOYAGE2の患者では、治療の有効性及び安全性の評価を可能にするのに十分な
反応を失ったものはわずかであった。しかしながら、これらの数は、後の時点で増加する
。
結論として、VOYAGE2は、グセルクマブが、0、4週目に、及び8週毎に単回の
100mgの注射の簡便な薬物投与法で投与された場合、アダリムマブよりも優れた有効
性及び同等の安全性を示したVOYAGE1の結果を裏付ける。これらの結果は、グセル
クマブが乾癬治療の選択肢に追加される重要なものであり得ることを示唆している。加え
て、VOYAGE2は、最も高いレベルの反応を維持するためにグセルクマブによる継続
療法の必要性、並びにアダリムマブからグセルクマブへの成功裏の移行の必要性に関する
重要なデータを提供する。
100mgの注射の簡便な薬物投与法で投与された場合、アダリムマブよりも優れた有効
性及び同等の安全性を示したVOYAGE1の結果を裏付ける。これらの結果は、グセル
クマブが乾癬治療の選択肢に追加される重要なものであり得ることを示唆している。加え
て、VOYAGE2は、最も高いレベルの反応を維持するためにグセルクマブによる継続
療法の必要性、並びにアダリムマブからグセルクマブへの成功裏の移行の必要性に関する
重要なデータを提供する。
米国規制当局の承認
抗IL-23特異的抗体のグセルクマブは、生物学的製剤承認申請書によって、全身性
療法又は光線療法の候補である、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人患者の治療の
ために、米国食品医薬品局により米国内のマーケティングが承認されている。最初に承認
された投与量は、0週目、4週目、及びそれ以降8週毎に皮下注射によって投与される1
00mgである。この抗体は、単回投与予充填注射器中で100mg/mLの濃度で存在
する。
抗IL-23特異的抗体のグセルクマブは、生物学的製剤承認申請書によって、全身性
療法又は光線療法の候補である、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人患者の治療の
ために、米国食品医薬品局により米国内のマーケティングが承認されている。最初に承認
された投与量は、0週目、4週目、及びそれ以降8週毎に皮下注射によって投与される1
00mgである。この抗体は、単回投与予充填注射器中で100mg/mLの濃度で存在
する。
米国規制当局の承認
抗IL-23特異的抗体のグセルクマブは、生物学的製剤承認申請書によって、全身性療法又は光線療法の候補である、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人患者の治療のために、米国食品医薬品局により米国内のマーケティングが承認されている。最初に承認された投与量は、0週目、4週目、及びそれ以降8週毎に皮下注射によって投与される100mgである。この抗体は、単回投与予充填注射器中で100mg/mLの濃度で存在する。
以下の態様を包含し得る。
[1] IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための方法であって、前記方法は、
a.IL-23抗体を前記患者に投与することと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、臨床パラメータ、薬物動態マーカー、及び血清バイオマーカーからなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料からの少なくとも1つの指標を測定すること又は測定済みであることと、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与することと、を含む、方法。
[2] 前記IL-23抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号1の相補性決定領域重鎖1(CDRH1)アミノ酸配列、配列番号2のCDRH2アミノ酸配列、及び配列番号3のCDRH3アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号4の相補性決定領域軽鎖1(CDRL1)アミノ酸配列、配列番号5のCDRL2アミノ酸配列、及び配列番号6のCDRL3アミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記抗IL-23抗体は、配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記予測患者プロファイルの前記臨床パラメータは、
a.罹患期間、
b.BMI、
c.IGAスコア、及び
d.PASIからなる群から選択される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 前記薬物動態パラメータは、前記IL-23抗体の血中濃度である、上記[1]~3]のいずれかに記載の方法。
[6] 前記予測患者プロファイルの前記血清タンパク質バイオマーカーは、IL17F及びMIP1βからなる群から選択される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[7] 前記IL-23抗体は、初回投与、前記初回投与後の4週目、及び4週目での前記投与後の8週毎に投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[8] 前記患者は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0若しくは1のスコアを有するものとして同定される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[9] 前記PASI90、前記PASI100又は前記IGAの0若しくは1のスコアは、初回治療後の28週目に測定される、上記[8]に記載の方法。
[10] 前記抗体は、皮下投与されるグセルクマブである、上記[1]に記載の方法。
[11] 前記抗体は、25mg~200mgの用量で皮下投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記抗体は、50mg又は100mgの用量で投与される、上記[11]に記載の方法。
[13] 前記維持療法は、8週毎よりも長い投与間隔で投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[14] 前記投与間隔は、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、及び48週からなる群から選択される、上記[13]に記載の方法。
[15] 前記維持療法は、IL-23抗体による治療を控えることである、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[16] IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための方法であって、前記方法は、
a.配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含むIL-23抗体を、前記患者に、100mgの用量で、初回投与、前記初回投与後の4週目、及び4週目での前記投与後の8週毎に皮下投与することであって、前記患者は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0又は1のスコアを有するものとして同定される、ことと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、罹患期間、BMI及び/又はIGAスコア、並びにPASIを含む臨床パラメータと、前記IL-23抗体の血中濃度を含む薬物動態マーカーと、IL17F及びMIP1βを含む血清タンパク質バイオマーカーと、からなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料からの少なくとも1つの指標を、ベースライン時に又は治療中の任意の時点で測定すること又は測定済みであることと、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与することであって、前記維持療法は、8週毎よりも長い、12週毎、16週毎、20週毎、24週毎、28週毎、32週毎、36週毎、40週毎、44週毎、及び48週毎からなる群から選択される投与間隔で投与される、ことと、を含む、方法。
抗IL-23特異的抗体のグセルクマブは、生物学的製剤承認申請書によって、全身性療法又は光線療法の候補である、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人患者の治療のために、米国食品医薬品局により米国内のマーケティングが承認されている。最初に承認された投与量は、0週目、4週目、及びそれ以降8週毎に皮下注射によって投与される100mgである。この抗体は、単回投与予充填注射器中で100mg/mLの濃度で存在する。
以下の態様を包含し得る。
[1] IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための方法であって、前記方法は、
a.IL-23抗体を前記患者に投与することと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、臨床パラメータ、薬物動態マーカー、及び血清バイオマーカーからなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料からの少なくとも1つの指標を測定すること又は測定済みであることと、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与することと、を含む、方法。
[2] 前記IL-23抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号1の相補性決定領域重鎖1(CDRH1)アミノ酸配列、配列番号2のCDRH2アミノ酸配列、及び配列番号3のCDRH3アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号4の相補性決定領域軽鎖1(CDRL1)アミノ酸配列、配列番号5のCDRL2アミノ酸配列、及び配列番号6のCDRL3アミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記抗IL-23抗体は、配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記予測患者プロファイルの前記臨床パラメータは、
a.罹患期間、
b.BMI、
c.IGAスコア、及び
d.PASIからなる群から選択される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 前記薬物動態パラメータは、前記IL-23抗体の血中濃度である、上記[1]~3]のいずれかに記載の方法。
[6] 前記予測患者プロファイルの前記血清タンパク質バイオマーカーは、IL17F及びMIP1βからなる群から選択される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[7] 前記IL-23抗体は、初回投与、前記初回投与後の4週目、及び4週目での前記投与後の8週毎に投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[8] 前記患者は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0若しくは1のスコアを有するものとして同定される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[9] 前記PASI90、前記PASI100又は前記IGAの0若しくは1のスコアは、初回治療後の28週目に測定される、上記[8]に記載の方法。
[10] 前記抗体は、皮下投与されるグセルクマブである、上記[1]に記載の方法。
[11] 前記抗体は、25mg~200mgの用量で皮下投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記抗体は、50mg又は100mgの用量で投与される、上記[11]に記載の方法。
[13] 前記維持療法は、8週毎よりも長い投与間隔で投与される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[14] 前記投与間隔は、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、及び48週からなる群から選択される、上記[13]に記載の方法。
[15] 前記維持療法は、IL-23抗体による治療を控えることである、上記[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[16] IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための方法であって、前記方法は、
a.配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含むIL-23抗体を、前記患者に、100mgの用量で、初回投与、前記初回投与後の4週目、及び4週目での前記投与後の8週毎に皮下投与することであって、前記患者は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIGAの0又は1のスコアを有するものとして同定される、ことと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、罹患期間、BMI及び/又はIGAスコア、並びにPASIを含む臨床パラメータと、前記IL-23抗体の血中濃度を含む薬物動態マーカーと、IL17F及びMIP1βを含む血清タンパク質バイオマーカーと、からなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料からの少なくとも1つの指標を、ベースライン時に又は治療中の任意の時点で測定すること又は測定済みであることと、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与することであって、前記維持療法は、8週毎よりも長い、12週毎、16週毎、20週毎、24週毎、28週毎、32週毎、36週毎、40週毎、44週毎、及び48週毎からなる群から選択される投与間隔で投与される、ことと、を含む、方法。
Claims (16)
- IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための
方法であって、前記方法は、
a.IL-23抗体を前記患者に投与することと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、臨床パラメータ、薬物動態マーカ
ー、及び血清バイオマーカーからなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料から
の少なくとも1つの指標を測定すること又は測定済みであることと、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与す
ることと、を含む、方法。 - 前記IL-23抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、
配列番号1の相補性決定領域重鎖1(CDRH1)アミノ酸配列、配列番号2のCDRH
2アミノ酸配列、及び配列番号3のCDRH3アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は
、配列番号4の相補性決定領域軽鎖1(CDRL1)アミノ酸配列、配列番号5のCDR
L2アミノ酸配列、及び配列番号6のCDRL3アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の
方法。 - 前記抗IL-23抗体は、配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽
鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記予測患者プロファイルの前記臨床パラメータは、
a.罹患期間、
b.BMI、
c.IGAスコア、及び
d.PASIからなる群から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の方法。 - 前記薬物動態パラメータは、前記IL-23抗体の血中濃度である、請求項1~3のい
ずれかに記載の方法。 - 前記予測患者プロファイルの前記血清タンパク質バイオマーカーは、IL17F及びM
IP1βからなる群から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の方法。 - 前記IL-23抗体は、初回投与、前記初回投与後の4週目、及び4週目での前記投与
後の8週毎に投与される、請求項1~3のいずれかに記載の方法。 - 前記患者は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI10
0又はIGAの0若しくは1のスコアを有するものとして同定される、請求項1~3のい
ずれかに記載の方法。 - 前記PASI90、前記PASI100又は前記IGAの0若しくは1のスコアは、初
回治療後の28週目に測定される、請求項8に記載の方法。 - 前記抗体は、皮下投与されるグセルクマブである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は、25mg~200mgの用量で皮下投与される、請求項1~3のいずれか
に記載の方法。 - 前記抗体は、50mg又は100mgの用量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記維持療法は、8週毎よりも長い投与間隔で投与される、請求項1~3のいずれかに
記載の方法。 - 前記投与間隔は、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週
、44週、及び48週からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。 - 前記維持療法は、IL-23抗体による治療を控えることである、請求項1~3のいず
れかに記載の方法。 - IL-23抗体療法に対する応答の維持を予測し、乾癬を有する患者を治療するための
方法であって、前記方法は、
a.配列番号7の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変領域アミノ酸配
列を含むIL-23抗体を、前記患者に、100mgの用量で、初回投与、前記初回投与
後の4週目、及び4週目での前記投与後の8週毎に皮下投与することであって、前記患者
は、前記IL-23抗体に対する反応者であり、PASI90、PASI100又はIG
Aの0又は1のスコアを有するものとして同定される、ことと、
b.前記患者から生体試料を取得すること又は取得済みであることと、
c.前記IL-23抗体による治療前及び治療中に、罹患期間、BMI及び/又はIG
Aスコア、並びにPASIを含む臨床パラメータと、前記IL-23抗体の血中濃度を含
む薬物動態マーカーと、IL17F及びMIP1βを含む血清タンパク質バイオマーカー
と、からなる群から選択される、前記患者又は前記生体試料からの少なくとも1つの指標
を、ベースライン時に又は治療中の任意の時点で測定すること又は測定済みであることと
、
d.前記測定された指標に基づいて、予測患者プロファイルを生成することと、
e.前記予測患者プロファイルに従って、前記IL-23抗体の前記維持療法を投与す
ることであって、前記維持療法は、8週毎よりも長い、12週毎、16週毎、20週毎、
24週毎、28週毎、32週毎、36週毎、40週毎、44週毎、及び48週毎からなる
群から選択される投与間隔で投与される、ことと、を含む、方法。
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US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
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GB2097032B (en) | 1981-04-22 | 1984-09-19 | Teron International Urban Dev | A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US5149636A (en) | 1982-03-15 | 1992-09-22 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4818542A (en) | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
JP2584613B2 (ja) | 1985-03-30 | 1997-02-26 | バリベ、マール | 組換えdna技術によってdna、rna、ペプタイド、ポリペプタイド、または蛋白質を取得するための方法 |
US6492107B1 (en) | 1986-11-20 | 2002-12-10 | Stuart Kauffman | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
US4766067A (en) | 1985-05-31 | 1988-08-23 | President And Fellows Of Harvard College | Gene amplification |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5576195A (en) | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
US4889818A (en) | 1986-08-22 | 1989-12-26 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4795699A (en) | 1987-01-14 | 1989-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
US4921794A (en) | 1987-01-14 | 1990-05-01 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
EP0832981A1 (en) | 1987-02-17 | 1998-04-01 | Pharming B.V. | DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
EP0349578B2 (en) | 1987-03-02 | 1998-10-28 | Enzon Labs Inc. | Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface. |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4939666A (en) | 1987-09-02 | 1990-07-03 | Genex Corporation | Incremental macromolecule construction methods |
ATE140731T1 (de) | 1988-01-11 | 1996-08-15 | Xoma Corp | Plasmidvektor mit pectatlyase-signalsequenz |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5130238A (en) | 1988-06-24 | 1992-07-14 | Cangene Corporation | Enhanced nucleic acid amplification process |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5142033A (en) | 1988-09-23 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction |
US5091310A (en) | 1988-09-23 | 1992-02-25 | Cetus Corporation | Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction |
US5066584A (en) | 1988-09-23 | 1991-11-19 | Cetus Corporation | Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction |
US4987893A (en) | 1988-10-12 | 1991-01-29 | Rochal Industries, Inc. | Conformable bandage and coating material |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4994370A (en) | 1989-01-03 | 1991-02-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | DNA amplification technique |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
DE3909708A1 (de) | 1989-03-23 | 1990-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper |
AU652539B2 (en) | 1989-05-16 | 1994-09-01 | Medical Research Council | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
EP0479909B1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
EP0494955B1 (en) | 1989-10-05 | 1998-07-15 | Optein, Inc. | Cell-free synthesis and isolation of novel genes and polypeptides |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
ATE160818T1 (de) | 1990-06-01 | 1997-12-15 | Chiron Corp | Zusammensetzungen und verfahren zur identifizierung von molekülen mit biologischer wirksamkeit |
US5723286A (en) | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
AU8295491A (en) | 1990-06-29 | 1992-01-23 | Biosource Technologies Incorporated | Melanin production by transformed microorganisms |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ATE185601T1 (de) | 1990-07-10 | 1999-10-15 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
US5580734A (en) | 1990-07-13 | 1996-12-03 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Method of producing a physical map contigous DNA sequences |
CA2090126C (en) | 1990-08-02 | 2002-10-22 | John W. Schrader | Methods for the production of proteins with a desired function |
AU8505191A (en) | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Ixsys, Inc. | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
AU8727291A (en) | 1990-10-29 | 1992-06-11 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
WO1992011272A1 (en) | 1990-12-20 | 1992-07-09 | Ixsys, Inc. | Optimization of binding proteins |
CA2288429C (en) | 1991-03-15 | 2006-04-25 | Synergen, Inc. | Pegylation of polypeptides |
WO1992018619A1 (en) | 1991-04-10 | 1992-10-29 | The Scripps Research Institute | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
US5962255A (en) | 1992-03-24 | 1999-10-05 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing recombinant vectors |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
ATE181571T1 (de) | 1991-09-23 | 1999-07-15 | Medical Res Council | Methoden zur herstellung humanisierter antikörper |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
PT1696031E (pt) | 1991-12-02 | 2010-06-25 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
US5766886A (en) | 1991-12-13 | 1998-06-16 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
DE4207475A1 (de) | 1992-03-10 | 1993-09-16 | Goldwell Ag | Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung |
DE69333823T2 (de) | 1992-03-24 | 2006-05-04 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Verfahren zur herstellung von gliedern von spezifischen bindungspaaren |
WO1994008038A1 (en) | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Trustees Of Dartmouth College | Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein |
US5643252A (en) | 1992-10-28 | 1997-07-01 | Venisect, Inc. | Laser perforator |
AU5670194A (en) | 1992-11-20 | 1994-06-22 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
AU6132994A (en) | 1993-02-02 | 1994-08-29 | Scripps Research Institute, The | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
US5770428A (en) | 1993-02-17 | 1998-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
DE4337197C1 (de) | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
CA2177367A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Andrew David Griffiths | Recombinant binding proteins and peptides |
SE9304060D0 (sv) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Bioinvent Int Ab | Sätt att selektera specifika bakteriofager |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
DE69527050T2 (de) | 1994-03-07 | 2003-02-13 | Medarex Inc | Bispezifische moleküle mit klinischer verwendbarkeit |
US5763733A (en) | 1994-10-13 | 1998-06-09 | Enzon, Inc. | Antigen-binding fusion proteins |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6037453A (en) | 1995-03-15 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
US5656730A (en) | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
ATE219517T1 (de) | 1995-08-18 | 2002-07-15 | Morphosys Ag | Protein-/(poly)peptidbibliotheken |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
DE19624387C2 (de) | 1996-06-19 | 1999-08-19 | Hatz Motoren | Kaltstartvorrichtung |
GB9712818D0 (en) | 1996-07-08 | 1997-08-20 | Cambridge Antibody Tech | Labelling and selection of specific binding molecules |
EP0826695B1 (de) | 1996-09-03 | 2001-12-12 | GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH | Zerstörung von kontaminierenden Tumorzellen in Stammzelltransplantaten mit bispezifischen Antikörpern |
KR20080059467A (ko) | 1996-12-03 | 2008-06-27 | 아브게닉스, 인크. | 복수의 vh 및 vk 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
IL120943A (en) | 1997-05-29 | 2004-03-28 | Univ Ben Gurion | A system for administering drugs through the skin |
EP1007967A2 (en) | 1997-08-04 | 2000-06-14 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
PL195212B1 (pl) | 1997-09-29 | 2007-08-31 | Nektar Therapeutics | Preparat bioaktywny w postaci proszku i sposób jego wytwarzania |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
KR101077001B1 (ko) | 1999-01-15 | 2011-10-26 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
SE520605C2 (sv) | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Flir Systems Ab | Optiskt system innefattande en detektor och en bländare med decentreringsfunktion |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
JP5350793B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2013-11-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 改変抗il−23抗体 |
JP2009521933A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | セントカー・インコーポレーテツド | 乾癬および関連障害を評価および処置するためのマーカーおよび方法 |
EA035459B1 (ru) | 2005-12-29 | 2020-06-19 | Сентокор, Инк. | Антитело против il-23p19 |
RU2013120322A (ru) * | 2010-10-06 | 2014-11-20 | Эббви Инк. | Способы лечения псориаза |
KR101340168B1 (ko) | 2012-05-14 | 2013-12-10 | 현대모비스 주식회사 | 스테이터 권선 코일의 비용접 결선방법 및 이를 적용한 회전모터 |
US9619256B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-04-11 | EMC IP Holding Company LLC | Multi site and multi tenancy |
WO2014149425A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody |
US9205258B2 (en) | 2013-11-04 | 2015-12-08 | ElectroCore, LLC | Nerve stimulator system |
KR20190059305A (ko) * | 2016-09-30 | 2019-05-30 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 |
AU2017362222A1 (en) * | 2016-11-16 | 2019-05-30 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody |
-
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- 2019-07-18 JP JP2021501336A patent/JP2021530697A/ja active Pending
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