JPWO2020104943A5 - - Google Patents

Description

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年１１月１９日に作成され、ファイル名はＰＣＴＳＥＱＵＥＮＣＥＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔであり、そのサイズは８０，００４バイトである。

（発明の分野）
本発明は、ヒトＩＬ－２３タンパク質に結合する抗体で乾癬を治療するための方法に関する。具体的には、本発明は、抗ＩＬ－２３特異性抗体、及び乾癬に罹患している患者にとって安全かつ有効である、抗体の特定の医薬組成物（例えば、グセルクマブ）を投与する方法に関する。

インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１２は、２つのジスルフィド結合グリコシ
ル化タンパク質サブユニット（それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される）から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－１２は主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促進する。ＩＬ－１２受容体β－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ－１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ－１２とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ－１２Ｒβ２のＩＬ－１２ｐ３５ライゲーションである（Ｐｒｅｓｋｙら（１９９６年））。抗原提示と並行するＩＬ－１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２００３年））。Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これにより、ＩＬ－１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。

ＩＬ－１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ－２３を形成し得ることが発見された（Ｏｐｐｍａｎら（２０００年））。ＩＬ－２３も２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるため、ＩＬ－１２Ｒβ１鎖はＩＬ－１２とＩＬ－２３との間でも共有される。しかしながら、ＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）及びその後のＴ細胞によるＩＬ－１７産生を付与するのは、ＩＬ－２３受容体複合体ＩＬ－２３Ｒの第２の構成要素のＩＬ－２３ｐ１９核酸連結である（Ｐａｒｈａｍら（２００２年）、Ａｇｇａｒｗａｌら（２００３年））。最近の研究は、ＩＬ－２３の生物学的機能とＩＬ－１２の生物学的機能は、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年））。

抗体によるＩＬ－１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの処置において有効であるため、ＩＬ－１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている（Ｌｅｏｎａｒｄら（１９９５年）、Ｈｏｎｇら（１９９９年）、Ｍａｌｆａｉｔら（１９９８年）、Ｄａｖｉｄｓｏｎら（１９９８年））。しかしながら、これらの研究は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の両方が生体内で中和された。したがって、ＩＬ－１２又はＩＬ－２３が疾患を媒介していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために両サイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない。最近の研究は、ＩＬ－２３阻害が抗
ＩＬ－１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ－２３ｐ１９欠損マウス又はＩＬ－２３の特異的抗体中和により確認した（Ｃｕａら（２００３年）、Ｍｕｒｐｈｙら（２００３年）、Ｂｅｎｓｏｎら（２００４年）。したがって、免疫介在性疾患におけるＩＬ－２３の特異的な役割に関する証拠が増加している。ＩＬ－１２経路を阻害することなくＩＬ－２３を中和することは、重要な宿主防御免疫機構に対する影響が限定的である、免疫媒介疾患の有効な療法を提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。

乾癬は、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、うつ病、心血管疾患、高血
圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性免疫媒介性皮膚疾患である。尋常性乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色の鱗屑で覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損ないかつ不具にすることが多く、かなりの割合の乾癬患者が手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）にかなりの程度まで悪影響を及ぼす。その悪影響の例としては、身体的な皮膚症状を越え、日常活動にさえ干渉する、物理的及び心理社会的負担を強いることが挙げられる。例えば、乾癬は、家族との関係、配偶者との関係、社会的関係、及び仕事上の関係に悪影響を及ぼし、高いうつ病の発生率及び自殺傾向の増加に関連があるとされている。

乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表皮の肥厚、並びにＣＤ３＋Ｔリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにされている。乾癬の病因は十分に明らかにされたとは言い難いが、遺伝子及びタンパク質分析によって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾癬疾患の重症性と相関し得ることが示されている。乾癬の治療に使用されるいくつかの療法は、それらの有効性に寄与すると推測されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３のレベルを調節するものである。Ｔｈ１及びＴｈ１７細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着分子の発現を誘導するエフェクターサイトカインを産生し得るが、そしてこれらが今度は、単球及び好中球の動員、Ｔ細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、Ｔ細胞、及び樹状細胞輸送を促進する化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増殖の周期が確立される。

乾癬の病因の解明は、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３の両方、並びに直近ではＩＬ－１７及びＩＬ－２３単独を標的とする、有効な生物学的治療をもたらした（グセルクマブを使用する第１相及び第２相臨床試験を含む）。グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９としても知られる）は、ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合し、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞の末端分化に必要とされるＩＬ－２３の細胞内及び下流シグナル伝達を阻害する完全ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。

第１の態様では、本発明は、抗ＩＬ－２３特異的抗体（ＩＬ－２３ｐ１９抗体とも称される）、例えばグセルクマブを患者に皮下投与することを含む、患者の乾癬の治療方法に関し、抗ＩＬ－２３特異的抗体は、初回投与、その４週間後、及びそれ以降８週間ごとに１回の投与間隔で投与され、例えば、０週目、４週目、８週目、１６週目、２４週目、３２週目、４０週目、及び４８週目時点で投与される。

患者における乾癬の治療方法において、ＩＬ－２３に対する抗体で治療された患者は乾癬臨床エンドポイントにおいて、抗体セクキヌマブ（ＮｏｖａｒｔｉｓによりＣｏｓｅｎ
ｔｙｘ（登録商標）として販売されている）で治療された患者により達成される乾癬臨床エンドポイントにおける有効性よりも、高い有効性を示す。乾癬臨床エンドポイントは、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０及び／又はＩＧＡ１であってもよく、初回治療後２４週間後、２８週間後、３２週間後、３６週間後、４０週間後、４４週間後、及び／又は４８週間後時点で、好ましくは初回治療後４８週間時点で測定される。

本発明の方法では、ＩＬ－２３に対する抗体は、初回投与、初回投与の４週間後、及び４週間後の投与以降は８週間ごとに投与され、セクキヌマブ抗体は、初回投与、初回投与の１週間後、初回投与の２週間後、初回投与の３週間後、初回投与の４週間後、及び４週間後の投与以降は４週間ごとに投与される。本方法の一実施形態では、ＩＬ－２３に対する抗体は、１００ｍｇの用量で投与され、ＩＬ－２３に対する抗体は、患者の頭皮、爪、手、及び足からなる群から選択される領域の乾癬に対する安全かつ有効な治療法である。

本方法の別の実施形態では、ＩＬ－２３に対する抗体は、患者における乾癬の症状を低減すること、患者における臨床反応を誘発すること、臨床的寛解を誘発又は維持すること、疾患の進行を抑制すること、又は疾患合併症を阻害することのために有効であり、中等度から重度の乾癬の患者が治療される。

本発明の更なる実施形態では、本方法は、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止し、患者をグセルクマブで治療することを決定する工程を更に含む。更なる実施形態では、本方法は、初回治療の２４週間後、２８週間後、３２週間後、３６週間後、４０週間後、４４週間後及び／又は４８週間後に、乾癬臨床エンドポイントＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１を測定する工程と、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止する工程と、患者をグセルクマブで治療する工程と、を更に含む。

別の態様では、本発明の方法で使用される組成物は、医薬組成物を含み、その医薬組成物は、約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、特に５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの量の抗ＩＬ－２３特異的抗体を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３特異的抗体は、１００ｍｇ／ｍＬのグセルクマブと、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、医療組成物の０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤が標準状態の水である。

一実施形態では、乾癬患者は、１６週目に、疾患が治癒された若しくは疾患が最小となった事に相当するＩＧＡスコア（ＩＧＡ０／１）、及びＰＡＳＩ反応（PASI response）における９０％の改善（ＰＡＳＩ９０）又はＰＡＳＩ反応における１００％の改善（ＰＡＳＩ１００）を実現するエンドポイントを達成した。

本発明の別の態様では、医薬組成物は、（ｉ）配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含むグセルクマブＣＤＲ配列を有する、単離された、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ２３特異的抗体と、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、医薬組成物の０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は標準状態の水である。

本発明の方法の別の態様は、医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、配列番号１０６のグセルクマブ重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６のグセルクマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有する、単離された、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－２３特異
的抗体と、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、医薬組成物の０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含み、希釈剤は標準状態の水である。

第１週目から第４８週目にわたって、ＰＡＳＩ９０反応、ＰＡＳＩ１００反応、治癒（０）のＩＧＡスコア、及び治癒（０）又は最小（１）のＩＧＡスコアを達成した被験者の割合を示す。 エクリプス試験設計の図である。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬患者におけるＩＬ－１７Ｆの血清中濃度を示す。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬患者におけるＩＬ－２２の血清中濃度を示す。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬患者におけるＢＤ－２の血清中濃度を示す。 乾癬病変皮膚における誘導された遺伝子のサブセットの正規化を示す。 粘膜関連の不変Ｔ（ＭＡＩＴ）細胞に関連する遺伝子群の乾癬病変皮膚における発現を示す。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬皮膚におけるＣＤ８陽性組織常在性メモリＴ細胞（ＴＲＭ）の頻度を示す。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬皮膚における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の頻度を示す。 グセルクマブ及びセクキヌマブで治療された乾癬皮膚における、ＣＤ８陽性組織常在性メモリＴ細胞（ＴＲＭ）に対する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の比を示す。

本明細書で使用するとき、乾癬の治療方法は、単離された、組換え及び／又は合成抗ＩＬ－２３特異的ヒト抗体並びに診断用組成物及び治療用組成物の投与と、その方法と、そのための装置とを含む。

本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－２３特異的抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗体部分」、又は「抗体断片」及び／若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ－２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えばこのような抗体は、生体外で、その場所で、及び／又は生体内で、少なくとも１つのＩＬ－２３活性若しくは結合、又はＩＬ－２３受容体活性若しくは結合を、調節、低減、増大、拮抗、促進、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化及び／又は干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ－２３分子又はその特定された部分、変異体、若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分、又は変異体はまた、任意選択的に、少なくとも１つのＩＬ－２３活性又は機能にも影響を及ぼすことができるが、そのような活性又は機能としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質の合成、ＩＬ－２３の放出、ＩＬ－２３受容体のシグナル伝達、薄膜ＩＬ－２３の切断、ＩＬ－２３の活性、ＩＬ－２３の産生、及び／又は合成などが挙げられるが、それらに限定されない。

用語「抗体」は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定フラグ
メント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定部分、及び変異体を包含することを意図する。機能断片として、哺乳類のＩＬ－２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）_２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－２３又はその部分に結合できる抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい）。

かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣ_Ｈ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して切れ目なく連続するタンパク質として調製することができる。

本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、Ｃ_Ｌ、Ｃ_Ｈドメイン（例えば、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３）、ヒンジ（Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、生体外におけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又は生体内における体細胞突然変異により導入された変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合によりかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。

ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。

また、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナルの、好ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である、二重特異的抗体、異種特異的抗体、異種結合性抗体、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組換え体生成は、２種の免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の共発現に基づくが、ここ
で２本の重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのために、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は１０種の異なる抗体分子の可能な混合物を生成し、これらのうち１種のみが正しい二重特異的構造を有する。正確な分子の精製（通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる）はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第９３／０８８２９号、米国特許第６，２１０，６６８号、同第６，１９３，９６７号、同第６，１３２，９９２号、同第６，１０６，８３３号、同第６，０６０，２８５号、同第６，０３７，４５３号、同第６，０１０，９０２号、同第５，９８９，５３０号、同第５，９５９，０８４号、同第５，９５９，０８３号、同第５，９３２，４４８号、同第５，８３３，９８５号、同第５，８２１，３３３号、同第５，８０７，７０６号、同第５，６４３，７５９号、同第５，６０１，８１９号、同第５，５８２，９９６号、同第５，４９６，５４９号、同第４，６７６，９８０号、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢ ○Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）に開示されており、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－２３特異的抗体（ＩＬ－２３特異的抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、ＩＬ－２３への高親和性結合、並びに任意選択的かつ好ましくは、低毒性を有することを、任意選択的に特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定されたフラグメント、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力をもとに、任意選択的を特徴とし得る。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は治療される患者において低い力価（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは治療される患者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－２３抗体で治療される患者における抗ＩＬ－２３抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。

「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」という用語は、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ－２３抗体（例えば、抗ＩＬ－２３抗体グセルクマブ）は、治療される障害の重篤度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、患者に対して投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関するアンケートなどを採用する
こともできる。例えば、本発明の抗ＩＬ－２３抗体は、乾癬に関連する患者の状態の改善を達成するために投与され得る。この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定値によって示すことができる。このような疾患の指標の例は、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ１、及びＩＧＡ０である。乾癬領域及び重症度指数（ＰＡＳＩ）は、乾癬の重症度を記録するために医師及び看護師によって使用されるスコアであり、ＰＡＳＩ７５は、試験の開始から終了までのＰＡＳＩスコアの７５％減少に対する簡略的表記である（なお、ＰＡＳＩ９０は、９０％減少を意味し、ＰＡＳＩ１００は１００％減少を意味する）。治験責任医師の全般的評価（ＩＧＡ）ツールは、０（治癒）～４（重度）の範囲のスコアからなる視覚的評価である。ＩＧＡ０は治癒したことを意味し、ＩＧＡ１はほぼ治癒したことを意味する。

「臨床的に証明された安全性を有する」という用語は、本発明の抗ＩＬ－２３抗体（例えば、抗ＩＬ－２３抗体グセルクマブ）による投与量、薬物投与法、治療、又は方法に関する場合、標準治療又は別の比較薬と比べて、「リスク：利益比」が良好で、治療下で発現する有害事象（ＡＥ又はＴＥＡＥと称される）の頻度が許容可能でありかつ／又は重症度も許容可能なものであることを指す。有害事象とは、医薬品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。特に、本発明の抗ＩＬ－２３抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連する安全性は、有害事象が抗ＩＬ－２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全（性）」及び／又は「有効（性）」を修飾するために使用される）は、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしている臨床試験によって証明されていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検試験であってもよい。

有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体又はその特定の変異体の産生に使用することができ、これは、乾癬の症状を、診断、監視、調節、治療、緩和し、乾癬の症状の発生を予防、又は低減するのを助けるために、細胞、組織、器官又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）を測定するために又はそれらをもたらすために使用することができる。

かかる方法は、症状のかかる調節、治療、緩和、予防、若しくは低減、又は作用若しくは機序を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効な量で投与することを含み得る。有効な量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を使用して行い決定するとき、単回（例えば、ボーラス）、複数回、若しくは持続投与当たり約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与当たり０．０１～５０００μｇ／ｍＬの血清中濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含んでもよい。

引用文献
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ／又は本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物とは、電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用可能な、任意の科学刊行物若しくは特許公報又は任意の他の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれ
る：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）。

本発明の抗体－産生及び生成
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－２３は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

好ましい抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号１０６の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するグセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも称される）である。他の抗ＩＬ－２３抗体は本明細書に列挙される配列を有し、その全容は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。

ヒトＩＬ－２３タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－２３タンパク質及び／又はそれらの一部（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特異的な又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性をもつ抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して行うことができる。

１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲ ○２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において
既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第２章参照されたい。なお両文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定されたフラグメント又はそのバリアントをコードする異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。

ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリであるがこれに限定されない、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ
Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号国際公開第９０／１４４２４号国際公開第９０／１４４３０号国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免
疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）、並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｍａｙ １９９７）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒ ○Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。

ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来する１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。

既知のヒトＩｇ配列が、例えば以下に開示されている：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／～ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／～ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ－ｕ．ａｃ．ｊｐ／～ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄ
ｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ－ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／～ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ－ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／～ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）であり、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。

抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。

加えて、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されないヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。

他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ヒト生殖細胞系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から選択される。

特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。

本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。

所定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み
合わせることが有用であり得る。特に注目の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってもよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示すものである。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。

上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることに
よって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、多種多用な試験法（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。

例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒトＩＬ－２３（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、Ｆｃ領域のバリアントは、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するため）。

Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔ ○ｔｈｅ ＦＣγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。

別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを改変するように働く。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を言う。Ｏ結合型グリコシル化は、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。

グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグ
リコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によって行われてもよい（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。

特定の実施形態において、本発明のヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧ１ｃＮＡｃをヒトＩＬ－２３抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、国際公開第０３０１１８７８号、特許公開公報２００３０００３０９７Ａ１、及びＵｍａｎａ
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。

抗ＩＬ－２３抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載及び／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生じる場合もある。ヒト抗ＩＬ－２３抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。

ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３１５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらのイギリス特許第２２７２４４０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１（１９９４），Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０－３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリ
ン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。

類似のタンパク質又はフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。

ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、生体外での化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。なお、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。

本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体コード化核酸を使用して更に調製するこ
とができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体フラグメントを含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に生成されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９－１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－２３に約１０^－７Ｍ以下、例えば０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、１０^－１２、１０^－１３又はその中の任意の範囲若しくは値など（但しこれらに限定されない）のＫ_Ｄで結合することができる。

抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、Ｋ_Ｄ、Ｋ_ａ、Ｋ_ｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準緩衝剤を用いて行われる。

核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸の少なくとも７０～１００％をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して得ることができる。

本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、非コード鎖であってもよい。

本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意選択的に１つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）、例えば、限定されないが、少なくとも１つの重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定された部分を含む核酸分子、抗ＩＬ－２３抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体をなおコード化するヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ－２３抗体をコードする、このような変性核酸変異体を生成することは、日常的であるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３をコード化する核酸が挙げられる。

本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－２３抗体をコード化する核酸を含む核酸分子としては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化するもの、抗体の全長若しくは抗体の一部をコードする配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、例えば、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わずに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない追加の非コード配列と共に、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、追加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコードする配列はマーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、これを融合させた抗体断片又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列である。

本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。

好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含む。このｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することができる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシー
のハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性がより高い配列には、任意選択的に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用できる。

任意選択的に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部分をコードする。当該ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、及び／又は（ｄ）これらの組み合わせを使用して作製することができる。

核酸には、本発明のポリヌクレオチドに加えて、都合よく配列を含ませることができる。例えば、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を提供する。本発明の核酸（コード配列を除く）は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。

かかるクローニング配列及び／又は発現配列に追加の配列を付加して、クローニング及び／又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立てること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

核酸を構築するための組換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッセイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の
形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合が大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在のうちの１つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％～５０％の範囲内でのホルムアミド濃度の操作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０～１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。

ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。

ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの同第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，７９４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの同第５，１２２，４６４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの同第５，０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの同第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの同第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの同第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの同第４，６５６，１３４号を参照されたい）、及び二本鎖ＤＮＡ合成のためのテンプレートとして標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介増幅（Ｍａｌｅｋらの米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡをもつ）が挙げられるが、これらに限定されない（これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。ＰＣＲ及び他のインビトロ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングすること、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又は他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。生体外での増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ及び上記のＡｕｓｕｂｅｌ並びにＭｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、及びＩｎｎｉｓ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔ ○Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見られる。ゲノムＰＣＲ増幅用の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ－ＧＣ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えば、Ｔ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長いＰＣＲ産物の収率を改善することができる。

核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖
オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得ることができることを認識するであろう。

組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコード化するｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。

いくつかの実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリヌクレオチドの非異種形の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することができる。例えば、生体内又は生体外で、突然変異、欠失及び／又は置換により、内因性プロモーターを変えることができる。

ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切な包装細胞株を用いて生体外でこれを包装し、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。

ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。

発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、
米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。

本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのそのフラグメントの最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。

当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。

抗体、その特定された部分又は変異体の産生に有用な細胞培養物の一例は哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。

これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。

真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１（１９８３年））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。

抗体の精製
抗ＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。

抗ＩＬ－２３抗体
本発明による抗ＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１のＣ_Ｈ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、Ｃ_Ｈ２、若しくはＣ_Ｈ３、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。

本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコード化され、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。
少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりＩＬ－２３受容体へのＩＬ－２３の結合を介して、又は他のＩＬ－２３依存性若しくは媒介型機序を介して、媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて、約２０～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％又はそれ以上、ＩＬ－２３依存性活性を阻害できる抗体を指す。ＩＬ－２３依存性活性を阻害する抗ＩＬ－２３抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。

抗体は、少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。

一般に、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリに由来するＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。

かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（すなわち、１つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。

抗ＩＬ－２３特異的抗体は、画定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、任意選択的に配列番号１０６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖可変領域、及び／又は任意選択的に配列番号１１６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含む。ヒトＩＬ－２３に結合し、画定された重
鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３－８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ－２３又はその断片で免疫化して抗体の生成を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。

本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、Ｋ_Ｄが約１０^－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）をもつ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。

アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ－２３抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記は、その１文字コード、その３文字コード、名称、又は３つのヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すことができ、当該技術分野においてよく理解されている（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい）。

本発明の方法に使用される抗ＩＬ－２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。

当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に基づく。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ－２３抗体、断片又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。

機能上不可欠である抗ＩＬ－２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により同定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基ごとに単個のアラニンによる変異を導入する。次いで、得られた置換変異分子は、例えば、限定されるものではないが、少なくとも１つのＩＬ－２３中和活性などの生物活性について、試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９－９０４（１９９２）及びｄｅ Ｖｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６－３１２（１９９２））。

抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号５、２０、４４、５０、５６、及び７３のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個～全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。

ＩＬ－２３抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。

抗ＩＬ－２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、又は１０８個の隣接アミノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。

当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより判定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。

同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラム包装（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈ
ｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。

ポリペプチド配列の比較に好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３（１９７０）比較マトリックス：ＢＬＯＳＳＵＭ６２ ｆｒｏｍ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ．８９：１０９１５－１０９１９（１９９２）、
ギャップペナルティ：１２
ギャップ長ペナルティ：４
これらのパラメータで有用なプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ（末端ギャップに関してペナルティがないのと同様に）である。

ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３（１９７０）
比較マトリックス：一致＝＋１０、ミスマッチ＝０
ギャップペナルティ：５０
ギャップ長ペナルティ：３
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータである。

例として、ポリヌクレオチド配列は、他の配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのヌクレオチドの欠失、置換（転移及び転換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌクレオチド変更の数は、配列中のヌクレオチドの総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を配列中のヌクレオチドの総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ｎ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ｎ－（ｘ．ｓｕｂ．ｎ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ｎはヌクレオチド変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎは配列中のヌクレオチドの総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５、９０％に対しては０．９０、９５％に対しては０．９５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ｎとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ｎから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。

上記配列番号をコードするポリヌクレオチド配列の変更は、このコード配列中にナンセンス変異、ミスセンス変異、又はフレームシフト変異を作り出し、それにより、かかる変更後にポリヌクレオチドによってコード化され、ポリペプチドを変更することができる。
同様に、ポリペプチド配列は、上記配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は同一率が１００％未満であるように、参照配列と比較してある特定の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性％についてのアミノ酸変更の数は、上記配列番号中のアミノ酸の総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を上記配列番号中のアミノ酸の総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ａ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ａ－（ｘ．ｓｕｂ．ａ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ａはアミノ酸変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ａは上記配列番号中のアミノ酸の総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ａとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ａから差し引く前に最も近い整数に切り捨てる。

例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体又はその特定された変異体は、本発明の抗体からの任意の数の隣接アミノ酸残基を含み得、その数は、抗ＩＬ－２３抗体における隣接残基数の１０～１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。

当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％～１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。

別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合フラグメントに関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、インビボでの血清半減期の増大）を有する抗体又は抗原結合断片を生成することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００～約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（polypropylene glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリ
ドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０の炭素原子を含み得る。

修飾された抗体及び抗原結合フラグメントは、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合フラグメントに結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよ
りも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリエチレングリコール（monomethoxy-polyethylene glycol、ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、
炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ_５０００及びＰＥＧ_{２０，０００}を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。

本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ－ドデカン酸塩（Ｃ_１２、ラウリン酸塩）、ｎ－テトラデカン酸塩（Ｃ_１４、ミリスチン酸塩）、ｎ－オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、ステアリン酸塩）、ｎ－エイコサン酸塩（Ｃ_２０、アラキジン酸塩）、ｎ－ドコサン酸塩（Ｃ_２２、ベヘン酸）、ｎ－トリアコンタン酸塩（Ｃ_３０）、ｎ－テトラコンタン酸塩（Ｃ_４０）、シス－Δ９－オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、オレイン酸塩）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸塩（Ｃ_２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１～約１２個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでもよい。

修飾ヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydroxysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ－チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含有分子と連結することができ、及び、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば、二価のＣ_１－Ｃ_１２基（ここで、１つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、－
（ＣＨ_２）_３－、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ－、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－及び－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ－ＮＨ－を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide、ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ－アルキルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、参照により教示の全体が本明細書に組み込まれる、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい）。

修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合フラグメントを調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合フラグメントをチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７－１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１－４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３－２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９－６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６－４６３（１９９７））及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができる。

本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、自然発生したものではない組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上の抗ＩＬ－２３抗体を含む、抗ＩＬ－２３抗体組成物をも使用する。かかる組成物は、上記配列の隣接アミノ酸の７０～１００％、又はその特定される断片、ドメイン、若しくは変異体から成る群から選択される抗ＩＬ－２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０～１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ２３抗体配列、又はその特定された断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０～１００％、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０～９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solution）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。

更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。

本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。

少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタ
メタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。

少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される
少なくとも１種であり得る。

少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６頁を参照されたい。）

抗ＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を含み、任意選択的に更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタネルセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１種を更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の方法に使用される抗ＩＬ－２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０などであるが、
これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－２３抗体、断片、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な薬学的に許容できる担体は、日常的に選択することができる。

本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブ
ミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼ
インなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。

本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。

抗ＩＬ－２３抗体組成物はまた、緩衝剤又はｐＨ調整剤を含むこともでき、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。

加えて、抗ＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。

本発明による抗ＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に適したこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２^ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。

製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。

上述のとおり、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－２３特異的抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この包装材は、抗ＩＬ－２３特異的抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。

本発明により使用される抗ＩＬ－２３特異的抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。

抗ＩＬ－２３特異的抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、もどすときに約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。

好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。

他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約６．８～約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）を含む。

所望により他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、製薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオール（polyls）などの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を、処方又は組成物に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。

製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体と、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再
構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。

本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、
約２℃～約４０℃の温度で任意選択的に安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保持及び／又は使用できることを示すことを可能にする。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２ヶ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。

抗ＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。

溶液を送達するためのペン型インジェクタ装置を含む単一バイアルシステムを含む、既に承認された装置としては、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ－Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標），ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒ ○Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ， ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ；）Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されているもの）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、再構成した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては
、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。

製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。

本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－２３抗体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸緩衝剤を混合することを含むプロセスにより、調製することができる。抗ＩＬ－２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。

医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってもよい。本明細書で使用されるとき、「標準状態」という用語は、２５℃±２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、当該技術分野が認識する、単一の温度又は圧力のセットを指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃±２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。

重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「およそ（約）」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。

競合結合分析を行って、ＩＬ－２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。

本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。

医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５である。

安定又は保存製剤は、透明溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

抗ＩＬ－２３抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ－２３抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。

乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方は、国際公開第９９１６４１９号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒ ○Ｃｏｒｐ．により製造されている。

本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により対象に投与することができる。

治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、治療有効量のＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における乾癬を調節又は治療するための方法をも提供する。

本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、この少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体、その特定部分、又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（eternacept）（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリ
ン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Pulmozyme）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に
、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ
Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

治療処置
典型的には、乾癬の処置は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、合計、１回の投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１～５００ミリグラムの範囲の抗ＩＬ－２３抗体、及び好ましくは、単回又は複数回投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．１～１００ミリグラムの範囲の抗体の、抗ＩＬ－２３抗体組成物の有効量又は用量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与あたり０．１～５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を含み得る。好適な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。

好ましい用量は、任意選択的に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００～５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与あたり０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５
、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、及び／若しくは５０００μｇ／ｍＬの血清中濃度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。

あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１～１００ミリグラムであり得る。通常、０．１～５０、好ましくは０．１～１０ミリグラム／キログラム／投与、又は徐放性形態が、望ましい結果を得るために有効である。

非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回投与、静注投与、又は反復投与を使用して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１若しくは５２週目のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくとも１つの抗体の１回又は周期的な投与量として提供され得る。

体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５～９９．９９９重量％の量で存在する。

非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。

好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。

代替的投与
抗ＩＬ－２３抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のＩＬ－２３特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。

非経口処方及び投与
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。

代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ ａｌ．Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。

販売及び／又は販売促進の方法
本発明は更に、本明細書に記載される抗体のようなＩＬ－２３に対する抗体（例えばグ
セルクマブ）を含む、承認済みの医薬品（米国ＦＤＡ又は同等の輸出規制機関による承認済みのもの）を販売及び／又は促進する方法に関し、その方法は、グセルクマブ（Ｔｒｅｍｆｙａ（登録商標））の販売と関連して、ＩＬ－２３に対する抗体で治療された乾癬患者における、初回治療から４４週目及び／又は４８週目時点での臨床的エンドポイント結果が、セクキヌマブによる連続治療後の、初回治療から４４週目及び／又は４８週目時点での臨床的エンドポイント結果よりも優位であるということの広告、販売促進、及び／又は別の方法でハイライト化することを含む。

本発明を一般的に記述してきたが、上記と同様のことは、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

実施例１：中等度から重度の尋常性乾癬の治療に関する、ＣＮＴ ○１９５９（グセルクマブ）及びセクキヌマブの比較有効性を評価する、多施設共同の、ランダム化された二重盲検フェーズ３治験
実験計画：
●２つの同時並行治療群（グセルクマブ１００ｍｇ及びセクキヌマブ３００ｍｇ）による、中等度から重度の尋常性乾癬を有する被験者における、多施設共同の、ランダム化された、二重盲検による、フェーズ３の、比較用実薬との対照治験。
●無作為化：０週目時点で、全ての組み入れ基準及び除外基準を満たすおよそ１０４０人の被験者を、試験部位によって層別化した、置換ブロックランダム化に基づいて、１：１の比率で２つの群の１つに無作為化するように計画した：
○第Ｉ群（ｎ＝５２０）：０週目、４週目、１２週目、及び２０週目、並びに２０週目以降は４４週目まで８週間ごとに、グセルクマブ１００ｍｇを皮下注射。
○第ＩＩ群（ｎ＝５２０）：０週目、１週目、２週目、３週目、及び４週目、並びに４週目以降は４４週目まで４週間ごとに、セクキヌマブ３００ｍｇを皮下注射。
●治療期間／治験期間：４４週目が、最後の投与のための来院であった。４４週目以降、被験者を更に１２週間追跡調査し、安全確認のために５６週目に最後に来院してもらった。最後の被験者が５６週の訪問を完了した時点で治験が終了するものとした。この治験では、５６週目時点で、１度データベースロック（ＤＢＬ）した。

以下の表４に、治験の概略を示す。

●有効性のための一次分析セット：一次有効性分析には、実際に受けた治療にかかわらず、０週目時点で被験者に割り当てられた治療に従って、全てのランダム化された被験者が含まれた。これは、完全分析セット（ＦＡＳ）とも呼ばれる。完全分析セットは、全ての二次有効性分析にも使用された。
●一次エンドポイント：第４８週でＰＡＳＩ９０反応を達成した被験者の割合（非劣性試験、続いて優越性試験）
●主要な二次有効性変数：この研究においては、６つの主要な二次エンドポイントが存在した。
○１２週目及び４８週目の両方でＰＡＳＩ７５反応を達成した被験者の割合（非劣性試験、続いて優越性試験）
○１２週目にＰＡＳＩ９０反応を達成した被験者の割合（非劣性試験）
○１２週目にＰＡＳＩ７５反応を達成した被験者の割合（非劣性試験）
○４８週目にＰＡＳＩ１００反応を達成した被験者の割合（非劣性試験、続いて優越性試験）
○４８週目に治癒（０）のＩＧＡスコアを達成した被験者の割合（非劣性試験、続いて優越性試験）
○４８週目に治癒（０）又は最小（１）のＩＧＡスコアを達成した被験者の割合（非劣性試験、続いて優越性試験）
○非劣性マージンは、全てのエンドポイントに対して１０％に設定した。
●全体的なタイプ１の誤り率を制御するために、一次分析及び主要な二次分析は、上に指示されているように固定的順序で試験されることが指定された。すなわち、第１の主要な二次エンドポイントは、一次エンドポイントが陽性であった場合にのみ試験され、後続のエンドポイントは、順序が先行するエンドポイントが陽性であった場合にのみ試験されるようにした。
●計画されたサンプルサイズ及び検出力：１：１比でランダム化された全約１，０４０
人の被験者は、４８週目において、少なくとも９２％の検出力と０．０５の両側の有意水準で、ＰＡＳＩ９０反応率（PASI90 response rate）に対してグセルクマブ群とセクキヌマブ群との差を検出することが期待された。グセルクマブＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００２並びにセクキヌマブのフェーズ３治験（ＥＲＡＳＵＲＥ及びＦＩＸＴＵＲＥ）からのデータに基づいて、サンプルサイズ及び検出力計算の仮定は、
○４８週目におけるＰＡＳＩ９０反応率は、グセルクマブ群の場合には７０％～８０％達成され、セクキヌマブ群の場合には６０％～７０％であるというものであった。

上記の仮定、計画されたサンプルサイズ、及び１０％の非劣性マージンに基づいて、４８週目におけるＰＡＳＩ９０の一次エンドポイントの非劣性を実証するための検出力は、９９％超であると考えられた。

主要な目的：
主要な目的は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する被験者の治療のためのグセルクマブの有効性を、セクキヌマブと比較して評価することである。

最重要結果概要
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００９は、ＩＧＡ≧３であること、ＰＡＳＩ≧１２であること、体表面積の少なくとも１０％に乾癬が見られること（BSA involvement）、更には、
全身治療又は光線療法を受ける可能性があったかあるいは実際に以前それを受けたことによって定義される、中等度～重度の尋常性乾癬を有する被験者における、多施設共同の、ランダム化された、二重盲検による、フェーズ３の、比較用実訳との対照治験である。このデータベースロックは、全ての無作為化された被験者についての、５６週目までの全てのデータを含む。

合計１２００人の被験者をスクリーニングし、そのうち１０４８人の被験者をグセルクマブ治療群（ｎ＝５３４）又はセクキヌマブ治療群（ｎ＝５１４）にランダム化した。治験は、９つの国（オーストラリア、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、スペイン、及び米国）の１４１箇所で実施した。治療群は、ベースライン人口及び乾癬特性について良好にバランスが取られた。被験者のマジョリティは、白人（９３．４％）及び男性（６７．５％）であった。年齢中央値は４６．０歳であり、平均ベースライン体重は８９．２ｋｇ（付録１）であった。セクキヌマブ群に無作為化された３人の被験者は、治験参加基準の違反があったため、いずれの研究薬剤も受けなかった。これら３名の被験者は全ての有効性分析に含められたが、安全性分析からは除外された。

ベースライン疾患特性は、治療群間で概ね同等であった。乾癬の中央持続期間は１６．１年であった。乾癬が締める体表面領域（ＢＳＡ）の割合パーセントの中央値は２０．０で、ＰＡＳＩスコアの中央値は１８．０であった。加えて、７６．１％人の被験者は、ＩＧＡ＝３を示し、２３．８％の被験者は、ベースラインＩＧＡスコアが４であることによって定義される重度の疾患を有していた（付録２）。

以前の各々の乾癬薬カテゴリにおいて以前に治療を受けた被験者の割合は、治療群間で同等であった。全体として、５１．８％は以前に光線療法を受け、５３．７％が以前に全身療法を受け、２９．１％が以前に生物学的療法を受けていた。全体として、被験者の３７．１％は、非生物学的全身療法も生物学的療法（付録３）も受けたことがなかった。

キーとなるベースライン人口構成、乾癬疾患特性、及び以前に受けた乾癬薬／療法を表１に要約する。

４４週目までに、グセルクマブ群の被験者の５．１％及びセクキヌマブ群の被験者の９．３％に対して、研究薬剤の投与を取り止めた。研究薬剤の投与中止の最も一般的な理由は、グセルクマブ群においては有害事象（１．７％）及び被験者の参加取り止め（１．３％）、セクキヌマブ群においては被験者の参加取り止め（３．７％）及び有害事象（２．１％）であった（付録４）。

主要な有効性エンドポイント：
４８週目時点でＰＡＳＩ９０反応を達成した被験者は、セクキヌマブ群（７０．０％）よりも、グセルクマブ群において有意に大きい割合（８４．５％）であった（ｐ値＜０．００１）（表２）。

主要な二次有効性エンドポイント：
●グセルクマブは、ＰＡＳＩ７５反応を達成した被験者の割合に関して、１２週目及び４８週目の両方の時点で劣ってはいない［８４．６％（グセルクマブ）対８０．２％（セクキヌマブ）、９５％信頼区間：（－０．２％、８．９％）、ｐ＜０．００１］（付録６）、しかしながら、グセルクマブ群の反応率は、セクキヌマブ群の反応率よりも数値的には高かったものの、優越性試験の結果、有意ではなかった（ｐ＝０．０６２）（付録７）。したがって、一次分析及び主要な二次分析が、全体的なタイプ１の誤り率を制御するために固定的順序で試験されることになっているので、主要な二次エンドポイントの残りのために報告されたｐ値は、名目上のものであるとみなされる。
●１２週目時点で、ＰＡＳＩ９０反応を達成した被験者の割合について、非劣性であることは実証されなかった［６９．１％（グセルクマブ）対７６．１％（セクキヌマブ）、９５％信頼区間：（－１２．２％、－１．７％）、ｐ＝０．１２７］（付録８）。
●１２週目時点でＰＡＳＩ７５反応を達成した被験者の割合で評価した場合、グセルクマブはセクキヌマブに対して非劣性である［８９．３％（グセルクマブ）対９１．６％（セクキヌマブ）、９５％信頼区間：（－６．０％、１．２％）、ｐ＜０．００１］（付録９）。
●４８週目時点でＰＡＳＩ１００反応を達成した被験者の割合は、グセルクマブ群において、セクキヌマブ群よりも有意に高かった［５８．２％（グセルクマブ）対４８．４％（セクキヌマブ）、ｐ＝０．００１）］（付録１０）。
●４８週目時点で治癒（０）のＩＧＡスコアを達成した被験者の割合は、グセルクマブ群において、セクキヌマブ群よりも有意に高かった［６２．２％（グセルクマブ）対５０．４％（セクキヌマブ）、ｐ＜０．００１］（付録１１）。
●４８週目時点で治癒（０）又は最小（１）のＩＧＡスコアを達成した被験者の割合は、グセルクマブ群においてセクキヌマブ群よりも有意に高かった［８５．０％（グセルクマブ）対７４．９％（セクキヌマブ）、ｐ＜０．００１］（付録１２）。

他の有効性エンドポイント：
●２４週目から４８週目にわたり全７回の来院においてＰＡＳＩ９０反応を達成した被験者の割合は、グセルクマブ群において、セクキヌマブ群よりも有意に高かった［７１．０％（グセルクマブ）対６１．５％（セクキヌマブ）、ｐ＜０．００１］（付録１３）。
●経時的なＩＧＡ及びＰＡＳＩ反応

１週目から４８週目にかけてＰＡＳＩ９０反応、ＰＡＳＩ１００反応、治癒（０）のＩＧＡスコア、及び治癒（０）又は最小（１）のＩＧＡスコアを達成する被験者の割合の経時的変化を、以下の図１にまとめる（付録１４及び１５も参照）。

これらの曲線では、グセルクマブとセクキヌマブとの間の、経時的な反応の率及びその維持における差異が目立つ。ＰＡＳＩ９０の図パネルは、例えば、２週目及び３週目の両方の治療法について、反応が見られ始めていることを示す。３週目と１２週目との間では、セクキヌマブのＰＡＳＩ９０反応率は、グセルクマブのものよりも高くなっている。１６週目及び２０週目では、両方の薬物は同様のＰＡＳＩ９０反応率を示し、グセルクマブに対するＰＡＳＩ９０反応率は、２４週目から４８週目までの全ての来院時において、セクキヌマブに対するものよりも高くなっている。グセルクマブのＰＡＳＩ９０反応率の曲線は、２８週目時点で平坦域に到達し、その後、反応率は、４８週目まで安定し続けている。対照的に、セクキヌマブについてのＰＡＳＩ９０反応率の曲線は、より早く２０週目時点において平坦域に到達し、その後、反応率は、２０週目から４８週目まで着実に低下している。他の３つのエンドポイントに関して、反応率がプラトーに到達するタイミングと、セクキヌマブの方がより高い反応率を示していたのがグセルクマブの方がより高い率を示すように切り替わる来院時点とにばらつきがあるものの、反応率のパターンはＰＡＳＩ９０のパターンと類似している。

安全性：
ランダム化で割り当てられた治療に関わらず、治験中に受けた実際の治療に従って、少なくとも１回の研究薬剤の（部分的又は完全な）投与を受けた、全てのランダム化されかつ治療を受けた被験者全員の間で安全性を評価した。これは、安全性分析セットとも呼ばれる。キーとなる安全性事象を表３にまとめる。

●治験者によって感染症として分類された１つ以上の有害事象を経験している被験者の割合は、セクキヌマブ群と比較して、グセルクマブ群において低かった（グセルクマブ群において５８．６％［３１３／５３４］であり、セクキヌマブ群においては６４．８％［３３１／５１１］であった）（付録１９）。
○最も一般的な感染症は、鼻咽頭炎［２１．９％（グセルクマブ）対２４．５％（セクキヌマブ）］及び上気道感染症［１５．５％（グセルクマブ）対１８．０％（セクキヌマブ）］のＰＴであった。
○被験者の２％超で報告された真菌感染を表すＰＴには、足白癬（グセルクマブ群１．１％対セクキヌマブ群３．１％）、口腔内カンジダ（グセルクマブ群０．９％対セクキヌマブ群２．２％）、及び外陰膣カンジダ（グセルクマブ群０．９％対セクキヌマブ群２．５％）が含まれた。
○重篤な感染症は、両方の治療群において単一の事象であり、いずれの治療群についてもパターンも傾向もなかった。治験中に、活動性結核又は日和見感染症の症例は報告されなかった（付録２１）。
●グセルクマブ群においては全部で３例の基底細胞癌（ＢＣＣ）（０．６％）が報告され、セクキヌマブ群においては２例のＢＣＣ（０．４％）が報告された。
○２例の皮膚扁平上皮細胞癌及び１例のボーエン病が、グセルクマブ群で報告された。
●グセルクマブ群の１人の被験者は、侵襲性の乳管癌と診断された。セクキヌマブ群の１人の被験者は、非小細胞肺癌と診断され、別の１人の被験者は、菌状息肉腫と診断された。
●セクキヌマブ群中の合計３人の被験者が、クローン病、ＩＢＤ、又は大腸炎の事象として報告された：
■１人の被験者は、クローン病の重篤な有害事象（ＡＥ）と診断された。この被験者は、５回、研究薬剤を予定通りに投与されていた。
■２人の被験者は、ＩＢＤの非重篤なＡＥとして報告された。
○１人の被験者は、スクリーニングにおいて同定されなかった慢性ＩＢＤの履歴を有していたが、ランダム化されて、５回の研究薬剤の投与を受けたが、その後、結腸クローン病が確定されたため、投与が中止された。

第２の被験者は、４４週間の治療を完了した約１ヶ月後、クローン病を示唆する症状を示し、その後クローン病であることが確定された。

乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者の分析
自己申告された感染性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者のサブグループを、事後的分析によって調査した。ＰｓＡサブグループについて、治療差及び９５％信頼区間（ＣＩ）を計算した。消失データは、非応答とみなした。有効性及び安全性の両方を、５６週目まで評価した。全体的として、治療群［グセルクマブ群（ＧＵＳ）（ｎ＝５３４）、セクキヌマブ群（ＳＥＣ）（ｎ＝５１４）］は、ベースラインで同等であった：体重８９ｋｇ、乾癬が占める身体表面領域（ＰｓＯ）２４％、及び治験責任医師の全般的評価（ＩＧＡ）の中等度（７６％）又は重度（２４％）。これらの特性は、自己申告されたＰｓＡ［ＧＵＳ（ｎ＝９７）、ＳＥＣ（ｎ＝７９）］を有するサブグループの特性と同様であった。集団全体では、４８週目時点で達成されたＰＡＳＩ９０反応の一次エンドポイントは、ＧＵＳ患者８４．５％対ＳＥＣ患者７０．０％（Ｐ＜０．００１）であった。第１の主要な二次エンドポイントの結果（１２週目及び４８週目の両方の時点でのＰＡＳＩ７５反応を達成した患者の割合）は、ＧＵＳはＳＥＣに対して非劣性を示した（ＧＵＳは患者の８４．６％が、ＳＥＣは患者の８０．２％がそれぞれ達成した。なおｐ＜０．００１であった）が、優越性は実証されなかった（ｐ＝０．０６２）。ＰｓＡを有する患者の中では、４８週目時点での第１のエンドポイントＰＡＳＩ９０反応を達成した患者は、ＧＵＳでは８２．５％、ＳＥＣでは６３．３％であった（治療差１９．２％［９５％信頼区間＝５．０、３３．４］）。全体集団とＰｓＡを有する患者のサブグループの両方において、ピークのＰＡＳＩ９０反応率は、両方の薬物について、１６週目と２４週目との間で到達された。ＧＵＳで治療された患者は、４８週目までこの反応を持続したのに対し、ＳＥＣで治療された患者は、２４週目～４８週目に応答率の低下を示した。全体集団で観察された有害事象は、ＧＵＳ及びＳＥＣの確立された安全プロフィールと概ね一致していた。ＰｓＡを有する患者の間の安全性の結果は、全体集団のものと一致していた。ＥＣＬＩＰＳＥ試験において自己申告されたＰｓＡを有する患者のサブセットでは、ＧＵＳは、中等度～重度の尋常性ＰｓＯの治療において、ＳＥＣと比較してより高い長期有効性と反応の維持性とを示したが、これは尋常性ＰｓＯを有する治験参加者全体と一致するものであった。

体重の四分位分析
有効性データを、ベースライン体重の四分位（Ｑ１：７４ｋｇ以下、Ｑ２：７４ｋｇ超～８７ｋｇ以下、Ｑ３：８７ｋｇ超～１００ｋｇ以下、Ｑ４：１００ｋｇ超）ごと、及びＢＭＩカテゴリ（正常：２５ｋｇ／ｍ^２未満、過体重：２５ｋｇ／ｍ^２以上～３０ｋｇ／ｍ^２未満、肥満：３０ｋｇ／ｍ^２以上）ごとに分析した。この事後的分析では、ベースライン体重四分位及び体型指数（ＢＭＩ）カテゴリごとに、有効性を評価した。治験に参加登録する際に、体重制限は存在しなかった。

データを表１２～表１６に示す。治療失敗規則を適用した後に、消失データを非応答とみなした。グセルクマブ群及びセクキヌマブ群それぞれにおける、４８週目時点でのＰＡＳＩ９０反応を達成した患者の割合は以下の通りであった：ベースライン体重四分位ごと：Ｑ１：８６．７％対７５．６％（１１．１％［０．９％－２１．３％］）、Ｑ２：８９．１％対７３．０％（１６．０％［６．０％－２６．０％］）、Ｑ３：８０．３％対７１．０％（９．３％［－１．９％－２０．６％］）、Ｑ４：８２．１％対６１．３％（２０．９％［９．４％－３２．３％］）、ＢＭＩカテゴリごと：８８．１％対７５．２％（正常：１２．８％［２．２％－２３．５％］）、過体重：８４．１％対７３．４％（１０．６％［１．６％－１９．７％］）、肥満：８２．５％対６５．３％（１７．２％［８．８％－２５．６％］）（パーセント差［９５％信頼区間］）。これらの結果は、全治験参加者集団における４８週目時点でのＰＡＳＩ９０の主要エンドポイントと一致している（グセルクマブ８４．５％対セクキヌマブ７０．０％［１４．２％（９．２％－１９．２％）］）。ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及びＩＧＡ０／１の反応について、全ての体重四分位及びＢＭＩカテゴリにわたって同様の結果が観察され、全ての治療間差の数値は、グセルクマブがより優位であると示していた。結論として、ベースライン体重四分位及びＢＭＩカテゴリにわたって、４８週目時点での有効性の結果反応率は、中等度～重度の乾癬の治療において、セクキヌマブと比較して、グセルクマブが一貫して数値的に大きかった。

身体領域分析
表１７に示されるように、グセルクマブは、中等度から重度の乾癬の治療において、セクキヌマブと比較して、頭部及び頸部、胴体、並びに上肢及び下肢を含む身体領域構成要素において、ＰＡＳＩで数値的により高い有効性を４８週目まで示した。頭部及び頸部、胴体、並びに上肢及び下肢を含む、ＰＡＳＩ身体領域構成要素における改善もまた評価された。消失データは、非応答とみなした。

４８週目時点では、グセルクマブはセクキヌマブと比較して、数値的に大きい割合の患者が、頭部及び頸部、胴体、並びに上肢及び下肢のＰＡＳＩ構成要素（PASI components）について改善（１００％改善及び９０％以上の改善）を達成した（表１７）。

患者の地理的領域分析
北米（米国、カナダ）からの患者（ｎ＝３９１）、東ヨーロッパ（チェコ、ハンガリー、ポーランドからの患者（ｎ＝３３８）、西ヨーロッパ（フランス、ドイツ、スペイン）からの患者（ｎ＝２４８）、及びオーストラリアからの患者（ｎ＝７１）をランダム化して、０週目、４週目、及び１２週目、並びに１２週目以降は８週間ごとにグセルクマブ１００ｍｇを皮下注射（ＳＣ）し（ｎ＝５３４）、又は０週目、１週目、２週目、３週目、及び４週目、並びに４週目以降は４週間ごとにセクキヌマブ３００ｍｇを皮下注射（ＳＣ）した（ｎ＝５１４）。注射は両者とも、４４週目まで継続した。一次エンドポイントは、４８週目にＰＡＳＩ９０反応を達成する患者の割合であった。消失データは、非応答とみなした。

表１８に示されるように、地理的領域にかかわらず、グセルクマブ治療による４８週目時点におけるＰＡＳＩ９０反応率は、中等度～重度の乾癬の治療において、セクキヌマブと比較してより高かった。地理的領域ごとのサブグループ分析では、全ての領域において、グセルクマブで治療した患者が、セクキヌマブで治療された患者に対してより高いＰＡＳＩ９０反応率を示した：北米（グセルクマブ７８．９％対セクキヌマブ６０．４％）、東ヨーロッパ（グセルクマブ９０．６％対セクキヌマブ７６．０％）、西ヨーロッパ（グセルクマブ８２．９％対セクキヌマブ７４．８％）、及びオーストラリア（グセルクマブ９１．４％対セクキヌマブ７７．８％）（表１８）。

実施例２：皮膚及び血清ＩＬ－１７Ｆ及びＩＬ－２２濃度における免疫細胞集団におけ
る抗ＩＬ－２３及び抗ＩＬ－１７Ａの治療効果の評価
皮膚生検材料を、０週目、４週目、及び２４週目に収集した。皮膚遺伝子発現プロファイルが、ＲＮＡ配列を介して生検材料全体で生成された。Ｔ細胞の組成は、フローサイトメトリーを非バイアスクラスタリング分析と組み合わせて使用して、解離した生検材料からの細胞懸濁液を免疫表現型検査することにより決定された。血清を、０週目、４週目、２４週目、及び４８週目に収集し、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ２２、ＩＬ２３、及びβデフェンシン－２（ＢＤ－２）濃度について超高感度免疫検定法により分析した。加えて、ＣＤ４^＋Ｔ細胞及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の数が、皮膚病変部において測定された。

結果
血清ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、及びＩＬ２２濃度は、グセルクマブ治療後、４週目、２４週目、及び４８週目時点で低減していた。対照的に、セクキヌマブによる治療は、グセルクマブによる治療よりもＩＬ１７Ｆ濃度を低減する効率性が低く（ｐ＜０．０００１、全ての時点で）、しかもＩＬ２２濃度には効果を示さなかった（ＳＥＣ群中では、遊離ＩＬ１７Ａ濃度は、用いられたアッセイでは測定され得なかった）。したがって、セクキヌマブによる治療に対して、グセルクマブによる治療では、４週目、２４週目、及び４８週目において、ＩＬ－１７Ｆ及びＩＬ－２２の血清中濃度がより大きく低減された。

皮膚炎症と高度に相関したバイオマーカーであるＢＤ－２の濃度の低下は、４週目時点ではグセルクマブ治療に対してセクキヌマブ治療でより大きく（ｐ＜０．０００１）、２４週目時点では同等であった。しかしながら、４８週目時点では、ＢＤ－２はセクキヌマブ群では増加したが、グセルクマブ群では減少したままであった（ｐ＜０．０５）。それにより、４８週目時点においては、セクキヌマブに対してグセルクマブによるＢＤ－２濃度の減少がより大きかった。皮膚転写の変化の正規化は、４週目時点では、セクキヌマブ群に対してグセルクマブ群でより顕著であったが、２４週目時点では同等であった。ＩＬ１７Ａ、ＩＬ２２、及びＩＬ２３の増加した皮膚遺伝子発現の正規化は、４週目及び２４週目時点において、両方の治療間で同等であったが、ＩＬ２３Ｒの発現は、グセルクマブのみで有意に減少した（ｐ＜０．０１）。治療の２４週目では、ＣＤ４^＋Ｔ細胞及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の数は、両方の群における皮膚病変部において減少した。しかしながら、ＣＤ８^＋ＴＲＭ（ＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ１０３^＋、及び／又はＣＤ４９ａ^＋）の頻度は、グセルクマブの場合にベースラインに対して低下した（ｐ＝０．０３６）が、セクキヌマブの場合には低下しなかった。病変した皮膚におけるＩＬ１７Ａ^＋／ＣＤ８^＋ＴＲＭの低下は、治療間では異ならなかった。対照的に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）（ＦｏｘＰ３^＋、ＣＤ２５^＋、ＩＬ１７Ａ^－）の頻度は、２４週目においてグセルクマブ群においてより高かった（ｐ＝０．０４２）。

ＩＬ２３Ｒを含む、ＳＥＣに対してＧＵＳによってより良好に正規化される乾癬トランスクリプトームの一部である遺伝子を同定した。

粘膜関連の不変Ｔ細胞（ＭＡＩＴ（ＩＬ２３Ｒを含む）に関連する遺伝子群のＰＳＯ病変皮膚における発現の増加は、２４週目時点では、ＳＥＣに対してＧＵＳによってより良好に正規化された。

ＣＤ８＋組織常在メモリ細胞（ＴＲＭ）（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＤ１０３＋、及び／又はＣＤ４９ａ＋）の頻度は、２４週目時点において、ＧＵＳによる治療の場合の病変ベースラインに対して減少した（ｐ＜０．０５）。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）（ＣＤ３＋、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ２５＋、ＩＬ１７Ａ－）は、２４週目時点において、ＳＥＣ群と比較して、ＧＵＳ群において高かった（ｐ＜０．０５）。

ＩＬ－２３＋ＡＰＣの分析により、ＣＤ１４＋ＣＤ６４＋ＤＣが、ＰｓＯ病変皮膚にお
けるＩＬ－２３発現の大部分に関与することが示された。ＣＤ４のＴ細胞の増殖は、非ＴＲＭ（ＣＤ１０３－、ＣＤ４９ａ－）の相対的な増加に関連した。ＣＤ８のＴ細胞の増殖は、ＴＲＭ（ＣＤ１０３＋及び／又はＣＤ４９ａ＋）の頻度の相対的な増加に関連した。ＰｓＯ皮膚のＣＤ４＋非ＴＲＭ及びＣＤ８＋ＴＲＭにおける、ＣＤ８のＴＲＭ及び非ＴＲＭ、並びにＣＤ４非ＴＲＭが大きく増加することは、ＰｓＯ（ベースライン）におけるＩＬ－１７Ａの主要な寄与因子である。Ｔ細胞中のＴｒｅｇ集団の頻度は、ＰｓＯ病変部において有意に増加する。Ｔｒｅｇの２つの別個のクラスター（ＩＬ１７Ａ＋が１つ、ＩＬ１７Ａ－Ｎが１つ）が同定された。非病変部皮膚に対して、病変部皮膚におけるＴ細胞サブセット内のＩＬ１７Ａ発現の頻度が増加した。ＩＬ－１７Ａを作製するＣＤ４＋Ｔ細胞は、そのほとんどが非ＴＲＭであったが、ＩＬ－１７Ａを作製するＣＤ８＋Ｔ細胞は、そのほとんどＴＲＭであった。Ｔｒｅｇは、ＰｓＯ皮膚におけるＩＬ１７Ａ発現量が小さいことに寄与する。２４週目時点において、セクキヌマブ群に対するグセルクマブ群において、グセルクマブに反応して、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴＲＭの頻度がより有意に減少した。２４週目時点において、グセルクマブ群対セクキヌマブ群において、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットにおけるＴＲＭの頻度の差はみられなかった。２４週目時点において、グセルクマブによる治療とセクキヌマブによる治療との間に、非ＴＲＭのＣＤ４＋又は非ＴＲＭのＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットにおける差はみられなかった。ＩＬ１７Ａは、グセルクマブ群において有意に減少した（ＳＥＣ群における測定は、アッセイがＳＥＣ結合を遊離ＩＬ１７Ａと区別することが不可能であるため複雑化し、結果的にＩＬ１７Ａの増加をもたらす）。ベースラインにおける、病変性皮膚内でのＣＤ８のＴＲＭ内のＩＬ１７Ａ発現の頻度の増加は、４８週目時点で、（治療群にかかわらず）ＰＡＳＩ９０超（ＰＡＳＩ＞９０）が達成されないことと関連していると思われる。ベースラインでの非病変性皮膚では、同様のパターンは認められない。

図２は、４８週目までのＥＣＬＩＰＳＥ試験設計と、バイオマーカーのサブ試験のために採取されたサンプルを示す。血清中タンパク質バイオマーカーのサブ試験用の血液サンプルを、０週目、４週目、２４週目、及び４８週目に、参加した全ての被験者から採取した。０週目に１対の非病変性皮膚及び病変性皮膚を含む皮膚サンプルを、４週目の後及び２４週目の後には、病変性皮膚を含む皮膚サンプルを、皮膚トランスクリプトムバイオマーカーのサブ試験用に、被験者のサブセット（１９人のＧＵＳ治療被験者及び１６人のＳＥＣ治療被験者）から採取した。別個に、０週目に１対の非病変性皮膚及び病変性皮膚を含む皮膚サンプルを、４週目の後及び２４週目の後には、病変性皮膚を含む皮膚サンプルを、皮膚免疫細胞のサブ研究の免疫表現型検査用に、被験者の別のサブセット（１１人のＧＵＳ治療被験者及び９人のＳＥＣ治療被験者）から採取した。

図３に示されるように、乾癬患者におけるＩＬ－１７Ｆの高い血清中濃度は、両方の治療によって低減されるが、より高速でより大きな低減が、グセルクマブによってもたらされた。健康な対照被験者群（ｎ＝２５）と比較して、ＩＬ－１７Ｆの血清中濃度は乾癬患者（ｎ＝２００）において高く、５．２倍であり、ｐ＜０．０００１であった。ＩＬ－１７Ｆの高い血清中濃度の低減幅は、４週目以降の全ての来院時において、セクキヌマブによって治療されたサンプル群（ｎ＝１００）よりも、グセルクマブによって治療されたサンプル群（ｎ＝１００）の方が大きくなっていたが、４週目時点ではグセルクマブ群が２．２６倍であったのに対してセクキヌマブ群では１．１２倍、ただしｐ＜０．０００１であり、２４週目時点では、それぞれ５．３２倍に対して２．３１倍、ただしｐ＜０．０００１であり、４８週目時点では、それぞれ５．２８倍に対して２．３３倍、ただしｐ＜０．０００１であった。２４週目及び４８週目時点のグセルクマブによる治療患者における血清中ＩＬ－１７Ｆ濃度を、健康な対照被験者の場合の濃度に対して正規化した。ＬＳ平均：最小二乗平均；ＣＩ＝信頼区間。ＬＳ平均及び９５％信頼区間は、反復性測定を伴う混合効果モデルを使用して、対数変換された濃度に基づいて計算され、治療（グセルクマブ及びセクキヌマブ）及び来院（０週目、４週目、２４週目、週及び４８週目）は固定効
果であり、対象はランダム効果である。

図４に示されるように、乾癬患者におけるＩＬ－２２の高い血清中濃度は、両方の治療によって低減されるが、より高速でより大きな低減が、グセルクマブによってもたらされた。健康な対照被験者群（ｎ＝２５）と比較して、ＩＬ－２２の血清中濃度は乾癬患者群（ｎ＝２００）において高く、６．０倍であり、ｐ＜０．０００１であった。ＩＬ－２２の高い血清中濃度の低減幅は、４週目以降の全ての来院時において、セクキヌマブ群（ｎ＝１００）よりも、グセルクマブ群（ｎ＝１００）の方が大きくなっていたが、４週目時点ではグセルクマブ群が１．７４倍であったのに対してセクキヌマブ群では１．２８倍、ただしｐ＝０．０５７であり、２４週目時点では、それぞれ２．７９倍に対して１．２５倍、ただしｐ＜０．０００１であり、４８週目時点では、それぞれ２．８５倍に対して１．２４倍、ただしｐ＜０．０００１であった。

ＬＳ平均：最小二乗平均；ＣＩ：信頼区間。ＬＳ平均及び９５％信頼区間は、反復性測定を伴う混合効果モデルを使用して、対数変換された濃度に基づいて計算され、治療（グセルクマブ及びセクキヌマブ）及び来院（０週目、４週目、２４週目、週及び４８週目）は固定効果であり、対象はランダム効果である。

図５に示されるように、乾癬患者におけるβ－デフェンシン－２（ＢＤ－２）の高い血清中濃度は、両方の治療によって低減されるが、より高速な低減がセクキヌマブによりもたらされ、より持続的な低減がグセルクマブによりもたらされた。健康な対照被験者群（ｎ＝２５）と比較して、ＢＤ－２の血清中濃度は乾癬患者群（ｎ＝２００）において高く、３２倍を超え、ｐ＜０．０００１であった。高い血清ＢＤ－２濃度の低減は、４週目時点において、セクキヌマブ群（ｎ＝１００）が、グセルクマブ群（ｎ＝１００）と比較してより高かった（１３．１倍対５．０倍、ｐ＜０．０００１）が、２４週目時点では同等（１８．４倍対１７．３倍、ｐ＝０．９９）であり、４８週目時点では逆転した（グセルクマブ群の１８．９倍に対して、セクキヌマブ群が１３．７倍、ｐ＜０．０５）。

ＬＳ平均：最小二乗平均；ＣＩ：信頼区間。ＬＳ平均及び９５％信頼区間は、反復性測定を伴う混合効果モデルを使用して、対数変換された濃度に基づいて計算され、治療（グセルクマブ及びセクキヌマブ）及び来院（０週目、４週目、２４週目、週及び４８週目）は固定効果であり、対象はランダム効果である。

図６に示すように、乾癬病変部皮膚における誘導性遺伝子のサブセットは、２４週目時点においては、セクキヌマブよりもグセルクマブによってより良好に正規化された。個々の皮膚生検材料における遺伝子発現の定量化は、ＲＮＡ配列から、ｌｏｇ２変換された１００万あたりの転写スクリプト数として計算した。ベースラインでの病変部皮膚（ＬＳ）と非病変部皮膚（ＮＬ）との間の差次的遺伝子発現が、３５人の乾癬患者の間での対応ｔ検定に基づいて、ｌｏｇ２変換された比率として計算された。１６５５個の遺伝子が、１．５倍超の倍率変化及び０．０５未満の偽発見率（ＦＤＲ）で、ＬＳにおいて発現を増加させた。４週目及び２４週目時点における治療に応じた、ＬＳにおける差次的遺伝子発現を、反復測定を伴う混合効果モデルを使用してｌｏｇ２変換された比率として計算したが、治療（グセルクマブ及びセクキヌマブ）及び来院（４週目及び２４週週目）が固定効果であり、被験者がランダム効果であり、ベースライン（病変部皮膚と非病変部皮膚との間）における差次的遺伝子発現は共変量である。所与の遺伝子について、所与の来院時点での治療に応じた改善度合い（％）は、ＬＳにおける応答に対するｌｏｇ２変換比率対ベースラインでのＬＳ及びＮＬ間の差のｌｏｇ２変換比率の負の比率として計算される。１６５５個の遺伝子の中で、ベースラインのＬＳでの発現が増加したが、３２８個の遺伝子（１９．８％）が、２４週目時点では、セクキヌマブよりもグセルクマブに応答してより大きく改善されたが、これは、グセルクマブに応答して５０％超の改善がもたらされ、改善
度において、グセルクマブとセクキヌマブとの間の差が２５％を超えるものとして定義される。明灰色の線は個々の遺伝子を表し、濃い黒色線は、グセルクマブ（１２６％）対セクキヌマブ（７６％）に対する３２８遺伝子間の改善度（％）の平均を表す。ＧＵＳ：グセルクマブ、ＳＥＣ：セクキヌマブ

図７に示すように、粘膜関連の不変Ｔ（ＭＡＩＴ）細胞に関連する遺伝子群の乾癬病変部皮膚における発現の増加は、２４週目時点においては、セクキヌマブよりもグセルクマブによってより良好に正規化された。明灰色の線は、個々の遺伝子を表す。ＧＵＳ：グセルクマブ、ＳＥＣ：セクキヌマブ。

ＰｓＯはＴ細胞性疾患であり、複数の炎症性サイトカインを産生する皮膚常在Ｔ細胞が、ケラチノサイトの活性化及び増殖をもたらし、ついには皮脂過多、紅斑、及び鱗屑、ＰｓＯ炎症皮膚の特徴をもたらす、免疫応答を調整する際に重要な役割を果たすと考えられている。皮膚及び他の組織中の炎症性Ｔ細胞は、ＩＬ２３Ｒを発現すると考えられ、免疫病理性になるためにＩＬ－２３に依存する。グセルクマブの作用機序をより良く理解するために、本発明者らは、解離した生検材料からの細胞懸濁液のフローサイトメトリーベースの免疫表現型検査によってＰｓＯ皮膚Ｔ細胞を特徴付けようとした。このアプローチを使用して、本発明者らは、２４週目時点での病変部皮膚におけるＣＤ８＋組織常在メモリＴ細胞（ＴＲＭ）の頻度が、ＧＵＳ群においてはベースラインレベルに対して減少した（ｐ＝０．０３６）が、セクキヌマブ群においては減少しなかったことを示した。これにより、２４週目時点において、グセルクマブ群と比較して、セクキヌマブ群におけるＣＤ８のＴＲＭの頻度が高くなった（ｐ＝０．００４８）。

図８に示されるように、２４週目時点において、ＰＳＯ皮膚におけるＣＤ８のＴＲＭの頻度は、グセルクマブによって低減されたが、セクキヌマブによっては低減されなかった。乾癬皮膚Ｔ細胞の特性評価は、解離した生検材料から得られた細胞懸濁液の免疫表現型検査によって行った。ベースラインの病変部皮膚と比較して、ＣＤ８のＴＲＭ（ＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ１０３^＋、及び／又はＣＤ４９ａ^＋）の頻度は、グセルクマブ群（ｎ＝
１１）では２４週目に減少した（ｐ＜０．０５）が、セクキヌマブ群（ｎ＝９）内では減少しなかった。縦回帰モデルを使用し、ＳＡＳ ９．４ソフトウェアを使用して統計分析を実施し、ベースラインにおける病変との差を応答とする、予測因子としてのベースラインにおける病変、要因及び治療と週との間の相互作用期間としての治療及び週、並びに共分散構造としてのＡＲ１を使用した。最小二乗法及び９５％の信頼区間を使用して、ベースライン病変部からの変化としてデータをプロットした。

ＩＬ２３はまた、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能に対する拮抗効果を有することも報告されている。ＰｓＯ血液及び皮膚中で、Ｔｒｅｇが増加することが報告されているが、機能不良であることが報告されている。グセルクマブの作用機序をより良く理解するために、本発明者らは、解離した生検材料からの細胞懸濁液のフローサイトメトリーベースの免疫表現型検査によってＰｓＯ皮膚Ｔ細胞を特徴付けようとした。この新規アプローチを使用して、ＧＵＳ群におけるＴｒｅｇ（ＣＤ３^＋、ＦｏｘＰ３^＋、ＣＤ２５^＋）の頻度が、２４週目時点では、ベースラインレベルに対して維持されたことを示した。比較すると、セクキヌマブで治療された群において、Ｔｒｅｇのレベルは、２４週目時点でベースラインに対して減少した（ｐ＝０．０００１３）。したがって、ＧＵＳは、治療過程中にＴｒｅｇの相対的な頻度を維持することができた。

図９に示されるように、２４週目時点では、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の頻度はセクキヌマブ群では減少したが、グセルクマブ群では減少しなかった。皮膚細胞の免疫表現型検査によるＰＳＯ皮膚Ｔ細胞の特徴付けは、ベースラインと比較して、Ｔｒｅｇ集団の頻度がグセルクマブ群（ｎ＝１１）内に維持されたが、第２４週では、セクキヌマブ群（ｎ＝９）で減少したこと（ｐ＜０．００１）を示した。縦回帰モデルを使用し、ＳＡＳ ９．４ソフトウェアを使用して統計分析を実施し、ベースラインにおける病変との差を応答とする、予測因子としてのベースラインにおける病変、要因及び治療と週との間の相互作用期間としての治療及び週、並びに共分散構造としてのＡＲ１を使用した。最小二乗法及び９５％の信頼区間を使用して、ベースライン病変部からの変化としてデータをプロットした。

グセルクマブ（ＧＵＳ）（商標名ＴＲＥＭＦＹＡ）の作用機序をより良く理解するために、本発明者らは、解離した生検材料からの細胞懸濁液のフローサイトメトリーベースの免疫表現型検査によってＰｓＯ皮膚Ｔ細胞を特徴付けることを求めた。このアプローチを使用して、本発明者らは、ＰｓＯ皮膚中のＣＤ８＋組織常在メモリＴ細胞（ＴＲＭ）に対するＴｒｅｇの相対頻度が、２４週目時点で、ＩＬ１７ＡのｍＡｂブロッカー、セクキヌマブ（ＣＯＳＥＮＴＹＸ）で治療された群と比較して、グセルクマブ群でより高かったことを示した（ｐ＝０．００６）。

図１０に示されるように、２４週目時点において、ＣＤ８組織常在メモリＴ細胞（ＴＲＭ）に対する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の相対頻度が、セクキヌマブ群と比較してグセルクマブ群において高い。皮膚細胞の免疫表現型検査によるＰＳＯ皮膚Ｔ細胞の特徴付けは、２４週目時点におけるセクキヌマブ群（ｎ＝９）と比較して、Ｔｒｅｇ集団対ＣＤ８のＴＲＭ集団の比がグセルクマブ群（ｎ＝１１）において高かった（ｐ＜０．０１）ことを示した。縦回帰モデルを使用し、ＳＡＳ ９．４ソフトウェアを使用して統計分析を実施し、ベースラインにおける病変との差を応答とする、予測因子としてのベースラインにおける病変、要因及び治療と週との間の相互作用期間としての治療及び週、並びに共分散構造としてのＡＲ１を使用した。最小二乗法及び９５％の信頼区間を使用して、ベースライン病変部からの変化としてデータをプロットした。

付録

有効性

安全性

乾癬（ＰｓＯ）に加え、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者のデータのまとめ

体重四分位によって整理された、ＰＡＳＩ９０／ＰＡＳＩ１００及びＩＧＡ０／１

注記：セクキヌマブ３００ｍｇ群において、ベースライン体重を有さない２人の患者がいたため、セクキヌマブ群には５１４人の患者ではなく５１２人の患者のみがリストされている。

注記：グセルクマブ１００ｍｇ群には、ベースライン身長を有さない１人の患者がいたため、上記の分析においては、グセルクマブ群には、５３４人の患者ではなく５３３人の患者のみがリストされている。上記分析において、ベースライン身長を有する患者は５１
１人のみであったため、セクキヌマブ３００ｍｇ群には、５１４人の患者ではなく、ベースライン身長を有する５１１人の患者のみがリストされている。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
患者の乾癬を治療する方法であって、
ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に投与することを含み、
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
前記軽鎖可変領域が、
配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、
配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、
配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列とを含み、
前記重鎖可変領域が、
配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、
配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、
配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列とを含み、
前記患者が、少なくとも４４週間、前記Ｌ－２３に対する抗体で治療され、セクキヌマブ抗体で治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示す、
前記方法。
［発明２］
前記乾癬臨床エンドポイントが、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１である、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４４週後及び／又は４８週後に測定される、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４８週間後に測定される、発明３に記載の方法。
［発明５］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、初回投与、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は８週間ごとに投与される、発明１に記載の方法。
［発明５］
前記セクキヌマブ抗体が、初回投与、前記初回投与の１週間後、前記初回投与の２週間後、前記初回投与の３週間後、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は４週間ごとに投与される、発明１に記載の方法。
［発明６］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、１００ｍｇの用量で投与される、発明１に記載の方法。
［発明７］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、頭皮、爪、手、及び足からなる群から選択される患者の領域において乾癬を治療するのに安全かつ効果的である、発明６に記載の方法。
［発明８］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、組成物中にあり、
前記組成物が、
１００ｍｇ／ｍＬの抗体と、
前記医薬組成物の重量を基準にして、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
４．０ｍＭのヒスチジンと、
６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
前記医薬組成物の重量を基準にして、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、
希釈剤が標準状態の水である。
発明６に記載の方法。
［発明９］
乾癬を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、発明８に記載の方法。
［発明１０］
前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、前記患者における乾癬の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効である、発明１に記載の方法。
［発明１２］
前記患者が、中等度から重度の乾癬で治療される、発明１に記載の方法。
［発明１３］
以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、前記患者をグセルクマブで治療することを決定する工程を更に含む、発明１に記載の方法。
［発明１４］
前記乾癬臨床エンドポイントであるＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１を、初回治療の４４週間後及び／又は４８週間後に測定し、以前にセクキヌ
マブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止し、前記患者をグセルクマブで治療する工程を更に含む、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
前記患者は乾癬性関節炎を患っている、発明１に記載の方法。
［発明１６］
患者の乾癬を治療する方法であって、ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に投与することを含み、
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含み、
前記患者が、少なくとも４４週間、前記Ｌ－２３に対する抗体で治療され、セクキヌマブ抗体で治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示す、
前記方法。
［発明１７］
前記乾癬臨床エンドポイントが、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１である、発明１６に記載の方法。
［発明１８］
前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４４週後及び／又は４８週後に測定される、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４８週間後に測定される、発明１８に記載の方法。
［発明２０］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、初回投与、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は８週間ごとに投与される、発明１６に記載の方法。
［発明２１］
前記セクキヌマブ抗体が、初回投与、前記初回投与の１週間後、前記初回投与の２週間後、前記初回投与の３週間後、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は４週間ごとに投与される、発明１６に記載の方法。
［発明２２］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、１００ｍｇの用量で投与される、発明１６に記載の方法。
［発明２３］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、頭皮、爪、手、及び足からなる群から選択される患者の領域において乾癬を治療するのに安全かつ効果的である、発明２２に記載の方法。
［発明２４］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、組成物中にあり、
前記組成物が、
１００ｍｇ／ｍＬの抗体と、
前記医薬組成物の重量を基準にして、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
４．０ｍＭのヒスチジンと、
６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
前記医薬組成物の重量を基準にして、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、
希釈剤が標準状態の水である、
発明２２に記載の方法。
［発明２５］
乾癬を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、発明２４に記載の方法。
［発明２６］
前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、発明２５に記載の方法。
［発明２７］
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、前記患者における乾癬の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効である、発明１６に記載の方法。
［発明２８］
前記患者が、中等度から重度の乾癬で治療される、発明１６に記載の方法。
［発明２９］
以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、前記患者をグセルクマブで治療することを決定する工程を更に含む、発明１６に記載の方法。［発明３０］
前記乾癬臨床エンドポイントであるＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１を、初回治療の４４週間後及び／又は４８週間後に測定し、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止し、前記患者をグセルクマブで治療する工程を更に含む、発明２９に記載の方法。
［発明３１］
前記患者は乾癬性関節炎を患っている、発明１６に記載の方法。
［発明３２］
全身治療又は光線療法の候補である成人患者における中等度から重度の尋常性乾癬を治療する方法であって、
ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に投与することを含み、
前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含み、
投与量が、０週目、４週目、及びその後は８週間ごとに皮下注射により投与される１００ｍｇであり、
前記抗体が、１回投与量を予め充填したシリンジ内で１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、
前記シリンジが、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０とを含み、
希釈剤が、標準状態の水であり、
前記患者が、前記ＩＬ－２３に対する抗体で、少なくとも４４週間治療されて、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及びＩＧＡ１からなる群から選択される乾癬臨床エンドポイントにおいて、抗体セクキヌマブで治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示す、
前記方法。
［発明３３］
ＩＬ－２３に対する抗体を含む承認された医薬製品を販売及び／又は販売促進する方法であって、
前記方法が、前記ＩＬ－２３に対する抗体による連続的治療後、初回治療から４４週目時点における臨床エンドポイントの結果で、連続的にセクキヌマブで治療をした後、初回治療から４４週目における臨床エンドポイントの結果に対して優越性を有することを宣伝することを含み、
前記ＩＬ－２３に対する抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含む、
前記方法。

Claims (32)

1. 患者の乾癬を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、
   前記医薬組成物は、ＩＬ－２３に対する抗体を含み、
   前記方法は、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、前記ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に皮下投与することを含み、
   前記ＩＬ－２３に対する抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
   前記軽鎖可変領域が、
   配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、
   配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、
   配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列とを含み、
   前記重鎖可変領域が、
   配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、
   配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、
   配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列とを含み、
   前記組成物は、前記患者が、少なくとも４４週間、前記Ｌ－２３に対する抗体で治療されるように用いられて、セクキヌマブ抗体で治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示す、
   前記医薬組成物。
2. 前記乾癬臨床エンドポイントが、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４４週後及び／又は４８週後に測定される、請求項２に記載の組成物。
4. 前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４８週間後に測定される、請求項３に記載の組成物。
5. 前記組成物は、前記ＩＬ－２３に対する抗体が、初回投与、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は８週間ごとに投与されるように用いられる、請求項１に記載の組成物。
6. 前記組成物は、前記ＩＬ－２３に対する抗体が、１００ｍｇの用量で投与されるように用いられる、請求項１に記載の組成物。
7. 前記ＩＬ－２３に対する抗体が、頭皮、爪、手、及び足からなる群から選択される患者の領域において乾癬を治療するのに安全かつ効果的である、請求項６に記載の組成物。
8. 前記医薬組成物の、
   １００ｍｇ／ｍＬの前記ＩＬ－２３に対する抗体と、
   ７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
   ４．０ｍＭのヒスチジンと、
   ６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
   ０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、
   希釈剤が標準状態の水である、
   請求項６に記載の組成物。
9. 前記方法が、乾癬を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項８に記載の組成物。
10. 前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
11. 前記ＩＬ－２３に対する抗体が、前記患者における乾癬の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効なものである、請求項１に記載の組成物。
12. 前記患者が、中等度から重度の乾癬である、請求項１に記載の組成物。
13. 前記乾癬臨床エンドポイントであるＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１が、初回治療の４４週間後及び／又は４８週間後に測定される、請求項１に記載の組成物。
14. 前記患者は乾癬性関節炎を患っている、請求項１に記載の組成物。
15. 患者の乾癬を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、ＩＬ－２３に対する抗体を含み、
    前記方法は、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、前記ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に皮下投与することを含み、
    前記ＩＬ－２３に対する抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含み、
    前記組成物は、前記患者が、少なくとも４４週間、前記Ｌ－２３に対する抗体で治療されるように用いられて、セクキヌマブ抗体で治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示す、
    前記医薬組成物。
16. 前記乾癬臨床エンドポイントが、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１である、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４４週後及び／又は４８週後に測定される、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記乾癬臨床エンドポイントが、前記ＩＬ－２３に対する抗体による初回治療の４８週間後に測定される、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記組成物は、前記ＩＬ－２３に対する抗体が、初回投与、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は８週間ごとに投与されるように用いられる、請求項１５に記載の組成物。
20. 前記セクキヌマブ抗体による前記治療は、当該セクキヌマブ抗体が、初回投与、前記初回投与の１週間後、前記初回投与の２週間後、前記初回投与の３週間後、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は４週間ごとに投与される治療である、請求項１５に記載の組成物。
21. 前記組成物は、前記ＩＬ－２３に対する抗体が、１００ｍｇの用量で投与されるように用いられる、請求項１５に記載の組成物。
22. 前記ＩＬ－２３に対する抗体が、頭皮、爪、手、及び足からなる群から選択される患者の領域において乾癬を治療するのに安全かつ効果的である、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記医薬組成物の、
    １００ｍｇ／ｍＬの前記ＩＬ－２３に対する抗体と、
    ７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
    ４．０ｍＭのヒスチジンと、
    ６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
    ０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０とを含み、
    希釈剤が標準状態の水である、
    請求項２１に記載の組成物。
24. 前記方法が、乾癬を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記ＩＬ－２３に対する抗体が、前記患者における乾癬の症状を低減させるか、臨床的反応を誘発するか、臨床的寛解を誘発若しくは維持するか、疾患の進行を阻害するか、又は前記患者における疾患の合併症を阻害するのに有効なものである、請求項１５に記載の組成物。
27. 前記患者が、中等度から重度の乾癬である、請求項１５に記載の組成物。
28. 前記乾癬臨床エンドポイントであるＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０、及び／又はＩＧＡ１が、初回治療の４４週間後及び／又は４８週間後に測定される、請求項１５に記載の組成物。
29. 前記患者は乾癬性関節炎を患っている、請求項１５に記載の組成物。
30. 全身治療又は光線療法の候補である成人患者における中等度から重度の尋常性乾癬を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、ＩＬ－２３に対する抗体を含み、
    前記方法は、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、前記ＩＬ－２３に対する抗体を臨床的に証明された安全性を有しかつ臨床的に証明された有効な量で前記患者に皮下投与することを含み、
    前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含み、
    前記抗体が、０週目、４週目、及びその後は８週間ごとに皮下注射により１００ｍｇ投与されるように用いられるものであり、
    前記抗体が、１回投与量を予め充填したシリンジ内で１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり、
    前記シリンジが、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースと、４．０ｍＭのヒスチジンと、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、０．０５３％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０とを含み、
    希釈剤が、標準状態の水であり、
    前記患者が、前記ＩＬ－２３に対する抗体で、少なくとも４４週間治療されて、抗体セクキヌマブで治療された患者よりも乾癬臨床エンドポイントにおいてより大きな有効性を示し、前記乾癬臨床エンドポイントが、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００、ＩＧＡ０及びＩＧＡ１からなる群から選択される、
    前記医薬組成物。
31. ＩＬ－２３に対する抗体を含む承認された医薬製品を販売及び／又は販売促進する方法であって、
    前記方法が、以前にセクキヌマブを少なくとも１回投与して治療された患者の治療を中止して、少なくとも４４週間前記ＩＬ－２３に対する抗体を前記患者に皮下投与した後の臨床エンドポイントの結果に対して優越性を有することを宣伝することを含み、
    前記ＩＬ－２３に対する抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域とを含む、
    前記方法。
32. 前記セクキヌマブ抗体による前記治療は、当該セクキヌマブ抗体が、初回投与、前記初回投与の１週間後、前記初回投与の２週間後、前記初回投与の３週間後、前記初回投与の４週間後、及び前記４週間後の投与の後は４週間ごとに投与される治療である、請求項１に記載の組成物。