KR100272077B1 - 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이종 항체, 즉 인간이외의 동물 종의 게놈에서 정상적으로는 발견되지 않는 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자에 의해 암호화된 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물에 관한 것이다.
본 발명의 한 태양에서, 재배열되지 않은 이종의 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 전이유전자는 인간이외의 동물내로 도입되어 인간 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 동물을 형성한다. 그러한 이종의 인간 항체들은 B-세포내에서 생산되고, 그후 이들은 예를들어, 골수종과 같은 불멸화하는 세포계와 융합시킴으로써 또는 단클론성 이중 항체를 생산할 수 있는 세포계를 불멸화하기 위한 다른 기술에 의해 그러한 B-세포를 조작함으로써 불멸화된다.
본 발명은 또한 그러한 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 만들기 위한 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자 뿐만 아니라 전이유전자를 가진 동물내의 내인성 면역글로불린 유전자 좌를 파괴하기 위한 방법 및 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전이유전자 구성물에 사용된 합성 면역글로불린 가변 영역 유전자 분절 레퍼토리를 생성하기 위한 방법 및 이종의 재배열되거나 재배열되지 않은 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 포함하는 동물을 사용하여 이종항체 생산을 유도하는 방법을 포함한다.

Description

이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물{TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES}
본 발명은 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물, 그러한 전이유전자를 가진 동물을 생산하기 위해 사용된 전이유전자, 이종 항체를 생산할 수 있는 불멸화된 B-세포, 내인성 면역글로불린 유전자좌를 파괴하기 위한 방법 및 벡터, 합성 면역글로불린 가변 영역 유전자 분절 레퍼토리를 생성하는 방법 및 이종 항체 생산을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
사람에 있어서 단클론성 항체에 대한 생체내 적용의 개발에 맞서는 주된 장애중의 하나는 비-인간 면역글로불린의 고유의 면역원성이다. 환자들은 설치류 면역글로불린 연속물에 대한 항체를 만듦으로써 치료량의 설치류 단클론성 항체에 반응한다. 이 인간 항-쥐 항체(HAMA)는 치료적 항체를 중화시킬 수 있고 급성 독성을 일으킬 수 있다. HAMA 반응은 면역 결핍 환자에서는 덜 극적이다. 따라서, 고유의 면역원성은 환자의 면역 반응의 일시적인 약화를 포함하는, 이식 거부의 치료를 위한 설치류 단클론성 항체의 사용을 방해하지 않는다. 설치류 항체는 또한 면역결핍을 포함하는 특정 림프종의 치료에 유용할 수도 있다. 그렇지만 면역결핍 환자조차도 안정성 및 효능을 감소시키는 HAMA 반응을 일으킬 수 있다.
단클론성 항체를 생성하기 위한 본 기술은 동물(보통 래트 또는 마우스)을 항원으로 예비-노출(pre-exposing), 즉 초회항원자극함(priming)을 포함한다. 이러한 예비-노출은 항원에 대한 높은 친화성을 갖는 면역글로불린 분자를 분비하는 비장 B-세포의 형성을 야기한다. 그후 초회항원자극을 받은 동물로부터 얻은 비장 세포는 골수종 세포와 융합되어 불멸의, 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 형성한다. 각각의 하이브리도마 클론을 특정한 항원에 대해 유도된 면역글로불린을 생산하는 세포들을 확인하기 위해 선별한다.
개별적인 항체 유전자의 유전적 처리가 제안되어있다. 키메라형 항체 및 상보성 결정 영역(CDR) 이식이라는 두가지의 유전 공학적 접근 방법이 보고되어 있다. 가장 간단한 접근 방법인 키메라형 항체는 항체분자의 가변 및 불변 부분이 분리된 엑손위에 암호화되어 있다는 사실을 이용한다. 재배열된 마우스 항체 유전자의 가변 영역 엑손을 인간 불변 영역 엑손과 함께 단순히 융합시킴으로써, 하이브리드 항체 유전자가 수득될 수 있다(Morrison, S.L., et al. (1984), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855). 상기 접근방법의 주된 문제는 고도로 면역원성인 마우스 Fc 영역이 제거된다 할지라도, 남아있는 마우스 Fab 서열이 여전히 면역원성이라는 점이다(Bruggemann, et al. (1989), J. Exp. Med., 170, 2153-2157). CDR 이식 방법은 항원결합에 마우스 서열만이 포함되는 완전히 인공적인 항체를 생성하기 위해 컴퓨터 모델링을 사용한다(Riechmann, L., et al. (1988), Nature, 332, 323-327). 상기의 접근방법들은 각각 문제의 항원에 대하여 유도된 설치류 단클론성 항체의 사전 특징부여를 필요로 하며, 양자 모두 고도의 가공된 항체를 생산할 수 있는 안정한 형질 감염된 세포주의 생성을 필요로한다.
인간항체의 생산을 위한 다른 접근방법은 면역글로불린 cDNA 서열을 함유하는 세균성 발현 라이브러리의 구성을 포함하는 제안이다(Orlandi, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 86, 3833-3837, 및 Huse, et al. (1989), Science, 246, 1275-1281). 보고된 바로는, 상기 기술은 마우스 cDNA 서열로부터 유도된 항체 단편을 생성하기 위해 사용되었을 뿐이다.
수많은 실험들이 Ig 유전자 재배열을 위해 요구되는 특정 DNA 서열을 결정하기 위한 형질감염된 세포주의 사용을 보고하였다(Lewis 및 Gellert (1989), Cell, 59, 585-588 에 의해 조사됨). 그러한 보고들은 추정된 서열들을 확인하였고 재배열을 위해 사용된 재조합 효소(recombinase)에 대한 상기 서열들의 접근 가능성이 전사에 의해 조절된다고 결론지었다(Yancopoulos and Alt (1985), Cell, 40, 271-281). 보고된 바로는, V(D)J 결합을 위한 서열들은 12 또는 23bp 의 스페이서(spacer)에 의해 분리된 고도로 보존된, 거의 회문구조인 7량체 및 덜 잘 보존된 AT-풍부한 9량체이다(Tonegawa (1983), Nature, 302, 575-581; Hesse, et al. (1989), Genes in Dev., 3, 1053-1061). 보고된 바로는, 효과적인 재조합은 오직 서로 다른 길이의 스페이서 영역을 갖는 재조합 시그날 서열을 포함하는 위치들 사이에서만 일어난다.
다양한 형태의 면역글로불린 유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 마우스의 제조도 역시 보고되어 있다. 재조합된 마우스 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 유전자가 전이유전자를 가진 마우스의 제조에 사용되었다. 그러한 전이유전자는 보고된 바로는 내인성 Ig 유전자의 재배열을 배제할 수 있다(예를들어, Weaver et al. (1985), Cell, 42, 117-127; Iglesias, et al. (1987), Nature, 330, 482-484; Storb et al. (1985), Banbury Reports, 20, 197-207; Neuberger et al. (1989), Nature, 338, 350-352; Hagman et al. (1989), J. Exp. Med., 169, 1911-1929; 및 Storb (1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt 및 T.H. Rabbitts eds. PP. 303-326 참조). 또한 μ 또는 γ1 불변영역을 포함하는 기능적으로 재배열된 인간 Ig 유전자가 전이유전자를 지닌 마우스에서 발현되었다(Yamamura, et al. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2152-2156; Nussenzweig, et al. (1987), Science, 236, 816-819). μ 재배열된 중쇄 유전자의 경우에, 내인성 면역글로불린 유전자 좌의 대립 유전자 배제(allelic exclusion)가 보고되었다. 그렇지만, 대립 유전자 배제는 모든 전이유전자를 가진 B-세포에서 항상 일어나는 것은 아니다[예를들어, Rath, et al. (1989), J. Immunol., 143, 2074-2080(재배열된 μ유전자 구성물); Manz, et al. (1988), J. Exp. Med., 168, 1363-1381(막통과 엑손이 결여된 μ 전이유전자는 내인성 유전자의 재배열을 방해하지 않는다); Ritchie, et al. (1984), Nature, 312, 517-520 및 Storb, etl al. (1986), Immunol. Rev., 89, 85-102(안정한 중쇄/경쇄 복합체를 형성할 수 있는 재배열된 κ 전이유전자를 발현하는 전이유전자를 가진 마우스는 내인성 중쇄 유전자를 정확하게 재배열하지 못하는 B-세포내에서 내인성 κ유전자를 재배열할 뿐이다); 및 Manz, et al. (1988), J. Exp. Med., 168, 1363-1381(중쇄와 결합할 수 없는 경쇄를 암호화하는 κ유전자를 포함하는 전이유전자를 지닌 마우스는 단지 저수준의 대립유전자 배제를 나타낸다) 참조. 또한 Nussenzweig, et al. (1988), Nature, 336, 446-450); Durdik, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2346-2350; 및 Shimizu, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 8020-8023 참조].
체세포 변이도 역시 과면역화된(hyperimmunized) 전이유전자를 가진 마우스내의 15kb 마우스 κ 유전자 구성물에서 (O' Brien, et al. (1987), Nature, 326, 405-409; Storb(1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt, 및 T.H. Rabbitts, eds. pp. 303-326) 및 μ 중쇄 전이유전자의 가변부분에서(Durdik, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 86, 2346-2350) 보고되었다. 비록 조직배양세포에서 연구되었을지라도, Ig 유전자 재배열은 전이유전자를 가진 마우스에서는 널리 조사되지는 않았다. 마우스에 도입된 재배열 시험 구성물을 기술하는 단지 소수의 보고서만이 발표되었다[Buchini, et al. (1987), Nature, 326, 409-411(재배열되지 않은 닭 λ전이유전자); Goodhart, et al. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 4229-4233)(재배열되지 않은 토끼 κ 유전자); 및 Bruggemann, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 6709-6713(하이브리드 마우스-인간 중쇄)]. 그렇지만, 그러한 실험들의 결과는 전이유전자의 불완전한 또는 최소의 재배열을 생산해 내는 몇몇 경우에 있어서 변하기 쉽다.
전술한 사실을 기초로 하여, 이종의 단클론성 항체, 즉 인간 이외의 종으로부터 유도된 인간 유래의 항체에 대한 요구가 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명의 목적은 특정종에서 치료적으로 사용될 수 있도록 고안된 단클론성 항체의 원천을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 인간 항체와 같은 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물이 제공된다.
또한, 이종 항체를 발현할 수 있는 그러한 전이유전자를 가진 동물로부터 얻은 B-세포를 제공하는 것이 목적이며, 여기에서 그러한 B-세포는 특정 항원에 대하여 특이적인 단클론성 항체의 원천을 제공하도록 불멸화된다.
상기 전술한 목적에 따라, 본 발명의 또다른 목적은 그러한 이종의 단클론성 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 세포를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 전술한 인간이외의 전이유전자를 가진 동물을 생산하는데 유용한 이종의 재배열되지 않거나 재배열된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 전이유전자를 가진 동물에서 내인성 면역글로불린 유전자좌를 파괴하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 전술한 전이유전자를 가진 인간이외의 동물에서 이종 항체 생산을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 하나 이상의 전이유전자를 구성하기 위해 사용되는 면역글로불린 가변 영역 유전자 분절 레퍼토리를 만드는 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 논의된 참고문헌들은 본 출원의 출원일 보다 앞선 그의 발표내용만이 제공된다. 본 명세서 중의 어느것도 본 발명자들이 선행발명에 의한 그러한 발표내용보다 선행할 권리가 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.
도 1는 재배열되지 않은 게놈 DNA 및 재배열된 면역글로불린 중쇄 유전자로부터 발현된 mRNA 에서 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 구조영역(framework region) FR1, FR2, FR3 및 FR4 를 나타낸다.
도 2는 인간 λ사슬 유전자좌를 나타낸다.
도 3는 인간 κ사슬 유전자좌를 나타낸다.
도 4는 인간 중쇄 유전자좌를 나타낸다.
도 5 및 도 6는 합성 V 분절 레퍼토리를 생성하기 위한 계획을 나타낸다.
도 7는 내인성 면역글로불린 유전자좌의 기능적인 파괴를 위한 계획을 나타낸다.
도 8는 B-세포의 성숙화에 이르는 T-세포 매개된 2 차 반응을 나타낸다.
도 9는 두개의 서로다른 항원에 반응한 B-세포의 체세포변이 및 클론 확장(clonal expansion)을 나타낸다.
도 10는 인간 γ3 및 γ1 불변 영역을 포함하는 25Kb 단편과 뒤따르는 래트 사슬 3′ 증진자 서열을 포함하는 700bp 단편에 연결된 재배열된 IgM 유전자를 포함하는 전이유전자 구성물을 나타낸다.
도 11는 생체내 상동 재조합을 통해 경쇄 전이유전자를 형성하기 위해 사용되는 단편들이 표시된 인간 κ사슬 유전자좌의 제한지도를 나타낸다.
도 12는 pGP1 의 구성을 나타낸다.
도 13는 pGP1 에 포함된 폴리링커(polylinker)의 구성을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 인간 중쇄 전이유전자를 구성하기 위해 사용된 단편들을 나타낸다.
도 15는 pHIG1 및 pCON1 의 구성을 나타낸다.
도 16는 pRE3(래트 증진자 3′)내로 삽입되고 pREG2 를 형성하는 인간 Cγ1 단편을 나타낸다.
도 17는 pHIG3′및 PCON 의 구성을 나타낸다.
도 18는 본 발명의 전이유전자의 구성에 사용된 인간 D 영역 분절을 포함하는 단편을 나타낸다.
도 19는 pHIG2(D 분절포함 플라스미드)의 구성을 나타낸다.
도 20는 본 발명의 전이유전자의 구성에 사용된 인간 Jκ및 인간 Cκ유전자 분절을 포함하는 단편을 나타낸다.
도 21는 pEμ의 구조를 나타낸다.
도 22는 pKapH 의 구성을 나타낸다.
도 23a 내지 도 23d는 마우스의 내인성 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 기능적으로 파괴하기 위한 양성-음성 선택벡터의 구성을 나타낸다.
도 24a 내지 도 24c는 마우스의 내인성 경쇄 면역글로불린 유전자좌를 기능적으로 파괴하기 위한 양성-음성 선택벡터의 구성을 나타낸다.
도 25는 카파 경쇄 표적화 벡터(targeting vector)의 구조를 나타낸다.
도 26a 및 도 26b는 마우스 중쇄 표적화 벡터의 구조를 나타낸다.
도 27은 벡터 pGPe 의 지도를 나타낸다.
도 28은 벡터 pJM2 의 구조를 나타낸다.
도 29는 벡터 pCOR1 의 구조를 나타낸다.
도 30은 pIGM1, pHCl 및 pHC2 를 위한 전이유전자 구성물을 나타낸다.
도 31은 pγe2 의 구조를 나타낸다.
도 32는 pVGE1 의 구조를 나타낸다.
도 33은 pHCl 전이유전자를 가진 마우스에서 인간 Ig 발현의 분석결과를 나타낸다.
도 34는 pJCK1 의 구조를 나타낸다.
도 35는 합성 중쇄 가변 영역의 구성을 나타낸다.
전술한 목적들에 따라, 본 발명의 한 태양으로, 전이유전자를 가진 동물의 생식세포선(germline)에 재배열된, 재배열되지 않은 또는 재배열된 그리고 재배열되지 않은 배합의 이종의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물이 제공된다. 전술한 동물 각각에 대하여, 기능적으로 재배열된 이종의 중쇄 및 경쇄 면역 글로불린 전이유전자가 전이유전자를 가진 동물의 B-세포에서 발견된다.
재배열되지 않은 이종의 중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 숙주인 인간이외의 동물내로 도입하여 중쇄 및 경쇄 이종의 면역글로불린 유전자를 포함하는, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 또는 하나 또는 다른 또하나의 전이유전자를 포함하는 중간동물을 생산한다. 그러한 중간동물의 생식세포 선에 합체될때, 중쇄 전이유전자를 포함하는 것과 경쇄 전이유전자를 포함하는 것의 교배로 중쇄 및 경쇄 이종 면역글로불린 전이유전자를 모두 포함하는, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 생산한다.
본 발명의 전이유전자는 적어도 하나의 가변 유전자 분절, 하나의 다양성 유전자 분절, 하나의 결합 유전자 분절 및 하나의 불변 영역 유전자 분절을 암호화하는 DNA 를 함유하는 중쇄 전이유전자를 포함한다. 면역글로불린 경쇄 전이유전자는 적어도 하나의 가변 유전자 분절, 하나의 결합 유전자 분절 및 하나의 불변 영역 유전자 분절을 암호화하는 DNA 를 함유한다. 경쇄 및 중쇄 유전자 분절을 암호화하는 유전자 분절은 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 구성하지 않는 종으로부터 유래한 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자 분절을 암호화하는 DNA 로부터 유래되거나, 또는 그에 상응한다는 점에서 전이유전자를 가진 인간이외의 동물에 대하여 이종이다. 본 발명의 한 태양에서, 전이유전자는 각각의 유전자 분절이 기능적인 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄를 암호화하기 위하여 재배열되지 않도록 구성된다. 그러한 재배열되지 않은 전이유전자들은 항원에 노출되었을때 전이유전자를 가진 인간이외의 동물내에서 유전자 분절의 재조합(기능적인 재배열) 및 생성된 재배열된 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 체세포 변이를 가능케한다.
본 발명의 한 태양에서, 이종의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자들은 재배열되지 않은 이종 DNA 의 비교적 큰 단편을 함유한다. 그러한 단편들은 통상적으로 이종의 면역글로불린 유전자좌로부터 얻은 C, J(및 중쇄의 경우, D)의 실질적인 부분을 함유한다. 또한, 그러한 단편은 가변 유전자 분절의 실질적인 부분도 역시 함유한다.
또다른 구현예에서, HP 레이저제트 시리즈II HP 레이즈 II. PR 분절. 그러한 전이유전자 구성물에서, 다양한 조절 서열들, 예를들어, 프로모터, 증진자(enhancer), 클라스 전환(class switch) 영역, 재조합 시그날등은 이종 DNA 로부터 유도된 상응하는 서열을 함유한다. 다른 한편으로, 그러한 조절 서열들은 본 발명에서 사용된 인간이외의 동물과 동일하거나 관련된 종들로부터 유도된 전이유전자내로 합체될 수도 있다. 예를들어, 인간 면역글로불린 유전자 분절은 전이유전자를 가진 마우스내에서 사용하기 위해 설치류 면역글로불린 증진자 서열과 함께 전이유전자내에 결합될 수 있다.
본 발명의 방법에서는, D-세포 분화동안 VDJ 결합을 겪게되는 생식세포선의 재배열되지 않은 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 전이유전자를 함유하는, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 항원과 접촉시켜 2 차 레퍼토리 B-세포에서 이종 항체의 생산을 유도한다. 그러한 유도는 1 차 레퍼토리 B-세포에 포함된 재배열된 중쇄 및/또는 경쇄 전이유전자에 체세포변이를 일으켜 항원에 대한 높은 친화성 및 특이성을 갖는 이종항체를 생산하게 한다.
그러한 항체 생산 B-세포는 바이러스를 사용하여, 또는 암유전자(oncogene)를 포함하는 DNA 구성물을 사용하여 형질전환시킴으로써 불멸화하거나, 골수종 세포계와 융합시켜 항체 분비 하이브리도마를 형성함으로써 불멸화할 수 있다. 각각의 예에서, 특정 항원에 대한 충분한 친화성 및 특이성을 갖는 클론들을 선별하여 전이유전자의 면역글로불린 유전자 분절이 유도되어나온 종에서 낮은 면역원성을 갖는 단클론성 항체의 원천을 제공한다.
본 발명에 사용될 인간이외의 동물에 있는 내인성 면역글로불린 유전자좌를 파괴하기 위한 벡터 및 방법들도 역시 본 발명에 포함된다. 그러한 벡터 및 방법들은 본 발명에 사용된 인간이외의 동물에 대하여 내인성인 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄를 암호화하는 유전자 분절의 한 집단의 기능적 파괴를 목표로 하도록 구성된 전이유전자, 바람직하게는 양성-음성 선택 벡터를 사용한다. 그러한 내인성 유전자 분절은 다양성, 결합 및 불변 영역 유전자 분절을 포함한다. 본 발명의 상기 태양에서, 양성-음성 선택 벡터를 인간이외의 동물의 적어도 하나의 배의 간상 세포(embryonic stem cell)와 접촉시키고, 그다음 양성-음성 선택 벡터가 상동 재조합에 의해 인간이외의 동물의 게놈내로 통합된 세포를 선택한다. 이식 후에, 생성된 전이유전자를 갖는 인간이외의 동물은 벡터의 동종 통합의 결과로서 면역글로불린-매개된 면역 반응을 실질적으로 일으킬 수 없다. 그러한 면역 결핍된 인간이외의 동물은 그후 면역 결핍증의 연구를 위해 사용되거나 이종의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자의 수용체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 전이유전자에 사용되는 합성 가변 영역 유전자 분절 레퍼토리를 생성하기 위한 방법을 포함한다. 방법은 면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단을 생성하는 것을 포함하는데 각각의 V 분절 DNA 는 면역글로불린 V 분절을 암호화하고 양 말단에 제한 엔도뉴클레아제의 절단 인지부위를 포함한다. 그후 면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단을 연쇄하여 합성 면역글로불린 V 분절 레퍼토리를 형성한다.
본 발명의 또다른 태양은 전이유전자를 가진 동물의 생식세포선에 기능적으로 재배열된 이종의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 포함하는, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 포함한다. 그러한 동물들은 그러한 재배열된 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 발현하는 1 차 레퍼토리 B-세포를 포함한다. 그러한 B-세포는 항원과 접촉했을때 체세포변이를 거쳐 항원에 대하여 높은 친화성 및 특이성을 갖는 이종 항체를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 갖는 생식세포선 세포를 포함하는, 전이유전자를 가진 동물을 포함하는데, 상기 전이유전자 중 하나는 재배열된 유전자 분절을 포함하고 다른 하나는 재배열되지 않은 유전자 분절을 포함한다. 바람직한 태양에서, 재배열된 전이유전자는 경쇄 면역글로불린 전이유전자이고 재배열되지않은 전이유전자는 중쇄 면역글로불린 전이유전자이다.
본 발명은 또한 재배열된 중쇄 및 경쇄 이종 면역글로불린 전이유전자를 갖는 1 차 레퍼토리 B-세포를 포함하는 전이유전자를 가진 동물에서 이종 항체를 생산하는 방법을 포함한다. 그러한 전이유전자를 가진 동물은 전술한 전이유전자를 가진 동물 중 어느것으로부터도 수득될 수 있다. 그러므로, 생식세포선에 재배열되지 않은 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물, 재배열된 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물 및 하나의 재배열된 전이유전자 및 하나의 재배열되지 않은 전이유전자를 포함하는 동물은 각각 재배열된 이종의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 갖는 1 차 레퍼토리 B-세포를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 제 1 항원에 결합할 수 있는 목적하는 제 1 이종항체가 생산된다. 그러한 동물들의 1 차 레퍼토리 B-세포내의 재배열된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자는 제 2 의 공지항원에 대해 충분한 친화성을 갖는 1 차 레퍼토리 항체를 생산하는 것으로 알려져 있다. 이 방법에서는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 제 1 및 제 2 항원과 순차적으로 또는 동시에 접촉시킴으로써 재배열된 전이유전자의 체세포변이에 의해 제 1 이종항체의 생산을 유도한다. 그후, 이렇게 생산된 2 차 레퍼토리 B-세포를 제 1 항원에 결합할 수 있는 목적 단클론성 항체의 생산을 불멸화하기 위해 전술한 바와같이 조작한다.
본 발명은 또한, 복제기점(ORI), 사본 조절 영역(예를들어, ROP 또는 pACYC177 의 사본 조절 영역, 또는 당업자에게 공지된 다른 것들), 및 클로닝 부위를 가진, 큰 DNA 단편(예를 들어, 면역글로불린 게놈 단편)을 클로닝하는데 유용한 플라스미드를 포함한다. 플라스미드는 또한 암피실린 내성 유전자(ampR)의 것과 같은 내인성 플라스미드-유도된 프로모터의 하류에 전사 종결자(예를들어, trpR또는 당업자에게 공지된 다른 것들)를 포함한다. 전사 종결자는 클로닝 부위의 상류에 위치하므로 프로모터로부터 시작된 전사물은 클로닝 부위의 상류에서 종결된다. 바람직한 태양에서, 클로닝 부위는 더 일반적인 제한 부위를 구성하는 6 개 이하의 뉴클레오티드 대신에, 7, 8 또는 그 이상의 뉴클레오티드로 이루어진 부위인 드문 제한 부위들; 예를들어, Not I, Sfi I, 및 Pac I 에 인접해 있다. 드문 제한부위는 또한 자연적인 DNA 서열에서는 드물게 나타나는; 즉, 약 8,000-10,000 뉴클레오티드당 1 회보다 덜 빈번하게 나타나는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 부위를 포함한다.
외래 항원 자극에 대하여 이종 항체 레퍼토리로 반응하는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물의 고안은 전이유전자를 가진 동물내에 포함된 이종 면역글로불린 전이유전자가 B-세포 발생의 경로를 통하여 정확하게 기능하는 것을 필요로한다. 따라서, 본 발명의 한 태양에서 전이유전자는 면역 반응도중에 하기 (1) 내지 (8) 중의 어느 하나 또는 모두를 생산할 수 있도록 구성된다: (1) 고도의 및 세포-타입 특이적 발현, (2) 기능적인 유전자 재배열, (3) 대립유전자 배제의 활성화 및 그에 대한 반응, (4) 충분한 1 차 레퍼토리의 발현, (5) 시그날 형질도입, (6) 클라스 전환, (7) 체세포 고변이(Somatic hypermutation) 및 (8) 전이유전자 항체 유전자좌의 우세.
하기 발표로부터 분명한 바와같이, 전술한 표준의 무두가 충족될 필요는 없다. 예를들어, 전이유전자를 가진 동물의 내인성 면역글로불린 유전자좌가 기능적으로 파괴된 태양에 있어서, 전이유전자는 대립유전자 배제를 활성화할 필요가 없다. 또한, 전이유전자가 기능적으로 재배열된 중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 유전자를 포함하는 태양에 있어서는, 기능적인 유전자 재배열이라는 제 2 표준은 최소한 이미 재배열된 전이유전자에 대해서는 필요치 않다. 분자 면역학에 대한 예비 지식을 위해서는 '기초 면역학'(Fundamental Immunology, 2nd edition(1989), Paul William E., ed. Raven Press, N.Y.)을 참고하라.
항체의 구조 및 생성
면역글로불린은, 항체로서도 알려져 있는데, 모든 포유동물의 혈청 및 조직액에 존재하는 당단백(glycoproteins)의 한 그룹이다. 그들은 전구체 B 임파구(여기에서는 '1 차 레퍼토리 B-세포'로서 언급됨)로부터 발생한 플라즈마 세포(여기에서는 또한 '제 2 차 레퍼토리 B-세포'로서 언급됨)에 의해 대량으로 생산된다. 그러한 1 차 레퍼토리 B-세포는 완전히 분화된 2 차 레퍼토리 B-세포에 의해 생산된 것과 유사한 막-결합 면역글로불린을 가지고 있다. 1 차 레퍼토리 B-세포 및 외래 항원사이의 접촉이 항체 형성의 유도를 위해 필요하다.
모든 면역글로불린의 기본구조는 디설파이드 결합에 의해 연결된 2 개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 및 2 개의 동일한 중쇄 폴리펩티드로 구성된 단위체를 기초로 한다. 각 경쇄는 가변 경쇄 영역 및 불변 경쇄 영역으로서 알려진 두개의 영역을 포함한다. 비슷하게, 면역글로불린 중쇄는 가변 중쇄 영역 및 불변 중쇄 영역으로 표시된 두개의 영역을 포함한다. 중쇄 또는 경쇄의 불변 영역은 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 유전자 분절로서 언급되는 게놈서열에 의해 암호화된다. 특정 중쇄 유전자 분절의 사용이 면역글로불린의 클라스를 규정한다. 예를들어, 인간에서는 μ 불변 영역 유전자 분절이 항체의 IgM 클라스를 규정하는 반면에 γ, γ2, γ3 또는 γ4 불변 영역 유전자 분절은 항체의 IgG 클라스뿐만 아니라 IgG 서브클라스 IgG1 내지 IgG4 를 규정한다.
면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변영역은 함께 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. 넓은 범위의 항원에 결합할 수 있도록 하기 위한 항체의 상기 영역에서의 다양성에 대한 필요 때문에, 초기 또는 1 차 레퍼토리 가변영역을 암호화하는 DNA 는 특이한 가변영역 유전자 분절의 패밀리로부터 유도된 다수의 서로 다른 DNA 분절을 포함한다. 경쇄 가변영역의 경우에, 그러한 패밀리는 가변(V) 유전자 분절 및 결합(J) 유전자 분절을 포함한다. 이렇게, 경쇄의 초기 가변영역은 유기체의 게놈 DNA 에 포함된 V 및 J 유전자 분절의 패밀리로부터 각각 선택된 하나의 V 유전자 분절 및 하나의 J 유전자 분절에 의해 암호화된다. 중쇄 가변영역의 경우에는, 중쇄의 초기 또는 1 차 레퍼토리 가변영역을 암호화하는 DNA 는 게놈 DNA 에 있는 면역글로불린 유전자 분절의 적합한 V, D 및 J 패밀리로부터 각각 선택된 하나의 중쇄 V 유전자 분절, 하나의 중쇄 다양성(D) 유전자 분절 및 하나의 J 유전자 분절을 포함한다.
1 차 레퍼토리
중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 암호화하는 DNA 를 생성하기 위한 방법은 우선 B-세포를 발생시키는 것으로 시작된다. 다양한 면역글로불린 유전자 분절의 결합전에, V, D, J 및 불변(C) 유전자 분절이 1 차 레퍼토리 B-세포의 전구체내의 V, D, J 및 C 유전자 분절의 집단에서 대부분 발견된다. 일반적으로, 중쇄 및 경쇄에 대한 모든 유전자 분절은 단일 염색체상에 비교적 매우 근접한 곳에 위치한다. 다양한 면역글로불린 유전자 분절의 재조합전의 그러한 게놈 DNA 는 여기에서 '재배열되지 않은' 게놈 DNA 로서 언급된다. B-세포 분화 동안에, V, D, J(또는 경쇄 유전자의 경우에는 단지 V 및 J) 유전자 분절의 적합한 패밀리 구성원중 각각 하나가 재조합되어 기능적으로 재배열된 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 형성한다. 그러한 기능적인 재배열은 가변 영역 분절의 것으로서 기능적인 가변영역을 암호화하는 DNA 를 형성한다. 상기의 유전자 분절 재배열 과정은 연속적인 것처럼 보인다. 우선, 중쇄 D-대-J 결합부가 만들어진 후, 중쇄 V-대-DJ 결합부 및 경쇄 V-대-J 결합부가 만들어진다. 경쇄 및/또는 중쇄에서 기능적인 가변 영역의 초기 형태를 암호화하는 DNA 는 '기능적으로 재배열된 DNA' 또는 '재배열된 DNA'로서 언급된다. 중쇄의 경우에, 그러한 DNA 는 '재배열된 중쇄 DNA'로서 언급되고, 경쇄의 경우에, 그러한 DNA 는 '재배열된 경쇄 DNA'로서 언급된다. 유사한 용어가 본 발명의 전이유전자의 기능적 재배열을 기술하기 위해 사용된다.
기능적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 형성하기위한 가변 영역 유전자 분절의 재조합은 재조합될 수 있는 V, D 및 J 분절의 측면에 위치하는 재조합 시그날 서열(RSS′S)에 의해 매개된다. RSS′S 는 직접 재조합에 필요 충분적이며 2 분 염색체-대칭성 7 량체, AT-풍부 9 량체 및 12 또는 23 염기쌍의 개재 스페이서 영역을 포함한다. 상기 시그날은 D-J(또는 V-J) 재조합을 지니고 기능적으로 교환가능한 서로다른 위치 및 종들사이에서 보존된다(Oettinger et al. (1990), Science, 248, 1517-1523 및 그에 언급된 참고문헌 참조). 7 량체는 서열 CACAGTG 또는 그의 유사물을 포함하며 비보존적인 서열의 스페이서 및 서열 ACAAAAACC 또는 그의 유사물을 갖는 9 량체가 뒤따른다. 상기 서열들은 J 상에서, 또는 V 및 D 유전자 분절 각각의 하류쪽에서 발견된다. 생식세포선 D 및 J 분절의 바로 앞에는 다시 두개의 재조합 시그날 서열이 있는데, 첫 번째는 9 량체이고 다음에 다시 7 량체가 비보존적 서열에 의해 분리되어 있다. VL, VH또는 D 분절을 따르는 7 량체 및 9 량체 서열은 그들이 재조합하는 JL, D 또는 JH를 앞서는 서열들에 대하여 상보적이다. 7 량체 및 9 량체 서열사이의 스페이서는 12 염기쌍 길이이거나 22 내지 24 염기쌍 길이이다.
V, D 및 J 분절의 재배열외에도, 경쇄내의 V 및 J 분절 사이 및 중쇄의 D 및 J 분절사이의 다양한 재조합에 의하여 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 1 차 레퍼토리에 또다른 다양성이 생성된다. 그러한 다양한 재조합은 그러한 분절들이 결합되는 정확한 장소에서의 변화에 의해 생성된다. 경쇄에서 그러한 변화는 통상적으로 V 유전자 분절의 마지막 코돈 및 J 분절의 첫 번째 코돈 사이에서 일어난다. 결합에 있어서 유사한 부정확성은 중쇄 염색체상에서 D 및 J H 분절사이에서 일어나며 10 뉴클레오티드만큼 더 확장될 수도 있다. 또한, 몇몇 뉴클레오티드가 게놈 DNA 에 의해 암호화 되지 않는 D 및 JH사이 및 VH및 D 유전자 분절 사이에 삽입될 수 있다. 이러한 뉴클레오티드의 삽입은 N-영역 다양성으로서 알려져 있다.
VJ 및/또는 VDJ 재배열 후에, 재배열된 가변 영역 및 재배열된 가변영역으로부터 하류에 위치한 하나 이상의 불변영역 유전자 분절의 전사로 1 차 RNA 전사물이 생산되고 이는 적합한 RNA 스플라이싱에 의해 전 길이의 중쇄 또는 경쇄 면역 글로불린을 암호화하는 mRNA 가 된다. 그러한 중쇄 및 경쇄는 B-세포의 막통과 영역을 통한 면역글로불린의 분비 및/또는 막통과 영역내로의 삽입을 수행하는 리더 시그날 서열을 포함한다. 상기 시그날 서열을 암호화하는 DNA 는 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린의 가변영역을 형성하기 위해 사용된 V 분절의 첫번째 엑손내에 포함되어 있다. 적합한 조절 서열도 역시 mRNA 내에 존재하여 mRNA 의 해독을 조절함으로써 암호화된 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 폴리펩티드를 생산하며 이는 서로 적절하게 결합하여 항체분자를 형성한다.
가변영역 유전자 분절에서의 그러한 재배열 및 그러한 결합동안에 일어날 수 있는 다양한 재조합의 최종 효과는 1 차 항체 레퍼토리의 생산이다. 일반적으로, 이단계까지 분화된 각각의 B-세포는 단일한 1 차 레퍼토리 항체를 생산한다. 상기 분화 과정동안, 기능적으로 재배열된 Ig 유전자내에 포함된 것들 외의 유전자 분절의 기능적인 재배열을 억제하는 세포내 사건들이 일어난다. 배수성 B-세포들이 그러한 단독-특이성을 유지하는 방법을 대립유전자 배제(allelic exclusion)라고 한다.
2차 레퍼토리
1 차 레퍼토리를 포함하는 서열들의 집합내로부터 면역글로불린을 발현하는 B-세포 클론들은 외래항원에 대하여 반응하기 위해 즉시 사용할 수 있다. 단순한 VJ 및 VDJ 결합에 의해 생성된 제한된 다양성 때문에, 소위 1 차 반응에 의해 생산된 항체들은 비교적 낮은 친화성을 가진다. 두가지 다른 타입의 B-세포들이 상기 초기 반응을 구성한다: 1 차 항체-형성 세포들의 전구체 및 2 차 레퍼토리 B-세포의 전구체(Linton, et al. (1989), Cell, 59, 1049-1059). 첫번째 타입의 B-세포는 특정 항원에 대한 반응으로 IgM-분비 플라즈마 세포로 성숙한다. 다른 B-세포는 T-세포 의존성 성숙 경로로 들어감으로써 항원에 대한 초기 노출에 대하여 반응한다. 체세포 변이(때때로 고변이로서도 역시 언급됨)로 명명된 과정에 의해 두번째 수준의 다양성이 생성되는 시기는 바로 B-세포의 T-세포 의존성 성숙동안이다. 상기 1 차 레퍼토리 B-세포는 외래 항원에 결합하고 그를 흡수하기 위해 그들의 표면에 있는 면역글로불린 분자를 사용한다. 만약 외래 항원이 단백질이거나 또는 다른 단백질 항원에 물리적으로 연결되어 있다면, 단백질 항원은 가공되고 세포 표면에서 대 조직적합성 복합체(MHC)에 의해 헬퍼 T-세포에게 제공되고 이는 다시 B-세포의 성숙을 유도한다(Lanzavecchia(1985), Nature, 314, 537). B-세포의 이러한 총체적인 성숙은 2 차 반응으로서 알려져 있다.
항원 자극받은 B-세포 클론의 T-세포 의존적 성숙동안, 세포 표면상의 항체분자의 구조는 2 가지 방법으로 변한다: 불변 영역은 비-IgM 서브타입으로 전환하고 가변 영역의 서열은 수많은 단일 아미노산 치환에 의해 변형되어 더높은 친화성을 갖는 항체 분자를 생성한다. 이러한 체세포 변이과정 후에 더높은 친화성 클론의 선택이 일어나 Ig 매개된 면역 반응을 특징으로 하는 고도로 특이적이고 굳게 결합하는 면역글로불린이 생성된다.
앞에서 지시된 바와같이, Ig 중쇄 및 경쇄의 각 가변 영역은 항원 결합 도메인을 포함한다. 2 차 반응중의 체세포 변이가 고변화 영역 1, 2 및 3 으로도 역시 언급되는 세개의 상보적인 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 V 영역을 통하여 일어난다는 사실이 아미노산 및 핵산 서열 분석에 의해 결정되었다. CDR1 및 CDR2 는 가변 영역 분절내에 위치하는 반면, CDR3 는 대부분 V 및 J 유전자 분절 또는 V,D 및 J 유전자 분절 사이의 재조합의 결과이다. DCR1, 2 또는 3 으로 구성되지 않은 가변 영역의 부분은 보통 FR1, FR2, FR3 및 FR4 로 표시되는 구조 영역(framework region)으로서 언급된다(도 1). 고변이동안, 재배열된 DNA 는 변이되어 바뀐 Ig 분자를 가진 새로운 클론이 생긴다. 외래 항원에 대한 더 높은 친화성을 가진 상기 클론들은 헬퍼 T-세포에 의해 선택적으로 확장되어 발현된 항체의 친화성 성숙을 일으킨다. 클론선택(clonal selection)은 통상적으로 CDR1, 2 및/또는 3 영역내에 새로운 변이를 포함하는 클론의 발현을 야기한다. 그렇지만, 상기 영역 밖에서의 변이도 역시 일어나며 이는 항원 결합 도메인의 특이성 및 친화성에 영향을 미친다.
이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
본 발명의 한 태양에서 전이유전자를 가진 인간이외의 동물은 적어도 하나의 본 발명의 면역글로불린 전이유전자(이후에 논의됨)를 인간이외의 동물의 접합체(zygote) 또는 초기 배(early embryo) 내로 도입시킴으로써 생산된다. 본 발명에서 사용된 인간이외의 동물은 일반적으로 면역글로불린 유전자 분절을 재배열하여 1 차 항체 반응을 생산할 수 있고, 또한 그러한 재배열된 Ig 유전자의 체세포 변이를 통하여 2 차 반응을 일으킬 수 있는 어떠한 포유동물도 포함한다. 특히 바람직한 인간이 외의 동물은 마우스 또는 설치과(rodent family)에 속하는 다른 동물이다. 마우스는 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자좌의 게놈 조직을 포함하여 그의 면역계가 광범위하게 연구되어 있기 때문에 특히 유용하다(예를들어, Immunoglobulin genes, Academic Press, T.Honjo, F.W.Alt 및 T.H.Rabbitts, eds, (1989)참조).
그렇지만, 본 발명은 마우스의 사용에 한정되지는 않는다. 오히려, 1 차 및 2 차 항체 반응을 일으킬 수 있는 어떠한 인간이외의 포유동물도 사용할 수 있다. 그러한 동물들은 침팬지와 같은 인간이외의 영장류, 소, 양 및 돼지 종, 설치과의 다른 동물, 예를들어 래트 뿐만아니라 토끼 및 기니 피그(guinea pig)를 포함한다. 특히 바람직한 동물은 마우스, 래트, 토끼 및 기니피그이고, 가장 바람직한 것은 마우스이다.
본 명세서에서 사용된 '항체'라는 용어는 디설파이드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 2 개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 및 2 개의 동일한 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 당단백을 말한다. 각각의 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드는 항체와 상호작용하는 결합 도메인을 포함하는 가변영역(일반적으로 폴리펩티드 사슬의 아미노 말단부분)을 포함한다. 각각의 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드는 또한 일부 서열이 면역계의 다양한 세포, 몇몇 식세포 및 고전적 보체계(classical complement system)의 첫번째 성분(Clq)을 포함하는 숙주 세포에 대한 면역글로불린의 결합을 매개하는, 폴리펩티드 사슬의 불변영역(일반적으로 카르복시 말단부분)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 '이종 항체'는 그러한 항체를 생산하는 전이유전자를 가진 인간이외의 유기체와 관련하여 규정된다. 이는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 구성하지 않는 유기체에서 발견되는 것에 상응하는 아미노산 또는 암호화하는 DNA 서열을 갖는 항체로서 규정된다. 이렇게, 다양한 중쇄 또는 경쇄 유전자 분절을 포함하는 전이유전자의 재배열 전에, 그러한 유전자 분절은 예를들어, 하이브리드화 또는 DNA 서열분석에 의해서 전이유전자를 가진 동물 이외의 유기체 종으로부터 유도된 것으로서 쉽게 확인될 수 있다. 예를들어, 본 발명의 한 태양에서는, 인간 게놈으로부터 얻은 다양한 유전자 분절이 중쇄 및 경쇄 전이유전자 내에 재배열되지 않은 형태로 사용된다. 이 태양에서, 그러한 전이유전자는 마우스 내로 도입된다. 경쇄 및/또는 중쇄 유전자의 재배열되지 않은 유전자 분절은 마우스 게놈에서 내인성 면역글로불린 유전자 분절로부터 구별될 수 있는 인간 종에 독특한 DNA 서열을 갖는다. 그들은 B-세포를 구성하지 않는 생식세포선 및 체세포에서 재배열되지 않은 형태로 그리고 B-세포내에서 재배열된 형태로 쉽게 검출될 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에서, 전이유전자는 재배열된 중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 포함한다. 기능적으로 재배열된 VDJ 또는 VJ 분절에 상응하는 그러한 전이유전자의 특정한 분절은 마우스 내에서 내인성 면역글로불린 유전자 분절로부터 역시 분명히 구별될 수 있는 면역글로불린 DNA 서열을 포함한다.
DNA 서열에서의 그러한 차이는 마우스 B-세포에 의해 암호화된 것에 비해 그러한 인간 면역글로불린 전이유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열에 역시 반영된다. 이렇게, 인간 면역글로불린 아미노산 서열은 인간 면역글로불린 유전자 분절에 의해 암호화된 면역글로불린 항원결정기(epitope)에 대하여 특이적인 항체를 사용하여 본 발명의 전이유전자를 가진 인간이외의 동물에서 검출될 수 있다.
인간 또는 다른 종으로부터 유도된 재배열되지 않은 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 B-세포는 적합한 유전자 분절을 기능적으로 재조합하여 기능적으로 재배열된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 형성한다. 그러한 재배열된 전이유전자의 DNA 는 대부분 상기 재배열된 전이유전자가 수득되어 나온 유전자 분절의 DNA 서열에 정확히 상응하지는 않는다는 것이 이해되어야 한다. 이는 주로 다양한 재조합동안 도입된 변화에 기인하며 2 차 반응동안 고변이에 의해 도입된 변이 때문이다. DNA(뿐만아니라 아미노산) 서열에서의 그러한 변경에도 불구하고, 그러한 재배열된 전이유전자에 의해 암호화된 항체가 본 발명의 실행에 사용된 인간이외의 동물에서 정상적으로 마주치는 것에 대하여 이종인 DNA 및/또는 아미노산 서열을 갖는다는 것은 분명하다.
'실질적인 동일성'이라는 용어는, 폴리펩티드를 말할 때, 문제의 폴리펩티드 또는 단백질이 자연적으로 나타나는 완전한 단백질 또는 그의 일부와 적어도 약 30% 동일성, 보통 적어도 약 70% 동일성, 및 바람직하게는 적어도 약 95% 동일성을 나타내는 것을 말한다. 본 명세서에서 사용된 '단리된', '실질적으로 순수한' 및 '실질적으로 동종인'이라는 용어는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며 자연적으로는 수반되는 성분들로부터 분리된 폴리펩티드 단백질을 나타낸다. 통상적으로, 단량체성 단백질은 적어도 약 60 내지 75% 의 시료가 단일 폴리펩티드 뼈대를 나타낼때 실질적으로 순수하다. 소수의 변형체 또는 화학적 변형은 통상적으로 동일한 폴리펩티드 서열을 공유한다. 실질적으로 순수한 단백질은 통상적으로 약 85 내지 약 90% 이상 더욱 보통으로는 약 95%의 단백질 시료를 포함하고, 바람직하게는 약 99% 의 순도이상이다. 단백질의 순도 또는 동종성은 단백질 시료의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 후 염색시에 폴리아크릴아미드 겔 상에 단일한 폴리펩티드 밴드를 가시화 함과 같은 당 분야에 잘 공지된 다수의 수단에 의해 나타낼 수 있다. 특정 목적을 위해서는 높은 분해능이 필요하고 HPLC 또는 정제를 위한 유사한 수단이 사용된다. 폴리펩티드는 자연 상태에서는 그에 수반된 천연 오염물로 부터 분리될때 실질적으로 자연적으로 결합된 성분들을 가지지 않는다. 이렇게 자연적으로 유래되는 세포와는 다른 세포계에서 합성된 폴리펩티드는 실질적으로 그의 자연적으로 결합된 성분을 가지지 않는다.
재배열되지 않은 전이유전자
본 명세서에서 사용된 '재배열되지 않은 면역글로불린 중쇄 전이유전자'는 적어도 하나의 가변 영역 분절, 하나의 다양성 유전자 분절, 하나의 결합 유전자 분절 및 하나의 불변영역 분절을 암호화하는 DNA 를 포함한다. 상기 중쇄 전이유전자의 각각의 유전자 분절은, 상기 전이유전자가 도입되는 인간이외의 동물을 구성하지 않는 종으로부터 유래된 면역글로불린 중쇄 유전자 분절을 암호화하는 DNA 로부터 유도되거나, 그에 상응하는 서열을 가진다. 비슷하게, 본 명세서에서 사용된 '재배열되지 않은 면역글로불린 경쇄 전이유전자'는 적어도 하나의 가변 유전자 분절, 하나의 결합 유전자 분절 및 적어도 하나의 불변 영역 유전자 분절을 포함하며, 여기에서 상기 경쇄 전이유전자의 각 유전자 분적은 상기 경쇄 전이유전자가 도입되는 인간이외의 동물을 구성하지 않는 종으로 부터 유래된 면역글로불린 경쇄 유전자 분절을 암호화하는 DNA 로부터 유도되거나, 그에 상응하는 서열을 가진다.
본 발명의 상기 태양에서 그러한 중쇄 및 경쇄 전이유전자는 상기 확인된 유전자 분절을 재배열되지 않은 형태로 포함한다. 이렇게, 적합한 재조합 시그날 서열(RSS's)이 중쇄 전이유전자에서 V,D 및 J 분절 사이에 및 경쇄 전이유전자에서 V 및 J 분절 사이에 위치한다. 또한, 그러한 전이유전자는 불변 영역 유전자 분절을 VJ 또는 VDJ 재배열된 가변 영역과 결합시키기 위해 적합한 RNA 스플라이싱 시그날을 역시 포함한다.
중쇄 전이유전자가 하나이상의 C 영역 유전자 분절, 예를들어 인간 게놈으로부터 유래된 Cμ및 Cγ1 을 포함하는 한, 하기에 설명된 바와같은 '전환 영역'은 각각의 불변 영역 유전자 분절로부터 상류에 및 가변 영역 유전자 분절로부터 하류에 합체되어 면역글로불린 클라스 전환, 예를들어 IgM 으로부터 IgG 로의 전환을 허용하는 그러한 불변 영역 사이의 재조합을 가능케 한다. 그러한 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자는 또한 OCTA 및 TATA 모티프를 포함하는 가변 영역 유전자 분절로부터 상류에 위치한 프로모터 영역을 포함하는 전사 조절 서열을 역시 포함한다.
프로모터 외에, 주로 B-계열 세포에서 작용하는 다른 조절 서열들이 사용된다. 이렇게 예를들어, 바람직하게는 경쇄 전이유전자상의 J 및 불변 영역 유전자 분절 사이에 위치한 경쇄 증진자 서열이 전이유전자 발현을 증진시킴으로써 대립유전자 배제를 용이하게 하기 위해 사용된다. 중쇄 전이유전자의 경우에는, 조절성 증진자가 역시 사용된다.
비록 전술한 프로모터 및 증진자 조절 서열이 일반적으로 기술되었다 할지라도, 그러한 조절 서열은 이종의 전이유전자 면역글로불린 유전자 분절이 수득되어 나온 게놈 DNA 로부터 유도되고 인간이외의 동물에 대하여 이종일 수 있다. 다른 한편으로, 그러한 조절성 유전자 분절은 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 인간이외의 동물, 또는 밀접하게 연관된 종의 게놈에 있는 상응하는 조절 서열로부터 유도된 것이다. 그러한 조절 서열은 대립 유전자 배제를 유도하고 비교적 높은 수준의 전이유전자 발현을 제공하기 위하여 전이유전자의 전사 및 해독을 최대화하기 위해 사용된다.
바람직한 태양에서, 중쇄 및 경쇄 Ig 전이유전자상에 포함된 각각의 면역글로불린 유전자 분절은 전이유전자가 도입될 인간이외의 동물에 대하여 이종인 종 또는 개체로부터 유래된 게놈 DNA, cDNA 또는 그의 일부로부터 유도되거나 그에 상응하는 서열을 가진다. 결과적으로, 그러한 유전자 분절이 전이유전자를 가진 인간이외의 동물에서 기능적으로 재배열되거나 고변이될때, 그러한 중쇄 및 경쇄 전이유전자에 의해 암호화되는 이종 항체는 Ig 유전자 분절이 유도되어 나온 유기체에서 치료적으로 사용될때 목적 항원에 대하여 특별한 효용을 제공하는 아미노산 서열 및 전체적인 2 차 및 3 차 구조를 가진다. 또한, 그러한 항체들은 치료된 유기체에 대하여 '외래적'인 항체에 비해 실질적으로 감소된 면역원성을 나타낸다.
예를들어, 바람직한 태양에서, 유전자 분절은 인간으로 부터 유도된다. 그러한 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물은 그러한 동물에 투여된 특정 항원에 대한 Ig-매개된 면역 반응을 일으킬 수 있다. B-세포들은 이종의 인간 항체를 생산할 수 있는 그러한 동물내에서 생산된다. 적합한 단클론성 항체(Mab), 예를들어 하이브리도마에 대한 불멸화 및 선택후에, 치료적인 인간 단클론성 항체의 원천이 제공된다. 그러한 인간 Mabs 는 인간에게 치료적으로 투여될때 상당히 감소된 면역원성을 가진다.
인간 면역글로불린 전이유전자를 포함하는 본 발명의 전이유전자를 가진 동물에서 이종 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있는 항원의 예로는 세균성, 바이러스성 및 종양 항원 뿐만 아니라 이식거부 또는 자가면역과 관련된 특별한 인간 B- 및 T- 세포 항원이 포함된다.
비록 바람직한 태양이 인간 유전자 분절을 포함하는 중쇄 및 경쇄 전이유전자의 구성을 개시하고 있지만, 본 발명은 그에 제한되지는 않는다. 이 점에 있어서는, 본 명세서에 기술된 가르침들은 인간외의 종으로부터 얻은 면역글로불린 유전자를 이용하기 위해 쉽게 적용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를들어, 본 발명의 항체를 이용한 인간의 치료적 처치외에도, 적합한 유전자 분절에 의해 암호화된 치료적 항체가 수의학에서 사용하기 위한 단클론성 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 예를들어, 종-관련 단클론성 항체를 사용한 가축의 치료도 역시 본 발명에 의해 예상될 수 있다. 그러한 항체들은 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등과같은 종으로부터 얻은 면역글로불린 유전자 분절을 함유하는 전이유전자를 사용하여 유사하게 생성될 수 있다.
클라스 전환
μ 또는 δ 불변 영역의 용도는 단일 세포에서 IgM 및 IgD 가 동시 발현될 수 있도록 하는 교대 스플라이싱에 의해 주로 결정된다. 또다른 중쇄 아이소타입(γ, α 및 ε)은 유전자 재배열 사건이 Cμ및 Cδ엑손을 결실시킨 후에만 천연적으로 발현된다. 클라스 전환으로 명명된 상기 유전자 재배열 과정은 중쇄 유전자(δ 제외)의 바로 상류에 위치한 소위 전환 분절들 사이의 재조합에 의해 일어난다. 각각의 전환 분절들은 길이가 2 내지 10Kb 사이이며 주로 짧은 반복 서열로 이루어져 있다. 정확한 재조합 지점은 각각의 클라스 전환 사건에 대하여 서로 다르다.
B-세포 성숙동안 아이소타입을 전환시키기 위한 전이유전자 구성 능력은 전이유전자를 가진 마우스에서 직접 시험된 적은 없다; 그렇지만, 전이유전자들은 이러한 기능을 수행하여야 한다. 더딕등(Durdik et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2346-2350)은 재조합된 마우스 μ 중쇄 유전자 구성물을 미량주사하고, 4 개의 독립적인 마우스 계에서 높은 비율의 전이유전자를 가진 B-세포가 IgM 보다는 IgG 와 관련된 전이유전자-암호화된 가변 영역을 발현하는 것을 발견했다. 이렇게, 아이소 타입 전환은 전이유전자와 다른 염색체상의 내인성 γ 불변 영역 사이에서 일어나는 것이 분명하다.
본 명세서에서 사용된 '전환 서열'이라는 용어는 따라서 전환 재조합을 담당하는 DNA 서열들을 말한다. '전환 공여체' 서열은, 통상적으로 μ 전환 영역인데, 전환 재조합동안 결실될 구성 영역의 5′(즉, 상류)이다. '전환 수용체'영역은 결실될 구조 영역과 대체 불변 영역(예를들어, γ, ε 등)사이이다. 재조합이 항상 일어나는 특정 위치는 없기때문에, 최종적인 유전자 서열은 통상적으로 구성물로부터 예상될 수 없다.
μ유전자의 전환(S) 영역, 즉 Sμ는 암호화 서열의 약 1 내지 2Kb 5′쪽에 위치하며, (GAGCT) n (GGGGT) 형태(여기에서, n 은 보통 2 내지 5 이지만 17 만큼 높은 범위에 이를수도 있다)인 서열의 수많은 직렬로 연결된 반복 단위로 구성된다. (T.Nikaido, et al. (1981): Nature, 292: 845-848 참조.)
수 Kb 에 달하는 유사한 내부적으로 반복되는 전환 서열이 또다른 CH유전자의 5′에서 발견되었다. Sα영역이 서열분석되고 직렬로 반복되는 80-bp 동종 단위체로 구성된 것으로 밝혀진 반면, Sγ2a, Sγ2b및 Sγ3는 모두 서로에 대하여 매우 유사한 반복된 49-bp 동종 단위체를 포함하는 것으로 밝혀졌다. (P. szurek, et al. (1985): J. Immunol, 135: 620-626 및 T. Nikaido, et al. (1982): J. Biol. Chem. 257: 7322-7329 참조). 모든 서열분석된 S 영역에는 Sμ유전자의 기본 반복 요소인 5 량체 GAGCT 및 GGGGT 가 많이 나타난다(T. Nikaido, et al. (1982): J. Biol. Chem., 257: 7322-7329); 또다른 S 영역에서 상기 5 량체들은 Sμ에서처럼 정확하게 직렬 반복되지는 않지만, 대신에 더 많은 반복 단위체에 포함되어 있다.
Sγ1영역은 추가의 고차 구조: 즉 각각 두 집단의 49-bp 직렬 반복물을 접하고 있는 두개의 직접 반복 서열을 가진다(M.R. Mowatt, et al.(1986): J. Immunol., 136: 2674-2683). 인간 H 사슬 유전자의 전환 영역은 그들의 마우스 상동물에 매우 유사한 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, V-J 재조합의 효소 기구와는 같지 않게, 전환 기구는 분명히 생식 세포계통 S 전구체의 반복된 동종 영역의 다른 정렬을 도모할 수 있으며, 따라서 서열들을 정렬내의 다른 위치에 결합시킬수 있다(T. H. Rabbits, et al. (1981): Nucleic Acids Res., 9: 4509-4524 및 J. Ravetch, et al. (1980): Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 6734-6738 참조).
클라스 전환의 유도는 스위치 분절의 상류에서 시작되는 무효(Sterile) 전사물과 관련된 것처럼 보인다(Lutzker et al., 1988 Mol. Cell. Biol., 8, 1849; Stavnezer et al. 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7704; Esser 및 Radbruch 1989 EMBO J., 8, 483; Berton et al. 1989 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2829; Rothman et al. 1990 Int. Immunol. 2, 621). 예를들어, IL-4 에 의한 γ1 무효 전사물의 관찰된 유도 및 IFN-γ 에 대한 억제는 IL-4 가 배양물중의 B-세포에서 γ1 으로의 클라스 전환을 촉진하는 반면, IFN-γ 는 γ1 발현을 억제한다는 관찰과 서로 관련된다. 따라서 이상적으로는, 클라스 전환을 겪게 할 전이유전자 구성물은 상기 무효 전사물을 조절하기 위해 필요한 모든 시스-작용(cis-acting) 서열을 포함해야 한다. 전이유전자를 가진 마우스(σμ 및 εμ)에서 클라스 전환을 얻기 위한 또다른 방법은 인간 μ 유전자에 인접한 400bp 직접 반복 서열의 함유물을 포함한다. 상기 두 서열사이의 동종 재조합은 IgD 만을 가진 B-세포에서 μ 유전자를 결실시킨다.
단클론성 항체
단클론성 항체는 당업자에게 친숙한 다양한 기술에 의해 수득될 수 있다. 간단하게는, 목적 항원으로 면역화된 동물로부터 얻은 비장 세포를 일반적으로 골수종 세포와 융합시킴으로써 불멸화 한다(Kohler 및 Milstein, Eur. J. Immunol., 6: 511-519(1976) 참조). 불멸화의 또다른 방법은 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스, 암유전자 또는 레트로바이러스(retroviruses)를 사용한 형질전환 또는 당분야에 잘 알려진 또다른 방법을 포함한다. 단일 불멸화된 세포로부터 생긴 콜로니를 항원에 대한 목적 특이성 및 친화성을 갖는 항체의 생산에 대하여 선별하고, 그러한 세포에 의해 생산된 단클론성 항체의 수율은 척추동물 숙주의 복막강내로 주사하는 것을 포함하여, 다양한 기술에 의해 증가될 수 있다. 이 분야에 유용한 다양한 기술은 예를들어, 하기 과정을 포함하는 기술이 논의되어 있다: 면역글로불린을 생산하기 위한 동물의 면역화; 단클론성 항체의 생산; 프로브로서 사용하기 위한 면역글로불린의 표지화; 면역 친화성 정제; 및 면역분석(immunoassay)(Harlow 및 Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York (1988)).
전이유전자를 가진 1 차 레퍼토리
A. 인간 면역글로불린 유전자 좌
전이유전자 기능을 위해 중요한 필요조건은 광범위한 항원에 대하여 2 차 면역 반응을 일으킬 만큼 충분히 다양한 1 차 항체 레퍼토리의 생성이다. 중쇄 및 경쇄를 위한 다양한 유전자 분절을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 좌의 크기는 상당히 크다. 예를들어, 인간 게놈에서 λ 경쇄 유전자 좌, κ경쇄 유전자 좌 및 중쇄 유전자 좌에 대한 세개의 분리된 유전자 좌는 함께 5Mb 이상의 DNA 또는 전체 게놈의 거의 0.2% 를 차지한다. 각 유전자 좌는 다중 가변 분절로 이루어지는데 이는 B-세포 발생동안 결합 영역 분절과 함께(및 중쇄 유전자 좌는 다양성 영역 분절과 함께) 재조합되어 완전한 V 영역 엑손을 형성한다.
그러한 재배열된 경쇄 유전자는 세개의 엑손: 시그날 펩타이드 엑손, 가변영역 엑손 및 불변영역 엑손으로 구성된다. 재배열된 중쇄 유전자는 다소 더 복잡하다. 이는 시그날 펩타이드 엑손, 가변영역 엑손, 및 수개의 엑손에 의해 각각 암호화된 다중-도메인 불변영역의 직렬 배열로 구성된다. 각각의 불변 영역 유전자는 서로 다른 클라스의 면역글로불린의 불변 부분을 암호화한다. B-세포 발생 동안, V 영역 근접 불변 영역은 결실되어 새로운 중쇄 클라스의 발현을 야기한다. 각각의 중쇄 클라스, 즉 RNA 의 선택적 패턴에 대하여, 스플라이싱으로 막통과 및 분비 면역글로불린이 모두 발생한다.
대략 40% 의 인간 혈청 항체 분자가 λ 경쇄를 포함한다. 염색체 22 에 표시된 상기 유전자 좌의 구조는 특성이 가장 덜 밝혀져 있다(도 2). 이는 단일한 J 분절에 각각 연결된 6 개의 불변영역 유전자의 직렬 배열과 그 상류의 미지수의 V 분절로 구성되어 있다. 또한, 연결된 J 분절을 가진 불변 영역 분절이 두개 더 단리되었는데, 그럼에도 불구하고 λ 군집의 나머지와 그들의 연결은 밝혀지지 않았고, 그들이 사용되는지도 알려져 있지 않다(E. Selsing, et al., 'Immunoglobulin Genes', Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt 및 T.H. Rabbitts, eds(1989)).
κ 경쇄 유전자 좌는 염색체 2 상의 세개의 군집에 걸쳐 퍼져 있다(도 3). 각각 850 및 250kb 를 차지하는 처음의 두 군집은 각각 가변영역 유전자 분절만을 포함한다. 약 1Mb 를 차지하는 세번째 군집은 5 개의 J 분절의 군집의 상류에 대략 40 개의 V 유전자 분절을 포함하고 그 후 단일 불변 영역 유전자 분절이 뒤따른다. 총 84 개의 V 유전자 분절이 확인되었고, 이들 중 거의 반은 가유전자(pseudogene)로 생각된다(Zachau (1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt 및 T.H. Rabbitts, eds. pp. 91-110). CK 영역의 대략 25Kb 하류에 'κ 결실 요소'(κde)가 존재한다. κde 서열은 상류 서열과 재조합하여 λ 경쇄 발현 B-세포에서 κ 불변 영역의 결실을 초래한다. 이는 κ 및 λ유전자를 모두 성공적으로 재배열하는 세포내에서 항원결정기 배제(isotopic exclusion)를 야기한다.
인간 중쇄 유전자 좌는 가장 크고 가장 다양하다. 이는 2Mb 에 달하는 대략 200 개의 V 유전자 분절, 약 40kb 에 달하는 대략 30 개의 D 유전자 분절, 3kb 범위내에 군집된 6 개의 J 분절 및 대략 300 kb 이상 뻗어 있는 9 개의 불변영역 유전자 분절로 구성된다. 전체 유전자 좌는 염색체 14 의 긴 팔(arm)의 말단 부분의 대략 2.5Mb 에 달한다(도 4). 중쇄 V 분절은 서열 유사성을 기준으로 6 개의 패밀리로 분류될 수 있다. VH1 패밀리의 약 60 구성원, 30 개의 VH2 분절, 80 개의 VH3 분절, 30 개의 VH4 분절, 3 개의 VH5 분절 및 하나의 VH6 분절이 있다(Berman, J.E., et al. (1988), EMBO J., 7, 727-738). 인간 중쇄 유전자 좌에서, 관련된 V 분절이 군집을 이룬 마우스 유전자 좌와는 달리, 각각의 V 패밀리의 구성원들은 뒤섞여 있다. VH6 패밀리의 한 구성원은 V 분절에 가장 근접해 있고 유전자 지도에서 불변 영역 유전자 분절의 90kb 내에 표시된다(Sato, T., et al. (1988), Biochem. Biophys. Res. Comm., 154, 265-271). 모든 기능적인 D 및 J 분절이 상기 90kb 영역에 존재하는 것처럼 보인다(Siebenlist, et al. (1981), Nature, 294, 631-635; Matsuda, et al. (1988), EMBO J., 7, 1047-1051; Buluwela, et al. (1988), EMBO J., 7, 2003-2010; Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141-4150; Berman, et al. (1988), EMBO J., 7, 727-738).
B. 유전자 단편 전이유전자
1. 중쇄 전이유전자
바람직한 태양에서, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자는 인간으로 부터 얻은 재배열되지 않은 게놈 DNA 를 포함한다. 중쇄의 경우에는, 바람직한 전이유전자는 670 내지 830kb 의 길이를 갖는 Not I 단편을 포함한다. 상기 단편의 길이는 3′ 제한 위치의 지도가 정확하게 작성되지 않았기 때문에 모호하다. 그렇지만, 이는 α1 및 ψα 유전자 분절 사이에 위치하는 것으로 알려져 있다(도 4). 상기 단편은 총 6 개의 공지된 V H 패밀리의 구성원, D 및 J 유전자 분절 뿐만아니라, μ, δ, γ3, γ1 및 α1 불변 영역을 포함한다(Berman, et al. (1988). EMBO J., 7, 727-738). 상기 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 마우스계는 B-세포 발생을 위해 필요한 모든 중쇄 클라스 뿐만아니라 대부분의 항원에 대한 2 차 반응을 일으키기에 충분히 큰 가변 영역의 레퍼토리를 발현한다.
2. 경쇄 전이유전자
인간 경쇄로 부터 얻은 모든 필요한 유전자 분절 및 조절 서열을 포함하는 게놈 단편이 유사하게 구성될 수 있다. 그러한 단편은 실시예에 기술되어 있다.
C. 생체내 재조합에 의해 세포내에서 생성된 전이유전자
단일 DNA 단편상의 중쇄 유전자 좌의 모두 또는 일부를 단리할 필요는 없다. 따라서, 예를들어, 인간 면역글로불린 중쇄 유전자 좌로 부터 유래된 670-830 kb NotI 단편은 유전자 전이 동안 인간이외의 동물의 생체내에서 형성될 수 있다. 그러한 생체내 전이유전자 구성물은 두개 이상의 중복 DNA 단편을 인간이 아닌 동물의 배핵 내로 도입시킴으로써 생산된다. DNA 단편의 중복 부분은 실질적으로 상동인 DNA 서열을 갖는다. 배핵 내에 포함된 재조합 효소에 노출되면, 중복 DNA 단편은 적합한 방향으로 동종 재조합 되어 670-830kb Not I 중쇄 단편을 형성한다.
그렇지만, 생체내 전이유전자 구성물은, 크기 때문에 본 기술에 의해 만들거나 조작하는 것이 어렵거나 또는 불가능한 어떠한 수의 면역글로불린 전이유전자를 형성하기 위해서도 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 이렇게, 생체내 전이유전자 구성물은 YAC 벡터에 의해 조작될 수 있는 DNA 단편보다 큰 면역글로불린 전이유전자를 생성하는데 유용하다(Murray 및 Szostak (1983), Nature, 305, 189-193). 그러한 생체내 전이유전자 구성물은 인간이외의 동물내로, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 구성하지 않는 종으로 부터 얻은 실질적인 전체 면역글로불린 유전자 좌를 도입시키기 위해 사용될 수 있다. 이렇게, 비록 몇몇 그룹이 YAC 벡터 내에서 50-200kb 의 DNA 단편을 포함하는 성공적으로 구성된 라이브러리를 가지고 (Burke, et al.(1987), Science, 236, 806-812; Traver, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5898-5902), 폴리아민 축합(polyamine condensation)을 사용하여 크기가 200 내지 약 1000kb 에 이르는 YAC 라이브러리를 생산한다고 할지라도(Mc-Cormick, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 9991-9995), 실질적으로 인간 불변 영역 면역글로불린의 670-830kb NotI 단편 이상을 포함하는 다중 중복 단편은 여기에 개시된 방법에 의해 더 큰 전이유전자를 쉽게 생산할 것으로 기대된다.
게놈 면역글로불린 전이유전자를 형성하는 외에, 생체내 동종 재조합은 실시예에 기술된 바와 같이 '소좌(mini-locus) 전이유전자를 형성하기 위해서도 역시 사용될 수 있다.
생체내 전이유전자 구성물을 사용하는 바람직한 태양에서, 각 중복 DNA 단편은 바람직하게는 한 DNA 단편의 말단 부분과 제 2 의 DNA 단편의 말단 부분 사이에 중복하는 실질적으로 동종인 DNA 서열을 가진다. DNA 단편의 그러한 중복부분은 바람직하게는 약 500bp 내지 약 2000bp, 가장 바람직하게는 1.0kb 내지 2.0kb 를 포함한다. 생체내에서 전이유전자를 형성하기 위한 중복 DNA 단편의 동종 재조합은 미합중국 특허 출원 제 07/574,747 호로서 1990 년 8 월 29 일에 출원된 'DNA 단편의 동종 재조합에 의한 DNA 의 세포내 생성' 이라는 제목의 공동으로 양도된 미합중국 특허 출원에 더 기술되어 있다.
D. 소좌 전이유전자
본 명세서에서 사용된 '면역글로불린 소좌' 라는 용어는 보통 약 150kb 이하, 통상적으로는 약 25 내지 100kb 사이의 것이고, 적어도 하나의 실질적인 불연속점 (예를들어, 동종 게놈 DNA 서열에 비례하여, 보통 적어도 약 2 내지 5kb, 바람직하게는 10-25kb 또는 그 이상의 결실)을 포함하도록, 하기의 것들중 적어도 각 하나를 포함하는 DNA 서열(이는 더 긴 서열 가운데 있을 수도 있다)을 말한다: 기능적인 가변(V) 유전자 분절, 기능적인 결합(J)영역 분절, 기능적인 불변(V)영역 유전자 분절, 및 --중쇄소좌라면-- 기능적인 다양성(D)영역 분절. 경쇄 소좌 전이유전자는 길이가 적어도 25kb이며, 통상적으로는 50 내지 60kb 이다. 종쇄 전이유전자는 길이가 통상적으로는 약 70 내지 80kb, 바람직하게는 전환영역에 작동가능하도록 연결된 두개의 불변 영역을 가진 적어도 약 60kb, 대 단일 불변 영역 및 불완전한 전환 영역을 가진 적어도 약 30kb 이다. 또한, 소좌의 개별 요소는 바람직하게는 생식 세포선 배열에 존재하고 소좌의 요소들에 의해 완전히 암호화된 다양한 항원 특이성을 가진 기능적인 항체 분자를 발현하도록 전이유전자를 가진 동물의 예비-B 세포에서 유전자 재배열을 겪을 수 있다.
또 다른 바람직한 태양에서, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자는 V, D, J 및 C 유전자 분절을 각각 하나이상 포함한다. 적어도 각 하나의 적합한 타입 유전자 분절이 소좌 전이유전자 내로 합체된다. 중쇄 전이유전자를 위한 C 분절과 관련하여, 전이유전자가 바람직하게는 적어도 하나의 μ 유전자 분절 및 적어도 하나의 다른 불변 영역 유전자 분절, 더욱 바람직하게는 하나의 γ유전자 분절, 및 가장 바람직하게는 γ3 또는 γ1 을 포함한다. 이러한 선호경향은 암호화된 면역글로불린의 IgM 및 IgG 형태 사이의 클라스 전환을 가능케하여 체세포 변이 및 높은 친화성을 갖는 비-IgM 면역글로불린의 분비가 가능한 형태의 생산을 제공한다. IgD, IgA 및 IgE 의 생산을 암호화하는 것들과 같은 다른 불변 영역 유전자 분절도 역시 사용될 수 있다.
인간에서 중쇄 J 영역 분절은 3kb 범위의 DNA 에 밀집된 6 개의 기능적인 J 분절 및 3 개의 가유전자를 포함한다. 이것이 비교적 작은 크기를 가지고 상기 분절들을 단일한 23kb SFiI/Spe I 단편 상의 μ 유전자 및 δ 유전자의 5′ 부분과 함께 단리할 수 있다면(Sado, et al. (1988), Biochem. Biophys. Res. Comm., 154, 264271), 모든 J 영역 유전자 분절이 소좌 구성물에 사용되는 것이 바람직하다. 상기 단편은 μ 및 δ유전자 사이의 영역에 이르므로, μ 발현을 위해 필요한 3′시스-연결된 조절 요소를 모두 포함할 것이다. 또한, 상기 단편은 전체 J 영역을 포함하므로, 중쇄 중진자 및 μ 전환 영역을 포함한다(Mills, et al. (1983), Nature, 306, 809; Yancopoulos 및 Alt (1986), Ann. Rev. Immunol., 4, 339-368). 이는 또한 VDJ 결합을 일으켜 1 차 레퍼토리 B-세포를 형성하는 전사 출발 부위를 포함한다(Yancopoulos 및 Alt (1985), Cell, 40, 271-281), 다른 한편으로 D 영역상의 일부를 포함하는 36kb BssH II/Spe I1 단편이 23kb SfiI/Spe I1 단편 대신에 사용될 수 있다. 그러한 단편의 사용은 5′인접 서열의 양을 증가시켜 효과적인 D-대-J 결합을 용이하게 한다.
인간 D 영역은 병렬 연결된 4 내지 5 개의 동종 9kb 하부영역으로 구성된다(Siebenlist, et al. (1981), Nature, 294, 631-635). 각 하부영역은 10 이하의 개별적인 D 분절을 포함한다. 상기 분절 중 일부는 지도가 작성되어 있고 이는 도 4에 나타나 있다. 소좌 D 영역을 생성하기 위해 두가지 서로 다른 계획이 사용된다. 첫번째 계획은 하나 또는 두 개의 반복된 D 하부영역을 포함하는 짧은 인접 범위의 DNA 에 위치한 D 분절만을 사용하는 것을 포함한다. 후보는 12 개의 개별적인 D 분절을 포함하는 단일 15kb 단편이다. 이 DNA 조각은 2 개의 인접하는 EcoRI 단편으로 구성되고 완전히 서열 분석되었다(Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141-4150). 12 개의 D 분절들은 1 차 레퍼토리를 위해서는 충분할 것이다. 그렇지만, D 영역이 분산된 성질을 가졌다면, 다른 한편의 계획은 몇몇 비-인접하는 D-분절을 포함하는 단편들을 함께 연결시켜 더 많은 수의 분절들을 가진 더 작은 DNA 조각을 생산하는 것이어야 한다.
적어도 하나, 및 바람직하게는 하나 이상의 V 유전자 분절이 중쇄 소좌 전이유전자를 구성하기 위해 사용된다. 인접 서열과 함께 하나 또는 두개의 재배열되지 않은 V 분절을 포함하는 10-15kb DNA 조각을 단리한다. 그러한 DNA를 함유하는 클론을, 항-사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)항체를 생산하는 것과 같은 특징이 확인된 인간 하이브리도마의 전사된 V 영역으로부터 결정된 독특한 5′ 서열로부터 생성된 프로브를 사용하여 선택한다(Newkirk et al. (1988) J. Clin. Invest., 81, 1511-1518). 중쇄 mRNA 의 5′ 미번역된 서열은 상기 항체를 생성하는 본래의 생식세포계통 V 분절을 단리하기 위한 독특한 뉴클레오티드 프로브(바람직하게는 길이 약 40 뉴클레오티드)를 구성하기 위해 사용된다. 공지된 항원에 대한 항체내에 합체되는 것으로 알려진 V 분절을 사용하는 것은 상기 V 분절이 기능성 임을 보장할 뿐만아니라, 2 차 면역 반응에서 전이유전자 관여의 분석을 돕는다. 이 V 분절은 전술한 소좌 D 영역 및 불변 영역 단편과 함께 융합되어 소좌 중쇄 전이유전자를 생산한다.
다른 한편으로, 다중 V 영역 분절을 포함하는 큰, 인접범위의 DNA 가 YAC 라이브러리로부터 단리된다. 서로 다른 수의 V 영역 분절을 포함하는 서로 다른 크기의 DNA 조각을 소좌 전이유전자 구성물에서 인간 항체 레퍼토리를 제공하는 그들의 능력에 대하여 시험한다. 또한, YAC 벡터(Murray and Szostak (1983), Nature, 305, 189-193), F 인자-기초한 플라스미드(O′Conner, et al. (1989), Science, 244, 1307-1312) 또는 중복 단편의 재조합을 사용한 전술한 생체내 구성물을 사용하여 몇몇 비-인접하는 V 분절을 포함하는 단편으로부터 하나의 큰 단편을 만드는 것도 가능하다. 다른 한편으로, 합성 V 영역 레퍼토리(후술)가 사용될 수도 있다.
소좌 경쇄 전이유전자는 인간 λ 또는 κ 면역글로불린 유전자 좌로 부터 유사하게 구성될 수 있다. κ 경쇄 소좌의 구성물은 그의 더 작은 크기 및 더 낮은 복잡도 때문에 더 단순하다는 점을 제외하고는 중쇄 소좌의 구성물과 매우 유사하다. 인간 κ 유전자 좌는 단지 하나의 불변 영역 분절을 포함한다; 그리고 상기 분절은 5′ 및 3′ 증진자, 및 모든 5 개의 기능적인 J 분절과 함께 단일한 10kb DNA 단편 상에 단리될 수 있다. 상기 단편은 중쇄 소좌에 대하여 기술된 것과 같이 구성된 소좌 V 영역과 함께 동시 주입된다.
따라서, 예를들어, V, D, J 및 불변 영역 서열을 암호화하는 면역글로불린 중쇄 소좌 전이유전자 구성물, 예를들어 약 75kb 의 것은 다수의 DNA 단편으로 부터 형성될 수 있고, 그 각각의 적어도 2,3 또는 4 개는 V 영역 서열, D 영역 서열, J 및 불변 영역 서열, D 및 J 및 불변 영역 서열 또는 불변 영역 서열이고, 각 서열은 인간 유전자 서열에 실질적으로 상동적이다. 바람직하게, 서열들은 전사 조절 서열에 작동가능하도록 연결되고 재배열을 겪을 수 있다. 둘 이상의 적합하게 위치한 불변 영역 서열(예를들어, μ 및 γ) 및 전환영역을 사용하여 전환 재조합이 역시 일어날 수 있다. 다수의 DNA 단편으로 부터 유사하게 형성되고, 인간 DNA 에 실질적으로 상동적이며 재배열을 겪을 수 있는 예시적인 경쇄 전이유전자 구성물은 V 영역 서열, J 및 불변 영역 서열, 또는 불변 영역서열 중 어느 하나를 포함하는, V, D 및 불변 영역을 암호화하는 적어도 2,3 또는 4 개의 DNA 단편을 포함한다.
E. 기능적인 V 유전자 분절을 결정하는 방법 및 합성 V 분절 레퍼토리를 생성하는 방법
유전자 분절의 댜양한 패밀리, 즉, V, D, J 및 C 영역 유전자 분절 중에서, 일반적으로 V 유전자 분절의 수가 D, J 및 C 영역 유전자 분절에 대한 상응하는 유전자 분절의 수를 훨씬 능가한다. 단일한 V 유전자 분절이 생산된 항체 중 거의 90% 에 의해 사용되는 토끼 주(Knight and Becker (1990), Cell, 60, 963-970)와 비슷하게, 제한된 수의 V 영역 유전자 분절, 및 하나만큼 적은 V 영역 유전자 분절을 포함하는 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 생산할 수 있다. 따라서, 면역글로불린-매개된 면역 반응을 일으킬때 인간과 같은 특별한 유기체에 의해 어떠한 V 영역 유전자 분절이 사용되었는지를 결정하기 위한 방법을 가지는 것이 바람직하다. 상기 접근방법에 따라, J 또는 DJ 유전자 분절과 결합할 때 단일 V 유전자 분절은 CDR3 에서 일차 레퍼토리의 생성에 필요한 충분한 다양성을 제공할 수 있고, 이는 체세포 변이시에 높은 친화성을 갖는 항체의 생산을 위해, 예를들어, CDR1 및 CDR2 에서 가변 영역을 통해 더 많은 다양성을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 태양에서, 면역 반응동안 어떠한 V 유전자 분절이 유기체에 의해 보통 사용되는지를 결정하기 위한 방법 및 벡터가 제공된다. 상기 방법은 어떠한 V 분절이 B-세포 폴리 A + RNA 로 부터 합성된 cDNA 에서 발견되는지를 결정하는 것을 기초로 한다. 그러한 방법 및 벡터는 합성 V 분절 레퍼토리의 구성을 용이하게 하기 위해서도 역시 사용될 수 있다.
중쇄 V 분절을 확인하고 합성 V 분절 레퍼토리를 생성하기 위한 상기 계획의 개요는 도 5 및 6 도에 나타나 있다. 이는 적합한 변형을 가하여 경쇄 V 분절을 확인하기 위해서도 유사하게 적용할 수 있다. 제 1 단계는 클로닝 벡터의 구성이다. 바람직한 출발물질은 5′및 3′ 인접 서열과 함께 재배열되지 않은 V 분절을 포함하는 DNA 단편(대략 2kb)이다. 상기 단편을 도 5 및 6 도에서 'w' 및 'z' 로 표시된 드문 절단 제한 부위를 양측에 가진 폴리링커 부위를 포함하는 후술하는 pGP1 또는 pGP2 와 같은 플라스미드 내로 클론화한다(폴리링커 및 pGP1 및 pGP2 의 제한 위치는 실시예에 기술되어 있다). 다음으로 두개의 새로운 제한 위치, 'x' 및 'y' (일반적으로 길이가 각각 6 뉴클레오티드 임)를 도입하기 위하여 올리고뉴클레오티드 유도된 돌연변이 유발이 사용된다. 제한 위치 'x' 는 시그날 및 V 분절 엑손 사이의 인트론의 3′ 말단으로부터 약 20 뉴클레오티드에 위치시킨다. 제한 위치 'y' 는 7 량체 및 9 량체 재조합 시그날 서열 사이의 23bp 스페이서내의 V 분절 접합부의 3′ 으로부터 약 20 뉴클레오티드에 위치시킨다. 생성된 플라스미드를 효소 'x' 및 'y' 로 절단하면 두번째 엑손(V 분절)이 제거되고, 5′ 인접 서열, V 영역 프로모터, 시그날 펩티드 엑손, 인트론, 'x' 및 'y' 말단에 인접한 공백, 재조합 시그날 서열의 바깥쪽 절반 및 3′ 인접 서열을 남긴다. 상기 플라스미드를 pVH 1 로 명명한다.
제 2 단계는 4 세트의 올리고뉴클레오티드 프라이머, 즉 P1 내지 P4 의 합성이다. P1 및 P2 는 이중 가닥 cDNA 합성을 개시하기 위해 각각 사용되는 대략 50 뉴클레오티드를 가진 독특하지 않은 올리고머이다. P1 은 pVH 1 에서 재조합 시그날 서열의 안티센스(antisense)가닥에 대하여 상동적인 약 20 뉴클레오티드 서열(제한 효소 'y' 의 인지 서열 포함)로 시작(5′에서 3′방향)하고 VH 구조 영역 3(FR3)의 약 마지막 30 뉴클레오티드와 하이브리드화 하는 약 30 뉴클레오티드의 안티센스 서열로 계속된다. 임의의 염기가 약 마지막 30 염기에 합체되어 모든 서로 다른 VH 패밀리와 하이브리드화하는 한 세트의 프라이머를 생성한다. 두번째 올리고뉴클레오티드 P2 는 전사배향(sense orientation)으로 존재하고 pVH1 에서 제한 위치 'x' 로 시작하는 약 50 뉴클레오티드와 상동적이다. 이는 'x' 제한 위치, 인트론의 마지막 약 20 뉴클레오티드 및 FR1 의 처음 약 30 뉴클레오티드를 포함한다. 다시, 마지막 약 30 뉴클레오티드는 다른 VH 영역 분절을 수용하도록 독특하지 않다. 올리고뉴클레오티드 P3 및 P4 는 각각 P1 및 P2 의 처음 약 20 뉴클레오티드에 상동적이다. 상기 올리고들은 V 분절내로 새로운 변이가 도입되는 것을 피하기 위해 독특하고 폴리머라제 사슬 반응(PCR)을 통하여 이중 가닥 cDNA를 증폭시키기 위해 사용된다.
중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 유전자 좌의 가변 분절에 하이브리드화 하거나 그의 합성을 개시시킬 수 있는 프라이머 P1 및 P2 의 3′ 말단 부분은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를들어, 수많은 인간 VH 유전자를 위한 뉴클레오티드 서열은 공개되었다(예를들어, Berman, J.E., et al. (1988), EMBO J., 7, 727-738 및 Kabat, E.A., et al. (1987), Sequences of Protein of Immunological interests, U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. 참조), 유사하게, 인간 경쇄 면역 글로불린 유전자 좌의 V 분절을 확인하고/또는 생성하기 위해 사용될 때, 프라이머 P1 및 P2 의 적합한 3′서열 부분은 공개된 서열로 부터 쉽게 결정될 수 있다(예를들어, Kabat, E.A., et al., 상동). 일반적으로, 다양한 V 분절 중에서 보존된 뉴클레오티드 위치는 P1 및 P2 프라이머의 3′부분에서도 역시 보존된다. 가변 분절 중에서 변화가 관찰된 뉴클레오티드 위치에 대해서는, 상응하는 P1 및 P2 프라이머 내의 그러한 뉴클레오티드 위치가 서로 다른 VH 또는 VL 분절에 하이브리드화할 수 있는 프라이머의 푸울을 포함하는 P1 및 P2 프라이머를 제공하도록 유사하게 변화된다.
그 다음 단계는 벡터 pHV1 내에서 인간 중쇄 V-영역 cDNA 서열의 라이브러리를 생성하기 위해 상기 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 것이다. P1 은 인간 B-세포 폴리A+ RNA 로 부터 제 1 가닥 cDNA 합성을 개시시키기 위해 사용된다. RNA 를 염기 가수분해하고, 제 2 가닥 합성은 P2 를 사용하여 개시한다. 그다음, 전장의 이중가닥 cDNA 를 아크릴아미드 겔 전기용출(electroeluted)시키고, 올리고뉴클레오티드 프라이머 P3 및 P4 를 사용하는 폴리머라제 사슬 반응(PCR)을 위한 주형으로서 사용한다. 다른 한편으로, 통상적인 방법에 의해 cDNA 를 먼저 합성하고 상기 cDNA 를 P1 개시된 반응물에 대한 주형으로서 사용한다. 그 다음 증폭된 생성물(대략 0.3kb)을 겔 정제하고 제한 효소 'x' 및 'y' 로 절단시키고, pHV1 내로 클론화한다.
생성된 cDNA 라이브러리는 가변 영역 분절의 합성 게놈 라이브러리를 나타내고 가변 분절의 통상적인 게놈 라이브러리에 비해 세가지 장점을 제공한다. 첫째, 상기 라이브러리는 가유전자를 포함하지 않는 반면, 통상적인 라이브러리는 50% 이하의 가유전자 서열을 포함한다. 둘째, 합성 라이브러리는 20kb 당 하나의 기능적인 분절을 포함하는 통상적인 라이브러리에 비해 2kb 의 DNA 당 하나의 기능적인 V 분절을 함유하므로 더 작다. 마지막으로, 상기 접근방법은 조작하기 쉬운 V 분절 프로모터 서열을 남긴다.
그러한 cDNA 라이브러리는 차별적 발현때문에 특정 생식세포계통 V 분절 쪽으로 치우칠 수 있다. 치우침의 두 원천은 (i) V 분절 재조합의 차별적인 비율, 및 (ii) V 분절을 발현하는 B-세포 클론의 차별적인 선택이다. 치우침의 제 1 원천은 두가지 방법으로 처리된다. 첫째, 치우침은 태아의 면역글로불린 레퍼토리에서 가장 명백하므로, B-세포 RNA 의 원천으로서 태아조직을 피한다. 둘째, 반-임의적인 프라이머, 즉 P1 및 P2 를 각각이 상이한 V 분절 패밀리와 함께 선택적으로 교차-하이브리드화 할 수 있는 푸울로 나눈다. 그 다음, 상기 프라이머를 4 내지 6 개의 분리된 라이브러리를 생성하기 위해 사용함으로써 모든 V 영역 패밀리가 표시되는 것을 보장한다. 치우침의 제 2 원천인, B-세포클론의 차별적인 선택도 역시 두가지 유사방법으로 처리될 수 있다. 첫째, 항원 선택된 B-세포의 최소 분획을 포함하는 RNA 의 원천을 사용한다. 임파절 및 비장은 피한다. 어른의 골수는 선택되지 않은 B-세포의 한 원천이다. 그렇지만 이는 고 비율의 예비-B-세포로 부터 얻은 전사된 가유전자 서열을 포함한다. 또다른 RNA 의 원천은 전혈(whole blood)이다. 순환하는 B-세포의 90% 는 미성숙 μ 또는 μ, δ 발현 세포이고 최근에 골수로 이주한 것이다. 그렇지만, 항원 선택된 IgG 발현 세포의 수준은 개체의 면역 상태에 따라 다르다. 따라서, 단리된 폴리 A+ RNA 를 특별한 프로브를 사용하는 노던 블롯 하이브리드화(northern blot hybridization)에 의해 선택된 B-세포 서열에 대하여 검사한다. 비장 RNA 를 사용하는 것이 더 실제적이고, 상기 RNA 가 높은 비율의 IgG 서열을 포함한다면, 선택 치우침을 최소화하기 위해 두번째 접근 방법이 사용된다. cDNA 합성의 제 1 가닥을 IgM 전사물에 대하여 특이적인 약 40 뉴클레오티드의 불변-영역 엑손 2 프라이머로 개시한다. 그 다음, 제 2 가닥 합성은 P2 로 개시하고, 3 회째의 합성은 P1 으로 개시한다. 3 회째의 합성으로부터 얻은 cDNA 는 P3 및 P4 를 사용하는 PCR 증폭을 위한 주형을 제공한다.
일단 가변 영역 라이브러리가 생성되면, 거기에 사용된 V 분절은 예를들어, 서열 분석 및/또는 패밀리 특이적 또는 분절 특이적 올리고뉴클레오티드와의 하이브리드화 뿐만아니라 PCR 법에 의한 차별적인 증폭에 의해서와 같은 표준 기술에 의해 확인될 수 있다. V 분절 라이브러리의 그러한 특성 확인은 특정 유기체에서 V 분절 이용의 빈도 및 분포에 관한 정보를 제공하고, 그 결과 본 발명의 다양한 전이유전자의 구성에서 사용될 수 있는 V 분절의 확인을 제공한다. 따라서, 하나 이상의 우세한 V 유전자 분절이 상술한 소좌 전이유전자 구성물에 사용될 수 있다. 또한, 그러한 라이브러리로 부터 선택된 클론은 빈번하게 사용된 V 분절을 포함하는 게놈 단편을 확인하기 위해 사용되어 특정한 목적 V 분절을 포함하는 게놈 단편의 확인을 용이하게 할 수 있다.
또한, 합성 V 분절 레퍼토리는 라이브러리 서열의 연결에 의해 구성될 수 있다. 수백개의 주입된 서열을 포함하는 큰, 반복 전이유전자 직렬 배열은 전이유전자를 가진 마우스의 생산에서 보통 생성된다. 이러한 직렬 배열은 보통 꽤 안정하다. 그렇지만 합성 V 영역의 안정성을 보장하기 위하여 각각의 2kb V 영역 분절 사이에 임의 DNA 의 블록이 바람직하게 도입된다. 상기 임의 DNA 의 블록은 우세한 조절 요소의 삽입을 방지하도록, 게놈 DNA 를 분해시킨 후 재연결함으로써 제조된다. 바람직하게는 게놈 DNA 는 4 개의 흔한절단 제한 효소: AluI, DpnI, HaeIII 및 RsaI 으로 분해시킨다. 상기 분해로 평균 길이가 64 뉴클레오티드인 비접착 말단을 가진 단편이 생산된다. 50 내지 100 뉴클레오티드의 크기 범위에 있는 단편은 아크릴아미드 겔로부터 용출되고 재연결된다. 재연결된 DNA 를 MboI 으로 부분 분해시키고 크기를 분류한다. 0.5 내지 2kb 범위의 단편들을 pVH1 을 생성하기 위해 사용된 벡터의 폴리링커의 BamHI 또는 BglII 위치내로 클론화 한다.
임의 서열 라이브러리를 합성 V 분절 라이브러리와 결합시켜 합성 V 분절 레퍼토리를 만든다. 임의 서열 라이브러리로부터 얻은 삽입물을 효소 'w' 및 'z' 로 방출시키고 벡터 서열로부터 정제한다. 합성 V 분절 라이브러리로 부터 얻은 삽입물을 'w' 및 'z' 로 절단함으로써 단리한다. V 분절 삽입물을 정제하기 전에 자가 연결을 방지하기 위해, 상기 DNA 를 송아지-장의 포스파타제(calf-intestinal phosphatase)로 처리한다. 그 다음 V 분절 삽입물을 임의 삽입물과 함께 연결하여 합성 V 분절 레퍼토리를 포함하는 교대 직렬 배열을 생성한다. 상기 연결 혼합물을 슈크로오스 구배 상에서 크기 선택하고, 50-100kb 분획을, 예를들어 D-J- 불변 소좌 구성물과 함께 미량주사한다. 개재하는 클로닝 단계없이 합성 V 분절 레퍼토리를 직접 주입함으로써, 주입된 단편의 직렬 배열이 단일 위치에 삽입된다는 장점을 얻을 수 있다. 이 경우에 그러한 직렬 배열은 완전히 과다한 것은 아니지만 더많은 다양성을 야기한다. 다른 한편으로, 합성 V 분절 레퍼토리는 D-J-C 소좌와 함께 결합하여 중쇄전이유전자를 형성할 수 있다.
합성 경쇄 면역글로불린 분절 레퍼토리는 경쇄 유전자 좌에 대한 적합한 프라이머를 사용하여 유사하게 구성될 수 있다.
내인성 면역글로불린 유전자 좌의 기능 파괴
성공적으로 재배열된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자의 발현은 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 내에서 내인성 면역글로불린 유전자의 재배열을 억제함으로써 우세한 효과를 가질 것으로 기대된다. 그렇지만, 내인성 항체가 없는 인간이외의 동물을 생성하기 위한 또다른 방법은 내인성 면역 글로불린 유전자 좌를 변이시키는 것이다. 배의 간상 세포 기술 및 상동 재조합을 사용하여, 내인성 면역글로불린 레퍼토리를 쉽게 제거할 수 있다. 하기에 마우스 면역글로불린 유전자 좌의 기능적인 설명이 기술되어 있다. 그렇지만, 개시된 벡터 및 방법들은 다른 인간이외의 동물에서 사용하기 위해 쉽게 적용될 수 있다.
간단하게, 본 기술은 생식 세포 조직으로 분화할 수 있는 다능성 세포 내에서 상동 재조합에 의한 유전자의 불활성화를 포함한다. 마우스 면역글로불린 유전자의 변경된 사본을 포함하는 DNA 구성물은 배의 간상 세포의 핵내로 도입된다. 세포의 일부에서, 도입된 DNA 는 마우스 유전자의 내인성 사본과 재조합하여 이를 변경된 사본으로 대체한다. 새롭게 처리된 유전적 손상을 포함하는 세포는 숙주 마우스 배내로 도입되고, 이는 암컷 수용체 내로 재이식된다. 상기 배중 일부는 변이 세포계로부터 완전히 유도된 생식 세포를 가진 키메라형 마우스로 발생한다. 따라서, 키메라형 마우스를 사육함으로써 도입된 유전적 손상을 포함하는 새로운 마우스 계를 수득할 수 있다(Capecchi (1989), Science, 244, 1288-1292).
마우스 λ 유전자 좌가 면역글로불린의 단지 5% 만을 분담하므로, 중쇄 및/또는 κ-경쇄 유전자 좌의 불활성화는 충분하다. 상기 유전자 좌의 각각을 파괴하기 위해서는 J 영역의 결실, J-C 인트론 증진자의 결실, 및 종결 코돈의 도입으로 인한 불변 영역 코딩 서열의 파괴라는 세가지 방법이 있다. 마지막 방법이 DNA 구성물 고안이라는 관점에서 가장 간단하다. μ유전자의 제거는 B-세포 성숙을 파괴함으로써 어떠한 기능적인 중쇄 분절로의 클라스 전환도 방지한다. 상기 유전자 좌들을 파괴하기 위한 계획은 하기에 개략적으로 설명되어 있다.
마우스 μ 및 κ 유전자를 파괴하기 위하여, 마우스 β2-마이크로글로불린 유전자의 성공적인 파괴를 위해 재니쉬 등(Jaenisch 및 공동 연구자들)(Zijlstra, et al. (1989), Nature, 342, 435-438)에 의해 사용된 디자인에 기초한 표적 벡터가 사용된다. 플라스미드 pMCIneo 로 부터 얻은 네오마이신 내성 유전자(neo)는 표적 유전자의 코딩 영역내로 삽입된다. pMCIneo 삽입물은 neo 발현을 추진하기 위해 하이브리드 바이러스성 프로모터/증진자 서열을 사용한다. 상기 프로모터는 배의 간상 세포에서 활성을 가진다. 따라서, neo 는 파괴 구성물의 통합을 위한 선택표지(marker)로서 사용될 수 있다. HSV 티미딘 키나제(tk)유전자를 임의 삽입 사건에 대한 음성 선택 표지로서 구성물의 말단에 추가한다(Zijlstra, et al., 상동).
중쇄 유전자 좌를 파괴하기 위한 표적 벡터가 도 7에 나타나 있다. 중쇄 유전자 좌를 파괴하기 위한 1 차 계획은 J 영역의 제거이다. 상기 영역은 마우스 내에서 매우 작으며 단지 1.3kb 에 이른다. 유전자 표적 벡터를 구성하기 위해, 마우스 게놈 라이브러리로 부터 얻은 모든 분비된 A 불변 영역 엑손을 포함하는 15kb KpnI 단편을 단리한다. 1.3kb J 영역을 pMCIneo 로 부터 얻은 1.1kb 삽입물로 대체한다. 다음으로 HSV tk 유전자를 KpnI 단편의 5′ 말단에 가한다. 상동 재조합을 통한 상기 구성물의 정확한 통합은 마우스 J H 영역이 neo 유전자로 대체되는 결과를 가져온다(도 7). neo 유전자에 기초한 프라이머 및 D 영역에 KpnI 위치의 5′ 마우스 서열에 동종인 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 재조합체를 선별한다.
다른 한편으로, μ 유전자의 코딩 영역을 파괴함으로써 중쇄 유전자 좌를 파괴한다. 상기 접근 방법은 전술한 접근 방법에서 사용된 동일한 15kb KpnI 단편을 포함한다. pMCIneo 로 부터 얻은 1.1kb 삽입물을 엑손 II 에 있는 독특한 BamHI 위치에 삽입하고, HSV tk 유전자를 3′KpnI 말단에 가한다. 그 다음, tk 유전자를 제거하는, neo 삽입물의 어느 한쪽에서 일어난 이중 교차 사건을 선택한다. 이들은 PCR 증폭에 의해 선택된 클론의 푸울로부터 검출된다. PCR 프라이머 중 하나는 neo 서열로부터, 다른 하나는 표적 벡터 외부의 마우스 서열로부터 유도된다. 마우스 면역글로불린 유전자 좌의 기능 파괴는 실시예에 나타나 있다.
재배열된 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
재배열되지 않은 소좌 Ig 전이유전자를 포함하는 앞에서 논의된 전이유전자를 가진 동물의 기초가 되는 전제는 그것이 자연적인 면역글로불린 유전자 좌에서 발견되는 가변 유전자 분절들 전체를 포함하지 않고 완전한 항체 레퍼토리를 생성할 수 있다는 것이다. 이론적으로는, 2 차 레퍼토리를 감소시키지 않고 1 차 레퍼토리에 기여하는 상이한 서열들의 수를 감소시킬 수 있다. 어떤 주어진 항원에 대해서도 T- 세포 의존적인 반응을 일으킬 수 있는 충분한 다양성이 1 차 레퍼토리에 있는 한, 체세포 고변이는 그 항원에 대하여 친화성이 높은 항체를 만들 수 있어야 한다. 상기 개념은 완전한 이종 항체 레퍼토리가 전부 체세포 변이에 의해 생성되는 본 발명의 태양에서 더 나아간다. 항원결합 부위는 아미노-말단 중쇄 도메인과 아미노-말단 경쇄 도메인 사이에 있는 접촉 영역에 의해 만들어진다. 항원과 상호작용하는 각 상기 도메인 내의 CDR 1,2 및 3 은 β 가닥을 연결하는 3 개의 서로 다른 고리(loop)상에 위치한다. 전술한 바와 같이, 상기 영역은 상이한 항원을 인지하는 상이한 항체 분자들 사이에서 가장 큰 서열 다양성을 가진다. 이렇게, 항체 레퍼토리는 CDR 1,2 및 3 에서 서열 다양성에 의해 결정된다. 완전한 항체 레퍼토리를 야기하는 CDR 1,2 및 3 에서의 다양성은 재조합에 의한 다양성, 접합에 의한 다양성 및 체세포 변이라는 세가지 원천으로 부터 나온다. CDR 1 및 2 에서 재조합에 의한 다양성은 상이한 CDR 1 및 2 서열을 포함하는 상이한 V 분절의 선택으로부터 일어난다. CDR 3 에서 재조합에 의한 다양성은 상이한 D 및 J 분절의 선택으로부터 일어난다. 접합에 의한 다양성은 CDR3 다양성에만 기여하는 반면, 전 V 영역을 가로질러 작용하는 체세포 변이는 모든 세개의 상보성 결정 영역에서의 다양성에 기여한다. 재조합 및 접합에 의한 다양성은 1 차 레퍼토리의 다양성을 함께 구성한다(도 1). 이렇게 VDJ 결합은 한 세트의 IgM 발현 1 차 B-세포를 생성한다.
외래 항원에 대하여 일정한 최소 친화성을 가진 세포 표면 IgM 분자를 발현하는 어떠한 1 차 레퍼토리 B-세포도 그 항원을 IgM 과 같이 흡수하고 세포 표면을 복귀시킨다. 그 후 항원은 처리되고 결합된 펩티드는 클라스 II MHC 분자에 의해 세포 표면상에 나타난다. 충분한 외래 항원이 세포 표면에 나타나면, 이는 T-세포 반응을 일으키고 이는 다시 B-세포의 T- 세포 의존적 성숙을 일으킨다. 이것이 소위 2 차 반응이다(도 8). 이 반응의 일부가 면역글로불린 유전자의 가변부분의 고-변이를 포함한다. 이렇게하여, 2 차 반응을 겪는 B-세포 클론은 변경된 면역글로불린 분자를 가진 새로운 클론을 계속해서 만들어낸다. 외래 항원에 대해 더 높은 친화성을 가진 클론들은 헬퍼 T-세포에 의해 선택적으로 확장되어 발현된 항체의 친화성 성숙을 일으킨다. 체세포 고변이가 전체 V 영역을 가로질러 일어나므로, 친화성 성숙의 과정에는 이론적인 제한이 없다.
본 발명의 상기 태양에서, CDR 1 및 2 다양성은 완전한 항체 반응을 생성시키기 위해 필요치 않다. 오히려, VJ 및 VDJ 결합에 의해 만들어진, CDR3 에서의 다양성이 T-세포 의존적 성숙을 일으키기 위해 충분한 최소 친화성을 제공하여 다수의 상이한 항원에 대한 고친화성 항체를 생성시킨다. 이렇게하여, 1 차 다양성 없이 광범위한 항체 레퍼토리를 생성하기 위한 방법 및 전이유전자를 가진 동물이 제공된다. 그러한 다양성은 항체 다양성의 생성을 위한 체세포 변이에 의존한다. 친화성 성숙 과정 동안, 체세포 변이는 자극 항원에 대하여 더 높기보다는 오히려 더 낮은 친화성을 가진 다수의 클론을 발생시킨다. 대부분의 상기 클론들은 선택되거나 죽어 멸망하지 않는다. 그렇지만, 상기 클론들이 역시 존재하는 새로운 항원에 대한 친화성을 가진다면, 상기 클론은 확장되고 새로운 항원에 대한 친화성 성숙을 겪게 된다(도 9). 본 발명의 상기 태양에서, 마우스와 같은, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물은 재배열된 인간 중쇄 및 경쇄를 결합시켜 공지된 항원에 대해 낮은 친화성을 가진 항체를 형성한다. 만약 이 동물에 공지된 항원을 주사한다면, 그의 B-세포는 그 항원에 대한 고 친화성 항체의 생산을 야기하는 2 차 반응을 겪는다. 그렇지만 이 마우스에 우선 공지된 항원 및 새로운 항원의 혼합물을 주사한 후, 이어서 새로운 항원만으로 시험한다면, 상술한 파생적인 과정에 의해 새로운 항원에 대한 고 친화성 항체가 생산된다. 이러한 접근 방법은 두가지 장점을 가진다: 첫째, 전이유전자 구성물이 생성되기 쉽고; 둘째, 재배열된 전이유전자가 내인성 마우스 유전자의 재배열을 대립 유전자적으로 및 이소타입적으로 배제할 수 있으므로, 전술한 바와 같이 상동 재조합에 의해 상기 유전자들을 제거하는 것이 필요없게 된다.
본 발명의 상기 태양에서 제 1 단계는 공지된 항원에 대하여 유도된 IgM 항체를 발현시키는 인간 하이브리도마로부터 재배열된 중쇄 및 경쇄 유전자를 단리하는 것이다. 이상적인 하이브리도마는 양호한 마우스 T-세포 반응을 생성시킬 수 있는 쉽게 이용가능한 항원을 인지한다. 테타누스 독소, 슈도모나스 (Pseudomonas), 또는 그람 음성 세균과 같은 유망한 항원과 함께 반응하는 몇몇을 포함하여, 다수의 상기와 같은 인간하이브리도마가 현존하고 있다(James 및 Bourla (1987), J. Immunol. Methods., 100, 5-40 에 의해 조사됨). 전체적인 재배열된 중쇄 유전자는 단일 DNA 조각(약 20kb)상에 단리된 반면, 3′증진자를 포함하는 재배열된 κ 경쇄 유전자는 제 2 의 DNA 단편(약 20kb)상에 단리된다.
하이브리도마로부터 단리된 DNA 로 부터 만들어진 파아지 λ 라이브러리로 부터 단리된 클론들로부터 얻은 각각의 상기 단편들을 함께 연결한다. 중쇄 구성물 및 경쇄 구성물의 두 구성물이 생성된다.
중쇄 구성물(도 10)은 인간 γ3 및 γ1 불변영역을 포함하는 25kb 단편에 연결된, 재배열된 IgM 유전자를 포함하는 20kb 하이브리도마 단편과 그 후의 래트 중쇄 3′ 증진자를 포함하는 700bp 단편으로 구성되어 있다(Pettersson, et al. (1990), Nature, 344, 165-168). 경쇄 구성물은 재배열된 κ 사슬 및 3′증진자를 포함하는 DNA 의 손상되지 않은 20kb 조각으로 이루어진다. 상기 두 구성물은 그들이 마우스 게놈에서 단일 위치에 통합될 수 있도록 공동 주입된다. 전이유전자를 가진 마우스를 전이유전자 mRNA 의 발현에 대해 노던 블롯 분석에 의해 시험한다. 다음으로, 전이유전자에 의해 암호화된 단백질의 세포 표면 발현을 검사하기 위해 꼬리 혈액 시료에 대한 FACS 분석을 수행한다. 다음으로, 마우스를 원래의 하이브리도마에 의해 인지된 항원으로 면역화한다. 클라스 전환을 검사하기 위해 꼬리 혈액에 대해 ELISA 및 FACS 분석을 수행한다. 마지막으로, 원래의 항원과 함께 항원단을 공동 주사하여 다수의 상이한 항원에 대하여 반응하는 능력에 대하여 마우스를 시험한다. 꼬리 혈액을 ELISA 에 대해 분석하여 각각의 항원에 대해 유도된 고 친화성 인간 IgG 항체의 생산을 검사한다.
주어진 항원에 대해 유도된 인간 항체를 생성하기 위해 상기의 전이유전자를 가진 마우스를 이용하기 위해서는, 바람직하게는 우선, 유전자가 단리되어 나온 하이브리도마와 관련된 항원과 함께 상기 항원을 공동주입 한다. 상기의 하이브리도마 관련 항원은 보조-항원(때때로 제 2 항원)으로서 언급되고, 새로운 항원은 단순히 항원(또는 제 1 항원)으로 언급된다. 가능하다면, 제 2 항원을 주입전에 제 1 항원에 화학적으로 교차 결합시킨다. 이는 제 1 항원이 1 차 전이유전자 표시 B-세포에 의해 흡수 및 표시되도록 하여 제 1 항원을 인지하는 활성화된 헬퍼 T-세포의 푸울의 존재를 보장한다. 통상적인 면역화 계획은 하기와 같다. 제 1 일 : 완전 프로인트 보조액(Freunds adjuvant)중의 제 2 항원과 혼합되거나, 그에 교차 결합된 제 1 항원을 마우스에 복강내 주사한다. 제 14 일 : 완전 프로인트 보조액 중의 제 1 항원을(제 2 항원 없이) 복강내 주사한다. 제 35 일 : 완전 프로인트액 중의 제 1 항원으로 반복 주사한다. 제 45 일 : 꼬리 혈액 시료에 대한 ELISA 에 의한 항체 반응 시험. 제 56 일 : 완전 프로인트액 중의 항원을 사용한 양호한 반응동물의 반복 주사. 제 59 일 : 양호한 반응동물의 비장을 융합시킨다.
본 발명의 또 다른 태양에서, Ig 유전자가 단리되어 나온 하이브리도마에 의해 인지된 항원이 면역원으로서 사용된다. 다음으로, 새로운 전이유전자를 가진 하이브리도마가 원래의 항체의 체세포 변이된 형태를 발현하는 면역화된 동물로 부터 단리된다. 상기의 새로운 항체들은 원래의 항원에 대해 더 높은 친화성을 가진다. 이러한 항체 '민감화(Sharpening)' 과정은 CDR 이식에 의해 생성된 항체 유전자(E. P. Pub. No. 239400, Published Sept. 30, 1987) 또는 세균(W. D. Huse et al. (1989), Science, 246, 1275) 또는 파아지(T. Clackson et al. (1991), Nature, 352, 624) 발현 라이브러리로 부터 단리된 항체 유전자에 대해서도 역시 적용될 수 있다.
재배열된 및 재배열되지 않은 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
이전의 태양들은 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물을 생산하기 위해 완전히 재배열되거나 또는 완전히 재배열되지 않은 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 사용하는 것을 기술하였다. 본 발명의 또다른 태양에서는, 전이유전자를 가진 동물내에서 중쇄 및 경쇄 전이유전자를 제공하기 위한 상술한 재배열되지 않은 전이유전자 및 재배열된 전이유전자 중 어느 것이든 공동으로 사용함으로써 적어도 하나의 재배열된 면역글로불린 전이유전자 및 적어도 하나의 재배열되지 않은 면역글로불린 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물이 생산된다. 이점에 있어서, 재배열되지 않은 전이유전자는 적합한 재배열된 전이유전자를 포함하는 재배열된 전이유전자와 함께 중쇄 또는 경쇄 게놈 또는 소좌 전이유전자 구성물을 포함할 수 있다. 예를들어, 재배열되지 않은 소좌 경쇄 전이유전자가 사용되면, 적합한 다른 전이유전자는 완전히 재배열된 중쇄 전이유전자이다. 그렇지만, 재배열된 전이유전자가 재배열된 면역글로불린 경쇄 전이유전자를 포함하고 재배열되지 않은 전이유전자가 면역글로불린 중쇄게놈 또는 소좌 전이유전자를 포함하는 것이 바람직하고, 관련된 A 및 y 불변 영역을 가진 재배열되지 않은 중쇄 전이유전자를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
재배열된 전이유전자 및 재배열되지 않은 전이유전자의 결합은 1 차 레퍼토리 B-세포 내에서 중간수준의 다양성을 제공한다. 따라서, 재배열된 전이유전자 내의 CD1, CD2 및 CD3 에서의 1 차 다양성이 비록 1 차 레퍼토리 B-세포에 고정된다고 할지라도, 재배열되지 않은 전이유전자의 재배열에 의해 생산된 CDR1, CDR2 및 CDR3 에서의 1 차 다양성은 재배열된 중쇄 및 경쇄 전이유전자가 사용될 때 수득된 B-세포 클론보다 더 큰 잠재적 다양성을 가진 1 차 레퍼토리 B-세포의 집단을 제공한다. 그러한 1 차 다양성은 그러한 세포들이 체세포 변이를 통해 외래 항원에 반응할 때 확장된 2 차 다양성을 제공한다.
핵산
핵산에서, '실질적인 상동성' 이라는 용어는 두 개의 핵산, 또는 그의 지정된 서열이 적당하게 정렬되고 비교될 때, 적합한 뉴클레오티드 삽입 또는 삭제와 함께, 적어도 약 80% 의 뉴클레오티드, 보통 적어도 약 90% 내지 95%, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 98 내지 99.5% 의 뉴클레오티드가 동일한 것을 말한다. 다른 한편으로는, 분절들이 선택적 하이브리드화 조건하에서 가닥의 보충물에 하이브리드화 할때 실질적인 상동성이 존재한다. 핵산은 전 세포내에, 세포 분해물에 존재하거나 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩(banding), 컬럼크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당 분야에 잘 공지된 다른 기술들을 포함하는 표준 기술에 의해, 다른 세포성 성분 또는 다른 오염물질들, 예를들어, 다른 세포성 핵산 또는 단백질로 부터 정제되어 나올때 '단리된' 또는 '실질적으로 순수하게 된' 것이다.
종종 고유의 서열로(변형된 제한 위치 등은 제외) cDNA, 게놈 또는 혼합물로 부터 얻은 본 발명의 핵산 조성물은, 유전자 서열을 제공하기 위해 표준 기술에 따라 변이를 일으킬 수 있다. 암호화 서열(coding sequence)을 위해서는, 상기 변이는 아미노산 서열에 목적하는 대로 영향을 미칠수도 있다. 특히, 고유의 V, D, J, 불변, 전환 및 본 명세서에 기술된 다른 그러한 서열들과 실질적으로 상동적이거나 그로부터 유도된 DNA 서열이 고려된다(여기에서 '유도된' 이라는 용어는 한 서열이 다른 서열과 동일하거나 그로부터 변형된 것을 말한다).
핵산은 다른 핵산 서열과 함께 기능적인 관계에 놓여 있을 때 '작동가능하게 연결된' 이라고 한다. 예를들어, 프로모터 또는 증진자는 그것이 서열의 전사에 영향을 미친다면 전사 서열에 대하여 작동가능하게 연결된 것이다. 전사 조절 서열과 관련하여, 작동 가능하게 연결되었다는 것은 연결되는 DNA 서열들이 인접해 있고, 거기에서 판독 프레임 내에서 인접하는 두개의 단백질 전사 영역을 결합시키기 위해 필요한 것을 의미한다. 전환 서열에 대해서는, 작동가능하게 연결되었다는 것은 서열들이 전환 재조합을 수행할 수 있는 것을 의미한다.
특히 바람직한 태양
본 발명의 바람직한 태양은 실시예 14 에 기술된 전이유전자의 단일 사본(pHC2)을 포함하는 동물을 실시예 16 에서 기술된 전이유전자의 단일 사본을 포함하는 동물과 교배시키고, 새끼를 실시예 9 및 12 에 기술된 JH 결실된 동물과 교배시키는 것이다. 동물들은 상기 세가지 특징들 각각에 대하여 동형접합성이 되도록 만들어진다. 그러한 동물들은 하기의 유전형(genotype)을 가진다: 인간 중쇄 재배열되지 않은 소좌(실시예 14 에 기술됨)의 단일 사본(염색체의 반수체 세트당), 재배열된 인간 κ 경쇄 구성물(실시예 16 에 기술됨)의 단일 사본(염색체의 반수체 세트당), 및 모든 기능적 JH 분절(실시예 9 및 12 에 기술됨)을 제거하는 각 내인성 마우스 중쇄 유전자 좌에서의 결실. 그러한 동물들을 JH 분절(실시예 9 및 12)의 결실에 대하여 동형 접합성인 마우스와 교배하여 JH 결실에 대하여 동형 접합성이고 인간 중쇄 및 경쇄 구성물에 대하여 반 접합성인 새끼를 생산한다. 생성된 동물에 항원을 주사하고 상기 항원들에 대한 인간 단클론성 항체의 생산을 위해 사용한다.
그러한 동물로부터 단리된 B 세포는 그들이 각 유전자의 단일 사본만을 포함하므로 인간 중쇄 및 경쇄와 관련하여 단특이적(monospecific)이다. 또한, 그들은 내인성 마우스 중쇄 유전자의 양 사본들이 실시예 9 및 12 에서 기술된 바와 같이 도입된 JH 영역에 이르는 결실로 인해 비기능성이기 때문에 인간 또는 마우스 중쇄와 관련하여 단특이적일 것이다. 또한, B 세포의 실질적인 부분은 재배열된 인간 κ 경쇄 유전자의 단일 사본의 발현이 B-세포의 상당한 부분에서 내인성 마우스 κ 및 λ 사슬 유전자의 재배열을 대립유전자적으로 및 아이소타입적으로 배제할 것이기 때문에 인간 또는 마우스 경쇄와 관련하여 단특이적일 것이다.
바람직한 태양의 전이유전자를 가진 마우스는 상당한 레퍼토리로, 이상적으로는 고유의 마우스의 것과 실질적으로 유사한 면역글로불린 생산을 나타낼 것이다. 따라서, 예를들어, 내인성 Ig 유전자가 불활성화 될때, 총 면역글로불린 농도는 혈청 1㎖ 당 약 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.5 내지 5mg/㎖, 이상적으로는 적어도 약 1.0mg/㎖ 에 이를 것이다. IgM 으로 부터 IgG 로의 전환을 수행할 수 있는 전이유전자가 전이유전자를 가진 마우스 내로 도입될 때, 어른 쥐의 혈청 IgM 에 대한 IgG 의 비율은 바람직하게는 약 10:1 이다. 물론 IgG 대 IgM 비율은 미성숙 마우스에서는 훨씬 낮을 것이다. 일반적으로, 약 10% 보다 훨씬 큰, 바람직하게는 40 내지 80% 의 비장 및 임파절 B 세포가 인간 IgG 단백질만을 전적으로 발현한다.
레퍼토리는 이상적으로 전이유전자를 갖지 않은 동물에서 나타난 것에 비슷하게, 보통 약 10% 만큼 높고, 바람직하게는 25 내지 50% 또는 그 이상일 것이다. 일반적으로, 적어도 약 천개의 상이한 면역글로불린(이상적으로는 IgG), 바람직하게는 104내지 106또는 그 이상이 주로 마우스 게놈내로 도입된 상이한 V, J 및 D 영역의 수에 따라 생산될 것이다. 상기 면역글로불린들은 통상적으로 하기와 같은 것들을 포함하되 그에 제한되지는 않는 매우 항원성인 단백질들의 약 1/2 또는 그 이상을 인지할 것이다: 비둘기 시토크롬 C, 닭 라이소자임, 미국자리공(pokeweed) 마이토젠, 우형 혈청 알부민, 키이홀(Keyhole) 삿갓조개 헤모시아닌, 인플루엔자 적혈구응집소(hemagglutinin), 스타필로코쿠스(staphylococcus) 단백질 A, 향유 고래 미오글로빈, 인플루엔자 뉴라미니다아제(neuraminidase), 및 람다 억제 단백질. 면역글로불린 중의 일부는 적어도 약 10-7M-1, 바람직하게는 10-8M-1내지 10-9M-1또는 그 이상의 미리 선택된 항원에 대한 친화성을 나타낼 것이다.
전술한 것들이 본 발명의 전이유전자를 가진 동물의 바람직한 태양을 기술한다고 할지라도, 다른 태양들이 본 명세서의 개시내용 및 더욱 상세하게는 실시예에 기술된 전이유전자에 의해 규정된다. 4 가지 범주의 전이유전자를 가진 동물이 규정될 수 있다:
I. 재배열되지 않은 중쇄 및 재배열된 경쇄 면역 글로불린 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물.
II. 재배열되지 않은 중쇄 및 재배열되지 않은 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물.
III. 재배열된 중쇄 및 재배열되지 않은 경쇄 면역 글로불린 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물.
II. 재배열된 중쇄 및 재배열된 경쇄 면역글로불린 전이유전자를 포함하는 전이유전자를 가진 동물.
이러한 종류의 전이유전자를 가진 동물들중에서, 바람직한 우선순위는 다음과 같다: I>II>III>IV.
이러한 종류의 전이유전자를 가진 동물들 각각에서 많은 가능한 조합들이 바람직하다. 이러한 바람직한 실시태양에는 다음의 것들이 포함된다:
종 류 I
(a) 실시예 7 또는 16 의 동물과 교배된 실시예 1 및 2 또는 19 및 20 의 동물.
(b) 실시예 7 또는 16 의 단편과 함께 주입된 실시예 1 또는 19의 단편.
(c) 실시예 7 또는 16 의 동물과 교배된 실시예 5(H, I 또는 J) 또는 14, 17 또는 21 의 동물.
(d) 실시예 7 또는 16 의 구성물과 함께 주입된 실시예 5(H) 또는 14 의 구성물.
(e) 실시예 9 또는 11, 12 또는 13 의 동물과 교배된 상기의 것들 모두. 특히 바람직한 실시태양은 실시예 9 또는 12 또는 13 의 동물과 교배된 상기의 것들 모두이다.
종 류 II
(a) 실시예 6, 3, 4, 16, 22 또는 23 의 동물과 교배된 실시예 1, 2, 19 또는 20 의 동물.
(b) 실시예 2 또는 20 에서의 단편과 함께 주입된 실시예 1 또는 19 의 단편.
(c) 실시예 6(B, C 또는 D) 또는 16 의 동물과 교배된 실시예 5(H, I 또는 J) 또는 14, 17 또는 21 의 동물.
(d) 구성물 6(B) 또는 16 과 함께 주입된 구성물 5(H) 또는 14.
(e) 실시예 6(B, C 또는 D) 또는 16 의 동물과 교배된 실시예 1, 2, 19 또는 20 의 동물.
(f) 실시예 5(H, I 또는 J) 또는 14, 17 또는 21 의 동물과 교배된 실시예 3, 4, 22 또는 23 의 동물.
(g) 실시예 9, 10, 11, 12 또는 13 의 동물과 교배된 상기의 것들 모두.
종 류 III
(a) 실시예 8 또는 15 의 동물과 교배된 실시예 3, 4, 22 또는 23 의 동물.
(b) 실시예 8 또는 15 의 단편과 함께 주입된 실시예 3 또는 23 의 단편.
(c) 실시예 8 또는 15 의 동물과 교배된 실시예 6(B, C 또는 D) 또는 16 의 동물.
(d) 실시예 8 또는 15 의 구성물과 함께 주입된 실시예 6(B) 또는 15 의 구성물.
(e) 실시예 9 내지 13 의 동물과 교배된 상기 것들 모두.
종 류 IV
(a) 실시예 8 또는 15 의 동물과 교배된 실시예 7 또는 16 의 동물.
(b) 실시예 8 또는 15 의 구성물과 함께 주입된 실시예 7 또는 16 의 구성물.
(c) 실시예 9 내지 13 의 동물과 교배된 상기 것들 모두.
다음 것들은 예로써 나타낸 것이며, 이들이 특허청구범위의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
방법 및 물질
전이유전자를 가진 마우스는 호간(Hogan)등의 문헌['Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual', Cold Spring Harbor Laboratory]에 따라 유도한다.
배의 간상세포는 문헌[Teratocarcinomas and embryonic stem cells: a practical approach, E. J. Robertson, ed., IRL Press, Washington, D. C., 1987; Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435-438; 및 Schwartzberg, P., et al. (1989), Science, 246, 799-803]에 공개된 절차에 따라 조작한다.
DNA 클로닝 절차는 문헌[J. Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.]에 따라 시행한다.
올리고뉴클레오티드는 어플라이드 바이오 시스템스(Applied Bio Systems)사의 올리고뉴클레오티드 합성장치상에서 제조업자의 설명서에 따라 합성한다.
하이브리도마 세포 및 항체는 문헌['Antibodies: A Laboratory Manual', Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory(1988)]에 따라 조작한다.
실시예 1
게놈 중쇄 인간 Ig 전이유전자
본 실시예는 쥐의 접합체내로 미량주입되는 인간 게놈 중쇄 면역글로불린 전이유전자의 클로닝 및 미량주사 방법을 기술한 것이다.
세포핵을 문헌[Marzluff, W. F., et al. (1985), 'Transcription and Translation: A Practical Approach', B. D. Hammes and S. J. Higgins, eds., pp, 89-129, IRL Press, Oxford]에 기술되어 있는 바와같이 새로운 인간 태반 조직으로 부터 단리시킨다. 문헌[M. Finney, Current Protocols in Molecular Biology(F. Ausubel, et al., eds. John Wiley & Sons, Supp. 4, 1988, Section 2.5.1)]에 기술되어 있는 바와 같이, 단리된 핵을 저융점 아가로즈 매트릭스내에 매립시킨 다음 EDTA 및 단백분해효소 κ 로 용해시켜 고분자량 DNA 를 노출시키고, 이어서 제한효소 NotI 를 사용하여 아가로즈내에서 분해시킨다.
이어서, NotI 분해된 DNA 를 문헌[Anand, R., et al. (1989), Nucl. Acids Res., 17, 3425-3433]에 기술되어 있는 바와 같이 펄스 필드(pulsed field) 겔 전기영동에 의해 분류한다. NotI 단편이 풍부한 분획을 서던 하이브리드화(Southern hybridization)에 의해 분석하여 이러한 단편에 의해 암호화된 하나 이상의 서열을 검출한다. 이러한 서열은 모든 6 VH 패밀리의 대표물과 함께 중쇄 D 분절, J 분절, μ 및 γ1 불변 영역을 포함한다(이러한 단편은 버만(Berman, et al. (1988), 상동)에 의해 HeLa 세포로부터 670kb 단편으로서 동정되었지만, 본 발명자들은 상기 단편이 인간 태반 정액 DNA 로부터 830kb 단편으로서 동정됨을 밝혀내었다). 이러한 NotI 단편(도 4 참조)을 함유하는 분획을 모으고 효모 세포내의 벡터 pYACNN 의 NotI 부위내로 클론화한다.. 플라스미드 pYACNN 은 pYAC-4 Neo[참조: Cook, H., et al. (1988), Nucleic Acids Res., 16, 11817]를 EcoRI 으로 분해시킨 다음 올리고뉴클레오티드 5′-AAT TGC GGC CGC - 3′의 존재하에 연결시켜 제조한다.
중쇄 NotI 단편을 함유하는 YAC 클론을 문헌[Brownstein, et al. (1989), Science, 244, 1348-1351; 및 Green, E., et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 1213-1217]에 기술되어 있는 바와같이 단리시킨다. 클론화된 NotI 삽입물을 상기 인용된 엠. 파인니의 문헌에 기술된 펄스 필드 겔 전기영동법에 의해 고분자량 효모 DNA 로부터 단리시킨다. 1mM 스페르민(spermine)을 부가하여 DNA 를 응축시킨 다음, 전술된 단세포성 배의 핵내로 직접 미량 주사한다.
실시예 2
불연속 게놈 중쇄 Ig 전이유전자
VH6, D 분절, J 분절, μ 불변 영역, 및 γ 불변 영역의 일부를 함유하는 인간 게놈 DNA 의 110kb SpeI 단편(도 4 참조)을 실시예 1 에 기술되어 있는 바와같이 YAC 클로닝에 의해 단리시킨다.
VI 내지 V5 의 다중 사본을 함유하는 상술한 670-830kb NotI 단편 상류의 570kb NotI 단편을 상술한 바와같이 단리시킨다(상기 버만등의 문헌(1988)에서는 2 개의 570kb NotI 단편들을 검출하였다. 이들 각각의 단편은 다중 V 분절을 함유한다).
실시예 1 에 기술된 바와같이, 2 개의 단편을 마우스의 단세포성 배의 핵내로 공동 주입한다.
2 가지의 상이한 DNA 단편을 공동 주입하면 통상 염색체내의 동일한 삽입 위치에서 두 단편의 통합이 일어날 것이다. 그러므로, 각각의 2 개의 단편들 중 적어도 하나의 복제물을 함유하는 생성된 전이유전자를 가진 동물들의 대략 50% 가 불변 영역 함유 단편 상류에 삽입된 V 분절 단편을 가질 것이다. 110kb SpeI 단편의 위치에 대한 570kb NotI 단편의 배향으로 인하여, 상기 동물들 중 50% 는 DNA 전도에 의해, 나머지 50% 는 결실에 의해 V-DJ 결합을 이룰 것이다. 생성된 전이유전자를 가진 동물들로부터 DNA 를 단리시키고, 서던 블롯(Southern blot) 하이브리드화에 의해 2 가지의 전이유전자를 모두 함유하는 것으로 밝혀진 이들 동물들(구체적으로는, 다중의 인간 V 분절 및 인간 불변 영역 유전자를 모두 함유하는 그러한 동물들)을 인간 면역글로불린 분자를 발현시키는데 대한 그들의 능력에 대해 시험한다.
실시예 3
생체내 상동 재조합에 의해 형성된 게놈 κ 경쇄 인간 Ig 전이유전자
인간 κ 경쇄의 지도가 문헌[Lorenz, W., et al. (1987), Nucl. Acids Res., 15, 9667-9677]에 기술되어 있으며, 이것이 도 11에 도시되어 있다.
실시예 1 에 기술된 바와같이, Ck, 3′증진자, 모든 J 분절, 및 적어도 5 개의 상이한 V 분절을 모두 포함하는 450kb 의 XhoI 에서 NotI 까지의 단편(a)을 단리시켜 단세포성배의 핵내로 미량주사한다.
실시예 4
생체내 상동 재조합에 의해 형성된 게놈 κ 경쇄 인간 Ig 전이유전자
상기한 것들 이외에 적어도 20 개 이상의 V 분절(b)을 모두 포함하는 750kb 의 MluI 에서 NotI 까지의 단편을 실시예 1(도 11 참조)에서와 같이 단리시킨 다음, BssHII 를 사용하여 분해시켜 약 400kb의 단편(c)을 제조한다.
450kb 의 XhoI 에서 NotI 까지의 단편(a) + 대략 400kb 의 MluI 에서 BssHII 까지의 단편(c)은 도 11에 도시된 BssHII 및 XhoI 제한부위에 의해 한정된 서열 중복부분을 갖는다. 이들 2 가지의 단편들의 상동 재조합은 마우스 접합체의 미량주사시에 450kb 의 XhoI/NotI 단편(실시예 3)에서 밝혀진 것보다 적어도 추가의 15 내지 20 개의 V 분절을 더 함유하는 전이유전자를 생성시킨다.
실시예 5
중쇄 소좌의 구성
A. pGP1 및 pGP2 의 구성
pBR322 를 EcoRI 및 StyI 로 분해시킨 다음 하기의 올리고뉴클레오티드와 연결시켜 도 13에 도시되어 있는 제한 부위를 함유하는 147 개의 염기쌍 삽입물을 함유하는 pGP1을 생성시킨다. 이들 올리고들의 일반적인 중복된 모양도 또한 도 13에 도시되어 있다.
사용된 올리고뉴클레오티드는 다음과 같다:
올리고-1
5′- CTT GAG CCC GCC TAA TGA GCG GGC TTT TTT TTG CAT ACT GCG GCC-3′
올리고-2
5′- GCA ATG GCC TGG ATC CAT GGC GCG CTA GCA TCG ATA TCT AGA GCT CGA GCA-3′
올리고-3
5′- TGC AGA TCT GAA TTC CCG GGT ACC AAG CTT ACG CGT ACT AGT GCG GCC GCT-3′
올리고-4
5′- AAT TAG CGG CCG CAC TAG TAC GCG TAA GCT TGG TAC CCG GGA ATT-3′
올리고-5
5′- CAG ATC TGC ATG CTC GAG CTC TAG ATA TCG ATG CTA GCG CGC CAT GGA TCC-3′
올리고-6
5′- TGG CCA TTG CGG CCG CAG TAT GCA AAA AAA AGC CCG CTC ATT AGG CGG GCT-3′
이러한 플라스미드는 미량주사를 위해 벡터 서열로 부터 단리시킬 수 있는 거대 삽입물을 만들기 위한 드문 절단 NotI 부위에 인접한 거대한 폴리링커(polylinker)를 함유한다. 플라스미드는 pUC 기본 플라스미드에 비해 상대적으로 사본수가 적은 pBR322 를 기본으로 한다(pGP1 은 복제 원점 근처에 pBR322 사본수 조절 영역을 보유한다). 적은 사본수는 삽입물 서열의 잠재적 독성을 감소시킨다. 또한, pGP1 은 암피실린 내성 유전자와 폴리링커 사이에 삽입된 trpA(Christie, G. E., et al. (1981), Proc. Natl. Acad. Sci. USA)로부터 유도된 강한 전사 종결자 서열을 함유한다. 이것은 또한 암피실린 프로모터로 부터 유발되는 통독(readthrough) 전사를 억제함으로써 특정 삽입물과 관련된 독성을 감소시킨다.
플라스미드 pGP2 를 pGP1 으로부터 유도하여 폴리링커내에 추가의 제한부위(SfiI)를 도입시킨다. pGP1 을 MluI 및 SpeI 로 분해시켜 플라스미드의 폴리링커 부분내의 인지부분을 절단한다.
이렇게 분해시킨 pGP1 에 하기의 어댑터(adapter) 올리고뉴클레오티드를 연결시켜 pGP2 를 형성시킨다.
5′ CGC GTG GCC GCA ATG GCC A 3′
5′ CTA GTG GCC ATT GCG GCC A 3′
pGP2 는 MluI 부위와 SpeI 부위 사이에 위치된 추가의 SfiI 부위를 함유하는 것을 제외하고는 pGP1 과 동일하다. 이것은 삽입물을 NotI 뿐만아니라 SfiI 로 완전히 절단시킨다.
B. pRE3(래트 증진자 3′)의 구성
래트 불변 영역 하류에 위치한 증진자 서열을 중쇄 구성물내에 포함시킨다.
문헌[Pattersson, et al. (1990), Nature, 344, 165-168]에 기술된 중쇄 영역 3′증진자를 단리하고 클론화한다. 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 래트 IGH 3′증진자 서열을 PCR 증폭시킨다.
5′ CAG GAT CCA GAT ATC AGT ACC TGA AAC AGG GCT TGC 3′
5′ GAG CAT GCA CAG GAC CTG GAG CAC ACA CAG CCT TCC 3′
이렇게 형성된, 3′증진자를 암호화하는 이중가닥 DNA를 BamHI 및 SphI 를 사용하여 절단한 다음 BamHI/SphI 절단 pGP2 내로 클론화하여 pRE3(래트 증진자 3′)를 수득한다.
C. 인간 J-μ 영역의 클로닝
파아지 람다 삽입물로부터 단리된 2 개 이상의 단편들을 조합하여 인간 J-μ 영역의 대부분을 클론화한다. 도 14 참조.
올리고뉴클레오티드 GGA CTG TGT CCC TGT GTG ATG CTT TTG ATG TCT GGG GCC AAG 를 사용하여 인간 게놈 DNA 라이브러리로부터 모든 인간 J 분절[참조: Matsuda, et al. (1988), EMBO J., 7, 1047-1051; Ravetech, et al. (1981), Cell, 27, 583-591]을 포함하는 6.3kb 의 BamHI/Hind III 단편을 단리한다.
올리고뉴클레오티드 CAC CAA GTT GAC CTG CCT GGT CAC AGA CCT GAC CAC CTA TGA 를 사용하여 증진자, 전환 및 불변 영역 암호화 엑손[참조: Yasui, et al. (1989)., Eur. J. Immunol., 19, 1399-1403]을 함유하는 인접한 10kb 의 Hind III/Bam II 단편을 유사하게 단리한다.
유사하게, 프로브로서 클론 pMUM 삽입물(pMUM 은 올리고뉴클레오티드: CCT GTG GAC CAC CGC CTC CAC CTT CAT CGT CCT CTT CCT CCT 뮤 막 엑손 1 을 사용하여 인간 게놈 DNA 라이브러리로 부터 단리된 4kb 의 EcoRI/Hind III 단편이다)을 사용하여 인접한 3′1.5kb BamHI 단편을 단리시킨 다음, pUC19 내로 클론화한다.
pGP1 을 BamHI 및 BglII 으로 분해시킨 다음, 송아지 장의 알칼리성 포스파타제로 처리한다.
도 14로부터의 단편(a) 및 (b)를 분해된 pGP1 내로 클론화한다. 이어서, 클론을 단리시키고, 5′BamHI 부위가 BamHI/Bgl 융합에 의해 파괴되도록 배향시킨다. 이것은 pMU 로서 동정되었다(도 15 참조). pMU 를 BamHI 로 분해시키고, 도 14의 단편(c)을 삽입시킨다. Hind III 분해물을 사용하여 배향을 검사한다. 생성된 플라스미드 pHIG1(도 15)은 J 및 Cμ분절들을 암호화하는 18kb 의 삽입물을 함유한다.
D. Cμ영역의 클로닝
pGP1 을 BamHI 및 Hind III 으로 분해시킨 다음, 송아지 장의 알칼리성 포스파타제로 처리한다(도 14). 이렇게 처리한 도 14의 단편(b) 및 도 14의 단편(c)을 BamHI/Hind III 절단 pGP1 내로 클론화한다. 단편(c)의 적당한 배향은 Hind III 분해에 의해 Cμ영역을 암호화하는 12kb 의 삽입물을 함유하는 pCON1 을 형성시킴으로써 검사한다.
pHIG1 이 J 분절을 함유하지만, NotI 부위에 인접한 폴리링커내에 SfiI 3′부위 및 SpeI 5′부위를 가진 그의 18kb 삽입물내의 μ서열 및 전환은 재배열된 VDJ 분절을 위해 사용될 것이다. pCON1 은 그것이 J 영역을 갖지 않고 단지 12kb 의 삽입물만을 함유한다는 것을 제외하고는 pHIG1 과 동일하다. 재배열된 VDJ 분절을 함유하는 단편을 구성하는데 있어서의 pCON1 의 용도에 대해서는 이후에 기술할 것이다.
E. γ-1 불변 영역(pREG2)의 클로닝
인간 γ-1 영역의 클로닝 방법이 도 16에 도시되어 있다.
문헌[Yamamura, et al(1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2152-2156]에는 통합시에 부분적으로 결실된 전이유전자 구성물로부터 막 결합된 인간 γ-1 의 발현에 대해 보고되어 있다. 이러한 결과는 3′BamHI 부위가 5kb 미만의 V-C 인트론을 가진 감마 유전자의 막통과 재배열된 및 전환된 사본을 포함하는 서열을 묘사함을 암시한다. 그러므로, 재배열되지 않고 전환되지 않은 유전자에서, 전체 전환 영역은 제 1 γ-1 불변 엑손의 5′말단으로부터 5kb 미만에서 시작되는 서열에 포함된다. 그러므로, 이러한 전환 영역은 5′5.3kb Hind III 단편에 포함된다[참조: Ellison, J. W., et al. (1982), Nucleic Acids Res., 10, 4071-4079]. 다까하시(Takahashi)등의 문헌[Cell, 29, 671-679(1982)]에는 또한 이러한 단편이 전환 서열을 함유하고, 이러한 단편들이 7.7kb 의 Hind III 에서 BamHI 까지의 단편과 함께 전이유전자 구성물에 필요한 모든 서열을 포함해야 하는 것으로 보고되어 있다.
γ-I 의 제 3 엑손(CH3)에 특이적인 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 γ-1 영역을 함유하는 파아지 클론을 동정하고 단리시킨다:
5′TGA GCC ACG AAG ACC CTG AGG TCA AGT TCA ACT GGT ACG TGG 3′
7.7kb 의 Hind III 에서 Bgl II 까지의 단편(도 16의 단편(a))을 Hind III/Bgl II 절단 pRE3 내로 클론화하여 pREG1 을 형성시킨다. 상류의 5.3kb Hind III 단편(도 16의 단편(b))을 Hind III 분해 pREG1 내로 클론화하여 pREG2 를 형성시킨다. BamHI/SpeI 분해에 의해 정확한 배향을 확인한다.
F. Cγ및 Cμ의 조합
전술한 플라스미드 pHIG1 은 인간 J 분절 및 Cμ불변영역 엑손을 함유한다. Cμ불변 영역 유전자 분절을 함유하는 전이유전자를 제공하기 위하여, pHIG1 을 SfiI 으로 분해시켰다(도 15). 또한, 플라스미드 pREG2 를 SfiI 로 분해시켜 인간 Cγ엑손 및 래트 3′증진자 서열을 함유하는 13.5kb 삽입물을 생성시켰다. 이들 서열을 조합하여 인간 J 분절, 인간 Cμ불변 영역, 인간 Cγ1 불변 영역, 및 31.5kb 의 삽입물 상에 함유된 래트 3′증진자를 함유하는 플라스미드 pHIG3′(도 17)를 생성시켰다.
pCON1 을 SfiI 으로 분해시키고, 이것을 인간 Cγ영역 및 3′증진자를 함유하는, pREG2 를 SfiI 으로 분해시켜 얻은 SfiI 단편과 조합시켜 J 분절이 없는 인간 Cμ및 인간 Cγ1을 암호화하는 제 2 플라스미드를 구성한다. 생성된 플라스미드 pCON(도 17)은 인간 Cμ, 인간γ1 및 래트 3′증진자 서열을 함유하는 26kb 의 NotI/SpeI 삽입물을 함유한다.
G. D 분절의 클로닝
인간 D 분절을 클로닝하는 방법이 도 18에 도시되어 있다. 다양성 영역 서열[Y. Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141-4150]에 특이적인 프로브를 사용하여 D 분절을 함유하는 인간 게놈 라이브러리로 부터 파아지 클론을 동정하고 단리시킨다. 하기의 올리고뉴클레오티드가 사용된다:
DXP1: 5′- TGG TAT TAC TAT GGT TCG GGG AGT TAT TAT AAC CAC AGT GTC - 3′
DXP4: 5′- GCC TGA AAT GGA GCC TCA GGG CAC AGT GGG CAC GGA CAC TGT - 3′
DXP4: 5′- GCA GGG AGG ACA TGT TTA GGA TCT GAG GCC GCA CCT GAC ACC - 3′
DRL1, DXP1, DXP′1 및 DA1 을 함유하는 5.2kb XhoI 단편(도 18의 단편(b))을 올리고 DXP1 을 사용하여 동정한 파아지 클론으로부터 단리한다.
DXP4, DA4 및 DK4 를 함유하는 3.2kb XbaI 단편(도 18의 단편(c))을 올리고 DXP4 를 사용하여 동정한 파아지 클론으로부터 단리시킨다.
도 18로 부터의 단편(b), (c) 및 (d)를 조합한 다음 pGP1 의 XbaI/XhoI 부위내로 클로닝하여 10.6kb 의 삽입물을 함유하는 pHIG2 를 형성시킨다.
이러한 클로닝은 연속적으로 수행한다. 1 차로, 도 18의 5.2kb 단편(b) 및 도 18의 2.2kb 단편을 송아지 장의 알칼리성 포스파타제로 처리한 다음, XhoI 및 XbaI 로 분해시킨 pGP1 내로 클로닝시킨다. 생성된 클론을 5.2 및 2.2kb 삽입물로 선별한다. 5.2 및 2.2kb 삽입물에 대해 양의 시험값을 갖는 이들 클론의 반은 BamHI 분해에 의해 측정했을때 적당한 배향에 5.2kb 삽입물을 갖는다. 이어서, 도 18로부터의 3.2kb XbaI 단편을 단편(b) 및 (d)를 함유하는 이러한 중간 플라스미드내로 클론화하여 pHIG2(도 9)를 형성시킨다. 이러한 플라스미드는 비반복성 5′SfiI 부위 및 비반복성 3′SpeI 부위를 갖는 폴리링커내로 클론화된 다양성 분절을 함유한다. 전체 폴리링커는 NotI 부위에 인접해 있다.
H. 중쇄 소좌의 구성
다음은 하나 이상의 V 분절을 함유하는 인간 중쇄 소좌의 구성방법을 기술하는 것이다.
문헌[Newkirk, et al. (1988), J. Clin. Invest., 81, 1511-1518]에 개시되어 있는 하이브리도마내에 함유된 V 분절로서 동정된 분절에 상응하는 재배열되지 않은 V 분절을 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 단리한다:
5′- GAT CCT GGT TTA CTT AAA GAG GAT TTT ATT CAC CCC TGT GTC - 3′
재배열되지 않은 V 분절의 제한지도를 결정하여 분해시에 재배열되지 않은 V 분절을 5′및 3′인접 서열과 함께 함유하는 대략 2kb 길이의 DNA 단편을 제공하는 독특한 제한 부위를 동정한다. 5′개시 서열은 프로모터 및 다른 조절 서열을 포함할 것이지만, 3′인접 서열은 V-DJ 결합에 필수적인 재조합 서열을 제공한다. 이러한 대략 3.0kb 의 V 분절 삽입물을 pGB2 의 폴리링커내로 클론화하여 pVH1 을 형성시킨다.
pVH1 을 SfiI 로 분해시킨 다음, 생성된 단편을 pHIG2 의 SfiI 부위내로 클론화하여 pHIG5′를 형성시킨다. pHIG2 는 단지 D 분절만을 함유하기 때문에, 생성된 pHIG5′플라스미드는 단 하나의 V 분절을 D 분절들과 함께 함유한다. pHIG5 내에 함유된 삽입물의 크기는 V 분절 삽입물의 크기에 10.6kb 를 합한 크기이다.
pHIG5 로부터의 삽입물을 NotI 및 SpeI 로 분해시켜 절단한 다음 단리한다. J, Cμ및 Cγ1 분절을 함유하는 pHIG3′를 SpeI 및 NotI 로 분해시킨 다음, 이러한 서열 및 래트 3′증진자 서열을 함유하는 3′kb 단편을 단리시킨다. 이들 2 가지 단편들을 조합한 다음 NotI 분해된 pGP1 내에 연결시켜 하나의 V 분절, 9 개의 D 분절, 6 개의 기능성 J 분절, Cμ, Cγ및 래트 3′증진자를 암호화하는 삽입물을 함유하는 pHIG를 생성시킨다.
I. 상동 재조합에 의한 중쇄 소좌의 구성
전기 단락에서 언급된 바와같이, 단하나의 V 분절을 사용했을때 pHIG 의 삽입물의 크기는 대략 43 내지 45kb 이다. 이러한 삽입물의 크기는 플라스미드 벡터내로 용이하게 클로닝될 수 있는 크기 한계에 근접한 크기이다. 더 많은 수의 V 분절을 사용하기 위한 삽입물을 제공하기 위하여, 하기에서 접합자 또는 ES 세포내에서의 상동 재조합시에 래트 3′증진자 서열, 인간 Cμ, 인간 Cγ1, 인간 J 분절, 인간 D 분절 및 다수의 인간 V 분절을 함유하는 전이유전자를 형성하는 중복 DNA 단편의 생체내 상동 재조합에 대해 기술한다.
하기 어댑터들을 사용하여 인간 J 분절을 함유하는 6.3kb BamHI/Hind III 단편(도 14의 단편(a) 참조)을 MluI/SpeI 분해된 pHIG5′내로 클론화한다:
5′- GAT CCA AGC AGT 3′
5′- CTA GAC TGC TTG 3′
5′- CGC GTC GAA CTA 3′
5′- AGC TTA GTT CGA 3′
생성물은 pHIG5'O(중복)로 지정된 플라스미드이다. 이러한 플라스미드내에 함유된 삽입물은 인간 D, V 및 J 분절을 함유한다. pVH1 으로부터의 단일 V 분절을 사용하는 경우, 이러한 삽입물의 크기는 대략 17kb + 2kb 이다. 이러한 삽입물을 단리시켜 인간 J, Cμ, γ1 및 래트 3′증진자 서열을 함유하는 pHIG3′로부터의 삽입물과 조합시킨다. 이 두 삽입물은 모두 2 가지 DNA 분절사이에 대략 6.3kb 의 중복된 부분을 제공하는 인간 J 분절을 함유한다. 이들을 마우스 접합체내로 공동주사하였을 경우, 생체내 상동 재조합이 일어나 pHIG 내에 함유된 삽입물과 등가의 전이유전자가 생성된다.
이러한 방법으로 생체내에서 형성된 전이유전자내로 다수의 V 분절을 부가한다. 예를들어, 단하나의 V 분절을 pHIG5′내로 혼입시키는 대신에, (1) 단리된 게놈 DNA, (2) 게놈 DNA 로 부터 유도된 연결 DNA 또는 (3) 합성 V 분절 레퍼토리를 암호화하는 DNA 상에 함유된 다수의 V 분절을 SfiI 부위에서 pHIG2 내로 클론화하여 pHIG5′VN을 생성시킨다. 이어서, 도 14의 J 분절 단편(a)을 pHIG5′VN내로 클론화하고 삽입물을 단리시킨다. 이러한 삽입물은 pHIG3′로부터 단리된 삽입물상에 함유된 J 분절과 중복되는 다수의 V 분절 및 J 분절을 함유한다. 이것을 마우스 접합체의 핵내로 동시에 도입시켰을때, 상동 재조합이 일어나 생체내에서 다중 V 분절 및 다중 J 분절, 다중 D 분절, Cμ영역, Cγ1 영역(모두 인간의 것임) 및 래트 3′증진자 서열을 암호화하는 전이유전자가 생성된다.
J. 합성 VH 영역 분절과 중쇄 DJC 구성물의 공동 주입에 의한 중쇄 소좌의 구성
전술된 바와같이 합성 VH영역 단편을 생성시켜 단리시킨다. 이들 단편을 플라스미드 pHIG(또는 특정 V 분절을 함유하지 않는 pHIG 의 변형)의 정제된 NotI 삽입물과 공동 주입한다. 공동 주입된 DNA 단편을 염색체내의 단일 부위내로 삽입시킨다. 생산되는 전이유전자를 가진 동물들중 몇몇은 pHIG 구성물내의 서열에 인접하여 상류에 위치된 합성 V 영역을 갖는 전이유전자 영역을 함유할 것이다. 이들 동물들은 실시예 5(H)에 기술되어 있는 동물들보다도 더 큰 인간 중쇄 1 차 레퍼토리를 가질 것이다.
실시예 6
경쇄 소좌의 구성
A. pEμ1 의 구성
pEμ1 의 구성방법이 도 21에 도시되어 있다. 하기 올리고를 사용하여 마우스 중쇄 증진자를 파아지 클론으로 부터의 XbaI 에서 EcoRI 까지의 678 bp 단편[참조: J. Banerji, et al. (1983), Cell, 33, 729-740]상에서 단리시킨다:
5′- GAA TGG GAG TGA GGC TCT CTC ATA CCC TAT TCA GAA CTG ACT - 3′
EcoRI 부위내의 비접착성 말단 충진에 의해 상기 Eμ단편을 EcoRV/XbaI 분해된 pGP1 내로 클론화한다. 생성된 플라스미드를 pEmu1 으로 명명한다.
B. κ 경쇄 소좌의 구성
κ구성물은 적어도 하나의 인간 Vκ분절, 모두 5 개의 인간 Jκ분절, 인간 J-Cκ증진자, 인간 κ 불변 영역 엑손, 및 이상적으로는 인간 3′κ 증진자를 함유한다[참조: K. Meyer, et al. (1989), EMBO J., 8, 1959-1964]. 마우스내의 κ 증진자는 Cκ하류의 9kb 이다. 그러나, 인간내에서는 아직도 동정되지 않았다. 또한, 구성물은 마우스 중쇄 J-C μ 증진자의 사본을 함유한다.
소좌는 하기의 4 가지의 성분 단편으로부터 구성된다:
(a) 마우스 유전자 좌로부터 유추한 인간 Cκ엑손 및 3′인간 증진자를 함유하는 16kb SmaI 단편(도 20의 단편(a));
(b) 모두 5 개의 J 분절을 함유하는 5′인접 5kb SmaI 분절(도 20의 분절 (b));
(c) pEμ1 로부터 단리된 마우스 중쇄 인트론성 증진자(이 서열이 포함되어 B-세포 발생시에 가능한한 조기에 경쇄 구성물의 발현을 유도한다. 중쇄 유전자가 경쇄 유전자 보다도 먼저 전사되기 때문에, 이러한 중쇄 증진자는 아마도 인트론성 κ 증진자보다도 더 조기 단계에서 활동적이다); 및
(d) 하나 이상의 V 분절을 함유하는 단편.
이러한 구성물을 제조하는 방법은 다음과 같다. 인간 태반 DNA 를 SmaI 로 분해시키고, 전기영동법에 의해 아가로즈 겔상에서 분류한다. 유사하게, 인간 태반 DNA 를 BamHI 로 분해시켜 전기영동법에 의해 분류한다. 16kb 의 분획을 SmaI 분해 겔로부터 단리시키고, 이와 유사하게 11kb 영역을 BamHI 로 분해시킨 DNA 를 함유하는 겔로부터 단리시킨다.
16kb SmaI 분획을, XhoI 로 분해되고 클레노우(Klenow) 단편 DNA 폴리머라제로 처리하여 XhoI 제한 분해 생성물내에 충전된 람다 FIX II(Stratagene, La Jolla, California)내로 클론화한다. 16kb SmaI 분획의 연결은 SmaI 부위를 파괴하고 XhoI 부위에 레이저 광선을 쪼인다.
클로닝 전에 BamHI 로 분해시킨 λ EMBL3(Stratagene, La Jolla, California)내로 11kb BamHI 분획을 클론화한다.
각각의 라이브러리로 부터의 클론들을 하기의 Cκ특이적 올리고를 사용하여 검사하였다:
5′- GAA CTG TGG CTG CAC CAT CTG TCT TCA TCT TCC CGC CAT CTG - 3′
Cκ가 SmaI 부위에 인접하도록 16kb XhoI 삽입물을 XhoI 절단 pEμ1 내로 서브클론화한다. 생성된 플라스미드는 pKap1 으로 명명하였다(도 22 참조).
상기 Cκ올리고뉴클레오티드를 프로브로 사용하여 λEMBL3/BamHI 라이브러리를 검사하여 도 20의 단편(d)에 상응하는 11kb 클론을 동정한다. 5kb 의 SmaI 단편(도 20의 단편(b))을 서브클론한 다음, 연속하여 SmaI 로 분해시킨 pKap1 내로 삽입시킨다. 정확한 배향의 J 분절, Cκ및 Eμ증진자를 함유하는 이러한 플라스미드는 pKap2 로 명명된다.
이어서, 하나 이상의 Vκ분절을 pKap2 의 MluI 부위내로 서브클론시켜 인간 Vκ분절, 인간 Jκ분절, 인간 Cκ분절 및 인간 Eμ증진자를 암호화하는 플라스미드 pKapH 를 수득한다. pKapH 를 NotI 로 분해시켜 이러한 삽입물을 절단한 다음 아가로즈 겔 전기영동에 의해 정제한다. 이렇게 정제된 삽입물을 전술된 바와같이 마우스 접합자의 전핵내로 미량주입시킨다.
C. 생체내 상동 재조합에 의한 κ 경쇄 소자의 구성
11kb 의 BamHI 단편(도 20의 단편(d))을 BamHI 분해 pGP1 내로 클로닝시켜 3′말단이 SfiI 부위를 향하도록 한다. 생성된 플라스미드는 pKAPint 로 명명된다. 하나 이상의 Vκ분절을 pKAPint 내의 BamHI 와 SpeI 부위사이의 폴리링커내로 삽입시켜 pKapHV 를 형성시킨다. pKapHV 의 삽입물을 NotI 로 분해시켜 절제한 다음 정제한다. pKap2 로부터의 삽입물을 NotI 로 분해시켜 절제한 다음 정제한다. pKapHV 로부터의 단편이 pKap2 로부터 얻은 삽입물내에 함유된 5kb SmaI 단편과 거의 동등한 Jκ분절을 포함하는 DNA 의 5kb 의 서열을 함유하기 때문에, 이들 단편들은 각각 상동 영역을 함유한다. 따라서, 이들 삽입물들은 마우스 접합체내로 미량주입하여 Vκ, Jκ및 Cκ를 암호화하는 전이유전자를 형성시키는 경우에 상동적으로 재조합될 수 있다.
D. 합성 Vκ영역 단편과 경쇄 JC 구성물과의 동시주입에 의한 κ경쇄 소좌의 구성
전술한 바와같이, 합성 Vκ영역 단편들을 생성시켜 단리시킨다. 이들 DNA 단편을 플라스미드 pKap2 또는 플라스미드 pKapH 의 정제된 NotI 삽입물과 공동 주입한다. 공동주입된 DNA 단편을 염색체내의 단일 부위내로 삽입시킨다. 생성된 전이유전자의 일부는 pKap2 또는 pKapH 구성물내의 서열 바로 상류에 위치된 합성 V 영역을 가진 전이유전자 삽입물을 함유할 것이다. 이러한 동물들은 실시예 6(B)에 기술된 동물들보다도 더 큰 인간 κ경쇄 1 차 레퍼토리를 가질것이다.
실시예 7
면역글로불린 κ경쇄 유전자의 재배열되고 발현된 사본에 상응하는 게놈성 클론의 단리
본 실시예는 흥미로운 면역글로불린을 발현시키는 배양세포로 부터 면역글로불린 κ경쇄 유전자의 클로닝을 기술한다. 상기 세포는 해당 면역글로불린 유전자의 복대립유전자를 함유할 수도 있다. 예를들면, 하이브리도마는 κ경쇄 유전자의 4 개 사본, 융합 상대 세포계로 부터의 2 개 사본 및 흥미로운 면역 글로불린을 발현시키는 원래의 B-세포로 부터의 2 개 사본을 함유할 수 있다. 이들 4 개 사본중에서, 이들중 여러개가 재배열될 수 있다는 사실에도 불구하고 단지 1 개만이 흥미로운 면역글로불린을 암호화한다. 본 실시예에 개시된 절차에 의해 κ 경쇄의 발현된 사본을 선택적으로 클로닝할 수 있다.
A. 이중 가닥 cDNA
인간 하이브리도마로 부터 얻은 세포, 또는 림프종, 또는 세포 표면에서 합성되거나 분비되는 기타 세포계 또는 κ경쇄를 갖는 IgM 의 2 가지 형태 모두를 폴리 A + RNA 의 단리에 사용한다. 이어서, 상기 RNA 를 역 전사효소를 이용하는 올리고 dT 로 개시된 cDNA 의 합성에 사용한다. 그런후에, 단일 가닥 cDNA 를 단리하고 G 잔기를 효소 폴리뉴클레오티드 말단 트랜스퍼라제를 사용하여 3′말단에 부가시킨다. 이어서, G 로 종결된 단일-가닥 cDNA 를 정제하고, 프라이머로서 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하는 제 2 가닥 합성(효소 DNA 폴리머라제에 의해 촉진됨)에 주형으로서 사용한다:
5′- GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG CCC CCC CCC CCC - 3′
이중 가닥 cDNA 를 단리하여, 발현된 면역글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 mRNA 의 5′말단의 뉴클레오티드 서열을 결정하는데 사용한다. 그런 후에, 상기 발현된 유전자의 게놈성 클론을 단리한다. 발현된 경쇄 유전자를 클로닝하기 위한 절차를 하기 파트 B 에 개략한다.
B. 경쇄
파트 A 에서 기술한 이중 가닥 cDNA 를 변성시켜, 하기 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 사용하는 제 3 DNA 합성에 주형으로 사용한다:
5′- GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG TCA TCA GAT GGC GGG AAG ATG AAG ACA GAT GGT GCA - 3′
상기 프라이머는 κ 경쇄 메시지(message)의 불변 부분에 대해 특이적인 서열(TCA TCA GAT GGC GGG AAG ATG AAG ACA GAT GGT GCA) 뿐아니라, 새로 합성된 DNA 가닥의 PCR 증폭에 프라이머로 사용될 수 있는 특정 서열(GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG)을 함유한다. 상기 서열은 하기의 2 개 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 증폭된다:
5′- GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3′
5′- GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG - 3′
이어서, PCR 증폭된 서열을 겔 전기영동에 의해 정제하고, 하기 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 사용하는 디데옥시서열화 반응에 주형으로 사용한다:
5′- GAC GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3′
그런후에, 서열의 첫번째 42 개 뉴클레오티드를 사용하여 면역글로불린 메시지가 전사된 유전자를 단리하기 위한 특정 프로브를 합성한다. 상기 합성된 DNA 의 42 개 뉴클레오티드 분절을 하기에서 o-카파로 명명한다.
그런후에, Ig 발현 세포계로부터 단리되고, SmaI 를 포함한 여러 상이한 제한 엔도뉴클레아제에 의해 별개로 및 짝을 이룬 조합으로 분해된 DNA 의 서던 블롯을 32- 표지된 특정 올리고뉴클레오티드 o-카파 프로브를 사용하여 조사한다. 특정 제한 엔도뉴클레아제 부위가 재배열된 V 분절의 상류에서 확인된다.
이어서, Ig 발현 세포계로부터 얻어진 DNA 를 SmaI 및 제 2 효소(또는 SmaI 부위가 V 분절내부에 있을경우 BamHI 또는 KpnI)로 절단한다. 임의의 생성된 접착성(non-blunted) 말단을 효소 T4 DNA 폴리머라제로 처리하여 비접착성(blunt) 말단을 갖는 DNA 분자를 수득한다. 그런후에 제한부위를 암호화하는 링커(단편에 어떤 부위가 존재하지 않는지에 따라서 BamHI, EcoRI 또는 XhoI)를 부가하고 상응하는 링커 효소로 절단하여 BamHI, EcoRI 또는 XhoI 말단을 갖는 DNA 단편을 수득한다. 이어서, DNA를 아가로즈 겔 전기영동으로 크기별로 분류하고, 발현된 V 분절을 포함하고 있는 DNA 단편을 포함하는 분획물을 람다 EMBL3 또는 람다 FIX(미합중국 캘리포니아 라졸라 소재의 스트라타진(Stratagene))내로 클론화한다. V 분절 함유 클론을 특정 프로브 o-카파를 사용하여 단리한다. DNA 를 양성 클론으로 부터 단리하고 pKap1 의 폴리링커내로 서브클론화한다. 생성된 클론을 pRKL 로 칭한다.
실시예 8
면역글로불린 중쇄 μ유전자의 재배열되고 발현된 사본에 상응하는 게놈성 클론의 단리
본 실시예는 발현된 목적 면역글로불린의 배양 세포로부터 면역글로불린 중쇄 μ 유전자의 클로닝을 기술한다. 본 실시예에 기술한 절차에 의해 μ 중쇄 유전자의 발현된 사본을 선택적으로 클로닝할 수 있다.
실시예 7 의 파트 A 에 기술된 바와같이 이중-가닥 cDNA 를 제조하여 단리한다. 상기 이중-가닥 cDNA 를 변성시켜, 하기 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 제 3 DNA 합성에 주형으로 사용한다.
5′- GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG ACA GGA GAC GAC GGG GAA AAG GGT TGG GGC GGA TGC - 3′
상기 프라이머는 μ 중쇄 메시지의 불변 부분에 특이적인 서열(ACA GGA GAC GAC GGG GAA AAG GGT TGG GGC GGA TGC)뿐아니라 새로 합성된 DNA 가닥의 PCR 증폭에 프라이머로 사용될 수 있는 특정 서열(GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG)을 함유한다. 상기 서열은 하기의 2 개 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 증폭된다:
5′- GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3′
5′- GTA CTC CAT ATC AGC TGG ATG AAG - 3′
그런후에, PCR 증폭된 서열을 겔 전기영동으로 정제하여, 하기 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 사용하는 디데옥시 서열화 반응에 주형으로 사용한다:
5′- GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3′
이어서, 서열의 첫번째 42 개 뉴클레오티드를 사용하여 면역글로불린 메시지가 전사된 유전자를 단리하기 위한 특정 프로브를 합성한다. 상기 합성된 DNA 의 42 개 뉴클레오티드 분절을 하기에서 o-뮤 로 칭한다.
이어서, IgG 발현 세포계로 부터 단리되고 MluI(MluI 는 J 분절과 뮤 CH1 사이를 절단하는 드문 절단 효소이다)를 포함한 여러 상이한 제한 엔도뉴클레아제에 의해 개별적으로 및 짝을 이룬 조합으로 분해된 DNA 의 서던 블롯을 32-P 표지된 특정 올리고뉴클레오티드 o-뮤 프로브를 사용하여 조사한다. 특정 제한 엔도뉴클레아제 부위가 재배열된 V 분절의 상류에서 확인된다.
그런 후에, IG 발현 세포계로 부터 얻어진 DNA 를 MluI 및 제 2 효소로 절단한다. 이어서, MluI 또는 SpeI 어댑터 링커를 말단상에 연결시키고 절단하여 상류 부위를 MluI 또는 SpeI 로 전환시킨다. 그런 후에 DNA 를 아가로즈 겔 전기영동에 의해 크기별로 분류하고, 발현된 V 분절을 포함하고 있는 DNA 단편을 포함하는 분획물을 플라스미드 pGPI 내로 직접 클론화한다. V 분절 함유 클론을 특정 프로브 o-뮤 를 사용하여 단리하고, 삽입물을 MluI 또는 MluI/SpeI 절단 플라스미드 pCON2 내로 서브클론화한다. 생성된 플라스미드를 pRMGH 로 명명한다.
실시예 9
상동 재조합에 의한 마우스 중쇄 유전자의 결실
본 실시예는 배의 간상(ES) 세포에서의 상동 재조합[Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435-438]에 이어, 상기 ES 세포를 마우스 포배낭 배로 이식시켜 ES 세포가 생성된 키메라성 마우스의 생식 세포 계통을 전이증식시키도록 함으로써[Teratocarcinomas and embryonic stem cells: a practical approach, E. J. Robertson, ed., IRL press, Washington, D.C., 1987] 내인성 마우스 중쇄를 결실시킴을 기술한다.
따라서, 중쇄 J 분절을 결실시키기 위해 마우스의 염색체와 상동 재조합될 DNA 서열의 구성은 중쇄 유전자좌에서 성공적인 유전자 재배열의 가능성을 배제시킨다. 상기 구성물의 디자인을 하기에 개략한다.
플라스미드 pGP1 을 제한 엔도뉴클레아제 BamHI 및 BglII로 분해하고 재연결시켜 플라스미드 pGP1d1 을 생성시킨다. 이어서, 상기 플라스미드를 사용하여 소위 유전자 파괴(knockout) 구성물을 제작한다.
마우스 게놈의 목적하는 표적 영역과 상동한 서열을 수득하기 위해, 하기 J H 특이적 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 비-임파성 조직(예를들면, 간)으로 부터 유래된 파아지 라이브러리로 부터 마우스 게놈성 클론을 단리한다:
5′- GGT CTA TGA TAG TGT GAC TAC TTT GAC TAC TGG GGC CAA GGC - 3′
상기 프로브로 하이브리드화 되는 3.5Kb 의 KpnI 내지 EcoRI 단편을 양성 파아지 클론으로 부터 유래된 DNA 로 부터 단리한다. 상기 단편을 KpnI/EcoRI 로 분해된 pGPId1 내로 서브클론화하여 플라스미드 pMKO1 을 생성시킨다.
그런후에, 재조합체의 약물 선택을 위한 네오마이신 내성(Neo) 및 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus) 티미딘 키나제(TK) 유전자[M. Capecchi (1989), Science, 244,1288-1292]를 다음과 같이 단리한다. 플라스미드 pGEM7(KJ1)(M. A. Rudnicki, 3/15/89)를 HindIII로 분해하고, 말단을 클레노우 형태의 DNA polI 로 비접착성화 한다. 그런후에 DNA 를 EcoRI 로 절단하고 pGKNeo 단편을 단리하여 어댑터로서 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 SphI/NaeI 절단 pMKO1 내로 클론화한다:
5′- AATTCATG - 3′
생성된 플라스미드를 pMKO2 로 명명한다. 상기 플라스미드는 마우스 J H 분절에 인접한 서열에 인접하는 네오마이신 내성 유전자를 함유한다. 상기 플라스미드를 단독으로 중쇄 유전자의 결실에 사용할 수 있다. 또는, 헤르페스 TK 유전자를 구성물에 부가시켜 Neo 내성 클론에서의 상동 재조합 발생 빈도를 향상시킬 수 있다[M. Capecchi (1989), Science, 244, 1288-1292]. 상기 과정은 다음과 같이 수행한다. pGEM7(TK)의 EcoRI 내지 HindIII PGKTK 단편(M. A. Rudnick)을 단리하고 어댑터로서 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 pMKO2 의 KpnI 부위로 클로닝한다:
5′- AATTGTAC - 3′
5′- AGCTGTAC - 3′
생성된 플라스미드는 pMKO3 으로 칭한다.
상동 재조합의 전체 효율을 더욱 개선시키기 위해, 표적 서열과 상동적인 DNA 의 거대 분절을 구성물에 부가시킨다. Cμ특이적 올리고뉴클레오티드로 하이브리드화되는 13Kb 의 EcoRI 단편을 하기에 기술한다:
5′- GCA TCC TGG AAG GTT CAG ATG AAT ACC TTG TAT GCA AAA TCC - 3′
상기 12Kb 단편은 Cμ 암호화 엑손을 포함하거나, 또는 5′EcoRI 말단을 포함하는 상기 단편의 상당부분을 마우스 게놈성 파아지 라이브러리로 부터 단리하고 pMKO3 의 EcoRI 부위내로 서브클론화한다. 생성된 플라스미드는 pMKO4 로 명명한다.
pMKO4 의 삽입물을 NotI 로 절단하여 단리하고 ES 세포내로 일렉트로포레이션(electroporation)시킨다. 문헌[Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435-438]에 기술된 바와같이 상동 재조합체 클론을 단리하여 J H 결실된 마우스를 생성하는데 사용한다.
실시예 10
상동 재조합에 의한 마우스 경쇄 유전자의 결실
본 실시예는 배의 간상 세포에서 상동 재조합에 의한 내인성 마우스 경쇄 유전자의 결실을 기술한다(선행 실시예 참조).
마우스 염색체로 상동 재조합되어 κ경쇄 불변 영역 엑손을 결실시킬 DNA 서열을 제작한다. 상기 구성물의 디자인을 하기에 개략한다.
pGEM7(TK)Sal(M.A. Rudnicki, Whitehead Institute)로 부터 수득한 2kb BamHII 내지 EcoRI 티미딘 키나제 단편을 단리하여 하기 올리고뉴클레오티드 어댑터를 사용하여 BamHI/SfiI 으로 분해된 pGP1 내로 서브클론화한다:
5′- AATTTTG - 3′
생성된 플라스미드는 pKKO1 으로 명명한다.
마우스 게놈의 목적 표적 영역과 상동적인 서열을 얻기 위해, 하기에 나타낸 o-MKC 로 지칭되는 마우스 κ경쇄 특이적 올리고를 이용하여 비-임파성 조직(예: 간)으로 부터 유래된 파아지 라이브러리로 부터 마우스 게놈성 클론을 단리한다:
5′- GGC TGA TGC TGC ACC AAC TGT ATC CAT CTT CCC ACC ATC CAG - 3′
DNA 를 양성 클론으로 부터 단리하고 프로브 o-MK3 로 하이브리드화되는 2.3kb BglII 단편[P. S. Neumaier and H. G. Zachau (1983), Nucl. Acids Res., 11, 3631-3656]을 단리한다. 프로브 o-MK3 의 서열은 다음과 같다:
5′- CAT TCT GGG TAT GAA GAG CCC ACG TAT CAA AGG TTA CAT TAG - 3′
상기 2.3kb BglII 단편을 단편의 3′ 말단이 폴리링커 SfiI 부위에 인접하도록 BamHI 로 분해된 pKKO1 내로 서브 클론화한다. 생성된 플라스미드는 pKKO2 로 명명한다.
올리고뉴클레오티드 o-MKC 로 하이브리드화되는 4kb SphI 내지 HpaI DNA 단편을 양성 파아지 클론으로 부터 단리하여 EcoRV 내지 SphI 로 분해된 플라스미드 pKKO2 내로 서브클론화한다. 생성된 플라스미드를 pKKO3 로 명명한다.
pGEM7(KJ1)Sal 의 2kb SalI 내지 EcoRI 단편(M. A. Rudnicki, 3/15/89)을 단리하고 링커 어댑터를 사용하여 플라스미드 pKKO3 의 BssHII 내로 클론화한다. 상기 과정은 먼저 하기 3 개 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 2kb SalI 내지 EcoRI 단편에 연결시켜 수행한다:
5′- CAGCGCGC - 3′
5′- GATCGCGCGCTG - 3′
5′- AATTGCGCGCTG - 3′
그런후에, 연결 혼합물을 효소 BssHII 로 분해하고 BssHII 로 분해된 플라스미드 pKKO3 에 연결시킨다. 생성된 플라스미드를 pKKO4 로 명명한다.
pKKO4 의 삽입물을 NotI 로 분해하여 단리하고 ES 세포내로 일렉트로포레이션시킨다. 상동 재조합체 클론을 단리하여 문헌[Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435-438]에 기술된 바와 같이 C κ 결실된 마우스를 생성하는데 사용한다.
실시예 11
상동 재조합에 의한 마우스 카파 경쇄 유전자의 불활성화
본 실시예는 배의 간상(ES) 세포에서 상동 재조합시킨 후 초기 마우스 배(포배)내로 불활성화된 카파 대립유전자를 갖는 표적화된 ES 세포를 주입하여 마우스 생식세포 계통에 돌연변이 유전자를 도입시킴으로써 마우스 내인성 카파 유전자 좌를 불활성화시킴을 기술한다.
상기 방법은 Jκ유전자와 Cκ분절에 걸쳐있는 유전자좌의 4.5kb 분절이 결실되고 선택성 마커 neo 로 치환된 마우스 카파 유전자좌와 상동한 DNA 서열을 함유하는 벡터로 상동 재조합시켜 Jκ및 Cκ를 결실시키는 것이다.
카파 표적화 벡터의 구성
플라스미드 pGEM7(KJ1)(M. A. Rudnicki, Whitehead Institute)은 클로닝 벡터 pGEM-72f(+)중의 마우스 포스포글리세레이트 키나제(pgk) 프로모터(XbaI/I/TaqI 단편; [Adra, C. N. et al., (1987) Gene, 60, 65-74])의 전사 통제하에, 형질 감염된 ES 세포의 약물 선택에 사용된 네오마이신 내성 유전자(neo)를 함유한다. 상기 플라스미드는 마우스 pgk 유전자의 3′ 영역으로 부터 유래된, neo 유전자에 대한 이종 폴리아데닐화 부위(PvuII/HindIII 단편;[Boer, P. H., et al., (1990) Biochemical Genetics, 28, 299-308])를 또한 포함한다. 상기 플라스미드를 카파 표적화 벡터 구성에 출발점으로 사용하였다. 제 1 단계는 neo 발현 카세트의 카파 유전자좌 3′ 말단에 상동한 서열을 삽입하는 것이다.
Cκ유전자좌(하기 2 개 서열중 첫번째 서열)에 및 Jκ5 유전자 단편(두번째 서열)에 대해 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 간 DNA 로 부터 유래된 게놈성 파아지 라이브러리로부터 마우스 카파 사슬 서열(도 25a)을 단리하였다:
5′- GGC TGA TGC TGC ACC AAC TGT ATC CAT CTT CCC ACC ATC CAG - 3′
5′- CTC ACG TTC GGT GCT GGG ACC AAG CTG GAG CTG AAA CGT AAG - 3′
마우스 Cκ분절의 3′말단에 뻗어 있는 8kb BglII/SacI 단편을 1.2kb BglII/SacI 단편 및 6.8kb SacI 단편으로서의 2 개 편중의 양성 파아지 클론으로 부터 단리하고, BglII/SacI 로 분해된 pGEM7(KJ1) 내로 서브클론화하여 플라스미드 pNEO-K3′(도 25b)를 생성시켰다.
Jκ영역의 5′ 말단에 뻗어있는 1.2kb EcoRI/SphI 단편도 또한 양성 파아지 클론으로 부터 단리하였다. SphI/XbaI/BglII/EcoRI 어댑터를 상기 단편의 SphI 부위에 연결시키고, 생성된 EcoRI 단편을 neo 유전자 및 하류 3′카파 서열과 동일한 5′에서 3′배향으로 EcoRI 로 분해된 pNEO-K3′에 연결시켜 pNEO-K5′3′(도 25c)를 생성시켰다.
이어서, 문헌[Mansour er al. (1988) Nature, 336, 348-352]에 기술된 바와같이 상동 재조합체를 갖는 ES 클론을 증대시키기 위해 구성물에 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자를 혼입시켰다. 플라스미드 pGEM7 (TK)(M. A. Rudnicki)로 부터 HSV TK 카세트를 수득하였으며 상기 카세트는 마우스 pgk 프로모터 및 pGEM7 에 대해 전술한 바와 같은 폴리아데닐화 서열(KJ1)로 둘러싸인 HSV TK 유전자에 대한 구조적 서열을 함유한다. pGEM7(TK)의 EcoRI 부위를 BamHI 부위로 변형시킨 후 TK 카세트를 BamHI/HindIII 단편으로 절단하여 pGP1b 에 서브클론화하여 pGP1b-TK 를 생성시켰다. 상기 플라스미드를 XhoI 부위에서 선형화시키고 Jκ의 5′말단 및 Cκ의 3′말단으로 부터 얻은 게놈성 서열에 접한 neo 유전자를 함유하는, pNEO-K5′3′로 부터 얻어진 XhoI 단편을 pGP1b-TK 에 삽입시켜 표적화 벡터 J/C KI(도 25d)를 생성시켰다. J/C K1 으로 상동 재조합시킨 후의 게놈성 카파 유전자좌의 추정상의 구조를 도 25e에 나타내었다.
카파 대립유전자의 표적화된 불활성화를 이용한 ES 세포의 생성 및 분석
문헌[Robertson, E. J. (1987), Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, ed. (Oxford: IRL Press), p. 71-112]에 기술된 바와 같이 필수적으로 유사분열적으로 불활성인 SNL76/7 세포 공급 층[McMahon, A. P. and Bradley, A. (1990) Cell, 62, 1073-1085]상에서 AB-1 ES 세포를 성장시켰다.
카파 쇄 불활성화 벡터 J/C K1 을 NotI 로 분해하고, 전술한 방법에 의해 AB-1 세포내로 일렉트로포레이션한다[Hasty, P. R., et al.(1991) Nature, 350, 243-246). 일렉트로포레이션시킨 세포를 2 내지 5 x 106세포/디쉬의 밀도로 100㎜ 디쉬 상에 평판시켰다. 24 시간 후에, G418(200㎍/㎖ 의 활성성분) 및 FIAU(0.5μM)를 배지에 가하고, 약물-내성 클론을 10 내지 11 일간 성장시켰다. 클론을 픽킹(picking)하여 트립신 처리하고 2 개 분량으로 나누어 더 성장시켰다. 그런 후에 각 클론으로 부터 유래된 세포의 반을 냉동시키고 나머지 반은 벡터와 표적 서열 사이의 상동 재조합에 대해 분석하였다.
DNA 분석은 서던 블롯 하이브리드화에 의해 수행하였다. 기술한 바와 같이 클론으로 부터 DNA 를 단리하고 [Laird, P. W. et al., (1991) Nucl. Acids Res., 19], XbaI 로 분해한 후, 진단 프로브로서 도 25e에 나타낸 800bp EcoRI/XbaI 단편을 사용하여 조사하였다. 상기 프로브에 의해 야생 타입 유전자좌 중의 3.7kb XbaI 단편 및 표적화 벡터로 상동 재조합된 유전자좌 중의 진단용 1.8kb 밴드(도 25a 및 도 25e 참조)가 검출된다. 서던 블롯 분석에 의해 선별된 358 G418 및 FIAU 내성 클론들중에서, 4 개가 카파 유전자좌에서 상동 재조합되었음을 나타내는 1.8kb XbaI 밴드를 나타내었다. 이들 4 개 클론을 효소 BglII, SacI 및 PstI 로 더 분해하여 벡터가 카파 대립유전자 중 하나에 상동적으로 합체되었음을 입증하였다. 진단용 800bp EcoRI/XbaI 단편을 프로브로 사용하여 조사한 경우, 야생타입 DNA 를 BglII, SacI 및 PstI 에 의한 분해로부터 각각 4.1, 5.4 및 7kb 의 단편이 생성된 반면, 표적화된 카파 대립유전자의 존재는 각각 2.4, 7.5 및 5.7kb 의 단편이 생성됨을 말해준다(도 25a 및 도 25e 참조). XbaI 분해에 의해 검출된 4 개의 양성 클론은 모두 카파 경쇄에서의 상동 재조합의 진단에 유용한 예상된 BglII, SacI 및 PstI 절단 단편을 나타내었다.
불활성화된 카파 쇄를 갖는 마우스의 생성
앞에서 기술한 4 개의 표적화된 ES 클론을 문헌[Bradley, A. (1987), Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells : A Practical Approach. E. J. Robertson, ed. (Oxford: IRL Press), p. 113-151]에 기술된 바와 같이 C57B1/6J 포배에 주입하고 가임 신한 암컷의 자궁내로 전이시켜 유입 ES 세포와 숙주 포배로부터 유래된 세포의 혼합물을 나타내는 키메라성 마우스를 생성시켰다. 키메라성 동물은 흑색 C57B1/6J 백그라운드 상에서 ES 세포계로 부터 유래된, 아구티 표피 색의 존재로 육안으로 확인된다. AB1 ES 세포는 XY 세포계이므로, 수컷 키메라를 C57BL/6J 암컷과 교배시켜 그 새끼를 우성 아구티 표피 색의 존재에 대해 조사한다. 아구티 새끼는 ES 게놈의 생식세포계통 전달을 나타낸다. 카파 쇄 불활성화에 대한 아구티 새끼의 이형접합성은 표적화 ES 클론을 확인하는데 사용된 진단용 프로브를 사용하여 꼬리 생검으로 부터 취한 DNA 의 서던 블롯 분석에 의해 입증된다. 그런 후에 이형접합체의 형제-자매 교배를 수행하여 카파 쇄 돌연변이에 대해 동형접합된 마우스를 생성시킨다.
실시예 12
상동 재조합에 의한 마우스 중쇄 유전자의 불활성화
본 실시예는 배의 간상(ES) 세포에서 상동 재조합에 의한 내인성 쥐 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 불활성화를 기술한다. 방법은 JH영역이 결실되고 선택성 마커 neo 에 대한 유전자로 치환된 중쇄 서열을 함유하는 백터와 상동 재조합시킴으로써 내인성 중쇄 J 분절을 결실시키는 것이다.
중쇄 표적화 벡터의 제작
JH영역을 함유한 마우스 중쇄 서열(도 26a)을 하기의 JH4 특이적 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 D3 ES 세포계로 부터 유래된 게놈성 파아지 라이브러리[Gossler, et al., (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 9065-9069]로 단리하였다:
5′- ACT ATG CTA TGG ACT ACT GGG GTC AAG GAA CCT CAG TCA CCG - 3′
JH영역에 걸쳐있는 3.5kb 게놈성 SacI/StuI 단편을 양성 파아지 클론으로 부터 단리하여 SacI/SmaI 분해된 puc18 에 서브클론화하였다. 생성된 플라스미드를 puc18 JH로 칭하였다. 형질감염된 ES 세포의 약물 선택에 사용된 네오마이신 내성 유전자(neo)를 플라스미드 pGEM7(KJ1) 로 부터 유도하였다. pGEM7(KJ1)중의 HindIII 부위를 합성 어댑터를 부가시켜 SalI 부위로 전환시키고, neo 발현 카셋트를 XbaI/SalI 으로 분해시켜 절제한다. 그런 후에, neo 단편의 말단을 클레노우 형태의 DNA polI 으로 처리하여 비접착성화시키고, neo 단편을 puc18 JH의 NaeI 부위로 서브클론화하여 플라스미드 puc18 JH-neo(도 26b)를 생성시켰다.
표적화 벡터의 또다른 구성은 플라스미드 pGP1b 의 유도체에서 수행하였다. pGP1b 를 제한 효소 NotI 으로 분해시키고 어댑터로서 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 연결시켰다:
5′- GGC CGC TCG ACG ATA GCC TCG AGG CTA TAA ATC TAG AAG AAT TCC AGC AAA GCT TTG GC - 3′
pGMT 로 명명한 생성된 플라스미드를 사용하여 마우스 면역글로불린 중쇄 표적화 구성물을 제작하였다.
문헌[Mansour et al. (1988) Nature, 336, 348-352]에 기술된 바와 같이, 상동 재조합체를 갖는 ES 클론을 증대시키기 위해 구성물에 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 티미딘키나제(TK) 유전자를 포함시켰다. HSV TK 유전자는 EcoRI 및 HindIII 로 분해시켜 플라스미드 pGEM7(TK)로 부터 수득하였다. TK DNA 단편을 pGMT 의 EcoRI 와 HindIII 부위 사이에 서브클론화하여 플라스미드 pGMT-TK(도 26c)를 생성시켰다.
표적 서열에 상동적인 광범위한 영역을 얻기 위해, JH영역의 5′ 말단에 위치한 5.9kb 게놈성 XbaI/XhoI 단편을 DNA 를 XhoI 로 제한 분해시키고 XbaI 로 부분 분해시켜 양성 게놈성 파아지 클론으로 부터 유도하였다. 도 26a 및 도 26b에 나타나 있듯이, 상기 XbaI 부위는 게놈성 DNA 에 존재하지 않지만, 양성 파아지 클론중의 클로닝된 게놈성 중쇄 삽입물에 바로 인접한 파아지 서열로 부터 유도된다. 상기 단편을 XbaI/XhoI 분해된 pGMT-TK 내로 서브클론화하여 플라스미드 pGMT-TK-JH5′(도 26d)를 생성시켰다.
상기 구성과정의 최종 단계는 neo 유전자 및 그에 접한 게놈성 서열을 함유한 puc18 JH-neo 로 부터 3kb EcoRI 단편을 절단함을 포함한다. 상기 단편을 클레노우 폴리머라제로 비접착성화시키고 유사하게 비접착성화한 pGMT-TK-JH5′의 XhoI 부위로 서브클론화한다. 생성된 구성물 JHKO1(도 26e)은 JH유전자좌에 접한 6.9kb 의 게놈성 서열을 함유하며 neo 유전자가 삽입된 JH영역에 걸쳐있는 2.3kb 가 결실되어 있다. 도 25f는 표적화 구성물로 상동 재조합된 후의 내인성 중쇄 대립유전자의 구조를 나타낸다.
실시예 13
표적화 ES 세포의 생성 및 분석
AB-1 ES 세포[McMahon, A. P. and Bradley, A.(1990) Cell 62, 1073-1085]를 본질적으로 문헌[Robertson, E. J. (1987) Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, ed. (Oxford: IRL Press), pp. 71-112]에 기술된 바와 같이 유사분열적으로 불활성인 SNL76/7 세포 공급 층상에서 성장시켰다.
중쇄 불활성화 벡터 JHKO1 을 NotI 로 분해하고, 전술한 방법에 의해 AB-1 세포내로 일렉트로포레이션한다[Hasty, P. R., et al.(1991) Nature, 350, 243-246). 일렉트로포레이션시킨 세포를 2 내지 5 x 106세포/디쉬의 밀도로 100㎜ 디쉬상에 평판시켰다. 24 시간 후에, G418(200㎍/㎖ 의 활성성분) 및 FIAU(0.5mM)를 배지에 가하고, 약물-내성 클론을 8 내지 10 일간 성장시켰다. 클론을 픽킹하여 트립신 처리하고 2 개 분량으로 나누어 더 성장시켰다. 그런 후에 각 클론으로부터 유래된 세포의 반을 냉동시키고 나머지 반은 벡터와 표적 서열 사이의 상동 재조합에 대해 분석하였다.
DNA 분석은 서던 블롯 하이브리드화에 의해 수행한다. 문헌[Laird, P. W. et al., (1991) Nucl. Acids Res., 19]에 기술된 바와 같이 클론으로 부터 DNA 를 단리하고, HindIII 로 분해한 후, 진단 프로브로서 제 26f 도에 나타낸 500bp EcoRI/StuI 단편을 사용하여 조사하였다. 상기 프로브에 의해 야생 타입 유전자좌 중의 2.3kb HindIII 단편이 검출되는 반면, 5.3kb 밴드가 표적화 벡터와 상동 재조합된 표적화 유전자좌의 진단에 유용하다(도 26a 및 도 26f 도). 효소 SpeI, StuI 및 BamHI 로 더 분해시켜 중쇄 대립유전자좌의 표적화된 파괴를 입증한다.
실시예 14
중쇄 소좌 전이유전자
A. 거대 DNA 서열을 클로닝하기 위한 플라스미드 벡터의 구성
1. pGP1a
플라스미드 pBR322 를 EcoRI 및 StyI 로 분해하고 하기 올리고뉴클레오티드와 연결시켰다:
올리고-42
5′- caa gag ccc gcc taa tga gcg ggc ttt ttt ttg cat act gcg gcc gct - 3′
올리고-43
5′- aat tag cgg ccg cag tat gca aaa aaa agc ccg ctc att agg cgg gct - 3′
희귀한 절단 제한 효소 NotI 로 절단될 수 있는 매우 거대한 DNA 구성물을 클로닝하기 위해 생성된 플라스미드 pGP1a를 설계하였다. 상기 플라스미드는 trpA 유전자[Christie, G.E. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 4180]로 부터 유래된 강한 전사 종결 신호의 NotI 제한 부위 하류(암피실린 내성 유전자 AmpR 에 대해)를 함유한다. 상기 종결 신호는 AmpR 유전자로부터 통독(readthrough) 전사를 배제시킴으로써 NotI 부위내로 삽입된 암호화 서열의 잠재적 독성을 감소시킨다. 또한, 상기 플라스미드는 pBR 322 사본수 조절 영역을 보유하므로 pUC 플라스미드에 비해 사본수가 적다. 저 사본수는 삽입 서열의 가능한 독성을 또한 감소시키며 DNA 복제로 인한 거대 삽입물에 대한 선택성을 감소시킨다.
2. pGP1b
pGP1a 를 NotI 로 분해시키고 하기 올리고뉴클레오티드와 연결시켰다:
올리고-47
5′- ggc cgc aag ctt act gct gga tcc tta att aat cga tag tga tct cga ggc-3′
올리고-48
5′- ggc cgc ctc gag atc act atc gat taa tta agg atc cag cag taa gct tgc-3′
생성된 플라스미드 pGP1b 는 NotI 부위에 접한 짧은 폴리링커 영역을 함유한다. 이에 의해 NotI 분해에 의해 절제될 수 있는 거대 삽입물의 구성이 용이해진다.
3. pGPe
하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 폴리머라제 사슬 반응 기술(PCR)에 의해 래트의 간 DNA 로 부터 면역글로불린 중쇄 3′증진자[S. Petterson, et al. (1990) Nature, 344, 165-168]를 증폭시켰다:
올리고-44
5′- ctc cag gat cca gat atc agt acc tga aac agg gct tgc - 3′
올리고-45
5′- ctc gag cat gca cag gac ctg gag cac aca cag cct tcc - 3′
증폭된 생성물을 BamHI 및 SphI 로 분해시키고, BamHI/SphI 분해된 pNNO3(pNNO3 는 NotI, BamHI, NcoI, ClaI, EcoRV, XbaI, SacI, XhoI, SphI, PstI, BglII, EcoRI, SmaI, KpnI, HindIII 및 NotI 의 제한 부위를 순서대로 갖는 폴리링커를 함유한 pUC 유도된 플라스미드이다)에 클론화한다. 생성된 플라스미드 pRE3 를 BamHI 및 HindIII 로 분해시키고, 래트의 Ig 중쇄 3′증진자를 함유하는 삽입물을 BamHI/HindIII 분해된 pGP1b 에 클론화한다. 생성된 플라스미드 pGPe(도 27 및 표 1)는 서열이 클론화된 후 NotI 분해에 의해 3′증진자와 함께 절단될 수 있는 여러개의 독특한 제한 부위를 함유한다.
B. IgM 발현 소좌 전이유전자, pIGM1 의 구성
1. J-μ불변 영역 클론의 단리 및 pJM1 의 구성
파아지 벡터 λEMBL3/SP6/T7(미합중국 캘리포니아 팔로 앨토 소재의 클론테크 래버러토리즈, 인코포레이티드(Clonetech Laboratories, Inc.))내에 클론화된 인간 태반의 게놈성 DNA 라이브러리를 하기 인간 중쇄 J 영역 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하여 선별하고 파아지 클론 λ1.3 을 단리하였다.
올리고-1
5′-gga ctg tgt ccc tgt gtg atg ctt ttg atg tct ggg gcc aag - 3′
상기 클론으로 부터 모두 6 개의 J 분절 뿐 아니라 D 분절 DHQ52 및 중쇄 J-μ 인트론성 증진자를 함유하는 6kb HindIII/KpnI 단편을 단리하였다. 동일한 라이브러리를 인간 μ 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하여 선별하고 파아지 클론 λ2.1 을 단리하였다:
올리고-2
5′-cac caa gtt gac ctg cct ggt cac aga cct gac cac cta tga - 3′
μ 전환 영역 및 μ 불변 영역 엑손 모두를 함유하는 10.5kb HindIII/XhoI 단편을 상기 클론으로 부터 단리하였다. 이들 2 개 단편을 KpnI/XhoI 분해된 pNNO3 와 연결시켜 플라스미드 pJM1 을 수득하였다.
2. pJM2
특정 IgD 발현 B-세포에서의 μ 결실에 수반된 소위 Σμ 요소를 포함하는, pJM1 중의 서열의 바로 하류의 서열을 함유하는 파아지 클론 λ2.1 로 부터 4kb XhoI 단편을 단리하였다[H. Yasui et al. (1989) Eur. J. Immunol. 19, 1399]. 상기 단편을 DNA 폴리머라제 I 의 클레노우 단편으로 처리하고, XhoI 로 절단되고 클레노우 처리한 pJM1 에 연결시킨다. 생성된 플라스미드 pJM2(도 28)는 내부 XhoI 부위가 손실되었으나 클레노우 효소에 의한 불완전 반응으로 인해 3′XhoI 부위를 보유한다. pJM2 는 전체 인간 J 영역, 중쇄 J-μ 인트론성 증진자, μ 전환 영역 및 μ 불변 영역 엑손 전부 뿐 아니라, μ 결실에 수반되는 2 개의 0.4kb 직접 반복단위인 σμ 및 Σμ 를 함유한다.
3. D 영역 클론의 단리 및 pDH1 의 구성
하기 인간 D 영역 특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하여 D 영역 클론에 대한 인간 태반 게놈성 라이브러리를 선별하였다:
올리고-4
5′-tgg tat tac tat ggt tcg ggg agt tat tat aac cac agt gtc - 3′
파아지 클론 λ4.1 및 λ4.3 을 단리하였다. D 요소 DK1, DN1및 DM2를 포함하는 5.5 kb x XhoI 단편[Y. Ichihara et al. (1988) EMBO J., 7, 4141]을 파아지 클론 λ4.1 로 부터 단리하였다. D 요소 DLR1, DXP1, DXP′1및 DA1을 포함하는 인접 상류 5.2kb XhoI 단편을 파아지 클론 λ4.3 으로 부터 단리하였다. 이들 D 영역 XhoI 단편 각각을 2 개 서열을 연결하는 XhoI 부위를 파괴하기 위해 플라스미드 벡터 pSP72(미합중국 위스콘신 매디슨 소재의 프로메가(Promega))의 SalI 부위내로 클론화하였다. 그런 후에, 상류 단편을 XhoI 및 SmaI 로 절제하고 하류 단편을 EcoRV 및 XhoI 로 절단하였다. 생성된 단리된 단편을 SalI 분해된 pSP72 와 연결시켜 플라스미드 pDH1을 생성시켰다. pDH1 은 적어도 7D 분절을 포함하며 XhoI(5′) 및 EcoRV(3′)로 절제할 수 있는 10.6kb 삽입물을 함유한다.
4. pCOR1
플라스미드 pJM2 를 Asp718(KpnI 의 이소쉬조머)로 분해하고 돌출부를 DNA 폴리머라제 I 의 클레노우 단편으로 충진시켰다. 그런후에, 생성된 DNA 를 ClaI 로 분해하고 삽입물을 단리하였다. 상기 삽입물을 pDH1 및 XhoI/ClaI 로 분해시킨 pGPe 의 XhoI/EcoRV 삽입물에 연결시켜 pCOR1(제 29 도)을 생성시킨다.
5. pVH251
2 개의 인간 중쇄 가변 영역 분절 VH251 ALC VH105를 함유하는 10.3kb 게놈성 HindIII 단편[C. G. Humphries et al. (1988) Nature, 331, 446]을 pSP72 내로 서브클론화하여 플라스미드 pVH251 을 수득하였다.
6. pIGM1
플라스미드 pCOR1 을 XhoI 로 부분 분해시키고 pVH251 의 단리된 XhoI/SalI 삽입물을 상류 XhoI 부위에 클론화하여 플라스미드 PIGM1(도 30)을 생성시켰다. pIGM1 은 2 개의 기능성 인간 가변 영역 분절, 적어도 8 개의 인간 D 분절, 6 개의 인간 JH분절 전부, 인간 J-μ증진자, 인간 σμ 요소, 인간 μ 전환 영역, 인간 μ 암호화 엑손 전부 및 인간 Σμ 요소를 래트의 중쇄 3′증진자와 함께 함유하며, 이들 서열 요소는 모두 NotI 로 분해시킴으로써 벡터 서열과 떨어져 단일 단편으로 단리되어 마우스 배자 생식핵에 미량 주입되어 전이유전자를 갖는 동물을 생성시킬 수 있다.
C. IgM 및 IgG 발현 소좌 전이유전자, pHC1 의 제작
1. γ 불변 영역 클론의 단리
인간 Ig 불변 영역 유전자에 특이적인 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 인간 게놈성 라이브러리를 선별하였다:
올리고-29
5′- cag cag gtg cac acc caa tgc cca tga gcc cag aca ctg gac - 3′
파아지 클론 λ29.4 및 λ29.5 를 단리하였다. γ 전환 영역을 함유하는 파아지 클론 λ29.4 의 4kb HindIII 단편을 사용하여 파아지 벡터 람다 FIX TM II(미합중국 캘리포니아 라졸라 소재의 스트라타진)에 클론화된 인간 태반 게놈성 DNA 라이브러리를 프로브로 조사하였다. 파아지 클론 λSg1.13 을 단리하였다. 상이한 γ 클론의 아류를 검출하기 위해, 주형으로서 3 개 파아지 클론 각각의 서브클론을 사용하고 프라이머로 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 디데옥시 서열화 반응을 수행하였다.
올리고-67 5′- tga gcc cag aca ctg gac - 3′
파아지 클론 λ29.5 및 λSg1.13 은 둘다 γ1 아류에 속하는 것으로 측정되었다.
2. pγe1
γ1 암호화 영역을 함유하는 파아지 클론 λ29.5 의 7.8kb HindIII 단편을 pUC18 에 클로닝하였다. 생성된 플라스미드 pLT1 을 XhoI 로 분해하고, 클레노우 처리한 후, 재연결시켜 내부 XohI 부위를 파괴시켰다. 생성된 클론 pLT1xk 를 HindIII 로 분해시키고, 삽입물을 단리하여 pSP72 에 클로닝하여 플라스미드 클론 pLT1xk 를 생성시켰다. pLT1xk 를 폴리 링커 XhoI 부위 및 인간 서열 유래된 BamHI 부위에서 분해시켜 γ1 불변 영역 암호화 엑손을 함유하는 7.6kb 단편을 생성시켰다. 상기 7.6kb XhoI/BamHI 단편을 파아지 클론 λ29.5 로 부터의 인접 하류의 4.5kb BamHI 단편과 함께 XhoI/BamHI 로 분해된 pGPe 에 클론화하여 플라스미드 클론 pγe1 을 생성시켰다. pγe1 은 5kb 의 하류 서열과 함께, 래트 중쇄 3′ 증진자에 연결된 γ1 불변 영역 암호화 엑손의 모두를 함유한다.
3. pγe2
γ1 전환 영역 및 예비-전환 멸균 전사체의 제 1 엑손을 함유하는 5.3kb HindIII 단편[P. Sideras et al. (1989) International Immunol. 1, 631]을 파아지 클론 λSγ1.13 으로 부터 단리하여 삽입물의 5′ 말단에 인접한 폴리링커 XhoI 부위를 갖는 pSP72 에 클론화하여 플라스미드 클론 pSγ1 을 생성시켰다. pSγ1 의 XhoI/SalI 삽입물을 XhoI 분해된 pγe1 에 클론화하여 플라스미드 클론 pγe2(EH 31)를 생성시켰다. pγe2 는 γ1 불변 영역 코딩 엑손 전부와, 5kb 의 하류 서열과 함께, 래트 중쇄 3′ 증진자에 연결된 상류 전환 영역 및 멸균 전사체 엑손을 함유한다. 상기 클론은 삽입물의 5′ 말단에 특정 XhoI 부위를 함유한다. XhoI 부위 및 3′래트 증진자와 함께 전체 삽입물을 NotI 로 분해시킴으로써 벡터 서열로 부터 절단해 낼 수 있다.
4. pHC1
플라스미드 pIGM1 을 XhoI 로 분해시키고, 43kb 의 삽입물을 단리하여 XhoI 분해된 pge 2 에 클로닝하여 플라스미드 pHC1(도 30)을 생성시켰다. pHC1 은 래트 중쇄 3′증진자와 함께 연합 전환 영역 및 멸균 전사 연합 엑손을 비롯하여, 2 개의 작용성 인간 가변 영역 분절, 적어도 8 개의 인간 D 분절, 인간 JH분절 전부, 인간 J-μ 증진자, 인간 σμ 요소, 인간 μ 전환 영역, 인간 μ 암호화 엑손 모두, 인간 Σμ요소 및 인간 γ1 불변 영역을 함유하며, 이들 서열 요소 모두는 NotI 로 분해시켜 벡터 서열과 떨어져 단일 단편상에 단리되어 마우스 배자 생식핵에 미량주입되어 전이유전자를 갖는 동물을 생성시킬 수 있다.
D. IgM 및 IgG 발현 소좌 전이유전자, pHC2 의 제작
1. 인간 중쇄 V 영역 유전자 VH 49.8 의 단리
하기의 인간 VH1 부류에 특이적인 올리고뉴클레오티드를 사용하여 인간 태반 게놈성 DNA 라이브러리 람다 FIXTMII(캘리포니아 라졸라 소재의 스트라타진)를 선별하였다:
올리고-49
5′-gtt aaa gag gat ttt att cac ccc tgt gtc ctc tcc aca ggt gte - 3′
파아지 클론 λ49.8 을 단리하고 가변성 분절 VH49.8 을 함유하는 6.1kb XbaI 단편을 pNNO3 에(폴리링커 ClaI 부위가 VH49.8 의 하류이고 폴리링커 XhoI 부위가 상류가 되도록)서브 클론화하여 플라스미드 pVH49.8 을 생성시켰다. 상기 삽입물의 800bp 영역을 서열화하여, VH49.8 은 개방 판독 프레임 및 고유한 스플라이싱 및 재조합 신호를 갖는 것으로 밝혀져 유전자가 기능성임을 알 수 있다(표 2).
2. pV2
플라스미드 pUC12 에 서브클론화한, 인간 VHIV 부류의 유전자 VH4-21(산즈(I. Sanz) 등의 문헌[EMBO J., 8, 3741(1989)])을 함유한 4kb XbaI 게놈 단편을 SamI 및 Hind III 로 절단하고, 폴리머라제 I 의 클레노우 단편으로 처리하였다. 이어서, 비접착성 말단을 갖는 단편을 ClaI 로 분해되고 클레노우로 처리된 pVH49.8 에 클론화하였다. 생성된 플라스미드 pV2 는 삽입물의 3′말단에 독특한 SalI 부위를 및 5′말단에 독특한 XhoI 부위를 가지면서, 같은 방향으로 VH4-21 의 상류에 연결된 인간의 중쇄 유전자 VH49.8 을 함유한다.
3. pSγ1-5′
인접한 상류 3.1kb XbaI 단편과 함께 0.7kb XbaI/Hind III 단편(플라스미드 pγe2 의 5.3kb γ1 전환 영역 함유 단편에 인접한 바로 상류의 서열을 나타냄)을 파지 클론 λSg1.13 으로 부터 단리시키고, HindIII/XbaI 로 분해된 pUC18 벡터에 클론화하였다. 생성된 플라스미드 pSγ1-5′는 γ1 아이소타입으로 전환하기전에 B-세포에서 발견되는 무효 전사물의 개시 부위의 상류 서열을 나타내는 3.8kb 삽입물을 함유한다(시더라스 (P. Sideras)등의 문헌[International Immunol., 1, 631(1989)]). 전사물은 아이소타입 전환의 개시에 관련되고, 상류 시스-작용 서열은 종종 전사 조절에 중요하기 때문에, 이 서열은 무효 전사물의 정확한 발현 및 관련된 전환 재조합을 촉진하기 위해 전이유전자 구성물에 포함된다.
4. pVGE1
pSγ1-5′삽입물을 SmaI 및 Hind III 로 절단하고, 클레노우 효소로 처리하며, 하기 올리고뉴클레오티드 링커로 연결하였다:
5′- ccg gtc gac cgg - 3′
연결생성물을 SalI 로 분해하고, SalI 로 분해된 pV2에 연결하였다. 생성된 플라스미드 pVP 는 2 개의 인간 가변 유전자 분절 VH49.8 및 VH4-21 의 하류에 연결된 3.8kb 의 γ1 전환 5′인접 서열을 함유한다(표 2 참조). pVP 삽입물을, SalI 로 부분분해시키고 XhoI 로 완전 분해시킨 후 아가로즈 겔상에서 15kb 단편을 정제함으로써 단리시킨다. 이어서 삽입물을 pγe2 의 XhoI 부위에 클론화하여 플라스미드 클론 pVGE1 을 생성한다(도 32). pVGE1 은 인간 γ1 불변 유전자의 2 개의 인간 중쇄 가변 유전자 분절 상류 및 관련된 전환영역을 함유한다. 가변 영역과 불변 영역사이의 독특한 SalI 부위는 D, J 및 μ유전자 분절에 클론화하는데 사용할 수 있다. 래트 중쇄 3′증진자는 γ1 유전자의 3′말단에 연결되고, 전체 삽입물은 NotI 부위에 인접한다.
5. pHC2
플라스미드 클론 pVGE1 을 SalI 로 분해하고, 여기에 pIGM1 의 XhoI 삽입물을 클론화한다. 생성된 클론 pHC2(도 30)는 4 개의 기능성 인간 가변 영역 분절, 적어도 8 개의 인간 D 분절, 6 개의 인간 JH분절 모두, 인간 J-m 증진자, 인간 σμ요소, 인간 μ 전환영역, 모든 인간 μ 암호화 엑손, 인간 Σμ요소 및 인간 γ1 불변영역을 비롯하여 관련된 전환영역 및 무효 전사물 관련된 엑손과 함께 무효 전사물개시 부위 상류의 4kb 인접 서열을 함유한다. 상기 인간 서열들은 래트 중쇄 3′증진자에 연결되어 있기때문에 모든 서열인자는, NotI 을 사용한 분해에 의해 벡터 서열로부터 단일 단편상에서 단리될 수 있고 마우스 배의 전핵에 미량주사되어 전이유전자를 가진 동물을 생성할 수 있다. 삽입물의 5′말단에 있는 독특한 XhoI 부위를 추가의 인간 가변유전자 분절에 클론화하여 상기 중쇄 소좌의 재조합 다양성을 더 확장시키는데 사용할 수 있다.
E. 전이유전자를 가진 마우스
플라스미드 pIGM1 및 pHC1 의 NotI 삽입물을 아가로즈 겔 전기영동에 의해 벡터 서열로부터 단리하였다. 호간(Hogan) 등이 언급한 바와같이, 정제된 삽입물을 수정된(C57BL/6×CBA)F2 마우스 배의 전핵에 미량주사하고, 생존하는 배를 수정가능한 암컷으로 옮겼다(B. Hogan, F. Costantini, and E. Lacy, Methods of Manipulating the Mouse Embryo, 1986, Cold Spring Harbor Laboratory, New York). 주사시킨 배로부터 발육한 마우스를 꼬리 DNA 의 서던 블롯(Southern blot) 분석에 의해 전이유전자 서열의 존재에 대해 분석하였다. 전이유전자 사본수는 공지량의 클론화된 DNA 를 함유한 대조구 표준물에 대한 밴드 강도로 측정하였다. 태어난지 3 내지 8 주될때, 하로우 및 래인(Harlow and Lane)에 의해 기술된 바와같이, 혈청을 동물로 부터 단리시키고, ELISA 에 의해 인간 IgM 및 IgGl 를 암호화하는 전이유전자의 존재에 대해 분석하였다(E. Harlow and D. Lane. Antibodies: A Laboratory Manual, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory, New York). 미량역가 플레이트 웰을 인간 IgM(클론 AF6, #0285, AMAC, Inc. Westbrook, ME) 및 인간 IgG1(클론 JL512, #0280, AMAC, Inc. Westbrook, ME)에 대해 특이적인 마우스 단클론성 항체로 덮었다. 혈청 시료를 웰에 계열희석시키고, 특이적 면역글로불린의 존재를, 마우스 면역글로불린과의 교차 반응성을 최소화 하기 위해 예비-흡착된, 친화성 단리된 알칼리성 포스파타제 결합된 염소 항-인간 Ig(다가)를 사용하여 검출하였다. 도 33은 플라스미드 pHCl 의 전이유전자 삽입물을 주입한 배로부터 발육한 2 개의 동물의 혈청중에 인간 IgM 및 IgG1 이 존재하는지에 대한 ELISA 분석의 결과를 나타낸다. 동물중의 하나(#18)는 서던 블롯 분석에 의해 전이유전자에 대해 음성이고, 검출가능한 양의 인간 IgM 또는 IgG1 을 나타내지 않았다. 제 2 동물(#38)은 서던 불롯팅에 의해 분석된 바와같이 대략 5 개의 전이유전자 사본을 함유하며, 검출가능한 양의 인간 IgM 과 IgG1 을 둘다 나타내었다. 전이유전자를 주사시킨 배로 부터 발육한 11 개의 동물에 대한 ELISA 분석의 결과는 하기 표(표 3)에 요약되어 있다.
ELISA 분석에 의한 전이유전자 동물의 혈청중의 인간 IgM 및 IgG1의 검출
동물IgG1 주사시킨 전이유전자 갯수 대략적인 전이유전자 복제물 갯수(세포 1개당) 인간 IgM 인간
6 pIGM1 1 ++ -
7 pIGM1 0 - -
9 pIGM1 0 - -
10 pIGM1 0 - -
12 pIGM1 0 - -
15 pIGM1 10 ++ -
18 pHCl 0 - -
19 pHCl 1 - -
21 pHCl 〈1 - -
26 pHCl 2 ++ +
38 pHCl 5 ++ +
표 3 은 혈청에서 통합된 전이유전자 DNA 의 존재와 면역글로불린을 암호화하는 전이유전자 존재사이의 상호관계를 나타낸다. pHC1 전이유전자를 함유하는 것으로 밝혀진 2 개의 동물은 검출가능한 양의 인간 면역글로불린을 나타내지 않았다. 이 동물들은 둘다 사본이 적은 동물이며, 전이유전자의 완전한 사본을 함유하지 않을수도 있으며, 또한 이 동물들은 유전적 모자이크(동물 #21 에 대해 측정한 세포당 〈1 사본으로 나타남)일수 있으며, 전이유전자를 함유한 세포는 조혈세포계를 이루지 않을수도 있다. 선택적으로, 전이유전자는 그의 발현을 유도하지 않는 게놈 위치로 통합될 수도 있다. pIGM1 전이유전자를 가진 동물의 혈청중의 인간 IgM, 및 pHC1 전이유전자를 가진 동물의 인간 IgM 및 IgG1 의 검출은 전이유전자 서열이 VDJ 결합, 전사 및 아이소타입 전환을 유도하는데 정확히 작용하는 것을 나타낸다.
실시예 15
재배열된 중쇄 전이유전자
A. 재배열된 인간 중쇄 VDJ 분절의 단리
파지 벡터 1EMBL3/SP6/T7 에 클론화한 2 개의 인간 백혈구 게놈 DNA 라이브러리(Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA)를 인간 중쇄 J-μ 인트론 증진자를 함유한 λ1.3 의 1kb PacI/Hind III 단편으로 선별한다. 양성 클론을 하기 V H 특이적 올리고뉴클레오티드의 혼합물과의 하이브리드화에 대해 시험한다:
올리고-7
5′-tca gtg aag gtt tcc tgc aag gca tct gga tac acc ttc acc-3′
올리고-8
5′-tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt-3′
V 및 J-μ 프로브와 하이브리드화한 클론을 단리시키고, 재배열된 VDJ 분절의 DNA 서열을 결정한다.
B. 재배열된 인간 중쇄 전이유전자의 구성
기능적 VJ 분절을 함유한 단편(개방 판독 프레임 및 스플라이스 시그날)을 플라스미드로 부터 유도된 XhoI 부위가 삽입물 서열의 5′말단에 인접하도록 플라스미드 벡터 pSP72 에 서브클론화한다. 작용성 VDJ 분절을 함유한 서브클론을 XhoI 및 PacI(드문 절단 효소인 PacI 은 J-m 인트론성 증진자 근처의 부위를 인지한다)로 분해하고, 삽입물을 XhoI/PacI 로 분해된 pHC2 에 클론화하여, 작용성 VDJ 분절, J-μ 인트론 증진자, μ 전환인자, μ 불변영역 암호화 엑손, 및 γ1 불변영역을 비롯하여 무효 전사물 관련 서열, γ1 전환 및 암호화 엑손을 갖는 전이유전자 구성물을 생성시킨다. 이 전이유전자 구성물을 NotI 로 절단하고, 마우스 배의 전핵으로 미량주사하여 상기 언급한 바와같이 전이유전자를 가진 동물을 생성시킨다.
실시예 16
경쇄 전이유전자
A. 플라스미드 벡터의 구성
1. 플라스미드 벡터 PGPlc
플라스미드 벡터 pGPla 를 NotI 로 분해하고, 하기 올리고뉴클레오티드를 연결시킨다:
올리고-81
5′-ggc cgc atc ccg ggt ctc gag gtc gac aag ctt tcg agg atc cgc -3′
올리고-82
5′-ggc cgc gga tcc tcg aaa gct tgt cga cct cga gac ccg gga tgc -3′
생성된 플라스미드 pGPlc 는 XmaI, XhoI, SalI, Hind III 및 BamHI 제한부위를 가진 NotI 부위에 인접한 폴리링커를 함유한다.
2. 플라스미드 벡터 pGPld
플라스미드 벡터 pGPla 를 NotI 로 분해하고, 하기 올리고뉴클레오티드를 연결시킨다:
올리고-87
5′-ggc cgc tgt cga caa gct tat cga tgg atc ctc gag tgc -3′
올리고-88
5′-ggc cgc act cga gga tcc atc gat aag ctt gtc gac agc -3′
생성 플라스미드 pGPld 는 SalI, Hind III, ClaI, BamHI 및 XhoI 제한부위를 가진 NotI 부위에 인접한 폴리링커를 함유한다.
B. Jκ및 Cκ클론의 단리
파지 벡터 λEMBL3/SP6/T7 에 클론화한 인간 태반 게놈 DNA 라이브러리(Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA)를 인간 카파 경쇄 J 영역 특이적 올리고뉴클레오티드로 선별하였다:
올리고-36
5′-cac ctt cgg cca agg gac acg act gga gat taa acg taa gca -3′
파지 클론 136.2 및 136.5 를 단리시켰다. Jκ1 분절을 포함한 7.4kb XhoI 단편을 136.2 로부터 단리시키고, 플라스미드 pNNO3 에 서브클론화하여 플라스미드 클론 p36.2 를 생성시켰다. Cκ유전자 분절과 함께 JK 분절 2 내지 5 를 포함하는 이웃한 13kb XhoI 단편을 파지 클론 136.5 로 부터 단리시키고, 플라스미드 pNNO3 에 서브클론화하여 플라스미드 클론 p36.5 를 생성시켰다. 이 2 개의 클론은 함께 Jκ1 의 7.2kb 상류에서 시작하여 Cκ의 9kb 하류에서 끝나는 영역을 이룬다.
C. 재배열된 경쇄 전이유전자의 구성
1. 재배열된 가변 분절을 발현시키기 위한 Cκ벡터 pCK1
9kb 의 하류 서열과 함께, Cκ유전자를 함유한 플라스미드 클론 p36.5 의 13kb XhoI 삽입물을 플라스미드 XhoI 부위에 DLS접한 삽입물의 5′말단을 갖는 플라스미드 벡터 pGPlc 의 SalI 부위에 클론화한다. 생성 클론 pCK1 은 독특한 5′XhoI 부위에 클론화된 재배열된 VJκ분절 함유 단편을 수용할 수 있다. 이어서 전이유전자를 NotI 로 절단하고, 겔 전기영동에 의해 벡터 서열로부터 정제할 수 있다. 생성 전이유전자 구성물은 인간 J-Cκ인트론 증진자를 함유하며, 인간 3′κ 증진자를 함유할 수도 있다.
2. 재배열된 가변 분절을 발현시키기 위한 중쇄 증진자를 갖는 Cκ벡터 pCK2
마우스 중쇄 J-μ 인트론 증진자를 함유한 마우스 게놈 DNA 의 0.9kb XbaI 단편(바너지(J. Banerji)등의 문헌[Cell 33, 729-740(1983)])을 pUC18 에 서브클론화하여 플라스미드 pJH 22.1 을 생성시켰다. 이 플라스미드를 SphI 로 선형화하고, 말단을 클레노우 효소로 채웠다. 이어서, 클레노우로 처리한 DNA 를 Hind III 로 분해하고, 이를 인간 중쇄 J-μ 인트론 증진자를 함유한 파지 클론 λ1.3(이미 예를 들었음)의 1.4kb MluI(클레노우)/Hind III 단편에 연결시켰다(헤이데이(A. Hayday)등의 문헌[Nature 307, 334-340(1984)]). 생성 플라스미드 pMHE1 은 마우스 및 인간 중쇄 J-μ 인트론 증진자가 단일 BamHI/Hind III 단편상에서 절단되도록 pUC18 에 함께 연결된 마우스 및 인간 중쇄 J-μ 인트론 증진자로 이루어져 있다. 2.3kb 단편을 단리시키고, pGPlc 에 클론화하여 pMHE2 를 생성시킨다. pMHE2 를 SalI 로 분해하고, p36.5 의 13kb XhoI 삽입물을 클론화한다. 생성 플라스미드 pCK2 는, 마우스 및 인간 중쇄 J-μ인트론 증진자가 전이유전자 삽입물의 3′말단에 융합됨을 제외하고는 pCK1 과 동일하다. 최종 전이유전자의 발현을 조절하기 위해, 유사한 구성물은 상이한 증진자와 함께, 즉 마우스 또는 래트 3′카파 또는 중쇄 증진자와 함께 생성될수 있다(메이어 및 뉴버거(K. Meyer and M.S. Neuberger)의 문헌[EMBO J., 8, 1959-1964(1989)]; 페터슨(S. Petterson)등의 문헌[Nature, 344, 165-168](1990)]).
2. 재배열된 카파 경쇄 가변 분절의 단리
파지 벡터 λEMBL3/SP6/T7 에 클론화한 2 개의 인간 백혈구 게놈 DNA 라이브러리(Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA)를 p36.5 의 3.5kb XhoI/SmaI 단편을 함유한 인간 카파 경쇄 J 영역으로 선별하였다. 양성 클론을 하기 Vκ특이적 올리고뉴클레오티드와의 하이브리드화에 대해 시험하였다:
올리고-65
5′- agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc -3′
V 와 J 프로브 둘다와 하이브리드화 하는 클론을 단리시키고, 재배열된 VJκ분절의 DNA 서열을 결정한다.
3. 재배열된 인간 경쇄 구성물을 함유한 전이유전자를 가진 마우스의 발생
기능성 VJ 분절을 함유한 단편(개방 판독 프레임 및 스플라이스 시그날)을 벡터 pCK1 및 pCK2 의 독특한 XhoI 부위에 서브클론화하여, 재배열된 카파 경쇄 전이유전자를 생성시킨다. 전이유전자 구성물을 NotI 로 분해하여 벡터 서열로부터 단리한다. 아가로즈 겔 정제된 삽입물을 마우스 배 전핵에 미량주사하여 전이유전자를 가진 동물을 생성시킨다. 인간 카파 쇄를 발현시키는 동물을 중쇄 소좌를 함유한 전이유전자를 가진 동물과 함께 생육시켜(실시예 14), 인간 항체를 완전히 발현시키는 마우스를 생성시킨다.
모든 VJκ결합물은 상이한 중쇄 VDJ 결합물의 넓은 스펙트럼을 갖는 안정한 중-경쇄 복합체를 형성할 수 있기 때문에, 몇가지 상이한 경쇄 전이유전자 구성물은 각각 상이한 재배열된 VJκ클론을 사용하여 생성되며, 이 구성물로부터 생성된 전이유전자를 가진 마우스는 중쇄 소좌 전이유전자 발현 마우스와 함께 생육시킨다. 말초혈액, 비장 및 임파절 임파구를 이중 전이유전자(중쇄 및 경쇄 구성물 둘다)를 가진 동물로부터 단리시키고, 인간 및 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린(Pharmingen, San Diego, CA)에 대해 특이적인 형광항체로 염색하고, FACScan 분석기(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 유동 혈구 계산(flow cytometry)에 의해 분석한다. 가장 많은 갯수의 B 세포의 표면상에 가장 많은 양의 인간 중쇄/경쇄 복합체를 생성하고, (B 및 T 세포 서브세트 특이 항체를 사용한 유동 혈구계산에 의해 분석한 바와같이) 면역 세포 구획에 나쁜 영향을 끼치지 않는 재배열된 경쇄 전이유전자 구성물을 인간 단클론성 항체를 생성하기 위해 선택한다.
D. 재배열되지 않은 경쇄 소좌 전이유전자의 구성
1. 소좌 전이유전자를 구성하기 위한 Jκ, Cκ함유 벡터 pJCK1
p36.5 의 XhoI 삽입물을 함유한 13kb Cκ를 클레노우 효소로 처리하고, Hind III 로 분해하고 클레노우로 처리한 플라스미드 pGPld 에 클론화한다. 플라스미드 클론은 삽입물의 5′말단이 벡터에서 유래된 ClaI 부위에 인접하도록 선택한다. 생성 플라스미드 p36.5-1d 를 ClaI 로 분해하고, 클레노우로 처리한다. 이어서 p36.2 의 7.4kb XhoI 삽입물을 함유한 Jκ1 을 클레노우로 처리하고, ClaI 및 클레노우로 처리한 p36.5-1d 에 클론화한다. 클론은 p36.2 삽입물이 p36.5 삽입물과 동일한 방향이 되도록 선택한다. 이 클론 pJCK1(제 34 도)은 7.2kb 의 상류 서열 및 9kb 의 하류 서열과 함께 총 인간 Jκ영역 및 Cκ를 함유한다. 삽입물은 또한 인간 J-Cκ인트론 증진자를 함유하며, 인간 3′κ증진자를 함유할 수도 있다. 삽입물은 중쇄 또는 경쇄 증진자와 같은 추가의 3′인접 서열을 클론화할 목적으로 독특한 3′SalI 부위에 인접한다. 독특한 XhoI 부위는 재배열되지 않은 Vκ유전자 분절에 클로닝할 목적으로 삽입물의 5′말단에 위치해 있다. 독특한 SalI 및 XhoI 부위는 다시, 벡터 서열로부터 완전한 전이유전자 구성물을 단리시키는데 사용된 NotI 부위에 인접해 있다.
2. 재배열되지 않은 Vκ유전자 분절의 단리 및 인간 Ig 경쇄 단백질을 발현시키기 위한 전이유전자를 갖는 동물의 생성
Vκ특이적 올리고뉴클레오티드 올리고-65(상기 언급됨)를 프로브로 사용하여, 파지 벡터 IEMBL3/SP6/T7 에 클론화한 인간 태반 게놈 DNA 라이브러리를 조사한다(Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA). 생성된 클론으로부터의 가변 유전자 분절을 서열 분석하고, 기능적으로 보이는 클론을 선택한다. 기능성을 판단하는 기준은 다음과 같다: 개방 판독 프레임, 손상되지 않은 스플라이스 수용체 및 공여체 서열, 및 손상되지 않은 재조합 서열. 선택된 가변 유전자 분절을 함유한 DNA 단편을 플라스미드 pJCK1 의 독특한 XhoI 부위에 클론화하여 소좌 구성물을 생성시킨다. 생성된 클론을 NotI 로 분해하고, 삽입물을 단리시키며, 마우스 배 전핵에 주사하여 전이유전자를 가진 동물을 생성시킨다. 이 동물의 전이유전자는 B-세포 발생시 V 대 J 결합을 거칠 것이다. 인간 카파 쇄를 발현시키는 동물을 중쇄 소좌를 함유하는 전이유전자를 가진 동물과 함께 생육하여(실시예 14), 인간 항체를 완전히 발현시키는 마우스를 생성한다.
실시예 17
합성 중쇄 가변 영역
이 실시예는 제 35 도에 개요되어 있다.
A. 벡터 pVHf 클로닝의 구성
1. pGPlf
플라스미드 pGPla(이미 예를 들었음)를 NotI 로 분해하고 하기 올리고뉴클레오티드를 연결시킨다:
올리고-'a' 5′-ggc cgc atg cta ctc gag tgc aag ctt ggc cat cca -3′
올리고-'b' 5′-ggc ctg gat ggc caa gct tgc act cga gta gca tgc -3′
생성된 플라스미드 pGPlf 는 NotI 및 SfiI 부위에 인접한 SphI, XhoI 및 Hind III 부위를 함유한다.
2. pVHF
대략 2.4kb 의 5′인접 서열 및 대략 1.4kb 의 3′인접 서열을 갖는 인간 V H -V 패밀리의 가변 유전자 분절 V H 251(험프리스(C.G. Humphries)등의 문헌[Nature, 331, 446(1988)])을 플라스미드 클론 pVH251(이미 예를 들었음)로 부터의 4.2kb SphI/Hind III 단편상에서 단리시키고, 플라스미드 벡터 pSelect TM -1(Promega Corp., Madison, WI)에 클론화하였다. VH251 의 프로모터, 제 1 엑손 및 제 1 인트론을 갖는 5′인접 서열을 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 폴리머라제 사슬 반응(PCR)에 의해 이 주형으로부터 증폭시킨다:
올리고-83
5′-cag ctc gag ctc ggc aca ggc gcc tgt ggg -3′
올리고-84
5′-ctc tag agt cga cct gca ggc -3′
3′인접 서열을 하기 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR 에 의해 증폭시킨다:
올리고-85
5′-agc ctc gag ccc gtc taa aac cct cca cac -3′
올리고-86
5′-ggt gac act ata gaa tac tca agc -3′
증폭된 5′서열을 SphI 및 XhoI 로 분해하고, 3′서열을 Hind III 및 XhoI 로 분해한다. 생성 단편을 플라스미드 pGPlf 에 클로닝하여 플라스미드 pVHf 를 생성시킨다. 플라스미드 pVHf 는 제 1 엑손을 암호하는 시그날 서열과 함께 VH251 의 전사를 조절하는 시스 작용 조절 요소를 함유한다. pVHf 는 중쇄 가변 서열을 위한 발현 카세트로 사용된다. 이 서열을 하기 언급된 바와같이 KasI/XhoI 로 분해된 플라스미드에 클론화한다.
B. 가변 유전자 암호화 서열의 단리
1. 발현된 VH유전자 cDNA 서열의 증폭
폴리(A) + RNA 를 인간 말초혈액 임파구(PBL)로 부터 단리시킨다. 제 1 가닥 cDNA 를 올리고-(dT)를 프라이머로서 사용하여 역전사효소로 합성한다. 제 1 가닥 cDNA 를 단리시키고, 말단 전이효소를 사용하여 올리고(dG) 꼬리를 만든다. 이어서, IgM 전사물의 5′서열을 프로만(Frohman)등의 방법의 변형에 의해 구체적으로 증폭시킨다(1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 8998). 올리고-(dc) 13 및 하기 올리고뉴클레오티드를 dG-꼬리를 만든 제 1 가닥 PBL cDNA 와의 폴리머라제 사슬 반응에서 각각 5′및 3′프라이머로 사용한다:
올리고-69
5′-gga att ctc aca gga gac gag -3′
올리고-69 는 IgM 불변 영역의 아미노산 11-17 을 암호화하는 서열에 상보적이다. 따라서, 이 프라이머들은 발현된 VH유전자 서열을 포함하는 대략 0.6kb 의 DNA 단편을 증폭시킬 것이다.
2. cDNA 서열의 생식세포계통 형태로의 역전환
하기 올리고뉴클레오티드를 변성되고 PCR 증폭된 IgM 5′서열에 어닐링한다:
올리고-'c'
5′-ctg acg act ctg tat ggc gcc (ct)a(cg)t(cg)(ct)(cg)ag (ag)t(cg) ca(ag) ct(gt) gtg(cg)a(ag) tc(gt) gg(gt) -3′
올리고- 'c' 는 KasI 부위를 포함하는 21 뉴클레오티드 비퇴행성(nondegenerate) 서열을, 이어서 많은 인간 VH분절의 제 2 엑손의 5′말단에 상동적인 30 뉴클레오티드 퇴행성 서열을 포함한다(Genbank; Los Alamos, NM). 프라이머를 DNA 폴리머라제로 연장시키고, 생성물을 크기 분별에 의해 사용되지 않은 프라이머로부터 단리시킨다. 이어서 생성물을 변성시키고, 이 생성물을 하기 올리고뉴클레오티드에 어닐링한다:
올리고-'d'
5′-ggg ctc gag gct ggt ttc tct cac tgt gtg t(cgt)t (acgt)(ag)(ct) aca gta ata ca(ct)(ag)g(ct) -3′
올리고- 'd'는 XhoI 부위 및 V 대 DJ 재조합 서열의 일부를 포함하는 30 뉴클레오티드 비퇴행성 서열을, 이어서 많은 인간 변수 유전자 분절 3 개의 구조영역에서 마지막 7 개의 아미노산을 암호화하는 서열에 상보적인 21 뉴클레오티드 퇴행성 서열을 포함한다. 이어서 어닐링된 올리고뉴클레오티드를 DNA 폴리머라제로 연장시키고, 생성물을 크기 분별에 의해 사용되지 않은 프라이머로부터 단리시킨다. 프라이머를 제거한 후 DNA 합성을 1 회 수행하여 각 가변 유전자 단편의 서열 완전성을 확실히 한다. 올리고- 'd' 프라이머 연장의 생성물을 하기 2 개의 올리고뉴클레오티드를 프라이머로서 사용하는 PCR 에 의해 증폭시킨다:
올리고-'e'
5′-ctg acg act ctg tat ggc gcc -3′
올리고-'f'
5′-ggg ctc gag gct ggt ttc tct -3′
생성된 0.36kb PCR 생성물을 겔 전기영동에 의해 정제하고, 제한효소 KasI 및 XhoI 로 분해한다. 이어서 분해 생성물을 KasI/XhoI 로 분해된 pVHF 에 클론화하여, 생식세포선 배열에 발현된 가변 유전자 서열의 라이브러리를 생성시킨다. pVHf 를 KasI 부위에 연결시키면 제 2 엑손의 5′말단에 스플라이스 수용체 부위가 재생성되고, XhoI 부위에 연결시키면 가변 유전자 분절의 3′말단에 재조합 시그날이 재생성된다. 퇴행성 올리고뉴클레오티드 'c' 및 'd' 의 선택적 변형체를 사용하여 가변 유전자의 상이한 집단을 증폭시키고, 이러한 상이한 집단을 나타내는 생식세포선-배열 라이브러리를 생성시킨다(Genbank; Los Alamos, NN).
C. 합성 유전자좌의 구성
합성 생식세포선-배열 VH유전자의 전체 라이브러리를 함께 성장시키고, 플라스미드 DNA 를 단리시킨다. 암피실린 내성 유전자와 클로닝 부위사이에 강한 전사 종결자를 포함하는 중간 사본 플라스미드 pVHf 는 라이브러리내에 특정한 클론의 확장을 최소화하도록 고안한다. 플라스미드 DNA 를 SfiI 로 분해하고, 송아지 장의 포스파타제로 처리하여 5′포스페이트 그룹을 제거하고, 이어서 NotI 로 분해한다. 송아지 장의 포스파타제를 SfiI 말단만이 탈인산화되도록 NotI 분해전에 제거한다. 이어서 분해된 DNA 를 아가로즈 겔 전기영동에 의해 벡터 서열로부터 단리시키고, 하기 올리고뉴클레오티드에 연결시킨다:
올리고-'g'
5′-ggc cta act gag cgt ccc ata ttg aga acc tcc -3′
올리고-'h'
5′-ggt tct caa tat ggg acg ctc agt ta -3′
올리고-'h'는 키나제로 분해되고, 올리고-'g'는 인산화되지 않은 채로 남는다. 연결 반응은 몰 과량의 올리고뉴클레오티드를 사용하여 수행하여, V 유전자 단편 NotI 말단 모두가 올리고뉴클레오티드에 연결되고, 다른 V 영역 단편에는 연결되지 않도록 한다. SfiI 말단은 스스로 결합하지 않기 때문에, V 분절은 각각의 V 분절이 하나의 올리고뉴클레오티드 스페이서 유니트에 의해 다음 V 분절로부터 분리되도록 같은 방향으로 연결될 것이다.
큰 연쇄물을 전기영동에 의해 크기별로 분류하고, 아가로즈 겔로부터 단리시킨다. 이어서 크기별로 분류된 연쇄물을 D-J-C 함유 DNA 단편(예: PHCl 또는 pHC2 삽입물)을 갖는 마우스 배 전핵에 직접 공동주입하여 큰 주요 레퍼토리를 갖는 전이유전자를 갖는 동물을 생성시킨다. 선택적으로, 연쇄물을 pGPf 와 같은 플라스미드 벡터에 클론화한다.
실시예 18
임파성 세포 수용체 서브세트 특이적 항체의 생성
이종발생성(즉, 인간) 면역글로불린(B-세포 수용체) 또는 T-세포 수용체를 마우스에 접종하면, 주어진 종의 전체 또는 대부분의 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 의해 공유되지만 종간에는 서로 다른 특정 항원 결정기(우세한 항원 결정기)에 대해 유도된 마우스 항체가 주로 생성된다. 따라서 B 또는 T 세포 수용체의 특정 부집합(예: 이디오타입 또는 가변 영역 패밀리)을 구별하는 항체를 단리하기는 어렵다. 그러나, 인간 면역글로불린을 발현시키는 전이유전자를 갖는 마우스(상기 실시예에 언급됨)는 상기 공유된 B-세포 항원결정기에 면역적으로 내성을 가지며, 따라서 인간 면역글로불린의 서브세트를 구별하는 항체를 생성시키는데 유용할 것이다. 이러한 개념은 인간 T-세포 수용체 암호화 서열을 발현시키는 전이유전자를 갖는 마우스를 생성시키고, 이 마우스를 인간 면역글로불린 전이유전자를 갖는 마우스와 함께 사육함으로써 연장된다. 이러한 마우스를 인간 T-세포 수용체 단백질을 함유한 단리물로 접종하고, T-세포 수용체 서브세트를 인지하는 단클론성 항체를 생성시킨다.
연구에 의하면 특정한 자가면역 질환과 관련된 T 세포항원 수용체의 다양성은 한정되어 있다(데이비스(T.F. Davies) 등의 문헌[New England J. Med., 325, 238(1991)]. 이러한 한정된 다양성 때문에, 자가-반응성인 인간 T 세포의 서브세트를 구체적으로 인지하는 인간 단클론성 항체를 생성시킬 수 있다.
A. B-세포 서브세트 특이 항체의 발생
인간 면역글로불린을 발현시키는 전이유전자를 가진 마우스를, 건강한 공여자 또는 고농도의 단일 면역글로불린 타입을 발현하는 B-세포 악성 종양을 가진 환자로부터 단리된 면역글로불린으로 접종시킨다(밀러(Miller)등의 문헌[New Eng. J. Med. 306, 517-522(1982)]). 단클론성 항체를 분비하는 하이브리도마는 할로우 및 래인이 언급한 바와같이 생성된다(E. Harlow and D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual. 1988. Cold Spring Harbor Laboratory, New York). B-세포 서브세트를 구체적으로 인지하는 인간 항체를 분비하는 개개의 하이브리도마를 선택한다.
B. 인간 T-세포 수용체 서열을 발현시키는 전이유전자를 가진 마우스
손상받지 않고 완전히 재배열된 인간 T-세포 수용체(TCR) α 및 β 유전자를 함유한 DNA 단편을 마우스 배 전핵에 공동주사하여 전이유전자를 가진 동물을 생성시킨다. 전이유전자를 가진 동물을 T-세포 표면상에서의 양 전이유전자의 발현에 대해 FACS 분석에 의해 분석한다. T-세포의 분획에서 단지 소량의 인간 α 및 βTCR 사슬을 발현시키는 동물을 선택한다. 단지 소량의 발현은 면역학적 내성을 얻는데 필요하고, 다량의 발현은 동물의 면역 시스템을 방해하고, 단클론성 항체 생성에 필요한 면역 반응을 일으키는 능력을 방해할 것이다. 다른 한편으로, 정확한 조직 또는 세포 타입 특이적 발현은 면역학적 내성을 얻는대 필요하지 않기 때문에, TCR α 및 β 쇄 cDNA 클론을 비-TCR 전사 시그날의 조절하에 전이유전자 발현 카세트(쵸이(T. Choi)등의 문헌[Mol. Cell. Biol., 11, 3070-3074(1991)])에 삽입한다. TCR α 및 β 쇄 cDNA 전이유전자 구성물을 마우스 배 전핵에 공동 주사하여 전이유전자를 가진 동물을 생성시킨다. TCR 사슬의 세포외 발현은 TCR 이 다중 사슬 복합체이기 때문에 세포 표면 발현을 일으키지 않을 것이다(클레버스(H Clevers)등의 문헌[Ann. Rev.Immunol., 6, 629-662(1988)]); 그러나, 세포 표면 발현은 항원 표출(타운센드(Townsend)등의 문헌[Nature, 324, 575-577(1986)]) 및 내성 유도에 필요하지 않다.
T-세포 수용체 α 및 β 사슬 전이유전자 마우스를 인간 면역글로불린을 발현시키는 전이유전자를 가진 마우스와 함께 길러서, 인간 T-세포의 특이적 서브세트를 인지하는 인간 단클론성 항체를 생성시키는데 유용한 마우스를 생성시킨다. 이러한 마우스를 건강한 공여체 또는 단일 TCR 타입을 발현하는 T-세포 악성종양을 가진 환자로부터 단리된 T-세포 유도된 단백질로 접종한다. 단클론성 항체 분비 하이브리도마를 생성시키고, B-세포 서브세트를 구체적으로 인지하는 인간 항체를 분비하는 각 하이브리도마를 선택한다.
실시예 19
게놈 중쇄 인간 Ig 전이유전자
본 실시예는 인간 게놈 중쇄 면역글로불린 전이유전자의 클론화 후, 이를 접합체내로 미량주사하거나 또는 ES 세포에 통합시켜 쥐의 생식세포 선에 도입하는 것에 대해 언급한다.
핵은 마즐루프(Marzluff, W.F.)등의 문헌[Transcription and Translation: A Practical Approach, B.D. Hammes and S.J. Higgins, eds., pp. 89-129, IRL Press, Oxford(1985)]에 언급된 새로운 인간 태반 조직으로부터 단리시킨다. 단리된 핵(또는 PBS 로 세척한 인간 정모세포)을 0.5% 저융점 아가로즈 블록에 넣고, 핵에 대해서는 500mM EDTA 중의 1㎎/㎖ 프로테나제 K, 및 1% SDS 를 사용하거나, 또는 정모세포에 대해서는 500mM EDTA 중의 1㎎/㎖ 프로테나제 K, 1% SDS, 및 10mM DTT 를 사용하여 50℃ 에서 18 시간동안 용해시킨다. 50℃ 에서 30분동안 TE 중의 40㎍/㎖ PMSF 에서 블록을 배양하고, TE 로 광범위하게 세척하여 프로테나제 K 를 불활성화한다. 이어서 DNA 를 핀네이(M. Finney)의 문헌[Current Protocols in Molecular Biology]에 언급된 바와같이 제한효소 NotI 를 사용하여 아가로즈에서 분해시킨다(F. Ausubel et al., eds. John Wiley & Sons, Supp. 4, 1988, 예: Section 2.5.1).
이어서 NotI 로 분해된 DNA 를 아난드(Anand, R.)등의 문헌[Nuc. Acids Res., 17, 3425-3433(1989)]에 언급된 바와같이 펄스 필드 겔 전기영동에 의해 분별한다. NotI 단편이 풍부한 분획물을 서던 하이브리드화에 의해 분석하여, 이 단편에 의해 암호화된 하나 이상의 서열을 검출한다. 이 서열은 중쇄 D 분절, J 분절 및 γ1 불변영역과 함께 대표적인 모든 6 개의 VH부류를 포함한다(이 단편은 베르만의 상기 문헌(1988)에 의해 HeLa 세포로부터의 670kb 단편으로 확인되었지만, 본원에서는 인간 태반 및 정자 DNA 로 부터의 830kb 단편이라고 밝혀졌다). 이러한 NotI 단편을 함유한 분획물(도 4를 참조)을 언급한 바와같이 벡터 pYACNN 의 NotI 클로닝 부위에 연결시킨다(맥코믹(McCormick, M)등의 문헌[Technique, 2, 65-71(1990)]). 플라스미드 pYACNN 은, pYACneo(클론테크)를 ECORI 로 분해하고 올리고뉴클레오티드 5′- AAT TGC GGC CGC- 3′의 존재하에 연결시켜 제조한다.
중쇄 NotI 단편을 함유한 YAC 클론을 트래버(Traver) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5898-5902(1989)]에 언급된 바와같이 단리시킨다. 클로닝된 NotI 삽입물을 핀네이(Finney)등의 문헌에 언급된 바와같이 펄스 필드 겔 전기영동에 의해 고분자량 효모 DNA 로부터 단리시킨다. 1mM 스페르민을 가하여 DNA 를 녹이고, 이미 언급한 단세포 배의 핵에 직접 미량주사한다. 선택적으로, DNA 를 펄스 필드 겔 전기영동에 의해 단리시키고, 지질감염에 의해 ES 세포로 도입하거나(그너케(Gnirke)등의 문헌[EMBO J., 10, 1629-1634(1991)]), 또는 YAC를 스페로플라스트 융합에 의해 ES 세포에 도입한다.
실시예 20
불연속 게놈 중쇄 Tg 전이유전자
VH6, D 분절, J 분절, μ불변 영역 및 γ불변영역의 일부(도 4를 참조)를 함유한, 인간 게놈 DNA 의 85kb SpeI 단편을 실시예 1 에 언급된 바와같이 필수적으로 YAC 클로닝에 의해 단리시켰다. V1- V5의 다수의 사본을 함유한 상기 언급된 670-830kb NotI 단편의 570kb NotI 단편 상류와 같은, 생식세포선 가변 영역으로부터의 YAC 운반 단편을 언급한 바와 같이 단리시킨다(버만(Berman)등의 상기 문헌(1988)에는 각각 다수의 V 분절을 함유한 2 개의 570kb NotI 단편이 검출되어 있다). 2 개의 단편을 실시예 1 에 언급한 바와같이 마우스 단세포 배의 핵에 공동주사한다.
전형적으로, 2 개의 상이한 DNA 단편을 공동 주사하면 염색체내의 동일한 삽입 부위에 두 단편이 모두 통합된다. 따라서, 각각의 2 개의 단편 중 적어도 하나의 사본을 함유한 생성된 전이유전자를 갖는 동물의 대략 50% 는 불변영역을 함유한 단편의 상류에 삽입된 V 분절 단편을 가질 것이다. 이 동물중에서, 약 50% 는 85kb SpeI 단편의 위치에 대한 570kb NotI 단편의 방향에 따라, DNA 역위에 의해 나머지 약 50% 는 삭제에 의해 V 대 DJ 결합을 할 것이다. DNA 를 생성된 전이유전자를 갖는 동물로부터 단리시키고, 서던 블롯 하이브리드화에 의해 전이유전자 모두를 함유하는 것으로 밝혀진 동물(구체적으로, 다수의 인간 V 분절 및 인간 불변 영역 유전자를 함유하는 동물)을 표준 기술에 따라 인간 면역글로불린 분자를 발현시키는 능력에 대해 시험한다.
실시예 21
중복 YAC 단편의 결합
2 개의 YAC 운반 중복 영역을 실버만(Silverman)등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9913-9917(1990)]에 언급된 바와같이 감수분열 재조합에 의해 효모에 결합시켜, 하나의 큰 YAC 운반서열을 보다 작은 양 YAC 로부터 유도한다. 2 개의 YAC 를 암(arm)에 대해 정렬시켜, 결합된 YAC 가 하나의 중심 벡터 암 및 하나의 비-중심 벡터 암을 함유하도록 한다. 경우에 따라, 삽입물의 말단에서 독특한 제한 부위를 사용하여 삽입물을 벡터에 다시 클론화한다. 삽입물이 독특한 제한 단편이 아닌 경우, 독특한 부위를 구트리에 및 핀크(Guthrie and Fink)의 문헌에 언급된 바와같이 효모의 올리고뉴클레오티드 전환에 의해 벡터 암에 삽입한다. 중복되지 않은 비-연속 서열을 지닌 YAC를 결합시키기 위해, 중복을 다음과 같이 만든다. 5′YAC 의 3′말단 영역 및 3′YAC 의 5′말단영역을 서브클론화하고, 생체외에서 결합시켜 결합 단편을 만들고, 상동적인 재조합에 의해 하나 또는 둘다의 YAC 로 재도입한다(구트리에 및 핀크의 문헌). 이어서 2 개의 YAC 를 실버만의 상기 문헌에 언급된 바와같이 감수분열로 재조합한다. 결합된 YAC 를, 예를들어 실시예 1 에서와 같이 마우스에 도입한다.
실시예 22
게놈 κ 경쇄 인간 Ig 전이유전자
인간 κ경쇄의 지도는 로렌즈(Lorenz, W.)등의 문헌[Nucl. Acids Res., 15, 9667-9677(1987)]에 언급된 바와같고, 도 11에 도시되어 있다. 모든 Cκ, 3′증진자, 모든 J 분절 및 적어도 5 개의 상이한 V 분절을 포함하는 450kb XhoI-NotI 단편(a), 또는 상기 모든것 + 적어도 20 개 이상의 V 분절을 포함하는 750kb MluI- NotI 단편(b)를 실시예 1 에 언급된 바와같이 단리하고, 접합체 또는 ES 세포에 도입한다.
실시예 23
생체내에서 상동적인 재조합에 의해 형성된 게놈 κ경쇄 인간 Ig 전이유전자
750kb MluI- NotI 단편을 BssHII로 분해하여 약 400kb 의 단편(c)를 생성시킨다. 450kb XhoI- NotI 단편(a) + 대략 400kb MluI- BssHII 단편(c)는 도 11에 도시된 BssHII 및 XhoI 제한부위에 의해 정의된 서열 중복을 갖는다. 마우스 접합체의 미량주사시 2 개의 단편을 상동적으로 재조합하면 450kb XhoI/NotI 단편(실시예 22)에서 발견되는 것의 위에 적어도 추가의 15 내지 20V 분절을 함유한 전이유전자가 생성된다.
실시예 24
전이유전자 B 세포에서 기능적으로 재배열된 가변 영역 서열의 동정
목적 항원을 사용하여 하기 유전학적 특징을 갖는 마우스를 면역화한다(할로우 및 래인(Harlow and Lane)의 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York(1988)]): J H 의 결실을 위한 내인성 중쇄 유전자좌에서의 동형 접합성(실시예 9 및 12): 재배열되지 않은 인간 중쇄 소좌 전이유전자의 단일 사본을 위한 반접합성(실시예 5 및 14); 및 재배열된 인간 카파 경쇄 전이유전자의 단일 사본을 위한 반접합성(실시예 7 및 16).
하기 면역화의 일정에 따라, 비장을 제거하고, 비장 세포를 사용하여 하이브리도마를 생성시킨다. 목적 항원과 반응하는 항체를 분비하는 개개의 하이브리도마 클론으로 부터의 세포를 사용하여 게놈 DNA 를 제조한다. 게놈 DNA 의 시료를 독특한 6 개의 염기쌍 서열을 인지하는 몇가지 상이한 제한효소로 분해하고, 아가로즈 겔상에서 분류한다. 서던 블롯 잡종을 형성시켜, 2 내지 10kb 범위에서 2 개의 DNA 단편을 동정한다. 2 개의 단편중 하나는 재배열된 인간 중쇄 VDJ 서열의 단일 사본을 함유하며, 나머지 하나는 재배열된 인간 경쇄 VJ 서열의 단일 사본을 함유한다. 이들 2 개의 단편을 아가로즈 겔상에서 크기별로 분류하고, pUC18 에 직접 클론화한다. 이어서 클론화된 삽입물을 불변 영역 서열을 함유하는 중쇄 및 경쇄 발현 카셋트에 각각 서브클론화한다.
플라스미드 클론 pγe1(실시예 14)를 중쇄 발현 카셋트로 사용하고, 재배열된 VDJ 서열을 XhoI 부위에 클론화한다. 플라스미드 클론 pCK1 을 경쇄 발현 카셋트로 사용하고, 재배열된 VJ 서열을 XhoI 부위에 클론화한다. 생성된 클론을 함께 사용하여 SPo 세포를 형질감염시키고, 이로써 목적 항원과 반응하는 항체를 제조한다(M.S. Co. et al.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 2869).
선택적으로, mRNA 를 상기 언급한 클론화된 하이브리도마 세포로부터 단리시키고, cDNA 를 합성하는데 사용한다. 이어서, 발현된 인간 중쇄 및 경쇄 VDJ 및 VJ 서열을 PCR 에 의해 증폭시키고, 클론화한다(라리크(J.W. Larrich)등의 문헌[Biol. Technology, 7: 934-938(1989)]). 이 클론의 뉴클레오티드 서열을 측정한후, 동일한 폴리펩티드를 암호화하는 올리고뉴클레오티드를 합성하고, 퀸(C. Queen)등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 84: 5454-5458(1989)]에 언급된 바와같이 합성 발현 벡터를 생성시킨다.
본 발명의 바람직한 태양을 앞서 기재한 것은 예시 및 설명을 위해 제시한 것이다. 이들은 본 발명을 전부 의미하는 것은 아니며, 또는 본 발명은 기재된 정확한 형태로 제한하려는 것은 아니며, 상기 교시에 비추어 많은 변형 및 변화가 가능한다.
본원의 모든 공개 및 특허원은 각각의 공개 또는 특허원이 구체적으로 및 독립적으로 본원에 참고로 인용된 바와 같이 동일한 내용을 참고로 인용한다.
당해 분야의 숙련된자에게 명백한 변형 및 변화는 본 발명의 범주내에 속한다.
본 발명에 의해 전이유전자를 갖는 인간이외의 동물에서 인간 면역글로불린을 효과적으로 제조할 수 있다.

Claims (38)

  1. 적어도 하나의 가변(V)영역 유전자 분절, 하나의 결합(J)영역 유전자 분절, 및 하나의 불변영역 유전자 분절을 암호화하는 DNA 를 포함하는 단리된 면역글로불린 경쇄 전이유전자로서, 상기 유전자 분절이 각각 동종(same species) 또는 동종의 개체로부터 유래한 면역글로불린 경쇄 유전자 분절에 상응하는 게놈 DNA 로부터 유도되고 생체내에서 유전자 재배열을 거쳐 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 재배열된 유전자를 형성할 수 있는, 경쇄 전이유전자.
  2. 제 10 항에 있어서,
    경쇄 전이유전자 상에 함유된 유전자 분절을 모두 포함하는 상응하는 게놈 DNA 의 길이보다 짧은 길이를 갖는 경쇄 전이유전자.
  3. 제 11 항에 있어서,
    적어도 하나의 가변영역 유전자 분절이 상기 종 또는 상기 개체의 첫번째 기능적 J-인접 V 영역 유전자 분절에 상응하는 DNA 를 포함하는 경쇄 전이유전자.
  4. 제 11 항에 있어서,
    유전자 분절들의 상대적 위치가 상기 종 또는 상기 개체의 게놈에 있는 상응하는 유전자 분절들의 상대적 위치와 동일한 경쇄 전이유전자.
  5. 제 10 항에 있어서,
    상기의 종 또는 개체가 인간인 경쇄 전이유전자.
  6. 제 10 항에 있어서,
    재배열되지 않은 상태로 존재하다가 인간이외의 전이유전자를 가진 동물의 B-세포내로 도입될 때 재배열되어 V 영역 다양성을 생성할 수 있는 경쇄 전이유전자.
  7. (a) 제 10 항에서 정의된 가변영역 유전자 분절(V 분절)을 암호화하고 각 말단에 제 1 제한 엔도뉴클레아제의 제 1 절단 인지 부위를 함유하는 면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단을 생성하는 단계; 및
    (b) 상기 면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단을 연쇄시켜(concatenating) 합성 면역글로불린 V 분절 레퍼토리를 형성하는 단계
    를 포함하는, 합성 면역글로불린 V 분절 레퍼토리의 생산 방법.
  8. 제 16 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단이 게놈 DNA 로부터 유도되고,
    (a) 단계가, 제 1 절단 인지 부위 및 상기 게놈 DNA 내의 다수의 면역글로불린 V 분절의 C-말단 부분의 한 가닥에 하이브리드화할 수 있는 서열을 5′로부터 3′으로 암호화하는 프라이머들의 혼합물을 포함하는 P1 프라이머, 및 제 1 절단 인지 부위 및 상기 게놈 DNA 내의 다수의 면역글로불린 V 분절의 N-말단 부분의 상보성 가닥에 하이브리드화할 수 있는 서열을 5′로부터 3′으로 암호화하는 프라이머들의 혼합물을 포함하는 P2 프라이머를 사용하여 PCR 증폭에 의해 수행되는 방법.
  9. 제 16 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단이 B-세포 mRNA 로부터 유도되고,
    (a) 단계가, (i) 제 1 절단 인지 부위 및 상기 mRNA 가 전사되어 나오는 게놈 DNA 내의 다수의 면역글로불린 V 분절의 C-말단 부분의 암호화 가닥에 하이브리드화할 수 있는 서열을 5′로부터 3′으로 암호화하는 프라이머들의 혼합물을 포함하는 프라이머 P1 을 사용하여 상기 mRNA 로 부터 단일 가닥 cDNA 의 합성을 개시시키는 단계; 및 (ii) 제 1 절단 인지 부위 및 상기 게놈 DNA 내의 다수의 면역글로불린 V 분절의 N-말단 부분의 안티센스(antisense)가닥에 하이브리드화할 수 있는 서열을 5′로부터 3′으로 암호화하는 프라이머들의 혼합물을 포함하는 프라이머 P2 를 사용하여 상기 단일 가닥 cDNA 로 부터 이중 가닥 cDNA 의 합성을 개시시키는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제 18 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절 DNA 가 각각 한 말단에 제 1 절단 인지 부위 및 다른 말단에 상이한 제 2 절단 인지 부위를 함유하고, 제 1 절단 인지 부위를 암호화하는 DNA 를 포함하는 프라이머 P3 및 제 2 절단 인지 부위를 암호화하는 DNA 를 포함하는 프라이머 P4 를 사용하여 이중 가닥 cDNA 를 증폭시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제 16 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절이 게놈 DNA 에 의해 암호화된 하나 이상의 면역글로불린 V 분절의 제 1 시그날 서열 엑손 및 제 2 엑손을 암호화하는 DNA 를 포함하는 방법.
  12. 제 16 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절 DNA 의 집단이 게놈 DNA 에 의해 암호화된 하나 이상의 면역글로불린 V 분절의 제 2 엑손을 암호화하는 DNA 를 포함하는 방법.
  13. 제 21 항에 있어서,
    면역글로불린 V 분절 DNA의 집단의 구성원 각각을 발현 벡터 내로 연결시켜, 순서대로, 제 2 제한 엔도뉴클레아제의 제 2 절단 부위, 면역글로불린 프로모터, 면역글로불린 분비 시그날 서열, 제 3 제한 엔도뉴클레아제의 제 3 절단 인지 부위, 재조합 시그날 서열 및 제 4 제한 엔도뉴클레아제의 제 4 절단 인지 부위를 포함하는 발현 카세트를 형성하되, 상기 연결이 상기 제 3 절단 인지 부위 내로 일어나도록 하여 상기 제 2 및 상기 제 4 절단 인지 부위 사이에 상기 발현 카세트를 형성하는 방법.
  14. 제 22 항에 있어서,
    제 2 및 제 4 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 발현 벡터를 분해시킴으로써 발현 카세트를 연쇄화하는 방법.
  15. 제 16 항의 방법에 따라 생산된 합성 면역글로불린 V 분절 레퍼토리.
  16. (a) 제 10 항에서 정의된 가변영역 유전자 분절(V 분절)의 제 2 엑손을 암호화하고 그의 각 말단에 제 1 제한 엔도뉴클레아제의 제 1 절단 인지 부위를 함유하는 적어도 하나의 V 분절 DNA 를 생성하는 단계; 및
    (b) 상기 V 분절 DNA 를, 순서대로, 면역글로불린 프로모터, 면역글로불린 분비 시그날 서열, 제 2 제한 엔도뉴클레아제로 발현 벡터가 절단될 때 상기 V 분절 DNA 를 연결시킬 수 있는 제 2 제한 엔도뉴클레아제의 제 2 절단 인지 부위 및 재조합 서열을 포함하는 발현 벡터 내로 연결시키는 단계
    를 포함하는, 발현가능한 V 분절의 생산 방법.
  17. 전사 조절 서열에 작동가능하도록 연결되고 생체내에서 유전자 재배열을 거쳐 인간 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 재배열된 유전자를 생산할 수 있는, 인간 면역글로불린 단백질의 인간 가변(V), 결합(J) 및 불변 영역을 암호화하며 각각 인간 유전자 서열에 대하여 실질적으로 상동적인 DNA 서열을 포함하며; 3개 이상의 단편이 각각 V 영역 서열, J 및 불변 영역 서열, 또는 불변 영역 서열을 포함하는 다수의 DNA 단편으로부터 형성된, 면역글로불린 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  18. 제 26 항에 있어서,
    유전자 서열이 단일 개체로부터 유래된 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  19. 제 26 항에 있어서,
    약 50kb 로 이루어진 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  20. 제 26 항에 있어서,
    하나의 가변 유전자가 결합 유전자 서열에 작동가능하게 결합된 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  21. 제 26 항에 있어서,
    각 영역의 상대적 위치가 생식세포선 경쇄 유전자 내의 상응하는 영역의 상대적 위치와 동일한 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  22. 생체내에서 재배열을 수행하여 면역글로불린 폴리펩티드를 암호화하는 서열들의 재배열된 유전자를 형성할 수 있는, 제 10 항 또는 제 26 항에서 정의된 면역글로불린 가변 유전자 서열, 결합 유전자 서열 및 불변 영역 서열을 포함하는 면역글로불린 유전자 삽입물을 함유하는 효모 인공 염색체(YAC).
  23. 제 31 항에 있어서,
    다양성 유전자 서열을 더 포함하는 효모 인공 염색체.
  24. 제 31 항에 있어서,
    생체내에서 아이소타입 전환을 수행하기 위해 작동가능하도록 연결된 전환 공여체 영역 및 전환 수용체 영역을 더 포함하는 효모 인공 염색체.
  25. 제 31 항에 있어서,
    유전자 서열들이 동일한 개체로부터 유래된 효모 인공 염색체.
  26. 제 31 항에 있어서,
    삽입물이 약 85kb 인 효모 인공 염색체.
  27. 제 31 항에 있어서,
    삽입물에 작동가능하게 연결된 전사 조절 서열을 더 포함하는 효모 인공 염색체.
  28. 기능적인 면역글로불린 유전자좌를 함께 암호화하며 중복 서열을 갖는 제 31 항에서 정의된 효모 인공 염색체 두개를 축합시키는 단계; 및
    상기 효모 인공 염색체를 포유류 게놈내로 삽입하는 단계
    를 포함하는, 전이유전자를 가진 인간이외의 동물내에서 변형된 게놈을 생산하는 방법.
  29. 제 37 항에 있어서,
    효모 인공 염색체가 폴리아민과 축합되는 방법.
  30. 제 37 항에 있어서,
    삽입 단계가 형질 감염(transfecting) 또는 지방 감염 (lipofecting)에 의해 수행되는 방법.
  31. 제 37 항에 있어서,
    효모 인공 염색체가 게놈내로 삽입되는 방법.
  32. 제 26 항에 있어서,
    V 영역 서열이 VH251 을 포함하는 단리된 면역글로불린 경쇄 소좌 전이유전자 구성물.
  33. 임파성 세포 서브세트(lymphoid cell subset)와 특이적으로 반응하는 제 26 항의 인간 면역글로불린.
  34. 제 42 항에 있어서,
    서브세트가 인간 T-세포 서브세트인 인간 면역글로불린.
  35. 제 43 항에 있어서,
    서브세트가 자가반응성 T-세포인 인간 면역글로불린.
  36. (i) 복제 원점;
    (ii) 사본 조절 영역;
    (iii) 드문 제한 효소 부위에 인접한 클로닝 부위; 및
    (iv) 플라스미드-유도된 프로모터의 하류 및 클로닝 부위의 상류에 위치함으로써, 프로모터에서 시작된 전사가 클로닝 부위의 상류에서 종결되도록 하는 전사 종결자를 포함하는, 제 10 항 또는 제 26 항의 면역글로불린 DNA 단편을 클로닝하는데 유용한 플라스미드 벡터.
  37. 제 45 항에 있어서,
    드문 제한 효소 부위가 NotI, SfiI 및 PacI 으로부터 선택되는 벡터.
  38. 제 45 항에 있어서,
    pGP1b, pGPlc, pGPld, pGPlf 및 pGP1e 로 이루어진 군으로부터 선택된 벡터.
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