CN113853385A - 用抗il12/il23抗体治疗儿科受试者的银屑病的方法 - Google Patents

用抗il12/il23抗体治疗儿科受试者的银屑病的方法 Download PDF

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Abstract

抗IL‑12/IL‑23p40抗体，诸如优特克单抗，用于安全且有效地治疗儿科患者的银屑病(尤其是中度至重度慢性斑块型银屑病)的方法和组合物中。该方法和组合物解决了该患者群体中明显未得到满足的医学需求。

Description

用抗IL12/IL23抗体治疗儿科受试者的银屑病的方法
以电子方式提交的参考序列表
本申请含有序列表，该序列表以电子方式经由EFS-Web作为ASCII格式化序列表提交，文件名为“Sequence Listing_688097.0601”，创建日期为2019年2月27日，并且大小为14.1kb。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及通过施用抗IL-12/IL-23抗体来提供6岁至小于12岁的儿科患者的银屑病，尤其是中度至重度慢性斑块型银屑病的安全且有效的治疗的方法。
背景技术
银屑病是常见的慢性免疫介导的皮肤疾病，其具有明显的并存病，诸如银屑病性关节炎(PsA)、抑郁症、心血管疾病、高血压、肥胖症、糖尿病、代谢综合征和克罗恩氏病(Crohn’s disease)。它是一种自身免疫病症，其发病由不同的内在和外在因素触发。存在不同形式的银屑病，包括滴状银屑病、脓疱型银屑病等。其中，斑块型银屑病是该疾病的最常见形式，其特征在于通常在膝盖和肘部的伸肌面上出现具有银色鳞屑的微红色界限清楚的斑块。斑块是瘙痒、疼痛的，常常使患者毁容和失能，并且相当大部分的银屑病患者在手、指/趾甲、脸部、脚和生殖器上具有斑块。因此，银屑病对健康相关的生活质量(HRQoL)造成显著的负面影响，包括施加超出身体皮肤症状并且干扰日常活动的身体负担和社会心理负担。
银屑病病变的组织学表征显示出由异常角质细胞增殖和分化以及CD3+T淋巴细胞和树突状细胞的真皮浸润和共定位引起的增厚的表皮。虽然银屑病的病因学尚未明确定义，但基因和蛋白质分析已示出白介素(IL)-12、IL-23及其下游分子在银屑病病变中过表达，并且一些可能与银屑病疾病的严重程度相关。用于治疗银屑病的一些疗法调节IL-12和IL-23的水平，据推测这有助于它们的功效。Th1细胞和Th17细胞可以产生效应细胞因子，其诱导血管扩张剂、化学引诱物的产生和粘附分子在内皮细胞上的表达，这进而促进单核细胞和嗜中性粒细胞募集、T细胞浸润、新血管形成以及角质细胞的激活和增生。激活的角质细胞可以产生化学引诱物因子，其促进嗜中性粒细胞、单核细胞、T细胞和树突状细胞运输，从而建立炎症和角质细胞过度增殖的周期。
银屑病可存在于任何年龄，大约三分之一的患者在20岁之前具有症状(Farber和Nall，Dermatologica.1974,148:1–18)。儿科患者的治疗由于有限批准的治疗以及来自可用于该群体的随机对照试验的数据的相对缺乏而变得复杂(Menter等人，J.Am.Acad.Dermatol.,2011,65:137–1742；Fotiadou等人，Adolesc.Health Med.Ther.,2014,5:25–34)。
优特克单抗，即靶向IL-12/23的p40亚基的人单克隆抗体，已被证实安全且有效地治疗成人患者的中度至重度斑块型银屑病。在PHOENIX试验中，优特克单抗有效地减少成人患者中的银屑病病征和症状(Leonardi等人，Lancet,2008,371:1665-1674；Papp等人，Lancet,2008 371:1675-1684)。此外，在临床研究CADMUS中，还评价了在患有活动性银屑病的12岁至17岁年龄的青少年患者中皮下施用优特克单抗的功效和安全性。
自2008年以来，优特克单抗已获加拿大、欧洲和美国批准用于治疗患有中度至重度斑块型银屑病的成人和12岁及以上的儿童。在2013年9月24日，FDA批准了使用优特克单抗来治疗银屑病性关节炎。
在本发明之前，尚未在小于12岁的儿科患者中用优特克单抗进行银屑病研究。本领域需要在小于12岁的儿科患者中治疗银屑病，尤其是中度至重度慢性斑块型银屑病的改善的方法。
发明内容
本申请涉及用于通过向儿科患者施用抗IL-12/IL-23p40抗体来治疗患者的中度至重度慢性斑块型银屑病的方法和组合物，从而解决该患者群体中尚未满足的医学需求。
在一个总的方面，本申请涉及一种在有需要的儿科患者中治疗银屑病，优选地中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，该方法包括向儿科患者施用包含安全且有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体的药物组合物，其中抗体包含重链可变区和轻链可变区，重链可变区包含SEQ ID NO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列、SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列；并且轻链可变区包含SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列、SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列。
在一些实施方案中，儿科患者为6岁至小于12岁，患有中度至重度慢性斑块型银屑病。
在一些实施方案中，儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比所定义。
在一些实施方案中，儿科患者的中度至重度慢性斑块型银屑病的持续时间为至少六个月，优选地至少一年。
在某些实施方案中，将抗IL-12和/或抗IL-23抗体以如下安全且有效量皮下(SC)施用于儿科患者：
(i)如果患者在施用时具有小于60kg的体重，约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg儿科患者体重，
(ii)如果患者在施用时具有60kg至100kg的体重，则每次施用约35mg至55mg，优选地45mg，或者
(iii)如果患者在施用时具有大于100kg的体重，则每次施用约80mg至100mg，优选地90mg。
在某些实施方案中，在第0周和第4周时将抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于儿科患者。
在某些实施方案中，优选地在第0周和第4周施用之后每12周(q12w)，诸如第16周、第28周、第40周和/或之后，将抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于儿科患者。
在某些实施方案中，在本发明的方法中使用的抗IL-12和/或抗IL-23抗体包含：(i)具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变结构域；以及(ii)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在某些实施方案中，在本发明的方法中使用的抗IL-12和/或抗IL-23抗体包含：(i)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链；以及(ii)具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。在本发明的方法中使用的抗IL-12和/或抗IL-23抗体可为优特克单抗。
在某些实施方案中，儿科患者是根据本申请的实施方案的方法进行治疗的反应者并且被识别为具有以下中的至少一者：(1)0或1的医师的总体评价(PGA)评分；(2)银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)的降低；以及(3)在治疗之后，儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)自基线的变化。优选地，在治疗的第52周，优选地第40周，更优选地第28周或第16周，并且最优选地第12周，从儿科患者识别上述(1)至(3)中的至少一者。
在某些实施方案中，儿科患者是根据本申请的实施方案的方法进行治疗的反应者，并且被识别为在治疗的第12周具有0或1的医师的总体评价(PGA)评分。
在其他实施方案中，儿科患者是根据本申请的实施方案的方法进行治疗的反应者，并且被识别为在治疗的第8周具有银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)的降低，诸如PASI 75、PASI 90或PASI 100。
在其他实施方案中，儿科患者是根据本申请的实施方案的方法进行治疗的反应者，并且被识别为在治疗的第12周具有儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)自基线的变化。
在某些实施方案中，儿科患者具有抗IL-12和/或抗IL-23抗体的稳态血清浓度，其在治疗的第52周，优选地第40周，更优选地第28周实现。在另外的实施方案中，稳态谷血清浓度维持到治疗的第52周。
在某些实施方案中，将安全且有效量的抗IL-12和/或抗IL-23抗体以药物组合物皮下施用，该药物组合物包含：约77mg至约104mg分离的抗体/ml药物组合物，该分离的抗体具有(i)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链CDR氨基酸序列；以及(ii)SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR氨基酸序列；约0.27mg至约0.80mg L-组氨酸/ml药物组合物；约0.69mg至约2.1mg L-组氨酸单盐酸盐一水合物/ml药物组合物；约0.02mg至约0.06mg聚山梨醇酯80/ml药物组合物；以及约65mg至约87mg蔗糖/ml药物组合物；其中稀释剂在标准状态下为水，并且药物组合物具有约5.5至约6.5的pH。优选地，分离的抗体结合包含SEQ ID NO:9的残基1-88的肽链。
本申请的其他方面包括包含抗IL-12和/或抗IL-23抗体的药物组合物，其用于在小于12岁，优选地6岁至小于12岁的儿科患者中治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的安全且有效的方法中使用；以及制备组合物的方法和包含药物组合物的试剂盒。
在某些实施方案中，可用于本发明的方法的试剂盒包含本发明的用于皮下施用的药物组合物中的至少一种。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解上述发明内容以及以下具体实施方式。应当理解，本发明不限于附图中示出的精确实施方案。
图1示出了本研究设计的图解示意图。
图2展示了从第0周到第52周的血清优特克单抗浓度的中值和四分位数(IQ)范围。
图3A-图3D展示了从第4周到第52周随时间推移实现清除(0)或轻微(1)的PGA评分(图3A)、PASI 75反应(图3B)、PASI 90反应(图3C)和PASI 100(图3D)反应的受试者的比例。
具体实施方式
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变型形式将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文使用时，术语“包含”可用术语“含有”或“包括”替代，或者有时在本文使用时用术语“具有”替代。
当在本文使用时，“由……组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文使用时，“基本上由……组成”不排除没有实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。每当在本文中用于本发明的一个方面或实施方案的情境时，任何前述术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”均可用术语“由……组成”或“基本上由……组成”替代以改变本公开的范围。
如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。
如本文所用，“受试者”是指任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本发明的实施方案的方法对其进行治疗。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(NHP)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。
如本文所用，“儿科患者”是指6月龄至小于12岁的人类受试者。例如，儿科患者可为年龄为约1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁或11岁、或其间的任何年龄的人类受试者。儿科患者也可为11岁至12岁的人类受试者。优选地，儿科患者为6岁至小于12岁。更优选地，儿科患者对银屑病的另一种治疗(诸如银屑病的局部治疗)无反应或反应不佳。
如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语“联合”是指使用多于一种疗法。术语“联合”的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可在第二疗法施用于受试者之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以前)，与此同时，或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以后)施用。
如本文所用，“抗IL-12抗体”、“抗IL-23抗体”、“抗IL-12/23p40抗体”或“IL-12/23p40抗体”是指结合由细胞因子白介素-12和白介素-23(IL-12/23p40)共有的40kDa(p40)亚基的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。抗体可影响IL-12/23活性或功能中的至少一者，诸如但不限于RNA、DNA或蛋白质合成、IL-12/23释放、IL-12/23受体信号传导、膜IL-12/23切割、IL-12/23活性、IL-12/23淀粉样蛋白产生和/或合成。
术语“抗体”还旨在涵盖抗体、其消化片段、特定部分和变体，包括抗体模拟物或包含模拟抗体或其特定片段或部分的结构和/或功能的抗体部分，包括单链抗体及其片段。功能片段包括结合哺乳动物IL-12/23的抗原结合片段。例如，本发明涵盖能够结合IL-12/23或其部分的抗体片段，包括但不限于Fab片段(例如通过木瓜蛋白酶消化得到)、Fab'片段(例如通过胃蛋白酶消化和部分还原得到)和F(ab')2片段(例如通过胃蛋白酶消化得到)、facb片段(例如通过纤溶酶消化得到)、pFc'片段(例如通过胃蛋白酶或纤溶酶消化得到)、Fd片段(例如通过胃蛋白酶消化、部分还原以及重聚集得到)、Fv或scFv片段(例如通过分子生物学技术得到)(参见例如Colligan,Immunology，出处同上)。
此类片段可通过酶促切割、合成或重组技术产生，如本领域公知的和/或如本文所述的。还可使用其中已在天然终止位点的上游引入一个或多个终止密码子的抗体基因以多种截短形式产生抗体。例如，可以将编码F(ab')2重链部分的组合基因设计成包括编码重链的CH1结构域和/或铰链区的DNA序列。抗体的各个部分可通过常规技术用化学方法连接在一起，或可使用遗传工程技术制备为连续蛋白质。
如本文所用，术语“人抗体”是指这样的抗体：其中基本上蛋白质的每个部分(例如CDR、框架、CL、CH结构域(例如CH1、CH2、CH3)、铰链(VL、VH))在人类中为基本上无免疫原性的，仅具有小的序列改变或变化。“人抗体”也可以为衍生自或紧密匹配人类生殖系免疫球蛋白序列的抗体。人抗体可包括不由种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或位点特异性诱变或体内的体细胞突变引入的突变)。通常，这意味着人抗体在人中为基本上无免疫性的。人抗体已根据它们的氨基酸序列相似性被分类成组。因此，使用序列相似性搜索，可选择具有类似线性序列的抗体作为模板以产生人抗体。类似地，指明属灵长类(猴、狒狒、黑猩猩等)、啮齿类(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠等)和其他哺乳动物的抗体表示这些种、亚属、属、亚科、科的特异抗体。此外，嵌合抗体可包括上述抗体的任何组合。此类改变或变异任选且优选地相对于未经修饰的抗体而言保持或减少在人或其他物种中的免疫原性。因此，人抗体不同于嵌合抗体或人源化抗体。
应当指出的是，人抗体可由能够表达功能性重排的人免疫球蛋白(例如，重链和/或轻链)基因的非人动物或原核或真核细胞产生。此外，当人抗体是单链抗体时，它可包含在天然人抗体中不存在的连接肽。例如，Fv可包含连接重链可变区和轻链可变区的连接肽，诸如二至约八个甘氨酸或其他氨基酸残基。此类连接肽被认为是人源的。
可用于本发明的方法和组合物中的抗IL-12/23p40抗体(也称作IL-12/23p40抗体)(或IL-23抗体)可任选特征在于与IL-12/23p40高亲和力结合，任选地并且优选地具有低毒性。具体地，本发明的抗体、特定片段或变体(其中各个成分，诸如可变区、恒定区和构架区单独和/或共同地任选且优选地具有低免疫原性)可用于本发明中。可用于本发明的抗体的特征任选地在于它们能长期用于治疗受试者，可测量地减轻症状并具有低毒性和/或可接受的毒性。低的或可接受的免疫原性和/或高亲和力以及其他合适的特性，可有助于实现治疗结果。“低免疫原性”在本文中被定义为在小于约75％，或优选地小于约50％的受治疗的受试者中引起显著的HAHA、HACA或HAMA反应，和/或在受治疗的受试者中引起低滴度(以双抗原酶免疫测定法测量的小于约300，优选地小于约100)(Elliott等人，Lancet 344:1125-1127(1994)，其以引用方式全文并入本文)。“低免疫原性”也可以被定义为在用抗IL-12抗体治疗的受试者中抗IL-12抗体的可滴定水平的发生率，发生率小于25％的受治疗的受试者，优选地，在治疗期间，用所推荐的治疗疗程的推荐剂量，小于10％的受治疗的受试者。
如本文所用，在剂量、剂量方案、治疗或方法的上下文中，术语“功效”和“有效”是指特定剂量、剂量方案或治疗方案的有效性。功效可基于病程响应于本发明药剂发生的变化进行测量。例如，将本发明的抗IL12/23p40(例如，优特克单抗)以足以诱导至少一种反映所治疗障碍严重程度的指标的改善，优选地持续改善的量和时间施用于受试者。可评价反映受试者的病、疾病或病症程度的各种指标，以确定治疗的量和时间是否足够。此类指标包括例如临床上公认的疾病严重程度、症状或所考虑病症的表现的指标。改善程度通常由医师确定，该医师可基于病征、症状、活检或其他测试结果进行该确定，并且还可采用施用给受试者的问卷(诸如针对给定疾病开发的生活质量问卷)进行该确定。例如，可施用本发明的抗IL12/23p40或抗IL23抗体来实现受试者的与银屑病相关的病症的改善。
改善可通过疾病活动指数的改善、通过临床症状的改良或通过疾病活动的任何其他量度来指示。一种此类疾病指数是银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)，即用于测量银屑病严重程度的最广泛使用的工具。银屑病皮损面积和严重程度指数或PASI是用于评价和分级银屑病病变严重程度及其对疗法的反应的系统。PASI产生可在0至72范围内的数值评分。疾病的严重程度如下计算。在PASI系统中，身体被分为4个区域：头部、躯干、上肢和下肢，分别占总身体表面积的10％、30％、20％和40％。分别评价这些区域中的每个区域的红斑、硬结和鳞屑，其各自按0至4的等级评定(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度，以及4＝极重度)。PASI将病变严重程度和受影响区域的评价组合成在0(无疾病)至72(最大疾病)范围内的单个评分。PASI评分的降低通常用于评价银屑病治疗的功效。例如，银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分的75％降低(PASI 75)是银屑病的大多数临床试验的主要终点的当前基准。
银屑病的其他疾病活动指数包括例如银屑病的身体表面积(BSA)评分和医师的总体评价(PGA)评分。BSA是皮肤病严重程度的常用量度，其被定义为受银屑病影响的总身体表面积的百分比。PGA用于确定参与者在给定时间点的总体银屑病病变。针对在0(无斑块隆起迹象)至5(严重斑块隆起)范围内的硬结等级、在0(无红斑迹象且可存在色素沉着过度)至5(暗红色至深红色着色)范围内的红斑等级，以及在0(无鳞屑迹象)至5(重度；极厚的坚韧鳞屑占优势)范围内的鳞屑等级，对总体病变进行分级。将三种等级的总和除以3，获得最终PGA评分，范围为0至5：0＝清除，1＝轻微，2＝轻度，3＝中度，4＝显著，5＝重度。
此外，儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)是设计用于评价疾病对儿童生活质量的影响的皮肤病特定生活质量量表。CDLQI(10个项目的调查问卷)具有4项回答选项，并且回忆期为1周。除了评价总体生活质量之外，CDLQI还可用于评价可能影响生活质量的6个不同方面：症状和感觉、休闲、学校或假日、人际关系、睡眠和治疗。CDLQI通过对每个问题评分求和得到最大值30和最小值0来计算；评分越高，生活质量受损越大。
在一些实施方案中，在根据本申请的实施方案经受治疗之前，儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比中的至少一者、优选地全部所定义。在一些实施方案中，儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的PGA评分、至少12的PASI以及至少10％的BSA所定义。在一些实施方案中，儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病至少6个月，诸如至少6个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年或更多年。
受试者对治疗的反应性可以通过疾病活动指数、临床症状或通过疾病活动的任何其他量度来测量。如本文所用，“对治疗无反应或反应不佳的患者”是指在治疗之后无改善或有最小限度的改善的患者。
术语“安全”在其涉及用本发明的抗IL-12/IL-23p40抗体(例如，优特克单抗)进行的剂量、剂量方案、治疗或方法时是指与护理标准或另一个比较物相比具有治疗出现的不良事件(称为AE或TEAE)的可接受频率和/或可接受严重程度的有利风险:效益比。如本文所用，“不良事件”、“治疗出现的不良事件”和“不良反应”意指在施用药物(研究性或非研究性)产品的临床研究受试者中发生的任何不良医学事件。AE不一定与治疗有任何因果关系。因此，AE可为与使用药物(研究性或非研究性)产品暂时相关的任何不利且非预期的病征(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与该药物(研究性或非研究性)产品相关。(根据国际医药法规协和会[ICH]的定义)。当不良事件的伤害或不期望的结果达到此类严重程度时，监管机构可认为该药物组合物或治疗剂对于所提议的用途为不可接受的。具体地，当涉及用本发明的抗IL12/23p40或抗IL23抗体进行的剂量、剂量方案或治疗时，“安全”是指如果认为归因可能、很可能或非常可能是由于使用抗IL12/23p40或抗IL23抗体则与施用该抗体相关联的不良事件具有可接受频率和/或可接受严重程度。
如本文所用，以“mg/kg”计的抗IL-12/IL-23p40抗体的剂量是指以毫克/千克待施用抗体的受试者体重计的抗IL-12/IL-23p40抗体的量。
银屑病治疗
银屑病治疗减轻炎症并清除皮肤。治疗可分为三种主要类型：局部用药剂、光疗和全身性药物。
局部用药剂是可治疗轻度至中度银屑病的霜剂和软膏剂。局部银屑病治疗包括但不限于局部用皮质类固醇、维生素D类似物、地蒽酚、局部用维甲酸、钙调磷酸酶抑制剂、水杨酸、煤焦油和保湿剂。
光疗(也称为光照疗法)涉及将皮肤暴露于受控量的紫外线(UV)光，其可为天然日光或人工UV光。最简单和最容易的光疗形式涉及将皮肤暴露于受控量的天然日光。光照疗法的其他形式包括单独地或与药物组合地使用人工紫外线A(UVA)或紫外线B(UVB)光。
全身性药物是口服或注射药物，其分为非生物制剂和生物制剂。非生物制剂的全身性疗法包括但不限于维甲酸、甲氨蝶呤、环孢菌素、阿维A、阿普斯特和托法替尼。生物制剂包括改变免疫系统的生物药物，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、戈利木单抗(Simponi)、苏金单抗(Cosentyx)、依奇珠单抗(Taltz)、阿法赛特、依法利珠、贝伐珠单抗或布罗达单抗。其中，阿达木单抗(Humira)、依那西普(Enbrel)和英夫利昔(Remicade)是抗TNFα剂。
本发明的抗体—制备和产生
如本领域公知的，本发明的方法中使用的至少一种抗IL-12/23p40(或抗IL-23)可以任选通过细胞系、混合细胞系、无限增殖化细胞或无限增殖化细胞的克隆群体来制备。参见例如Ausubel等人编辑，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987-2001)；Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor,NY(1989)；Harlow和Lane，antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989)；Colligan等人编辑，Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(1994-2001)；Colligan等人，Current Protocols in ProteinScience,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)，各自以引用方式全文并入本文。
可针对合适的免疫原性抗原产生对人IL-12/23p40或IL-23蛋白或其片段特异的人抗体，诸如分离的IL-12/23p40蛋白、IL-23蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)。可以类似地产生其他特异或一般性的哺乳动物抗体。根据本公开，使用任何合适的技术可执行免疫原性抗原的制备和单克隆抗体的产生。
在一种方式中，杂交瘤是通过融合合适的永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系，诸如但不限于Sp2/0、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、L243、P3X63Ag8.653、Sp2 SA3、Sp2MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5、U937、MLA 144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K-562、COS、RAJI、NIH 3T3、HL-60、MLA 144、NAMALWA、NEURO 2A等，或异骨髓瘤、其融合产品，或自其衍生的任何细胞或融合细胞，或本领域公知的任何其他适合的细胞系)(参见，例如，www.atcc.org,www.lifetech.com.等)和产抗体细胞产生，该产抗体细胞诸如但不限于分离的或克隆的脾、外周血、淋巴，扁桃体或其他含免疫或B细胞的细胞，或表达重链或轻链恒定或可变或框架或CDR序列的任何其他细胞，作为内源或异源核酸，如重组或内源、病毒、细菌、藻类、原核、两栖动物、昆虫、爬行动物、鱼、哺乳动物、啮齿动物、马、绵羊、山羊、羊、灵长类动物、真核生物、基因组DNA、cDNA、rDNA、线粒体DNA或RNA、叶绿体DNA或RNA、hnRNA、mRNA、tRNA、单链、双链或三链，杂交体等或其任何组合。参见，例如以引用方式全文并入本文的Ausubel，出处同上，和Colligan，Immunology，出处同上，第2章。
产抗体细胞还可从人或已用所关注的抗原免疫过的其他合适动物的外周血，或优选脾或淋巴结获得。任何其他合适的宿主细胞也可用于表达编码本发明的抗体、其特定片段或变体的异源或内源核酸。融合细胞(杂交瘤)或重组细胞可使用选择性培养条件或其他合适的已知方法进行分离，并且可通过有限稀释或细胞分选或其他已知方法进行克隆。产生具有所需特异性的抗体的细胞可通过合适的测定法(例如ELISA)进行选择。
可以使用产生或分离具有必需特异性的抗体的其他合适方法，包括但不限于，从以下肽或蛋白质文库选择重组抗体的方法(例如，但不限于，噬菌体、核糖体、寡核苷酸、RNA、cDNA等展示文库；例如，购自Cambridge antibody Technologies，Cambridgeshire，UK；MorphoSys，Martinsreid/Planegg，DE；Biovation，Aberdeen，Scotland，UK；BioInvent，Lund，Sweden；Dyax，Enzon，Affymax/Biosite；Xoma，Berkeley，CA；Ixsys。参见例如EP 368,684、PCT/GB91/01134；PCT/GB92/01755；PCT/GB92/002240；PCT/GB92/00883；PCT/GB93/00605；US 08/350260(5/12/94)；PCT/GB94/01422；PCT/GB94/02662；PCT/GB97/01835；(CAT/MRC)；WO90/14443；WO90/14424；WO90/14430；PCT/US94/1234；WO92/18619；WO96/07754；(Scripps)；WO96/13583、WO97/08320(MorphoSys)；WO95/16027(BioInvent)；WO88/06630；WO90/3809(Dyax)；US 4,704,692(Enzon)；PCT/US91/02989(Affymax)；WO89/06283；EP 371 998；EP 550400；(Xoma)；EP 229 046；PCT/US91/07149(Ixsys)；或随机生成的肽或蛋白质—US 5723323、5763192、5814476、5817483、5824514、5976862、WO 86/05803、EP 590689(Ixsys，predecessor of Applied Molecular Evolution(AME)，各自以引用的方式全部并入本文))或者依赖于转基因动物的免疫(例如SCID小鼠，Nguyen等人，Microbiol.Immunol.41:901-907(1997)；Sandhu等人，Crit.Rev.Biotechnol.16:95-118(1996)；Eren等人，Immunol.93:154-161(1998)，各自以引用方式以及相关专利和申请全文并入本文)能够产生全套人抗体，如本领域已知和/或如本文所述。此类技术包括但不限于核糖体展示(Hanes等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:4937-4942(Can 1997)；Hanes等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:14130-14135(1998年11月))；单细胞抗体产生技术(例如，选择的淋巴细胞抗体方法(“SLAM”)(美国专利5,627,052，Wen等人，J.Immunol.17:887-892(1987)；Babcook等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-7848(1996))；凝胶微滴和流式细胞术(Powell等人，Biotechnol.8:333-337(1990)；One CellSystems,Cambridge,MA；Gray等人，J.Imm.Meth.182:155-163(1995)；Kenny等人，Bio/Technol.13:787-790(1995))；B细胞选择(Steenbakkers等人，Molec.Biol.Reports 19:125-134(1994)；Jonak等人，Progress Biotech，第5卷，In Vitro Immunization in Hybridoma Technology，Borrebaeck编辑，Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam,Netherlands(1988))。
还可使用用于将非人或人抗体进行工程化或人源化的方法，这些方法是本领域所熟知的。一般来讲，人源化或工程化抗体具有来自非人来源的一个或多个氨基酸残基，该非人来源例如但不限于小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或另一种哺乳动物。它们一般取自已知人序列的“输入”可变结构域、恒定结构域或其他结构域。这些非人氨基酸残基被通常称为“输入”残基的残基取代，所述残基通常取自公知人序列的“输入”变化、恒定或其他结构域。
已知的人Ig序列是公开的，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi；www.ncbi.nih.gov/igblast；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php；www.kabatdatabase.com/top.html；ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat；www.sciquest.com；www.abcam.com；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.public.iastate.edu/～pedro/research_tools.html；www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/mikeimages.html；mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html；www.immunologylink.com；pathbox.wustl.edu/～hcenter/index.html；www.appliedbiosystems.com；www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody；www.m.ehime-u.ac.jp/～yasuhito/Elisa.html；www.biodesign.com；www.cancerresearchuk.org；www.biotech.ufl.edu；www.isac-net.org；baserv.uci.kun.nl/～jraats/links1.html；www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu；www.mrc-cpe.cam.ac.uk；www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html；http://www.bioinf.org.uk/abs；antibody.bath.ac.uk；www.unizh.ch；www.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s；www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/humanisation/TAHHP.html；www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html；www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html；www.jerini.de；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)，各自以引用方式全文并入本文。
此类输入序列可用于降低免疫原性或降低、增强或修饰结合、亲和力、结合率、解离率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他合适的特征，如本领域已知的。通常，CDR残基直接且基本上大多数涉及影响抗原结合。因此，保留部分或全部非人或人CDR序列，而可变区和恒定区的非人序列可以用人或其他氨基酸替换。
抗体还可以任选地为被工程化成被保留对抗原的高亲和力和其他有利的生物学特性的人源化的或人抗体。为了达到这个目标，人源化(或人)抗体还可以任选使用亲本和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上的人源化产物的分析过程进行制备。三维免疫球蛋白模型通常是可用的并且是为本领域的技术人员所熟悉的。举例说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可用的。这些展示的检测使得能分析在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中残基的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以这种方式，可以从共有和输入序列中选择和组合框架(FR)残基，从而能实现所需抗体特征，诸如对靶抗原的增加的亲和力。
另外，本发明的方法中使用的该人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)特异性抗体可包括人类生殖系轻链框架。在具体实施方案中，该轻链生殖系序列选自人VK的序列包括但不限于A1、A10、A11、A14、A17、A18、A19、A2、A20、A23、A26、A27、A3、A30、A5、A7、B2、B3、L1、L10、L11、L12、L14、L15、L16、L18、L19、L2、L20、L22、L23、L24、L25、L4/18a、L5、L6、L8、L9、O1、O11、O12、O14、O18、O2、O4和O8。在某些实施方案中，该轻链人类生殖系框架选自：V1-11、V1-13、V1-16、V1-17、V1-18、V1-19、V1-2、V1-20、V1-22、V1-3、V1-4、V1-5、V1-7、V1-9、V2-1、V2-11、V2-13、V2-14、V2-15、V2-17、V2-19、V2-6、V2-7、V2-8、V3-2、V3-3、V3-4、V4-1、V4-2、V4-3、V4-4、V4-6、V5-1、V5-2、V5-4和V5-6。
在其他实施方案中，本发明的方法中使用的该人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)特异性抗体可包括人类生殖系重链框架。在具体实施方案中，该重链人类生殖系框架选自VH1-18、VH1-2、VH1-24、VH1-3、VH1-45、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH1-8、VH2-26、VH2-5、VH2-70、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3-7、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH3-9、VH4-28、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-4、VH4-59、VH4-61、VH5-51、VH6-1和VH7-81。
在具体实施方案中，轻链可变区和/或重链可变区包括框架区域或框架区域的至少一部分(例如，包含2个或3个子区域，诸如FR2和FR3)。在某些实施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4为完全人类的。在其他实施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4为完全人类的。在一些实施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列(可容易地在上述公知人Ig序列的来源处获得)。在其他实施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列。在优选实施方案中，该框架区为一个完全的人类框架区。
本发明抗体的人源化或工程化可使用任何已知方法执行，诸如但不限于以下中所描述的那些，Winter(Jones等人，Nature 321:522(1986)；Riechmann等人，Nature 332:323(1988)；Verhoeyen等人，Science 239:1534(1988))；Sims等人，J.Immunol.151:2296(1993)；Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901(1987)；Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992)；Presta等人，J.Immunol.151:2623(1993)；美国专利：5723323、5976862、5824514、5817483、5814476、5763192、5723323、5,766886、5714352、6204023、6180370、5693762、5530101、5585089、5225539、4816567；PCT/：US98/16280、US96/18978、US91/09630、US91/05939、US94/01234、GB89/01334、GB91/01134、GB92/01755；WO90/14443、WO90/14424、WO90/14430、EP 229246，各自以引用方式全文并入本文，包括其中引用的参考文献。
在某些实施方案中，抗体包含改变的(例如，突变的)Fc区。例如，在一些实施方案中，已经改变Fc区以降低或增强抗体的效应功能。在一些实施方案中，Fc区为选自IgM、IgA、IgG、IgE的同型或其他同型。另选地或除此之外，将氨基酸修饰与一种或多种其他氨基酸修饰组合可能是有用的，所述修饰改变IL-23结合分子的Fc区的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性功能。特定目的起始多肽可以为结合至C1q并且显示补体依赖性细胞毒性(CDC)的多肽。可以修饰具有预先存在的C1q结合活性的多肽，任选地还具有介导CDC的能力，使得这些活性中的一者或两者得到增强。改变C1q和/或修饰其补体依赖性细胞毒性功能的氨基酸修饰描述于例如WO0042072中，其据此以引用方式并入。
如上所述，可以设计具有改变的效应功能的本发明的人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)特异性抗体的Fc区，例如通过修饰C1q结合和/或FcγR结合，并由此改变补体依赖性细胞毒性(CDC)活性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。“效应功能”负责激活或减少生物活性(例如，在受试者中)。效应功能的示例包括但不限于：C1q结合；CDC；Fc受体结合；ADCC；吞噬作用；细胞表面受体的向下调节(例如，B细胞受体；BCR)等。此类效应功能可能需要Fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合，并且可以使用各种测定法(例如，Fc结合测定法、ADCC测定法、CDC测定法等)进行评价。
例如，人们可以生成人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体的变体Fc区，其具有改善的C1q结合和改善的FcγRIII结合(例如，具有改善的ADCC活性和改善的CDC活性两者)。任选地，如果期望降低或消除效应功能，可以设计具有降低的CDC活性和/或降低的ADCC活性的变体Fc区。在其他实施方案中，仅这些活性中的一者可增加，并且任选地，还可以减少其他活性(例如，产生具有改善的ADCC活性但降低CDC活性的Fc区变体，反之亦然)。
还可以在设计中引入Fc突变以改变它们与新生Fc受体(FcRn)的相互作用并且改善它们的药动学特性。已经描述了具有改善的与FcRn结合的人Fc变体的集合(Shields等人，(2001).High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI,FcγRII,FcγRIII,and FcRn and design of IgG1 variants with improvedbinding to the FcγR,J.Biol.Chem.276:6591-6604)。
另一种类型的氨基酸置换用于改变人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)特异性抗体的Fc区的糖基化模式。Fc区的糖基化通常为N-连接的或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分连接到天冬酰胺残基的侧链。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺/半乳糖或木糖中的一种连接到羟基氨基酸，最常见的为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。用于将碳水化合物部分酶促连接到天冬酰胺侧链肽序列的识别序列为天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X为除脯氨酸外的任何氨基酸。因此，多肽中这些肽序列中任一个的存在产生了潜在的糖基化位点。
可以改变糖基化模式，例如，通过缺失多肽中发现的一个或多个糖基化位点，和/或添加多肽中不存在的一个或多个糖基化位点。向人IL-23特异性抗体的Fc区添加糖基化位点可方便地通过改变氨基酸序列以使其含有一个或多个上述三肽序列来实现(对于N-连接的糖基化位点)。示例性糖基化变体具有重链残基Asn 297的氨基酸取代。也可以通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基添加或取代到原始多肽的序列来进行改变(对于O-连接的糖基化位点)。另外，可以去除一个糖基化位点将Asn 297改变为Ala。
在某些实施方案中，本发明的人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)特异性抗体在表达β(1,4)-N-乙酰基葡糖胺转移酶III(GnT III)的细胞中表达，使得GnT III将GlcNAc添加到人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体中。以这种方式产生抗体的方法提供于WO/9954342、WO/03011878、专利公开20030003097A1和Umana等人，Nature Biotechnology,17:176-180，1999年2月；所有这些的全文以引用方式并入本文中。
如本文所述和/或本领域公知的，还可以通过对能产生全套人抗体的转基因动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、非人灵长类动物等)进行免疫来任选地产生人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体。可使用合适的方法，例如本文描述的方法，从这些动物分离产生人抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体的细胞，并使其无限增殖化。
可以产生与人抗原结合的全套人抗体的转基因小鼠可以通过已知方法产生(例如但不限于美国专利：5,770,428、5,569,825、5,545,806、5,625,126、5,625,825、5,633,425、5,661,016和5,789,650，授予Lonberg等人；Jakobovits等人，WO 98/50433；Jakobovits等人，WO 98/24893；Lonberg等人，WO 98/24884；Lonberg等人，WO 97/13852；Lonberg等人，WO94/25585；Kucherlapate等人，WO 96/34096；Kucherlapate等人，EP 0463 151B1；Kucherlapate等人，EP 0710 719A1；Surani等人，美国专利5,545,807；Bruggemann等人，WO90/04036；Bruggemann等人，EP0438 474B1；Lonberg等人，EP 0814 259A2；Lonberg等人，GB2 272 440A；Lonberg等人，Nature 368:856-859(1994)；Taylor等人，Int.Immunol.6(4)579-591(1994)；Green等人，Nature Genetics 7:13-21(1994)；Mendez等人，NatureGenetics 15:146-156(1997)；Taylor等人，Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295(1992)；Tuaillon等人，Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724(1993)；Lonberg等人，Int Rev Immunol 13(1):65-93(1995)和Fishwald等人，Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)，其各自以引用方式全文并入本文中)。一般来讲，这些小鼠包含至少一种包含来自至少一个发生了功能性重排或可经历功能性重排的人免疫球蛋白基因座的DNA的转基因。此类小鼠中的内源免疫球蛋白基因座可以被破坏或缺失，以消除动物产生由内源基因编码的抗体的能力。
可使用肽展示文库方便地实现对与相似蛋白质或片段特异性结合的抗体的筛选。这个方法涉及从一大批肽中筛选具有期望的功能或结构的个体成员。肽展示文库的抗体筛选为本领域公知的。所展示的肽序列的长度可以为3至5000个或更多个氨基酸，常常长为5-100个氨基酸，通常长为约8至25个氨基酸。除了用于产生肽文库的直接化学合成方法之外，有几种重组DNA方法也已得到描述。一种类型涉及在噬菌体或细胞表面上展示肽序列。每个噬菌体或细胞均含有编码具体展示的肽序列的核苷酸序列。这类方法描述于PCT专利公布91/17271、91/18980、91/19818和93/08278。
用于产生肽文库的其他系统同时具有体外化学合成方法和重组方法的各方面。参见PCT专利公布92/05258、92/14843和96/19256。还可参见美国专利5,658,754；和5,643,768。肽展示文库、载体和筛选试剂盒可从诸如Invitrogen(Carlsbad,CA)和Cambridgeantibody Technologies(Cambridgeshire,UK)的供应商商购获得。参见例如美国专利4704692、4939666、4946778、5260203、5455030、5518889、5534621、5656730、5763733、5767260、5856456，转让给Enzon；5223409、5403484、5571698、5837500，转让给Dyax，5427908、5580717，转让给Affymax；5885793，转让给Cambridge antibody Technologies；5750373，转让给Genentech，5618920、5595898、5576195、5698435、5693493、5698417，转让给Xoma，Colligan，出处同上；Ausubel，出处同上；或Sambrook，出处同上，以上专利和出版物中的每一者以引用方式全文并入本文。
使用至少一种抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体编码核酸来提供转基因动物或哺乳动物，诸如山羊、奶牛、马、绵羊、兔子等，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因动物或哺乳动物能够在它们的奶中产生此类抗体。此类动物可使用已知的方法提供。参见例如但不限于美国专利5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；5,304,489等，这些专利中的每一篇以引用方式全文并入本文。
使用至少一种抗IL-12/23p40(或抗IL-23)抗体编码核酸来提供转基因植物和培养的植物细胞(例如但不限于烟草和玉米)，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因植物和培养的植物细胞在其植物部分或从植物部分培养得到的细胞中产生这种抗体、其特定部分或变体。作为非限制性示例，表达重组蛋白质的转基因烟草叶已成功地用于提供大量重组蛋白质，例如使用诱导型启动子。参见，例如Cramer等人，Curr.Top.Microbol.Immunol.240:95-118(1999)，以及其中引用的参考文献。同样，转基因玉米也已用于以商业生产规模表达哺乳动物蛋白质，其生物活性等同于在其他重组系统中生产或从天然来源纯化的那些哺乳动物蛋白质。参见，例如Hood等人，Adv.Exp.Med.Biol.464:127-147(1999)，以及其中引用的参考文献。也可由转基因植物种子(包括烟草种子和马铃薯块茎)大量生产抗体，包括抗体片段，诸如单链抗体(scFv)。参见，例如Conrad等人，Plant Mol.Biol.38:101-109(1998)，以及其中引用的参考文献。因此，本发明的抗体还可使用转基因植物根据公知方法进行生产。还可参见，例如Fischer等人，Biotechnol.Appl.Biochem.30:99-108(1999年10月)，Ma等人，Trends Biotechnol.13:522-7(1995)；Ma等人，Plant Physiol.109:341-6(1995)；Whitelam等人，Biochem.Soc.Trans.22:940-944(1994)；以及其中引用的参考文献。以上参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
本发明的方法中使用的抗体可以数值范围较大的亲和力(KD)结合人IL-12/IL-23p40或IL-23。在一个优选的实施方案中，人mAb可任选地以高亲和力结合人IL-12/IL-23p40或IL-23。例如，人mAb可以等于或小于约10-7M，例如但不限于0.1-9.9(或其中的任何范围或数值)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或其中的任何范围或数值的KD结合人IL-12/IL-23p40或IL-23。
抗体对抗原的亲和力或亲合力可以使用任何合适的方法通过实验确定。(参见例如Berzofsky等人，“Antibody-Antigen Interactions,”In Fundamental Immunology，Paul,W.E.编辑，Raven Press:New York,NY(1984)；Kuby,Janis immunology,W.H.Freemanand Company:New York,NY(1992)；以及本文所述的方法)。如果在不同的条件(例如，盐浓度、pH)下测量，则测得的特定抗体-抗原相互作用的亲和力会不同。因此，亲和力和其他抗原结合参数(例如KD、Ka、Kd)的测量优选用抗体和抗原的标准溶液以及标准缓冲液(例如本文所述的缓冲液)来进行。
载体和宿主细胞
本发明还涉及包含分离的核酸分子的载体、用重组载体进行遗传工程改造的宿主细胞以及通过本领域公知的重组技术制备至少一种抗IL-12/IL-23p40抗体。参见例如Sambrook等人(出处同上)；Ausubel等人(出处同上)，各自全文以引用方式并入本文。
可将所述多核苷酸任选地与包括可选择标记的载体连接，以在宿主中增殖。一般来讲，质粒载体在沉淀物诸如磷酸钙沉淀物中，或在与带电脂质的复合物中被导入。如果载体是病毒，那么它可以使用适当的包装细胞系在体外进行包装并且然后转导进宿主细胞内。
应将DNA插入物与适当的启动子可操作地连接。表达构建体还会含有转录起始位点、终止位点以及在转录区中含有用于翻译的核糖体结合位点。该构建体表达的成熟转录物的编码部分将优选地包括在待翻译的mRNA开始处的翻译起始和在该mRNA末端适当位置的终止密码子(例如，UAA、UGA或UAG)，对于哺乳动物或真核细胞表达优选UAA和UAG。
表达载体将优选但任选地包括至少一个可选择标记。此类标记物包括例如但不限于：对于真核细胞培养物，为甲氨喋呤(MTX)、二氢叶酸还原酶(DHFR，美国专利4,399,216；4,634,665；4,656,134；4,956,288；5,149,636；5,179,017)、氨苄青霉素、新霉素(G418)、霉酚酸或谷氨酰胺合成酶(GS，美国专利5,122,464；5,770,359；5,827,739)抗性基因；以及对于大肠杆菌(E.coli)和其他细菌或原核生物培养，为四环素或氨苄青霉素抗性基因(以上专利据此以引用方式全文并入)。用于上述宿主细胞的适当的培养基和条件是本领域已知的。合适的载体对于技术人员来说将是显而易见的。载体构建体导入宿主细胞可受到磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染或其他已知方法的影响。此类方法已在本领域中有所描述，诸如Sambrook(出处同上)，第1-4章和第16-18章；Ausubel(出处同上)，第1、9、13、15、16章。
本发明的方法中使用的至少一种抗体可以修饰形式(诸如融合蛋白质)表达，并且可不仅包括分泌信号，而且还可包括附加异源功能区。例如，可将附加氨基酸(尤其是带电氨基酸)的区域添加至抗体的N-端，以改善纯化期间或随后的处理和储存期间在宿主细胞中的稳定性和持久性。同样，可将肽部分添加至本发明的抗体以帮助纯化。此类区域可在抗体或其至少一个片段的最终制备之前去除。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如Sambrook(出处同上)，第17.29-17.42章和第18.1-18.74章；Ausubel(出处同上)，第16、17和18章。
本领域技术人员可认识到许多表达系统可用于表达编码本发明的方法中使用的蛋白质的核酸。另选地，核酸可在含有编码抗体的内源DNA的宿主细胞中通过开启(通过操纵)而在宿主细胞中表达。此类方法是本领域熟知的，例如，如美国专利5,580,734、5,641,670、5,733,746和5,733,761中所述，所述专利以引用方式全文并入本文。
可用于生产抗体、其特定部分或变体的例示性细胞培养物是哺乳动物细胞。哺乳动物细胞系统通常将是细胞单层的形式，但也可使用哺乳动物细胞悬浮液或生物反应器。在本领域中已经开发了许多能够表达完整糖基化蛋白的合适宿主细胞系，包括COS-1(例如ATCC CRL 1650)、COS-7(例如ATCC CRL-1651)、HEK293、BHK21(例如ATCC CRL-10)、CHO(例如ATCC CRL 1610)和BSC-1(例如ATCC CRL-26)细胞系，Cos-7细胞、CHO细胞、hep G2细胞、P3X63Ag8.653、SP2/0-Ag14、293细胞、HeLa细胞等，它们可容易地从例如美国典型培养物保藏中心(Manassas，Va(www.atcc.org))获得。优选的宿主细胞包括淋巴来源的细胞，诸如骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞。特别优选的宿主细胞是P3X63Ag8.653细胞(ATCC登记号CRL-1580)和SP2/0-Ag14细胞(ATCC登记号CRL-1851)。在尤其优选的实施方案中，重组细胞是P3X63Ab8.653或SP2/0-Ag14细胞。
这些细胞的表达载体可包括以下的表达控制序列中的一者或多者，诸如但不限于：复制起点；启动子(例如，晚期或早期SV40启动子、CMV启动子(美国专利5,168,062；5,385,839)、HSV tk启动子、pgk(磷酸甘油酸激酶)启动子、EF-1α启动子(美国专利5,266,491)、至少一种人免疫球蛋白启动子；增强子和/或加工信息位点诸如核糖体结合位点、RNA剪接位点、聚腺苷酸化位点(例如SV40大T Ag聚A添加位点)和转录终止子序列。参见例如Ausubel等人(出处同上)；Sambrook等人(出处同上)。可用于产生本发明的核酸或蛋白质的其他细胞也是已知的和/或可例如从美国典型培养物保藏中心细胞系和杂交瘤目录(www.atcc.org)或其他已知的来源或商业来源得到。
当使用真核宿主细胞时，通常会将多腺苷酸化或转录终止序列并入载体中。终止序列的示例是来自牛生长激素基因的多腺苷酸化序列。还可包括用于准确剪接转录物的序列。剪接序列的示例是来自SV40的VP1内含子(Sprague等人，J.Virol.45:773-781(1983))。另外，如本领域已知，可将控制在宿主细胞中的复制的基因序列并入载体中。
抗体的纯化
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体可通过公知的方法从重组细胞培养物中回收和纯化，该方法包括但不限于蛋白质A纯化、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱。高效液相色谱(“HPLC”)也可以用于纯化。参见，例如Colligan,Current Protocols inImmunology或Current Protocols in Protein Science,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)，例如第1、4、6、8、9、10章，各自以引用方式全文并入本文。
本发明的方法中使用的抗体包括天然纯化的产物、化学合成操作的产物和通过重组技术从真核宿主产生的产物，所述真核宿主包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞。根据重组生产方法中所采用的宿主，抗体可以为糖基化的或可以为非糖基化的，糖基化的为优选的。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如Sambrook，出处同上，第17.37-17.42部分；Ausubel，出处同上，第10、12、13、16、18和20章，Colligan，ProteinScience，出处同上，第12-14章，所有均以引用方式全文并入本文。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体
根据本发明的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体包括含有至少一部分免疫球蛋白分子的任何含蛋白质或肽的分子，例如但不限于至少一个配体结合部分(LBP)，例如但不限于重链或轻链的互补决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，框架区，(例如，FR1、FR2、FR3、FR4或其片段，还任选地包含至少一个取代、插入或缺失)，重链或轻链恒定区，(例如，包含至少一个CH1、铰链1、铰链2、铰链3、铰链4、CH2或CH3或其片段，还任选地包含至少一个取代，插入或缺失)或其任何部分，其可以掺入抗体中。抗体可包括或来源于任何哺乳动物，诸如但不限于人、小鼠、兔、大鼠、啮齿类动物、灵长类动物或它们的任何组合等。
优选地，人抗体或抗原结合片段结合人IL-12/IL-23p40或IL-23，从而部分或基本上中和该蛋白质的至少一种生物学活性。部分或优选基本上中和至少一种IL-12/IL-23p40或IL-23蛋白或片段的至少一种生物学活性的抗体或其特定部分或变体可结合该蛋白质或片段，并由此抑制通过IL-12/IL-23p40或IL-23与IL-12和/或IL-23受体的结合或通过其他IL-12/IL-23p40或IL-23依赖性的或介导的机制所介导的活性。本文所用的术语“中和抗体”指取决于测定法，可以使IL-12/IL-23p40或IL-23依赖性活性被抑制约20-120％的抗体，优选至少约10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％或更多。抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体抑制IL-12/IL-23p40或IL-23依赖性活性的能力，优选通过至少一种本文所述的和/或本领域公知的合适的IL-12/IL-23p40或IL-23蛋白或受体测定法来进行评价。人抗体可以为任何类型(IgG、IgA、IgM、IgE、IgD等)或同种型，并且可包含K或λ轻链。在一个实施方案中，人抗体包含IgG重链或限定的片段，例如，同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中的至少一者(例如，γ1、γ2、γ3、γ4)。这种类型的抗体可以如本文所述的和/或如本领域公知的通过使用转基因小鼠或其他转基因非人哺乳动物来制备，所述动物包含至少一种人轻链(例如IgG、IgA和IgM)转基因。在另一个实施方案中，抗IL-23人抗体包含IgG1重链和IgG1轻链。
抗体结合至少一种特定表位，该至少一种特定表位对至少一种IL-12/IL-23p40或IL-23蛋白、亚基、片段、部分或它们的任何组合为特异性的。该至少一个表位可包含至少一个抗体结合区，该至少一个抗体结合区包含蛋白质的至少一部分，该表位优选地由蛋白质的至少一个细胞外的、可溶性的、亲水的、外部的或胞质的部分构成。
一般来讲，人抗体或抗原结合片段将包含这样的抗原结合区，该抗原结合区包含至少一个人互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)或至少一个重链可变区的变体以及至少一个人互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)或至少一个轻链可变区的变体。CDR序列可来源于人类生殖系序列或与生殖系序列紧密匹配。例如，可使用来源于原始非人类CDRs的合成文库的CDRs。这些CDRs可以通过掺入来自原始非人序列的保守取代而形成。在另一具体实施方案中，抗体或抗原结合部分或变体可以具有抗原结合区，所述抗原结合区包含具有相应CDR1、CDR2和/或CDR3的氨基酸序列的至少一个轻链CDR(即CDR1、CDR2和/或CDR3)的至少一部分。
此类抗体可通过以下方法制备：使用常规技术将抗体的各个部分(例如CDR、框架)化学连接在一起，使用重组DNA技术的常规技术或通过使用任何其他合适的方法制备并表达编码该抗体的(即一种或多种)核酸分子。
在一个实施方案中，可用于本发明的抗IL-12/23p40抗体为单克隆抗体，优选地人mAb，其包含分别为SEQ ID NO:1、2和3的重链互补决定区(CDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3；以及分别为SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR LCDR1、LCDR2和LCDR3。
抗IL-12/IL-23p40或抗IL-23特异性抗体可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链可变区中的至少一者。例如，在一个优选的实施方案中，抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗IL-12/IL-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与SEQ ID NO:7有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与SEQ ID NO:8有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
抗IL-12/IL-23p40或抗IL-23特异性抗体还可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链中的至少一者。在另一个优选的实施方案中，抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗IL-12/IL-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与SEQ IDNO:10有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与SEQ ID NO:11有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
优选地，抗IL-12/23p40抗体为优特克单抗
Figure BDA0003361533650000261
其包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。可用于本发明的抗IL12/23p40抗体的其他示例包括但不限于布雷奴单抗(Briakinumab)(ABT-874，Abbott)和在美国专利6,914,128、7,247,711、7700739中描述的其他抗体，这些专利的全部内容以引用方式并入本文。
本发明还涉及其包含的氨基酸序列基本上与本文所述的氨基酸序列相同的抗体、抗原结合片段、免疫球蛋白链和CDR。优选地，此类抗体或抗原结合片段和包含此类链或CDR的抗体可以高的亲和力(例如小于或等于约10-9M的KD)结合人IL-12/IL-23p40或IL-23。与本文所述序列基本上相同的氨基酸序列包括具有保守氨基酸置换以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守氨基酸置换指用第二种氨基酸置换第一种氨基酸，所述第二种氨基酸具有的化学和/或物理性质(例如电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)与第一种氨基酸相似。保守取代包括但不限于在下列组中用一种氨基酸替换另一种氨基酸：赖氨酸(K)、精氨酸(R)和组氨酸(H)；天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、酪氨酸(Y)、K、R、H、D和E；丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、脯氨酸(P)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、甲硫氨酸(M)、半胱氨酸(C)和甘氨酸(G)；F、W和Y；C、S和T。
与人IL-12/IL-23p40或IL-23结合并且包含确定的重链或轻链可变区的抗体，可如本领域已知和/或如本文所述用合适方法诸如噬菌体展示(Katsube,Y.等人，Int JMol.Med,1(5):863-868(1998))或采用转基因动物的方法制备。例如，可以用人IL-12/IL-23p40或IL-23或其片段，对包含功能性重排的人免疫球蛋白重链转基因和包含来自可经历功能性重排的人免疫球蛋白轻链基因座的DNA的转基因的转基因小鼠进行免疫，以引发抗体的产生。如果需要，可以对产生抗体的细胞进行分离，并且可以如本文所述和/或如本领域已知制备杂交瘤或其他无限增殖化的产生抗体的细胞。另选地，可以使用编码核酸或其部分在合适的宿主细胞中表达抗体、特定部分或变体。
如文中说明的，本发明的方法中使用的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体可包括一个或多个来自天然突变或得自人工操纵的氨基酸置换、缺失或添加。
技术人员可进行的氨基酸置换数目取决于许多因素，包括上文所述的那些。如文中说明的，一般来讲，任何给定的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体、片段或变体的氨基酸置换、插入或缺失数目将不超过40个、30个、20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个、1个，诸如1个至30个或其中的任何范围或数值。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体中对功能必需的氨基酸可通过本领域公知的方法鉴定，例如定点诱变或丙氨酸扫描诱变(例如Ausubel，出处同上，第8、15章；Cunningham和Wells，Science 244:1081-1085(1989))。后一程序在分子的每个残基处引入单个丙氨酸突变。随后测试所得突变分子的生物活性，诸如但不限于至少一种IL-12/IL-23p40或IL-23中和活性。抗体结合至关重要的位点也可以通过结构分析进行鉴定，例如结晶、核磁共振或光亲和标记(Smith等人，J.Mol.Biol.224:899-904(1992)以及de Vos等人，Science 255:306-312(1992))。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体可包括但不限于选自SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、10或11中至少一者的5个至全部邻接氨基酸的至少一个部分、序列或组合。
IL-12/IL-23p40或IL-23抗体或特定部分或变体可包括但不限于选自以下的至少一个部分、序列或组合：上述SEQ ID NO中的至少3个至5个邻接氨基酸；上述SEQ ID NO的5个至17个邻接氨基酸、上述SEQ ID NO的5个至10个邻接氨基酸、上述SEQ ID NO的5个至11个邻接氨基酸、上述SEQ ID NO的5个至7个邻接氨基酸；上述SEQ ID NO的5个至9个邻接氨基酸。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体还可任选地包含上述SEQ ID NO的5个、17个、10个、11个、7个、9个、119个、108个、449个或214个邻接氨基酸中的至少一者的70％-100％的多肽。在一个实施方案中，免疫球蛋白链或其部分(如可变区、CDR)的氨基酸序列与上述SEQID NO中至少一者的相应链的氨基酸序列具有约70％-100％的同一性(例如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中的任何范围或值)。例如，轻链可变区的氨基酸序列可以与上述SEQ ID NO的序列进行比较，或者重链CDR3的氨基酸序列可以与上述SEQ ID NO进行比较。优选地，使用如本领域已知的合适计算机算法确定出70％-100％氨基酸同一性(即90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或者其中的任何范围或值)。
如本领域公知的，“同一性”为介于两个或更多个多肽序列或两个或更多个多核苷酸序列之间的关系，如通过比较该序列所确定的那样。在本领域中，“同一性”还意指多肽或多核苷酸序列之间的序列相关性程度，如由此类序列的字符串之间的匹配所确定的。“同一性”和“相似性”可通过公知的方法容易地计算，包括但不限于以下中描述的那些：Computational Molecular Biology，Lesk,A.M.编辑，Oxford University Press,NewYork,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.编辑，Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of Sequence Data，第I部分，Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编辑，Humana Press,New Jersey,1994；Sequence Analysisin Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；以及Sequence AnalysisPrimer，Gribskov,M.和Devereux,J.编辑，M Stockton Press,New York,1991；以及Carillo,H.和Lipman,D.，Siam J.Applied Math.,48:1073(1988)。另外，同一性百分比的数值可从用Vector NTI Suite 8.0(Informax，Frederick，MD)的AlignX组件的缺省设置生成的氨基酸和核苷酸序列对比获得。
设计确定同一性的优选方法以给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性和相似性的方法在公开可用的计算机程序中编纂。优选的计算机程序方法来确定两个序列之间相似的包括但不限于负责把程序包(Devereux,J.等人，Nucleic Acids Research 12(1):387(1984))，BLASTP、BLASTN和FASTA(Atschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.215:403-410(1990))。BLAST X程序可购自NCBI和其他来源(BLAST Manual，Altschul,S.等人，NCBINLMNIH Bethesda,Md.20894：Altschul,S.等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990))。公知的Smith Waterman算法也可用于确定同一性。
在上述SEQ ID NO中提供了示例性重链和轻链可变区序列及其部分。本发明的抗体，或其特定变体可包含任何数目的来自本发明抗体的邻接氨基酸残基，其中该数目选自抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体中邻接残基数目的10％-100％的整数。任选地，该邻接氨基酸亚序列长度为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250或更多个氨基酸，或其中的任何范围或数值。此外，此类亚序列的数目可以为选自由1至20组成的组的任何整数，诸如至少2、3、4或5。
技术人员将会知道，本发明包括本发明的至少一种生物活性抗体。生物活性抗体的比活性为天然(非合成)的、内源性或相关的和公知的抗体比活性的至少20％、30％或40％，并且优选为至少50％、60％或70％，并且最优选为至少80％、90％或95％-100％或更多(包括但不限于，为其比活性的多至10倍)。测定和定量酶促活性和底物特异性的量度的方法为本领域技术人员公知的。
在另一方面，本发明涉及通过共价连接有机部分进行修饰的、如本文所述的人抗体和抗原结合片段。此类修饰可以产生具有改善的药动学特性(例如增加的体内血清半衰期)的抗体或抗原结合片段。有机部分可以是线性或支化的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。在具体实施方案中，亲水性聚合物基团可以具有约800道尔顿至约120,000道尔顿的分子量，并且可以是聚链烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，并且脂肪酸或脂肪酸酯基团可包含约8至约40个碳原子。
经修饰的抗体和抗原结合片段可包含一个或多个与抗体直接或间接共价键合的有机部分。与本发明的抗体或抗原结合片段键合的每个有机部分可独立地是亲水性聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。如本文所用，术语“脂肪酸”涵盖单羧酸和二羧酸。“亲水性聚合物基团”，该术语在本文中使用时是指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通过共价连接聚赖氨酸来修饰的抗体包括在本发明内。适用于修饰本发明抗体的亲水性聚合物可以是直链或支链的，并且包括例如聚链烷二醇(例如PEG、单甲氧基-聚乙二醇(mPEG)、PPG等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纤维素、寡糖、多糖等)、亲水性氨基酸聚合物(例如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚环氧链烷(例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明抗体的亲水性聚合物作为单独的分子实体具有约800至约150,000道尔顿的分子量。例如可使用PEG5000和PEG20,000，其中下标为聚合物的平均分子量(道尔顿)。亲水性聚合物基团可用1至约6个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。用脂肪酸或脂肪酸酯基团取代的亲水性聚合物可通过采用合适的方法制备。例如，可将包含胺基团的聚合物与脂肪酸或脂肪酸酯的羧酸根偶联，且可将脂肪酸或脂肪酸酯上的活化羧酸根(例如用N,N-羰基二咪唑活化)与聚合物上的羟基偶联。
适用于修饰本发明抗体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的或可含有一个或多个不饱和单位。适用于修饰本发明抗体的脂肪酸包括例如正十二烷酸酯(C12，月桂酸酯)、正十四烷酸酯(C14，肉豆蔻酸酯)、正十八烷酸酯(C18，硬脂酸酯)、正二十烷酸酯(C20，花生酸酯)、正二十二烷酸酯(C22，山嵛酸酯)、正三十烷酸酯(C30)、正四十烷酸酯(C40)、顺式-Δ9-十八烷酸酯(C18，油酸酯)、全顺式-Δ5,8,11,14-二十烷酸酯(C20，花生四烯酸酯)、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合适的脂肪酸酯包括包含直链或支链的低级烷基的二羧酸的单酯。低级烷基可包含一个至约十二个，优选地一个至约六个碳原子。
修饰的人抗体和抗原结合片段可使用合适的方法制备，诸如通过与一种或多种修饰剂反应来制备。如本文所用的术语“修饰剂”是指包含活化基团的合适有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。“活化基团”是化学部分或官能团，它们可在适当的条件下与第二化学基团反应，由此在修饰剂和第二化学基团之间形成共价键。例如，胺反应性活化基团包括亲电子基团，诸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(氯、溴、氟、碘)、N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)等。可以与硫醇反应的活化基团包括例如马来酰亚胺、碘代乙酰基、丙烯酰基、吡啶基二硫化物、5-硫醇-2-硝基苯甲酸硫醇(TNB-硫醇)等。可将醛官能团与含胺或酰肼的分子偶联，并且可将叠氮基团与三价磷基团反应以形成磷酰胺酯或磷酰亚胺键。将活化基团引入分子的合适方法为本领域公知的(参见例如Hermanson,G.T.,BioconjugateTechniques,Academic Press:San Diego,CA(1996))。可将活化基团直接键合到该有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)，或者通过连接部分来键合，所述连接部分例如二价C1-C12基团，其中一个或多个碳原子可被杂原子诸如氧、氮或硫取代。合适的连接部分包括例如四乙二醇、-(CH2)3-、-NH-(CH2)6-NH-、-(CH2)2-NH-和-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-。包含连接部分的修饰剂可例如通过以下产生：在存在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC)的情况下，使单-Boc-烷基二胺(例如单-Boc-乙二胺、单-Boc-二氨基己烷)与脂肪酸反应，以在游离胺和脂肪酸羧酸根之间形成酰胺键。可通过用三氟乙酸(TFA)处理从产物除去Boc保护基以暴露出伯胺，后者可偶联到另一羧酸酯(如所描述)，或者可与马来酸酐反应并且所得的产物环化以产生脂肪酸的活化马来酰亚胺基衍生物。(参见例如Thompson等人的WO 92/16221，该专利的全部教导内容以引用方式并入本文。)
经修饰抗体可通过使人抗体或抗原结合片段与修饰剂反应来产生。例如，有机部分可以通过使用胺反应性改性剂(例如PEG的NHS酯)以非位点特异性方式结合至抗体。经修饰的人抗体或抗原结合片段还可通过使抗体或抗原结合片段的二硫键(例如链内二硫键)还原来制备。还原的抗体或抗原结合片段随后可与硫醇反应性修饰剂反应，以产生本发明的经修饰抗体。包含与本发明抗体特定位点键合的有机部分的修饰的人抗体和抗原结合片段可使用合适的方法制备，所述方法例如为逆向蛋白水解作用(Fisch等人，BioconjugateChem.,3:147-153(1992)；Werlen等人，Bioconjugate Chem.,5:411-417(1994)；Kumaran等人，Protein Sci.6(10):2233-2241(1997)；Itoh等人，Bioorg.Chem.,24(1):59-68(1996)；Capellas等人，Biotechnol.Bioeng.,56(4):456-463(1997))，以及在Hermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Academic Press:San Diego,CA(1996)中所描述的方法。
本发明的方法也使用抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物，其包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或更多种其抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体，它们如本文所述和/或本领域公知的以非天然存在的组合物、混合物或形式提供。这些组合物包含非天然存在的组合物，所述非天然存在的组合物包含抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体氨基酸序列的至少一个或两个全长序列、C-端和/或N-端缺失的变体、结构域、片段或特定变体，所述抗淀粉样蛋白抗体氨基酸序列选自由上述SEQ ID NO的70％-100％的邻接氨基酸或其特定片段、结构域或变体组成的组。优选的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物包含至少一个或两个全长、片段、结构域或变体作为至少一个含有本文所述抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体序列部分的CDR或LBP，例如，70％-100％的上述SEQ ID NO，或其特定的片段、结构域或变体。更优选的组合物包含，例如，上述SEQ ID NO的70％-100％或其特定片段、结构域或变体中的至少一者的40％-99％。此类组合物百分数按照液体或无水溶液、混合物、悬浮液、乳液、颗粒、粉末或胶体的重量、体积、浓度、摩尔浓度或重量摩尔浓度计算，如本领域公知或如本文所述。
包含另外的治疗活性成分的抗体组合物
本发明的方法中使用的组合物还可任选包含有效量的至少一种选自以下至少一者的化合物或蛋白质：抗感染药、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于体液或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼用药物、耳用药物或鼻用药物、局部用药物、营养药物、他汀类药物等。此类药物为本领域公知的，包括用于本文的每一种的制剂，指示，给药和施用(参见例如Nursing 2001Handbook of drug，第21版，Springhouse Corp.,Springhouse,PA,2001；Health Professional's Drug Guide 2001版，Shannon,Wilson,Stang,Prentice-Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ；Pharmacotherapy Handbook，Wells等人编辑，Appleton&Lange,Stamford,CT，各自以引用方式全文并入本文)。
作为可以与用于本发明的方法的抗体组合的药物的示例，抗感染药物可为选自以下的至少一种：抗阿米巴药或者至少一种抗原虫药、抗蠕虫药、抗真菌药、抗疟药、抗结核药或者至少一种抗麻风药、氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺类药物、氟喹诺酮、抗病毒药、大环内酯抗感染药和其他抗感染药。激素药物可以为选自以下的至少一种：皮质类固醇、雄激素或者至少一种促合成代谢类甾醇、雌激素或者至少一种孕酮、促性腺激素、抗糖尿病药物或者至少一种胰高血糖素、甲状腺激素、甲状腺激素拮抗剂、垂体激素和甲状旁腺激素样药物。该至少一种头孢菌素可以为选自以下的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢地尼、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、盐酸头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、头孢拉定和氯碳头孢。
该至少一种皮质类固醇可以为选自以下的至少一种：倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安萘德和二醋酸曲安西龙。该至少一种雄激素或合成代谢类固醇可以为选自以下的至少一种：达那唑、氟甲睾酮、甲基睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮和睾酮透皮系统。
该至少一种免疫抑制剂可以为选自以下的至少一种：硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-CD3、麦考酚酸莫酯、盐酸麦考酚酸莫酯、西罗莫司、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、咪唑立宾和他克莫司。
该至少一种局部抗感染剂可以为选自以下的至少一种：阿昔洛韦、两性霉素B、壬二酸霜、杆菌肽、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、红霉素、硫酸庆大霉素、酮康唑、醋酸磺胺米隆、甲硝唑(局部用)、硝酸咪康唑、莫匹罗星、盐酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉菌素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑和托萘酯。该至少一种杀疥剂或杀虱剂可以为选自以下的至少一种：克罗他米通、林丹、扑灭司林和除虫菊酯。该至少一种局部用皮质类固醇可为选自以下的至少一种：二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸双氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松和曲安奈德。(参见例如Nursing 2001DrugHandbook的第1098-1136页。)
具体地，在本发明的方法中使用的抗体组合物还可任选地包含有效量的至少一种可用于治疗银屑病的药物。该药物是选自由局部用药剂、非生物制剂的全身性疗法和生物制剂药物组成的组的银屑病治疗中的一种。局部银屑病治疗包括但不限于局部用皮质类固醇、维生素D类似物、地蒽酚、局部用维甲酸、钙调磷酸酶抑制剂、水杨酸、煤焦油和保湿剂。非生物制剂的全身性疗法包括但不限于维甲酸、甲氨蝶呤、环孢菌素、阿维A、阿普斯特和托法替尼。生物制剂包括但不限于依那西普(Enbrel)、英夫利昔(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、戈利木单抗(Simponi)、苏金单抗(Cosentyx)和依奇珠单抗(Taltz)。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物还可包含任何合适和有效量的组合物或药物组合物中的至少一种，该组合物包含至少一种与需要这种调节、治疗或治疗的细胞、组织、器官、动物或受试者接触或施用的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体，任选地还包含至少一种选自以下的药剂：至少一种TNF拮抗剂(例如但不限于TNF化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性TNF受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子TNF拮抗剂，例如TNF结合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、奈瑞莫单抗(nerelimonmab)、英夫利昔单抗、依坦西普、CDP-571、CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。此类细胞因子的非限制性示例包括但不限于IL-1至IL-23等中的任一者。(例如IL-1、IL-2等)。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如Wells等人编辑，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton andLange,Stamford,CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe编辑，Tarascon Publishing,Loma Linda,CA(2000)，上述参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
本发明的方法中使用的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体混合物、组合物或组合还可包含任何合适辅助剂中的至少一种，诸如但不限于稀释剂、粘结剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、辅剂等。可药用辅助剂是优选的。制备此类无菌溶液的非限制性示例和方法为本领域公知的，诸如但不限于Gennaro编辑，Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.(Easton,PA)1990。可按常规方式选择适合于抗IL-12/IL-23p40、片段或变体组合物的给予方式、溶解性和/或稳定性的可药用载体，如本领域所公知或者如本文所述。
用于本发明组合物的药物赋形剂和添加剂包括但不限于：蛋白质、肽、氨基酸、脂质和碳水化合物(例如糖，包括单糖、二糖、三糖、四糖和低聚糖；衍生糖，诸如糖醇、醛糖酸、酯化糖等；以及多糖或糖聚合物)，药物赋形剂和添加剂可以单独或组合的方式存在，其单独或组合具有1-99.99重量％或体积％。示例性蛋白质赋形剂包括血清白蛋白，诸如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白等。还可以在缓冲能力方面起作用的代表性氨基酸/抗体成分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜等。一种优选的氨基酸是甘氨酸。
适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括例如单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、肌醇等。用于本发明的优选碳水化合物赋形剂是甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物还可包含缓冲剂或pH调节剂；通常，缓冲剂是从有机酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括有机酸盐，诸如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；盐酸三羟甲基氨基甲烷或磷酸盐缓冲剂。用于本发明组合物的优选缓冲剂为有机酸盐，诸如柠檬酸盐。
另外，抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物可包含聚合赋形剂/添加剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡萄糖结合剂(dextrates)(例如环糊精，诸如2-羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨醇酯，诸如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”)、脂质(例如磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如胆固醇)和螯合剂(例如EDTA)。
这些和附加的适用于本发明抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体、部分或变体组合物的已知药物赋形剂和/或添加剂为本领域公知的，例如列于“Remington:The Science&Practice of Pharmacy”，第19版，Williams&Williams,(1995)，和列于“Physician’s DeskReference”，第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)，这两个参考文献的公开内容以引用方式全文并入本文。优选的载体或赋形剂材料是碳水化合物(例如糖和醛醇)和缓冲剂(例如柠檬酸盐)或聚合物试剂。示例性载体分子为粘多糖透明质酸，其可用于关节内递送。
制剂
如上所指出的，本发明提供优选包含具有盐水或选定的盐的磷酸盐缓冲剂的稳定制剂，以及含有防腐剂的防腐溶液和制剂，以及适合于医药用途或兽医用途的多用途防腐制剂，这些制剂包含至少一种在可药用的配方中的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体。防腐制剂包括至少一种公知的防腐剂或任选地选自由以下项组成的组：至少一种溶于含水稀释剂的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁(例如六水合物)、烷基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。可以使用本领域公知的任何合适的浓度或混合物，例如0.001％-5％或其中的任何范围或值，诸如但不限于：0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或其中的任何范围或值。非限制性示例包括：无防腐剂、0.1％-2％间甲酚(例如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.1％-3％苄醇(例如0.5％、0.9％、1.1％、1.5％、1.9％、2.0％、2.5％)、0.001％-0.5％硫柳汞(例如0.005％、0.01％)、0.001％-2.0％苯酚(例如0.05％、0.25％、0.28％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.0005％-1.0％对羟基苯甲酸烷基酯(例如0.00075％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.005％、0.0075％、0.009％、0.01％、0.02％、0.05％、0.075％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％、0.9％、1.0％)等。
如上文指出的，本发明的方法使用包括包装材料和至少一个小瓶的制品，所述小瓶包含至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体与规定的缓冲剂和/或防腐剂的溶液(任选溶于水性稀释剂中)，其中所述包装材料包括标签，该标明此类溶液可以在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、9小时、12小时、18小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时、48小时、54小时、60小时、66小时、72小时或更长时间段内保存。本发明还使用制品，其包含包装材料、包含冷干的至少一种抗IL-12/IL-23p40或抗IL-23抗体的第一个小瓶和包含指定缓冲剂和/或防腐剂的水性稀释剂的第二个小瓶，其中所述包装材料包含指导受试者在水性稀释剂中重构至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体，以形成可以在二十四小时或更长时间段内保存的溶液的标签。
根据本发明使用的抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体可以通过重组手段制备，包括从哺乳动物细胞或转基因制品制备，或者可以从其他生物来源纯化，如本文所描述的或如本领域公知的。
如果在湿润/干燥系统中，那么本发明产品中的至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体的范围包括重构后产生约1.0μg/ml至约1000mg/ml的浓度的量，但是更低和更高的浓度为可行的并且取决于计划的递送载体，例如溶液制剂将不同于经皮贴剂、肺、跨粘膜或渗透或微量泵方法。
优选地，水性稀释剂还任选地包含可药用防腐剂。优选的防腐剂包括选自由以下项组成的组的那些：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。在制剂中使用的防腐剂的浓度是足以产生抗微生物作用的浓度。该浓度取决于所选防腐剂且容易由技术人员确定。
其他赋形剂例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐增强剂可任选且优选地添加到稀释剂中。等渗剂诸如甘油常常以已知的浓度使用。优选地添加生理学耐受的缓冲剂以提供改善的pH控制。制剂可以覆盖宽的pH范围，诸如约pH 4至约pH 10，优选的范围是约pH 5至约pH 9，最优选的范围是约6.0至约8.0。优选地，本发明的制剂具有约5.5至约6.5的pH。示例性缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂，诸如磷酸钠，特别是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
其他的添加剂，诸如可药用的增溶剂，如Tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或者非离子型表面活性剂诸如聚山梨醇酯20或80或者泊洛沙姆184或188、
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polyls、其他嵌段共聚物，以及螯合物诸如EDTA和EGTA，可任选地添加到制剂或组合物中以减少聚集。如果使用泵或塑料容器来施用制剂，则这些添加剂是特别有用的。可药用表面活性剂的存在减轻了蛋白质聚集的倾向。
该制剂可通过这样一种方法来制备，该方法包括将至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合，所述防腐剂选自由以下项组成的组：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯、(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或它们的混合物。用常规溶解和混合方法将该至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合。为了制备适宜的制剂，例如，将缓冲液中的测定量的至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体与所需的防腐剂在缓冲液中以一定量组合，所述量足以提供所需浓度的蛋白质和防腐剂。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和pH都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
该制剂可以澄清溶液或双小瓶的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的抗IL-12/IL-23p40或抗IL-23特异性抗体，所述抗体用第二小瓶在水性稀释剂中重构，所述第二小瓶装有水、防腐剂和/或赋形剂，优选磷酸盐缓冲液和/或盐水和所选的盐。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此可以提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
本发明制品可用于从立即到二十四小时或更长的时间里进行施用。因此，本发明受权利要求书保护的制品提供了对于受试者而言明显的优点。本发明的制剂可以任选地安全地储存于约2℃至约40℃的温度下，并且在长的时间内保持蛋白质的生物活性，从而允许包装标签标明溶液可在6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时或96小时或更长的时间段内保持和/或使用。如果使用防腐稀释剂，则此类标签可包括长达1-12个月、半年、一年半和/或2年的使用期。
抗IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体的溶液可通过包括将至少一种抗体在水性稀释剂中混合的方法来制备。混合是使用常规溶解和混合程序来进行。为了制备合适的稀释液，例如，将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体以一定量合并，所述量足以提供蛋白质和任选的防腐剂或缓冲剂成所需的浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和pH都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
可用于本发明的产品可以以澄清溶液或双小瓶提供给受试者，该双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体，该抗体用包含水性稀释剂的第二小瓶进行重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
产品可以通过向药房、门诊或其他此类机构和单位提供澄清溶液或双小瓶来间接地提供给受试者，该双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体，该抗体用包含水性稀释剂的第二小瓶进行重构。在这种情况下澄清溶液剂的容积尺寸可以最多为一升或甚至更大，从而提供大的贮存库，从中可以一次或多次取出较小部分的至少一种抗体溶液用于转移到较小的小瓶中，且通过药房或门诊提供给它们的顾客和/或受试者。
包含单个小瓶系统的识别装置包括用于递送溶液的笔注射器装置，诸如BD Pens、BD
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Pen、
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和
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Genotronorm
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Humatro
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Reco-
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Roferon
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J-tip Needle-Free
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Medi-
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例如，如由以下制作或开发的：Becton Dickensen(Franklin Lakes,NJ,www.bectondickenson.com)、Disetronic(Burgdorf,Switzerland,www.disetronic.com；Bioject,Portland,Oregon(www.bioject.com)；National Medical Products,WestonMedical(Peterborough,UK,www.weston-medical.com)；Medi-Ject Corp(Minneapolis,MN,www.mediject.com)以及类似的合适装置。公认的包括双小瓶系统的装置包括那些用于在筒中将经冻干的药物进行重构的笔式注射器系统，而该筒用于递送该重构溶液，诸如
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其他合适的装置的示例包括预填充注射器、自动注射器、无针注射器和无针IV输注器。
产品可包括包装材料。包装材料除了提供管理机构要求的信息之外，还提供本产品可得以使用的条件。对于双小瓶、湿润/干燥产品，本发明的包装材料提供指导受试者，视情况而定，在水性稀释剂中重构至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体以形成溶液，以及在2-24小时或更长时间段内使用溶液的说明书。对于单个小瓶、溶液产品、预填充注射器或自动注射器，标签表明这种溶液可以在2-24小时或更长时间内使用。产品可用于人药物产品用途。
本发明的方法中使用的制剂可通过这样一种方法制备，该方法包括将抗IL-12/IL-23p40和所选的缓冲剂混合，所述缓冲剂优选为含有盐水或所选盐的磷酸缓冲液。用常规溶解和混合方法将抗IL-12/IL-23p40抗体和缓冲液在水性稀释剂中混合。例如，为了制备合适的制剂，将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体与所需缓冲剂在一定量的水中混合，所述量足以提供所述蛋白质和缓冲剂成所需浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和pH都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
本发明的方法使用了药物组合物，该药物组合物包含对人或动物受试者施用有用和可接受的各种制剂。使用“标准状态”的水作为稀释剂和本领域普通技术人员公知的常规方法制备这样的药物组合物。例如，可首先提供缓冲组分如组氨酸和组氨酸单盐酸盐水合物，然后在“标准状态”下加入适当的非最终体积的水稀释剂、蔗糖和聚山梨醇酯80。然后可添加分离的抗体。最后，使用水作为稀释剂，在“标准状态”条件下将药物组合物的体积调节至所需的最终体积。本领域技术人员将认识到许多适用于制备药物组合物的其他方法。
药物组合物可以为水溶液或悬浮液，其包含每单位水体积的指定质量的每种成分或具有“标准状态”的指定pH。如本文所用，术语“标准状态”是指25℃+/-2℃的温度和1大气压的压力。术语“标准状态”在本领域中不用于指单组本领域公认的温度或压力，而是参考状态，其指定用于描述在参考“标准状态”条件下具有特定组成的溶液或悬浮液的温度和压力。这是因为溶液的体积部分为温度和压力的函数。本领域技术人员将认识到，与本文公开的那些相当的药物组合物可以在其他温度和压力下生产。这些药物组合物是否与这里公开的那些相同，应该在上面定义的“标准状态”条件下测定(例如25℃+/-2℃和1大气压的压力)。
重要的是，这样的药物组合物可以含有每单位体积药物组合物“约”一定值(例如“约0.53mg L-组氨酸”)的组分质量或具有约一定值的pH值。如果药物组合物中存在的分离的抗体能够结合肽链，而分离的抗体存在于药物组合物中或在从药物组合物中除去分离的抗体之后(例如，通过稀释)，则药物组合物中存在的组分质量或pH值为“约”给定的数值。换句话说，当将分离的抗体置于药物组合物中之后分离的抗体的结合活性保持并且可检测时，诸如组分质量值或pH值的值为“约”给定的数值。
进行竞争结合分析以确定IL-12/IL-23p40或IL-23特异性mAb是否与相似或不同的表位结合和/或彼此竞争。将Abs单独涂覆在ELISA板上。添加竞争mAb，然后加入生物素化的hrIL-12或IL-23。对于阳性对照，可以使用相同mAb来涂布作为竞争性mAb(“自我竞争”)。使用链霉抗生物素蛋白检测IL-12/IL-23p40或IL-23结合。这些结果证明mAb是否识别IL-12/IL-23p40或IL-23上相似或部分重叠的表位。
在药物组合物的一个实施方案中，分离的抗体浓度为约77mg/ml药物组合物至约104mg/ml药物组合物。例如，可用于本发明的药物组合物可包含约77mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、104mg/ml、或其间的任何浓度的包含重链可变区和轻链可变区的抗IL-12/IL-23p40抗体，其中重链可变区包含：SEQ ID NO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列、SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列，并且轻链可变区包含：SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列、SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列。
在药物组合物的另一个实施方案中，pH为约5.5至约6.5，诸如pH为约5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、或其间的任何值。
可以将稳定或防腐的制剂以澄清溶液或双小瓶的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗IL-12/IL-23p40抗体，其用装有在水性稀释剂中的防腐剂或缓冲剂和赋形剂的第二小瓶重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足单剂量或多剂量，并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
其他使抗IL-12/IL-23p40稳定的制剂或方法可导致产生包含该抗体的冻干粉末的非澄清溶液。这种非澄清溶液包括包含颗粒悬浮液的制剂，所述颗粒为在尺寸不同的各称为微球体、微粒、纳米颗粒、纳米球体或脂质体的结构中含有抗IL-12/IL-23p40抗体的组合物。通过使包含活性剂和聚合物的水相与非水相接触，然后蒸发非水相以使颗粒从水相中聚结，可形成此类包含活性剂的相对均匀、基本上球形的颗粒制剂，如美国专利4,589,330教导的。多孔微粒可使用包含分散于连续溶剂中的活性剂和聚合物的第一相，并通过冷冻干燥或稀释-提取-沉淀从悬浮液中移除所述溶剂来制备，如美国专利4,818,542教导的。用于此类制备的优选聚合物为天然或合成的共聚物或聚合物，所述天然或合成的共聚物或聚合物选自由以下项组成的组：明胶琼脂、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、胶原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)、聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚(酯脲)、聚(L-苯丙氨酸/乙二醇/1,6-二异氰酸根合己烷)和聚(甲基丙烯酸甲酯)。特别优选的聚合物为聚酯，诸如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)和聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)。可用于溶解聚合物和/或活性物的溶剂包括：水、六氟异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍半水合物。将含有活性物的相与第二相分散的方法可包括施加压力迫使所述第一相通过喷嘴中的孔口而实现小滴形成。
干粉制剂可以由除冻干之外的方法产生，诸如通过喷雾干燥或借助蒸发的溶剂提取，或者通过结晶组合物的沉淀，之后进行一个或多个步骤以除去水性或非水性溶剂。喷雾干燥的抗体制品的制备在美国专利6,019,968中有教导。可通过将抗体和任选的赋形剂于溶剂中(所成)的溶液或浆液在能提供可呼吸的干粉的条件下进行喷雾干燥，来生产基于抗体的干粉组合物。溶剂可包括易于干燥的极性化合物，诸如水和乙醇。可以通过在不存在氧的情况下进行喷雾干燥操作，例如在氮气氛下或通过使用氮作为干燥气体进行喷雾干燥操作，而使抗体的稳定性得到增强。另一种相对干燥的制剂为分散在悬浮介质中的多个穿孔微结构的分散体，所述悬浮介质通常包含氢氟烷推进剂，如WO9916419教导的。可使用定量吸入器将稳定化分散体施用于受试者的肺。可用于喷雾干燥药物的商业制备中的设备由Buchi Ltd.或Niro Corp制造。
在本文所述的稳定或保存制剂或溶液中的抗IL-12/IL-23p40可根据本发明经由多种递送方法施用于受试者，所述递送方法包SC或IM注射；经皮、肺部、经粘膜、植入物、渗透泵、药液筒、微型泵或其他技术人员知道的工具，如本领域众所周知的。
治疗应用
本发明还提供了使用本发明的至少一种IL-23抗体来调节或治疗细胞、组织、器官、动物或受试者的如本领域已知或如本文所述的银屑病的方法，例如用治疗有效量的IL-12/IL-23p40或IL-23特异性抗体施用或接触该细胞、组织、器官、动物或受试者。
本发明的任何方法都可包括将有效量的包含IL-12/IL-23p40的组合物或药物组合物施用于需要此类调节、治疗或疗法的细胞、组织、器官、动物或受试者。此类方法还可任选地包括用于治疗此类疾病或障碍的共同施用或联合疗法，其中施用所述至少一种抗IL-12/IL-23p40、其指定部分或变体，该方法还包括在这之前、与此同时和/或在这之后施用至少一种选自以下的药剂：至少一种TNF拮抗剂(例如但不限于TNF化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性TNF受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子TNF拮抗剂，例如TNF结合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、奈瑞莫单抗、英夫利昔单抗、依坦西普(EnbrelTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、CDP-571、CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、肌肉放松剂、麻醉药、非甾类抗炎药物(NSAID)(例如5-氨基水杨酸盐)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂(例如氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒药、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺类药物、四环素、别的抗微生物剂)、抗银屑病药、皮质类固醇、合成代谢类固醇、糖尿病相关药剂、矿物质、营养剂、甲状腺剂、维生素、钙相关激素、止泻剂、镇咳剂、止吐剂、抗溃疡剂、轻泻剂、抗凝剂、促红细胞生成素(例如红细胞生成素α)、非格司亭(例如G-CSF、Neupogen)、沙格司亭(GM-CSF、Leukine)、免疫接种剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂剂、抗精神病药物、抗焦虑药物、催眠剂、拟交感神经药物、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入性类固醇、白三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、阿法链道酶(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如Wells等人编辑，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton and Lange,Stamford,CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，豪华版，TarasconPublishing,Loma Linda,CA(2000)；Nursing 2001Handbook of Drugs，第21版，Springhouse corp.,Springhouse,PA,2001；Health Professional's Drug Guide 2001，编辑，Shannon、Wilson、Stang，Prentice-Hall,Inc，Upper Saddle River，NJ，每个参考文献以引用方式全文并入本文。
医疗性治疗
银屑病的治疗通过在有需要的受试者中施用安全且有效的量或剂量的抗IL-12/23p40组合物来进行。施用的剂量可根据公知的因素而变化，诸如特定药剂的药效特征及其施用方式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及期望的效果。在一些情况下，为了实现所需治疗量，可能有必要提供重复施用，即重复单独施用特定的监控剂量或计量剂量，其中单独施用可以重复直至实现所需日剂量或效果。
接受治疗的受试者为6月龄至小于12岁的儿科患者。优选地，儿科患者为6岁至小于12岁，诸如约6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、其间的任何年龄、或11岁至12岁。更优选地，儿科患者对银屑病的另一种治疗(诸如银屑病的局部治疗)无反应或反应不佳。
在有需要的儿科患者中提供安全且有效的治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的一个示例性方案中，将基于体重的剂量的抗IL-12/IL-23p40抗体皮下施用于患者。
在一个实施方案中，如果儿科患者在施用时具有小于60kg的体重，则将抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg儿科患者体重的剂量皮下施用于患者。例如，适当地调节所施用组合物的总体积以向患者提供每次施用约0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、或其间的任何剂量的抗IL-12和/或抗IL-23抗体的目标剂量。
在另一个实施方案中，如果儿科患者在施用时具有60kg至100kg的体重，则将抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约35mg至55mg，优选地约45mg的剂量皮下施用于患者。例如，适当地调节所施用组合物的总体积以向患者提供每次施用约35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、或其间的任何剂量的抗IL-12和/或抗IL-23抗体的目标剂量。
在另一个实施方案中，如果儿科患者在施用时具有大于100kg的体重，则将抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约80mg至100mg，优选地90mg的剂量皮下施用于患者。例如，适当地调节所施用组合物的总体积以向患者提供每次施用约80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、或其间的任何剂量的抗IL-12和/或抗IL-23抗体的目标剂量。
抗IL-12/IL-23p40抗体的总剂量可施用每天一次、每周一次、每两周一次、每四周或每月一次、每十二周一次、每六个月一次等，或它们的任何组合，持续一天、一周、一个月、六个月、1年、2年或更长的时间段。可将抗IL-12/IL-23p40抗体的多次施用(每次以本文所述的总剂量)施用于有需要的受试者。
适合于内部给予的剂型(组合物)，每单位或容器一般包含约0.001毫克至约500毫克的活性成分。
对于肠胃外给予，抗体可以配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、粉剂或冻干粉剂，它们与可药用肠胃外用介质联合或分开提供。此类介质的示例是水、盐水、林格溶液、葡萄糖溶液和1％-10％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性介质，诸如固定油。介质或冻干粉剂可含有维持等渗性(例如氯化钠、甘露糖醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。可通过已知的或合适的技术对制剂进行灭菌。
合适的药用载体在Remington's Pharmaceutical Sciences，A.Osol的最近版本(该领域的标准参考文本)中有描述。
替代性的施用
许多公知和开发的模式根据本发明可用于施用药物有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体。本发明的IL-12/IL-23p40或IL-23抗体可以使用适用于经由本文所述或本领域公知吸入方式或其他方式施用的多种装置和方法中的任何一种，在载体中作为溶液剂、乳剂、胶体或混悬剂递送或作为干粉剂递送。
肠胃外用制剂及施用
用于肠胃外施用的制剂可含有作为普通赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。注射用水性或油性混悬剂可通过使用适当的乳化剂或湿润剂和悬浮剂根据已知方法来制备。注射用药剂可以为无毒的、非经口施用的稀释剂，诸如溶于溶剂的水溶液剂、无菌注射液或混悬剂。作为可用的介质或溶剂，允许使用水、林格氏溶液、等渗盐水等；作为普通溶剂或悬浮溶剂，可以使用无菌不挥发油。为了这些目的，可以使用任何种类的不挥发性油和脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然的或合成的或半合成的甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯。胃肠外施用是本领域已知的，包括但不限于常规形式的注射、如美国专利5,851,198中所述的气压式无针注射装置和如美国专利5,839,446中所述的激光穿孔器装置，全文以引用方式并入本文。
另选的递送
本发明还涉及通过下列方式给予至少一种抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或透皮方式。可以制备抗IL-12/IL-23p40或IL-23抗体组合物用于肠胃外(皮下、肌肉内或静脉内)或任何其他施用，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；用于阴道或直肠施用，特别是半固体形态，诸如但不限于乳膏和栓剂；用于口腔或舌下施用，诸如但不限于片剂或胶囊剂形式；或鼻内，诸如但不限于粉末、滴鼻剂或气溶胶或某些药剂的形式；或透皮，诸如不限于凝胶、软膏、乳液、悬浮液或贴剂递送系统，该贴剂递送系统含有化学增强剂如二甲基亚砜以改变皮肤结构或增加透皮贴剂中的药物浓度(Junginger等人，“Drug Permeation Enhancement”，Hsieh,D.S.编辑，第59-90页，(Marcel Dekker,Inc.New York 1994，以引用方式全文并入本文中)，或含有氧化剂，其使得包含蛋白质和肽的制剂能够应用于皮肤上(WO 98/53847)，或应用电场以产生瞬间转运途径，例如电穿孔，或增加带电药物通过皮肤的运动性，例如离子电渗疗法，或应用超声，例如透皮吸收超声波(美国专利4,309,989和4,767,402)(上述出版物和专利以引用方式全文并入本文)。
实施方案
本发明还提供了以下非限制性实施方案。
实施方案1是一种在有需要的儿科患者中治疗银屑病，优选地中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者施用安全且有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体。
实施方案1a是根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：SEQ ID NO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列、SEQID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列；SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列；和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列。
实施方案2是根据实施方案1和1a中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:7有至少90％同一性的氨基酸序列的重链可变区以及具有与SEQ ID NO:8有至少90％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案2a是根据实施方案2所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:7有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区以及具有与SEQ ID NO:8有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案2b是根据实施方案2所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案3是根据实施方案1和1a中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:10有至少90％同一性的氨基酸序列的重链以及具有与SEQ ID NO:11有至少90％同一性的氨基酸序列的轻链。
实施方案3a是根据实施方案3所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:10有至少95％同一性的氨基酸序列的重链以及具有与SEQ ID NO:11有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链。
实施方案3b是根据实施方案3所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。
实施方案4是根据实施方案1至3b中任一项所述的方法，其中所述儿科患者为约6月龄至小于6岁。
实施方案4a是根据实施方案4所述的方法，其中所述儿科患者为约6月龄、1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、其间的任何年龄、或5岁至6岁。
实施方案4b是根据实施方案1至3b中任一项所述的方法，其中所述儿科患者为约6岁至小于12岁。
实施方案4c是根据实施方案4b所述的方法，其中所述儿科患者为约6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、其间的任何年龄、或11岁至12岁。
实施方案4d是根据实施方案4至4c中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比中的至少一者所定义。
实施方案4e是根据实施方案4d所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比中的至少两者所定义。
实施方案4f是根据实施方案4d所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比所定义。
实施方案4g是根据实施方案4至4f中任一项所述的方法，其中所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病至少六个月。
实施方案4h是根据实施方案4g所述的方法，其中所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病至少六个月、1年、2年、3年、4年、5年或更多年。
实施方案5是根据实施方案1-4h中任一项所述的方法，其中将所述抗体皮下施用于所述儿科患者。
实施方案5a是根据实施方案5所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有小于60kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg所述儿科患者体重的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案5a1是根据实施方案5a所述的方法，其中将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg或1.0mg/kg所述儿科患者体重、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案5b是根据实施方案5所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有60kg至100kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约35mg至55mg，优选地约45mg的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案5b1是根据实施方案5b所述的方法，其中将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案5c是根据实施方案5所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有大于100kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约80mg至100mg，优选地90mg的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案5c1是根据实施方案5c所述的方法，其中将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案6是根据实施方案1至5c1中任一项所述的方法，所述方法包括将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体不止一次地施用于所述儿科患者。
实施方案6a是根据实施方案6所述的方法，所述方法包括在第0周的初始施用后4周或之后，将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于所述儿科患者。
实施方案7是根据实施方案6所述的方法，所述方法包括将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体每12周(q12w)皮下施用于所述儿科患者。
实施方案7a是根据实施方案7所述的方法，所述方法包括在第0周、第4周、以及第4周之后每12周(q12w)，将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于所述儿科患者。
实施方案7b是根据实施方案7所述的方法，所述方法包括在第0周、第4周、第16周、第28周和第40周时，将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于所述儿科患者。
实施方案7c是根据实施方案7b所述的方法，所述方法还包括在第40周之后，将所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体皮下施用于所述儿科患者。
实施方案8是根据实施方案1至7c中任一项所述的方法，其中所述儿科患者从来没有接受过银屑病药物或疗法。
实施方案8a是根据实施方案1至7c中任一项所述的方法，其中所述儿科患者先前接受过至少一种疗法，所述至少一种疗法选自由以下项组成的组：局部用药剂、光疗、非生物全身性药剂和生物药剂。
实施方案8b是根据实施方案8a所述的方法，其中所述儿科患者已经用局部用药剂治疗。
实施方案8c是根据实施方案8a所述的方法，其中所述儿科患者已经用光疗治疗。
实施方案8d是根据实施方案8a所述的方法，其中所述儿科患者已经用非生物全身性药剂治疗。
实施方案8e是根据实施方案8a所述的方法，其中所述儿科患者已经用生物药剂治疗。
实施方案8f是根据实施方案8e所述的方法，其中所述儿科患者已经用抗TNFα剂治疗。
实施方案8g是根据实施方案8a所述的方法，其中所述儿科患者对所述至少一种疗法无反应或反应不佳。
实施方案8h是根据实施方案8g所述的方法，其中所述儿科患者对局部用药剂无反应或反应不佳。
实施方案8i是根据实施方案8g所述的方法，其中所述儿科患者对光疗无反应或反应不佳。
实施方案8j是根据实施方案8g所述的方法，其中所述儿科患者对非生物全身性药剂无反应或反应不佳。
实施方案8k是根据实施方案8g所述的方法，所述儿科患者对不是抗IL-12和/或抗IL-23抗体的生物药剂无反应或反应不佳。
实施方案8l是根据实施方案8k所述的方法，其中所述儿科患者对抗TNFα剂无反应或反应不佳。
实施方案9是根据实施方案1至8l中任一项所述的方法，其中用于皮下施用的药物组合物包含根据实施方案1a所述的分离的抗体；约0.27mg至约0.80mg L-组氨酸/ml药物组合物；约0.69mg至约2.1mg L-组氨酸单盐酸盐一水合物/ml药物组合物；约0.02mg至约0.06mg聚山梨醇酯80/ml药物组合物；以及约65mg至约87mg蔗糖/ml药物组合物；其中稀释剂在标准状态下为水。
实施方案9a是根据实施方案9所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物包含约77mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、104mg/ml、或其间的任何浓度的根据实施方案1a所述的抗IL-12/IL-23p40抗体。
实施方案9b是根据实施方案9或9a所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物具有约5.5至约6.5的pH，诸如约5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、或其间的任何值的pH。
实施方案10是根据实施方案1至9b中任一项所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第52周，优选地第28周，更优选地第12周具有0或1的医师的总体评价(PGA)评分。
实施方案11是根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第52周，优选地第28周，更优选地第12周具有银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)75的75％降低。
实施方案12是根据实施方案11所述的方法，其中所述儿科患者被识别为在所述治疗的第52周，优选地第28周，更优选地第12周具有银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)90的90％降低。
实施方案13是根据实施方案12所述的方法，其中所述儿科患者被识别为在所述治疗的第52周，优选地第28周，更优选地第12周具有银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)100的100％降低。
实施方案14是根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第52周，优选地第40周，更优选地第28周，更优选地第16周，最优选地第12周具有儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)自基线的变化。
实施方案15是根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述儿科患者具有所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体的稳态谷血清浓度，其中所述稳态谷血清浓度在所述治疗的第52周，优选地第40周，更优选地第28周实现。
实施方案15a是根据实施方案15所述的方法，其中所述稳态谷血清浓度维持到所述治疗的第52周。
实施方案16是一种治疗儿科患者的中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，所述方法包括向所述儿科患者皮下施用安全且有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体，其中所述抗体包含：(i)包含SEQ ID NO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列、SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列的重链可变区，以及包含SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列、SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列的轻链可变区，(ii)具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区，或者(iii)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链，其中所述抗IL-12/IL-23p40抗体的所述安全且有效量为：
1)如果所述儿科患者在所述施用时具有小于60kg的体重，则每次施用约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg所述儿科患者体重；
2)如果所述儿科患者在所述施用时具有60kg至100kg的体重，则每次施用约35mg至55mg，优选地约45mg；或者
3)如果所述儿科患者在所述施用时具有大于100kg的体重，则每次施用约80mg至100mg，优选地90mg。
实施方案16a是根据实施方案16所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有小于60kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg或1.0mg/kg所述儿科患者体重、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案16b是根据实施方案16所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有60kg至100kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案16c是根据实施方案16所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有大于100kg的体重，并且将所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体以每次施用约80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、或其间的任何剂量的安全且有效量皮下施用于所述患者。
实施方案17是根据实施方案16至16c中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:7有至少90％同一性的氨基酸序列的重链可变区以及具有与SEQ ID NO:8有至少90％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案17a是根据实施方案17所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:7有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区以及具有与SEQ ID NO:8有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案17b是根据实施方案17所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案18是根据实施方案16至16c中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO:10有至少90％同一性的氨基酸序列的重链以及具有与SEQ ID NO:11有至少90％同一性的氨基酸序列的轻链。
实施方案18a是根据实施方案18所述的方法，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:10有至少95％同一性的氨基酸序列的重链以及具有与SEQ ID NO:11有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链。
实施方案18b是根据实施方案18所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。
实施方案19是根据实施方案16至18b中任一项所述的方法，其中所述儿科患者为约6月龄至小于6岁。
实施方案19a是根据实施方案19所述的方法，其中所述儿科患者为约6月龄、1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、其间的任何年龄、或5岁至6岁。
实施方案19b是根据实施方案16至18b中任一项所述的方法，其中所述儿科患者为约6岁至小于12岁。
实施方案19c是根据实施方案19b所述的方法，其中所述儿科患者为约6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、其间的任何年龄、或11岁至12岁。
实施方案19d是根据实施方案19至19c中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比中的至少一者所定义。
实施方案19e是根据实施方案19d所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比中的至少两者所定义。
实施方案19f是根据实施方案19d所述的方法，其中在所述治疗之前，所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病，如由至少3的医师的总体评价(PGA)评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)以及至少10％的受影响身体表面积(BSA)百分比所定义。
实施方案19g是根据实施方案19至19f中任一项所述的方法，其中所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病至少六个月。
实施方案19h是根据实施方案19g所述的方法，其中所述儿科患者患有中度至重度慢性斑块型银屑病至少六个月、1年、2年、3年、4年、5年或更多年。
实施方案20是根据实施方案16-19h中任一项所述的方法，其中所述儿科患者从来没有接受过银屑病药物或疗法。
实施方案20a是根据实施方案16-19h中任一项所述的方法，其中所述儿科患者先前接受过至少一种疗法，所述至少一种疗法选自由以下项组成的组：局部用药剂、光疗、非生物全身性药剂和生物药剂。
实施方案20b是根据实施方案20a所述的方法，其中所述儿科患者已经通过局部用药剂治疗。
实施方案20c是根据实施方案20a所述的方法，其中所述儿科患者已经通过光疗治疗。
实施方案20d是根据实施方案20a所述的方法，其中所述儿科患者已经通过非生物全身性药剂治疗。
实施方案20e是根据实施方案20a所述的方法，其中所述儿科患者已经通过生物药剂治疗。
实施方案20f是根据实施方案20e所述的方法，其中所述儿科患者已经通过抗TNFα剂治疗。
实施方案20g是根据实施方案20a所述的方法，其中所述儿科患者对所述至少一种疗法无反应或反应不佳。
实施方案20h是根据实施方案20g所述的方法，其中所述儿科患者对局部用药剂无反应或反应不佳。
实施方案20i是根据实施方案20g所述的方法，其中所述儿科患者对光疗无反应或反应不佳。
实施方案20j是根据实施方案20g所述的方法，其中所述儿科患者对非生物全身性药剂无反应或反应不佳。
实施方案20k是根据实施方案20g所述的方法，所述儿科患者对生物药剂无反应或反应不佳，所述生物药剂不是抗IL-12和/或抗IL-23抗体。
实施方案20l是根据实施方案20k所述的方法，其中所述儿科患者对抗TNFα剂无反应或反应不佳。
实施方案21是根据实施方案16至20l中任一项所述的方法，所述方法包括将所述安全且有效量的所述药物组合物不止一次地皮下施用于所述儿科患者。
实施方案21a是根据实施方案21所述的方法，所述方法包括在第0周的初始施用后4周或之后，将所述安全且有效量的所述药物组合物皮下施用于所述儿科患者。
实施方案22是根据实施方案21所述的方法，所述方法包括将所述安全且有效量的所述药物组合物每12周(q12w)皮下施用于所述儿科患者。
实施方案22a是根据实施方案22所述的方法，所述方法包括在第0周、第4周、以及第4周之后每12周(q12w)，将所述安全且有效量的所述药物组合物皮下施用于所述儿科患者。
实施方案22b是根据实施方案22所述的方法，所述方法包括在第0周、第4周、第16周、第28周和第40周时，将所述安全且有效量的所述药物组合物皮下施用于所述儿科患者。
实施方案22c是根据实施方案22b所述的方法，所述方法还包括在第40周之后，将所述安全且有效量的所述药物组合物皮下施用于所述儿科患者。
实施方案23是一种药物组合物，所述药物组合物包含所述安全且有效量的所述抗IL-12和/或抗IL-23抗体，所述药物组合物用于在根据实施方案1至22c中任一项所述的方法治疗儿科患者的中度至重度慢性斑块型银屑病中使用。
实施方案24是一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案23所述的药物组合物。
已总体地描述了本发明，通过参考下面的实例将更容易理解本发明，所述实例仅以示例的方式给出并且无意于作为限制。通过以下非限制性实例说明本发明的进一步细节。说明书中所有引文的公开内容以引用方式明确地并入本文。
实施例
实施例1：在儿科患者的斑块型银屑病的治疗中优特克单抗的研究
在患有中度至重度慢性斑块型银屑病的年龄大于或等于6岁到小于12岁的儿科参与者中，执行以下开放标签和多中心临床研究：3期开放标签多中心研究，以评价优特克单抗诱导和维持疗法在患有中度至重度慢性斑块型银屑病的受试者中的功效和安全性。
总体基本原理
执行研究以评价皮下(SC)施用的优特克单抗在患有中度至重度慢性斑块型银屑病的受试者中的功效和安全性。参与者在第0周和第4周时接受基于体重的剂量的皮下(SC)施用的优特克单抗，之后每12周(q12w)给药直到第40周。
纳入标准
参与者群体由在第一次施用研究药物之前至少6个月被诊断患有斑块型银屑病(患有或不患有银屑病性关节炎(PsA))的男孩和女孩构成，其中中度至重度慢性斑块型银屑病由银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)大于或等于(>＝)12、医师的总体评价(PGA)>＝3以及涉及的身体表面积(BSA)>＝10百分比(％)来定义。参与者是光疗或全身性治疗的候选者，或者被研究者认为受局部疗法控制不佳。
参与者汇总
筛选总共52名受试者，其中44名受试者被招募并且用至少一次优特克单抗注射进行治疗。该研究在跨越7个国家的20个站点进行：比利时、加拿大、德国、匈牙利、荷兰、波兰和美国。
大多数受试者为白种人(90.9％)和女性(61.4％)。中值年龄为9.5岁，并且中值基线体重为33.3kg。银屑病的中值持续时间为2.9年。在基线处，所涉及的身体表面积(BSA)的中值百分比为18.0，其中PASI中值评分为16.1。此外，65.9％的受试者呈现PGA＝3(中度)，并且34.1％的受试者呈现PGA≥4(指示显著或重度疾病)。
总体而言，34.1％的受试者先前接受过光疗，18.2％先前接受过非生物全身性疗法，并且4.5％先前接受过生物疗法。此外，56.8％从来没有接受过非生物全身性疗法和光疗，并且77.3％的受试者从来没有接受过所有先前的非生物全身性疗法和生物疗法。
关键的基线人口统计特征、银屑病疾病特征和先前的银屑病药物/疗法汇总在表1中。
表1：重要基线人口统计特征、PSO特征以及先前的银屑病药物和按药物类别的疗法的汇总
Figure BDA0003361533650000581
Figure BDA0003361533650000591
总共三名受试者(6.8％)在第40周之前中断研究药剂。在这3名受试者中，2名受试者由于不符合PASI纳入标准而中断研究药剂，并且1名受试者由于缺乏功效而中断研究药剂。
研究设计
该研究由筛选期(施用研究药物之前多至10周)、治疗期(第0周多至第52周)和安全性随访(第56周)组成。参与者在第0周和第4周时接受基于体重的剂量的皮下施用的优特克单抗，之后每12周(q12w)给药，最后剂量是在第40周时。进入长期延长(LTE)的合格参与者从第56周继续多至第264周来继续接受基于体重的剂量的优特克单抗q12w。图1中示出了本研究设计的图表。
剂量和施用
在每次访视时，优特克单抗标准剂量的给药等级根据体重。
表2
Figure BDA0003361533650000592
目标
主要功效分析基于在研究期间接受至少1次优特克单抗注射的所有招募和治疗的受试者。这也称为全分析集。全分析集用于所有主要和重要次要功效终点。
本研究的主要目标是评价优特克单抗在患有中度至重度慢性斑块型银屑病的年龄≥6岁到<12岁的儿科受试者中的功效和安全性。主要功效终点是在第12周时清除(0)或轻微(1)的医师的总体评价(PGA)。
PGA用于确定参与者在给定时间点的总体银屑病病变。针对在0＝无斑块隆起迹象至5＝严重斑块隆起范围内的硬结等级、在0＝无红斑迹象且可存在色素沉着过度至5＝暗红色至深红色着色范围内的红斑等级，以及在0＝无鳞屑迹象至5＝重度；极厚的坚韧鳞屑占优势范围内的鳞屑等级，对总体病变进行分级。将3种等级的总和除以3并四舍五入至最接近的整数，获得最终PGA评分(总评分＝0至5)。
该研究的次要目标包括(1)评价随时间推移的血清优特克单抗浓度；(2)评价第12周时的PASI 75反应率(即，实现银屑病皮损面积和严重程度指数评分(PASI)自基线的大于或等于(>＝75)百分比(％)改善的参与者的百分比)；(3)评价第12周时的PASI 90反应率；以及(4)评价第12周时的儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)自基线的变化。
主要终点结果
基于全分析集，在第12周时实现PGA评分为清除(0)或轻微(1)的受试者的比例为77.3％(34/44)，具有精确的95％CI：(62.2％,88.5％；表3)。
表3：第12周时PGA评分为清除(0)或轻微(1)的受试者的数目
Figure BDA0003361533650000601
注释：95％置信区间是基于二项分布的精确置信区间。
重要次要终点结果
血清优特克单抗浓度
汇总随时间推移到第52周的血清优特克单抗浓度(图2和表4)。
表4：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总
Figure BDA0003361533650000602
表4：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总
Figure BDA0003361533650000611
表4：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总
Figure BDA0003361533650000621
关键词：SD＝标准偏差，IQ＝四分位数，CV(％)＝变异系数
a在研究药剂注射日，在注射之前采集血清优特克单抗浓度样本。
在第12周时实现PASI 75反应的受试者的比例为84.1％(37/44)，具有精确的95％CI：(69.9％,93.4％)(表5)。
表5：第12周时PASI 75反应者的数目
Figure BDA0003361533650000622
注释：95％置信区间是基于二项分布的精确置信区间。
在第12周时实现PASI 90反应的受试者的比例为63.6％(28/44)，具有精确的95％CI：(47.8％,77.6％)(表6)。
Figure BDA0003361533650000623
注释：95％置信区间是基于二项分布的精确置信区间。
在第12周时，CDLQI自基线的平均变化(SD)为-6.3(6.43)，具有95％CI：(-8.29,-4.28)(表7)。
Figure BDA0003361533650000624
Figure BDA0003361533650000631
注释1：CDLQI的可评价受试者是在基线和第12周均具有可评价结果测量的全分析集中的子集。在应用治疗失败规则之后，不应用其他归责规则。
注释2：95％置信区间基于正态近似。
其他功效终点结果
随时间推移的PGA和PASI反应
图3A-图3D中汇总了从第4周到第52周随时间推移实现清除(0)或轻微(1)的PGA评分、PASI 75反应、PASI 90反应和PASI 100反应的受试者的比例。
其他药代动力学
使用验证的电化学发光免疫测定(ECLIA)方法来测量血清优特克单抗浓度。虽然仅有限数目的受试者(N＝4)具有≥60kg至≤100kg的基线体重，但在用0.75mg/kg剂量治疗的基线体重<60kg的受试者与用45mg固定剂量治疗的基线体重≥60kg至≤100kg的受试者之间，平均值或中值稳态谷血清优特克单抗浓度通常是相当的(表8)。
表8：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总按基线处体重计
Figure BDA0003361533650000632
表8：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总按基线处体重计
Figure BDA0003361533650000641
表8：血清优特克单抗浓度(微克/mL)到第52周的汇总按基线处体重计
Figure BDA0003361533650000651
关键词：SD＝标准偏差，IQ＝四分位数，CV(％)＝变异系数
a在研究药剂注射日，在注射之前采集血清优特克单抗浓度样本。
免疫原性
在具有用于测量抗体的适当样本的受治疗受试者(免疫原性分析集)中测量优特克单抗抗体。到第56周，用敏感和耐药测定检测到优特克单抗抗体的发生率为9.5％(4/42)(表9)。
表9：到第56周的抗优特克单抗抗体状态的汇总
Figure BDA0003361533650000652
表9：到第56周的抗优特克单抗抗体状态的汇总
Figure BDA0003361533650000661
a具有适当样本的受试者具有在其第一次优特克单抗施用之后获得的1个或多个可评价样本。
b受试者在基线处具有对抗优特克单抗抗体呈阳性的样本，而不管在其第一次优特克单抗施用之后的抗体状态
c分母是具有用于优特克单抗抗体的适当样本的受试者的数目。
d对抗优特克单抗抗体呈阳性的受试者包括在其第一次优特克单抗施用之后的任何时间到第56周具有阳性样本(治疗加强或治疗诱导)的所有受试者。在受试者在基线处(给药前)具有阳性样本的情况下，只要治疗后样本的峰值滴度是基线样本的滴度的至少2倍(即≥2倍)，则受试者被视为阳性。
e包括最后样本呈阴性的所有受试者，并且排除到第56周对抗优特克单抗抗体呈阳性的受试者。
对优特克单抗抗体呈阳性的四名受试者中有两名具有能够在体外中和优特克单抗的生物活性的抗体(表10)。
表10：到第56周的中和抗优特克单抗抗体状态的汇总
Figure BDA0003361533650000662
a对抗优特克单抗抗体呈阳性的受试者包括在其第一次优特克单抗施用之后的任何时间到第56周具有阳性样本(治疗加强或治疗诱导)的所有受试者。在受试者在基线处(给药前)具有阳性样本的情况下，只要治疗后样本的峰值滴度是基线样本的滴度的至少2倍(即≥2倍)，则受试者被视为阳性。
b可评价受试者是对抗优特克单抗抗体呈阳性的受试者，其也具有可用于中和抗体的样本，在中和抗体测定中没有可检测干扰。
c分母是对抗优特克单抗抗体呈阳性的受试者。
d分母是可评价中和抗体的受试者。
安全性结果
在所有招募和治疗的受试者中评价安全性，该受试者接受至少1个剂量的优特克单抗。安全性分析集与全分析集相同。关键安全性事件汇总于表11中。
表11：关键安全性事件
Figure BDA0003361533650000671
a MACE：研究者报告了非致死性心肌梗塞(MI)、非致死性
卒中或CV死亡。
总共3名受试者报告了严重不良效应(SAE)。一名受试者因诊断和治疗单核白细胞增多症而住院4天，完全恢复，并继续进行优特克单抗治疗；另一名受试者因治疗创伤性眼睑裂伤而住院，并且第三名受试者选择性地从门诊单元住院以附加评价注意缺陷多动障碍(ADHD)。
没有出现显著异常的化学血液测试结果。四名受试者报告了显著异常的血液学值，包括一名低淋巴细胞受试者和一名低嗜中性粒细胞受试者；两者被转运并随后在不中断优特克单抗治疗的情况下解决(表12)。
表12：到第56周具有任何显著异常的基线后血液学实验室值的受试者的列表
Figure BDA0003361533650000672
表12：到第56周具有任何显著异常的基线后血液学实验室值的受试者的列表
Figure BDA0003361533650000681
a研究日相对于研究药剂的第一剂量的日期。
本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的具体实施方案，但本发明旨在涵盖在本发明的实质和范围内的修改，如由具体描述所定义。
Figure IDA0003361533700000011
Figure IDA0003361533700000021
Figure IDA0003361533700000031
Figure IDA0003361533700000041
Figure IDA0003361533700000051
Figure IDA0003361533700000061
Figure IDA0003361533700000071

Claims (25)

1. 一种在有需要的儿科患者中治疗银屑病的方法，所述方法包括向所述儿科患者施用包含安全且有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体的药物组合物，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：SEQ ID NO:1的互补决定区重链1（CDRH1）氨基酸序列、SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含：SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1（CDRL1）氨基酸序列、SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列，并且其中所述儿科患者为至少6岁且小于12岁，并且通过被识别为在治疗之后具有0或1的医师的总体评价（PGA）评分并且/或者被识别为具有至少75%、90%或100%的银屑病皮损面积和严重程度指数评分（PASI）降低而作为用所述抗IL-12/IL-23p40抗体治疗的反应者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述抗体皮下施用于所述儿科患者。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有小于60kg的体重，并且将所述抗IL-12/IL-23p40抗体以每次施用约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg所述儿科患者体重的安全且有效量皮下施用于所述患者。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有60kg至100kg的体重，并且将所述抗IL-12/IL-23p40抗体以每次施用约35mg至55mg的安全且有效量皮下施用于所述患者。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述抗IL-12/IL-23p40抗体以每次施用45mg进行施用。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述儿科患者在所述施用时具有大于100kg的体重，并且将所述抗IL-12/IL-23p40抗体以每次施用约80mg至100mg的安全且有效量皮下施用于所述患者。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述抗IL-12/IL-23p40抗体以每次施用90mg进行施用。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述安全且有效量的所述抗IL-12/IL-23p40抗体重复地施用于所述儿科患者。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗的第0周和第4周时将所述安全且有效量的所述抗IL-12/IL-23p40抗体施用于所述儿科患者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在第4周之后每12周将所述安全且有效量的所述抗IL-12/IL-23p40抗体进一步施用于所述儿科患者。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者从来没有接受过银屑病药物或疗法。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者先前接受过至少一种银屑病药物或疗法，所述至少一种银屑病药物或疗法选自由以下项组成的组：局部用药剂、光疗、非生物全身性药剂和生物药剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述儿科患者对所述至少一种银屑病药物或疗法无反应或反应不佳。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述儿科患者对局部用药剂无反应或反应不佳。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12/IL-23p40抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第52周、第28周或第12周具有0或1的医师的总体评价（PGA）评分。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12/IL-23p40抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第52周、第28周或第12周具有至少75%、90%或100%的银屑病皮损面积和严重程度指数评分（PASI）降低。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者是用所述抗IL-12/IL-23p40抗体治疗的反应者，并且被识别为在所述治疗的第12周具有儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）自基线的变化。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述儿科患者具有所述抗IL-12/IL-23p40抗体的稳态谷血清浓度，其中所述稳态谷血清浓度在所述治疗的第52周、第40周或第28周实现。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述稳态谷血清浓度维持到所述治疗的第52周。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-12/IL-23p40抗体为优特克单抗。
23.根据权利要求1所述的方法，其中治疗的所述银屑病是中度至重度慢性斑块型银屑病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中治疗的所述银屑病是由至少3的医师的总体评价（PGA）评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分（PASI）和/或至少10%的受影响身体表面积（BSA）百分比所定义的重度慢性斑块型银屑病。
25. 一种治疗儿科患者的重度慢性斑块型银屑病的方法，其中所述重度慢性斑块型银屑病由至少3的医师的总体评价（PGA）评分、至少12的银屑病皮损面积和严重程度指数评分（PASI）和/或至少10%的受影响身体表面积（BSA）百分比来定义，所述方法包括向所述儿科患者皮下施用安全且有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体，其中所述抗体包含：（重链可变区，所述重链可变区包含）(i)包含SEQ ID NO:1的互补决定区重链1（CDRH1）氨基酸序列、SEQID NO:2的CDRH2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列的重链可变区，以及包含SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1（CDRL1）氨基酸序列、SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列的轻链可变区，(ii)具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区，或者(iii)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链，其中所述抗IL-12/IL-23p40抗体的所述安全且有效量为：
1) 如果所述儿科患者在所述施用时具有小于60kg的体重，则每次施用约0.5mg/kg至1.0mg/kg，优选地0.75mg/kg所述儿科患者体重；
2) 如果所述儿科患者在所述施用时具有60kg至100kg的体重，则每次施用约35mg至55mg，优选地约45mg；或者
3) 如果所述儿科患者在所述施用时具有大于100kg的体重，则每次施用约80mg至100mg，优选地90mg。
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