TW202140553A - C5ar1抗體分子及其用途 - Google Patents

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布萊恩 布斯
布帕希 拉瑪克里斯南
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格高里 貝比卡克
查克里 席里弗
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Abstract

本發明揭示特異性結合於C5aR1之抗體分子。該等抗體分子可用於治療、預防及/或診斷病症，諸如ANCA血管炎。

Description

C5AR1抗體分子及其用途
抗嗜中性白血球細胞質自體抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody；ANCA)相關血管炎(AAV)為一種自體免疫疾病，其特徵為小尺寸及中等尺寸血管之發炎及破壞以及針對髓過氧化酶之循環抗體(MPO-ANCA)或針對蛋白酶3之循環抗體(PR3-ANCA)的存在。AAV影響各種器官，但最常影響腎臟，其中＞75%之患者特徵為快速進行性腎絲球腎炎。強效過敏毒素(補體成分5a (C5a))促進嗜中性白血球之趨化性及活化，其為由III型超敏反應驅動之發炎性疾病(諸如ANCA血管炎)的關鍵驅動因子。
需要開發用於治療、預防及診斷與C5及其受體(例如補體5受體1 (C5aR1))相關之各種病症的新方法，該等病症包括ANCA血管炎及共有類似疾病機制的其他病症。
本發明尤其提供對C5aR1具有增加之特異性的抗C5aR1抗體及此類抗體在有效治療與C5及其受體相關之疾病或病症中之治療性用途，該等疾病或病症諸如ANCA血管炎、典型溶血性尿毒症候群、年齡相關黃斑變性、類風濕性關節炎、敗血症、重度燒傷、抗磷脂症候群、哮喘、狼瘡性腎炎、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)及慢性阻塞性肺病。如本文所描述，本發明部分基於鑑別結合於C5aR1之位點I及/或位點II上之某些區且與C5aR2或任何其他G蛋白偶聯受體具有顯著降低之交叉反應性的一類新穎抗C5aR1特異性抗體。特定言之，本發明之抗C5aR1抗體的特徵在於對C5aR1具有高結合親和力(例如具有小於50 nM之KD )以及與C5aR2具有最小交叉反應性。此為顯著的，因為本發明之C5aR1抗體允許在高C5a濃度存在下強力抑制C5aR1信號傳導。因此，相對於其他抗C5aR1抗體或C5a抗體，本發明之C5aR1抗體可以較低劑量使用以達成治療效果。此藉由在如本文所描述之功能分析中觀測到的相對於先前技術抗體出人意料地高的效能證實。此外，本發明之高效位點I C5aR1抗體彼此競爭位點I，且本發明之高效位點II C5aR1抗體彼此競爭位點II。另外，本發明提供藉由靶向C5aR1之位點I及位點II兩者來抑制C5aR1及/或C5a信號傳導之方法及組合物。同時靶向位點I及位點II顯著增強抑制活性。舉例而言，位點I抗體與位點II抗體之組合或雙特異性抗體(例如雙互補位)顯著增強活性，但兩種位點II抗體或兩種位點II抗體並未顯著增強活性。本發明之抗C5aR1抗體具有補體介導之疾病及病症，尤其ANCA血管炎之更強效治療的前景。
為便阻斷嗜中性白血球至局部部位之吸引，抑制嗜中性白血球活化以及血管破壞，用於治療性干預之C5a-C5aR1軸係備受關注的。本文所揭示之組合物及方法包括投與C5aR1拮抗劑之步驟以及治療需要此類治療之個體的方法。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含具有本文所揭示之序列的重鏈可變區(VH)及/或具有本文所揭示之序列的輕鏈可變區(VL)。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及/或輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其中之每一者與表2A中所描述之VH之HCDR1、HCDR2及HCDR3分別相差不超過1、2、3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性，及/或其中該VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中之每一者與表2B中所描述之VL之LCDR1、LCDR2及LCDR3分別相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
在一些實施例中，VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其中之每一者與表1A中所描述之VH之HCDR1、HCDR2及HCDR3分別相差不超過1、2、3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
在一些實施例中，VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其中之每一者與表3A中所描述之VH之HCDR1、HCDR2及HCDR3分別相差不超過1、2、3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
在一些實施例中，VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中之每一者與表1B中所描述之VL之LCDR1、LCDR2及LCDR3分別相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
在一些實施例中，VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中之每一者與表3B中所描述之VL之LCDR1、LCDR2及LCDR3分別相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：(i) HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 601-661中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 721-781中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；及/或(iii) HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 841-901中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；及/或其中該VL包含：(i) LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 662-720中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 782-840中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；及/或(iii) LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 902-960中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1456之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1457之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1458之胺基酸序列之HCDR3；其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 1459之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1460之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1461之胺基酸序列之LCDR3。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至D18。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至G12。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8、D10、Y11、Y14及/或D15。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性；且其中該VL與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少70%一致性。
在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少75%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少78%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少82%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少85%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少87%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少90%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少92%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少95%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少97%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少98%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有至少99%一致性的重鏈可變區(VH)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 481-541中之任一者之胺基酸序列具有100%一致性的重鏈可變區(VH)。
在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少68%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少70%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少72%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少75%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少78%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少82%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少85%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少87%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少90%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少92%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少95%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少97%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少98%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有至少99%一致性的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，抗體分子包含與SEQ ID NO: 542-600中之任一者之胺基酸序列具有100%一致性的輕鏈可變區(VL)。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含與SEQ ID NO: 536之胺基酸序列具有至少80%一致性的胺基酸序列；且其中該VL包含與SEQ ID NO: 595之胺基酸序列具有至少70%一致性的胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 536之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 595之胺基酸序列之VL。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1462之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1463之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1464之胺基酸序列之HCDR3；其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 1465之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1466之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1467之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 723之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 843之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 783之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之LCDR3。
在一個實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列之VL。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 611之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 731之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 851之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 671之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 911之胺基酸序列之LCDR3。
在一些實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列之VL。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基R175至G189。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P183。
在一些實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P184。
在一些實施例中，其中抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E178至P183。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 612相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 732相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；及HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 852相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；且其中該VL包含：LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 672相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 792相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；及LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 912相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含與SEQ ID NO: 492之胺基酸序列具有至少80%一致性的胺基酸序列；且其中該VL包含與SEQ ID NO: 552之胺基酸序列具有至少70%一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列之VL。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 722之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 842之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 662之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 782之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之LCDR3。
在一些實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列之VL。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 617之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 737之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 857之胺基酸序列之HCDR3；且其中該VL包含：包含SEQ ID NO: 677之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 797之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 917之胺基酸序列之LCDR3。
在一些實施例中，抗體分子包含：包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列之VL。
在一些實施例中，抗體分子減少(例如抑制或阻斷) C5a至C5aR1之局部增濃。
在一些實施例中，抗體分子以小於約100 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約90 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約80 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約75 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約70 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約65 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約60 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約60 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約55 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約50 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約45 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約40 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約35 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約30 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約25 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約20 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約15 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約10 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約8 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約5 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約3 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約1 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約0.5 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約0.1 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約100 pM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約80 pM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約50 pM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約25 pM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以小於約10 pM之解離常數(KD )結合於C5aR1。
在一些實施例中，抗體分子以介於1 pM與500 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於5 pM與100 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於10 pM與50 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於500 pM與10 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於1 nM與10 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於1 nM與50 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。在一些實施例中，抗體分子以介於10 nM與50 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。
在一些實施例中，抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
在一些實施例中，抗體分子能夠結合於嗜中性白血球。
在一些實施例中，抗體分子不結合於或實質性地不結合於C5aR2或其他GPCR。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子包含：第一免疫球蛋白可變區，其結合於第一抗原決定基；及第二免疫球蛋白可變區，其結合於第二抗原決定基；其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上，包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基；且其中該第二抗原決定基位於C5aR1之位點I上，包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基。
在一些實施例中，多特異性抗體分子包含結合於SEQ ID NO: 1450中之胺基酸殘基R175至G189之第一免疫球蛋白可變區。
在一些實施例中，多特異性抗體分子包含結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至D18之第二免疫球蛋白可變區。
在一些實施例中，多特異性抗體分子包含第一免疫球蛋白可變區，其與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3；且其中第二免疫球蛋白可變區與包含以下之C5aR1抗體分子競爭：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之多特異性抗體分子，其中該抗體分子包含：第一免疫球蛋白可變區，其結合於第一抗原決定基；及第二免疫球蛋白可變區，其結合於第二抗原決定基；其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上；其中該第一免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3；其中該第二抗原決定基位於C5aR之位點I上；且其中該第二免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之多特異性抗體分子，其中該抗體分子包含：第一免疫球蛋白可變區，其結合於第一抗原決定基；及第二免疫球蛋白可變區，其結合於第二抗原決定基；其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上；其中該第一免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 1462之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1463之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1464之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 1465之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1466之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1467之胺基酸序列之LCDR3；其中該第二抗原決定基位於C5aR之位點I上；且其中該第二免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 1456之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1457之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1458之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 1459之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1460之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1461之胺基酸序列之LCDR3。
在一些實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性或雙互補位抗體。
在一些實施例中，多特異性抗體為雙特異性或雙互補位抗體分子，其包含對第一抗原決定基具有結合特異性的半抗體或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性的半抗體或其片段。
在一些實施例中，多特異性抗體為雙特異性或雙互補位抗體分子，其包含對第一抗原決定基具有結合特異性的scFv或其片段。
在一些實施例中，多特異性抗體為雙特異性或雙互補位抗體分子，其包含對第二抗原決定基具有結合特異性的scFv或其片段。
在一些實施例中，多特異性抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
在一些實施例中，多特異性抗體分子能夠結合於嗜中性白血球。
在一些實施例中，多特異性抗體分子不結合於或實質性地不結合於C5aR2或其他GPCR。
在一個態樣中，本文描述一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之抗體分子且視情況進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個態樣中，本文描述一種組合，其包含本發明之抗體分子及第二治療劑。
在一些實施例中，組合包含能夠結合於C5aR1上之位點I的抗體分子及能夠結合於C5aR1上之位點II的抗體分子。
在一些實施例中，組合包含抗體Ab 329及抗體Ab583。
在一些實施例中，該第二治療劑包含小分子(例如，阿伐可泮(avacopan))。
在一些實施例中，組合包含第二抗體分子。
在一些實施例中，組合包含為本文所描述之抗體分子的第二抗體分子。
在一些實施例中，該第二抗體分子係選自抗體3C5、7F3或7h3。
在一個態樣中，本文描述一種核酸分子，其包含編碼本文所描述之抗體分子的核苷酸序列。
在一個態樣中，本文描述一種載體，其包含本文所描述之核酸抗體分子。
在一個態樣中，本文描述一種宿主細胞，其包含本文所描述之核酸分子。
在一個態樣中，本文描述一種產生抗C5aR1抗體分子之方法，該方法包含在允許產生抗體分子之條件下培養宿主細胞，從而產生抗體分子。
在一個實施例中，該方法進一步包含分離抗體分子。
在一個態樣中，治療疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本文所描述之抗體分子、本文所描述之醫藥組合物或本文所描述之組合，從而治療該病症。
在一些實施例中，該病症為C5aR1相關病症(例如與C5aR1活化相關)。
在一些實施例中，該病症為自體免疫病症。
在一些實施例中，該病症為類風濕性關節炎。
在一些實施例中，該病症為腎臟病症。
在一些實施例中，該病症為ANCA血管炎或狼瘡。
在一些實施例中，該病症為癌症。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與第二治療劑。
在一個態樣中，本文描述一種調節(例如降低) C5aR1活性之方法，該方法包含使細胞或有需要之個體與有效量的本文所描述之抗體分子、本文所描述之醫藥組合物或所描述組合接觸，從而調節(例如降低)該C5aR1活性。
在一些實施例中，C5aR1活性係在活體外、離體或活體內調節。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基，且其中該抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之鈣釋放。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之CD11b表現。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基，且其中該抗體分子結合人類嗜中性白血球上之C5aR1。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基，且其中該抗體分子實質性地不結合C5aR2或其他GPCR。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之鈣釋放。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之CD11b表現。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子結合人類嗜中性白血球上之C5aR1。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子實質性地不結合C5aR2或其他GPCR。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I及位點II上之抗原決定基，其中位點I及位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449、1452及1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I及位點II上之抗原決定基，其中位點I及位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449、1452及SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之鈣釋放。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I及位點II上之抗原決定基，其中位點I及位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449、1452及1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子減少C5a誘導之CD11b表現。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I及位點II上之抗原決定基，其中位點I或位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449、1452及1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子結合人類嗜中性白血球上之C5aR1。
在一個態樣中，本文描述一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I及位點II上之抗原決定基，其中位點I及位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449、1452及1450之胺基酸殘基，且其中該抗體分子實質性地不結合C5aR2或其他GPCR。
相關申請案之交叉參考
本申請案係對於2020年1月13日申請之美國臨時申請案第62/960,544號之申請專利範圍優先權，該申請案之揭示內容特此以全文引用之方式併入。
本發明尤其提供可在高C5a濃度存在下有效抑制C5a-C5aR抑制且阻斷C5a信號傳導之抗C5aR1抗體。另外，本發明提供藉由靶向C5aR1之位點I及位點II兩者來抑制C5aR1及/或C5a信號傳導之方法及組合物。同時靶向位點I及位點II顯著增強抑制活性。
本文中之揭示內容至少部分地基於鑑別抑制可溶性C5a與C5aR1結合及/或信號傳導之拮抗性抗體分子。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，本文所描述之抗體分子具有以下特徵中之一或多者：靶向C5aR1上在空間上阻斷C5a結合且異位阻止C5aR1採用信號傳導構形的抗原決定基；強結合親和力/親合力及緩慢解離速率以防止C5a競爭及位移；與結構上同源之C5aR2或其他GPCR沒有實質交叉反應性；缺乏預防表現C5aR1之細胞發生細胞毒性作用的Fc效應功能；或與小分子拮抗劑相比，允許延長治療效果之有利生物物理學、藥物動力學及/或生物分佈特性。 C5a/C5aR1 相互作用
C5a與C5aR1之結合為補體路徑中可具有多效性作用之末端事件，其中一個主要後果為白血球(包括但不限於嗜中性白血球)之遷移、運輸及/或活化。藉由靶向C5aR1信號傳導之最終步驟，補體系統之其餘部分可保持完全功能性。藉由小分子異位拮抗劑CCX168 (阿伐可泮)阻斷C5aR1已在臨床上驗證且在III期臨床試驗中用於患有ANCA血管炎之患者。本文所描述之抗體分子可至少部分藉由抑制(例如阻斷) C5aR1信號傳導及後續白血球至發炎部位之趨化性及活化來減少異常發炎及/或組織損傷。靶向C5aR1之抗體治療劑提供特異性阻斷C5a/C5aR1信號傳導(例如在高C5a濃度存在下阻斷C5a信號傳導)之方法。另外，抗體分子之生物物理學特性、生物分佈及/或PK特性通常優於小分子藥物，例如延長血清半衰期及降低投與頻率、高特異性及/或親和力及/或有利的可發展性概況。此外，許多靶向GPCR之小分子由於保守典型結構及少量接觸殘基而常常在多種GPCR上具有混雜性。抗體可藉由跨構形景觀與多個觸點接合而提供經改良之特異性。
由於C5a之雙互補位性質，其獨立地結合於C5aR1之兩個不同區域，藉由C5aR1與靶向結合位點I及位點II之雙互補位抗體之接合的拮抗性模擬可提供抑制C5a信號傳導之強效策略。舉例而言，位點I及位點II之接合可藉由原位阻斷兩個C5a結合位點而提供最強有效的拮抗作用且可能增加親合力及/或交聯受體。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，藉由單個雙互補位抗體進行之位點I及位點II之分子內或分子間接合可掩蔽多個(例如所有) C5a結合位點，同時亦增加抗體分子之解離速率及滯留時間。嗜中性白血球之生命期經估計為小於24小時；因此，咸信在一些實施例中，具有較長滯留時間之抗體分子可在佔據C5aR1後持續細胞之生命期。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，與用於改良藥效學(PD)之小分子拮抗劑相比，本文所描述之抗體分子可由於改良之滯留時間而具有改良之特性(例如改良之標靶接合、藥物動力學(PK)及功效)。
本文揭示以高親和力及特異性結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之抗體分子。有利地，本文所描述之若干抗體分子具有改良的降低(例如抑制、阻斷或中和) C5aR1之一或多種生物活性的能力。亦提供編碼抗體分子之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組及用於製備抗體分子之方法。本文中所揭示之抗體分子及醫藥組合物可用於(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)治療、預防及/或診斷病症及病狀，例如與C5aR1相關之病症及病狀，例如ANCA血管炎。 定義
如本文所使用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如至少一個)文法對象。
除非上下文另外明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。
「約」及「大約」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之20百分比(%)以內，通常在10%以內，且更通常在5%以內。
本文揭示之組合物及方法涵蓋具有指定序列或與其實質上一致或相似的序列(例如與指定序列至少85%、90%、95%或更多一致的序列)的多肽及核酸。
在胺基酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指代第一胺基酸含有足夠或最小數目之如下胺基酸殘基：i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，含有與參考序列(例如，本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之共同結構域的胺基酸序列。
在核苷酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指第一核酸序列含有足夠或最小數目的與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致的核苷酸，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同的結構多肽域或共同的功能多肽活性。舉例而言，與參考序列(例如，本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之核苷酸序列。
術語「功能變異體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列，或由實質上一致之核苷酸序列編碼，且能夠具有天然存在之序列之一或多種活性之多肽。
序列之間的同源性或序列一致性(該等術語在本文中可互換使用)如下進行計算。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的來比對序列(例如，可將空位引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一者或兩者中以用於最佳比對，且出於比較目的可忽略非同源序列)。在一典型實施例中，出於比較目的所比對之參考序列之長度為參考序列長度之至少30%，例如至少40%、50%、60%，例如至少70%、80%、90%、100%。隨後比較相對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。若第一序列中之位置被與第二序列中之相應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據，則分子在該位置處一致。
在考慮到需要引入以供用於最佳比對兩個序列的空位之數目及各空位之長度的情況下，該兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之一致位置之數目的函數。
可使用數學演算法達成序列比較及測定兩個序列之間的一致性百分比。在一實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch ((1970)J. Mol. Biol. 48:444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及空位權重16、14、12、10、8、6或4及長度權重1、2、3、4、5或6來測定。在某些實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣以及空位權重40、50、60、70或80及長度權重1、2、3、4、5或6來測定。一種適合的參數集合(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用空位罰分12、空位擴展罰分4及讀框轉移空位罰分5。
亦可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12及空位罰分4來測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文所描述之核酸及蛋白質序列可用作「查詢序列」以對照公共資料庫進行搜尋，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類搜索可使用Altschul等人(1990)J. Mol. Biol. 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸搜尋可用NBLAST程式，分數=100，字長=12來進行，以獲得與本文中所描述之核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程式，得分=50，字長=3來進行，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得出於比較目的之空位式比對，可如Altschul等人, (1997)Nucleic Acids Res. 25:3389-3402中所描述使用空位式BLAST。使用BLAST及空位式BLAST程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文中所使用，術語「在低嚴格度、中等嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於進行雜交反應之指導可見於Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中，其以引用之方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可以使用任一者。本文所提及的特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃ (對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌兩次；2)中等嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC，隨後在60℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC，隨後在65℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5 M磷酸鈉、7% SDS，隨後在65℃用0.2× SSC、1% SDS洗滌一或多次。除非另外指定，否則極高嚴格度條件4)為適合的條件及應使用的條件。
應理解，本文所描述之分子可具有對其功能無實質性影響的其他保守性或非必需胺基酸取代。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能性與酸官能性且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在的胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異型側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之所有立體異構體。如本文所使用，術語「胺基酸」包括D-光學異構體或L-光學異構體與肽模擬物。
「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈的，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分結合。多肽可以自天然來源中分離，可以藉由重組技術自真核或原核宿主產生，或可以為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換使用。其指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物形式，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可進一步在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而修飾。核酸可為重組聚核苷酸，或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式與另一聚核苷酸連接。
如本文所使用，術語「分離」係指自原始或原生環境(例如，若其天然存在，則為天然環境)移除的物質。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人類干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。此類聚核苷酸可為載體之一部分及/或此類聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍為經分離的，因為此類載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在一實施例中，如本文所使用，術語「治療」例如病症(例如本文所描述之病症)意謂在投與抗體分子時，與從未投與抗體分子相比，患有病症(例如本文所描述之病症)及/或經歷病症(例如本文所描述之病症)之症狀之個體(例如人類)之症狀嚴重程度將降低及/或更快地康復。在治療個體之病症之後，可使用例如尿液測試、血液測試、碘酞酸鹽清除測試或成像(例如超音波、X射線或膀胱鏡檢)之其他分析來監測患者之治療，或偵測病症之症狀之存在(或不存在)。治療可例如部分或完全緩解、改善、減輕、抑制或降低病症(例如本文所描述之病症)之影響或症狀、特徵及/或起因之一或多種臨床表現之嚴重程度，及/或降低其發病率，及視情況延遲其發作。在一實施例中，治療係用於未呈現病症(例如本文所描述之病症)之某些病徵之個體，及/或僅呈現病症(例如本文所描述之病症)之早期病徵之個體。在一實施例中，治療係用於呈現病症(例如本文所描述之病症)之一或多種確定病徵之個體。在一實施例中，治療係用於診斷為患有病症(例如本文所描述之病症)之個體。
如本文所使用，術語「預防」病症(例如本文所描述之病症)意謂若個體(例如人類)接受抗體分子，則該個體不太可能患有該病症(例如本文所描述之病症)。
本文中之組合物及方法之各種態樣進一步詳細描述於下文中。其他定義闡述於整個說明書中。C5aR1
C5aR1 (補體成分5a受體1)，亦被稱作補體5a受體1、C5a受體、分化簇88 (CD88)或C5a過敏毒素趨化性受體1，係由補體C5a受體1 (C5AR1 )基因編碼之G蛋白偶聯受體。大部分GPCR分子隨機分佈在細胞表面上且大部分A類GPCR為單體。C5aR1屬於GPCR A類，但有可能作為寡聚物存在。寡聚GPCR分子可在其各別拮抗劑結合時變為單體，表明寡聚可能歸因於非特異性相互作用。C5aR1為補體成分5a (C5a)之受體且在多種生物過程中起作用，諸如調節發炎反應、肥胖症、發育及癌症。C5aR1廣泛表現於例如粒細胞(例如嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球及肥大細胞)及不成熟樹突狀細胞中以及腦、肺、心臟、腎臟、肝臟、卵巢及睪丸中。C5aR1亦存在於質膜上。每細胞之C5受體的數目顯著較高，每白血球高達約200,000個位點。
C5a對C5aR1具有高親和力，量測值介於低奈莫耳至低皮莫耳之範圍內。由於低分子量，故速率較快(約4.8e8 M-1 min-1 )。C5aR1對嗜中性白血球之Kd通常在低奈莫耳至高皮莫耳之範圍內(視分析形式及G-蛋白質之存在而定)。對於G-蛋白質信號傳導通常僅需要1至2秒接合，其支持C5aR1抑制劑(例如本文所描述之抗體分子)具有較高滯留時間之重要性。GPCR可具有將在其活性程度(例如，非二進位)方面變化的多種構形狀態。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，本文所描述之抗體分子可使能量偏移以在接合時有利於非活性狀態。
C5aR1為1類G偶聯蛋白受體(GPCR)，其具有典型GPCR結構，包括7個跨膜螺旋、4個細胞外域及4個細胞內域。C5aR1包含兩個暴露於細胞外環境之區域，該兩個區域涉及其與C5a配體之相互作用。在本文中稱為「位點I」的一個區域通常包含C5aR1之N端殘基(例如N端37個殘基)。位點I通常形成可撓性無規則線圈結構。在一實施例中，位點I包含MNSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD (SEQ ID NO: 1449)之胺基酸序列或由其組成。在一實施例中，結合於位點I之抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1449或由SEQ ID NO: 1449組成之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，位點I包含MDSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD (SEQ ID NO: 1452)之胺基酸序列或由其組成。在一實施例中，結合於位點I之抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1452或由SEQ ID NO: 1452組成之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。結合於位點I之抗體分子通常可結合於位點I中之所有殘基或其子集。舉例而言，結合於位點I之抗體分子與位點I中之一或多個殘基接觸。在一實施例中，位點I通常包含多個硫酸化殘基(例如硫酸化酪胺酸殘基)及多個Asp殘基。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，位點I藉由結合於C5a作為C5aR1蛋白質之其餘部分的可撓性延伸段而將C5a募集至受體，藉此增濃圍繞表現C5aR1之細胞之C5a的局部濃度。
C5aR1包含三個細胞外環(ECL)，在此處被稱作細胞外環1 (ECL1)、細胞外環2 (ECL2)及細胞外環3 (ECL3)。ECL1包含C5aR1之殘基94至110且由SEQ ID NO: 1453之胺基酸序列定義。ECL2包含C5aR1之殘基175至200且由SEQ ID NO: 1450之胺基酸序列定義。ECL3包含C5aR1之殘基266至282且由SEQ ID NO: 1454之胺基酸序列定義。C5aR1之某些胺基酸具有天然變異體，諸如N2D及N279K。
在本文中稱為「位點II」的第二區域可包含三個細胞外環(例如ECL1、ECL2及ECL3)及形成C5aR1之前庭的跨膜殘基。位點II通常包含ECL 2且視情況包含形成C5aR1之前庭的跨膜殘基，包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸序列。結合於位點II之抗體分子通常可結合於位點II中之所有殘基或其子集。舉例而言，結合於位點II之抗體分子與位點II中之一或多個殘基接觸。類似地，結合於ECL1、ECL2及/或ECL3之抗體分子與ECL1、ECL2及/或ECL3中之一或多個殘基接觸。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1及ECL2。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2及ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1及ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1、ECL2及ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2，但不結合於或實質性地不結合於ECL1及/或ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1，但不結合於或實質性地不結合於ECL2及/或ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2，但不結合於或實質性地不結合於ECL1及/或ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2且結合於ECL1及/或ECL3中之一或多個殘基。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1及ECL2，但不結合於或實質性地不結合於ECL3。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL1及ECL3，但不結合於或實質性地不結合於ECL2。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子結合於ECL2及ECL3，但不結合於或實質性地不結合於ECL1。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子進一步結合一或多個跨膜殘基(例如，形成前庭區域之跨膜殘基)。在一實施例中，結合於位點II之抗體分子不結合於或實質性地不結合於一或多個跨膜殘基(例如，形成前庭區域之跨膜殘基)。ECL2通常包含暴露於溶劑之Phe及Tyr殘基。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，C5a結合於位點II對於藉由C5aR1活化下游信號傳導至關重要。
促效劑結合於細胞外域之能量向跨膜及細胞內域傳輸異位構形變化，從而允許G-蛋白質結合及信號傳導。C5aR1具有兩種已知促效劑：C5a及C5adesArg 。C5a在血清中具有較短半衰期，此係因為C端精胺酸藉由羧肽酶N快速裂解而形成C5adesArg ，該C5adesArg 以減小之親和力結合於C5aR1且呈現經偏置之信號傳導。不同於C5a，C5adesArg 不傳信β-抑制蛋白路徑且不刺激顆粒球釋放。然而，C5adesArg 確實刺激嗜中性白血球趨化性，因此亦關注阻斷C5adesArg 結合以防止嗜中性白血球遷移至發炎部位。C5adesArg 信號傳導有利於趨化性且不易於去敏(例如，嗜中性白血球繼續遷移直至到達高濃度C5a，而非C5adesArg )。在一實施例中，阻斷C5a結合之正構拮抗劑(例如，如本文所描述之抗體分子)亦抑制(例如阻斷) C5adesArg 結合。在一些實施例中，在發炎部位處需要抑制C5a結合同時在外圍處需要抑制C5adesArg ，且可防止嗜中性白血球遷移至發炎部位。靶向C5aR1通常不影響膜攻擊複合物路徑(C5b)。
C5a/C5aR1信號傳導通常涉及以下步驟：受體識別、活化及信號傳導。C5a與C5aR1接合涉及以逐步方式結合於兩個位點(在本文中有時稱為位點I及位點II)。C5a首先與C5aR1之N端域上之位點I接合，該相互作用主要藉由N端上之硫酸化酪胺酸及酸性殘基與C5a上之鹼性殘基驅動。用位點II上之鹼性殘基(例如位於C5aR1之第二細胞外環(ECL2)上之鹼性殘基)及C5a上之酸性殘基進行其他接觸。一旦完全接合，C5a之C端促進活化，其主要藉由C5a之C端上之末端精胺酸與C5aR1之位置282處之天冬胺酸驅動。C5a結合位點II為C5aR1信號傳導所必需，而位點I可不為所需的。一旦接合，活化藉由重排在跨膜螺旋3、6及7之間產生的接觸起始，該重排驅動G-蛋白質結合所需之C5aR1之細胞內側的異位構形變化。對於位點I及位點II對C5a接合及信號傳導之重要性的功能性驗證藉由靶向位點I或位點II之正構拮抗劑的存在而顯而易見。
人類C5aR1之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO: 1448)提供如下。＞ 人類 NP_001727.1 C5a 過敏毒素趨化性受體 1 [ 智人 ]
Figure 02_image001
例示性人類C5aR1序列SEQ ID NO: 1448之域及關鍵區域描繪於下文提供之經標註序列中。N端肽(殘基1至37)以粗體及斜體展示；跨膜螺旋殘基(殘基38至64、70至93、111至132、154至174、201至226、243至265及283至303)加底線；ECL1 (殘基94至110)、ECL2 (殘基175至200)及ECL3 (殘基266至282)以粗體展示而無斜體。某些胺基酸具有天然變異體(N2D及N279K)，下方展示為小寫字母。
Figure 02_image003
如本文所使用，當抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1時，其結合於或實質上結合於人類C5aR1之一或多種同功異型物，例如本文所描述之人類C5aR1之一或多種同功異型物。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於具有SEQ ID NO: 1448之胺基酸序列的人類C5aR1。
在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點I。例示性人類C5aR1位點I包含以下之胺基酸序列或由其組成：MNSFNYTTPDYGHYD DKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD (SEQ ID NO: 1449)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1449之至少5個(例如至少5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36或37個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。另一例示性人類C5aR1位點I包含以下之胺基酸序列或由其組成：MDSFNYTTPDYGHYD DKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD (SEQ ID NO: 1452)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1452之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1452之至少5個(例如至少5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36或37個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。
在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點II之ECL2。例示性人類C5aR1 ECL2包含以下或由以下組成：RVVREEYFPPKVLCGVDYSH DKRRER (SEQ ID NO: 1450) (核心抗原決定基區域加底線)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1450之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1450之至少5個(例如至少5、10、15、20、25、26或27個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1450之加底線部分之至少5個(例如至少5、10、15、16、17、18或19個)胺基酸(例如連續胺基酸)的區域。
在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點II之ECL1。例示性人類C5aR1 ECL1包含以下或由以下組成：TSIVQHHHWPFGGAACS (SEQ ID NO: 1453)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1453之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1453之至少5個(例如至少5、10、15、16或17個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。
在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點II之ECL3。例示性人類C5aR1 ECL3包含：SFLEPSSPTFLLLNKLD (SEQ ID NO: 1454)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1454之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1454之至少5個(例如至少5、10、15、16或17個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。另一例示性人類C5aR1 ECL3包含以下或由以下組成：SFLEPSSPTFLLLKKLD (SEQ ID NO: 1455)。在一實施例中，抗體分子結合於SEQ ID NO: 1455之胺基酸序列，或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之序列，或與其相比包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同胺基酸之序列。在一實施例中，抗體分子結合於包含SEQ ID NO: 1455之至少5個(例如至少5、10、15、16或17個)胺基酸(例如連續胺基酸)之區域。
小鼠C5aR1之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO: 1451)提供如下。 小鼠C5aR1 (SEQ ID NO: 1451)
Figure 02_image005
如本文所使用，當抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於C5aR1時，其結合於或實質上結合於C5aR1之一或多種同功異型物，例如本文所描述之C5aR1之一或多種同功異型物。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於具有SEQ ID NO: 1451之胺基酸序列的C5aR1。
如本文所使用，當抗C5aR1抗體分子不結合於或實質性地不結合於C5aR1時，其不結合於或實質性地不結合於C5aR1之一或多種同功異型物，例如本文所描述之C5aR1之一或多種同功異型物。在一實施例中，抗體分子不結合於或實質性地不結合於具有SEQ ID NO: 1451之胺基酸序列的C5aR1。抗原決定基
本文所描述之抗體分子可結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)上之抗原決定基。舉例而言，由本文所描述之抗體分子結合之抗原決定基可包括一或多個抗原決定基接觸點。
本文所描述之抗體分子可結合於C5aR1上之一或多個殘基。由本文所描述之抗體分子結合之胺基酸被定義為「抗原決定基」或「抗原決定基接觸點」。
在一些實施例中，本文所描述之抗體分子經設計以靶向由SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452定義之C5aR1之硫酸化N端肽或位點I。在一些實施例中，由本文所描述之抗體分子靶向的位點I殘基經硫酸化。在一些實施例中，胺基酸殘基T8 (蘇胺酸8)、D10 (天冬胺酸10)、Y11 (酪胺酸11)、Y14 (酪胺酸14)及/或D15 (天冬胺酸15)中之一或多者為關鍵位點I抗原決定基接觸點。在一些實施例中，胺基酸殘基T8 (蘇胺酸8)、D10 (天冬胺酸10)、Y11 (酪胺酸11)、Y14 (酪胺酸14)及/或D15 (天冬胺酸15)中之所有者皆為關鍵位點I抗原決定基接觸點。在一些實施例中，Y11及/或Y14處之硫酸化對於本文所描述之位點I抗體分子之結合至關重要。在一些實施例中，關於本文所描述之位點I抗體分子之結合，核心抗原決定基涵括SEQ ID NO: 1448之12個胺基酸T7至D18。在一些實施例中，關於本文所描述之位點I抗體分子之結合，核心抗原決定基涵括SEQ ID NO: 1448之胺基酸T8至D18。
C5a結合之初始接合位點；金黃色葡萄球菌(S. aureus ) CHIPS蛋白質結合N端肽，其與兩個硫酸化酪胺酸接觸，強力阻斷藉由C5a進行之C5aR1信號傳導；且位置11及14處之酪胺酸突變為苯丙胺酸顯著降低藉由C5a進行之C5aR1信號傳導之功能性；且硫酸根基團可提供強結合能以產生高親和力抗體。
在一些實施例中，本文所描述之抗體分子經設計以靶向由SEQ ID NO: 1450之胺基酸定義的位點II。在一些實施例中，涵蓋SEQ ID NO: 1448之R175至G189的胺基酸為用於本文所描述之位點II抗體分子之結合的核心抗原決定基。在一些實施例中，涵蓋SEQ ID NO: 1448之E180至P183的胺基酸為用於本文所描述之位點II抗體分子之結合的核心抗原決定基。在一些實施例中，涵蓋SEQ ID NO: 1448之E180至P184的胺基酸為用於本文所描述之位點II抗體分子之結合的核心抗原決定基。在一些實施例中，涵蓋SEQ ID NO: 1448之E178至P183的胺基酸為用於本文所描述之位點II抗體分子之結合的核心抗原決定基。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1448之殘基R35、H101、V176、V177、R178、E179、E180、Y181、F182、P183 P184、K185、L187、D191、193、H194、E266、P267、S268、F272、L273及/或K276中之一或多者對於本文所描述之位點II抗體之結合至關重要。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1448之殘基E180、Y181、F182及/或P183中之一或多者為用於本文所描述之位點II抗體之結合的關鍵抗原決定基。在一個實施例中，SEQ ID NO: 1448之胺基酸殘基W102對於本文所描述之位點II抗體之結合至關重要。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，本文所描述之抗體分子經設計以靶向C5aR1之位點II，此至少部分地係由於其為防止C5a C端對接至負責C5aR1信號傳導之結合袋中的正構抑制劑。
在一實施例中，本文所描述之抗體分子經設計以靶向C5aR1之位點I及位點II。在一實施例中，本文所描述之抗體分子經設計以靶向C5aR1位點I內之硫酸化N端肽及C5aR1位點II內之ECL2兩者。
在一實施例中，抗體分子接觸(例如結合於或實質上結合於) C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點I及/或位點II的一或多個殘基或一或多個區域。在一實施例中，抗體分子結合於包含C5aR1之ECL2或其部分的抗原決定基(例如位點II抗原決定基)。在一實施例中，抗體分子結合於包含C5aR1之ECL1或其部分的抗原決定基(例如位點II抗原決定基)。在一實施例中，抗體分子結合於包含C5aR1之ECL3或其部分的抗原決定基(例如位點II抗原決定基)。在一實施例中，抗體分子結合於包含硫酸化N端區之抗原決定基(例如硫酸化位點I抗原決定基)。在一實施例中，抗體分子結合於包含非硫酸化N端區之抗原決定基(例如非硫酸化位點I抗原決定基)。
在一實施例中，抗體分子結合於本文所描述之一或多個抗原決定基。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點II序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1450、1453、1454或1455中之任一者之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點II序列之核心抗原決定基區域，例如包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸1至20之核心抗原決定基區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多個殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1450、1453、1454或1455中之任一者之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之核心抗原決定基區域，例如包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸1至20之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個殘基(例如連續殘基)。 抗體分子
本文揭示結合於C5aR1之抗體分子或抗原結合片段。如上文所描述，本發明中之抗體抑制C5a與C5aR1之結合，從而抑制與功能異常C5a/C5aR1軸線路徑相關之疾病，諸如ANCA相關血管炎。
如本文所使用，術語「抗體分子」係指蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段，其包含至少一個免疫球蛋白可變域序列。術語「抗體分子」包括例如全長成熟抗體及抗體之抗原結合片段。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，從而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單可變域抗體、雙功能抗體(Dab) (二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之抗體產生。此等功能性抗體片段保留與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可以來自任何抗體類別，包括(但不限於) IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，及來自抗體之任何子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子可為單株或多株。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體分子可具有選自例如IgG1、IgG2 (針對例如SEQ ID NO: 1444、SEQ ID NO: 1445、SEQ ID NO: 1446、SEQ ID NO: 1447)、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體分子亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗原結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含兩個在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段，其由VH及CH1域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv (scFv)，參見例如Bird等人 (1988)Science 242:423-426；及Huston等人 (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883；(viii)單域抗體。此等抗體片段可使用任何適合方法(包括熟習此項技術者已知的若干習知技術)獲得，且可以與完整抗體相同之方式針對效用來篩選此等片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如，突變)以修飾抗體之特性(例如，以增加或減小以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFv)可經工程改造(參見例如Colcher, D.等人 (1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；及Reiter, Y. (1996)Clin Cancer Res 2:245-52)。單鏈抗體可以二聚合或多聚合以產生對相同靶蛋白之不同抗原決定基具有特異性的多價抗體。
本文揭示之抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然不含輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、大羊駝、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。根據一些態樣，單域抗體為天然存在之單域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 94/04678中。為清楚之故，來源於天然缺乏輕鏈之重鏈抗體的此可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。此類VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、大羊駝、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外之其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；亦涵蓋此類VHH。
VH及VL區可以再分成高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，其間散置有更保守的區域，稱為「構架區」(FR或FW)。如本文所使用之術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。如本文所使用，術語「構架」、「FW」及「FR」可互換使用。
構架區及CDR之範圍已由多種方法(參見Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號；Chothia, C.等人(1987)J. Mol. Biol. 196:901-917；及牛津分子AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用之AbM定義精確定義。大體參見例如蛋白質序列及抗體可變域之結構分析(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains)。在：抗體工程改造實驗室手冊(Antibody Engineering Lab Manual)(Duebel, S.及Kontermann, R.編, Springer-Verlag, Heidelberg)。在一實施例中，使用以下定義：重鏈可變域之CDR1之AbM定義及其他CDR之Kabat定義。在一實施例中，全部CDR均使用Kabat定義。此外，關於Kabat或AbM CDR所描述之實施例亦可使用Chothia高變環實施。各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR，自胺基端至羧基端依以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
如本文所用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可以形成免疫球蛋白可變域結構的胺基酸序列。舉例而言，序列可以包括天然存在之可變域之胺基酸序列的全部或一部分。舉例而言，序列可包括或可不包括一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他變化。
術語「抗原結合區」係指抗體分子中包含決定子之部分，該等決定子形成結合於抗原(例如C5aR1)或其抗原決定基之界面。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合區通常包括形成結合於抗原(例如C5aR1)之界面之一或多個環(具有至少例如四個胺基酸或胺基酸模擬物)。通常，抗體分子之抗原結合區包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用，其係指抗體分子干擾抗C5aR1抗體分子(例如本文所提供之抗C5aR1抗體分子)與標靶(例如C5aR1)結合的能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或標靶之異位調節)。可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)測定抗體分子能夠干擾另一抗體分子結合至標靶的程度，且因此判定是否可稱其競爭。在一實施例中，競爭結合分析為定量競爭分析。在一實施例中，當在競爭結合分析(例如本文所描述之競爭分析)中，第一抗C5aR1抗體分子與標靶之結合減少10%或更多，例如20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多時，該第一抗體分子被稱為與第二抗C5aR1抗體分子競爭結合於標靶。
如本文所使用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指具有單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物對於特定抗原決定基顯示單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術的方法(例如重組方法)產生。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)的蛋白質。HAMA在多種情形中可為有問題的，例如在重複投與抗體分子時，例如治療慢性或復發性疾病病狀時。由於抗體自血清之清除增強(參見例如Saleh等人,Cancer Immunol. Immunother. , 32:180-190 (1990))且亦由於潛在過敏反應(參見例如LoBuglio等人,Hybridoma , 5:5117-5123 (1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體變得潛在無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在一實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由任何適合的噬菌體呈現或組合方法產生。
用於產生抗體之各種噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(例如以下文獻中所描述：Ladner等人 美國專利第5,223,409號；Kang等人 國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人 國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人 國際公開案WO 92/20791；Markland等人 國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人 國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人 國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人 國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人 國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人 (1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人 (1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人 (1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人 (1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人 (1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人 (1991)Nature 352:624-628；Gram等人 (1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人 (1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人 (1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；及Barbas等人 (1991)PNAS 88:7978-7982，其內容皆以引用之方式併入本文中)。
在一實施例中，抗體分子為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中製備的抗體)，或非人類抗體，例如嚙齒動物(小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。在一實施例中，非人類抗體為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法為此項技術中已知的。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之基因轉殖小鼠產生。來自經所關注抗原免疫接種之此等轉殖基因小鼠之脾細胞用於產生融合瘤，該等融合瘤分泌針對來自人類蛋白質之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb (參見例如Wood等人 國際申請案WO 91/00906；Kucherlapati等人 PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人 國際申請案WO 92/03918；Kay等人 國際申請案92/03917；Lonberg, N.等人 1994Nature 368:856-859；Green, L.L.等人 1994Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L.等人 1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman等人 1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人 1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人 1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體皆屬於本發明內。非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中經修飾)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明內。
嵌合抗體可藉由任何適合的重組DNA技術產生。若干技術為此項技術中已知(參見Robinson等人, 國際專利申請公開案第WO1987/002671號；Akira等人, 歐洲專利申請公開案第184,187號；Taniguchi, M., 歐洲專利申請公開案第171,496號；Morrison等人, 歐洲專利申請公開案第173,494號；Neuberger等人, 國際專利申請公開案第WO 86/01533號；Cabilly等人 美國專利第4,816,567號；Cabilly等人 歐洲專利申請公開案第125,023號；Better等人 (1988Science 240:1041-1043)；Liu等人 (1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人, 1987,J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人 (1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人, 1987,Canc. Res. 47:999-1005；Wood等人 (1985)Nature 314:446-449；及Shaw等人, 1988,J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中至少一個或兩個，但通常全部三個受體CDR (重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體與脂多醣結合所需之數目的CDR。在一實施例中，供體將為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體將為人類構架或人類共有構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白被稱為「供體」且提供構架之免疫球蛋白被稱為「受體」。在一實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體架構通常為天然存在之(例如人類)構架或共同構架，或與其約85%或更高(例如90%、95%、99%或更高)一致的序列。
如本文所使用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成的序列(參見例如Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)。在蛋白質家族中，共同序列中之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同樣頻繁地出現，則共有序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
如上文所描述，抗體分子或其抗原結合片段可在特定殘基處結合C5aR1。舉例而言，在一些實施例中，抗體分子或其抗原結合片段可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)及/或位點II (SEQ ID NO: 1448)處結合C5aR1。
在一些實施例中，本文所揭示之C5aR1抗體顯示針對C5a介導之C5aR1信號傳導之拮抗活性，例如引起在C5a存在下抑制嗜中性白血球之鈣移動及趨化性。鑑別針對位點I之抗體及針對位點II之抗體兩者且針對其抑制C5a結合於C5aR1之能力進行選擇。評估約61種C5aR1拮抗性抗體且對其進行定序。序列概述於表1、2及3中。
在一些實施例中，本文中呈現之抗體包含AYAMS (SEQ ID NO: 1456)、SISTGGNTY (SEQ ID NO: 1457)及GYQRFSGFAY (SEQ ID NO: 1458)或其變異體。在一些情況下，SEQ ID NO: 1456-1458被稱為CDR。在一些實施例中，抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1456、1457及/或1458之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，包含SEQ ID NO: 1456、1457及/或1458之抗體結合由SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452定義之位點I。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1456、1457及/或1458為HCDR之部分。
在一些實施例中，本文中呈現之抗體包含RSSQSLVHSNGNTYLN (SEQ ID NO: 1459)、KVSNRLS (SEQ ID NO: 1460)及SQSTHVPYT (SEQ ID NO: 1461)。在一些情況下，SEQ ID NO: 1459-1461被稱為CDR。在一些實施例中，抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，包含SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461之抗體結合由SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452定義之位點II。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461為LCDR之部分。
在一些實施例中，本文中呈現之抗體包含NYWMH (SEQ ID NO: 1462)、YLNPSSGYTKY (SEQ ID NO: 1463)及SGGDNYGNPYYFDR (SEQ ID NO: 1464)或其變異體。在一些情況下，SEQ ID NO: 1462-1464被稱為CDR。在一些實施例中，抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1462、1463及/或1464之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，包含SEQ ID NO: 1462、1463及/或1464之抗體結合由SEQ ID NO: 1450或SEQ ID NO: 1452定義之位點II。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1462、1463及/或1464為HCDR之部分。
在一些實施例中，本文中呈現之抗體包含VHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 1465)、YLNPSSGYTKY (SEQ ID NO: 1466)及SGGDNYGNPYYFDR (SEQ ID NO: 1467)或其變異體。在一些情況下，SEQ ID NO: 1466-1467被稱為CDR。在一些實施例中，抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1465、1466及/或1467之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，包含SEQ ID NO: 1465、1466及/或1467之抗體結合由SEQ ID NO: 1450或SEQ ID NO: 1452定義之位點II。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1465、1466及/或1467為LCDR之部分。
在一些實施例中，抗C5aR1抗體包含連接於Fc域之Fab，其包含兩個重鏈及兩個輕鏈。各重鏈及輕鏈包含重鏈可變區(HCVR或VH)及輕鏈可變區(LCVR或VL)。重鏈及輕鏈亦包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 656、776、896、715、955及/或835之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 536之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 536之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 595之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 595之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab583可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab66，其包含：包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 723之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 843之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 783之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 603、723、843、663、783及/或903之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 483之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 543之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab66可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab322，其包含：包含SEQ ID NO: 611之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 731之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 851之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 671之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 791之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 911之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 611、731、851、671、791及/或911之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 491之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 551之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab322可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab329，其包含：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 612、732、852、672、792及/或912之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 492之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 552之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab329可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab336v2，其包含：包含SEQ ID NO: 617之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 737之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 857之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 677之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 797之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 917之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 617、737、857、677、797及/或917之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 497之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 557之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab336v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab11v2，其包含：包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 722之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 842之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 662之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 782之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 602、722、842、662、782及/或902之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 482之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 542之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab11v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含：包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 416之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 176、296、416、235、355及/或475之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab583可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab66，其包含：包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 423之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 123、243、363、183、303及/或423之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab66可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab322，其包含：包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 131、251、371、191、311及/或431之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab322可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab329，其包含：包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 132、252、372、192、312及/或432之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab329可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab336v2，其包含：包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 377之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 137、257、377、197、317及/或437之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 17之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab336v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab11v2，其包含：包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 122、242、362、182、302及/或422之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab11v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含：包含SEQ ID NO: 1136之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1256之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1376之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1195之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1315之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1435之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1136、1256、1376、1195、1315及/或1435之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 1016之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1016之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab583，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1075之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1075之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab583可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab66，其包含：包含SEQ ID NO: 1082之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1202之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1322之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1143之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1263之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1383之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1082、1202、1322、1143、1263及/或1383之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 962之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 962之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab66，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1023之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1023之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab66可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab322，其包含：包含SEQ ID NO: 1091之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1211之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1331之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1151之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1271之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1391之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1091、1211、1331、1151、1271及/或1391之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 971之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 971之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab322，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1031之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1031之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab322可在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab329，其包含：包含SEQ ID NO: 1092之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1212之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1332之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1152之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1272之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1392之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1092、1212、1332、1152、1272及/或1392之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 972之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 972之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab329，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1032之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1032之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab329可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab336v2，其包含：包含SEQ ID NO: 1097之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1217之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1337之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1157之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1277之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1397之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1097、1217、1337、1157、1277及/或1397之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 977之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 977之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab336v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1037之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1037之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab336v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為抗體Ab11v2，其包含：包含SEQ ID NO: 1082之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1202之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1322之胺基酸序列之HCDR3；以及包含SEQ ID NO: 1142之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1262之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1382之胺基酸序列之LCDR3；或包含與SEQ ID NO: 1082、1202、1322、1142、1262及/或1382之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的序列。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變重鏈，該可變重鏈包含SEQ ID NO: 962之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 962之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子為Ab11v2，其包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含SEQ ID NO: 1022之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1022之胺基酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在一些實施例中，Ab11v2可在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表1A、2A或3A中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表1B、2B或3B中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表1A、2A或3A中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表1C中所列)之VH的一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表1B、2B或3B中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表1C中所列))之VL區之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子能夠結合於或實質上結合於人類C5aR1。在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以小於約100 nM、通常約10 nM、且更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD)結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以慢於1×10-4 、5×10-5 或1×10-5 s -1 之Koff 結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以快於1×104 、5×104 、1×105 或5×105 M -1 s -1 之Kon 結合於C5aR1。
在一實施例中，抗體分子能夠結合於或實質上結合於人類C5aR1。在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以小於約100 nM、通常約10 nM、且更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以慢於1×10-4 、5×10-5 或1×10-5 s-1 之Koff 結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以快於1×104 、5×104 、1×105 或5×105 M-1 s-1 之Kon 結合於C5aR1。
在一實施例中，如藉由本文所描述之方法所測定(例如針對無抗體對照標準化)，抗體分子抑制人類C5aR1與人類C5a之結合達50%或更高，例如60%或更高、70%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、98%或更高、99%或更高或100%。
抗體可藉由任何適合的方法及此項技術中已知之若干種此類方法人類化(參見例如Morrison, S. L., 1985,Science 229:1202-1207，Oi等人, 1986,BioTechniques 4:214，及Queen等人 US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，其內容均以引用之方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或所有CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539；Jones等人 1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人 1988Science 239:1534；Beidler等人 1988J. Immunol. 141:4053-4060；Winter US 5,225,539，以上所有者之內容特此明確地以引用的方式併入。Winter描述可用於製備人類化抗體的CDR移植方法(英國專利申請案GB 2188638A，1987年3月26日申請；Winter US 5,225,539)，此案之內容明確地以引用的方式併入。
亦提供其中特定胺基酸已經取代、缺失或添加的人類化抗體。用於選擇供體胺基酸的準則描述於例如US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12行至第16行，其內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化的其他技術描述於1992年12月23日公開的Padlan等人 EP 519596 A1中。
在一實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2 (例如IgG2a)、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變，例如經突變以修改抗體分子之特性(例如以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一實施例中，抗體分子具有效應功能且可固定補體。在另一實施例中，抗體分子不募集效應細胞或固定補體。在某些實施例中，抗體分子具有降低的結合Fc受體的能力或無結合Fc受體的能力。舉例而言，其可為不支持與Fc受體結合的同型或次型片段或其他突變，例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
在一實施例中，改變抗體分子之恆定區。用於改變抗體恆定區之方法為此項技術中已知的。可藉由用不同殘基置換抗體之恆定部分中之至少一個胺基酸殘基來產生功能改變，例如對效應子配體(諸如細胞上之FcR)或補體之C1成分的親和力改變的抗體分子(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，其中所有者之內容均在此以引用的方式併入)。亦涵蓋人類IgG4中使抗體結構穩定之胺基酸突變，諸如S228P (EU命名法，在Kabat命名法中為S241P)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似變化類型。
在一實施例中，抗體分子中之僅有的胺基酸為典型胺基酸。在一實施例中，抗體分子包含天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及/或前述中之任一者之全部立體異構體。抗體分子可包含胺基酸及肽模擬物之D-或L-光學異構體。
本文中所描述之抗體分子之多肽可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。抗體分子亦可經修飾；例如藉由以下方式：二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，諸如與標記組分結合。多肽可以自天然來源中分離，可以藉由重組技術自真核或原核宿主產生，或可以為合成程序之產物。
本文中所描述之抗體分子可單獨以未結合形式使用，或可與物質結合，例如毒素或部分(例如治療藥物；化合物放射；植物、真菌或細菌來源之分子；或生物蛋白質(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組病毒粒子，例如經由病毒外殼蛋白)。舉例而言，抗C5aR1抗體可與放射性同位素(諸如α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體)偶合。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文所使用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和配位體，諸如生物素。因此，抗體分子意欲包括本文所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上與一或多種其他分子實體連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)，該一或多種其他分子實體諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測試劑、毒素、醫藥劑，及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區域或聚組胺酸標籤)結合的蛋白質或肽。
一些類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如用以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合的交聯劑包括具有兩個由適當間隔基隔開之不同反應性基團之異型雙功能性交聯劑(例如間-順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或同型雙功能性交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可獲自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill。
可以將抗登革熱抗體分子衍生化(或標記)之適用可偵測試劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性物質(描述於下文中)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時，其係藉由添加供酶用於產生可偵測反應產物之其他試劑來偵測。舉例而言，當可偵測劑辣根過氧化酶存在時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素衍生化，且經由間接量測抗生素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來偵測。適合的螢光物質之實例包括傘酮(umbelliferone)、螢光素、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾(luminol)；且生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
經標記之抗體分子可以在多種情況下(例如診斷及/或實驗)使用，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞裂解物或細胞上清液中)以評價蛋白質之豐度及表現模式；(iii)作為臨床測試程序之一部分，監測組織中之蛋白質含量，例如以測定既定治療方案之功效。
抗體分子可與另一分子實體結合，通常為標記或治療性(例如抗微生物(例如抗細菌或殺細菌)、免疫調節、免疫刺激性、細胞毒性或細胞生長抑制性)藥劑或部分。放射性同位素可用於診斷性或治療性應用中。可與抗體分子偶聯之放射性同位素包括(但不限於) α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。此類放射性同位素包括(但不限於)碘(131 I或125 I)、釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、銠(188 Rh)、硫(35 S)、碳(14 C)、氚(3H)、鉻(51 Cr)、氯(36 Cl)、鈷(57 Co或58 Co)、鐵(59 Fe)、硒(75 Se)或鎵(67 Ga)。適用作治療劑之放射性同位素包括釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)及銠(188 Rh)。適用作標記物(例如用於診斷學)之放射性同位素包括碘(131 I或125 I)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、碳(14 C)及氚(3 H)，或以上列舉之治療性同位素中之一或多者。
本發明提供放射性標記之抗體分子及標記抗體分子之方法。在一實施例中，揭示一種標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，藉此產生經結合之抗體。結合之抗體經放射性同位素(例如111 銦、90 釔及177 鎦)放射性標記，從而產生標記之抗體分子。
在另一態樣中，本發明提供一種製得本文所揭示之抗體分子的方法。該方法包括例如：提供抗原(例如C5aR1)或其片段；獲得與抗原特異性結合之抗體分子；評估抗體分子在調節抗原及/或表現抗原(例如C5aR1)之生物體之活性方面的功效。該方法可進一步包括向個體(例如人類)投與抗體分子，包括其衍生物(例如人類化抗體分子)。
本發明提供一種編碼以上抗體分子之經分離之核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於) RNA、基因體DNA及cDNA。
例示性抗體分子之胺基酸序列描述於表 1A 、 1B 、 2A 、 2B 、 3A 及 3B 中。表 1A 、 2A 及 3A 列出例示性重鏈可變區序列及其互補決定區(CDR)。表 1B 、 2B 及 3B 列出例示性輕鏈可變區序列及其互補決定區(CDR)。表 1C 列出來自本文所描述之例示性抗體分子之匹配的重鏈及輕鏈可變區對。表 1A. 例示性抗C5aR1抗體之重鏈可變區(VH)及IMGT HCDR之胺基酸序列
名稱 VH 序列 SEQ ID NO: HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VH-11 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 1 GYSFSSSW 121 ISPGDGD 241 VRRFLITSTRYVMDYWG 361
VH-11v2 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 2 GYSFSSSW 122 ISPGDGD 242 VRFLITSTRYVMDYWG 362
VH-66 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFIDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGEIKYNEKFKAKATLTADKSSSAAYMQLNSLTSADSAVYFCKRALFYYTGKYQPMDYWGQGTTVTDSS 3 GYTFIDHA 123 ISPGNGE 243 KRALFYYTGKYQPMDYWG 363
VH-79 QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTKYNSALKSRLSISKDNSKSHVFLKMNSLQSDDTARYYCARDGDYVYYAMAYWGQGTTVTVSS 4 GFSLTSYA 124 IWTGGG 244 ARDGDYVYYAMAYWG 364
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VH-317 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWLHWVRQRPGQGLEWIGEIDPSDGYSNHNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCATEGFWGQGTTVTVSS 9 GYTFTSYW 129 IDPSDGY 249 ATEGFWG 369
VH-317v2 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARVAYYSNFGGFAYWGQGTTVTVSS 10 GYTFTSYW 130 IDPSDSY 250 ARVAYYSNFGGFAYWG 370
VH-322 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGHTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNDKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTPEDSAVYFCKGPLFVRGQYYITMDYWGQGTTVTVSS 11 GHTFTDHA 131 ISPGNGD 251 KGPLFVRGQYYITMDYWG 371
VH-329 QVQLQQSGAELTKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYLNPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLNSLTYEDSAVYYCTRSGGDNYGNPYYFDRWGQGTTVTVSS 12 GYTFTNYW 132 LNPSSGY 252 TRSGGDNYGNPYYFDRWG 372
VH-330 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSIACTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFTMNRLHADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 13 GFSLTSYG 133 IWRGGS 253 AKNSQLGNAMDYWG 373
VH-332 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFTDHSIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYDEKFKGKATLTADTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLLRWRYFYPVDYWGQGTTVTVSS 14 GYTFTDHS 134 ISPGNGD 254 KGPLLLRWRYFYPVDYWG 374
VH-335 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGYTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLVRWRYYITMDYWGQGTTVTVSS 15 GYTFTDHA 135 ISPGNGD 255 KGPLLVRWRYYITMDYWG 375
VH-336v1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRNKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTRGGYYVFAYWGQGTTVTVSS 16 GFTFSDAW 136 IRNKANNHA 256 TRGGYYVFAYWG 376
VH-336v2 QVQLKQSGPGLVQSSQSLSITCTVSGFSLISYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 17 GFSLISYG 137 IWSGGS 257 AKNSQLGNAMDYWG 377
VH-336v3 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSNSTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSLTGTKTYWGQGTTVTVSS 18 GYTFTSYW 138 IHPNSNS 258 ARSLTGTKTYWG 378
VH-338 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTSYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAHGEGDYAYWGQGTTVTVSS 19 GYTFTDYN 139 INPNNGG 259 AHGEGDYAYWG 379
VH-341v1 EFQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTKYVIHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKARLTSDKSSNTVYMDLSSLTSEDSAVYYCATARATSYWGQGTTVTVSS 20 GYTFTKYV 140 INPYNDG 260 ATARATSYWG 380
VH-341v2 QVQLQQPGAEFVKPGASVKMSCKASGYSFTSYWITWLKQRPGQGLEWIGDIYPGRGTTDYNEKLKSRATLTVDTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWGTTGRSYWGQGTTVTVSS 21 GYSFTSYW 141 IYPGRGT 261 ARWGTTGRSYWG 381
VH-343 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTEYTIHWVNQRSGQGLEWIGWFYPGSGSIKYNEKFKDKATLTADKSSHTVYMELSRLTSEDSAVYFCARHGNYYDGSWFAYWGQGTLVTVSA 22 GYTFTEYT 142 FYPGSGS 262 ARHGNYYDGSWFAYWG 382
VH-399 EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTPDKRLEWVATITSGGTHTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRHGAYYSNPWFAYWGQGTLVTVS 23 GFTFSNYG 143 ITSGGTH 263 TRHGAYYSNPWFAYWG 383
VH-402 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTFGMSWVKQAPGKGLKWMGWINTNSGMPTYTDDFRGRFAFSLETSASTAYLQISSLKNEDTATYFCARKSLFYWGQGTTLTVSS 24 GYTFTTFG 144 INTNSGM 264 ARKSLFYWG 384
VH-416 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFISYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPRSDYAKYNQKFKDKATLTTNKSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 25 GYTFISYW 145 INPRSDY 265 ARVTGTEGPYYFDYWG 385
VH-429 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFSSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAFMQLSSLTYEDSAVYYCVRVTGSEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 26 GYTFSSYW 146 INPRGDY 266 VRVTGSEGPYYFDYWG 386
VH-430 QVQLQQSGADLAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 27 GYTFTSYW 147 INPRGDY 267 ARVTGTEGPYYFDYWG 387
VH-440 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTAYGMSWVKQTPGKGLKWMGWINTYSGVPANADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARSRYDGYFDYWGQGTTLTVSS 28 GYTFTAYG 148 INTYSGV 268 ARSRYDGYFDYWG 388
VH-453 QVQLKQSGPGQVAPSQSLSITCTVSGFSLINSAVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSDGSTDYNTAFISRLSISRDNSKSQVFFKMRSLQVDDTAVYYCARNGRLGNAMDYWGQGTSVTVSS 29 GFSLINSA 149 IWSDGS 269 ARNGRLGNAMDYWG 389
VH-454 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGSTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 30 GFSLTSYG 150 IWGVGS 270 ASPYYSHYVPFAYWG 390
VH-465 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGYINPSTTSTKYNQKFKDKATLTADKSSTTAYMQLTSLTYEDSAVYYCARPDNSGYVGFAYWGQGTLVTVSA 31 GYIFTSYW 151 INPSTTS 271 ARPDNSGYVGFAYWG 391
VH-475 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGGTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 32 GFSLTSYG 152 IWGVGG 272 ASPYYSHYVPFAYWG 392
VH-481 QVQLQQSGAELAKPGASVQVSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGYINPSTDYSAYNQKFKDKATLTADKSSSTAYLQLTSLTSEDSAVYYCAGGLPHFDYWGQGTTLTVSS 33 GYSFTRYW 153 INPSTDY 273 AGGLPHFDYWG 393
VH-497 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQPPGKGLEWLVVIWSDGSTTYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQPDDTAMYYCARNSRYGNSFAYWGQGTLVTVSA 34 GFSLTTYG 154 IWSDGS 274 ARNSRYGNSFAYWG 394
VH-502 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLKSVTTEDTATYYCVFWLPFDYWGQGTTLTVSS 35 GYSITSGYS 155 IHYSGS 275 VFWLPFDYWG 395
VH-503 DVQLQESGPGLVKPFQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYINYSGSTSYNPSLRSRISITRDTSKNQFFLHLNSVTTEDTATYYCARMGYRYPWFAYWGQGTLVTVSA 36 GYSITSDYA 156 INYSGS 276 ARMGYRYPWFAYWG 396
VH-504 EVQLKQSGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRGGGNYDAMDYWGQGTSVTVSS 37 GFTFSSYT 157 ISSGGSY 277 TRGGGNYDAMDYWG 397
VH-507 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSASSKYNQKFKDRATLTTDKSSSTAFMHLSSLTYEDSAVYYCARVPLPYGSSYGPYFFDFWGQGTTLTVSS 38 GYTFTNYW 158 INPSSAS 278 ARVPLPYGSSYGPYFFDFWG 398
VH-508 QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTSYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSGDYDGFAYWGQGTLVTVSA 39 GYTFTSYT 159 INPSSGY 279 ARSGDYDGFAYWG 399
VH-510 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDRATLTADKSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSSYGPYFFDYWGQGTTLTVSS 40 GYTFTSYW 160 INPSSGY 280 ARVPLSYGSSYGPYFFDYWG 400
VH-511 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKTSGYTFTNYWMHWIKQRPGLGLEWIGYINPSGDYTKHNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSGNGPYYFDYWGQGTTLTVSS 41 GYTFTNYW 161 INPSGDY 281 ARVPLSYGSGNGPYYFDYWG 401
VH-521 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFNRYNQNFKDRATLTTDKASSTAFIHLNGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 42 GYTFTNHW 162 INPINGF 282 ARVPLSYGGSYGPYFFDFWG 402
VH-530 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWLHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFSKYNQNFKNRATLTTDSSSSTAFIHLSGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 43 GYTFTNHW 163 INPINGF 283 ARVPLSYGGSYGPYFFDFWG 403
VH-536 QVQLQQSGAALAKPGASVKLSCKASGYSFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGYGKYNQNFKDRATLTTDKSSSTAFIHLSGLTYEDSAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 44 GYSFTNYW 164 INPINGY 284 ARVPLSYGGSYGPYFFDFWG 404
VH-541 QVQLQQSGPELVKPGESVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGVKYSQKFKDKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 45 GYTFTDYY 165 FYPNNGG 285 TRGSGPFAYWG 405
VH-547 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVDWVRQSPGKGLEWLGVIWGDGITKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 46 GFSLTNYG 166 IWGDGI 286 ASALDYSNYGFAYWG 406
VH-549 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKVSGYTFTDYYIDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKSKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 47 GYTFTDYY 167 FYPNNGG 287 TRGSGPFAYWG 407
VH-550 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNSLQTDDTAVYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 48 GFSLTNCG 168 IWGDGL 288 ASALDYSNYGFAYWG 408
VH-553 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKGKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 49 GYTFTDYY 169 FYPNNGG 289 TRGSGPFAYWG 409
VH-556 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNRLQTDDTAMYYCASALDYSNFGFAYWGQGTLVTVSA 50 GFSLTNCG 170 IWGDGL 290 ASALDYSNFGFAYWG 410
VH-557 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFSDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNDGIRYNQRFKGRASLTVDKSSNTAYMELHSLTSEDSAVYYCARGSGPFVYWGQGTLVTVSA 51 GYTFSDYY 171 FYPNNDG 291 ARGSGPFVYWG 411
VH-567 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 52 GYSITSDSA 172 ISYSGR 292 ARASIGFDYWG 412
VH-568 EVQLQQSGADLVKPGASVKLSCTVSGFNIKDSYIHWLKQRPGQGLEWIGRIDPTNVNTKYDPKFQGKASITTDTSSNTAYLQLSSLTSENTAVYYCARRLRQTYAMDYWGQGTSVTVSS 53 GFNIKDSY 173 IDPTNVN 293 ARRLRQTYAMDYWG 413
VH-570 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQIFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 54 GYSITSDSA 174 ISYSGR 294 ARASIGFDYWG 414
VH-573 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFYSVTTEDTARYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 55 GYSITSDSA 175 ISYSGR 295 ARASIGFDYWG 415
VH-583 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFNAYAMSWVRQTPEKRLEWVASISTGGNTYCPDSVKDRFTVSRDNVRNILYLQMSSLRSEDTAMYYCTRGYQRFSGFAYWGQGTLVTVS 56 GFTFNAYA 176 ISTGGN 296 TRGYQRFSGFAYWG 416
VH-584 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQSPGNKLEWLAYIHNSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARSIGDYWGQGTTLAVSS 57 GYSITSGYS 177 IHNSGS 297 ARSIGDYWG 417
VH-585 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLSSVTTEDTATYYCARYGGNYPTYAMDYWGQGTSVTVSS 58 GYSITSDYA 178 ISYSGS 298 ARYGGNYPTYAMDYWG 418
VH-586 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCIVAGFSLTDSYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGRTNYNPSLKTQFSITRNTSKNQFFLQLISVPTEDTATYYCARYDFAYWGRGTSVTVSS 59 GFSLTDSYS 179 IHYSGR 299 ARYDFAYWG 419
VH-588 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSIRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCAITTGGYFDYWGQGTTLTVSS 60 GYSITSDYA 180 ISYSGS 300 AITTGGYFDYWG 420
VH-592 QVQLKQSGAELVRPGSSVGISCKASGYAFTNFWMNWVRQRPGQGLEWIGQLYPGDDDTHYNGKFKGKVTLTADRSSGTAYMQLSRLTSEDSAVYFCAVTEVKRRRSFAYWGQGTLVTVSA 61 GYAFTNFW 181 LYPGDDD 301 AVTEVKRRRSFAYWG 421
表 1B. 例示性抗C5aR1抗體之輕鏈可變區(VL)及IMGT LCDR之胺基酸序列
名稱 VL 序列 SEQ ID NO: LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VK-11 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 62 QSLVHSNGNTY 182 KV 302 SQSTLVPPTFG 422
VK-66 DIVMTQSQKFMSTTAGDRVSITCKASQNVGSAVVWYQQKPGRSPKLLIYSSSIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGAGTKLEIK 63 QNVGSA 183 SS 303 QQYNSFPLTFG 423
VK-79 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFKLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 64 QSLVHSNGNTY 184 KV 304 SQSTHVPPTFG 424
VK-184 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYCCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 65 QSLLHSNGKTY 185 LV 305 VQGTHVPYTFG 425
VK-184_C_Y DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 66 QSLLHSNGKTY 186 LV 306 VQGTHVPYTFG 426
VK-216_272 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCLQATHFPWTFGGGTKLEIK 67 QSLLDSDGKTY 187 LV 307 LQATHFPWTFG 427
VK-308 DIVMTQSQNFMSTSVGDRVSVTCKASQYVGTYVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSSSPYTFGGGTKLEIK 68 QYVGTY 188 SA 308 QQYSSSPYTFG 428
VK-317 DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLKSGNQKNYLAWHQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDHSHPYTFGGGTKLEIK 69 QSLLKSGNQKNY 189 GA 309 QNDHSHPYTFG 429
VK-317v2 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLYTFGGGTKLEIK 70 QSLLNSRTRKNY 190 WA 310 KQSYNLYTFG 430
VK-322 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 71 QNVGAA 191 SA 311 QQYNSFPLTFG 431
VK-329 DVVMTQTPLSLTVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFRLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLEIK 72 QSLVHSNGNTY 192 KV 312 SQSTLVPLTFG 432
VK-330 DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQAEDLALYYCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 73 QSLFNSRTRKNY 193 WA 313 NQSYDLLTFG 433
VK-332 DIVMTQSQKFMSSAVGDRVTITCKASQNVGAAVAWYQQKPGQSPKLLLYSASIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNIQSEDLAHFFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 74 QNVGAA 194 SA 314 QQYNSFPLTFG 434
VK-335 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDVADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 75 QNVGAA 195 SA 315 QQYNSFPLTFG 435
VK-336v1 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYFCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 76 QSLLSSRTRKNY 196 WA 316 NQSYDLLTFG 436
VK-336v2 DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPPTFGAGTKLEIK 77 QSISDY 197 YA 317 QNGHSFPPTFG 437
VK-338v1 DIVMTQSQKFMSTTLGDRVSIPCKASQSVGAAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASIRYAGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSNMRSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 78 QSVGAA 198 SA 318 QQYNSFPLTFG 438
VK-338v2 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPYTFGGGTKLEIK 79 DHINNW 199 GA 319 QQYWSTPYTFG 439
VK-341v1 DVVMTQTPLTLSVTIGQPVSISCKSSQSLLESDGKTYLNWLLQRPGESPKLLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVFYCLQATHFPHTFGGGTKLEIK 80 QSLLESDGKTY 200 LV 320 LQATHFPHTFG 440
VK-341v2 DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEIKTYLSWLQQKPDGTIKRLIYAATTLESVVPKRFSGSWSGSEYSLTISSLESEDFADYYCLQYASYPWTFGGGTKLEIK 81 QEIKTY 201 AA 321 LQYASYPWTFG 441
VK-343 DVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKSISKYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHDEYPWTFGGGTKLEIK 82 KSISKY 202 SG 322 QQHDEYPWTFG 442
VK-399 DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGENVSWYQQKPGQFPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFSLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSSPWTFGGGTKLEIK 83 QNVGEN 203 SA 323 QQYNSSPWTFG 443
VK-402 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCRSSRSLLDSDGKTKLHWLLQRPGQSPKSLIYLVSKLDSGVPNRFTGGGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGVGTKLEIK 84 RSLLDSDGKTK 204 LV 324 WQGTHFPWTFG 444
VK-416 DVVMTQTPLSLPVSLGGQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRISGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 85 QSLVHSNGNTY 205 KV 325 SQSTLVPLTFG 445
VK-429 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTEFTLKIRRVEAEDLGVFLCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 86 QSLVHSNGNTY 206 KV 326 SQSTLVPLTFG 446
VK-430 DVVMTQTPLSLPVSLGDQVSISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 87 QSLVHSNGNTY 207 KV 327 SQSTLVPLTFG 447
VK-440 ENVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPPTFGGGAKLEIK 88 SSVSY 208 ST 328 QQRSSYPPTFG 448
VK-453 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPYRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCKQSYNLLTFGAGTKLEL 89 QSLFSSRTRKNY 209 WA 329 KQSYNLLTFG 449
VK-454 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 90 QSLVHSNGNTY 210 RV 330 SQSTHVPPTFG 450
VK-465 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASVSCRSSQSLVHSTGNTFLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 91 QSLVHSTGNTF 211 KV 331 SQSTLVPLTFG 451
VK-475 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGLPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 92 QSLVHSNGNTY 212 KV 332 SQSTLVPPTFG 452
VK-481 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHNNGVTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPITFGAGTKLELK 93 QSLVHNNGVTY 213 KV 333 SQSTHVPITFG 453
VK-497 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK 94 QSLVHSNGNTY 214 KV 334 SQSTHVPFTFG 454
VK-502 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKSGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 95 QSLVHSNGNTY 215 KV 335 SQSTHVPYTFG 455
VK-503 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHNRELPPTFGGGTKLEIK 96 KSVSTSGYSY 216 LA 336 QHNRELPPTFG 456
VK-504 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPHTFGGGTKLEIK 97 QSLLYSNGKTY 217 LV 337 VQGTHFPHTFG 457
VK-507 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEIK 98 QSLIHSNGNNY 218 TV 338 SQSTLVPLTFG 458
VK-508 DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSSQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISNVQAEDLADYFCQQHYSTPPTFGGGTKLEIK 99 QSLLNSSSQKNY 219 FA 339 QQHYSTPPTFG 459
VK-510 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELR 100 QSLIHSNGNNY 220 KV 340 SQSTLVPLTFG 460
VK-511 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNIYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 101 QSLVHSNGNIY 221 KV 341 SQSTLVPLTFG 461
VK-518 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 102 QSLVHSNGNTY 222 KV 342 SQSTLVPLTFG 462
VK-528 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 103 QSLIHSNGNNY 223 KV 343 SQSTLVPLTFG 463
VK-521 DVVMTQSPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 104 QSLIHSNGNNY 224 TV 344 SQSTLVPLTFG 464
VK-530 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 105 QSLIHSNGNNY 225 TV 345 SQSTLVPLTFG 465
VK-541 DIVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVAAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTELELK 106 QSLVHSSGNTY 226 KV 346 SQSTLVPVTFG 466
VK-547 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 107 QRLVHSNGNTY 227 KV 347 AQSTLVPPTFG 467
VK-549 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 108 QSLVHSSENTY 228 KV 348 SQSTLVPVTFG 468
VK-550 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 109 QSLVHSNGNTY 229 KV 349 AQSTLVPPTFG 469
VK-553 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYVQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 110 QSLVHSSENTY 230 KV 350 SQSTLVPVTFG 470
VK-556 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 111 QSLVHSNGNTY 231 KV 351 AQSTLVPPTFG 471
VK-557 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTHFTLKLSRVEAEDLGIYFCSQSTLIPLTFGAGTKLEL 112 QSLVHSSGNTY 232 KV 352 SQSTLIPLTFG 472
VK-567 DIQMTQSPSSLSASLGEKVSLTCRASQEISGYLSWLQQKPDGSIKRLIYAASTLDSGVPKRFSGSRSGSVYSLTISSLESEDFADYYCLHYANYPPTFGGGTKLEIR 113 QEISGY 233 AA 353 LHYANYPPTFG 473
VK-568 DVQMTQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIYVWLNWFQQKPGNIPKLLISKASDLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQGLSYPLTFGGGTNLEIK 114 QNIYVW 234 KA 354 QQGLSYPLTFG 474
VK-583 DVVMTQTPLSPPVSLGYQASISCRSSQSLVHSNGNTYLNWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRLSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 115 QSLVHSNGNTY 235 KV 355 SQSTHVPYTFG 475
VK-584 DVVMTQTPLSLPVSLGDRASISCRSGQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGRSPNLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK 116 QSLVHSNGNTY 236 KV 356 SQSTHVPWTFG 476
VK-585 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRFSQSIVYSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIK 117 QSIVYSNGNTY 237 KV 357 FQGSHVPPTFG 477
VK-586 DVVMTQTPLTLSVTIGQPTSISCKSSQSLLYSNGKTYLSWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGLYYCVQNTHLPYTFGGGTKLEIR 118 QSLLYSNGKTY 238 LV 358 VQNTHLPYTFG 478
VK-588 DIQMTQSTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQTPDGTVKLLIYQISRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEEEDIANYFCQQGNSLPPTFGGGTKVEIK 119 QDISNY 239 QI 359 QQGNSLPPTFG 479
VK-592 DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIDVWLSWYQQKPGNIPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGRDSGTAFTLTISSLQPEDIATYYCQQGHSYPLTFGSGTKLELK 120 QNIDVW 240 KA 360 QQGHSYPLTFG 480
表 1C. 例示性VH/VL配對
抗體分子名稱 VH 名稱 ( 例如表1A 、2A 及3A 中所列) VL 名稱 ( 例如表1B 、2B 及3B 中所列)
11 VH-11 VK-11
11v2 VH-11v2 VK-11
66 VH-66 VK-66
79 VH-79 VK-79
184 VH-184 VK-184
184_C_Y VH-184 VK-184_C_Y
216 VH-216 VK-216_272
272 VH-272 VK-216_272
308 VH-308 VK-308
317 VH-317 VK-317
317_v2-1 VH-317v2 VK-317
317_v1-2 VH-317 VK-317v2
317_v2 VH-317v2 VK-317v2
322 VH-322 VK-322
322_v2 VH-322v2 VK-322
329 VH-329 VK-329
330 VH-330 VK-330
332 VH-332 VK-332
335 VH-335 VK-335
336_v1 VH-336v1 VK-336v1
336_v1-2 VH-336v1 VK-336v2
336_v2-1 VH-336v2 VK-336v1
336_v2 VH-336v2 VK-336v2
336_v3-1 VH-336v3 VK-336v1
336_v3-2 VH-336v3 VK-336v2
338_v1 VH-338 VK-338v1
338_v1-2 VH-338 VK-338v2
341_v1 VH-341v1 VK-341v1
341_v1-2 VH-341v1 VK-341v2
341_v2-1 VH-341v2 VK-341v1
341_v2-2 VH-341v2 VK-341v2
343 VH-343 VK-343
399 VH-399 VK-399
402 VH-402 VK-402
416 VH-416 VK-416
429 VH-429 VK-429
430 VH-430 VK-430
440 VH-440 VK-440
453 VH-453 VK-453
454 VH-454 VK-454
465 VH-465 VK-465
475 VH-475 VK-475
481 VH-481 VK-481
497 VH-497 VK-497
502 VH-502 VK-502
503 VH-503 VK-503
503_v2 VH-503 VK-503
504 VH-504 VK-504
507 VH-507 VK-507
508 VH-508 VK-508
510 VH-510 VK-510
511 VH-511 VK-511
511_v2 VH-511 VK-511
518 VH-511 VK-518
518_v2 VH-511 VK-518
528 VH-510 VK-528
521 VH-521 VK-521
530 VH-530 VK-530
536 VH-536 VK-530
541 VH-541 VK-541
547 VH-547 VK-547
549 VH-549 VK-549
550 VH-550 VK-550
553 VH-553 VK-553
556 VH-556 VK-556
557 VH-557 VK-557
567 VH-567 VK-567
568 VH-568 VK-568
570 VH-570 VK-567
573 VH-573 VK-567
583 VH-583 VK-583
584 VH-584 VK-584
585 VH-585 VK-585
586 VH-586 VK-586
588 VH-588 VK-588
592 VH-592 VK-592
表 2A. 例示性抗C5aR1抗體之重鏈可變區(VH)及Chothia HCDR之胺基酸序列
名稱 VH 序列 SEQ ID NO: HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VH-11 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 481 GYSFSSS 601 SPGDGD 721 RFLITSTRYVMDY 841
VH-11v2 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 482 GYSFSSS 602 SPGDGD 722 FLITSTRYVMDY 842
VH-66 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFIDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGEIKYNEKFKAKATLTADKSSSAAYMQLNSLTSADSAVYFCKRALFYYTGKYQPMDYWGQGTTVTDSS 483 GYTFIDH 603 SPGNGE 723 ALFYYTGKYQPMDY 843
VH-79 QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTKYNSALKSRLSISKDNSKSHVFLKMNSLQSDDTARYYCARDGDYVYYAMAYWGQGTTVTVSS 484 GFSLTSY 604 WTGGG 724 DGDYVYYAMAY 844
VH-184 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFSRYWMNWVKQRPGKGLEWIGQIYPGDGDTKYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCTRSLGVWGTGTTVTVSS 485 GYAFSRY 605 YPGDGD 725 SLGV 845
VH-216 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTTFGMSWVKQAPGKVLKWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARGLGRLLAYWGQGTLVTVSA 486 GYSFTTF 606 NTYSGV 726 GLGRLLAY 846
VH-272 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGKGLEWIGHIYPGDGDTKYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVSSLTSEDSAVYFCTRSLGVWGTGTTVTVSS 487 GYAFSSY 607 YPGDGD 727 SLGV 847
VH-308 QVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTEYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGMFAMDYWGQGTTVTVSS 488 GYTFTSY 608 NPSSGY 728 GMFAMDY 848
VH-317 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWLHWVRQRPGQGLEWIGEIDPSDGYSNHNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCATEGFWGQGTTVTVSS 489 GYTFTSY 609 DPSDGY 729 EGF 849
VH-317v2 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARVAYYSNFGGFAYWGQGTTVTVSS 490 GYTFTSY 610 DPSDSY 730 VAYYSNFGGFAY 850
VH-322 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGHTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNDKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTPEDSAVYFCKGPLFVRGQYYITMDYWGQGTTVTVSS 491 GHTFTDH 611 SPGNGD 731 PLFVRGQYYITMDY 851
VH-329 QVQLQQSGAELTKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYLNPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLNSLTYEDSAVYYCTRSGGDNYGNPYYFDRWGQGTTVTVSS 492 GYTFTNY 612 NPSSGY 732 SGGDNYGNPYYFDR 852
VH-330 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSIACTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFTMNRLHADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 493 GFSLTSY 613 WRGGS 733 NSQLGNAMDY 853
VH-332 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFTDHSIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYDEKFKGKATLTADTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLLRWRYFYPVDYWGQGTTVTVSS 494 GYTFTDH 614 SPGNGD 734 PLLLRWRYFYPVDY 854
VH-335 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGYTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLVRWRYYITMDYWGQGTTVTVSS 495 GYTFTDH 615 SPGNGD 735 PLLVRWRYYITMDY 855
VH-336v1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRNKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTRGGYYVFAYWGQGTTVTVSS 496 GFTFSDA 616 RNKANNHA 736 GGYYVFAY 856
VH-336v2 QVQLKQSGPGLVQSSQSLSITCTVSGFSLISYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 497 GFSLISY 617 WSGGS 737 NSQLGNAMDY 857
VH-336v3 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSNSTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSLTGTKTYWGQGTTVTVSS 498 GYTFTSY 618 HPNSNS 738 SLTGTKTY 858
VH-338 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTSYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAHGEGDYAYWGQGTTVTVSS 499 GYTFTDY 619 NPNNGG 739 GEGDYAY 859
VH-341v1 EFQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTKYVIHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKARLTSDKSSNTVYMDLSSLTSEDSAVYYCATARATSYWGQGTTVTVSS 500 GYTFTKY 620 NPYNDG 740 ARATSY 860
VH-341v2 QVQLQQPGAEFVKPGASVKMSCKASGYSFTSYWITWLKQRPGQGLEWIGDIYPGRGTTDYNEKLKSRATLTVDTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWGTTGRSYWGQGTTVTVSS 501 GYSFTSY 621 YPGRGT 741 WGTTGRSY 861
VH-343 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTEYTIHWVNQRSGQGLEWIGWFYPGSGSIKYNEKFKDKATLTADKSSHTVYMELSRLTSEDSAVYFCARHGNYYDGSWFAYWGQGTLVTVSA 502 GYTFTEY 622 YPGSGS 742 HGNYYDGSWFAY 862
VH-399 EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTPDKRLEWVATITSGGTHTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRHGAYYSNPWFAYWGQGTLVTVS 503 GFTFSNY 623 TSGGTH 743 HGAYYSNPWFAY 863
VH-402 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTFGMSWVKQAPGKGLKWMGWINTNSGMPTYTDDFRGRFAFSLETSASTAYLQISSLKNEDTATYFCARKSLFYWGQGTTLTVSS 504 GYTFTTF 624 NTNSGM 744 KSLFY 864
VH-416 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFISYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPRSDYAKYNQKFKDKATLTTNKSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 505 GYTFISY 625 NPRSDY 745 VTGTEGPYYFDY 865
VH-429 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFSSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAFMQLSSLTYEDSAVYYCVRVTGSEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 506 GYTFSSY 626 NPRGDY 746 VTGSEGPYYFDY 866
VH-430 QVQLQQSGADLAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 507 GYTFTSY 627 NPRGDY 747 VTGTEGPYYFDY 867
VH-440 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTAYGMSWVKQTPGKGLKWMGWINTYSGVPANADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARSRYDGYFDYWGQGTTLTVSS 508 GYTFTAY 628 NTYSGV 748 SRYDGYFDY 868
VH-453 QVQLKQSGPGQVAPSQSLSITCTVSGFSLINSAVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSDGSTDYNTAFISRLSISRDNSKSQVFFKMRSLQVDDTAVYYCARNGRLGNAMDYWGQGTSVTVSS 509 GFSLINS 629 WSDGS 749 NGRLGNAMDY 869
VH-454 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGSTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 510 GFSLTSY 630 WGVGS 750 PYYSHYVPFAY 870
VH-465 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGYINPSTTSTKYNQKFKDKATLTADKSSTTAYMQLTSLTYEDSAVYYCARPDNSGYVGFAYWGQGTLVTVSA 511 GYIFTSY 631 NPSTTS 751 PDNSGYVGFAY 871
VH-475 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGGTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 512 GFSLTSY 632 WGVGG 752 PYYSHYVPFAY 872
VH-481 QVQLQQSGAELAKPGASVQVSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGYINPSTDYSAYNQKFKDKATLTADKSSSTAYLQLTSLTSEDSAVYYCAGGLPHFDYWGQGTTLTVSS 513 GYSFTRY 633 NPSTDY 753 GLPHFDY 873
VH-497 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQPPGKGLEWLVVIWSDGSTTYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQPDDTAMYYCARNSRYGNSFAYWGQGTLVTVSA 514 GFSLTTY 634 WSDGS 754 NSRYGNSFAY 874
VH-502 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLKSVTTEDTATYYCVFWLPFDYWGQGTTLTVSS 515 GYSITSGY 635 HYSGS 755 WLPFDY 875
VH-503 DVQLQESGPGLVKPFQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYINYSGSTSYNPSLRSRISITRDTSKNQFFLHLNSVTTEDTATYYCARMGYRYPWFAYWGQGTLVTVSA 516 GYSITSDY 636 NYSGS 756 MGYRYPWFAY 876
VH-504 EVQLKQSGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRGGGNYDAMDYWGQGTSVTVSS 517 GFTFSSY 637 SSGGSY 757 GGGNYDAMDY 877
VH-507 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSASSKYNQKFKDRATLTTDKSSSTAFMHLSSLTYEDSAVYYCARVPLPYGSSYGPYFFDFWGQGTTLTVSS 518 GYTFTNY 638 NPSSAS 758 VPLPYGSSYGPYFFDF 878
VH-508 QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTSYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSGDYDGFAYWGQGTLVTVSA 519 GYTFTSY 639 NPSSGY 759 SGDYDGFAY 879
VH-510 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDRATLTADKSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSSYGPYFFDYWGQGTTLTVSS 520 GYTFTSY 640 NPSSGY 760 VPLSYGSSYGPYFFDY 880
VH-511 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKTSGYTFTNYWMHWIKQRPGLGLEWIGYINPSGDYTKHNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSGNGPYYFDYWGQGTTLTVSS 521 GYTFTNY 641 NPSGDY 761 VPLSYGSGNGPYYFDY 881
VH-521 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFNRYNQNFKDRATLTTDKASSTAFIHLNGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 522 GYTFTNH 642 NPINGF 762 VPLSYGGSYGPYFFDF 882
VH-530 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWLHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFSKYNQNFKNRATLTTDSSSSTAFIHLSGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 523 GYTFTNH 643 NPINGF 763 VPLSYGGSYGPYFFDF 883
VH-536 QVQLQQSGAALAKPGASVKLSCKASGYSFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGYGKYNQNFKDRATLTTDKSSSTAFIHLSGLTYEDSAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 524 GYSFTNY 644 NPINGY 764 VPLSYGGSYGPYFFDF 884
VH-541 QVQLQQSGPELVKPGESVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGVKYSQKFKDKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 525 GYTFTDY 645 YPNNGG 765 GSGPFAY 885
VH-547 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVDWVRQSPGKGLEWLGVIWGDGITKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 526 GFSLTNY 646 WGDGI 766 ALDYSNYGFAY 886
VH-549 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKVSGYTFTDYYIDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKSKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 527 GYTFTDY 647 YPNNGG 767 GSGPFAY 887
VH-550 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNSLQTDDTAVYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 528 GFSLTNC 648 WGDGL 768 ALDYSNYGFAY 888
VH-553 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKGKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 529 GYTFTDY 649 YPNNGG 769 GSGPFAY 889
VH-556 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNRLQTDDTAMYYCASALDYSNFGFAYWGQGTLVTVSA 530 GFSLTNC 650 WGDGL 770 ALDYSNFGFAY 890
VH-557 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFSDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNDGIRYNQRFKGRASLTVDKSSNTAYMELHSLTSEDSAVYYCARGSGPFVYWGQGTLVTVSA 531 GYTFSDY 651 YPNNDG 771 GSGPFVY 891
VH-567 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 532 GYSITSDS 652 SYSGR 772 ASIGFDY 892
VH-568 EVQLQQSGADLVKPGASVKLSCTVSGFNIKDSYIHWLKQRPGQGLEWIGRIDPTNVNTKYDPKFQGKASITTDTSSNTAYLQLSSLTSENTAVYYCARRLRQTYAMDYWGQGTSVTVSS 533 GFNIKDS 653 DPTNVN 773 RLRQTYAMDY 893
VH-570 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQIFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 534 GYSITSDS 654 SYSGR 774 ASIGFDY 894
VH-573 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFYSVTTEDTARYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 535 GYSITSDS 655 SYSGR 775 ASIGFDY 895
VH-583 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFNAYAMSWVRQTPEKRLEWVASISTGGNTYCPDSVKDRFTVSRDNVRNILYLQMSSLRSEDTAMYYCTRGYQRFSGFAYWGQGTLVTVS 536 GFTFNAY 656 STGGN 776 GYQRFSGFAY 896
VH-584 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQSPGNKLEWLAYIHNSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARSIGDYWGQGTTLAVSS 537 GYSITSGY 657 HNSGS 777 SIGDY 897
VH-585 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLSSVTTEDTATYYCARYGGNYPTYAMDYWGQGTSVTVSS 538 GYSITSDY 658 SYSGS 778 YGGNYPTYAMDY 898
VH-586 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCIVAGFSLTDSYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGRTNYNPSLKTQFSITRNTSKNQFFLQLISVPTEDTATYYCARYDFAYWGRGTSVTVSS 539 GFSLTDSY 659 HYSGR 779 YDFAY 899
VH-588 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSIRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCAITTGGYFDYWGQGTTLTVSS 540 GYSITSDY 660 SYSGS 780 TTGGYFDY 900
VH-592 QVQLKQSGAELVRPGSSVGISCKASGYAFTNFWMNWVRQRPGQGLEWIGQLYPGDDDTHYNGKFKGKVTLTADRSSGTAYMQLSRLTSEDSAVYFCAVTEVKRRRSFAYWGQGTLVTVSA 541 GYAFTNF 661 YPGDDD 781 TEVKRRRSFAY 901
表 2B. 例示性抗C5aR1抗體之輕鏈可變區(VL)及Chothia LCDR之胺基酸序列
名稱 VL 序列 SEQ ID NO: LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VK-11 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 542 RSSQSLVHSNGNTYLH 662 KVSNRFS 782 SQSTLVPPT 902
VK-66 DIVMTQSQKFMSTTAGDRVSITCKASQNVGSAVVWYQQKPGRSPKLLIYSSSIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGAGTKLEIK 543 KASQNVGSAVV 663 SSSIRYT 783 QQYNSFPLT 903
VK-79 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFKLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 544 RSSQSLVHSNGNTYLH 664 KVSNRFS 784 SQSTHVPPT 904
VK-184 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYCCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 545 KSSQSLLHSNGKTYLN 665 LVSKLDS 785 VQGTHVPYT 905
VK-184_C_Y DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 546 KSSQSLLHSNGKTYLN 666 LVSKLDS 786 VQGTHVPYT 906
VK-216_272 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCLQATHFPWTFGGGTKLEIK 547 KSSQSLLDSDGKTYLN 667 LVSKLDS 787 LQATHFPWT 907
VK-308 DIVMTQSQNFMSTSVGDRVSVTCKASQYVGTYVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSSSPYTFGGGTKLEIK 548 KASQYVGTYVA 668 SASYRHT 788 QQYSSSPYT 908
VK-317 DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLKSGNQKNYLAWHQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDHSHPYTFGGGTKLEIK 549 KSSQSLLKSGNQKNYLA 669 GASTRES 789 QNDHSHPYT 909
VK-317v2 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLYTFGGGTKLEIK 550 KSSQSLLNSRTRKNYLA 670 WASTRES 790 KQSYNLYT 910
VK-322 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 551 KASQNVGAAVV 671 SASYRYS 791 QQYNSFPLT 911
VK-329 DVVMTQTPLSLTVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFRLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLEIK 552 RSSQSLVHSNGNTYLH 672 KVSNRFS 792 SQSTLVPLT 912
VK-330 DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQAEDLALYYCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 553 KSSQSLFNSRTRKNYLA 673 WASTRES 793 NQSYDLLT 913
VK-332 DIVMTQSQKFMSSAVGDRVTITCKASQNVGAAVAWYQQKPGQSPKLLLYSASIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNIQSEDLAHFFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 554 KASQNVGAAVA 674 SASIRYT 794 QQYNSFPLT 914
VK-335 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDVADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 555 KASQNVGAAVV 675 SASYRYT 795 QQYNSFPLT 915
VK-336v1 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYFCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 556 KSSQSLLSSRTRKNYLA 676 WASTRES 796 NQSYDLLT 916
VK-336v2 DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPPTFGAGTKLEIK 557 RASQSISDYLH 677 YASQSIS 797 QNGHSFPPT 917
VK-338v1 DIVMTQSQKFMSTTLGDRVSIPCKASQSVGAAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASIRYAGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSNMRSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 558 KASQSVGAAVA 678 SASIRYA 798 QQYNSFPLT 918
VK-338v2 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPYTFGGGTKLEIK 559 KASDHINNWLA 679 GATSLET 799 QQYWSTPYT 919
VK-341v1 DVVMTQTPLTLSVTIGQPVSISCKSSQSLLESDGKTYLNWLLQRPGESPKLLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVFYCLQATHFPHTFGGGTKLEIK 560 KSSQSLLESDGKTYLN 680 LVSKLDS 800 LQATHFPHT 920
VK-341v2 DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEIKTYLSWLQQKPDGTIKRLIYAATTLESVVPKRFSGSWSGSEYSLTISSLESEDFADYYCLQYASYPWTFGGGTKLEIK 561 RASQEIKTYLS 681 AATTLES 801 LQYASYPWT 921
VK-343 DVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKSISKYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHDEYPWTFGGGTKLEIK 562 RASKSISKYLA 682 SGSTLQS 802 QQHDEYPWT 922
VK-399 DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGENVSWYQQKPGQFPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFSLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSSPWTFGGGTKLEIK 563 KASQNVGENVS 683 SASYRYS 803 QQYNSSPWT 923
VK-402 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCRSSRSLLDSDGKTKLHWLLQRPGQSPKSLIYLVSKLDSGVPNRFTGGGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGVGTKLEIK 564 RSSRSLLDSDGKTKLH 684 LVSKLDS 804 WQGTHFPWT 924
VK-416 DVVMTQTPLSLPVSLGGQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRISGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 565 RSSQSLVHSNGNTYLH 685 KVSNRIS 805 SQSTLVPLT 925
VK-429 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTEFTLKIRRVEAEDLGVFLCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 566 RSSQSLVHSNGNTYLQ 686 KVSNRFS 806 SQSTLVPLT 926
VK-430 DVVMTQTPLSLPVSLGDQVSISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 567 RSSQSLVHSNGNTYLQ 687 KVSNRFS 807 SQSTLVPLT 927
VK-440 ENVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPPTFGGGAKLEIK 568 SASSSVSYMH 688 STSNLAS 808 QQRSSYPPT 928
VK-453 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPYRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCKQSYNLLTFGAGTKLEL 569 KSSQSLFSSRTRKNYLA 689 WASTRES 809 KQSYNLLT 929
VK-454 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 570 RSSQSLVHSNGNTYLH 690 RVSNRFS 810 SQSTHVPPT 930
VK-465 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASVSCRSSQSLVHSTGNTFLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 571 RSSQSLVHSTGNTFLH 691 KVSNRFS 811 SQSTLVPLT 931
VK-475 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGLPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 572 RSSQSLVHSNGNTYLH 692 KVSNRFS 812 SQSTLVPPT 932
VK-481 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHNNGVTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPITFGAGTKLELK 573 RSSQSLVHNNGVTYLH 693 KVSNRFS 813 SQSTHVPIT 933
VK-497 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK 574 RSSQSLVHSNGNTYLH 694 KVSNRFS 814 SQSTHVPFT 934
VK-502 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKSGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 575 RSSQSLVHSNGNTYLH 695 KVSNRFS 815 SQSTHVPYT 935
VK-503 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHNRELPPTFGGGTKLEIK 576 RASKSVSTSGYSYLH 696 LASNLES 816 QHNRELPPT 936
VK-504 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPHTFGGGTKLEIK 577 KSSQSLLYSNGKTYLN 697 LVSKLDS 817 VQGTHFPHT 937
VK-507 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEIK 578 RSSQSLIHSNGNNYLH 698 TVSNRFS 818 SQSTLVPLT 938
VK-508 DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSSQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISNVQAEDLADYFCQQHYSTPPTFGGGTKLEIK 579 KSSQSLLNSSSQKNYLA 699 FASTRES 819 QQHYSTPPT 939
VK-510 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELR 580 RSSQSLIHSNGNNYLH 700 KVSNRFS 820 SQSTLVPLT 940
VK-511 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNIYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 581 RSSQSLVHSNGNIYLH 701 KVSNRFS 821 SQSTLVPLT 941
VK-518 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 582 RSSQSLVHSNGNTYLH 702 KVSNRFS 822 SQSTLVPLT 942
VK-528 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 583 RSSQSLIHSNGNNYLH 703 KVSNRFS 823 SQSTLVPLT 943
VK-521 DVVMTQSPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 584 RSSQSLIHSNGNNYLH 704 TVSNRFS 824 SQSTLVPLT 944
VK-530 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 585 RSSQSLIHSNGNNYLH 705 TVSNRFS 825 SQSTLVPLT 945
VK-541 DIVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVAAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTELELK 586 RSSQSLVHSSGNTYLH 706 KVSNRFS 826 SQSTLVPVT 946
VK-547 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 587 RSSQRLVHSNGNTYLH 707 KVFNRFS 827 AQSTLVPPT 947
VK-549 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 588 RSSQSLVHSSENTYLH 708 KVSNRFS 828 SQSTLVPVT 948
VK-550 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 589 RSSQSLVHSNGNTYLH 709 KVFNRFS 829 AQSTLVPPT 949
VK-553 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYVQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 590 RSSQSLVHSSENTYLH 710 KVSNRFS 830 SQSTLVPVT 950
VK-556 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 591 RSSQSLVHSNGNTYLH 711 KVFNRFP 831 AQSTLVPPT 951
VK-557 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTHFTLKLSRVEAEDLGIYFCSQSTLIPLTFGAGTKLEL 592 RSSQSLVHSSGNTYLH 712 KVSNRFS 832 SQSTLIPLT 952
VK-567 DIQMTQSPSSLSASLGEKVSLTCRASQEISGYLSWLQQKPDGSIKRLIYAASTLDSGVPKRFSGSRSGSVYSLTISSLESEDFADYYCLHYANYPPTFGGGTKLEIR 593 RASQEISGYLS 713 AASTLDS 833 LHYANYPPT 953
VK-568 DVQMTQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIYVWLNWFQQKPGNIPKLLISKASDLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQGLSYPLTFGGGTNLEIK 594 HASQNIYVWLN 714 KASDLHT 834 QQGLSYPLT 954
VK-583 DVVMTQTPLSPPVSLGYQASISCRSSQSLVHSNGNTYLNWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRLSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 595 RSSQSLVHSNGNTYLN 715 KVSNRLS 835 SQSTHVPYT 955
VK-584 DVVMTQTPLSLPVSLGDRASISCRSGQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGRSPNLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK 596 RSGQSLVHSNGNTYLH 716 KVSNRFS 836 SQSTHVPWT 956
VK-585 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRFSQSIVYSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIK 597 RFSQSIVYSNGNTYLQ 717 KVSNRFS 837 FQGSHVPPT 957
VK-586 DVVMTQTPLTLSVTIGQPTSISCKSSQSLLYSNGKTYLSWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGLYYCVQNTHLPYTFGGGTKLEIR 598 KSSQSLLYSNGKTYLS 718 LVSKLDS 838 VQNTHLPYT 958
VK-588 DIQMTQSTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQTPDGTVKLLIYQISRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEEEDIANYFCQQGNSLPPTFGGGTKVEIK 599 RASQDISNYLN 719 QISRLHS 839 QQGNSLPPT 959
VK-592 DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIDVWLSWYQQKPGNIPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGRDSGTAFTLTISSLQPEDIATYYCQQGHSYPLTFGSGTKLELK 600 HASQNIDVWLS 720 KASNLHT 840 QQGHSYPLT 960
表 3A. 例示性抗C5aR1抗體之重鏈可變區(VH)及Kabat HCDR之胺基酸序列
名稱 VH 序列 SEQ ID NO: HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VH-11 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 961 SSWMN 1081 RISPGDGDTRYSGKFKG 1201 RFLITSTRYVMDY 1321
VH-11v2 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRISPGDGDTRYSGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVTSLTSEDSAIYFCVRFLITSTRYVMDYWGQGTTVTVSS 962 SSWMN 1082 RISPGDGDTRYSGKFKG 1202 FLITSTRYVMDY 1322
VH-66 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFIDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGEIKYNEKFKAKATLTADKSSSAAYMQLNSLTSADSAVYFCKRALFYYTGKYQPMDYWGQGTTVTDSS 963 DHAIH 1083 YISPGNGEIKYNEKFKA 1203 ALFYYTGKYQPMDY 1323
VH-79 QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTKYNSALKSRLSISKDNSKSHVFLKMNSLQSDDTARYYCARDGDYVYYAMAYWGQGTTVTVSS 964 SYAIS 1084 VIWTGGGTKYNSALKS 1204 DGDYVYYAMAY 1324
VH-184 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFSRYWMNWVKQRPGKGLEWIGQIYPGDGDTKYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCTRSLGVWGTGTTVTVSS 965 RYWMN 1085 QIYPGDGDTKYNGKFKG 1205 SLGV 1325
VH-216 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTTFGMSWVKQAPGKVLKWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARGLGRLLAYWGQGTLVTVSA 966 TFGMS 1086 WINTYSGVPTYADDFKG 1206 GLGRLLAY 1326
VH-272 QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGKGLEWIGHIYPGDGDTKYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQVSSLTSEDSAVYFCTRSLGVWGTGTTVTVSS 967 SYWMN 1087 HIYPGDGDTKYNGKFKG 1207 SLGV 1327
VH-308 QVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTEYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGMFAMDYWGQGTTVTVSS 968 SYWMH 1088 YINPSSGYTEYNQKFKD 1208 GMFAMDY 1328
VH-317 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWLHWVRQRPGQGLEWIGEIDPSDGYSNHNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCATEGFWGQGTTVTVSS 969 SYWLH 1089 EIDPSDGYSNHNQKFKG 1209 EGF 1329
VH-317v2 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARVAYYSNFGGFAYWGQGTTVTVSS 970 SYWMH 1090 EIDPSDSYTNYNQKFKG 1210 VAYYSNFGGFAY 1330
VH-322 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGHTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNDKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTPEDSAVYFCKGPLFVRGQYYITMDYWGQGTTVTVSS 971 DHAIH 1091 YISPGNGDIKYNDKFKG 1211 PLFVRGQYYITMDY 1331
VH-329 QVQLQQSGAELTKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYLNPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLNSLTYEDSAVYYCTRSGGDNYGNPYYFDRWGQGTTVTVSS 972 NYWMH 1092 YLNPSSGYTKYNQKFKD 1212 SGGDNYGNPYYFDR 1332
VH-330 QVQLKQSGPGLVQPSQSLSIACTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFTMNRLHADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 973 SYGVH 1093 VIWRGGSTDYNAAFKS 1213 NSQLGNAMDY 1333
VH-332 QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFTDHSIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYDEKFKGKATLTADTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLLRWRYFYPVDYWGQGTTVTVSS 974 DHSIH 1094 YISPGNGDIKYDEKFKG 1214 PLLLRWRYFYPVDY 1334
VH-335 QVQLQQSDAALVKPGASVKISCKASGYTFTDHAIHWVKQRPEQGLEWIGYISPGNGDIKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCKGPLLVRWRYYITMDYWGQGTTVTVSS 975 DHAIH 1095 YISPGNGDIKYNEKFKG 1215 PLLVRWRYYITMDY 1335
VH-336v1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRNKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTRGGYYVFAYWGQGTTVTVSS 976 DAWMD 1096 EIRNKANNHATYYAESVKG 1216 GGYYVFAY 1336
VH-336v2 QVQLKQSGPGLVQSSQSLSITCTVSGFSLISYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGSTDYNAAFKSRLSITKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCAKNSQLGNAMDYWGQGTTVTVSS 977 SYGVH 1097 VIWSGGSTDYNAAFKS 1217 NSQLGNAMDY 1337
VH-336v3 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSNSTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSLTGTKTYWGQGTTVTVSS 978 SYWMH 1098 MIHPNSNSTNYNEKFKS 1218 SLTGTKTY 1338
VH-338 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYNMHWVKQSHGKSLEWIGYINPNNGGTSYNQKFKGKATLTVNKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAHGEGDYAYWGQGTTVTVSS 979 DYNMH 1099 YINPNNGGTSYNQKFKG 1219 GEGDYAY 1339
VH-341v1 EFQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTKYVIHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKARLTSDKSSNTVYMDLSSLTSEDSAVYYCATARATSYWGQGTTVTVSS 980 KYVIH 1100 YINPYNDGTKYNEKFKG 1220 ARATSY 1340
VH-341v2 QVQLQQPGAEFVKPGASVKMSCKASGYSFTSYWITWLKQRPGQGLEWIGDIYPGRGTTDYNEKLKSRATLTVDTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWGTTGRSYWGQGTTVTVSS 981 SYWIT 1101 DIYPGRGTTDYNEKLKS 1221 WGTTGRSY 1341
VH-343 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTEYTIHWVNQRSGQGLEWIGWFYPGSGSIKYNEKFKDKATLTADKSSHTVYMELSRLTSEDSAVYFCARHGNYYDGSWFAYWGQGTLVTVSA 982 EYTIH 1102 WFYPGSGSIKYNEKFKD 1222 HGNYYDGSWFAY 1342
VH-399 EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTPDKRLEWVATITSGGTHTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRHGAYYSNPWFAYWGQGTLVTVS 983 NYGMS 1103 TITSGGTHTYYPDSVKG 1223 HGAYYSNPWFAY 1343
VH-402 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTFGMSWVKQAPGKGLKWMGWINTNSGMPTYTDDFRGRFAFSLETSASTAYLQISSLKNEDTATYFCARKSLFYWGQGTTLTVSS 984 TFGMS 1104 WINTNSGMPTYTDDFRG 1224 KSLFY 1344
VH-416 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFISYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPRSDYAKYNQKFKDKATLTTNKSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 985 SYWMH 1105 YINPRSDYAKYNQKFKD 1225 VTGTEGPYYFDY 1345
VH-429 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFSSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAFMQLSSLTYEDSAVYYCVRVTGSEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 986 SYWIH 1106 YINPRGDYTKYNQKFKD 1226 VTGSEGPYYFDY 1346
VH-430 QVQLQQSGADLAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPRGDYTKYNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDYAVYYCARVTGTEGPYYFDYWGQGTTLTVSS 987 SYWIH 1107 YINPRGDYTKYNQKFKD 1227 VTGTEGPYYFDY 1347
VH-440 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTAYGMSWVKQTPGKGLKWMGWINTYSGVPANADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARSRYDGYFDYWGQGTTLTVSS 988 AYGMS 1108 WINTYSGVPANADDFKG 1228 SRYDGYFDY 1348
VH-453 QVQLKQSGPGQVAPSQSLSITCTVSGFSLINSAVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSDGSTDYNTAFISRLSISRDNSKSQVFFKMRSLQVDDTAVYYCARNGRLGNAMDYWGQGTSVTVSS 989 NSAVH 1109 VIWSDGSTDYNTAFIS 1229 NGRLGNAMDY 1349
VH-454 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGSTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 990 SYGVD 1110 VIWGVGSTNYNSALKS 1230 PYYSHYVPFAY 1350
VH-465 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGYINPSTTSTKYNQKFKDKATLTADKSSTTAYMQLTSLTYEDSAVYYCARPDNSGYVGFAYWGQGTLVTVSA 991 SYWMN 1111 YINPSTTSTKYNQKFKD 1231 PDNSGYVGFAY 1351
VH-475 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVDWIRQSPGKGLEWLGVIWGVGGTNYNSALKSRLSISKDNSRSQVFLKLNSLQTDDTAMYYCASPYYSHYVPFAYWGQGTLVTVSA 992 SYGVD 1112 VIWGVGGTNYNSALKS 1232 PYYSHYVPFAY 1352
VH-481 QVQLQQSGAELAKPGASVQVSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGYINPSTDYSAYNQKFKDKATLTADKSSSTAYLQLTSLTSEDSAVYYCAGGLPHFDYWGQGTTLTVSS 993 RYWMH 1113 YINPSTDYSAYNQKFKD 1233 GLPHFDY 1353
VH-497 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQPPGKGLEWLVVIWSDGSTTYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQPDDTAMYYCARNSRYGNSFAYWGQGTLVTVSA 994 TYGVH 1114 VIWSDGSTTYNSALKS 1234 NSRYGNSFAY 1354
VH-502 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLKSVTTEDTATYYCVFWLPFDYWGQGTTLTVSS 995 SGYSWH 1115 YIHYSGSTNYNPSLKS 1235 WLPFDY 1355
VH-503 DVQLQESGPGLVKPFQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYINYSGSTSYNPSLRSRISITRDTSKNQFFLHLNSVTTEDTATYYCARMGYRYPWFAYWGQGTLVTVSA 996 SDYAWN 1116 YINYSGSTSYNPSLRS 1236 MGYRYPWFAY 1356
VH-504 EVQLKQSGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRGGGNYDAMDYWGQGTSVTVSS 997 SYTMS 1117 TISSGGSYTYYPDSVKG 1237 GGGNYDAMDY 1357
VH-507 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSASSKYNQKFKDRATLTTDKSSSTAFMHLSSLTYEDSAVYYCARVPLPYGSSYGPYFFDFWGQGTTLTVSS 998 NYWMH 1118 YINPSSASSKYNQKFKD 1238 VPLPYGSSYGPYFFDF 1358
VH-508 QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTSYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSGDYDGFAYWGQGTLVTVSA 999 SYTMH 1119 YINPSSGYTKYNQKFKD 1239 SGDYDGFAY 1359
VH-510 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTKYNQKFKDRATLTADKSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSSYGPYFFDYWGQGTTLTVSS 1000 SYWMH 1120 YINPSSGYTKYNQKFKD 1240 VPLSYGSSYGPYFFDY 1360
VH-511 QVQLQQSGAELAKPGASVKLSCKTSGYTFTNYWMHWIKQRPGLGLEWIGYINPSGDYTKHNQKFKDKATLTADRSSSTAYMQLSSLTYEDSAVYYCARVPLSYGSGNGPYYFDYWGQGTTLTVSS 1001 NYWMH 1121 YINPSGDYTKHNQKFKD 1241 VPLSYGSGNGPYYFDY 1361
VH-521 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFNRYNQNFKDRATLTTDKASSTAFIHLNGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 1002 NHWMH 1122 YINPINGFNRYNQNFKD 1242 VPLSYGGSYGPYFFDF 1362
VH-530 QVQLQQSRAALAKPGASVKLSCKASGYTFTNHWLHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGFSKYNQNFKNRATLTTDSSSSTAFIHLSGLTYEDFAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 1003 NHWLH 1123 YINPINGFSKYNQNFKN 1243 VPLSYGGSYGPYFFDF 1363
VH-536 QVQLQQSGAALAKPGASVKLSCKASGYSFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPINGYGKYNQNFKDRATLTTDKSSSTAFIHLSGLTYEDSAVYYCARVPLSYGGSYGPYFFDFWGQGTILTVSS 1004 NYWMH 1124 YINPINGYGKYNQNFKD 1244 VPLSYGGSYGPYFFDF 1364
VH-541 QVQLQQSGPELVKPGESVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGVKYSQKFKDKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 1005 DYYMD 1125 YFYPNNGGVKYSQKFKD 1245 GSGPFAY 1365
VH-547 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVDWVRQSPGKGLEWLGVIWGDGITKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 1006 NYGVD 1126 VIWGDGITKYNSALKS 1246 ALDYSNYGFAY 1366
VH-549 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKVSGYTFTDYYIDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKSKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 1007 DYYID 1127 YFYPNNGGAKYNQKFKS 1247 GSGPFAY 1367
VH-550 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNSLQTDDTAVYYCASALDYSNYGFAYWGQGTLVTVSA 1008 NCGVD 1128 VIWGDGLTKYNSALKS 1248 ALDYSNYGFAY 1368
VH-553 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFTDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNGGAKYNQKFKGKAALTVDKSSTTAYMELHSLTFEDSAVYYCTRGSGPFAYWGQGTLVTVSA 1009 DYYMD 1129 YFYPNNGGAKYNQKFKG 1249 GSGPFAY 1369
VH-556 QVQLKQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNCGVDWVRQSPGKSLEWLGVIWGDGLTKYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKVNRLQTDDTAMYYCASALDYSNFGFAYWGQGTLVTVSA 1010 NCGVD 1130 VIWGDGLTKYNSALKS 1250 ALDYSNFGFAY 1370
VH-557 QVQLQQSGPELVKPGDSVKMSCKASGYTFSDYYMDWVKQSHGKSLEWIGYFYPNNDGIRYNQRFKGRASLTVDKSSNTAYMELHSLTSEDSAVYYCARGSGPFVYWGQGTLVTVSA 1011 DYYMD 1131 YFYPNNDGIRYNQRFKG 1251 GSGPFVY 1371
VH-567 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 1012 SDSAWN 1132 YISYSGRISYNPSLKS 1252 ASIGFDY 1372
VH-568 EVQLQQSGADLVKPGASVKLSCTVSGFNIKDSYIHWLKQRPGQGLEWIGRIDPTNVNTKYDPKFQGKASITTDTSSNTAYLQLSSLTSENTAVYYCARRLRQTYAMDYWGQGTSVTVSS 1013 DSYIH 1133 RIDPTNVNTKYDPKFQG 1253 RLRQTYAMDY 1373
VH-570 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQIFLQFNSVTTEDTAKYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 1014 SDSAWN 1134 YISYSGRISYNPSLKS 1254 ASIGFDY 1374
VH-573 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRISYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQFYSVTTEDTARYYCARASIGFDYWGQGTTLTVSS 1015 SDSAWN 1135 YISYSGRISYNPSLKS 1255 ASIGFDY 1375
VH-583 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFNAYAMSWVRQTPEKRLEWVASISTGGNTYCPDSVKDRFTVSRDNVRNILYLQMSSLRSEDTAMYYCTRGYQRFSGFAYWGQGTLVTVS 1016 AYAMS 1136 SISTGGNTYCPDSVKD 1256 GYQRFSGFAY 1376
VH-584 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQSPGNKLEWLAYIHNSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARSIGDYWGQGTTLAVSS 1017 SGYSWH 1137 YIHNSGSTNYNPSLKS 1257 SIGDY 1377
VH-585 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLSSVTTEDTATYYCARYGGNYPTYAMDYWGQGTSVTVSS 1018 SDYAWN 1138 YISYSGSTSYNPSLKS 1258 YGGNYPTYAMDY 1378
VH-586 DVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCIVAGFSLTDSYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIHYSGRTNYNPSLKTQFSITRNTSKNQFFLQLISVPTEDTATYYCARYDFAYWGRGTSVTVSS 1019 DSYSWH 1139 YIHYSGRTNYNPSLKT 1259 YDFAY 1379
VH-588 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSIRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCAITTGGYFDYWGQGTTLTVSS 1020 SDYAWN 1140 YISYSGSIRYNPSLKS 1260 TTGGYFDY 1380
VH-592 QVQLKQSGAELVRPGSSVGISCKASGYAFTNFWMNWVRQRPGQGLEWIGQLYPGDDDTHYNGKFKGKVTLTADRSSGTAYMQLSRLTSEDSAVYFCAVTEVKRRRSFAYWGQGTLVTVSA 1021 NFWMN 1141 QLYPGDDDTHYNGKFKG 1261 TEVKRRRSFAY 1381
表 3B. 例示性抗C5aR1抗體之輕鏈可變區(VL)及Kabat LCDR之胺基酸序列提供如下。
名稱 VL 序列 SEQ ID NO: LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VK-11 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 1022 RSSQSLVHSNGNTYLH 1142 KVSNRFS 1262 SQSTLVPPT 1382
VK-66 DIVMTQSQKFMSTTAGDRVSITCKASQNVGSAVVWYQQKPGRSPKLLIYSSSIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGAGTKLEIK 1023 KASQNVGSAVV 1143 SSSIRYT 1263 QQYNSFPLT 1383
VK-79 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFKLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 1024 RSSQSLVHSNGNTYLH 1144 KVSNRFS 1264 SQSTHVPPT 1384
VK-184 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYCCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 1025 KSSQSLLHSNGKTYLN 1145 LVSKLDS 1265 VQGTHVPYT 1385
VK-184_C_Y DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHVPYTFGGGTKLEIK 1026 KSSQSLLHSNGKTYLN 1146 LVSKLDS 1266 VQGTHVPYT 1386
VK-216_272 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCLQATHFPWTFGGGTKLEIK 1027 KSSQSLLDSDGKTYLN 1147 LVSKLDS 1267 LQATHFPWT 1387
VK-308 DIVMTQSQNFMSTSVGDRVSVTCKASQYVGTYVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSSSPYTFGGGTKLEIK 1028 KASQYVGTYVA 1148 SASYRHT 1268 QQYSSSPYT 1388
VK-317 DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLKSGNQKNYLAWHQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDHSHPYTFGGGTKLEIK 1029 KSSQSLLKSGNQKNYLA 1149 GASTRES 1269 QNDHSHPYT 1389
VK-317v2 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLYTFGGGTKLEIK 1030 KSSQSLLNSRTRKNYLA 1150 WASTRES 1270 KQSYNLYT 1390
VK-322 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 1031 KASQNVGAAVV 1151 SASYRYS 1271 QQYNSFPLT 1391
VK-329 DVVMTQTPLSLTVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFRLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLEIK 1032 RSSQSLVHSNGNTYLH 1152 KVSNRFS 1272 SQSTLVPLT 1392
VK-330 DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQAEDLALYYCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 1033 KSSQSLFNSRTRKNYLA 1153 WASTRES 1273 NQSYDLLT 1393
VK-332 DIVMTQSQKFMSSAVGDRVTITCKASQNVGAAVAWYQQKPGQSPKLLLYSASIRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNIQSEDLAHFFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 1034 KASQNVGAAVA 1154 SASIRYT 1274 QQYNSFPLT 1394
VK-335 DIVMTQSQKFMSTTVGDRVSITCKASQNVGAAVVWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDVADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 1035 KASQNVGAAVV 1155 SASYRYT 1275 QQYNSFPLT 1395
VK-336v1 DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYFCNQSYDLLTFGAGTKLEIK 1036 KSSQSLLSSRTRKNYLA 1156 WASTRES 1276 NQSYDLLT 1396
VK-336v2 DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPPTFGAGTKLEIK 1037 RASQSISDYLH 1157 YASQSIS 1277 QNGHSFPPT 1397
VK-338v1 DIVMTQSQKFMSTTLGDRVSIPCKASQSVGAAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASIRYAGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSNMRSEDLADYFCQQYNSFPLTFGGGTKLEIK 1038 KASQSVGAAVA 1158 SASIRYA 1278 QQYNSFPLT 1398
VK-338v2 DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSTPYTFGGGTKLEIK 1039 KASDHINNWLA 1159 GATSLET 1279 QQYWSTPYT 1399
VK-341v1 DVVMTQTPLTLSVTIGQPVSISCKSSQSLLESDGKTYLNWLLQRPGESPKLLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVFYCLQATHFPHTFGGGTKLEIK 1040 KSSQSLLESDGKTYLN 1160 LVSKLDS 1280 LQATHFPHT 1400
VK-341v2 DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEIKTYLSWLQQKPDGTIKRLIYAATTLESVVPKRFSGSWSGSEYSLTISSLESEDFADYYCLQYASYPWTFGGGTKLEIK 1041 RASQEIKTYLS 1161 AATTLES 1281 LQYASYPWT 1401
VK-343 DVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKSISKYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHDEYPWTFGGGTKLEIK 1042 RASKSISKYLA 1162 SGSTLQS 1282 QQHDEYPWT 1402
VK-399 DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGENVSWYQQKPGQFPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFSLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSSPWTFGGGTKLEIK 1043 KASQNVGENVS 1163 SASYRYS 1283 QQYNSSPWT 1403
VK-402 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCRSSRSLLDSDGKTKLHWLLQRPGQSPKSLIYLVSKLDSGVPNRFTGGGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGVGTKLEIK 1044 RSSRSLLDSDGKTKLH 1164 LVSKLDS 1284 WQGTHFPWT 1404
VK-416 DVVMTQTPLSLPVSLGGQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKFLIYKVSNRISGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 1045 RSSQSLVHSNGNTYLH 1165 KVSNRIS 1285 SQSTLVPLT 1405
VK-429 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTEFTLKIRRVEAEDLGVFLCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 1046 RSSQSLVHSNGNTYLQ 1166 KVSNRFS 1286 SQSTLVPLT 1406
VK-430 DVVMTQTPLSLPVSLGDQVSISCRSSQSLVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELR 1047 RSSQSLVHSNGNTYLQ 1167 KVSNRFS 1287 SQSTLVPLT 1407
VK-440 ENVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPPTFGGGAKLEIK 1048 SASSSVSYMH 1168 STSNLAS 1288 QQRSSYPPT 1408
VK-453 DIVMTQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLFSSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPYRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCKQSYNLLTFGAGTKLEL 1049 KSSQSLFSSRTRKNYLA 1169 WASTRES 1289 KQSYNLLT 1409
VK-454 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK 1050 RSSQSLVHSNGNTYLH 1170 RVSNRFS 1290 SQSTHVPPT 1410
VK-465 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASVSCRSSQSLVHSTGNTFLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGAGTKLELK 1051 RSSQSLVHSTGNTFLH 1171 KVSNRFS 1291 SQSTLVPLT 1411
VK-475 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGLPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPPTFGGGTKLEIK 1052 RSSQSLVHSNGNTYLH 1172 KVSNRFS 1292 SQSTLVPPT 1412
VK-481 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHNNGVTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPITFGAGTKLELK 1053 RSSQSLVHNNGVTYLH 1173 KVSNRFS 1293 SQSTHVPIT 1413
VK-497 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK 1054 RSSQSLVHSNGNTYLH 1174 KVSNRFS 1294 SQSTHVPFT 1414
VK-502 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKSGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 1055 RSSQSLVHSNGNTYLH 1175 KVSNRFS 1295 SQSTHVPYT 1415
VK-503 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHNRELPPTFGGGTKLEIK 1056 RASKSVSTSGYSYLH 1176 LASNLES 1296 QHNRELPPT 1416
VK-504 DVVMTQSPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPHTFGGGTKLEIK 1057 KSSQSLLYSNGKTYLN 1177 LVSKLDS 1297 VQGTHFPHT 1417
VK-507 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEIK 1058 RSSQSLIHSNGNNYLH 1178 TVSNRFS 1298 SQSTLVPLT 1418
VK-508 DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSSQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISNVQAEDLADYFCQQHYSTPPTFGGGTKLEIK 1059 KSSQSLLNSSSQKNYLA 1179 FASTRES 1299 QQHYSTPPT 1419
VK-510 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELR 1060 RSSQSLIHSNGNNYLH 1180 KVSNRFS 1300 SQSTLVPLT 1420
VK-511 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNIYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 1061 RSSQSLVHSNGNIYLH 1181 KVSNRFS 1301 SQSTLVPLT 1421
VK-518 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIHKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 1062 RSSQSLVHSNGNTYLH 1182 KVSNRFS 1302 SQSTLVPLT 1422
VK-528 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLELK 1063 RSSQSLIHSNGNNYLH 1183 KVSNRFS 1303 SQSTLVPLT 1423
VK-521 DVVMTQSPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 1064 RSSQSLIHSNGNNYLH 1184 TVSNRFS 1304 SQSTLVPLT 1424
VK-530 DVVMTQTPLSLPVSLGDHASISCRSSQSLIHSNGNNYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPLTFGSGTKLEVK 1065 RSSQSLIHSNGNNYLH 1185 TVSNRFS 1305 SQSTLVPLT 1425
VK-541 DIVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVAAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTELELK 1066 RSSQSLVHSSGNTYLH 1186 KVSNRFS 1306 SQSTLVPVT 1426
VK-547 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 1067 RSSQRLVHSNGNTYLH 1187 KVFNRFS 1307 AQSTLVPPT 1427
VK-549 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 1068 RSSQSLVHSSENTYLH 1188 KVSNRFS 1308 SQSTLVPVT 1428
VK-550 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 1069 RSSQSLVHSNGNTYLH 1189 KVFNRFS 1309 AQSTLVPPT 1429
VK-553 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSENTYLHWYVQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTLVPVTFGAGTKLELK 1070 RSSQSLVHSSENTYLH 1190 KVSNRFS 1310 SQSTLVPVT 1430
VK-556 DVVMTQTPLSLPVSLGNQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYKVFNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCAQSTLVPPTFGGGTKLEIK 1071 RSSQSLVHSNGNTYLH 1191 KVFNRFP 1311 AQSTLVPPT 1431
VK-557 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTHFTLKLSRVEAEDLGIYFCSQSTLIPLTFGAGTKLEL 1072 RSSQSLVHSSGNTYLH 1192 KVSNRFS 1312 SQSTLIPLT 1432
VK-567 DIQMTQSPSSLSASLGEKVSLTCRASQEISGYLSWLQQKPDGSIKRLIYAASTLDSGVPKRFSGSRSGSVYSLTISSLESEDFADYYCLHYANYPPTFGGGTKLEIR 1073 RASQEISGYLS 1193 AASTLDS 1313 LHYANYPPT 1433
VK-568 DVQMTQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIYVWLNWFQQKPGNIPKLLISKASDLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQGLSYPLTFGGGTNLEIK 1074 HASQNIYVWLN 1194 KASDLHT 1314 QQGLSYPLT 1434
VK-583 DVVMTQTPLSPPVSLGYQASISCRSSQSLVHSNGNTYLNWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRLSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 1075 RSSQSLVHSNGNTYLN 1195 KVSNRLS 1315 SQSTHVPYT 1435
VK-584 DVVMTQTPLSLPVSLGDRASISCRSGQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGRSPNLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK 1076 RSGQSLVHSNGNTYLH 1196 KVSNRFS 1316 SQSTHVPWT 1436
VK-585 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRFSQSIVYSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIK 1077 RFSQSIVYSNGNTYLQ 1197 KVSNRFS 1317 FQGSHVPPT 1437
VK-586 DVVMTQTPLTLSVTIGQPTSISCKSSQSLLYSNGKTYLSWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGLYYCVQNTHLPYTFGGGTKLEIR 1078 KSSQSLLYSNGKTYLS 1198 LVSKLDS 1318 VQNTHLPYT 1438
VK-588 DIQMTQSTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQTPDGTVKLLIYQISRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEEEDIANYFCQQGNSLPPTFGGGTKVEIK 1079 RASQDISNYLN 1199 QISRLHS 1319 QQGNSLPPT 1439
VK-592 DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNIDVWLSWYQQKPGNIPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGRDSGTAFTLTISSLQPEDIATYYCQQGHSYPLTFGSGTKLELK 1080 HASQNIDVWLS 1200 KASNLHT 1320 QQGHSYPLT 1440
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表1A、2A或3A中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表1C中所列)之VH的一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之一個、兩個或三個HCDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之一個、兩個或三個LCDR。在一實施例中，抗體分子包含：表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之一個、兩個或三個HCDR；及表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之一個、兩個或三個LCDR。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區之一個、兩個或三個CDR，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之一個、兩個或三個HCDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之一個、兩個或三個LCDR。在一實施例中，抗體分子包含：表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之一個、兩個或三個HCDR；及表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之一個、兩個或三個LCDR。
在一實施例中，抗體分子包含表 1A 、 2A 或 3A 之同一列中所描述之HCDR1、HCDR2及HCDR3。在一實施例中，抗體分子包含表 1B 、 2B 或 3B 之同一列中所描述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一實施例中，抗體分子包含：表 1A 、 2A 或 3A 之同一列中所描述之HCDR1、HCDR2及HCDR3；及表 1B 、 2B 或 3B 之同一列中所描述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)之一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列))之VL區的一個、兩個、三個或四個構架，使用CDR之IMGT、Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含表 1A 、 2A 或 3A 之同一列中所描述之所有重鏈構架。在一實施例中，抗體分子包含表 1B 、 2B 或 3B 之同一列中所描述之所有輕鏈構架。在一實施例中，抗體分子包含：表 1A 、 2A 或 3A 之同一列中所描述之所有重鏈構架；及表 1B 、 2B 或 3B 之同一列中所描述之所有輕鏈構架。
在一實施例中，抗體分子包含：包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)。在一實施例中，抗體分子包含：包含表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)。
在一實施例中，抗體分子包含：包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)；及包含表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)。在一實施例中，抗體分子包含：包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VH (例如VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中之任一者)；及包含表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列的VL (例如VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中之任一者)。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH。在一實施例中，抗體分子包含本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VL。在一實施例中，抗體分子包含：本文例如在表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VH；及本文例如在表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之抗體分子(例如抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者，例如表 1C 中所列)之VL。
在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區。在一實施例中，重鏈恆定區為IgG1恆定區，例如SEQ ID NO: 1441-1443中之任一者，或其功能部分。在另一實施例中，重鏈恆定區為IgG2恆定區，例如SEQ ID NO: 1444-1447中之任一者，或其功能部分。在一實施例中，抗體分子進一步包含輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。在某些實施例中，抗體分子包含重鏈恆定區、輕鏈恆定區及可變區，該等可變區包含表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH及/或表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL之一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR。在某些實施例中，抗體分子包含重鏈恆定區、輕鏈恆定區及可變區，該等可變區包含表 1C 中 所描述之抗體分子之一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR。在一實施例中，抗體分子包含：重鏈恆定區；輕鏈恆定區；表 1A 、 2A 或 3A 中所描述之VH；及表 1B 、 2B 或 3B 中所描述之VL。
在下文描述例示性重鏈恆定區。例示性 IgG1 恆定區
Figure 02_image007
例示性 IgG2 恆定區
Figure 02_image009
在一實施例中，抗體分子能夠結合於或實質上結合於人類C5aR1。在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以小於約100 nM、小於約80 nM、小於約60 nM、小於約50 nM、小於約40 nM、小於約25 nM、小於約10 nM，且更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以慢於1×10-4 、5×10-5 或1×10-5 s-1 之Koff 結合於C5aR1。在一實施例中，抗體分子以快於1×104 、5×104 、1×105 或5×105 M-1 s-1 之Kon 結合於C5aR1。
在一實施例中，如藉由本文所描述之方法所測定(例如針對無抗體對照標準化)，抗體分子抑制人類C5aR1與人類C5a之結合達50%或更高，例如60%或更高、70%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、95%或更高、96%或更高、97%或更高、98%或更高、99%或更高或100%。
在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1上之線性或構形抗原決定基。在一實施例中，抗體分子結合於在人類C5aR1與小鼠C5aR1之間保守的抗原決定基。在一實施例中，抗體分子結合於本文所描述之抗原決定基。在一實施例中，抗體分子與第二抗體分子(例如表 1C 中所描述之抗體分子)結合於或實質上結合於C5aR1上之相同、類似或重疊的抗原決定基。在一實施例中，抗體分子與第二抗體分子(例如表 1C 中所描述之抗體分子)競爭結合於C5aR1。
在一實施例中，抗原決定基為線性抗原決定基。在一實施例中，抗原決定基為構形抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子結合於如表 1C 中所列之抗體分子之抗原決定基。在一實施例中，表 1C 之抗體分子之抗原決定基包含環狀ECL2區域(例如包含於位點II中)及/或包含硫酸化N端(例如包含於位點I中)及/或非硫酸化N端(例如包含於位點I中)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體11v2之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體11v2之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體11v2之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體322之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體322之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體322之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體329之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體329之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體329之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體330之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體330之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體330之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體336v2-1之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體336v2-1之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體336v2-1之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體402之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體402之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體402之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體429之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體429之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體429之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體430之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體430之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體430之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體440之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體440之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體440之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體453之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體453之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體453之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體454之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體454之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體454之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體465之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體465之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體465之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體475之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體475之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體475之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體507之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體507之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體507之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體510之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體510之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體510之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體511之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體511之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體511之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體518之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體518之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體518之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體528之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體528之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體528之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體541之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體541之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體541之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體547之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體547之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體547之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體549之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體549之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體549之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體550之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體550之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體550之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體553之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體553之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體553之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體556之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體556之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體556之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體567之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體567之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體567之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體568之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體568之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體568之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體570之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體570之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體570之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體573之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體573之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體573之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體583之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體583之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體583之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體584之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體584之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體584之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體585之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體585之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體585之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體586之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體586之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體586之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體588之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體588之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體588之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與抗體592之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與抗體592之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與抗體592之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體11v2之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體11v2之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體11v2之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體322之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體322之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體322之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體329之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體329之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體329之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體330之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體330之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體330之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體336v2-1之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體336v2-1之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體336v2-1之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體402之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體402之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體402之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體429之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體429之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體429之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體430之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體430之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體430之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體440之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體440之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體440之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體453之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體453之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體453之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體454之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體454之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體454之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體465之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體465之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體465之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體475之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體475之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體475之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體507之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體507之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體507之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體510之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體510之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體510之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體511之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體511之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體511之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體518之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體518之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體518之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體528之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體528之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體528之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體541之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體541之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體541之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體547之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體547之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體547之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體549之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體549之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體549之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體550之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體550之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體550之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體553之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體553之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體553之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體556之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體556之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體556之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體567之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體567之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體567之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體568之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體568之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體568之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體570之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體570之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體570之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體573之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體573之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體573之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體583之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體583之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體583之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體584之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體584之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體584之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體585之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體585之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體585之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體586之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體586之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體586之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體588之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體588之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體588之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與抗體592之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與抗體592之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與抗體592之LCDR3相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體11v2之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體11v2之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體11v2之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體11v2之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體11v2之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體11v2之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體322之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體322之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體322之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體322之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體322之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體322之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體329之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體329之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體329之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體329之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體329之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體329之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體330之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體330之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體330之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體330之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體330之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體330之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體336v2-1之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體336v2-1之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體336v2-1之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體336v2-1之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體336v2-1之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體336v2-1之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體402之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體402之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體402之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體402之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體402之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體402之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體429之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體429之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體429之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體429之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體429之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體429之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體430之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體430之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體430之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體430之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體430之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體430之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體440之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體440之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體440之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體440之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體440之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體440之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體453之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體453之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體453之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體453之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體453之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體453之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體454之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體454之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體454之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體454之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體454之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體454之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體465之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體465之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體465之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體465之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體465之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體465之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體475之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體475之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體475之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體475之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體475之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體475之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體507之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體507之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體507之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體507之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體507之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體507之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體510之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體510之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體510之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體510之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體510之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體510之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體511之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體511之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體511之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體511之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體511之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體511之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體518之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體518之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體518之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體518之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體518之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體518之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體528之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體528之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體528之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體528之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體528之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體528之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體541之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體541之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體541之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體541之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體541之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體541之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體547之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體547之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體547之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體547之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體547之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體547之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體549之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體549之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體549之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體549之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體549之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體549之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體550之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體550之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體550之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體550之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體550之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體550之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：
(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體553之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體553之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體553之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體553之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體553之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體553之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體556之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體556之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體556之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體556之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體556之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體556之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體567之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體567之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體567之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體567之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體567之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體567之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體568之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體568之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體568之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體568之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體568之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體568之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體570之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體570之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體570之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體570之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體570之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體570之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體573之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體573之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體573之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體573之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體573之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體573之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體583之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體583之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體583之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體583之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體583之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體583之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體584之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體584之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體584之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體584之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體584之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體584之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體585之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體585之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體585之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體585之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體585之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體585之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體586之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體586之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體586之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體586之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體586之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體586之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體588之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體588之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體588之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體588之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體588之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體588之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與抗體592之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與抗體592之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與抗體592之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與抗體592之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與抗體592之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與抗體592之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其包含與抗體11v2之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體11v2之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體11v2之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體11v2之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體11v2。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體322之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體322之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體322之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體322之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體322。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體329之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體329之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體329之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體329之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體329。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體330之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體330之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體330之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體330之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體330。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體336v2-1之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體336v2-1之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體336v2-1之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體336v2-1之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體336v2-1。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體402之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體402之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體402之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體402之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體402。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體429之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體429之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體429之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體429之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體429。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體430之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體430之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體430之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體430之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體430。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體440之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體440之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體440之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體440之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體440。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體453之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體453之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體453之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體453之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體453。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體454之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體454之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體454之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體454之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體454。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體465之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體465之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體465之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體465之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體465。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體475之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體475之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體475之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體475之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體475。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體507之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體507之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體507之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體507之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體507。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體510之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體510之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體510之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體510之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體510。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體511之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體511之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體511之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體511之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體511。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體518之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體518之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體518之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體518之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體518。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體528之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體528之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體528之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體528之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體528。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體541之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體541之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體541之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體541之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體541。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體547之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體547之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體547之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體547之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體547。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體549之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體549之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體549之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體549之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體549。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體550之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體550之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體550之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體550之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體550。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體553之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體553之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體553之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體553之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體553。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體556之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體556之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體556之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體556之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體556。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體568之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體568之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體568之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體568之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體568。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體570之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體570之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體570之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體570之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體570。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體573之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體573之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體573之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體573之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體573。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體583之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體583之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體583之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體583之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體583。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體584之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體584之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體584之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體584之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體584。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體585之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體585之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體585之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體585之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體585。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體586之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體586之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體586之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體586之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體586。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體588之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體588之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體588之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體588之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體588。
在一實施例中，抗體分子包含VH，該VH包含與抗體592之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含VL，其包含與抗體592之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與抗體592之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與抗體592之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子為抗體592。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種抗C5aR1抗體分子，其： a)與包含以下之抗體分子競爭結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)：抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)；或 b)結合於或實質上結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)上之抗原決定基，該抗原決定基與包含以下之抗體分子之抗原決定基完全或部分重疊：抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
在一實施例中，本發明之特徵在於一種抗C5aR1抗體分子，其： a)與包含以下之抗體分子競爭結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)：抗體11v2、322、329、583、66及336v2中之任一者之重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)；或 b)結合於或實質上結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)上之抗原決定基，該抗原決定基與包含以下之抗體分子之抗原決定基完全或部分重疊：抗體11v2、322、329、583、66及336v2中之任一者之重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為經分離之抗體分子。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為人類或人類化抗體分子，例如包含一或多個來源於人類構架生殖系序列之構架區。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子與以下抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者競爭結合，該等抗體分子包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於與以下抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該等抗體分子包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為單特異性或單互補位抗體分子。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為多特異性或多互補位(例如雙特異性或雙互補位)抗體分子。
在一實施例中，包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體分子為單特異性或單互補位抗體分子。在一實施例中，包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體分子為多特異性或多互補位(例如雙特異性或雙互補位)抗體分子。
在一實施例中，包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體分子包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之重鏈可變區及輕鏈可變區。
在一實施例中，包含抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中之任一者(例如表 1C 中所列)之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3的抗體分子為抗體11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592 (例如表 1C 中所列)。
在一實施例中，抗體分子包含具有表 1A 、 2A 或 3A 中之任一者所描述之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)。在一實施例中，抗體分子包含具有表 1B 、 2B 或 3B 中之任一者中所描述之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。在一實施例中，抗體分子包含：具有表1A、2A或3A中之任一者中所描述之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及具有表 1B 、 2B 或 3B 中之任一者中所描述之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一實施例中，例如藉由本文所描述之方法所測定，抗C5aR1抗體分子以如下EC50 結合於或實質上結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)：100 nM或更小，例如80 nM或更小、60 nM或更小、40 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、9 nM或更小、8 nM或更小、7 nM或更小、6 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1 nM或更小、0.8 nM或更小、0.6 nM或更小、0.4 nM或更小、0.2 nM或更小、0.1 nM或更小、0.05 nM或更小、0.02 nM或更小、0.01 nM或更小、0.005 nM或更小、0.002 nM或更小、或0.001 nM或更小，例如0.001 nM至100 nM，例如0.001 nM至50 nM、0.01 nM至20 nM、0.1 nM至20 nM，例如0.1 nM至10 nM、0.5 nM至5 nM、1 nM至5 nM、0.001 nM至0.1 nM、0.001 nM至0.01 nM、0.001 nM至0.005 nM、0.01 nM至0.05 nM、或0.01 nM至0.1 nM。
在一實施例中，抗體分子抑制或實質上抑制C5aR1 (例如人類C5aR1)與C5a (例如人類C5a)之結合。在一實施例中，例如藉由本文所描述之方法所測定，抗體分子以如下EC50 抑制或實質上抑制C5aR1 (例如人類C5aR1)與C5a (例如人類C5a)之結合：100 nM或更小，例如80 nM或更小、60 nM或更小、40 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、9 nM或更小、8 nM或更小、7 nM或更小、6 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1 nM或更小、0.8 nM或更小、0.6 nM或更小、0.4 nM或更小、0.2 nM或更小、0.1 nM或更小、0.05 nM或更小、0.02 nM或更小、0.01 nM或更小、0.005 nM或更小、0.002 nM或更小、或0.001 nM或更小，例如0.001 nM至100 nM，例如0.001 nM至50 nM、0.01 nM至20 nM、0.1 nM至20 nM，例如0.1 nM至10 nM、0.5 nM至5 nM、1 nM至5 nM、0.001 nM至0.1 nM、0.001 nM至0.01 nM、0.001 nM至0.005 nM、0.01 nM至0.05 nM、或0.01 nM至0.1 nM。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於本文所描述之一或多個抗原決定基。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點II序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1450、1453、1454或1455中之任一者之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於人類C5aR1位點II序列之核心抗原決定基區域，例如包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸1至20之核心抗原決定基區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1450、1453、1454或1455中之任一者之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之核心抗原決定基區域，例如包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸1至20之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或所有殘基(例如連續殘基)。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於線性抗原決定基。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於構形抗原決定基。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於C5aR1上之兩個或更多個抗原決定基。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於兩個或更多個構形抗原決定基。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子結合於或實質上結合於至少一個線性抗原決定基及至少一個構形抗原決定基。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為IgG抗體分子，例如包含例如選自IgG1、IgG2 (例如IgG2a)、IgG3或IgG4之IgG (例如IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子為IgG1抗體分子。在另一實施例中，抗C5aR1抗體分子為IgG2抗體分子。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子包含κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子包含兩個重鏈可變區及兩個輕鏈可變區。在一實施例中，抗C5aR1抗體分子包含Fab、F(ab')2、Fv、Fd或單鏈Fv片段(scFv)。
在一實施例中，抗C5aR1抗體分子包含Fc區。在一實施例中，Fc區包含以下文獻中所描述之一或多個突變：國際公開案第WO 2018/052556號；美國申請公開案第US 2018/0037634號；Booth等人, MAbs. 2018; 10(7): 1098-1110，前述公開案之內容以全文引用的方式併入。
在一些實施例中，單特異性抗體能夠結合於C5aR1，其中該抗體抑制Gα信號傳導。
在一些實施例中，單特異性抗體能夠結合於C5aR1，其中該抗體抑制嗜中性白血球趨化性。
在一些實施例中，能夠結合於C5aR1之單特異性抗體抑制鈣釋放。
在一實施例中，單特異性抗體能夠結合於C5aR1，但不結合於C5aR2或其他GPCR。
在一實施例中，單特異性抗體能夠在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基或在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，單特異性抗體能夠在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1。
在一實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體可與在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處或在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合於C5aR1之抗體競爭。
在一些實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體結合胺基酸殘基T8 (蘇胺酸8)、D10 (天冬胺酸10)、Y11 (酪胺酸11)、Y14 (酪胺酸14)及/或D15 (天冬胺酸15)中之一或多者。
在一些實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基R175至G189。
在一些實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P183。
在一些實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P184。
在一些實施例中，結合C5aR1之單特異性抗體結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E178至P183。 多特異性及多互補位抗體分子
不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，C5a結合於C5aR1之位點I及位點II。結合於此等位點之抗體分子因此取決於抗體親和力且可能不依賴於抗體價數而引起正構抑制。在一實施例中，位點I及II抗體之混合物或雙互補位抗體誘導C5aR1簇聚。此類簇聚可增強雙互補位抗體(或位點I + II抗體之組合)之效力。在一實施例中，使用位點I/位點II組合或雙互補位抗體可產生以下中之一或多者：受體簇聚(類似於多聚抗原)，其可引起較慢解離速率，該解離速率轉化為較長滯留時間及更強效且潛在完全或全部抑制C5a結合；抗體介導之C5aR1簇聚，其可導致受體內化且使其不可用於信號傳導及/或C5aR1簇聚誘導之信號衰減。
不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，位點I及位點II抗體之組合或結合於位點I及位點II兩者之雙互補位抗體理論上可形成C5aR1之晶格或較大團簇(圖 1 )。在一實施例中，抗體介導之GPCR簇可包含相隔至多120 Å (例如IgG1之兩個Fab域之間的最大距離)的GPCR分子。在一實施例中，自此GPCR簇/筏排除效應蛋白，諸如腺苷環化酶及離子通道。在一實施例中，效應蛋白經由其脂質部分錨定至膜。
不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，參與簇聚之經抗體結合之C5aR1分子為非活性的；然而，若位點II由於經結合之抗體分子解離而暴露，則其可在一些情況下促進促效劑之結合且得到活化。在此類事件中，複合物自筏外部遷移至活化之GPCR可顯著減緩，因此降低GPCR信號傳導速率。另一方面，以夾雜物形式存在於團簇內部的分子可能夠有效結合於活化之GPCR分子。在活化時，分子可遷移至筏外部之其各別效應分子以引起信號級聯；預期此緩慢遷移降低GPCR信號傳導速率。因此，抗體分子介導之GPCR簇聚/筏可妨礙活化之GPCR與效應分子之間的G-蛋白質之有效遷移，從而引起信號衰減。在一些情況下，此信號衰減可與抗體分子抑制受體分子之能力無關。
在一些情況下，本文所描述之抗體分子可為多特異性或多互補位抗體分子。
在一實施例中，抗體分子為多特異性或多互補位抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變區序列，其中該複數個免疫球蛋白可變區序列中之第一免疫球蛋白可變區序列對第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個免疫球蛋白可變區序列中之第二免疫球蛋白可變區序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原上，例如同一蛋白質(或多聚體蛋白質之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚體蛋白質之不同亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同分子上，例如同一抗原之不同分子上。在一實施例中，多特異性或多互補位抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變區。在一實施例中，多特異性或多互補位抗體分子為雙特異性或雙互補位抗體分子、三特異性或三互補位抗體分子或四特異性或四互補位抗體分子。
在一實施例中，多特異性或多互補位抗體分子為雙特異性或雙互補位抗體分子。雙特異性或雙互補位抗體對不超過兩種抗原或抗原決定基具有特異性。雙特異性或雙互補位抗體分子之特徵通常在於對第一抗原決定基具有結合特異性之第一免疫球蛋白可變區序列及對第二抗原決定基具有結合特異性之第二免疫球蛋白可變區序列。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原上，例如同一蛋白質(或多聚體蛋白質之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚體蛋白質之不同亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同分子上，例如同一抗原之不同分子上。在一實施例中，雙特異性或雙互補位抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列，及對第二抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列。在一實施例中，雙特異性或雙互補位抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性的半抗體及對第二抗原決定基具有結合特異性的半抗體。在一實施例中，雙特異性或雙互補位抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性或雙互補位抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。在一實施例中，第一抗原決定基位於C5aR1 (例如位點I，例如包含如本文所描述之N端區)上，且第二抗原決定基位於C5aR1 (例如位點II，例如包含如本文所描述之ECL1、ECL2及/或ECL3)上。
在一實施例中，抗體分子為多特異性(例如雙特異性或三特異性)的。在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)且結合於一或多個額外分子。在一實施例中，抗體分子為多互補位(例如雙互補位)的。在一實施例中，抗體分子結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)上之兩個或更多個不同抗原決定基。在一實施例中，抗體為結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點I及位點II之雙互補位抗體。
在一實施例中，抗體分子為能夠同時結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之位點I及位點II的雙互補位抗體分子。在一實施例中，此類雙互補位抗體分子與單互補位抗體分子相比可展現對C5aR1 (例如人類C5aR1)之更高親和力(例如高2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000倍的親和力)及/或更高親合力(例如高2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000倍的親合力)。
在一實施例中，雙互補位抗體為正構抑制劑，例如其與C5a競爭結合於C5aR1，且此等抗體與C5aR1之結合抑制C5a結合及C5a介導之信號傳導。在一實施例中，針對位點I及位點II之雙互補位抗體(及位點I及位點II抗體之組合)可能夠與C5aR1上涉及C5a結合之兩個位點接合，且因此甚至在較高濃度C5a存在下更有效地與C5a競爭。
本文所描述之抗體分子可為多特異性或多互補位抗體分子。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1450、1453、1454或1455中之任一者之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或所有殘基(例如連續殘基)。在一實施例中，抗體分子結合於或實質上結合於：人類C5aR1位點I序列之區域，例如包含SEQ ID NO: 1449或1452之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或所有殘基(例如連續殘基)；及人類C5aR1位點II序列之核心抗原決定基區域，例如包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸1至20之區域內的一或多個，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多個殘基(例如連續殘基)。
本文所描述之多特異性或多互補位抗體分子(例如本文所描述之雙特異性或雙互補位抗體分子)可衍生自本文所描述之單特異性或單互補位抗體分子。舉例而言，雙互補位scFv-Fc分子可使用杵-臼技術(例如包括臼突變：Y349C、T366S、L368A、Y407V；杵突變：S354C、T366W)產生。
在一些實施例中，多特異性或雙互補位抗體能夠結合於C5aR1，其中該抗體抑制Gα信號傳導。
在一些實施例中，多特異性或雙互補位抗體能夠結合於C5aR1，其中該抗體抑制嗜中性白血球趨化性。
在一些實施例中，能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體抑制鈣釋放。
在一實施例中，多特異性或雙互補位抗體能夠結合於C5aR1，但不結合於C5aR2或其他GPCR。 動物模型
可例如使用多種動物模型活體內評估本文所描述之抗體分子。舉例而言，動物模型可用於測試本文所描述之抗體分子在抑制C5aR1方面及/或在治療或預防本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)方面之功效。動物模型亦可用於例如研究副作用、原位量測抗體分子之濃度、證實C5aR1功能與本文所描述之病症(例如ANCA血管炎)之間的相關性。
用於本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之例示性動物模型為此項技術中已知的，例如Salama及Little,Curr Opin Rheumatol. 2012; 24(1): 1-7；Coughlan等人,Clin Exp Immunol. 2012; 169(3): 229-237；及Hutton等人,Semin Nephrol. 2017; 37(5): 418-435中所描述。可用於評估本文所描述之抗體分子之動物之例示性類型包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及猴。 醫藥組合物及套組
在一些態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所描述之抗體分子。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適用於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投藥(例如藉由注射或輸注)。在某些實施例中，醫藥組合物中少於約5%，例如少於約4%、3%、2%或1%之抗體分子以聚集物形式存在。在其他實施例中，醫藥組合物中之至少約95%，例如至少約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.8%或更多的抗體分子以單體形式存在。在一實施例中，藉由層析，例如高效尺寸排阻層析(HP-SEC)來測定聚集體或單體之量。
本文中所闡述之組合物可呈各種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適合的形式視所欲投藥模式及治療應用而定。典型的適合的組合物呈可注射或可輸注溶液形式。一種適合的投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一實施例中，藉由靜脈內輸注或注射來投與抗體分子。在某些實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文中所使用之片語「非經腸投藥」及「非經腸投與」意謂通常藉由注射進行之除經腸及局部投藥以外的投藥模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物在製造及儲存條件下典型地應無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或其他適合於高抗體濃度之有序結構。無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物(亦即，抗體或抗體部分)與以上所列成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中、隨後視需要過濾滅菌來製備。通常，藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備分散液，該無菌媒劑含有基礎分散介質及來自上文所列舉之成分之其他所需成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其利用先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
本文所描述之抗體分子可藉由多種方法投與。此項技術中已知若干種方法，且在許多治療性、防治性或診斷性應用中，適當投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，可以小於10 mg/min，較佳小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，較佳約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 且更佳約10 mg/m2 之劑量。如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物免於快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。許多用於製備此類調配物之方法已獲得專利或為熟習此項技術者所熟知。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J. R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
在某些實施例中，抗體分子可經口投與，例如隨惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑一起經口投與。抗體分子(及必要時之其他成分)亦可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓製成錠劑，或直接併入個體之膳食中。對於經口治療性投藥，可將抗體分子與賦形劑合併且以可吸收性錠劑、頰內錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似形式使用。為藉由除非經腸投藥以外之形式投與抗體分子，可能需要用防止化合物不活化之物質包覆化合物或將化合物與防止其不活化之物質共同投與。治療性、防治性或診斷性組合物亦可用醫學裝置投與，且此項技術中已知若干種此類醫學裝置。
調整給藥方案以產生所需反應(例如治療性、防治性或診斷性反應)。舉例而言，可單次投予大丸劑，可隨時間分若干次投予分次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就容易投藥及及均一給藥而言，非經腸組合物調配成單位劑型特別有利。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之個體的實體上不連續單元；各單元含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療效果之預定量活性化合物。單位劑型之規格係由以下指示且直接取決於：(a)抗體分子之獨特特徵及所欲達成之特定治療性、防治性或診斷性效果，及(b)用於治療個體之過敏性之此類抗體分子之混配技術中之固有限制。
抗體分子之治療、防治或診斷有效量之例示性非限制性範圍為約0.1-50 mg/kg個體體重，例如約0.1-30 mg/kg，例如約1-30、1-15、1-10、1-5、5-10或1-3 mg/kg，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50 mg/kg。可以小於10 mg/min，例如小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，例如約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 ，例如約10 mg/m2 之劑量。應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
本文中之醫藥組合物可包括「治療有效量」、「預防有效量」或「診斷有效量」之本文所描述之抗體分子。
「治療有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所需治療結果之量。抗體分子之治療有效量可視諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重以及抗體或抗體部分引起個體之所需反應之能力的因素而變化。治療有效量亦為抗體分子之治療有益效果超過任何毒性或有害效果之量。與未經治療之個體相比，「治療有效劑量」通常抑制可量測之參數達至少約20%，例如至少約40%、至少約60%或至少約80%。可量測參數可為例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手部及腳部腫脹(水腫)或高血壓。可在預測治療或預防C5aR1相關病症(例如ANCA血管炎)之功效的動物模型系統中評估抗體分子抑制可量測之參數之能力。替代地，可藉由例如利用活體外分析檢查抗體分子抑制C5aR1之能力來評估組合物之此特性。
「預防有效量」係指在必需劑量下且在必需時間段內有效達成所需預防結果之量。通常，由於預防性劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，因此預防有效量將小於治療有效量。
「診斷有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所需診斷結果之量。通常，診斷有效量為可活體外、離體或活體內診斷病症(例如本文所描述之病症，例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之量。
包含本文所描述之抗體分子之套組亦屬於本發明內。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書；其他試劑，例如標記、治療劑或適用於使抗體分子與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之試劑，或放射防護組合物；製備用於投與之抗體分子之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投與之裝置或其他材料。 核酸
本發明之特徵亦在於包含核苷酸序列之核酸，該等核苷酸序列編碼抗體分子(例如抗體分子之重鏈及輕鏈可變區以及CDR)，如本文所描述。
舉例而言，本發明之特徵在於分別編碼選自本文所揭示之抗體分子中之一或多者之抗體分子(例如表 1C 之抗體分子)或抗體分子之一部分(例如表 1A 、 2A 、 3A 、 1B 、 2B 或 3B 中之任一者之可變區)的重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸。核酸可包含編碼本文中之表格中之任一個胺基酸序列之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如，與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致或與本文中之表格中所示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在某些實施例中，核酸包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該重鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。在一實施例中，核酸包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該輕鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。在一實施例中，核酸包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等重鏈及輕鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。
本文所揭示之核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可進一步在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而修飾。核酸可為重組聚核苷酸，或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式與另一聚核苷酸連接。
在一些態樣中，本申請案之特徵在於含有本文所描述之核酸的宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或各別載體中，該單一載體或各別載體存在於同一宿主細胞或各別宿主細胞中，如下文更詳細描述。 載體
本文進一步提供載體，其包含編碼如本文所描述之抗體分子(例如抗體分子之重鏈及輕鏈可變區及CDR)的核苷酸序列。
在一實施例中，載體包含本文所描述之核酸。舉例而言，載體可包含分別編碼選自本文所揭示之抗體中之一或多者之抗體分子(例如表 1C 之抗體分子)或抗體分子之一部分(例如表 1A 、 2A 、 3A 、 1B 、 2B 或 3B 中之任一者之可變區)的重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸。
在某些實施例中，載體包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該重鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。在一實施例中，載體包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該輕鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。在一實施例中，載體包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等重鏈及輕鏈可變區具有如本文中之表中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或具有一或多個取代(例如保守取代)的序列)。
載體包括但不限於病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。可以使用多種載體系統。舉例而言，一類載體係利用來源於動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘瘡病毒、桿狀病毒、逆轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一類載體利用來源於RNA病毒(諸如勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flaviviruses))之RNA元件。
此外，可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記物基因可直接連接至待表現之DNA序列，或藉由共轉化來引入同一細胞。mRNA之最佳合成亦可能需要其他元件。此等元件可以包括剪接信號以及轉錄啟動子、增強子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一旦製備，即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。為此，可採用多種技術，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合的情況下，細胞生長於培養基中且根據適當活性進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，視所採用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞而改變或最佳化。 細胞
本發明亦提供細胞(例如宿主細胞)，其包含編碼如本文所描述之抗體分子之核酸。舉例而言，宿主細胞可包含具有編碼表 1A 、 1B 、 2A 、 2B 、 3A 或 3B 中之任一者中所描述之胺基酸序列、與其實質上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更多一致及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)或該等核酸中之一者之一部分的核苷酸序列的核酸分子。
在一實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼本文所描述之抗體分子之核酸。
在某些實施例中，宿主細胞係藉由使用表現盒進行基因工程改造。片語「表現卡匣」係指核苷酸序列，其能夠影響與此類序列相容之宿主中之基因表現。此類卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架，及終止信號。亦可使用需要或有助於達成表現的其他因子，諸如誘導型啟動子。
本發明亦提供包含本文所描述之載體的宿主細胞。
細胞可為但不限於真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合的真核細胞包括(但不限於) Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合之昆蟲細胞包括(但不限於) Sf9細胞。在一實施例中，細胞(例如宿主細胞)為經分離之細胞。 抗體分子之用途
本文所揭示之抗體分子以及本文所揭示之醫藥組合物具有活體外、離體及活體內治療、預防及/或診斷效用。
在一實施例中，抗體分子降低(例如抑制、阻斷或中和) C5aR1之一或多種生物活性。舉例而言，此等抗體分子可活體外或離體投與給培養物中之細胞或例如活體內投與給個體(例如人類個體)，以降低(例如抑制、阻斷或中和) C5aR1之一或多種生物活性。在一實施例中，抗體分子抑制或實質上抑制C5aR1 (例如人類C5aR1)與C5a之結合。在一實施例中，抗體分子降低(例如抑制、阻斷或中和)趨化性激活。在一實施例中，抗體分子降低(例如抑制、阻斷或中和)嗜中性白血球活化。在一實施例中，抗體分子減少(例如抑制、阻斷或中和)與C5aR1信號傳導相關之內皮損傷。舉例而言，本文所描述之抗體分子可用於減少補體活化升高或用於治療或預防與補體活化升高相關之病症。
在一實施例中，使用靶向C5aR1之位點I或N端的抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)。在一實施例中，使用靶向C5aR1之位點II的抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)。在一實施例中，使用靶向C5aR1之位點I之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)及靶向C5aR1之位點II (例如包含ECL2)之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)的組合。在一實施例中，靶向C5aR1之位點I之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)與靶向C5aR1之位點II (例如包含ECL2)之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)的組合實現例如對C5aR1信號傳導之累加或協同作用。在一實施例中，使用靶向C5aR1之位點I及位點II (例如包含ECL2)之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)。在一實施例中，例如與單價對照相比，靶向C5aR1之位點I及位點II (例如包含ECL2)之抗體分子(例如本文所描述之抗體分子)實現例如對C5aR1信號傳導之累加或協同作用。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，此類組合使用或多特異性或多互補位(例如雙特異性或雙互補位)抗體分子之使用可由於價數及/或特異性之組合而具有一定功能獲得，例如促進內化或防止G-蛋白結合及/或活化之GPCR與效應分子之間的G-蛋白之有效遷移的受體簇聚。
因此，在一態樣中，本發明提供一種治療、預防或診斷個體之病症(例如本文所描述之病症，例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之方法，其包含向個體投與本文所描述之抗體分子，使得病症得到治療、預防或診斷。舉例而言，本發明提供一種方法，其包含使本文所描述之抗體分子與培養物中之細胞例如活體外或離體接觸，或向個體例如活體內投與本文所描述之抗體分子，以治療、預防或診斷病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)。
如本文所使用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一實施例中，個體為人類個體，例如患有本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)或具有患上本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之風險的人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一實施例中，個體為人類。本文所描述之方法及組合物適用於治療人類患者中之本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)。患有本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之患者包括罹患本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)但(至少暫時)無症狀之患者；展現本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)之症狀之患者；或患有與本文所描述之病症(例如C5aR1相關病症，例如ANCA血管炎)有關或相關之病症之患者。 治療或預防病症之方法
本文所描述之抗體分子可用於治療或預防與C5aR1及/或C5相關之病症或其症狀。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，如本文所描述靶向C5a/C5aR1軸(例如藉由靶向促效劑前驅體C5、促效劑C5a或受體C5aR1)提供治療或預防各種病症(例如限制疾病進展)之有用的方法。
可藉由本文所描述之抗體分子治療或預防的例示性病症或病狀包括(但不限於) C5aR1相關病症或C5相關病症。在一實施例中，病症與嗜中性白血球募集、活化及/或NETosis相關。在一實施例中，病症與補體系統活化及/或凝血系統活化相關。在一實施例中，病症與C5aR介導之發炎反應相關。在一實施例中，病症與單核球化學引誘劑蛋白-1 (MCP-1)及/或腎發炎相關。在一實施例中，病症與趨化性(例如趨化性激活)相關。在一實施例中，病症與內皮損傷相關。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基或在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基的抗體治療。在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1的抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠與在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處或在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合於C5aR1之抗體競爭的抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1但不結合於C5aR2或其他GPCR之抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，該抗體包含表1A、1B、2A、2B、3A及3B中呈現之重鏈、輕鏈、HCDR及LCDR。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，該抗體包含胺基酸序列AYAMS (SEQ ID NO: 1456)、SISTGGNTY (SEQ ID NO: 1457)及GYQRFSGFAY (SEQ ID NO: 1458)或其變異體。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關病症之抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1456、SEQ ID NO: 1457或SEQ ID NO: 1458之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，該抗體包含HCDR，其中該等HCDR包含作為HCDR之部分的SEQ ID NO: 1456、1457及/或1458。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，該抗體包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGNTYLN (SEQ ID NO: 1459)、KVSNRLS (SEQ ID NO: 1460)及SQSTHVPYT (SEQ ID NO: 1461)。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關病症之抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，包含SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461之抗體結合由SEQ ID NO: 1450定義之位點II。在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，該抗體包含HCDR，其中該等HCDR包含作為HCDR之部分的SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，其中該抗體以10 pM至50 nM之親和力結合C5aR1。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，其中該抗體抑制Gα信號傳導。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，其中該抗體抑制嗜中性白血球趨化性。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體治療，其中該抗體抑制鈣釋放。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之抗體與額外治療劑或第二治療劑之組合治療。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關疾病之額外治療劑為小分子，諸如但不限於阿伐可泮。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基且在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合C5aR1之一或多個胺基酸殘基的多特異性或雙互補位抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠與在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處且在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合於C5aR1之抗體競爭的多特異性或雙互補位抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體治療，該抗體包含胺基酸序列AYAMS (SEQ ID NO: 1456)、SISTGGNTY (SEQ ID NO: 1457)及GYQRFSGFAY (SEQ ID NO: 1458)或其變異體；及包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGNTYLN (SEQ ID NO: 1459)、KVSNRLS (SEQ ID NO: 1460)及SQSTHVPYT (SEQ ID NO: 1461)或其變異體之抗體。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關病症之多特異性或雙互補位抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1459、1460及/或1461之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關病症之多特異性或雙互補位抗體變異體包含與SEQ ID NO: 1456、SEQ ID NO: 1457或SEQ ID NO: 1458之胺基酸相差不超過5、4、3、2或1個胺基酸的胺基酸序列。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠與在位點I (SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452)處且在位點II (SEQ ID NO: 1450)處結合於C5aR1之抗體競爭的多特異性或雙互補位抗體治療。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體治療，其中該抗體以10 pM至50 nM之親和力結合C5aR1。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體治療，其中該抗體抑制Gα信號傳導。
在一些實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體治療，其中該抗體抑制嗜中性白血球趨化性。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1但不結合於C5aR2或其他GPCR之多特異性或雙互補位抗體治療。
在一實施例中，例示性病症，例如C5aR1相關病症可使用能夠結合於C5aR1之多特異性或雙互補位抗體與額外治療劑或第二治療劑之組合治療。在一些實施例中，用於治療C5aR1相關疾病之額外治療劑為小分子，諸如但不限於阿伐可泮。
可藉由本文所描述之抗體分子治療或預防的例示性病症或病況亦包括(但不限於)血管炎(例如ANCA血管炎)、自體免疫病症(例如類風濕性關節炎或狼瘡)或癌症。在一實施例中，病症與C5aR1或C5a之異常表現相關。在一實施例中，使用抗體分子來治療患有本文所描述之病症或具有罹患本文所描述之病症之風險的個體。可用本文所描述之抗體分子治療的例示性病症列於例如表 7 中。表 7 亦列出可與本文所描述之用於治療此類病症之抗體分子組合的例示性藥劑。表 7. 可用抗C5aR1抗體分子治療之例示性病症
適應症 組合藥劑
ANCA血管炎 阿伐可泮
C3腎絲球病變/aHUS 阿伐可泮
IgA腎病變 阿伐可泮
化膿性汗腺炎 阿伐可泮、IFX-1
壞疽性膿皮病 IFX-1
敗血症 IFX-1
類風濕性關節炎 IPH5401、PMX53
骨關節炎 PMX53
牛皮癬 PMX53
年齡相關黃斑變性(AMD) PMX53
移植物抗宿主疾病(GvHD) ALXN-1007
抗磷脂症候群 ALXN-1007
癌症 MOR210 (TJ210) + CKIs
癌症 IPH5401 + CKIs
肌肉萎縮性側索硬化(ALS)   
杭丁頓氏症(Huntington's disease)   
阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)   
神經痛   
可用本文所描述之抗體分子治療的疾病及病症之其他實例列舉於例如Sadik等人(Semin. Immunol. 37: 21-29 (2018)；以全文引用之方式併入本文中)之表2中。
通常以在患者之系統中保持治療有效量之抗體分子的頻率投與本文中所描述之抗體分子，直至患者恢復為止。舉例而言，抗體分子可以達成足夠至少約1、2、5、10、20、30或40個抗體分子結合各C5aR1分子之血清濃度的頻率投與。在一實施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次、每1、2、3、4、5或6週一次或每1、2、3、4、5或6個月一次投與抗體分子。
投與各種抗體分子之方法在此項技術中已知且描述於下文中。所使用之抗體分子之適合劑量將視個體之年齡及體重以及所使用之特定藥物而定。
在一實施例中，向個體(例如人類個體)靜脈內投與抗體分子。在一實施例中，以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向個體投與抗體分子，例如在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、在1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與2 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與3 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或在1 mg/kg與5 mg/kg之間。在一實施例中，以10 mg與1000 mg之間的固定劑量向個體投與抗體分子，例如在10 mg與500 mg之間、在10 mg與250 mg之間、在10 mg與150 mg之間、在10 mg與100 mg之間、在10 mg與50 mg之間、在250 mg與500 mg之間、在150 mg與500 mg之間、在100 mg與500 mg之間、在50 mg與500 mg之間、在25 mg與250 mg之間、在50 mg與150 mg之間、在50 mg與100 mg之間、在100 mg與150 mg之間、在100 mg與200 mg之間或在150 mg與250 mg之間。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每八週一次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與抗體分子。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次或每四週一次投與0.5 mg/kg與3 mg/kg之間或50 mg與150 mg之間的抗體分子。
抗體分子可單獨或與第二藥劑(例如細菌性藥劑、毒素或蛋白質，例如第二抗C5aR1抗體分子)結合使用。此方法包括：向需要此類治療之個體投與單獨的或與第二藥劑結合之抗體分子。抗體分子可用於遞送多種治療劑(例如毒素)或其混合物。血管炎
本文所描述之抗體分子可用於治療或預防血管炎(例如ANCA血管炎)。血管炎為一組藉由發炎破壞血管之病症。血管炎主要由白血球遷移及所引起損傷導致。血管炎之例示性類型包括(但不限於) ANCA血管炎、Henoch-Schönlein紫瘢症、急性增生性腎絲球腎炎(例如鏈球菌感染後腎絲球腎炎)、顯微多動脈炎(多血管炎)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎。 ANCA血管炎
在一實施例中，抗體分子用於治療或預防抗嗜中性白血球細胞質自體抗體(ANCA)血管炎(亦稱為抗嗜中性白血球細胞質抗體相關血管炎或ANCA相關血管炎(AAV))。
ANCA血管炎為自體免疫疾病，其特徵為對髓過氧化酶(MPO-ANCA)或蛋白酶3 (PR3-ANCA) (主要表現於嗜中性白血球中之蛋白質)之免疫反應。結果一般包括小尺寸及中等尺寸血管之發炎及破壞、快速進行性腎絲球腎炎及針對MPO-ANCA及PR3-ANCA之循環抗體的存在。腎臟或肺之血管最常受此疾病影響。ANCA引起小血管血管炎及新月形腎絲球腎炎。在美國，每年報告40,000至75,000例新病例。患者容易復發，其中11-16%之患者在診斷一年內發展為末期腎病及死亡。當前治療方案由高劑量類固醇(通常為潑尼松(prednisone))與免疫抑制劑(諸如環磷醯胺及利妥昔單抗(rituximab))之組合組成。類固醇由於其副作用而最終需要逐漸減少。咸信該等治療促成約60%死亡率。不希望受理論所束縛，咸信本文所描述之抗體分子可具有C5aR1靶向之某些臨床益處(例如，BVAS評分、較低uACR或降低之泌尿MCP-1)，其可允許在誘導療法中減少使用或替代高劑量糖皮質激素以改良安全性概況及生活品質。
ANCA血管炎進展通常涉及兩個關鍵關節：嗜中性白血球中之ANCA及C5a-C5aR1信號傳導之初始產生及存在。強效過敏毒素C5a促進嗜中性白血球之趨化性及活化，其為由III型超敏反應驅動之發炎性疾病(諸如ANCA血管炎)的關鍵驅動因子。C5a與C5aR1之結合為補體路徑中具有多效性作用之末端事件中之一者，其中一個主要後果為白血球(包括嗜中性白血球)之遷移、運輸及活化。可藉由被動傳遞抗MPO血清而在小鼠中誘發ANCAR血管炎症狀，此指示單獨存在ANCA可引發野生型小鼠之疾病。另外，抗MPO血清被動傳遞至C5aR1-/-小鼠不誘導ANCA血管炎症狀，此指示C5aR1對於小鼠之疾病進展至關重要。另外，在MPO-ANCA模型中投與C5aR1拮抗劑可限制對MPO之體液反應。
MPO及PR3儲存於嗜中性白血球顆粒中且在活化時釋放。休眠的嗜中性白血球不具有細胞表面相關MPO且具有低水準之細胞表面相關PR3。嗜中性白血球激活為進一步ANCA誘導之活化所需，其可藉由包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18、fMLF及C5a之各種細胞介素實現。ANCA血管炎疾病發作通常在感染之前，提供細胞介素釋放、嗜中性白血球激活及後續ANCA活化之可能機制。C5a產生及C5aR1信號傳導促進嗜中性白血球之進一步募集及活化。
用於量測ANCA血管炎之標準包括例如Birmingham血管炎活性得分，例如Luqmani等人 (1994) QJM 87(11):671-678；Luqmani等人 (1997) Baillieres Clin Rheumatol 11(2): 423-446；Mukhtyar等人,(2009) Ann Rheum Dis. 68(12): 1827-1832中所描述。
可與本文所描述之抗體分子組合用於治療ANCA之其他治療包括例如糖皮質激素(例如潑尼松龍(prednisolone))、環磷醯胺、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)、C5a受體之小分子選擇性抑制劑(例如阿伐可泮(CCX168))、血漿交換(PEX)或維持療法(例如免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤(azathioprine)或甲胺喋呤(methotrexate))。 Henoch-Schönlein紫瘢症
在一實施例中，抗體分子用於治療或預防Henoch-Schönlein紫瘢症。
Henoch-Schönlein紫瘢症(HSP，亦稱為類過敏性紫瘢症、風濕性紫瘢症或Schönlein-Henoch紫瘢症)為皮膚及最常影響兒童之其他器官之疾病。HSP為全身性血管炎(血管炎症)且特徵在於IgA及補體成分3 (C3)之免疫複合物在小動脈、毛細管及小靜脈上之沈積。在皮膚中，疾病引起可觸的紫瘢症(小出血)；通常伴隨關節及腹部疼痛。在腎臟受累之情況下，尿液中可存在少量血液及蛋白質之損耗；在較小比例之情況下，腎臟受累繼續進行至慢性腎病，甚至不可逆腎損傷。HSP常常在感染(諸如咽喉感染)之前出現。
Henoch-Schönlein紫瘢症之症狀包括例如皮疹(紫瘢症)、關節腫脹或疼痛(關節炎)、胃腸道症狀(例如腹痛、噁心、嘔吐或出血性糞便)及腎臟受累(例如尿液中之蛋白質或血液)。IgA之血清含量在HSP患者中較高。
用於界定Henoch-Schönlein紫瘢症之標準包括例如1990年美國風濕病學會(ACR)分類(Mills等人 (1990). Arthritis and Rheumatism 33 (8): 1114-21)、1994年Chapel Hill共識會議(CHCC) (Jennette等人 (1994) Arthritis and Rheumatism 37 (2): 187-92)及2006年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)及兒科風濕病學協會(PReS)分類，其包括可觸性紫瘢症作為必選標準，以及以下發現中之至少一者：彌漫性腹痛、主要IgA沈積(在皮膚活體組織切片上證實)、任何關節中之急性關節炎及腎臟受累(如藉由尿液中血液及/或蛋白質之存在證明) (Ozen等人 (2006) Annals of Rheumatic Diseases 65(7): 936-41)。
可與本文所描述之抗體分子組合用於治療Henoch-Schönlein紫瘢症之其他治療包括例如用於腹部及關節疼痛之鎮痛劑、類固醇(例如經口類固醇或靜脈內甲基潑尼松龍(類固醇)、環磷醯胺及雙吡大莫(dipyridamole)，接著潑尼松之組合)。其他療法亦包括例如類固醇/硫唑嘌呤及類固醇/環磷醯胺(有或無肝素及華法林(warfarin))或靜脈內免疫球蛋白(IVIG)。 急性增生性腎絲球腎炎
在另一實施例中，抗體分子用於治療急性增生性腎絲球腎炎，例如鏈球菌感染後腎絲球腎炎。
急性增生性腎絲球腎炎為腎小球之病症(腎絲球腎炎)或腎臟中之較小血管之病症。其為細菌感染之常見併發症，通常為12、4及1 (膿皰)型鏈球菌屬細菌之皮膚感染且亦在鏈球菌咽炎之後，出於此原因其亦被稱為感染後或鏈球菌感染後腎絲球腎炎。感染使腎臟中之血管出現發炎，此妨礙腎臟器官過濾尿液之能力。
此病症之病理生理學與免疫複合體介導之機制一致。此病症產生具有不同抗原決定子之蛋白質，其又對腎小球中之位點具有親和力。一旦結合發生於腎小球，經由與備解素相互作用，便活化補體。補體固定使得產生額外發炎性介體。
急性增生性腎絲球腎炎之症狀包括例如血尿、少尿、水腫、高血壓、發熱、頭痛、不適、食慾不振及噁心。
可與本文所描述之抗體分子組合用於治療急性增生性腎絲球腎炎的其他治療包括例如血壓(BP)控制及控制患有少尿性急性腎損傷之個體中之鉀的量。自體免疫病症
本文所描述之抗體分子可用於治療或預防自體免疫病症。
可藉由本文所描述之抗體分子治療或預防的例示性自體免疫病症包括(但不限於)狼瘡、急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性出血性腦白質炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不良性貧血、自體免疫自主神經失調、自體免疫肝炎、自體免疫高脂血症、自體免疫免疫缺陷、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫血小板減少性紫瘢症(ATP)、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫蕁麻疹、軸突及神經元神經病變、巴洛病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡、心肌症、卡斯爾門病(Castleman disease)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性疲勞症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天疱瘡/良性黏膜類天疱瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、科根氏症候群(Cogans syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯沙奇心肌炎(coxsackie myocarditis)、CREST疾病、原發性混合型冷凝球蛋白血症、脫髓鞘性神經病變、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維奇氏病(Devic's disease) (視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位、嗜酸性食道炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、實驗性過敏腦脊髓炎、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、巨大細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨大細胞心肌炎、腎絲球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA) (以前稱為韋格納氏肉芽腫病)、格雷夫氏病(Graves'disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、Henoch-Schonlein紫瘢症、妊娠性疱疹、低γ球蛋白血症、特發性血小板減少性紫瘢症(ITP)、IgA腎病變、IgG4相關之硬化性疾病、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、青少年關節炎、青少年型糖尿病(1型糖尿病)、青少年型肌炎、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、慢性萊姆病(Lyme disease)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、顯微多血管炎、混合型結締組織疾病(MCTD)、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼疾病(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(德維奇氏病)、嗜中性白血球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、陣發性風濕症、PANDAS (與鏈球菌相關之兒童自體免疫神經精神病症)、副腫瘤小腦變性、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、帕瑞隆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)、帕森吉-特納症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、睫狀體扁平部炎(周邊葡萄膜炎)、天疱瘡、周邊神經病變、靜脈性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II及III型自體免疫多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌後梗塞症候群、心包切開術後症候群、孕酮皮炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特發性肺部纖維化、壞疽性膿皮病、純紅血球發育不全、雷諾氏現象(raynauds phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、萊特爾氏症候群(reiter's syndrome)、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、斯密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感眼炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨大細胞動脈炎、血小板減少性紫瘢症(TTP)、托洛薩-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(亦被稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))。
在一實施例中，自體免疫病症為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、線性IgA大皰性疾病(例如線性免疫球蛋白A (IgA)皮膚病)或IgA介導之後天性水皰性表皮松解症。
在一實施例中，抗體分子用於治療類風濕性關節炎。可與本文所描述之抗體分子組合用於治療類風濕性關節炎之其他治療包括例如NSAID、類固醇(例如皮質類固醇)、緩解疾病之抗風濕藥物(DMARD) (例如甲胺喋呤(TREXALL®)、來氟米特(leflunomide) (ARAVA®)、羥基氯奎(hydroxychloroquine) (PLAQUENIL®)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) (AZULFIDINE®))、生物反應調節劑(例如阿巴西普(abatacept) (ORENCIA®)、阿達木單抗(adalimumab) (HUMIRA®)、阿那白滯素(anakinra) (KINERET®)、賽妥珠單抗(certolizumab) (CIMZIA®)、依那西普(etanercept) (ENBREL®)、戈利木單抗(golimumab) (SIMPONI®)、英利昔單抗(infliximab) (REMICADE®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)及托珠單抗(ACTEMRA®)或托法替尼(Tofacitinib) (XELJANZ®))或手術。
在一實施例中，抗體分子用於治療全身性紅斑狼瘡。可與本文所描述之抗體分子組合用於治療類風濕性關節炎的其他治療包括例如NSAID、抗瘧疾藥物(例如羥基氯奎(PLAQUENIL®))、皮質類固醇(例如潑尼松)、免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤(IMURAN®、AZASAN®)、黴酚酸酯(CELLCEPT®)、來氟米特(ARAVA®)或甲胺喋呤(TREXALL®))或BAFF抑制劑(例如貝利單抗(belimumab) (BENLYSTA®)。
在一實施例中，抗體分子用於治療線性IgA大皰性疾病(例如線性免疫球蛋白A (IgA)皮膚病)。可與本文所描述之抗體分子組合用於治療線性IgA大皰性疾病(例如線性免疫球蛋白A (IgA)皮膚病)之其他治療包括例如皮質類固醇(例如潑尼松或潑尼松龍)、抗生素(例如四環素、紅黴素、磺胺吡啶)、秋水仙鹼(colchicine)或黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)。
在一實施例中，抗體分子用於治療IgA介導之後天性水皰性表皮松解症。可與本文所描述之抗體分子組合用於治療IgA介導之後天性水皰性表皮松解症的其他治療包括例如抗生素、抗炎性藥物(例如皮質類固醇)或手術。癌症
本文所描述之抗體分子可用於治療或預防癌症或其轉移性病變。
在一實施例中，癌症為實體腫瘤。在一實施例中，癌症為血液癌症(例如白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤)。在一實施例中，癌症為軟組織肉瘤。在一實施例中，癌症與C5aR1活化相關。 可藉由本文所描述之多肽治療或預防的例示性癌症包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、腎上腺皮質癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、AIDS相關淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)或骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦腫瘤(例如星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、中樞神經系統生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤或室管膜瘤)、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤(例如胃腸道類癌瘤)、心臟腫瘤(cardiac tumor/heart tumor)、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性腫瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌(例如眼內黑色素瘤或視網膜母細胞瘤)、輸卵管癌、骨頭纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤(例如中樞神經系統腫瘤、顱外腫瘤、性腺外腫瘤、卵巢癌或睪丸癌)、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞癌(肝癌)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡堡氏肉瘤、腎癌(例如腎細胞癌或威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor))、蘭格罕細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis；LCH)、喉癌、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛細胞白血病)、唇及口腔癌、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、淋巴瘤(例如aids相關淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、男性乳癌、骨頭惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、黑色素瘤(例如眼內(眼部)黑色素瘤)、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線管癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及骨頭惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌(例如上皮卵巢癌或生殖細胞卵巢腫瘤)、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞腫瘤)、乳頭狀瘤、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤或子宮肉瘤)、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌(例如黑色素瘤、梅克爾細胞癌或非黑色素瘤皮膚癌)、小腸癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮內膜子宮癌、陰道癌、外陰癌或其轉移性病變。 組合療法
抗體分子可與其他療法組合使用。舉例而言，組合療法可包括與一或多種其他治療劑(例如本文中所描述之一或多種額外治療劑)共同調配及/或共同投與之抗體分子。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式(例如本文所描述之其他治療性治療模式)組合投與。此類組合療法可有利地利用較低之所投予治療劑劑量，由此避免與各種單一療法相關聯之可能毒性或併發症。
如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之前或在個體罹患病症過程期間將兩種(或更多種)不同治療遞送至個體。在一實施例中，預防性遞送兩種或更多種治療，例如在個體患上病症或診斷患有病症之前遞送。在另一實施例中，在個體發展或診斷患有病症之後遞送兩種或更多種治療。在一實施例中，一種治療之遞送在第二治療之遞送開始時仍在進行，使得存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種治療之遞送在另一種治療遞送開始之前結束。在任一種情況之實施例中，治療由於組合投與而更有效。舉例而言，第二治療更有效，例如與在沒有第一治療的情況下投與第二治療的情形相比，在第二治療更少的情況下出現同等效應，或第二治療在更大程度上減輕症狀，或對於第一治療而言情形類似。在一實施例中，遞送實現症狀或其他與病症相關之參數之降低大於在不存在一種治療之情況下遞送另一種治療時所觀測到的結果。兩種治療之作用可部分相加，完全相加或大於相加。遞送可使得所遞送之第一治療之作用在遞送第二治療時仍可偵測。
在某些實施例中，額外藥劑為第二抗體分子，例如不同於第一抗體分子之抗體分子。可組合使用之例示性抗體分子包括(但不限於)如本文例如在表 1C 中所描述之抗體分子。
在一實施例中，抗體分子與第二療法組合投與以治療或預防ANCA血管炎。
在一實施例中，抗體分子與小分子C5aR1拮抗劑(諸如阿伐可泮或NDT9513727)組合投與。在一實施例中，抗體分子與高劑量類固醇(例如潑尼松)組合投與。在一實施例中，抗體分子與免疫抑制劑(例如環磷醯胺或利妥昔單抗)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與表 7 中所描述之藥劑組合投與，例如以治療表 7 中所描述之病症。
在一實施例中，抗體分子與潑尼松及/或環磷醯胺組合投與。在一實施例中，潑尼松以0.2 mg/kg與2 mg/kg之間，例如0.5 mg/kg與1 mg/kg之間的劑量投與，例如一天一次。在一實施例中，環磷醯胺以0.2 g與2 g之間，例如0.5 g與1 g之間的劑量投與，例如一天一次。
在一實施例中，抗體分子與利妥昔單抗(RITUXAN®)組合投與。利妥昔單抗為嵌合抗CD20單株抗體。在一實施例中，利妥昔單抗以100 mg/m2 與500 mg/m2 之間，例如200 mg/m2 與450 mg/m2 之間或300 mg/m2 與400 mg/m2 之間的劑量經靜脈內投與，例如每週一次、每兩週一次、每四週一次或每八週一次。
本文中之「治療或預防病症之方法」章節中亦描述可與本文中所描述之抗體分子或組合物組合使用以治療或預防其他病症之例示性療法。 診斷之方法
在一些態樣中，本發明提供用於活體外(例如在生物樣品，諸如活體組織切片或血液樣品中)或活體內(例如個體中之活體內成像)偵測是否存在C5aR1之診斷方法。該方法包括：(i)使樣本與本文所描述之抗體分子接觸，或向個體投與抗體分子；(視情況存在之)(ii)使參考樣本(例如對照樣本(例如對照生物樣本，諸如活體組織切片或血液樣本))或對照個體與本文所描述之抗體分子接觸；及(iii)偵測抗體分子與樣本或個體中之C5aR1之間或與對照樣本或個體之間的複合物形成，其中樣本或個體中之複合物形成相對於對照樣本或個體出現的變化(例如統計顯著變化)指示樣本中存在C5aR1。抗體分子可直接地或間接地用可偵測物質標記以促進經結合或未經結合之抗體之偵測。適合之可偵測物質包括各種酶、輔基、螢光材料、發光材料及放射性材料，其如上文所述且更詳細地描述於下文中。
術語「樣品」在係指用於偵測多肽(例如C5aR1)或編碼多肽之核酸的樣品時包括(但不限於)細胞、細胞溶解物、蛋白質或細胞之膜提取物、體液(諸如血液)或組織樣品(諸如活體組織切片)。
可藉由量測或觀察結合於C5aR1之抗體分子或未結合之抗體分子來偵測抗體分子與C5aR1之間的複合物形成。可使用任何適合的偵測分析，且習知偵測分析包括酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或組織免疫組織化學。作為標記抗體分子的替代方案，可以藉由競爭免疫分析、使用經可偵測物質標記之標準物及未標記的抗體分子來分析樣品中C5aR1之存在。在此分析中，合併生物樣品、所標記之標準物及抗體分子且測定結合於未標記結合分子的所標記標準物之量。樣品中C5aR1之量與同抗體分子結合的經標記之標準物之量成反比。
本文所描述之抗體分子可用於診斷可藉由本文所描述之抗體分子治療或預防之病症。本文中所描述之偵測或診斷方法可與本文所描述之方法其他方法組合使用以治療或預防本文中所描述之病症。 實例  實例1：抗C5aR1抗體分子之研發
此實例描述抗C5aR1拮抗性抗體之研發。
產生抑制(例如防止)可溶性促效劑C5a結合及/或信號傳導至C5aR1之拮抗性抗體。簡言之，小鼠用相關抗原免疫接種，接著產生融合瘤且針對C5aR1特異性抗體之融合瘤譜系進行檢測，該等抗體顯示針對C5a介導之C5aR1信號傳導之拮抗活性，例如引起在C5a存在下抑制嗜中性白血球之鈣移動及趨化性。 免疫接種
用不同免疫原對小鼠進行免疫接種，該等免疫原包括C5aR1 DNA、C5aR1病毒樣顆粒(VLP)及/或表示人類C5aR1之N端區及細胞外環2 (ECL2)的C5aR1肽。在野生型CD1小鼠及C5aR1基因剔除小鼠中進行免疫接種。藉由流體動力尾部靜脈注射或皮內注射，接著電穿孔進行DNA免疫接種。VLP免疫接種係藉由在相鄰注射部位使用佐劑的情況下皮下注射進行。在脾收穫之前72及48小時藉由尾部靜脈注射用VLP及/或C5aR1肽進行最後追加。
隨後脾融合，之後進行融合瘤篩選，成功鑑別阻斷C5aR1信號傳導之功能性抗體。融合瘤細胞株藉由脾細胞與骨髓瘤融合搭配物之聚乙二醇融合而產生。將細胞接種至384孔培養盤中且生長2至3週。長出後，在VLP ELISA中針對對C5aR1及C5aR2之反應性篩選上清液。使對C5aR1具有特異性之純系擴增以進行低溫保存及RNA提取。進行RT-PCR以擴增抗體重鏈及輕鏈轉錄物，隨後進行桑格定序(Sanger sequencing)。在序列鑑定後，表現重組抗體，純化，且在一組正交分析中測試其防止C5aR1信號傳導之能力。
利用以下方法來增加抗C5aR1抗體之數目及多樣性： 1. DNA免疫接種與異源C5aR1-VLP蛋白質加強組合用於增加人類C5aR1免疫反應。DNA免疫接種通常引起相比於蛋白質免疫接種較弱的免疫反應，因此預期C5aR1-VLP應加強反應。 2. 小鼠脾細胞之下一代定序(NGS)用於鑑別藉由融合瘤篩選發現之抗體之純系同胞。由於融合瘤篩選之深度受限，預期其中一些可具有經改良之功能性或生物物理學特性的純系變異體會未被NGS覆蓋。純系變異體以重組方式表現且其阻斷C5aR1信號傳導之能力與親本分子進行比較。 3. C5aR1基因剔除小鼠亦經免疫接種以降低同源小鼠C5aR1所強加之耐受性。不管序列差異，人類C5a可結合於人類及小鼠C5aR1兩者，此指示兩種物種之間的結構同源性較強。 4. 基因佐劑(包括編碼IL-12a及CD40L之DNA)在DNA免疫接種期間用於增強對C5aR1之體液反應。 5. 所有融合瘤接種及篩選均在384孔培養盤中進行以提高產量。
鑑別針對位點I之抗體及針對位點II之抗體兩者且針對其抑制C5a結合於C5aR1之能力進行選擇。 活體外融合瘤篩選策略
使用高通量384孔基於VLP之ELISA針對對C5aR1之反應性篩選融合瘤上清液。簡言之，將C5aR1或C5aR2 VLP以30 µg/mL之濃度固定至MaxiSorp ELISA培養盤，且在4℃下培育隔夜。第二天上午，用1× PBS洗滌培養盤3次，且用100 µL PBSA (含有3% BSA之1× PBS)阻斷培養盤30分鐘。在PBSA存在下進行抗C5aR1抗體之連續滴定且在室溫下培育1小時。培養盤用PBSA洗滌6次。抗人類HRP在PBSA中稀釋，添加至所有孔，且在室溫下培育45分鐘。培養盤用PBS洗滌6次。將TMB受質添加至所有孔且培育10分鐘，隨後添加停止溶液(0.1 M硫酸)。在標準盤讀取器上量測450 nm下之吸光度。使用四參數曲線擬合產生以nM為單位之抗體滴定物之EC50值。VLP ELISA之結果顯示於下方表 5 中。表 5 . 藉由VLP ELISA測定的抗體對C5aR1及C5aR2之反應性(EC50 值以抗體nM數報導)
C5aRl及C5aR2 VLP ELISA. EC50值以抗體nM數報導.
抗體 C5aRl C5aR2 抗體 C5aRl C5aR2 抗體 C5aRl C5aR2
抗C5aR1 ＞3.16E-8 ＜1E-12 Clone_338_V1-2 8.5E-09 ＞3.16E-8 Clone_511 2.01E-09 ＞3.16E-8
Clone_11 1.20E-11 ＞3.16E-8 Clone_341_V1 1.64E-11 ＞3.16E-8 Clone_511_V2 1.46E-09 ＞3.16E-8
Clone_11_V2 7.00E-12 ＞3.16E-8 Clone_341_V1-2 2.65E-08 ＞3.16E-8 Clone_518 1.2 E-09 ＞3.16E-8
Clone_66 6.07E-12 ＞3.16E-8 Clone_341_V2-1 9.57E-09 ＞3.16E-8 Clone_518_V2 1.39E-09 ＞3.16E-8
Clone_79 1.42E-11 ＞3.16E-8 Clone_341_V2-2 1.51E-08 ＞3.16E-8 Clone_528 7.34E-10 ＞3.16E-8
Clone_184 1.11E-11 ＞3.16E-8 Clone_399 5.72E-12 ＞3.16E-8 Clone_541 7.93E-10 ＞3.16E-8
Clone_216 7.12E-11 ＞3.16E-8 Clone_402 ＜1E-12 ＞3.16E-8 Clone_547 8.08E-10 ＞3.16E-8
Clone_272 1.12E-10 ＞3.16E-8 Clone_429 6.33E-09 ＞3.16E-8 Clone_549 1.11E-10 ＞3.16E-8
Clone_317_V1-2 1.28E-10 ＞3.16E-8 Clone_430 8.14E-10 ＞3.16E-8 Clone_550 3.45E-10 ＞3.16E-8
Clone_317_V2 5.39E-10 1.51E-09 Clone_440 6.5E-12 ＞3.16E-8 Clone_553 7.61E-11 ＞3.16E-8
Clone_317_V2-1 7.66E-12 ＞3.16E-8 Clone_453 7.65E-12 ＞3.16E-8 Clone_556 5.03E-11 ＞3.16E-8
Clone_322 1.4E-12 ＞3.16E-8 Clone_454 ＞3.16E-8 ＞3.16E-8 Clone_567 2.06E-11 ＞3.16E-8
Clone_322_V2 1.05E-12 ＞3.16E-8 Clone_465 6.7E-11 ＞3.16E-8 Clone_568 1.11E-12 ＞3.16E-8
Clone_330 2.42E-10 ＞3.16E-8 Clone_475 1.65E-10 ＞3.16E-8 Clone_570 1.71E-11 ＞3.16E-8
Clone_336_V1 1.87E-09 9.38E-09 Clone_481 8.45E-12 ＞3.16E-8 Clone_573 1.64E-11 ＞3.16E-8
Clone_336_V1-2 3.05E-10 4.29E-10 Clone_497 5.82E-10 ＞3.16E-8 Clone_583 ＜1E-12 ＞3.16E-8
Clone_336_V2 2.14E-08 ＞3.16E-8 Clone_503 3.82E-11 ＞3.16E-8 Clone_584 2.82E-12 2.71E-10
Clone_336_V2-1 1.92E-10 1.71E-08 Clone_503_V2 1.91E-08 ＞3.16E-8 Clone_585 7.31E-12 ＞3.16E-8
Clone_336_V3-1 6.63E-11 ＞3.16E-8 Clone_507 3.81E-10 ＞3.16E-8 Clone_586 ＜1E-12 ＞3.16E-8
Clone_336_V3-2 1.27E-11 3E-08 Clone_508 ＞3.16E-8 ＞3.16E-8 Clone_588 1.61E-11 ＞3.16E-8
Clone_338_V1 1.28E-09 ＞3.16E-8 Clone_510 1.23E-09 ＞3.16E-8 Clone_592 ＜1E-12 ＞3.16E-8
藉由量測與表現例如人類C5aR1、人類C5aR2、小鼠C5aR1之細胞及經模擬轉染之對照細胞之細胞表面結合來進行追蹤篩選以確保特異性。簡言之，對各種表現C5aR1之細胞株(暫時表現之Expi293細胞、穩定C5aR1-U937細胞及自全血分離之嗜中性白血球)進行細胞表面結合。簡言之，將在流動緩衝液(含有2%胎牛血清之1× PBS)中稀釋之抗體的滴定物與細胞一起在4℃下培育1小時。細胞用流動緩衝液洗滌兩次。抗人類APC二級抗體在流動緩衝液中1:400稀釋且與細胞一起培育30分鐘。細胞用流動緩衝液洗滌兩次且再懸浮於100 µL流動緩衝液中。使用iQue Screen Plus流式細胞儀量測螢光。細胞結合分析之結果顯示於下方表 6 中。表 6 . 例示性抗C5aR1抗體與在Expi293細胞之表面上暫時表現之人類C5aR1之結合。值表示用100 nM抗體染色之幾何平均螢光強度。
與在Expi293細胞之表面上暫時表現之人類C5aRl之細胞表面結合
抗體 人類C5aRl 模擬 轉染 抗體 人類C5aRl 模擬 轉染 抗體 人類C5aRl 模擬 轉染
Clone_11v2 310,187 4,976 Clone_454 416,030 6,232 Clone_556 550,678 7,127
Clone_66 280,444 5,471 Clone_465 202,626 4,683 Clone_567 516,557 7,270
Clone_79 663,741 6,820 Clone_475 597,201 7,673 Clone_568 604,145 6,676
Clone_184 456,014 8,512 Clone_503 586,998 7,927 Clone_570 497,164 7,289
Clone_317 v2-1 8,106 4,535 Clone_507 224,419 5,573 Clone_573 398,667 7,208
Clone_322_v2 420,835 7,347 Clone_510 176,751 5,389 Clone_583 259,523 5,291
Clone_336_v2-1 223,156 5,007 Clone_511v2 222,224 5,790 Clone_584 317,914 6,223
Clone_329 327,683 4,776 Clone_518v2 202,739 5,576 Clone_585 58,312 5,837
Clone_330 265,443 4,938 Clone_528 235,709 5,011 Clone_586 560,702 8,826
Clone_402 315,064 5,974 Clone_541 207,547 4,862 Clone_588 621,217 6,392
Clone_429 191,235 5,217 Clone_547 586,606 6,575 Clone_592 564,574 9,800
Clone_430 247,781 5,015 Clone_549 241,071 4,741 僅第2 5,346 3,052
Clone_440 289,803 5,301 Clone_550 609,348 7,458 同型對照 6,553 3,722
Clone_453 258,623 5,398 Clone_553 590,125 6,871         
藉由蛋白A/G層析法來純化反應性純系。以重組方式表現展示特異性結合於人類C5aR1之抗體，且在不同功能分析中測試經純化之抗體之功能性。 活體外功能分析
嗜中性白血球遷移至發炎部位之主要機制中之一者係藉由C5a/C5adesArg梯度誘導之趨化性，藉由C5aR1信號傳導偵測。因此在趨化性分析中評估抗C5aR1抗體阻斷C5a誘導嗜中性白血球遷移之能力。分析涉及藉由濾紙良好分離之雙腔室中之細胞遷移。將細胞及抑制劑施加至上部腔室中且下部腔室填充有化學引誘劑，使得細胞遷移至下部腔室。藉由對遷移之細胞數目進行計數來評估抑制活性。特定言之，將C5a之滴定物添加至96跨孔培養盤之底部腔室中。將表現人類C5aR1之細胞(C5aR1-U937細胞或人類嗜中性白血球)與或不與拮抗劑一起培育，且接著接種於跨孔培養盤之頂部腔室中。培育細胞2小時。遵循製造商之方案，使用CyQUANT細胞增殖套組定量遷移至底部腔室之細胞。使用穩定表現C5aR1之工程化細胞以及使用人類嗜中性白血球進行分析。
細胞內鈣藉由GPCR之刺激釋放至細胞質中且充當GPCR信號傳導之第二信使，其常用於定量GPCR促效作用及拮抗作用。因此，使用鈣敏感性染料之鈣通量分析用於偵測鈣濃度之胞溶質變化。細胞與酯化(非活性)鈣染料一起培育。染料穿透細胞膜且一旦處於細胞內部即變得具有活性。染料之活性形式在結合於細胞內鈣之後變成螢光，且螢光用於測定回應於C5a添加之C5aR1信號傳導。特定言之，將穩定C5aR1-U937細胞或自全血分離之嗜中性白血球在37℃下用來自Thermo Fisher之Fluo-4 Direct Calcium分析套組染色1小時。接下來，將抗體或拮抗劑與細胞一起培育30分鐘。量測在494 nm下激發及在516 nm下發射之基礎螢光持續15秒。將C5a添加至細胞中且在四分鐘跨度上量測螢光。使用來自C5a刺激之前的基礎讀數及C5a刺激之後的最大信號來計算反應比。評估抗體在C5a存在下抑制表現C5aR1之細胞中之細胞內鈣釋放的能力。類似於趨化性分析，使用穩定表現C5aR1之工程化細胞以及使用人類嗜中性白血球進行鈣通量分析。
另外，使用模擬鈣通量分析之GeneBLAzer報導分析。GeneBLAzer分析套組及C5aR1細胞株可購自Thermo Fisher (目錄號K1544)。該分析按製造商推薦進行。簡言之，抗體或拮抗劑在37℃下培育30分鐘。接著將C5a添加至細胞中且在37℃下再培育4至5小時。接著添加β-內醯胺酶受質且在室溫下培育2小時。量測具有409/460 (藍色)及409/530 (綠色)之激發/發射之各孔的螢光量測值。藍色與綠色比率之增加與C5aR1活化成比例且用於計算各孔中細胞之活化百分比。
使用GeneBLAzer分析來評估所產生及篩選之抗體中之若干種。觀測到靶向位點I之抗體純系66及583為高度有效的且相較於位點II抗體純系11v2及329在GeneBLAzer分析中具有類似活性(圖 2A 至圖 2D )。另外，抗體66 (其靶向位點I)及抗體79 (其靶向位點II)之組合在GeneBLAzer分析中勝過各抗體獨自之活性(圖 3A 至圖 3C )，此表明靶向位點I及位點II之抗體之組合對C5aR1拮抗作用可具有累加或協同作用。活體內篩選策略
將在臨床前動物模型中評估在活體外分析中最強力抑制C5aR1介導之信號傳導的抗體。將在藥效學模型以及抗MPO誘導之壞死性及新月形腎絲球腎炎(NCGN)疾病模型中評估抗體。
靜脈內投與C5a引起血液嗜中性白血球計數快速減少，其在投與C5a之後一分鐘內可觀測到。C5aR1之拮抗作用可防止血液嗜中性白血球含量之快速降低。預期在C5a攻擊之前投與抗C5aR1抗體減少此等動物中之嗜中性白血球減少。鑒於人類與嚙齒動物C5aR1之間的有限一致性，使用野生型小鼠評估靶向人類C5aR1之治療劑具有挑戰性。實際上，文獻中所報導之抗體或臨床開發中之小分子均不與小鼠C5aR1交叉反應。為了在嚙齒動物中測試吾人之先導抗體，吾等計劃採用兩種不同策略。第一種經由使用具有多譜系人類免疫細胞之人類化小鼠。向NGS或NSG-SGM3小鼠注射人類CD34+幹細胞，且在12至16週內確認移植。在小鼠死於移植物抗宿主病之前，移植穩定12個月。NGS-SGM3小鼠表現人類IL3、GM-CSF及SCF，此等者幫助支持穩定的骨髓譜系及調節性T細胞移植。第二策略為在具有人類C5aR1轉殖基因而非天然小鼠C5aR1之轉殖基因小鼠中進行實驗。針對此策略，Visterra與Jackson Laboratories合作產生人類C5aR1基因嵌入小鼠。非人類靈長類動物呈現另一模型以研究先導抗體之藥效學。
可藉由抗MPO IgG之被動傳遞在小鼠中誘發類ANCA血管炎疾病。在小鼠中投與抗MPO IgG導致其出現泌尿異常(血尿、白蛋白尿及白細胞尿)、新月形腎絲球腎炎及血管炎。疾病嚴重程度之嚴重程度可藉由注射脂多醣增強。Xiao等人(2014, J Am Soc Nephrol 25(2)：第225至31頁)先前已證明，經口投與阿伐可泮降低人類C5aR1轉殖基因小鼠中之抗MPO NCGN的嚴重程度。將在類似模型中評估本文中鑑別之抗體。 實例2：抗原決定基定位
此實例描述自免疫接種分離之各抗體之抗原決定基的定位。
使用生物層干涉法，在一系列如實例1中所描述產生之例示性抗C5aR1抗體上進行抗原決定基定位。簡言之，對於各抗體，將表示ECL2之生物素標記肽、具有酪胺酸硫酸化之N端及無酪胺酸硫酸化之N端固定於抗生蛋白鏈菌素生物感測器中。隨後，生物感測器暴露於10 µg/mL抗體以偵測抗體與固定肽之結合。抗原決定基定位研究之結果顯示於表 4 中(「+」指示與所列肽之結合；「-」指示缺乏與所列肽之結合)。表 4. 例示性抗C5aR1抗體分子之C5aR1上的抗原決定基
抗體 環狀ECL2 硫酸化N 端 未硫酸化N 端
66 - + -
79 + - -
184 - + +
317 + - -
322_v2 - + -
329 + - -
332 - + -
335 - + -
336v2-1 + - -
343 + - -
402 - + +
429 + - -
453 + - -
511 + - -
518 + - -
583 - + +
584 + - -
588 + - -
11v2 + - -
結合之ECL2肽-mAb329共晶體與C5aR1之疊加產生329 Fab-C5aR1複合物之模型(圖 4A )，其顯示在15個殘基中，其中十個為C5aR1 ECL2殘基且九個與Fab域形成接觸。如圖 4B 中所展示，與Fab E180及Y181發生最多相互作用的中間5個殘基為核心抗原決定基，其Ala突變消除mAb結合，而Y182、P183及P184之突變減少結合。E180與LCDR1殘基發生最多ES及HB相互作用。E179與HCDR2：K59形成鹽橋，然而，抗原決定基定位顯示E179A突變未降低抗體親和力。
mab 329與ECL2肽之模型顯示殘基R35、H101、D191、S193、H194、E266、P267、S268、F272、L273、K276為抗體結合之最必需抗原決定基。抗體-肽模型之其他觀測結果說明於表 8 中。Fab-C5aR1模型抗體-受體界面增加(藍色) 80% (580至1045 Å2)。表 8. ECL2與mAb 329之間的界面之結構描述
VH VL 總計 C5aR1 結合 ( 模型 )
VH VL
界面(Å2 ) 214 366 580 271 774
氫鍵 2 9 11 2 11
鹽橋 1 1 2 1 1
互補位 W33、H35、W47、Y50、K59、G101、D102、P107、Y108 Q27、S28、V30、H30a、S30b、N30c、Y37、S96、T97、L98、V99、L101    W33、H35、W47、Y50、K58、G100a、D102、P107、Y108 R24、S25、S26、Q27、S28、V30、H30a、S30b、N30c、G30d、Y32、G66、S67、G68、T69、D70、S91、T92、L93、V94、L97 (Chothia)
抗原決定基
Figure 02_image011
Figure 02_image013
    E179、Y18、F182、P183、P184 R35、H101、V176、V177、R178、E179、E180、Y181、F182、P184、K185、L187、D191、S193、H194、E266、P267、S268、F272、L273、K276
位點 1 及位點 II mAb 583 、 11 、 336 、 329 及 66 抗原決定基定位
T8及D10之Ala取代適當地降低其親和力，而Y11及D15之Ala取代消除mAb結合。Phe取代在Y11處耐受，但G12處之酸性及酸性AA消除結合。N17或D17P之N-糖基化亦消除mAb結合。N5聚糖耐受，但串接糖基化(N5及N17)不耐受。mAb核心抗原決定基為T8至G12，但存在於D15至D18中之AA之性質影響其結合。mAb583之Ala取代之結果顯示於圖 5A 中。583之抗原決定基定位顯示跨越9aa之非連續核心抗原決定基。純系583預先表徵為在位置Y11及Y14處無需硫酸化之N端結合抗體。資料顯示突變T8A及D10A適當地減少結合。突變Y11A消除結合。另外，與先前資料一致，Y11F不消除結合，從而確認不需要酪胺酸硫酸化。突變G12A/T耐受，而G12E/D消除結合，與對食蟹獼猴(cyno)及恆河猴(rhesus monkey)缺乏交叉反應性一致。在位置13及14處耐受突變，而在D15處之突變消除結合且在K17N處插入聚糖消除結合。核心抗原決定基似乎位於T8至G12附近，額外貢獻來自D15至D18。
Ab66之ala取代突變之結果顯示於圖 5B 中。純系66預先表徵為位點I結合劑且其結合視位置11Y及/或14Y之酪胺酸硫酸化而定。突變誘發資料證實Y11及Y14對於結合而言為關鍵的；然而，僅在位置14處需要硫酸化，因為突變Y11F不影響結合而Y14F消除結合。丙胺酸掃描清楚地指示核心抗原決定基涵括5個胺基酸D10至Y14。應注意，保留純系66結合之僅有非人類物種為狒狒，此為保留DYGHY基序之僅有NHP。食蟹獼猴及恆河猴含有消除結合之G12E。
肽抗原決定基定位資料指示純系11、329及336全部結合於跨越殘基R175至C188之環狀ECL2肽。然而，若用ECL1或ECL3形成額外接觸，則係未知的。突變誘發資料未展現任何與ECL1或ECL3之接觸。ECL1上之突變W102A消除與所有位點II抗體之結合；然而，此殘基促成ECL2構形，且結合損失可能歸因於ECL2之鹼基處之支援作用而不與互補位直接結合接觸。資料突出顯示於圖 5C 至圖 5E 中。
純系11之核心抗原決定基為E180至P183；純系329之核心抗原決定基為E180至P184；且純系336之核心抗原決定基為R178至P183。C188A消除所有純系之結合，因為其與ECL1形成典型二硫鍵，其對ECL2構形重要。另外，接近C5a結合前庭之N-聚糖的引入不影響位點II結合。核心抗原決定基自表面突起及接近前庭之聚糖耐受性表明純系11、329及336可不直接阻斷C5a結合前庭。純系11、329及336之資料在圖 5F 中突出顯示。 實例3：抗體與人類嗜中性白血球之結合
此實例描述C5aR1抗體與人類嗜中性白血球上之C5aR1之結合。
測試如實例1中所描述產生之例示性抗C5aR1抗體與人類嗜中性白血球之結合。簡言之，冷凍保存之人類嗜中性白血球獲自Asarte Biologics。對10-7.5 至10-12 M範圍內之抗C5aR1抗體之半對數滴定物進行細胞表面結合及流式細胞量測術。如圖 6 中所展示，與同型對照相比，本文所產生之抗C5aR1抗體顯示與人類嗜中性白血球之劑量依賴性結合。純系66及329顯示最高水準之嗜中性白血球結合。純系332及335顯示中間水準之嗜中性白血球結合，而純系335顯示相對最低水準之嗜中性白血球結合。 實例4：抗C5aR1抗體對Gα信號傳導之抑制。
此實例描述C5aR1抗體對Gα信號傳導之抑制。
使用GeneBLAzer分析針對對人類C5aR1之拮抗活性來篩選如實例1中所描述產生的例示性抗C5aR1抗體，如實例1中所描述。簡言之，將細胞與10 nM抗體一起預培育，接著添加10 nM C5a。藉由C5a-C5aR1信號傳導進行β-內醯胺酶表現之工程改造誘導使用BLA受質及計算藍色及綠色螢光之比率來量測。如圖 7 中所展示，與參考抗體或阿伐可泮相比，多個本文所產生之抗C5aR1抗體顯示出類似(例如，純系322、402、365、603、210、511、518、549、553、556及584)或改良(例如，純系11v2、329、330、336、429、430、453、465、507、541及583)的C5aR1拮抗作用。 實例5：抗C5aR1抗體對趨化性之抑制
此實例描述C5aR1拮抗性抗體對C5a誘導之趨化性之抑制。
在此實例中，例示性抗C5aR1抗體之功能活性藉由量測其對細胞趨化性之影響來評估，已知該細胞趨化性藉由C5aR1活性誘導。
在趨化性分析中評估抗C5aR1抗體阻斷C5a誘導嗜中性白血球遷移之能力。分析涉及藉由濾紙良好分離之雙腔室中之細胞遷移。將細胞及抑制劑施加至上部腔室中且下部腔室填充有化學引誘劑，使得細胞遷移至下部腔室。藉由對遷移之細胞數目進行計數來評估抑制活性。特定言之，將C5a之滴定物添加至96跨孔培養盤之底部腔室中。將表現人類C5aR1之細胞(C5aR1-U937細胞或人類嗜中性白血球)與或不與拮抗劑一起培育，且接著接種於跨孔培養盤之頂部腔室中。培育細胞2小時。遵循製造商之方案，使用CyQUANT細胞增殖套組定量遷移至底部腔室之細胞。使用穩定表現C5aR1之工程化細胞以及使用人類嗜中性白血球進行分析。
在第一實驗中，在無抗體(拮抗劑)或1、10或100 nM抗體(拮抗劑)存在下將C5aR1-U937細胞接種於96跨孔培養盤之頂部腔室中。底部腔室含有在10-6 至10-9.5 M範圍內之C5a之半對數滴定物。如圖 8A 至圖 8F 中所展示，例示性抗C5aR1抗體一般以劑量依賴性方式抑制細胞趨化性，其中純系11v2、329及583偵測到最強作用。
在第二實驗中，在無拮抗劑、1、10或100 nM拮抗劑存在下，將人類嗜中性白血球接種於96跨孔培養盤之頂部腔室中。底部腔室含有在10-6 至10-9.5 M範圍內之C5a之半對數滴定物。如圖 9A 至圖 9D 中所展示，例示性抗C5aR1抗體一般以劑量依賴性方式抑制人類嗜中性白血球趨化性，其中純系329偵測到最強作用。
在第三設定中，探測純系66、11、329、336v2、583及322之組合以偵測C5a誘導之趨化性之抑制。圖 10A 至圖 10I 展示抗C5aR1抗體之純系之不同組合的趨化性抑制。觀測到，位點I及位點II抗體之組合導致趨化性之協同抑制。 實例6：抗C5aR1抗體之功能特徵
此實例描述在C5a存在下C5aR1抗體之鈣通量。
評估如實例1中所描述產生之例示性抗C5aR1抗體純系329抑制C5aR1信號傳導的能力。測試純系11v2、329及583抑制C5a誘導鈣流出之能力。圖 11A 至圖 11C 展示在U937細胞中C5aR1抗體對C5a誘導之鈣流出之抑制。圖 12A 至圖 12C 展示在人類嗜中性白血球中C5aR1抗體對C5a誘導之鈣流出之抑制。
在一個實驗中，在如實例1中所描述之GeneBLAzer分析中檢驗抗體329。如圖 13A 中所展示，抗體329以劑量依賴性方式抑制C5aR1信號傳導。在第二實驗中，在C5aR1-U937細胞中量測抗體329抑制C5a誘導之鈣通量之能力。如圖 13B 之下部圖中所展示，抗體329以劑量依賴性方式抑制C5a誘導之鈣通量。 實例7：抗C5aR1抗體與C5aR1之小分子抑制劑之組合
測試如實例1中所描述產生的靶向位點II之例示性抗C5aR1抗體與阿伐可泮(異位小分子C5aR1抑制劑)之組合。使用GeneBLAzer分析來評估C5aR1信號傳導，如實例1中所描述。如圖 14A 至圖 14C 中所展示，相比於單獨的阿伐可泮，抗位點II抗體329與阿伐可泮之組合在阻斷C5aR1活性方面產生更大效能。 實例8：抗C5aR1抗體之組合對Gα信號傳導之抑制
此實例描述位點I及位點II抗體之組合及位點I-位點II雙互補位抗體在抑制C5a介導之Gα信號傳導方面對Gα信號傳導之抑制。
使用Gene BLAzer分析測試靶向位點I及位點II之抗C5aR1抗體(純系583、純系11、純系329及純系336)對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制，如實例4中所描述。
在第一設定中，在GeneBLAzer分析中分別測試結合於位點I及位點II之抗體，如實例1中所描述。如圖 15A 至圖 15C 中所展示，相比於任一單獨抗體，抗位點I抗體66與抗位點II抗體329之組合在阻斷C5aR1活性方面產生更大效能。
在第二實驗中，在細胞結合分析中測試位點II抗體329與位點I抗體66及583中之每一者的組合。在C5aR1-U937細胞中評估呈單一藥劑形式或呈位點I及位點II抗體之組合形式的抗體。如圖 16A 至 圖 16B 中所展示，與個別抗體或同型對照(HYHEL10)相比，位點I抗體與位點II抗體之各組合引起飽和度增加，指示位點I及位點II抗體之組合引起C5aR1之位點I及位點II的共接合。
在第三實驗中，評估位點I及位點II抗體之組合抑制C5aR1-U937細胞中之鈣通量的能力。如圖 17A 至圖 17C 中所展示，呈單一藥劑形式之位點I抗體66及位點II抗體329各自以劑量依賴性方式抑制鈣通量。抗體66及329之組合似乎在比單一藥劑更大的程度上誘導鈣通量抑制。
在第四實驗中，評估位點I及位點II抗體之組合抑制趨化性之能力。如圖 18A 至圖 18C 中所展示，呈單一藥劑形式之位點I抗體583及位點II抗體329各自以劑量依賴性方式抑制趨化性。
在第五設定中，使用GeneBLAzer分析，使用包含能夠結合C5aR1上之兩個不同抗原決定基之兩個不同可變區(第一可變區結合於位點I，第二可變區結合於位點II)的IgG4 scFv抗體來分析對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。scFv連接於抗體之重鏈。圖 19A 至圖 19B 展示雙互補位抗體對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。
在第六設定中，在U937細胞中使用GeneBLAzer分析，使用包含能夠結合C5aR1上之兩個不同抗原決定基之兩個不同可變區(一個可變區結合於位點I，第二可變區結合於位點II)的IgG4 scFv抗體來分析對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。scFv連接於抗體之輕鏈。圖 19C 至圖 19E 展示雙互補位抗體對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。
抗體之組合及雙互補位抗體與單一藥劑相比在更大程度上抑制C5aR1介導之Gα信號傳導、趨化性及鈣通量。 實例9：抗C5aR1雙互補位抗體對趨化性之抑制
此實例描述使用位點I及位點II抗體之組合及位點I-位點II雙互補位抗體抑制C5a趨化性之方法。
在增加濃度之C5-α存在下，如實例5中所描述，使用Gene blaze分析在U937細胞中測試靶向位點I及位點II之抗C5aR1抗體(純系583、純系11、純系329及純系336)對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。在一些實施例中，包含scFv之雙互補位抗體連接於抗體之輕鏈(例如329(L)-583-scFv)。在一些實施例中，包含scFv之雙互補位抗體連接於抗體之重鏈(例如329(H)-583-scFv)。圖 20A 至圖 20E 展示雙互補位抗體對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制。
在第二設定中，在增加濃度之C5-α存在下，分析純系583與純系329之組合對C5aR1介導之趨化性之抑制。圖 20E 至圖 20G 展示抗體混合物對C5aR1介導之趨化性之抑制。
觀測到靶向位點I及位點II之雙互補位抗體及抗體混合物提供對C5aR1介導之趨化性之穩定抑制。實例 10 ： 小鼠中嗜中性白血球減少之活體內抑制
此實例描述與阿伐可泮相比，抗C5aR1抗體抑制小鼠中之嗜中性白血球減少的方法。
人類C5aR1轉殖基因小鼠獲自Jackson Laboratories。用100 µg/kg hC5a攻擊hC5aR1小鼠。以表 9 中所列出之指示劑量用抗體處理小鼠。表 9. 用於分析抗C5aR1拮抗性抗體對小鼠中之嗜中性白血球減少之作用的劑量及抗體。「bp」意指雙互補位。
組 N 小鼠品系 測試物 劑量 (mg/kg) 途徑 頻率 血液收集時間點
1 5 C5a基因嵌入(hom×hom) 阿伐可泮 30 mg/kg PO 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/kg IV 在0小時處SD0
2 5 C5a基因嵌入(hom×hom) 329 IgG4 20 mg/kg IV 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/kg 在0小時處SD0
3 5 C5a基因嵌入(hom×hom) 583 IgG4 20 mg/kg IV 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/kg 在0小時處SD0
4 5 C5a基因嵌入(hom×hom) 329-583 bp 20 mg/kg IV 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/kg 在0小時處SD0
5 6 C5a基因嵌入(hom×hom) PBS 10 mL/kg IV 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/Kg 在0小時處SD0
6 6 C5a基因嵌入(hom×hom) PEG 400/Solutol (70:30) 10 mL/Kg PO 在-5小時處SD0 在-5 min、1 min、5 min及T 2小時處SD0
C5a 0.1 mg/kg IV 在0小時處SD0
在注射抗體之前及靜脈內注射抗體之後1分鐘、5分鐘及2小時抽取血液。圖 21A 至圖 21C 展示注射不同抗體之後的CD11b表現百分比。觀測到嗜中性白血球減少在小鼠中注射抗體之後減少。 實例9：雙互補位抗C5aR1抗體
測試位點I抗體及位點II抗體之組合以及接合位點I及位點II之雙互補位抗體與靶向C5aR1之標準單株抗體相比的功能性。來自此等實驗之資料指示兩個全長IgG分子可同時與C5aR1接合。此外，位點I及位點II抗體之混合物以及靶向位點I及位點II抗體之雙互補位抗體與親本mAb相比在阻斷C5aR1信號傳導方面更強效(圖 22A 至圖 22C )。靶向位點I及位點II抗體之雙互補位抗體與親本mAb相比在阻斷C5aR1信號傳導方面更強效(圖 22A 至圖 22B 及圖 22D )。當使用兩種位點I或兩種位點II抗體時，未觀測到此效能改良。因此，資料指示與靶向一個位點之單特異性抗體相比，針對位點I-位點II之雙互補位抗體將為C5aR1信號傳導之更強效抑制劑。 引用併入
本文中提及之所有公開案、專利及寄存編號皆以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利專門且單獨地指示為以引用之方式併入。等效物
儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性。在回顧本說明書及以下申請專利範圍後，本發明之多種變化將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。
圖 1 為展示結合於C5aR1上之位點I及位點II的位點I抗體與位點II抗體之組合或雙互補位抗體可形成較大團簇而類似的單特異性抗體不形成較大團簇的圖式。
圖 2A 至圖 2D 為展示在GeneBLAzer分析中量化的例示性抗C5aR1抗體之功能性的一系列圖式(純系66 (圖 2A )、純系11-v2 (圖 2B )、純系583 (圖 2C )及純系329 (圖 2D ))。C5a濃度繪製於x軸上且C5aR1之活化百分比繪製於y軸上。在無拮抗劑存在下之C5a劑量反應以黑色繪製，且在不同濃度之抗體存在下之劑量反應以灰色陰影繪製。
圖 3A 至圖 3C 為展示在GeneBLAzer分析中組合中之例示性位點I及位點II抗體(分別為純系66及79) (圖 3C )比任一單獨抗體(純系66 (圖 3A )及純系79 (圖 3B ))更有效的一系列圖式。
圖 4A 為與ECL2相互作用之mAb 329之疊加模型。圖 4B 展示與ECL2相互作用之LCDR1及LCDR3之殘基。圖 4C 為329-Fab-肽複合物之晶體結構之例示性卡通圖(左側圖)。VH及VL以條帶表示展示，且ECL2環肽以球形展示。中間圖展示環肽之一級結構，其中突出顯示之殘基(REEYFPPKVL)來源於人類C5aR1之ECL2且其3D結構存在於Fab-肽複合物中。肽存在於與C5aR1受體分子中存在之結構類似的髮夾環構形中。右側圖展示環肽與Fab域之結合及分子相互作用。氫鍵以點線展示且相關殘基經標記。Fab-肽相互作用主要與VL域CDR殘基發生且E180殘基似乎與抗體發生最多相互作用。
圖 5A 為展示位點I之丙胺酸掃描突變與mab 583相互作用之結果的圖式。C5aR1之N端胺基酸序列跨圖式之頂部列出。糖基化位點由矩形框指示。唯一的天然糖基化位點在位置N5處。其他位點藉由突變誘發引入。消除純系583結合之突變帶圓圈。位置11及14處之經硫酸化酪胺酸用星形符號標記。圖 5B 為展示位點I之丙胺酸掃描突變與mab 66相互作用之結果的圖式。消除純系583結合之突變帶圓圈。位置11及14處之經硫酸化酪胺酸用星形符號標記。圖 5C 展示ECL1中Ala掃描突變之結果，圖 5D 展示ECL3中Ala掃描突變之結果。圖 5E 展示ECL1及ECL3相對於ECL2之結構位置。圖 5F 展示純系11、336及329之C5aR1 ECL2之ala掃描突變。消除結合之突變帶圓圈。
圖 6 為展示例示性抗C5aR1抗體與人類嗜中性白血球之結合的圖式。
圖 7 為展示在GeneBLAzer分析中，與同型對照(HYHEL-10)、無拮抗劑對照、若干參考抗C5aR1抗體(亦即抗體3C5、7F3及7h3)及小分子抑制劑阿伐可泮相比，例示性抗C5aR1抗體對C5aR1之拮抗作用的圖式。
圖 8A 至圖 8F 為展示由各種濃度之例示性抗C5aR1抗體11v2 (圖 8A )、66 (圖 8B )、322 (圖 8C )、329 (圖 8D )、336v2-1 (圖 8E )及583 (圖 8F )誘導之細胞趨化性的一系列圖式。
圖 9A 至圖 9D 為展示由各種濃度之例示性抗C5aR1抗體11v2 (圖 9A )、66 (圖 9B )、329 (圖 9C )及583 (圖 9D )誘導之嗜中性白血球趨化性的一系列圖式。
圖 10A 至圖 10I 為展示抗C5aR1抗體之不同純系組合之趨化性C5aR1抑制的一系列圖式：純系11 + 純系66 (圖 10A )、純系66 + 純系329 (圖 10B )、純系66 + 純系336v2 (圖 10C )、純系11 + 純系583 (圖 10D )、純系583 + 純系329 (圖 10E )、純系583 + 純系336v2 (圖 10F )、純系11 + 純系322 (圖 10G )、純系322 + 純系329 (圖 10H )、純系322 + 純系336v2 (圖 10I )。
圖 11A 至圖 11C 為展示在U937細胞中C5aR1抗體對C5a誘導之鈣流出之C5aR1抑制的一系列圖式：純系11v2 (圖 11A )、純系329( 圖 11B )及純系583 (圖 11C )。
圖 12A 至圖 12C 為展示在人類嗜中性白血球細胞中C5aR1抗體對C5a誘導之鈣流出之C5aR1抑制的一系列圖式：純系11v2 (圖 12A )、純系329 (圖 12B )及純系583 (圖 12C )。
圖 13A 至圖 13B 為展示在GeneBLAzer分析中例示性抗C5aR1抗體之C5aR1信號傳導抑制(圖 13A )以及在C5aR1-U937細胞中同一例示性抗C5aR1抗體對C5a誘導之鈣通量之抑制(圖 13B )的一系列圖式。-9.5、-9、-8.5及-8對應於抗體329之10-9.5 M、10-9.0 M、10-8.5 M及10-8.0 M濃度。
圖 14A 至圖 14C 為展示在GeneBLAzer分析中抗體329 (圖 14A )、阿伐可泮(圖 14B )或抗體329與阿伐可泮之組合(圖 14C )對C5aR1信號傳導之抑制的一系列圖式。
圖 15A 至圖 15C 為展示在GeneBLAzer分析中抗體329 (圖 15A )、抗體66 (圖 15B )或抗體329與抗體66之組合(圖 15C )對C5aR1信號傳導之抑制的一系列圖式。
圖 16A 至 圖 16B 為展示單獨或與位點I抗體(純系66 (圖 16A )；或純系583 (圖 16B ))組合之位點II抗體329在表現C5aR1之細胞之表面上與該等細胞之結合的一系列圖式。包括HYHEL10同型對照以進行比較。
圖 17A 至圖 17C 為展示在C5aR1-U937細胞中抗體66 (圖 17A )、抗體329 (圖 17B )或抗體66與抗體329之組合(圖 17C )對鈣通量之抑制的一系列圖式。
圖 18A 至圖 18C 為展示抗體583 (圖 18A )、抗體329 (圖 18B )或抗體583與抗體329之組合(圖 18C )對趨化性之抑制的一系列圖式。
圖 19A 至圖 19E 為展示雙互補位抗體對C5aR1介導之Gα信號傳導之抑制的一系列圖式：純系329 IgG4 + 連接於輕鏈之583 scFv (圖 19A )；純系336 IgG4 + 連接於輕鏈之583 scFv (圖 19B )；純系11 IgG4 + 連接於重鏈之583 scFv (圖 19C )；純系329 IgG4 + 連接於重鏈之583 scFv (圖 19D )；純系336 IgG4 + 連接於重鏈之583 scFv (圖 19E )。
圖 20A 至圖 20G 為展示在C5-α存在下以下各者對C5aR1介導之Gα信號傳導之C5aR1介導性抑制的一系列圖式：靶向位點I及位點II兩者之雙互補位抗體：純系329 IgG4 + 連接於重鏈之純系583 scFv (圖 20A )、純系329 IgG4 + 連接於輕鏈之純系583 scFv (圖 20B )、純系336 IgG4 + 連接於重鏈之純系583 scFv (圖 20C )、純系11 IgG4 + 連接於重鏈之純系583 scFv (圖 20D )；及兩種IgG4抗體：純系329及純系583 (圖 20E )；僅IgG-純系329 (圖 20F )；以及僅純系583 (圖 20G )。
圖 21A 至圖 21C 為展示對C5aR1小鼠(Jackson Laboratories)中之CD11b表現之C5aR1介導性抑制的一系列圖式。Bp = 雙互補位抗體。圖 21A 展示在注射純系329或純系583或雙互補位抗體之前5小時用阿伐可泮治療，在注射抗體前10分鐘、注射後1分鐘、注射後5分鐘及注射後2小時抽取血液。圖 21B 展示在注射純系329或純系583或雙互補位抗體之前5小時用阿伐可泮治療，在注射抗體前5分鐘、注射後1分鐘、注射後5分鐘及注射後2小時抽取血液。圖 21C 展示在注射純系329或純系583或雙互補位抗體之前1小時用阿伐可泮治療，在注射抗體前5分鐘、注射後1分鐘、注射後5分鐘及注射後2小時抽取血液。
圖 22A 至 圖 22D 為展示在GeneBLAzer分析中靶向位點I之抗體3c5 (圖 22A )、靶向位點II之抗體shc7 (圖 22B )、兩種抗體之組合(圖 22C )或包含來自3c5之一個抗原結合域及來自shc7之一個抗原結合域的雙互補位抗體(圖 22D )對C5aR1信號傳導之抑制的一系列圖式。

Claims (71)

  1. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及/或輕鏈可變區(VL)， 其中該VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其中每一者與表2A中所描述之VH之HCDR1、HCDR2及HCDR3分別相差不超過1、2、3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性，及/或 其中該VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中每一者與表2B中所描述之VL之LCDR1、LCDR2及LCDR3分別相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性。
  2. 一種能夠結合於C5aR1 (例如人類C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含 (i) HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 601至661中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 721至781中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；及/或 (iii) HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 841至901中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列；及/或 其中該VL包含： (i) LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 662至720中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列， (ii) LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 782至840中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列，及/或 (iii) LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 902至960中任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%一致性的胺基酸序列。
  3. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭： 包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
  4. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點I上之抗原決定基，其中位點I上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基。
  5. 如請求項4之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至D18。
  6. 如請求項5之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至G12。
  7. 如請求項5之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8、D10、Y11、Y14及/或D15。
  8. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)， 其中該VH與SEQ ID NO: 481至541中任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性；且 其中該VL與SEQ ID NO: 542至600中任一者之胺基酸序列具有至少70%一致性。
  9. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
  10. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 1456之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 1457之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 1458之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 1459之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 1460之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 1461之胺基酸序列之LCDR3。
  11. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含與SEQ ID NO: 536之胺基酸序列具有至少80%一致性的胺基酸序列；且 其中該VL包含與SEQ ID NO: 595之胺基酸序列具有至少70%一致性的胺基酸序列。
  12. 如請求項9至11中任一項之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 536之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 595之胺基酸序列。
  13. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 603之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 723之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 843之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 783之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 903之胺基酸序列之LCDR3。
  14. 如請求項13之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列。
  15. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 611之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 731之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 851之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 671之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 911之胺基酸序列之LCDR3。
  16. 如請求項15之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列。
  17. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子與包含以下之C5aR1抗體分子競爭： 包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3。
  18. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其中該抗體分子結合於C5aR1之位點II上之抗原決定基，其中位點II上之該抗原決定基包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基。
  19. 如請求項18之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基R175至G189。
  20. 如請求項19之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P183。
  21. 如請求項19之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E180至P184。
  22. 如請求項19之抗體分子，其中該抗體分子結合於SEQ ID NO: 1448中之胺基酸殘基E178至P183。
  23. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3。
  24. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 1462之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 1463之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 1464之胺基酸序列之HCDR3；及 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 1465之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 1466之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 1467之胺基酸序列之LCDR3。
  25. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 612相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列； ii. HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 732相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；及 iii. HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 852相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列；且 其中該VL包含： i. LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 672相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列； ii. LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 792相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列，及 iii. LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 912相差不超過1或2個胺基酸殘基的胺基酸序列。
  26. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含與SEQ ID NO: 492之胺基酸序列具有至少80%一致性的胺基酸序列；且 其中該VL包含與SEQ ID NO: 552之胺基酸序列具有至少70%一致性的胺基酸序列。
  27. 如請求項23至26中任一項之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列。
  28. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO: 602之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 722之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 842之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 662之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 782之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之LCDR3。
  29. 如請求項28之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列。
  30. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之抗體分子，其包含VH及/或VL， 其中該VH包含： i. 包含SEQ ID NO 617之胺基酸序列之HCDR1； ii. 包含SEQ ID NO: 737之胺基酸序列之HCDR2；及 iii. 包含SEQ ID NO: 857之胺基酸序列之HCDR3；且 其中該VL包含： i. 包含SEQ ID NO: 677之胺基酸序列之LCDR1， ii. 包含SEQ ID NO: 797之胺基酸序列之LCDR2，及 iii. 包含SEQ ID NO: 917之胺基酸序列之LCDR3。
  31. 如請求項30之抗體分子，其中該VH包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列，且該VL包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列。
  32. 如請求項1至11、13至26及28至31中任一項之抗體分子，其中該抗體分子減少(例如抑制或阻斷) C5a至C5aR1之局部增濃。
  33. 如請求項1至11、13至26及28至31中任一項之抗體分子，其中該抗體分子以小於約100 nM之解離常數(KD )結合於C5aR1。
  34. 如請求項33之抗體分子，其中該抗體分子以介於10 pM與50 nM之間的解離常數(KD )結合於C5aR1。
  35. 如請求項1至11、13至26及28至31中任一項之抗體分子，其中該抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
  36. 如請求項1至11、13至26及28至31中任一項之抗體分子，其中該抗體分子能夠結合於嗜中性白血球。
  37. 如請求項1至11、13至26及28至31中任一項之抗體分子，其中該抗體分子不結合於或實質性地不結合於C5aR2或其他GPCR。
  38. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之多特異性抗體分子，其中該抗體分子包含： 結合於第一抗原決定基之第一免疫球蛋白可變區及結合於第二抗原決定基之第二免疫球蛋白可變區， 其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上，包含SEQ ID NO: 1450之胺基酸殘基；且 其中該第二抗原決定基位於C5aR1之位點I上，包含SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452之胺基酸殘基。
  39. 如請求項38之多特異性抗體分子，其中該第一免疫球蛋白可變區結合於SEQ ID NO: 1450中之胺基酸殘基R175至G189。
  40. 如請求項38之多特異性抗體分子，其中該第二免疫球蛋白可變區結合於SEQ ID NO: 1449或SEQ ID NO: 1452中之胺基酸殘基T8至D18。
  41. 如請求項38之多特異性抗體分子， 其中該第一免疫球蛋白可變區與包含以下之C5aR1抗體分子競爭： 包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3；且 其中該第二免疫球蛋白可變區與包含以下之C5aR1抗體分子競爭： 包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
  42. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之多特異性抗體分子，其中該抗體分子包含： 結合於第一抗原決定基之第一免疫球蛋白可變區及結合於第二抗原決定基之第二免疫球蛋白可變區， 其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上； 其中該第一免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 852之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 672之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 912之胺基酸序列之LCDR3； 其中該第二抗原決定基位於C5aR之位點I上；且 其中該第二免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 656之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 776之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 896之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 715之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 835之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 955之胺基酸序列之LCDR3。
  43. 一種能夠結合於補體成分5a受體1 (C5aR1)之多特異性抗體分子，其中該抗體分子包含： 結合於第一抗原決定基之第一免疫球蛋白可變區及結合於第二抗原決定基之第二免疫球蛋白可變區， 其中該第一抗原決定基位於C5aR1之位點II上； 其中該第一免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 1462之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1463之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1464之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 1465之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1466之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1467之胺基酸序列之LCDR3； 其中該第二抗原決定基位於C5aR之位點I上；且 其中該第二免疫球蛋白可變區包含：包含SEQ ID NO: 1456之胺基酸序列之HCDR1；包含SEQ ID NO: 1457之胺基酸序列之HCDR2；及包含SEQ ID NO: 1458之胺基酸序列之HCDR3；包含SEQ ID NO: 1459之胺基酸序列之LCDR1；包含SEQ ID NO: 1460之胺基酸序列之LCDR2；及包含SEQ ID NO: 1461之胺基酸序列之LCDR3。
  44. 如請求項38至43中任一項之多特異性抗體分子，其中該抗體為雙特異性或雙互補位抗體。
  45. 如請求項44之多特異性抗體分子，其中該雙特異性或雙互補位抗體分子包含對該第一抗原決定基具有結合特異性的半抗體或其片段及對該第二抗原決定基具有結合特異性的半抗體或其片段。
  46. 如請求項45之多特異性抗體分子，其中該雙特異性或雙互補位抗體分子包含對該第一抗原決定基具有結合特異性的scFv或其片段。
  47. 如請求項45之多特異性抗體分子，其中該雙特異性或雙互補位抗體分子包含對該第二抗原決定基具有結合特異性的scFv或其片段。
  48. 如請求項38至43中任一項之多特異性抗體分子，其中該抗體分子降低C5a誘導之趨化性。
  49. 如請求項38至43中任一項之多特異性抗體分子，其中該抗體分子能夠結合於嗜中性白血球。
  50. 如請求項38至43中任一項之多特異性抗體分子，其中該抗體分子不結合於或實質性地不結合於C5aR2或其他GPCR。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至50中任一項之抗體分子且視情況進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  52. 一種組合，其包含如請求項1至50中任一項之抗體分子及第二治療劑。
  53. 如請求項52之組合，其中該第二治療劑包含小分子(例如阿伐可泮(avacopan))。
  54. 如請求項52之組合，其中該第二治療劑包含第二抗體分子。
  55. 如請求項54之組合，其中該第二抗體分子為如請求項1至50中任一項之抗體分子。
  56. 如請求項55之組合，其中該第二抗體分子為抗體3C5、7F3或7h3。
  57. 一種核酸分子，其包含編碼如請求項1至50中任一項之抗體分子的核苷酸序列。
  58. 一種載體，其包含如請求項57之核酸分子。
  59. 一種宿主細胞，其包含如請求項57之核酸分子或如請求項58之載體。
  60. 一種產生抗C5aR1抗體分子之方法，該方法包含在允許產生抗體分子之條件下培養如請求項59之宿主細胞，從而產生該抗體分子。
  61. 如請求項60之方法，其進一步包含分離該抗體分子。
  62. 一種如請求項1至50中任一項之抗體分子、如請求項51之醫藥組合物或如請求項52至56中任一項之組合的用途，其係用於製造用以治療疾病或病症之藥劑。
  63. 如請求項62之用途，其中該病症為C5aR1相關病症(例如與C5aR1活化相關)。
  64. 如請求項62或63之用途，其中該病症為自體免疫病症。
  65. 如請求項64之用途，其中該病症為類風濕性關節炎。
  66. 如請求項62之用途，其中該病症為腎臟病症。
  67. 如請求項62之用途，其中該病症為ANCA血管炎或狼瘡。
  68. 如請求項62之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  69. 如請求項62至68中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含第二治療劑或與該第二治療劑組合使用。
  70. 一種如請求項1至50中任一項之抗體分子、如請求項51之醫藥組合物或如請求項52至56中任一項之組合的用途，其用於製造用以調節(例如降低)細胞或個體中C5aR1活性的藥劑。
  71. 一種調節(例如降低) C5aR1活性之活體外或離體方法，該方法包含使細胞與有效量的如請求項1至50中任一項之抗體分子、如請求項51之醫藥組合物或如請求項52至56中任一項之組合接觸，從而調節(例如降低)該C5aR1活性。
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