CN115443290A - C5ar1的抗体分子及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了特异性结合至C5aR1的抗体分子。所述抗体分子可以用于治疗、预防和/或诊断疾病，诸如ANCA血管炎。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月13日提交的美国临时申请序列号62/960,544的优先权，该临时申请的公开内容据此以引用的方式整体并入。
背景技术
抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一种自身免疫性疾病，其特征在于中小型血管的炎症和破坏以及存在针对髓过氧化物酶的循环抗体(MPO-ANCA)或针对蛋白酶3的循环抗体(PR3-ANCA)。AAV影响各种器官，但是最常见的是肾，>75％的患者以快速进行性肾小球肾炎为特征。强效过敏毒素，即补体成分5a(C5a)，促进中性粒细胞的趋化性和活化，中性粒细胞是由III型超敏反应(诸如ANCA血管炎)驱动的炎性疾病的关键驱动因素。
需要开发用于治疗、预防和诊断与C5及其受体(例如，补体5受体1(C5aR1))相关的各种障碍(包括ANCA血管炎和其他具有相似的疾病机制的障碍)的新方法。
发明内容
本发明特别提供了对C5aR1的特异性增加的抗C5aR1抗体以及此类抗体在有效治疗与C5及其受体相关的疾病或障碍中的治疗用途，所述疾病或障碍诸如ANCA血管炎、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、甲型流感、典型溶血性尿毒症综合征、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、败血症、严重烧伤、抗磷脂综合征、哮喘、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征和慢性阻塞性肺疾病。如本文所述，本发明部分基于新类别的抗C5aR1特异性抗体的鉴定，所述抗体结合至C5aR1的位点I和/或位点II上的某些区域，并且显著降低与C5aR2或任何其他G蛋白偶联受体的交叉反应性。具体而言，本发明的抗C5aR1抗体的特征在于对C5aR1的高结合亲和力(例如，KD小于50nM)和与C5aR2的最小交叉反应性。这是重要的，因为本发明的C5aR1抗体允许在存在高C5a浓度的情况下有效地抑制C5aR1信号传导。因此，本发明的C5aR1抗体可以以较低剂量使用以实现相对于其他抗C5aR1抗体或C5a抗体的治疗效果。如本文所述，相对于现有技术的抗体，在功能测定法中观察到的令人惊讶的高效力证明了这一点。此外，本发明的高效力位点I C5aR1抗体彼此竞争位点I，并且本发明的高效力位点II C5aR1抗体彼此竞争位点II。另外，本发明提供了通过靶向C5aR1的位点I和位点II二者来抑制C5aR1和/或C5a信号传导的方法和组合物。同时靶向位点I和位点II可显著增强抑制活性。例如，位点I和位点II抗体的组合或者双特异性抗体(例如，双互补位)，而不是两个位点II或两个位点II抗体，可显著增强活性。本发明的创造性抗C5aR1抗体有望对补体介导的疾病和障碍(尤其是ANCA血管炎)进行更有效的治疗。
对于以阻断中性粒细胞至局部部位的吸引为目的的治疗干预，C5a-C5aR1轴是特别受关注的，它抑制中性粒细胞活化以及血管破坏。本文公开的组合物和方法可以包括施用C5aR1拮抗剂的步骤，以及治疗需要这种治疗的受试者的方法。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至5a受体1的补体成分(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含具有本文公开的序列的重链可变区(VH)和/或具有本文公开的序列的轻链可变区(VL)。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至5a受体1的补体成分(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，它们中的每个分别地与表2A中描述的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3相差不超过1、2、3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性，并且/或者其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们中的每个分别地与表2B中描述的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
在一些实施方案中，VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，它们中的每个分别地与表1A中描述的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3相差不超过1、2、3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
在一些实施方案中，VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，它们中的每个分别地与表3A中描述的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3相差不超过1、2、3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
在一些实施方案中，VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们中的每个分别地与表1B中描述的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
在一些实施方案中，VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们中的每个分别地与表3B中描述的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含(i)HCDR1，其包含与SEQ ID NO:601-661中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与SEQ ID NO:721-781中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；和/或(iii)HCDR3，其包含与SEQ ID NO:841-901中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；并且/或者其中所述VL包含：(i)LCDR1，其包含与SEQ ID NO:662-720中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列，LCDR2，其包含与SEQ ID NO:782-840中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列，和/或(iii)LCDR3，其包含与SEQ ID NO:902-960中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述C5aR1抗体分子包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ IDNO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ IDNO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ IDNO:955的氨基酸序列。
在一个方面，本发明特别提供了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子包含VH和/或VH，其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1456的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1457的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1458的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ IDNO:1459的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1460的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:1461的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ IDNO:896的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ IDNO:955的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8-G12。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8、D10、Y11、Y14和/或D15。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少80％的同一性；并且其中所述VL与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少70％的同一性。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少75％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少78％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少80％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少82％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少85％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少87％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少90％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少92％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少95％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少97％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少98％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少99％的同一性的重链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有100％的同一性的重链可变区(VH)。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少68％的同一性的轻链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少70％的同一性的轻链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少72％的同一性的轻链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少75％的同一性的轻链可变区(VH)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少78％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少80％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少82％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少85％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少87％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少90％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少92％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少95％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少97％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少98％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少99％的同一性的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗体分子包含与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有100％的同一性的轻链可变区(VL)。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:656的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:896的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:955的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含与SEQ ID NO:536的氨基酸序列具有至少80％的同一性的氨基酸序列；并且其中所述VL包含与SEQ ID NO:595的氨基酸序列具有至少70％的同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:536的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列。
在一个方面，本发明特别提供了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子包含VH和/或VH，其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1462的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1463的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1464的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ IDNO:1465的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:603的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:723的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:843的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:663的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:783的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:903的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:611的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:731的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:851的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:671的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:911的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:551的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述C5aR1抗体分子包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ IDNO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ IDNO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ IDNO:912的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基R175-G189。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P183。
在一些实施方案中，所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P184。
在一些实施方案中，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E178-P183。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:612的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:852的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:912的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含与SEQ ID NO:612相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；所述HCDR2包含与SEQ ID NO:732相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；所述HCDR3包含与SEQ ID NO:852相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；并且其中所述VL包含：LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含与SEQ ID NO:672相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列，所述LCDR2包含与SEQ ID NO:792相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列792，所述LCDR3包含与SEQID NO:912相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含与SEQ ID NO:492的氨基酸序列具有至少80％的同一性的氨基酸序列；并且其中所述VL包含与SEQ ID NO:552的氨基酸序列具有至少70％的同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:492的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:552的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:602的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:722的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:842的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:662的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:782的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:902的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:542的氨基酸序列。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，其中所述VH包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:617的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:737的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:857的氨基酸序列；并且其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3：所述LCDR1包含SEQID NO:677的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:797的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQID NO:917的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体分子包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:557的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体分子减少(例如，抑制或阻断)C5a至C5aR1的局部富集。
在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约100nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约90nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约80nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约75nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约70nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约65nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约60nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约60nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约55nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约50nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约45nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约40nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约35nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约30nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约25nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约20nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约15nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约10nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约8nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约5nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约3nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约1nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约0.5nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约0.1nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约100pM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约80pM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约50pM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约25pM的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以小于约10pM的解离常数(KD)结合至C5aR1。
在一些实施方案中，所述抗体分子以在1pM和500nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在5pM和100nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在10pM和50nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在500pM和10nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在1nM和10nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在1nM和50nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。在一些实施方案中，所述抗体分子以在10nM和50nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。
在一些实施方案中，所述抗体分子减少C5a诱导的趋化性。
在一些实施方案中，所述抗体分子能够结合至中性粒细胞。
在一些实施方案中，所述抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子包含：第一免疫球蛋白可变区和第二免疫球蛋白可变区，所述第一免疫球蛋白可变区结合至第一表位，所述第二免疫球蛋白可变区结合至第二表位，其中所述第一表位在C5aR1的位点II上，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸残基；并且其中所述第二表位在C5aR1的位点I上，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基。
在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含第一免疫球蛋白可变区，所述第一免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1450中的氨基酸残基R175-G189。
在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含第二免疫球蛋白可变区，所述第二免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含第一免疫球蛋白可变区和第二免疫球蛋白可变区，所述第一免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；并且其中所述第二免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
在一个方面，本发明特别提供了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子包含：第一免疫球蛋白可变区和第二免疫球蛋白可变区，所述第一免疫球蛋白可变区结合至第一表位，所述第二免疫球蛋白可变区结合至第二表位，其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子包含：第一免疫球蛋白可变区和第二免疫球蛋白可变区，所述第一免疫球蛋白可变区结合至第一表位，所述第二免疫球蛋白可变区结合至第二表位，其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1462的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1463的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1464的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1465的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1456的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1457的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1458的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1459的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:1460的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1461的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体分子是双特异性或双互补位抗体。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体是双特异性或双互补位抗体分子，所述抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段和对所述第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体是双特异性或双互补位抗体分子，所述抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的scFv或其片段。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体是双特异性或双互补位抗体分子，所述抗体分子包含对所述第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体分子减少C5a诱导的趋化性。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体分子能够结合至中性粒细胞。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
在一个方面，本文描述了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的抗体分子并且任选地还包含药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一个方面，本文描述了包含本发明的抗体分子和第二治疗剂的组合。
在一些实施方案中，所述组合包含能够结合至C5aR1上的位点I的抗体分子和能够结合至C5aR1上的位点II的抗体分子。
在一些实施方案中，所述组合包含抗体Ab329和抗体Ab583。
在一些实施方案中，所述组合包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂包括小分子(例如，阿瓦科潘(avacopan))。
在一些实施方案中，所述组合包含第二抗体分子。
在一些实施方案中，所述组合包含第二抗体分子，所述第二抗体分子是本文所述的抗体分子。
在一些实施方案中，所述组合包含第二抗体分子，所述第二抗体分子是抗体3C5、7F3或7h3。
在一个方面，本文描述了一种包含编码本文所述的抗体分子的核苷酸序列的核酸分子。
在一个方面，本文描述了一种包含本文所述的核酸抗体分子的载体。
在一个方面，本文描述了一种包含本文所述的核酸分子的宿主细胞。
在一个方面，本文描述了一种产生抗C5aR1抗体分子的方法，所述方法包括在允许产生抗体分子的条件下培养所述宿主细胞，从而产生所述抗体分子。
在一个实施方案中，所述方法还包括分离所述抗体分子。
在一个方面，治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括将有效量的本文所述的抗体分子、本文所述的药物组合物或本文所述的组合施用于有需要的受试者，从而治疗所述障碍。
在一些实施方案中，所述障碍是C5aR1相关性(例如，与C5aR1活化相关)障碍。
在一些实施方案中，所述障碍是自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，所述障碍是类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述障碍是肾脏疾病。
在一些实施方案中，所述障碍是ANCA血管炎或狼疮。
在一些实施方案中，所述障碍是癌症。
在一些实施方案中，所述方法还包括将第二治疗剂施用于所述受试者。
在一个方面，本文描述了一种调节(例如，降低)C5aR1活性的方法，所述方法包括使有需要的细胞或受试者接触有效量的本文所述的抗体分子、本文所述的药物组合物、或所述的组合，从而调节(例如，降低)C5aR1活性。
在一些实施方案中，C5aR1活性在体外、离体或体内调节。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的趋化性。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的钙释放。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的CD11b表达。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子结合人中性粒细胞上的C5aR1。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子基本上不结合C5aR2或其他GPCR。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的趋化性。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的钙释放。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的CD11b表达。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子结合人中性粒细胞上的C5aR1。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ IDNO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子基本上不结合C5aR2或其他GPCR。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I和位点II上的表位，其中所述位点I和位点II上的表位包含SEQ ID NO:1449、1452和1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的趋化性。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I和位点II上的表位，其中所述位点I和位点II上的表位包含SEQ ID NO:1449、1452和SEQ ID NO:1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的钙释放。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I和位点II上的表位，其中所述位点I和位点II上的表位包含SEQ ID NO:1449、1452和1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子减少C5a诱导的CD11b表达。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I和位点II上的表位，其中所述位点I和位点II上的表位包含SEQ ID NO:1449、1452和1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子结合人中性粒细胞上的C5aR1。
在一个方面，本文描述了一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I和位点II上的表位，其中所述位点I和位点II上的表位包含SEQ ID NO:1449、1452和1450的氨基酸残基，并且其中所述抗体分子基本上不结合C5aR2或其他GPCR。
附图说明
图1是显示结合至C5aR1上的位点I和位点II的位点I和位点II抗体的组合或双互补位抗体可以导致形成大簇的示意图，这些大簇不是由相似的单特异性抗体形成的。
图2A-2D是显示在GeneBLAzer测定法中定量的示例性抗C5aR1抗体(克隆66(图2A)、克隆11-v2(图2B)、克隆583(图2C)和克隆329(图2D))的功能性的一系列图。C5a浓度绘制在x轴上，C5aR1的活化百分比绘制在y轴上。在不存在拮抗剂的情况下的C5a剂量反应以黑色绘制，在存在不同浓度的抗体的情况下的剂量反应以灰色阴影绘制。
图3A-3C是显示在GeneBLAzer测定法中组合中的示例性位点I和位点II抗体(分别为克隆66和79)(图3C)比单独的抗体(克隆66(图3A)和克隆79(图3B))更有效的一系列图。
图4A是mAb 329与C5aR1的ECL2相互作用的叠加模型。图4B显示了LCDR1和3的残基与C5aR1的ECL2的相互作用。图4C是329-Fab-肽复合物的晶体结构的示例性示意草图(左图)。VH和VL以条带表示，ECL2环状肽以球体表示。中图显示了环状肽的一级结构，其中突出显示的残基(REEYFPPKVL)来源于人C5aR1的ECL2及其在Fab-肽复合物中存在的3D结构。肽存在于类似于C5aR1受体分子中存在的发夹环确认中。右图显示了环状肽与Fab结构域的结合和分子相互作用。氢键以点线显示并且标记出相关的残基。Fab-肽主要与VL结构域CDR残基相互作用，E180残基似乎主要与抗体发生相互作用。
图5A是显示位点I的丙氨酸扫描突变与mab 583的相互作用的结果的示意图。C5aR1的N-末端氨基酸序列列于图的上部。糖基化位点以矩形方框表示。唯一的天然糖基化位点在N5位置。其他位点通过诱变引入。消除克隆583结合的突变以圆圈表示。第11和14位的硫酸化酪氨酸以星号标记。图5B是显示位点I的丙氨酸扫描突变与mab 66的相互作用的结果的示意图。消除克隆66结合的突变以圆圈表示。第11和14位的硫酸化酪氨酸以星号标记。图5C显示了ECL1中的Ala扫描突变的结果，图5D显示了ECL3中的Ala扫描突变的结果。图5E显示了ECL1和ECL3相对于ECL2的结构位置。图5F显示了克隆11、336和329的C5aR1 ECL2的ala扫描突变。消除结合的突变以圆圈表示。
图6是显示示例性抗C5aR1抗体与人中性粒细胞的结合的图。
图7是显示与同种型对照(HYHEL-10)、非拮抗剂对照、若干参考抗C5aR1抗体(即，抗体3C5、7F3和7h3)和小分子抑制剂阿瓦科潘相比，通过示例性抗C5aR1抗体进行的GeneBLAzer测定法中的C5aR1的拮抗作用的图。
图8A-8F是显示由不同浓度的示例性抗C5aR1抗体11v2(图8A)、66(图8B)、322(图8C)、329(图8D)、336v2-1(图8E)和583(图8F)诱导的细胞趋化性的一系列图。
图9A-9D是显示由不同浓度的示例性抗C5aR1抗体11v2(图9A)、66(图9B)、329(图9C)和583(图9D)诱导的中性粒细胞趋化性的一系列图。
图10A-10I是显示C5aR1抑制抗C5aR1抗体克隆的不同组合的趋化性的一系列图-克隆11+克隆66(图10A)、克隆66+克隆329(图10B)、克隆66+克隆336v2(图10C)、克隆11+克隆583(图10D)、克隆583+克隆329(图10E)、克隆583+克隆336v2(图10F)、克隆11+克隆322(图10G)、克隆322+克隆329(图10H)、克隆322+克隆336v2(图10I)。
图11A-11C是显示C5aR1抑制C5aR1抗体在U937细胞中引起的C5a诱导的钙外流的系列图-克隆11v2(图11A)、克隆329(图11B)和克隆583(图11C)。
图12A-12C是显示C5aR1抑制C5aR1抗体在人中性粒细胞中引起的C5a诱导的钙外流的系列图-克隆11v2(图12A)、克隆329(图12B)和克隆583(图12C)。
图13A-13B是显示在GeneBLAzer测定法中由示例性抗C5aR1抗体产生的C5aR1信号传导抑制(图13A)以及由相同的的示例性抗C5aR1抗体在C5aR1-U937细胞中产生的C5a诱导的钙通量抑制(图13B)的一系列图。-9.5、-9、-8.5和-8对应于10-9.5M、10-9.0M、10-8.5M和10-8.0M浓度的抗体329。
图14A-14C是显示在GeneBLAzer测定法中由抗体329(图14A)、阿瓦科潘(图14B)或者抗体329和阿瓦科潘的组合(图14C)产生的C5aR1信号传导的抑制的一系列图。
图15A-15C是显示在GeneBLAzer测定法中由抗体329(图15A)、抗体66(图15B)或者抗体329和抗体66的组合(图15C)产生的C5aR1信号传导的抑制的一系列图。
图16A-16B是显示由位点II抗体329单独或者与位点I抗体(克隆66(图16A)；或克隆583(图16B))组合结合至在表面上表达C5aR1的细胞的一系列图。图中包括HYHEL10同种型对照用于比较。
图17A-17C是显示由抗体66(图17A)、抗体329(图17B)或者抗体66和抗体329的组合(图17C)在C5aR1-U937细胞中产生的钙通量的抑制的一系列图。
图18A-18C是显示由抗体583(图18A)、抗体329(图18B)或者抗体583和抗体329的组合(图18C)产生的趋化性的抑制的一系列图。
图19A-19E是显示C5aR1介导的Gα信号传导作为双互补位抗体的一系列图-克隆329IgG4，其中583scFv连接至轻链(图19A)，克隆336IgG4，其中583scFv连接至轻链(图19B)，克隆11IgG4，其中583scFv连接至重链(图19C)，克隆329IgG4，其中583scFv连接至重链(图19D)，克隆336IgG4，其中583scFv连接至重链(图19E)，
图20A-20G是显示C5aR1介导的Gα信号传导作为靶向位点I和位点II的双互补位抗体-克隆329IgG4，其中克隆583scFv连接至重链(图20A)，克隆329IgG4，其中克隆583scFv连接至轻链(图20B)，克隆336IgG4，其中克隆583scFv连接至重链(图20C)，克隆11IgG4，其中克隆583scFv连接至重链(图20D)以及作为两种IgG4抗体–克隆329和克隆583(图20E)，仅IgG克隆329(图20F)和仅克隆583(图20G)，在存在C5-α的情况下进行的C5aR1介导的抑制的一系列图。
图21A-21C是显示在C5aR1小鼠(Jackson Laboratories)中C5aR1介导的CD11b表达的抑制的一系列图。Bp＝双互补位抗体。图21A显示了在注射克隆329或克隆583或双互补位抗体前5小时的阿瓦科潘处理，血液采集在抗体注射前10分钟、抗体注射后1分钟、抗体注射后5分钟和抗体注射后2小时进行。图21B显示了在注射克隆329或克隆583或双互补位抗体前5小时的阿瓦科潘处理，血液采集在抗体注射前5分钟、抗体注射后1分钟、抗体注射后5分钟和抗体注射后2小时进行。图21C显示了在注射克隆329或克隆583或双互补位抗体前1小时的阿瓦科潘处理，血液采集在抗体注射前5分钟、抗体注射后1分钟、抗体注射后5分钟和抗体注射后2小时进行。
图22A-22D是显示在GeneBLAzer测定法中由靶向位点I的抗体3c5(图22A)、靶向位点II的抗体shc7(图22B)、两种抗体的组合(图22C)、或者包含一个来自3c5的抗原结合结构域和一个来自shc7的抗原结合结构域的双互补位抗体(图22D)产生的C5aR1信号传导的抑制的一系列图。
具体实施方式
本发明特别提供了抗C5aR1抗体，所述抗C5aR1抗体可以在存在高C5a浓度的情况下有效地抑制C5a-C5aR抑制作用并且阻断C5a信号传导。另外，本发明提供了通过靶向C5aR1的位点I和位点II二者来抑制C5aR1和/或C5a信号传导的方法和组合物。同时靶向位点I和位点II可显著增强抑制活性。
本文的公开至少部分基于抑制可溶性C5a与C5aR1的结合和/或信号传导的拮抗性抗体分子的鉴定。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，本文所述的抗体分子具有以下特征中的一者或多者：靶向C5aR1上的表位，所述表位在空间上阻断C5a结合并且在变构上防止C5aR1采用信号传导构象；强结合亲和力/亲合力和慢解离速率，以防止C5a的竞争和置换；与结构同源的C5aR2或其他GPCR无实质性交叉反应性；缺乏Fc效应子功能，以防止表达C5aR1的细胞受到细胞毒性作用；或者有利的生物物理学、药代动力学和/或生物分布性质，以允许延长与小分子拮抗剂相比的治疗效果。
C5a/C5aR1相互作用
C5a与C5aR1的结合是补体途径中的终末事件，可以具有多效性，一个主要结果是白细胞(包括但不限于中性粒细胞)的迁移、运输和/或活化。通过靶向C5aR1信号传导的终末步骤，补体系统的其余部分可以保持完全功能。由小分子变构拮抗剂CCX168(阿瓦科潘)产生的C5aR1阻断已经经过临床验证，并且在针对ANCA血管炎患者的III期临床试验中。本文所述的抗体分子可以至少部分通过抑制(例如，阻断)C5aR1信号传导和随后的白细胞对炎症部位的趋化性和活化来减少异常炎症和/或组织损伤。靶向C5aR1的抗体治疗剂提供了用于特异性阻断C5a/C5aR1信号传导的方法(例如，在存在高C5a浓度的情况下阻断C5a信号传导)。另外，抗体分子的生物物理学性质、生物分布和/或药代动力学性质通常优于小分子药物–例如，延长的血清半衰期和降低的施用频率、高特异性和/或亲和力、以及/或者有利的可开发性特征。此外，由于保守的规范结构和少量接触残基，很多靶向GPCR的小分子通常在多个GPCR之间具有混杂性。抗体可以通过与构象景观中的多个接触接合来提供改善的特异性。
由于独立地结合至C5aR1的两个不同区域的C5a的双互补位性质，通过使C5aR1与靶向结合位点I和位点II的双互补位抗体接合产生的拮抗模拟可以提供针对抑制C5a信号传导的有效策略。例如，位点I和位点II的接合可以通过正构阻断两个C5a结合位点来提供最有效的拮抗作用，并且可能增加亲和力和/或交联受体。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，位点I和位点II通过单个双互补位抗体的分子内或分子间接合可以掩盖多个(例如，所有)C5a结合位点，同时还增加抗体分子的解离速率和停留时间。据估计，中性粒细胞的寿命小于24小时；所以，据信在一些实施方案中，具有长停留时间的抗体分子可以在细胞的寿命期间占据C5aR1。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，由于在改善的药效动力学(PD)方面与小分子拮抗剂相比而言改善的停留时间，本文所述的抗体分子可以具有改善的性质(例如，改善的靶标接合、药代动力学(PK)和效率)。
本文公开了以高亲和力和特异性结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的抗体分子。有利地，本文所述的若干抗体分子具有改善的降低(例如，抑制、阻断或中和)C5aR1的一种或多种生物学活性的能力。还提供了编码抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如，药物组合物)、试剂盒和用于制备抗体分子的方法。本文公开的抗体分子和药物组合物可以用于(单独或与其他药剂或治疗方式组合)治疗、预防和/或诊断障碍和病症，例如与C5aR1相关的障碍和病症，例如ANCA血管炎。
定义
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指冠词的语法对象中的一个或多于一个(例如，至少一个)。
术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另外明确说明。
“约”和“大约”通常意指给定的测量的性质或精度的测量数量的可接受的误差程度。示例性误差程度在给定值或值范围的百分之二十(20％)内，通常在10％内，更通常在5％内。
本文公开的组合物和方法涵盖具有指定序列或者与指定序列基本上相同或相似的序列(例如，与指定序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高同一性的序列)的多肽和核酸。
在氨基酸序列的上下文中，术语“基本上相同”在本文中用于指第一氨基酸含有的足够或最少数量的氨基酸残基i)与第二氨基酸序列中的比对的氨基酸残基相同，或者ii)是第二氨基酸序列中的比对的氨基酸残基的保守置换，以使得第一氨基酸序列和第二氨基酸序列可以具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，氨基酸序列含有与参考序列(例如，本文提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的共同结构域。
在核苷酸序列的上下文中，术语“基本上相同”在本文中用于指第一核酸序列含有的足够或最小数量的核苷酸与第二核酸序列中的比对的核苷酸相同，以使得第一核苷酸序列和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或者编码共同结构多肽域或共同功能多肽活性。例如，核苷酸序列与参考序列(例如，本文提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。
术语“功能变体”是指与天然存在的序列具有基本上相同的氨基酸序列，或者由基本上相同的核苷酸序列编码的多肽，并且能够具有天然存在的序列的一种或多种活性。
序列之间的同源性或序列同一性(这些术语在本文中可互换使用)的计算如下进行。
为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，将序列进行比对以用于最佳比较目的(例如，可以在第一氨基酸或核酸序列和第二氨基酸或核酸序列中的一者或二者中引入空位以用于最佳比对目的，可以忽略非同源序列以用于比较目的)。在一个典型的实施方案中，出于比较目的而比对的参考序列的长度为参考序列的长度的至少30％，例如，至少40％、50％、60％，例如，至少70％、80％、90％、100％。然后比较在相应的氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应的位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，分子在该位置是相同的。
考虑到需要引入以实现两个序列的最佳比对的空位的数量和每个空位的长度，两个序列之间的同一性百分比是序列共有的相同位置的数量的函数。
可以使用数学算法来完成序列的比较和两个序列之间同一性百分比的确定。在一个实施方案中，两个氨基酸序列之间的同一性百分比使用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法，利用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，16、14、12、10、8、6或4的空位权重，以及1、2、3，4、5或6的长度权重来确定，该算法已并入GCG软件包(网址：www.gcg.com)的GAP程序。在某些实施方案中，两个核苷酸序列之间的同一性百分比使用GCG软件包(网址：www.gcg.com)的GAP程序，利用NWSgapdna.CMP矩阵和40、50、60、70或80的空位权重以及1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。一组合适的参数(以及除非另外指明，否则应使用的参数)是Blossum 62评分矩阵，其空位罚分为12，空位延伸罚分为4，移码空位罚分为5。
两个氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分比可以使用E.Meyers和W.Miller的算法((1989)CABIOS,4:11-17)，利用PAM120权重残基表，12的空位长度罚分，以及4的空位罚分来确定，该算法已并入ALIGN程序(2.0版)。
本文所述的核酸和蛋白质序列可以用作“查询序列”来对公共数据库进行搜索，例如以鉴定其他家族成员或相关的序列。此类搜索可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)来进行。BLAST核苷酸搜索可以使用NBLAST程序，得分＝100，字长＝12来进行，以获得与本文所述的核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可以使用XBLAST程序，得分＝50，字长＝3来进行，以获得与本文所述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，空位BLAST可以如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402所述使用。当采用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用各个程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，术语“在低严格性、中等严格性、高严格性或非常高严格性条件下杂交”描述了用于杂交和洗涤的条件。用于进行杂交反应的指导可见于Current Protocolsin Molecular Biology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6，该文献以引用的方式并入。该参考文献中描述了水性和非水性方法，并且可以使用这两种方法中的任一种。本文所指的具体杂交条件如下：1)低严格性杂交条件，在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，约45C下，然后在0.2X SSC、0.1％SDS中，至少50C下进行两次洗涤(对于低严格性条件，洗涤温度可以增加至55C)；2)中等严格性杂交条件，在6X SSC中，约45C下，然后在0.2X SSC、0.1％SDS中，60C下进行一次或多次洗涤；3)高严格性杂交条件，在6X SSC中，约45C下，然后在0.2X SSC、0.1％SDS中，65C下进行一次或多次洗涤；以及优选地4)非常高严格性杂交条件，在0.5M磷酸钠、7％SDS，65C下，然后在0.2X SSC、1％SDS，65C下进行一次或多次洗涤。非常高严格性条件4)是合适的条件，除非另外指明，否则应使用这些条件。
应当理解，本文所述的分子可以具有额外的保守或非必需氨基酸置换，这对它们的功能无实质性影响。
术语“氨基酸”旨在包括所有分子，无论是天然的还是合成的，这些分子包括氨基官能团和酸官能团二者，并且能够被包括在天然存在的氨基酸的聚合物中。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；它们的类似物、衍生物和同源物；具有变体侧链的氨基酸类似物；以及前述中的任一者的所有立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-旋光异构体或L-旋光异构体二者以及肽模拟物。
“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代的氨基酸置换。具有相似侧链的氨基酸残基的家族在本领域中已经有所定义。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-支链侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及具有芳族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果是单链的话)在本文中可互换使用以指代任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是直链或支链的，它可以包含经修饰的氨基酸，和/或可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖经修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或者任何其他操纵，诸如与标记组分的缀合。多肽可以从天然来源分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主产生，或者可以是合成程序的产物。
术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“多核苷酸序列”和“多核苷酸”可互换使用。它们是指具有任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或它们的类似物的聚合形式。多核苷酸可以是单链的或双链的，如果是单链，则可以是编码链或非编码(反义)链。多核苷酸可以包括经修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸以及核苷酸类似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在聚合后进一步修饰，诸如通过与标记性组分缀合来修饰。核酸可以是重组多核苷酸，或者基因组、cDNA、半合成或合成来源的多核苷酸，它们在自然界中不存在或以非天然布置方式连接至另一种多核苷酸。
如本文所用，术语“分离的”是指从原始或天然环境中除去的材料(例如，如果材料是天然存在的，则为天然环境)。例如，存在于活体动物中的天然存在的多核苷酸或多肽不是分离的，但是通过人为干预从天然系统中的一些或所有共存材料分离的相同的多核苷酸或多肽则是分离的。此类多核苷酸可以是载体的一部分和/或此类多核苷酸或多肽可以是组合物的一部分，并且仍然是分离的，因为此类载体或组合物不是它们存在于自然界中的环境的一部分。
如本文所用，术语“治疗”，例如，障碍(例如，本文所述的障碍)意指在一个实施方案中，与从未施用抗体分子相比，当施用抗体分子时，患有障碍(例如，本文所述的障碍)和/或经历障碍(例如，本文所述的障碍)的症状的受试者(例如，人)将患有不太严重的症状和/或恢复得更快。其他测定法，例如尿液测试、血液测试、碘酞酸盐清除测试或成像(例如，超声、X射线或膀胱镜检查)，也可以用于在治疗受试者的障碍之后，监测患者的治疗，或者检测障碍的症状的存在，例如减少障碍的症状的存在(或不存在)。治疗可以，例如，部分地或完全地，减轻、改善、缓解、抑制或降低障碍(例如，本文所述的障碍)的严重性，以及/或者降低障碍的作用或症状、特征和/或致因的一种或多种表现的的发生率，以及任选地，延迟发作。在一个实施方案中，治疗是针对不表现出障碍(例如，本文所述障碍)的某些征象的受试者，和/或仅表现出障碍(例如，本文所述障碍)的早期征象的受试者。在一个实施方案中，治疗针对表现出障碍(例如，本文所述的障碍)的一种或多种已确定征象的受试者。在一个实施方案中，治疗针对被诊断为患有障碍(例如，本文所述的障碍)的受试者。
如本文所用，术语“预防”障碍(例如，本文所述的障碍)意指如果受试者接受抗体分子，则受试者(例如，人)不太可能患有障碍(例如，本文所述的障碍)。
下文进一步详细描述了本文的组合物和方法的各个方面。另外的定义在整个说明书中示出。
C5aR1
C5aR1(补体成分5a受体1)，也称为补体5a受体1、C5a受体、分化簇88(CD88)或C5a过敏毒素趋化性受体1，是由补体C5a受体1(C5AR1)基因编码的G蛋白偶联受体。大多数GPCR分子随机分布在细胞表面，并且大多数A类GPCR是单体。C5aR1属于A类GPCR，但是很可能以寡聚体形式存在。寡聚体GPCR分子在它们各自的拮抗性结合时可以成为单体，这表明寡聚化可能是由于非特异性相互作用。C5aR1是补体成分5a(C5a)的受体，在许多生物学过程(诸如炎症反应、肥胖、发育和癌症的调节)中发挥作用。C5aR1广泛表达于例如粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞)和不成熟树突细胞，以及脑、肺、心脏、肾、肝、卵巢和睾丸中。C5aR1也存在于质膜上。每个细胞的C5受体的数量非常高，每个白细胞最多约200,000个位点。
C5a对C5aR1具有高亲和力，测量范围从低纳摩尔至低皮摩尔。由于分子量低，缔合速率快(约4.8e8 M-1min-1)。中性粒细胞上的C5aR1的Kd通常在低纳摩尔至高皮摩尔的范围内(取决于测定法形式和G蛋白的存在)。G蛋白信号传导通常只需要1-2秒的接合，这支持了C5aR1抑制剂(例如，本文所述的抗体分子)具有高停留时间的重要性。GPCR可以具有多种构象状态，它们的活性水平会有所不同(例如，非二元的)。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，本文所述的抗体分子可以在接合时改变能量学以有利于非活性状态。
C5aR1是1类G偶联蛋白受体(GPCR)，具有规范的GPCR结构，包括7个跨膜螺旋、4个胞外结构域和4个胞内结构域。C5aR1包含两个暴露于胞外环境的区域，这些区域涉及它与C5a配体的相互作用。一个区域，在本文中称为“位点I”，通常包含C5aR1的N-末端残基(例如，N-末端37个残基)。位点I通常形成柔性无规线圈结构。在一个实施方案中，位点I包含MNSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD(SEQ ID NO:1449)的氨基酸序列或由其组成。在一个实施方案中，结合至位点I的抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1449或由其组成的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，位点I包含MDSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD(SEQ ID NO:1452)的氨基酸序列或由其组成。在一个实施方案中，结合至位点I的抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1452或由其组成的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。结合至位点I的抗体分子通常可以结合至位点I中的所有残基或它们的子集。例如，结合至位点I的抗体分子与位点I中的一个或多个残基接触。在一个实施方案中，位点I通常包含多个硫酸化残基(例如，硫酸化酪氨酸残基)和多个Asp残基。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，作为C5aR1蛋白的其余部分的柔性延伸，位点I通过结合至C5a将C5a募集到受体，从而富集表达C5aR1的细胞周围的C5a的局部浓度。
C5aR1包含三个胞外环(ECL)，在本文中称为胞外环1(ECL1)、胞外环2(ECL2)和胞外环3(ECL3)。ECL1包含C5aR1的残基94-110，并且由SEQ ID NO:1453的氨基酸序列定义。ECL2包含C5aR1的残基175-200，并且由SEQ ID NO:1450的氨基酸序列定义。ECL3包含C5aR1的残基266-282，并且由SEQ ID NO:1454的氨基酸序列定义。C5aR1的某些氨基酸具有天然变体，诸如N2D和N279K。
第二区域，在本文中称为“位点II”，可以包含三个胞外环(例如，ECL1、ECL2和ECL3)和形成C5aR1的前庭的跨膜残基。位点II通常包含ECL2和任选地形成C5aR1的前庭的跨膜残基，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸序列。结合至位点II的抗体分子通常可以结合至位点II中的所有残基或它们的子集。例如，结合至位点II的抗体分子与位点II中的一个或多个残基接触。类似地，结合至ECL1、ECL2和/或ECL3的抗体分子与ECL1、ECL2和/或ECL3中的一个或多个残基接触。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1和ECL2。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2和ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1和ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1、ECL2和ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2，但是不结合至或基本上不结合至ECL1和/或ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1，但是不结合至或基本上不结合至ECL2和/或ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2，但是不结合至或基本上不结合至ECL1和/或ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2以及ECL1和/或ECL3中的一个或多个残基。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1和ECL2，但是不结合至或基本上不结合至ECL3。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL1和ECL3，但是不结合至或基本上不结合至ECL2。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子结合至ECL2和ECL3，但是不结合至或基本上不结合至ECL1。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子还结合一个或多个跨膜残基(例如，形成前庭区域的跨膜残基)。在一个实施方案中，结合至位点II的抗体分子不结合至或基本上不结合至一个或多个跨膜残基(例如，形成前庭区域的跨膜残基)。ECL2通常包含溶剂暴露的Phe和Tyr残基。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，C5a与位点II的结合对于C5aR1产生的下游信号传导的活化是重要的。
激动剂与胞外结构域结合的能量将变构构象变化传递到跨膜和胞内结构域，从而允许G蛋白结合和信号传导。C5aR1有两种已知的激动剂：C5a和C5adesArg。C5a在血清中的半衰期很短，因为C-末端精氨酸被羧肽酶N快速切割以形成C5adesArg，它以降低的亲和力结合至C5aR1并且显示出偏差信号传导。与C5a不同，C5adesArg不向Gα途径传递信号，也不刺激粒细胞释放。然而，C5adesArg确实刺激中性粒细胞趋化性，因此阻断C5adesArg结合以防止中性粒细胞迁移至炎症部位也是所关注的。C5adesArg信号转导有利于趋化性并且不易于脱敏(例如，中性粒细胞继续迁移直到达到高浓度的C5a，而不是C5adesArg)。在一个实施方案中，阻断C5a结合的正构拮抗剂(例如，如本文所述的抗体分子)也抑制(例如，阻断)C5adesArg结合。在一些实施方案中，C5a结合的抑制在炎症部位是必须的，而C5adesArg的抑制在外周，并且可以防止中性粒细胞至炎症部位的迁移。靶向C5aR1通常不触及膜攻击复合物途径(C5b)。
C5a/C5aR1信号传导通常涉及以下步骤：受体识别、活化和信号传导。C5a与C5aR1的接合涉及以逐步方式结合至两个位点(在本文中有时称为位点I和位点II)。C5a首先与C5aR1的N-末端结构域上的位点I接合，这种相互作用主要由N-末端上的硫酸化酪氨酸和酸性残基与C5a上的碱性残基驱动。另外的接触与位点II上的碱性残基(例如，定位于C5aR1的第二胞外环(ECL2)上)和C5a上的酸性残基一起进行。一旦完全接合，C5a的C-末端就会促进活化，这主要由C5a的C-末端上的末端精氨酸与C5aR1的第282位处的天冬氨酸驱动。C5a结合位点II对于C5aR1信号传导是至关重要的，而位点I可以不是必需的。一旦接合，活化即可通过跨膜螺旋3、6和7之间的接触的重排来启动，这驱动G蛋白结合所需的C5aR1的胞内侧的变构构象变化。位点I和位点II对于C5a接合和信号传导的重要性的功能验证通过靶向位点I或位点II的正构拮抗剂的存在来证实。
下文提供了人C5aR1的示例性氨基酸序列(SEQ ID NO:1448)。
>人NP_001727.1C5a过敏毒素趋化性受体1[智人(Homo sapiens)]
SEQ ID NO:1448的示例性人C5aR1序列的结构域和关键区域在下文提供的注释序列中有所描述。N-末端肽(残基1-37)以粗体和斜体显示；跨膜螺旋残基(残基38-64、70-93、111-132、154-174、201-226、243-265和283-303)以下划线表示；ECL1(残基94-110)、ECL2(残基175-200)和ECL3(残基266-282)以非斜体粗体显示。某些氨基酸具有天然变体(N2D和N279K)，如下文的小写字母显示。
如本文所用，当抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1时，它结合至或基本上结合至人C5aR1的一种或多种同种型，例如本文所述的人C5aR1的一种或多种同种型。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至具有SEQ ID NO:1448的氨基酸序列的人C5aR1。
在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点I。一个示例性人C5aR1位点I包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成：MNSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD(SEQ ID NO:1449)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ ID NO:1449的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1449的至少5个(例如，至少5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36或37个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。另一个示例性人C5aR1位点I包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成：MDSFNYTTPDYGHYDDKDTLDLNTPVDKTSNTLRVPD(SEQ IDNO:1452)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ ID NO:1452的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ IDNO:1452的至少5个(例如，至少5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36或37个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。
在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点II的ECL2。一个示例性人C5aR1 ECL2包含以下序列或由以下序列组成：RVVREEYFPPKVLCGVDYSHDKRRER(SEQID NO:1450)(核心表位区域以下划线表示)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ IDNO:1450的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1450的至少5个(例如，至少5、10、15、20、25、26或27个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1450的下划线部分的至少5个(例如，至少5、10、15、16、17、18或19个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。
在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点II的ECL1。一个示例性人C5aR1 ECL1包含以下序列或由以下序列组成：TSIVQHHHWPFGGAACS(SEQ ID NO:1453)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ ID NO:1453的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1453的至少5个(例如，至少5、10、15、16或17个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。
在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点II的ECL3。一个示例性人C5aR1 ECL3包含：SFLEPSSPTFLLLNKLD(SEQ ID NO:1454)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ ID NO:1454的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1454的至少5个(例如，至少5、10、15、16或17个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。另一个示例性人C5aR1 ECL3包含以下序列或由以下序列组成：SFLEPSSPTFLLLKKLD(SEQ ID NO:1455)。在一个实施方案中，抗体分子结合至SEQ ID NO:1455的氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的序列，或包含与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的序列。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含SEQ ID NO:1455的至少5个(例如，至少5、10、15、16或17个)氨基酸(例如，连续氨基酸)的区域。
下文提供了小鼠C5aR1的示例性氨基酸序列(SEQ ID NO:1451)。
小鼠C5aR1(SEQ ID NO:1451)
如本文所用，当抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至C5aR1时，它结合至或基本上结合至C5aR1的一种或多种同种型，例如本文所述的C5aR1的一种或多种同种型。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至具有SEQ ID NO:1451的氨基酸序列的C5aR1。
如本文所用，当抗C5aR1抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR1时，它不结合至或基本上不结合至C5aR1的一种或多种同种型，例如本文所述的C5aR1的一种或多种同种型。在一个实施方案中，抗体分子不结合至或基本上不结合至具有SEQ ID NO:1451的氨基酸序列的C5aR1。
表位
本文所述的抗体分子可以结合至C5aR1(例如，人C5aR1)上的表位。例如，由本文所述的抗体分子结合的表位可以包括一个或多个表位接触点。
本文所述的抗体分子可以结合至C5aR1上的一个或多个残基。由本文所述的抗体分子结合的氨基酸被定义为“表位”或“表位接触点”。
在一些实施方案中，本文所述的抗体分子被设计为靶向由SEQ ID NO:1449或SEQID NO:1452定义的C5aR1的硫酸化N-末端肽或位点I。在一些实施方案中，由本文所述的抗体分子靶向的位点I残基是硫酸化的。在一些实施方案中，氨基酸残基T8(苏氨酸8)、D10(天冬氨酸10)、Y11(酪氨酸11)、Y14(酪氨酸14)和/或D15(天冬氨酸15)中的一者或多者是关键位点I表位接触点。在一些实施方案中，氨基酸残基T8(苏氨酸8)、D10(天冬氨酸10)、Y11(酪氨酸11)、Y14(酪氨酸14)和/或D15(天冬氨酸15)全部都是关键位点I表位接触点。在一些实施方案中，Y11和/或Y14处的硫酸化对于本文所述的位点I抗体分子的结合是关键的。在一些实施方案中，核心表位跨越SEQ ID NO:1448的T7至D18的12个氨基酸，以用于结合本文所述的位点I抗体分子。在一些实施方案中，核心表位跨越SEQ ID NO:1448的T8至D18的氨基酸，以用于结合本文所述的位点I抗体分子。
C5a接合的初始位点；金黄色葡萄球菌(S.aureus)CHIPS蛋白结合N-末端肽，该肽与两个硫酸化酪氨酸接触，有效地阻断C5a产生的C5aR1信号传导；第11和14位酪氨酸突变为苯丙氨酸显著降低了C5a产生的C5aR1信号传导的功能；并且硫酸盐基团可以提供强结合能，以产生高亲和力抗体。
在一些实施方案中，本文所述的抗体分子被设计为靶向由SEQ ID NO:1450的氨基酸定义的位点II。在一些实施方案中，涵盖SEQ ID NO:1448的R175至G189的氨基酸是用于结合本文所述的位点II抗体分子的核心表位。在一些实施方案中，涵盖SEQ ID NO:1448的E180至P183的氨基酸是用于结合本文所述的位点II抗体分子的核心表位。在一些实施方案中，涵盖SEQ ID NO:1448的E180至P184的氨基酸是用于结合本文所述的位点II抗体分子的核心表位。在一些实施方案中，涵盖SEQ ID NO:1448的E178至P183的氨基酸是用于结合本文所述的位点II抗体分子的核心表位。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1448的残基R35、H101、V176、V177、R178、E179、E180、Y181、F182、P183、P184、K185、L187、D191、S193、H194、E266、P267、S268、F272、L273和/或K276中的一者或多者对于结合本文所述的位点II抗体是重要的。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1448的残基E180、Y181、F182和/或P183中的一者或多者是结合本文所述的位点II抗体的关键表位。在一个实施方案中，SEQ ID NO:1448的氨基酸残基W102对于结合本文所述的位点II抗体是关键的。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，本文所述的抗体分子被设计为靶向C5aR1的位点II，至少部分因为它是防止C5a C-末端对接至负责C5aR1信号传导的结合袋的正构抑制剂。
在一个实施方案中，本文所述的抗体分子被设计为靶向C5aR1的位点I和位点II二者。在一个实施方案中，本文所述的抗体分子被设计为靶向C5aR1的位点I内的硫酸化N-末端肽和C5aR1的位点II内的ECL2二者。
在一个实施方案中，抗体分子接触(例如，结合至或基本上结合至)C5aR1(例如，人C5aR1)的位点I和/或位点II的一个或多个残基或者一个或多个区域。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含C5aR1的ECL2或其一部分的表位(例如，位点II表位)。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含C5aR1的ECL1或其一部分的表位(例如，位点II表位)。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含C5aR1的ECL3或其一部分的表位(例如，位点II表位)。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含硫酸化N-末端区域的表位(例如，硫酸化位点I表位)。在一个实施方案中，抗体分子结合至包含非硫酸化N-末端区域的表位(例如，非硫酸化位点I表位)。
在一个实施方案中，抗体分子结合至本文所述的一个或多个表位。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点II序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450、SEQ ID NO:1453、SEQ ID NO:1454或SEQ ID NO:1455中的任一者。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点II序列的核心表位区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或更多个残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ IDNO:1450的氨基酸1-20。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450、SEQ ID NO:1453、SEQ ID NO:1454或SEQ ID NO:1455中的任一者。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的核心表位区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸1-20。
抗体分子
本文公开了结合至C5aR1的抗体分子或抗原结合片段。如上文所述，本公开中的抗体抑制C5a与C5aR1的结合，从而导致抑制与功能失调的C5a/C5aR1轴途径相关的疾病，诸如ANCA相关性血管炎。
如本文所用，术语“抗体分子”是指蛋白质，例如，免疫球蛋白链或其片段，包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列。术语“抗体分子”包括，例如，全长、成熟抗体以及抗体的抗原结合片段。例如，抗体分子可以包括重(H)链可变结构域序列(在本文中缩写为VH)和轻(L)链可变结构域序列(在本文中缩写为VL)。在另一个实例中，抗体分子包括两个重(H)链可变结构域序列和两个轻(L)链可变结构域序列，从而形成两个抗原结合位点，诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变结构域抗体、双体(Dab)(二价和双特异性)和嵌合(例如，人源化)抗体，它们可以通过修饰完全抗体或使用重组DNA技术从头合成的那些抗体来产生。这些功能性抗体片段保持了与它们各自的抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何类别的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，以及来自任何亚类的抗体(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子可以是单克隆的或多克隆的。抗体分子也可以是人、人源化、CDR移植的或体外产生的抗体。抗体分子可以具有选自例如IgG1、IgG2(针对例如，SEQ ID NO:1444、SEQ ID NO:1445、SEQ ID NO:1446、SEQID NO:1447)、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体分子还可以具有选自例如κ或λ的轻链。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可与术语“抗体”互换使用。
抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即包含在铰链区处通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，它由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，它由抗体的单臂的VL和VH结构域组成，(v)双体(dAb)片段，它由VH结构域组成；(vi)骆驼科动物或骆驼科动物化可变结构域；(vii)单链Fv(scFv)，参见例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)；(viii)单域抗体。这些抗体片段可以使用任何合适的方法，包括本领域的技术人员已知的若干常规技术来获得，并且可以以与完整抗体相同的方式对片段进行实用性筛选。
术语“抗体”包括完整分子及其功能片段。抗体的恒定区可以被改变，例如突变，以修改抗体的性质(例如，增加或减少以下性质中的一者或多者：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能、或补体功能)。
抗体分子可以是单链抗体。可以对单链抗体(scFv)进行工程化改造(参见例如，Colcher,D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；和Reiter,Y.(1996)Clin CancerRes 2:245-52)。单链抗体可以被二聚化或多聚化以产生对相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。
本文公开的抗体分子也可以是单域抗体。单域抗体可以包括其互补决定区是单域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、来源于常规4链抗体的单域抗体、经工程化的抗体和除来源于抗体的那些支架之外的单域支架。单域抗体可以是任何现有技术，或任何未来的单域抗体。单域抗体可以来源于任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据一些方面，单域抗体是天然存在的单域抗体，它被称为缺乏轻链的重链抗体。例如，此类单域抗体公开于WO 94/04678中。为清晰起见，来源于天然缺乏轻链的重链抗体的这种可变结构域在本文中称为VHH或纳米体，以便将其与四链免疫球蛋白的常规VH区分开来。这种VHH分子可以来源于骆驼科物种产生的抗体，例如骆驼、美洲驼、单峰骆驼、羊驼和原驼产生的抗体。骆驼科以外的其他物种可以产生天然缺乏轻链的重链抗体；这种VHH也被考虑在内。
VH和VL区可以被细分为高变区，称为“互补决定区”(CDR)，中间穿插着更保守的区域，称为“框架区”(FR或FW)。如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变区内赋予抗原特异性和结合亲和力的氨基酸的序列。如本文所用，术语“框架”、“FW”和“FR”可互换使用。
框架区和CDR的范围已经通过多种方法来精确定义(参见,Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department ofHealth and Human Services,NIH Publication No.91-3242；Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；以及Oxford Molecular’s AbM抗体建模软件所用的AbM定义。一般参见例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody VariableDomains，载于：Antibody Engineering Lab Manual(编辑：Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg))。在一个实施方案中，使用以下定义：重链可变结构域的CDR1的AbM定义和其他CDR的Kabat定义。在一个实施方案中，Kabat定义被用于所有CDR。此外，关于Kabat或AbM CDR描述的实施方案也可以使用Chothia高变环来实施。每个VH和VL通常包括三个CDR和四个FR，它们从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
如本文所用，“免疫球蛋白可变结构域序列”是指可以形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，该序列可以包括天然存在的可变结构域的全部或部分氨基酸序列。例如，该序列可以包括或不可以包括一个、两个或更多个N-末端或C-末端氨基酸，或者可以包括与蛋白质结构的形成相容的其他改变。
术语“抗原结合区”是指包含形成结合至抗原(例如，C5aR1或其表位)的界面的决定簇的抗体分子的一部分。关于蛋白质(或蛋白质模拟物)，抗原结合区通常包括形成结合至抗原(例如，C5aR1)的界面的一个或多个环(至少，例如，四个氨基酸或氨基酸模拟物)。通常，抗体分子的抗原结合区包括至少一个或两个CDR和/或高变环，或者更通常至少三个、四个、五个或六个CDR和/或高变环。
术语“竞争”或“交叉竞争”在本文中可互换使用，是指抗体分子干扰抗C5aR1抗体分子(例如，本文提供的抗C5aR1抗体分子)结合至靶标(例如，C5aR1)的能力。对结合的干扰可以是直接的或间接的(例如，通过抗体分子或靶标的变构调节)。一个抗体分子能够干扰另一个抗体分子结合至靶标的程度，以及因此是否可以说它是竞争性的，可以使用竞争结合测定法，例如，FACS测定法、ELISA或BIACORE测定法来确定。在一个实施方案中，竞争结合测定法是定量竞争测定法。在一个实施方案中，当在竞争结合测定法(例如，本文所述的竞争测定法)中，第一抗体分子与靶标的结合减少10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多、99％或更多时，第一抗C5aR1抗体分子被称为与第二抗C5aR1抗体分子竞争结合靶标。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单分子组合物的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物显示出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或通过不使用杂交瘤技术的方法(例如，重组方法)来制备。
“有效人”蛋白是不引起中和抗体反应(例如，人抗鼠抗体(HAMA)反应)的蛋白质。HAMA在许多情况下可以是有问题的，例如，如果重复施用抗体分子，例如在治疗慢性或复发性疾病状况中。由于从血清的抗体清除率增加(参见，例如，Saleh等人,CancerImmunol.Immunother.,32:180-190(1990))，以及另外由于潜在的过敏反应(参见，例如，LoBuglio等人,Hybridoma,5:5117-5123(1986))，HAMA反应可以使重复的抗体施用潜在地无效。
抗体分子可以是多克隆抗体或单克隆抗体。在一个实施方案中，抗体可以重组产生，例如通过任何合适的噬菌体展示或组合方法来产生。
用于产生抗体的各种噬菌体展示和组合方法是本领域已知的(如在例如Ladner等人，美国专利号5,223,409；Kang等人，国际公开号WO 92/18619；Dower等人，国际公开号WO91/17271；Winter等人，国际公开号WO92/20791；Markland等人，国际公开号WO 92/15679；Breitling等人，国际公开号WO 93/01288；McCafferty等人，国际公开号WO 92/01047；Garrard等人，国际公开号WO 92/09690；Ladner等人，国际公开号WO 90/02809；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人(1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人(1991)Nature 352:624-628；Gram等人(1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；和Barbas等人(1991)PNAS 88:7978-7982中所述，所有这些参考文献的内容均以引用的方式并入本文)。
在一个实施方案中，抗体分子是完全人抗体(例如，在小鼠中制备的抗体，它已经被基因工程化为从人免疫球蛋白序列产生抗体)或非人抗体(例如，啮齿动物(小鼠或大鼠)抗体、山羊抗体、灵长类动物(例如，猴)抗体、骆驼抗体)。在一个实施方案中，非人抗体是啮齿动物抗体(小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法是本领域已知的。
可以使用携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠而不是小鼠系统来产生人单克隆抗体。来自用所关注的抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞被用于产生杂交瘤，该杂交瘤分泌对来自人蛋白的表位具有特异性亲和力的人mAb(参见例如，Wood等人，国际申请WO91/00906，Kucherlapati等人，PCT公开WO91/10741；Lonberg等人，国际申请WO 92/03918；Kay等人，国际申请92/03917；Lonberg,N.等人，1994Nature 368:856-859；Green,L.L.等人，1994Nature Genet.7:13-21；Morrison,S.L.等人，1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855；Bruggeman等人，1993Immunol 7:33-40；Tuaillon等人，1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人，1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗体可以是其中可变区或其部分(例如，CDR)在非人生物体(例如，大鼠或小鼠)中产生的抗体。嵌合、CDR移植和人源化抗体在本发明的范围内。在非人生物体(例如，大鼠或小鼠)中产生，然后例如在可变框架区或恒定区中修饰以降低人体内的抗原性的抗体在本发明的范围内。
嵌合抗体可以通过任何合适的重组DNA技术来产生。若干技术是本领域已知的(参见Robinson等人，国际专利申请公开号WO1987/002671；Akira等人，欧洲专利申请公开号184,187；Taniguchi,M.，欧洲专利申请公开号171,496；Morrison等人，欧洲专利申请公开号173,494；Neuberger等人，国际专利申请公开号WO 86/01533；Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利申请公开号125,023；Better等人(1988Science 240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.139:3521-3526；Sun等人，(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人，1987,Canc.Res.47:999-1005；Wood等人(1985)Nature 314:446-449；以及Shaw等人，1988,J.Natl Cancer Inst.80:1553-1559)。
人源化或CDR移植抗体将具有至少一个或两个但通常全部三个被供体CDR替换受体CDR(重链和/或轻链免疫球蛋白)。抗体可以被至少一部分非人CDR替代，或者仅一些CDR可以被非人CDR替代。只需替换人源化抗体与脂多糖结合所需的CDR数量即可。在一个实施方案中，供体将是啮齿动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，而受体将是人框架或人共有框架。通常，提供CDR的免疫球蛋白被称为“供体”，而提供框架的免疫球蛋白被称为“受体”。在一个实施方案中，供体免疫球蛋白是非人(例如，啮齿动物)的。受体框架通常是天然存在的(例如，人)框架或共有框架，或者与其具有约85％或更高，例如90％、95％、99％或更高的同一性的序列。
如本文所用，术语“共有序列”是指由相关序列的家族中最常出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如，Winnaker，From Genesto Clones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，Germany 1987)。在蛋白质的家族中，共有序列中的每个位置都被家族中该位置最常出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸出现的频率相同，则它们中的任一个都可以包含在共有序列中。“共有框架”是指共有免疫球蛋白序列中的框架区。
如上文所述，抗体分子或其抗原结合片段可以在特定残基处结合C5aR1。例如，在一些实施方案中，抗体分子或其抗原结合片段可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)和/或位点II(SEQ ID NO:1448)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，本文公开的C5aR1抗体显示出对C5a介导的C5aR1信号传导的拮抗活性，例如，导致在存在C5a的情况下抑制钙动员和中性粒细胞的趋化性。针对位点I的抗体和针对位点II的抗体均针对它们抑制C5a与C5aR1结合的能力进行鉴定和选择。对大约61种C5aR1拮抗性抗体进行评估和测序。序列汇总于表1、2和3中。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含AYAMS(SEQ ID NO:1456)、SISTGGNTY(SEQ ID NO:1457)和GYQRFSGFAY(SEQ ID NO:1458)或它们的变体。在一些情况下，SEQ IDNO:1456-1458被称为CDR。在一些实施方案中，抗体变体包含与SEQ ID NO:1456、1457和/或1458的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，包含SEQ IDNO:1456、1457和/或1458的抗体结合由SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452定义的位点I。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1456、1457和/或1458是HCDR的一部分。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含RSSQSLVHSNGNTYLN(SEQ ID NO:1459)、KVSNRLS(SEQ ID NO:1460)和SQSTHVPYT(SEQ ID NO:1461)。在一些情况下，SEQ ID NO:1459-1461被称为CDR。在一些实施方案中，抗体变体包含与SEQ ID NO:1459、1460和/或1461的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，包含SEQ IDNO:1459、1460和/或1461的抗体结合由SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452定义的位点II。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1459、1460和/或1461是LCDR的一部分。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含NYWMH(SEQ ID NO:1462)、YLNPSSGYTKY(SEQ ID NO:1463)和SGGDNYGNPYYFDR(SEQ ID NO:1464)或它们的变体。在一些情况下，SEQID NO:1462-1464被称为CDR。在一些实施方案中，抗体变体包含与SEQ ID NO:1462、1463和/或1464的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，包含SEQID NO:1462、1463和/或1464的抗体结合由SEQ ID NO:1450或SEQ ID NO:1452定义的位点II。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1462、1463和/或1464是HCDR的一部分。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含VHSNGNTYLH(SEQ ID NO:1465)、KVSNRFS(SEQ ID NO:792)和SQSTLVPLT(SEQ ID NO:912)或它们的变体。在一些情况下，SEQ ID NO:1465、792和912被称为CDR。在一些实施方案中，抗体变体包含与SEQ ID NO:1465、792和/或912的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:1465、792和/或912的抗体结合由SEQ ID NO:1450或SEQ ID NO:1452定义的位点II。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1465、792和/或912是LCDR的一部分。
在一些实施方案中，抗C5aR1抗体包含连接至Fc结构域的Fab，包含两条重链和两条轻链。每条重链和轻链包含重链可变区(HCVR或VH)和轻链可变区(LCVR或VL)。重链和轻链还包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ IDNO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:656、776、896、715、955和/或835的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:536的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:536的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:595的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab583可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab66，所述Ab66包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:603的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:723的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:843的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:663的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:783的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:903的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:603、723、843、663、783和/或903的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:483的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:543的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab66可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab322，所述Ab322包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:611的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:731的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:851的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:671的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:791的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:911的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:611、731、851、671、791和/或911的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:491的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:551的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:551的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab322可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab329，所述Ab329包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:612、732、852、672、792和/或912的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:492的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:492的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:552的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:552的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab329可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab336v2，所述Ab336v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:737的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:857的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:677的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:797的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:917的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:617、737、857、677、797和/或917的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:497的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:557的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:557的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab336v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab11v2，所述Ab11v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:602的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:722的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:842的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:662的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:782的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:902的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:602、722、842、662、782和/或902的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:482的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:542的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:542的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab11v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ IDNO:416的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ IDNO:355的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:176、296、416、235、355和/或475的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:115的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab583可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab66，所述Ab66包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:123的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:363的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:303的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:423的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:123、243、363、183、303和/或423的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:63的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab66可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab322，所述Ab322包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:131的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:371的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:191的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:311的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:431的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:131、251、371、191、311和/或431的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:11的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab322可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab329，所述Ab329包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:132的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQID NO:372的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:312的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:432的氨基酸序列，或者包含与SEQ IDNO:132、252、372、192、312和/或432的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:72的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab329可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab336v2，所述Ab336v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:377的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:317的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:437的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:137、257、377、197、317和/或437的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:77的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab336v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab11v2，所述Ab11v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:362的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:302的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:422的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:122、242、362、182、302和/或422的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:62的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab11v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1136的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1256的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ IDNO:1376的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1195的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQID NO:1315的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1435的氨基酸序列，或者包含与SEQID NO:1136、1256、1376、1195、1315和/或1435的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:1016的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1016的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab583，所述Ab583包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1075的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1075的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab583可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab66，所述Ab66包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:1082的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1202的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1322的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1143的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1263的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1383的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:1082、1202、1322、1143、1263和/或1383的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:962的氨基酸序列；或者与SEQID NO:962的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab66，所述Ab66包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1023的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1023的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab66可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab322，所述Ab322包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:1091的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1211的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1331的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1151的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1271的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1391的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:1091、1211、1331、1151、1271和/或1391的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:971的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:971的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab322，所述Ab322包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1031的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1031的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab322可以在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab329，所述Ab329包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQID NO:1092的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1212的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1332的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1152的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1272的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1392的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:1092、1212、1332、1152、1272和/或1392的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:972的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:972的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab329，所述Ab329包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1032的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1032的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab329可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab336v2，所述Ab336v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1097的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1217的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1337的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1157的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1277的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1397的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:1097、1217、1337、1157、1277和/或1397的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:977的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:977的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab336v2，所述Ab336v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1037的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1037的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab336v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是抗体Ab11v2，所述Ab11v2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3、以及LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1082的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1202的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1322的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1142的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1262的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1382的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO:1082、1202、1322、1142、1262和/或1382的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的序列。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变重链，所述可变重链包含SEQ ID NO:962的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:962的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子是Ab11v2，所述Ab11v2包含可变轻链，所述可变轻链包含SEQ ID NO:1022的氨基酸序列；或者与SEQ ID NO:1022的氨基酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，Ab11v2可以在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VL的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子能够结合至或基本上结合至人C5aR1。在一个实施方案中，抗体分子以高亲和力结合至C5aR1，例如，解离常数(KD)小于约100nM，通常约10nM，更通常约10-0.001nM、约10-0.01nM、约10-0.01nM、约5-0.01nM、约3-0.05nM、约1-0.1nM或更大，例如，小于约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nM。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Koff小于1×10-4、5×10-5，或1×10-5s-1。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Kon大于1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1。
在一个实施方案中，抗体分子能够结合至或基本上结合至人C5aR1。在一个实施方案中，抗体分子以高亲和力结合至C5aR1，例如，解离常数(KD)小于约100nM，通常约10nM，更通常约10-0.001nM、约10-0.01nM、约10-0.01nM、约5-0.01nM、约3-0.05nM、约1-0.1nM或更大，例如，小于约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nM。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Koff小于1 10-4、5 10-5或1 10-5s-1。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Kon大于1 104、5 104、1 105或5 105M-1s-1。
在一个实施方案中，抗体分子抑制人C5aR1与人C5a的结合50％或更多，例如，60％或更多、70％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多、或者100％，如通过本文所述的方法所确定(例如，归一化为无抗体对照)。
抗体可以通过任何合适的方法和本领域已知的若干此类方法来人源化(参见例如，Morrison,S.L.,1985,Science 229:1202-1207,Oi等人,1986,BioTechniques 4:214，和Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所有这些专利的内容据此以引用的方式并入)。
人源化或CDR移植抗体可通过CDR移植或CDR替换来产生，其中免疫球蛋白链的一个、两个或全部CDR可以被替换。参见例如，美国专利5,225,539；Jones等人1986Nature321:552-525；Verhoeyan等人1988Science 239:1534；Beidler等人1988J.Immunol.141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有这些参考文献的内容据此以引用的方式明确地并入。Winter描述了可以用于制备人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，这些专利的内容以引用的方式明确地并入。
还提供了其中特定氨基酸已经被置换、缺失或添加的人源化抗体。从供体中选择氨基酸的标准在例如US 5,585,089，例如US 5,585,089的第12-16栏中有所描述，该专利的内容据此以引用的方式并入。用于人源化抗体的其他技术在Padlan等人1992年12月23日公开的EP519596A1中有所描述。
在一个实施方案中，抗体分子具有选自以下的重链恒定区，例如IgG1、IgG2(例如，IgG2a)、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；尤其是，选自以下的重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如，人)重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体分子具有选自以下的轻链恒定区，例如(例如，人)κ或λ的轻链恒定区。恒定区可以被改变，例如突变，以修改抗体分子的性质(例如，增加或减少以下性质中的一者或多者：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能、和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体分子具有效应子功能并且可以固定补体。在另一个实施方案中，抗体分子不募集效应细胞或固定补体。在某些实施方案中，抗体分子具有降低的结合Fc受体的能力或无结合Fc受体的能力。例如，它可以是不支持与Fc受体的结合的同种型或亚型、片段或其他突变体，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。
在一个实施方案中，抗体分子的恒定区被改变。改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。具有改变的功能的抗体分子(例如对效应配体(诸如细胞上的FcR)或补体的C1组分的改变的亲和力)可以通过用不同残基替换抗体的恒定部分中的至少一个氨基酸残基来产生(参见例如EP388,151 A1、美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，所有这些专利的内容据此以引用的方式并入)。还考虑了在人IgG4中稳定抗体结构的氨基酸突变，诸如S228P(EU命名法，Kabat命名法中的S241P)。可以描述类似的改变类型，如果应用于鼠或其他物种免疫球蛋白，改变类型将减少或消除这些功能。
在一个实施方案中，抗体分子中仅有的氨基酸是规范氨基酸。在一个实施方案中，抗体分子包含天然存在的氨基酸；它们的类似物、衍生物和同源物；具有变体侧链的氨基酸类似物；以及/或者前述中的任一者的所有立体异构体。抗体分子可以包含氨基酸的D-旋光异构体或L-旋光异构体以及肽模拟物。
本文所述的抗体分子的多肽可以是直链的或支链的，它可以包含经修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。抗体分子也可以是经修饰的；例如，通过二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操纵，诸如与标记组分的缀合来修饰。多肽可以从天然来源分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主产生，或者可以是合成程序的产物。
本文所述的抗体分子可以以未缀合的形式单独使用，或者可以与物质结合，所述物质例如毒素或部分(例如，治疗药物；发射辐射的化合物；植物、真菌或细菌来源的分子；或生物蛋白质(例如，蛋白质毒素)或颗粒(例如，重组病毒颗粒，例如，通过病毒外壳蛋白)。例如，抗C5aR1抗体可以偶联至放射性同位素，诸如α-发射体、β-发射体或γ-发射体，或者β-发射体和γ-发射体。
抗体分子可以衍生化或连接至另一个功能分子(例如，另一个肽或蛋白质)。如本文所用，“衍生化的”抗体分子是已经被修饰的抗体分子。衍生化的方法包括但不限于添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体(诸如生物素)。因此，抗体分子旨在包括本文所述的抗体的衍生化的和另外修饰的形式，包括免疫粘附分子。例如，抗体分子可以功能性连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，诸如另一个抗体(例如，双特异性抗体或双体)、可检测的试剂、毒素、药剂和/或可以介导抗体或抗体部分与另一个分子(诸如链霉亲和素核心区域或多组氨酸标签)缔合的蛋白质或肽。
一些类型的衍生化抗体分子通过使两个或更多个抗体交联(相同类型的或不同类型的，例如，以产生双特异性抗体)来产生。合适的交联剂包括异双官能交联剂(具有两个由适当的间隔基(例如，间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)隔开的不同的反应性基团)或同双官能交联剂(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。此类接头可以从PierceChemical Company,Rockford,Ill获得。
与抗登革热抗体分子一起使用的可检测的试剂可以被衍生化(或标记)为包括荧光化合物、各种酶、辅基、发光物质、生物发光物质、发射荧光的金属原子(例如铕(Eu)和其他镧系元素)和放射性物质(如下文所述)。示例性荧光可检测的试剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等等。抗体也可以用可检测的酶(诸如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶等等)来衍生化。当抗体用可检测的酶来衍生化时，抗体通过添加另外的试剂来检测，酶使用所述另外的试剂来产生可检测的反应产物。例如，当存在可检测的试剂辣根过氧化物酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺会产生可检测的颜色反应产物。抗体分子也可以用辅基(例如，链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素)来衍生化。例如，抗体可以用生物素来衍生化，并且通过间接测量亲和素或链霉亲和素结合来检测。合适的荧光物质的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光物质的实例包括鲁米诺；生物发光物质的实例包括萤光素酶、萤光素和水母素。
标记的抗体分子可以例如在许多情况下以诊断和/或实验方式使用，包括(i)通过标准技术(诸如亲和色谱或免疫沉淀)来分离预定抗原；(ii)检测预定抗原(例如，在细胞裂解物或细胞上清液中)以评估蛋白质的丰度和表达模式；(iii)监测组织中的蛋白质水平，作为临床测试程序的一部分，例如，确定给定治疗方案的功效。
抗体分子可以缀合至另一个分子实体，通常是标记或治疗剂(例如，抗微生物剂(例如，抗细菌剂或杀菌剂)、免疫调节剂、免疫刺激剂、细胞毒性剂或细胞抑制剂)或部分。放射性同位素可以用于诊断或治疗应用。可以偶联至抗体分子的放射性同位素包括但不限于α-发射体、β-发射体或γ-发射体，或者β-发射体和γ-发射体。此类放射性同位素包括但不限于碘(131I或125I)、钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或镓(67Ga)。可用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)和铑(188Rh)。可用作标记(例如，用于诊断)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)或者上文列出的治疗同位素中的一者或多者。
本公开提供了放射性标记的抗体分子及其标记方法。在一个实施方案中，公开了一种标记抗体分子的方法。所述方法包括使抗体分子接触螯合剂，从而产生缀合的抗体。缀合的抗体用放射性同位素(例如，111铟、90钇和177镥)来进行放射性标记，从而产生标记的抗体分子。
在另一个方面，本公开提供了一种制备本文公开的抗体分子的方法。所述方法包括，例如，提供抗原，例如C5aR1或其片段；获得特异性结合至抗原的抗体分子；评估抗体分子在调节抗原(例如，C5aR1)和/或表达抗原的生物体的活性中的功效。所述方法可以另外包括将抗体分子(包括其衍生物(例如，人源化抗体分子))施用于受试者，例如，人。
本公开提供了一种编码上述抗体分子的分离的核酸分子、它们的载体和宿主细胞。所述核酸分子包括但不限于RNA、基因组DNA和cDNA。
示例性抗体分子的氨基酸序列在表1A、1B、2A、2B、3A和3B中有所描述。表1A、2A和3A列出了示例性重链可变区序列以及它们的互补决定区(CDR)。表1B、2B和3B列出了示例性轻链可变区序列以及它们的互补决定区(CDR)。表1C列出了来自本文所述的示例性抗体分子的匹配的重链可变区和轻链可变区对。
表1A.示例性抗C5aR1抗体的重链可变区(VH)和IMGT HCDR的氨基酸序列
表1B.示例性抗C5aR1抗体的轻链可变区(VL)和IMGT LCDR的氨基酸序列
表1C.示例性VH/VL配对
表2A.示例性抗C5aR1抗体的重链可变区(VH)和Chothia HCDR的氨基酸序列
表2B.示例性抗C5aR1抗体的轻链可变区(VL)和Chothia LCDR的氨基酸序列
表3A.示例性抗C5aR1抗体的重链可变区(VH)和Kabat HCDR的氨基酸序列
表3B.示例性抗C5aR1抗体的轻链可变区(VL)和Kabat LCDR的氨基酸序列提供如下。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VL的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)；以及本文所述的VL的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)；以及本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A中描述的一个、两个或三个HCDR。在一个实施方案中，抗体分子包含表1B、2B或3B中描述的一个、两个或三个LCDR。在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A中描述的一个、两个或三个HCDR；以及表1B、2B或3B中描述的一个、两个或三个LCDR。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)；以及本文所述的VL的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)；以及本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个或三个CDR，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的CDR(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A中描述的一个、两个或三个HCDR。在一个实施方案中，抗体分子包含表1B、2B或3B中描述的一个、两个或三个LCDR。在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A中描述的一个、两个或三个HCDR；以及表1B、2B或3B中描述的一个、两个或三个LCDR。
在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A的同一行中描述的HCDR1、HCDR2和HCDR3。在一个实施方案中，抗体分子包含表1B、2B或3B的同一行中描述的LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A的同一行中描述的HCDR1、HCDR2和HCDR3；以及表1B、2B或3B的同一行中描述的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VL的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)；以及本文所述的VL的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)；以及本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)；以及本文所述的VL的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)。
在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1A、2A或3A中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)；以及本文所述的抗体分子的VL区域的一个、两个、三个或四个框架，例如，使用CDR的IMGT、Kabat或Chothia定义，在表1B、2B或3B中的框架(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者(例如如表1C所列出))。在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A的同一行中描述的所有重链框架。在一个实施方案中，抗体分子包含表1B、2B或3B的同一行中描述的所有轻链框架。在一个实施方案中，抗体分子包含表1A、2A或3A的同一行中描述的所有重链框架；以及表1B、2B或3B的同一行中描述的所有轻链框架。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含表1A、2A或3A中描述的氨基酸序列(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含表1B、2B或3B中描述的氨基酸序列(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH和VL，所述VH包含表1A、2A或3A中描述的氨基酸序列(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列；所述VL包含表1B、2B或3B中描述的氨基酸序列(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VH和VL，所述VH包含表1A、2A或3A中描述的氨基酸序列(例如，VH-11、VH-11v2、VH-66、VH-79、VH-184、VH-216、VH-272、VH-308、VH-317、VH-317v2、VH-322、VH-329、VH-330、VH-332、VH-335、VH-336v1、VH-336v2、VH-336v3、VH-338、VH-341v1、VH-341v2、VH-343、VH-399、VH-402、VH-416、VH-429、VH-430、VH-440、VH-453、VH-454、VH-465、VH-475、VH-481、VH-497、VH-502、VH-503、VH-504、VH-507、VH-508、VH-510、VH-511、VH-521、VH-530、VH-536、VH-541、VH-547、VH-549、VH-550、VH-553、VH-556、VH-557、VH-567、VH-568、VH-570、VH-573、VH-583、VH-584、VH-585、VH-586、VH-588或VH-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列；所述VL包含表1B、2B或3B中描述的氨基酸序列(例如，VK-11、VK-66、VK-79、VK-184、VK-184_C_Y、VK-216_272、VK-308、VK-317、VK-317v2、VK-322、VK-329、VK-330、VK-332、VK-335、VK-336v1、VK-336v2、VK-338v1、VK-338v2、VK-341v1、VK-341v2、VK-343、VK-399、VK-402、VK-416、VK-429、VK-430、VK-440、VK-453、VK-454、VK-465、VK-475、VK-481、VK-497、VK-502、VK-503、VK-504、VK-507、VK-508、VK-510、VK-511、VK-518、VK-528、VK-521、VK-530、VK-541、VK-547、VK-549、VK-550、VK-553、VK-556、VK-557、VK-567、VK-568、VK-583、VK-584、VK-585、VK-586、VK-588、VK-592中的任一者)，或与其基本上相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH，例如，在表1A、2A或3A中(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VL，例如，在表1B、2B或3B中(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。在一个实施方案中，抗体分子包含本文所述的抗体分子的VH，例如，在表1A、2A或3A中(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)；以及本文所述的抗体分子的VL，例如，在表1B、2B或3B中(例如，抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592中的任一者，例如如表1C所列出)。
在一个实施方案中，抗体分子还包含重链恒定区。在一个实施方案中，重链恒定区是IgG1恒定区，例如SEQ ID NO:1441-1443中的任一者，或它们的功能部分。在另一个实施方案中，重链恒定区是IgG2恒定区，例如SEQ ID NO:1444-1447中的任一者，或它们的功能部分。在一个实施方案中，抗体分子还包含轻链恒定区。在一个实施方案中，抗体分子还包含重链恒定区和轻链恒定区。在某些实施方案中，抗体分子包含重链恒定区、轻链恒定区和可变区，它们包含表1A、2A或3A中描述的VH和/或表1B、2B或3B中描述的VL的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR。在某些实施方案中，抗体分子包含重链恒定区、轻链恒定区和可变区，它们包含表1C中描述的抗体分子的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR。在一个实施方案中，抗体分子包含重链恒定区、轻链恒定区、表1A、2A或3A中描述的VH和表1B、2B或3B中描述的VL。
示例性重链恒定区描述如下。
示例性IgG1恒定区
>IGHG1*01
>IGHG1*03
>IGHG1*04
示例性IgG2恒定区
>IGHG2*01
>IGHG2*02
>IGHG2*04
>IGHG2*06
在一个实施方案中，抗体分子能够结合至或基本上结合至人C5aR1。在一个实施方案中，抗体分子以高亲和力结合至C5aR1，例如，解离常数(KD)小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约25nM、小于约10nM，更通常约10-0.001nM、约10-0.01nM、约10-0.01nM、约5-0.01nM、约3-0.05nM、约1-0.1nM或更大，例如，小于约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nM。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Koff小于1 10-4、5 10-5或1 10-5s-1。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1的Kon大于1 104、5 104、1 105或5 105M-1s-1。
在一个实施方案中，抗体分子抑制人C5aR1与人C5a的结合50％或更多，例如，60％或更多、70％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多、或者100％，如通过本文所述的方法所确定(例如，归一化为无抗体对照)。
在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1上的线性或构象表位。在一个实施方案中，抗体分子结合至人C5aR1和小鼠C5aR1之间保守的表位。在一个实施方案中，抗体分子结合至本文所述的表位。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至作为第二抗体分子(例如，表1C中描述的抗体分子)的C5aR1上的相同、相似或重叠的表位。在一个实施方案中，抗体分子与第二抗体分子(例如，表1C中描述的抗体分子)竞争与C5aR1的结合。
在一个实施方案中，表位是线性表位。在一个实施方案中，表位是构象表位。
在一个实施方案中，抗体分子结合至表1C中列出的抗体分子的表位。在一个实施方案中，表1C的抗体分子的表位包含环状ECL2区(例如，包含在位点II中)，以及/或者包含硫酸化N-末端(例如，包含在位点I中)和/或非硫酸化N-末端(例如，包含在位点I中)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体11v2的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体11v2的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体11v2的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体322的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体322的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体322的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体329的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体329的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体329的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体330的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体330的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体330的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体336v2-1的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体336v2-1的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体336v2-1的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体402的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体402的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体402的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体429的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体429的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体429的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体430的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体430的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体430的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体440的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体440的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体440的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体453的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体453的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体453的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体454的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体454的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体454的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体465的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体465的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体465的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体475的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体475的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体475的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体507的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体507的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体507的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体510的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体510的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体510的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体511的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体511的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体511的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体518的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体518的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体518的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体528的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体528的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体528的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体541的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体541的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体541的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体547的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体547的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体547的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体549的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体549的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体549的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体550的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体550的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体550的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体553的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体553的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体553的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体556的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体556的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体556的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体567的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体567的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体567的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体568的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体568的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体568的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体570的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体570的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体570的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体573的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体573的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体573的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体583的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体583的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体583的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体584的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体584的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体584的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体585的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体585的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体585的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体586的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体586的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体586的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体588的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体588的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体588的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下一者、二者或全部：(i)HCDR1，其包含与抗体592的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与抗体592的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)HCDR3，其包含与抗体592的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体11v2的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体11v2的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体11v2的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体322的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体322的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体322的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体329的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体329的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体329的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体330的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体330的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体330的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体336v2-1的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体336v2-1的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体336v2-1的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体402的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体402的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体402的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体429的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体429的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体429的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体430的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体430的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体430的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体440的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体440的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体440的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体453的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体453的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体453的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体454的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体454的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体454的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体465的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体465的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体465的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体475的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体475的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体475的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体507的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体507的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体507的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体510的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体510的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体510的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体511的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体511的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体511的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体518的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体518的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体518的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体528的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体528的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体528的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体541的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体541的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体541的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体547的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体547的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体547的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体549的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体549的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体549的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体550的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体550的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体550的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体553的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体553的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体553的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体556的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体556的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体556的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体567的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体567的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体567的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体568的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体568的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体568的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体570的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体570的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体570的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体573的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体573的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体573的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体583的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体583的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体583的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体584的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体584的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体584的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体585的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体585的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体585的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体586的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体586的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体586的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体588的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体588的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体588的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述VL包含以下一者、二者或全部：(i)LCDR1，其包含与抗体592的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与抗体592的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或者(iii)LCDR3，其包含与抗体592的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或者具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体11v2的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体11v2的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体11v2的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体11v2的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体11v2的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体11v2的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体322的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体322的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体322的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体322的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体322的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体322的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体329的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体329的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体329的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体329的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体329的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体329的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体330的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体330的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体330的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体330的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体330的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体330的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体336v2-1的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体336v2-1的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体336v2-1的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体336v2-1的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体336v2-1的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体336v2-1的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体402的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体402的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体402的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体402的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体402的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体402的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体429的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体429的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体429的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体429的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体429的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体429的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体430的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体430的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体430的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体430的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体430的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体430的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体440的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体440的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体440的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体440的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体440的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体440的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体453的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体453的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体453的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体453的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体453的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体453的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体454的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体454的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体454的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体454的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体454的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体454的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体465的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体465的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体465的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体465的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体465的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体465的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体475的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体475的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体475的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体475的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体475的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体475的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体507的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体507的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体507的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体507的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体507的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体507的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体510的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体510的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体510的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体510的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体510的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体510的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体511的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体511的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体511的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体511的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体511的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体511的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体518的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体518的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体518的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体518的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体518的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体518的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体528的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体528的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体528的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体528的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体528的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体528的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体541的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体541的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体541的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体541的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体541的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体541的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体547的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体547的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体547的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体547的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体547的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体547的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体549的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体549的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体549的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体549的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体549的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体549的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体550的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体550的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体550的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体550的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体550的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体550的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：
(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体553的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体553的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体553的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体553的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体553的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体553的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体556的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体556的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体556的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体556的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体556的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体556的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体567的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体567的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体567的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体567的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体567的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体567的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体568的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体568的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体568的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体568的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体568的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体568的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体570的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体570的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体570的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体570的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体570的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体570的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体573的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体573的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体573的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体573的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体573的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体573的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体583的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体583的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体583的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体583的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体583的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体583的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体584的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体584的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体584的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体584的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体584的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体584的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体585的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体585的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体585的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体585的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体585的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体585的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体586的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体586的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体586的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体586的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体586的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体586的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体588的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体588的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体588的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体588的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体588的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体588的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，所述VH包含以下一者、二者或全部：HCDR1，其包含与抗体592的HCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与抗体592的HCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与抗体592的HCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列，以及(ii)VL，所述VL包含以下一者、二者或全部：LCDR1，其包含与抗体592的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与抗体592的LCDR2的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与抗体592的LCDR3的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体11v2的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体11v2的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体11v2的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体11v2的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体11v2。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体322的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体322的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体322的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体322的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体322。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体329的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体329的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体329的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体329的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体329。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体330的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体330的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体330的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体330的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体330。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体336v2-1的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体336v2-1的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体336v2-1的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体336v2-1的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体336v2-1。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体402的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体402的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体402的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体402的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体402。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体429的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体429的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体429的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体429的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体429。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体430的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体430的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体430的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体430的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体430。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体440的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体440的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体440的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体440的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体440。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体453的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体453的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体453的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体453的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体453。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体454的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体454的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体454的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体454的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体454。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体465的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体465的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体465的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体465的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体465。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体475的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体475的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体475的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体475的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体475。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体507的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体507的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体507的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体507的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体507。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体510的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体510的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体510的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体510的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体510。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体511的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体511的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体511的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体511的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体511。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体518的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体518的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体518的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体518的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体518。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体528的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体528的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体528的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体528的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体528。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体541的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体541的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体541的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体541的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体541。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体547的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体547的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体547的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体547的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体547。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体549的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体549的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体549的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体549的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体549。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体550的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体550的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体550的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体550的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体550。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体553的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体553的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体553的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体553的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体553。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体556的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体556的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体556的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体556的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体556。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体568的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体568的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体568的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体568的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体568。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体570的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体570的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体570的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体570的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体570。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体573的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体573的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体573的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体573的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体573。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体583的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体583的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体583的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体583的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体583。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体584的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体584的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体584的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体584的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体584。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体585的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体585的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体585的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体585的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体585。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体586的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体586的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体586的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体586的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体586。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体588的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体588的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体588的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体588的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体588。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含与抗体592的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含与抗体592的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与抗体592的VH的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与抗体592的VL的氨基酸序列相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体分子是抗体592。
在一个方面，本公开的特征在于抗C5aR1抗体分子，所述抗体分子：
a)与包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗体分子竞争C5aR1(例如，人C5aR1)的结合；或者
b)结合至或基本上结合至C5aR1(例如，人C5aR1)上的表位，所述表位与包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗体分子的表位完全或部分重叠。
在一个实施方案中，本公开的特征在于抗C5aR1抗体分子，所述抗体分子：
a)与包含抗体11v2、322、329、583、66和336v2中的任一者的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗体分子竞争C5aR1(例如，人C5aR1)的结合；或者
b)结合至或基本上结合至C5aR1(例如，人C5aR1)上的表位，所述表位与包含抗体11v2、322、329、583、66和336v2中的任一者的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗体分子的表位完全或部分重叠。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是合成抗体分子。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是分离的抗体分子。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是人或人源化抗体分子，例如，包含一个或多个来源于人框架种系序列的框架区。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子与包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子中的两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者竞争结合。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至表位，所述表位与包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子中的两者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者的表位完全或部分重叠。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是单特异性或单互补位抗体分子。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是多特异性或多互补位(例如，双特异性或双互补位)抗体分子。
在一个实施方案中，包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)分子中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子是单特异性或单互补位抗体分子。在一个实施方案中，包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子是多特异性或多互补位(例如，双特异性或双互补位)抗体分子。
在一个实施方案中，包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的重链可变区和轻链可变区。
在一个实施方案中，包含抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)中的任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体分子是抗体11v2、322、329、330、336v2-1、402、429、430、440、453、454、465、475、507、510、511、518、528、541、547、549、550、553、556、567、568、570、573、583、584、585、586、588或592(例如，如表1C所列出)。
在一个实施方案中，抗体分子包含具有表1A、2A或3A中的任一者所述的氨基酸序列的重链可变区(VH)。在一个实施方案中，抗体分子包含具有表1B、2B或3B中的任一者所述的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一个实施方案中，抗体分子包含具有表1A、2A或3A中的任一者所述的氨基酸序列的重链可变区(VH)和具有表1B、2B或3B中的任一者所述的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子以100nM或更小，例如80nM或更小、60nM或更小、40nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、0.8nM或更小、0.6nM或更小、0.4nM或更小、0.2nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小、0.02nM或更小、0.01nM或更小、0.005nM或更小、0.002nM或更小、或者0.001nM或更小，例如，在0.001nM和100nM之间，例如，在0.001nM和50nM之间、在0.01nM和20nM之间、在0.1nM和20nM之间，例如，在0.1nM和10nM之间、在0.5nM和5nM之间、在1nM和5nM之间、在0.001nM和0.1nM之间、在0.001nM和0.01nM之间、在0.001nM和0.005nM之间、在0.01nM和0.05nM之间、或在0.01nM和0.1nM之间的EC50结合至或基本上结合至C5aR1(例如，人C5aR1)，例如，如通过本文所述的方法所测定。
在一个实施方案中，抗体分子抑制或基本上抑制C5aR1(例如，人C5aR1)与C5a(例如，人C5a)的结合。在一个实施方案中，抗体分子以100nM或更小，例如80nM或更小、60nM或更小、40nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、0.8nM或更小、0.6nM或更小、0.4nM或更小、0.2nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小、0.02nM或更小、0.01nM或更小、0.005nM或更小、0.002nM或更小、或者0.001nM或更小，例如，在0.001nM和100nM之间，例如，在0.001nM和50nM之间、在0.01nM和20nM之间、在0.1nM和20nM之间，例如，在0.1nM和10nM之间、在0.5nM和5nM之间、在1nM和5nM之间、在0.001nM和0.1nM之间、在0.001nM和0.01nM之间、在0.001nM和0.005nM之间、在0.01nM和0.05nM之间、或在0.01nM和0.1nM之间的EC50抑制或基本上抑制C5aR1(例如，人C5aR1)与C5a(例如，人C5a)的结合，例如，如通过本文所述的方法所测定。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至本文所述的一个或多个表位。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点II序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450、SEQ ID NO:1453、SEQ ID NO:1454或SEQ ID NO:1455中的任一者。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点II序列的核心表位区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸1-20。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450、SEQ ID NO:1453、SEQ ID NO:1454或SEQ ID NO:1455中的任一者。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的核心表位区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸1-20。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至线性表位。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至构象表位。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至C5aR1上的两个或更多个表位。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至两个或更多个构象表位。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子结合至或基本上结合至至少一个线性表位和至少一个构象表位。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是IgG抗体分子，例如，包含IgG的重链恒定区，例如选自IgG1、IgG2(例如，IgG2a)、IgG3或IgG4，例如，IgG2或IgG4。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是IgG1抗体分子。在另一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子是IgG2抗体分子。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子包含κ或λ轻链的轻链恒定区。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子包含两个重链可变区和两个轻链可变区。在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、Fd或单链Fv片段(scFv)。
在一个实施方案中，抗C5aR1抗体分子包含Fc区。在一个实施方案中，Fc区包含国际公开号WO 2018/052556、美国申请公开号US 2018/0037634、Booth等人MAbs.2018；10(7):1098-1110中所述的一个或多个突变，前述出版物的内容以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，单特异性抗体能够结合至C5aR1，其中所述抗体抑制Gα信号传导。
在一些实施方案中，单特异性抗体能够结合至C5aR1，其中所述抗体抑制中性粒细胞趋化性。
在一些实施方案中，能够结合至C5aR1的单特异性抗体抑制钙释放。
在一个实施方案中，单特异性抗体能够结合至C5aR1，但是不能结合至C5aR2或其他GPCR。
在一个实施方案中，单特异性抗体能够在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基或者在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，单特异性抗体能够在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1。
在一个实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体可以与抗体竞争在位点I(SEQ IDNO:1449或SEQ ID NO:1452)或位点II(SEQ ID NO:1450)处的C5aR1结合。
在一些实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体结合氨基酸残基T8(苏氨酸8)、D10(天冬氨酸10)、Y11(酪氨酸11)、Y14(酪氨酸14)和/或D15(天冬氨酸15)中的一者或多者。
在一些实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基R175-G189。
在一些实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P183。
在一些实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P184。
在一些实施方案中，结合C5aR1的单特异性抗体结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E178-P183。
多特异性和多互补位抗体分子
不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，C5a结合至C5aR1的位点I和位点II。因此，结合至这些位点的抗体分子应引起依赖于抗体亲和力以及可能不依赖于抗体效价的正构抑制。在一个实施方案中，位点I和位点II抗体的混合物或双互补位抗体诱导C5aR1聚类。这种聚类可以增强双互补位抗体(或位点I+位点II抗体的组合)的效力。在一个实施方案中，位点I/位点II组合或双互补位抗体的使用可以导致以下一者或多者：受体聚类(类似于多聚体抗原)，这可以产生更慢的解离速率，从而转化为更长的停留时间以及对C5a结合的更有效和潜在完全或完全的抑制；抗体介导的C5aR1聚类，这可以导致受体内化并且使它们无法用于信号传导，和/或C5aR1聚类诱导的信号衰减。
不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，位点I和位点II抗体的组合或者结合至位点I和位点II二者的双互补位抗体理论上可以形成C5aR1的晶格或大簇(图1)。在一个实施方案中，抗体介导的GPCR簇可以包含间隔最多
(例如，IgG1的两个Fab结构域之间的最大距离)的GPCR分子。在一个实施方案中，效应蛋白诸如腺苷酸环化酶和离子通道被排除在该GPCR簇/筏之外。在一个实施方案中，效应蛋白通过它们的脂质部分锚定至膜。
不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，参与聚类的抗体结合的C5aR1分子是无活性的；然而，如果位点II由于结合的抗体分子的解离而暴露，则在一些情况下，它可以促进激动剂的结合并且被活化。在这种情况下，复合物从筏外至活化的GPCR的迁移可以显著减慢，从而降低GPCR信号传导速率。在另一个方面，作为包涵体存在于簇内的分子可以能够有效地结合至活化的GPCR分子。在活化后，分子可以迁移至筏外各自的效应分子，从而引起信号级联；这种缓慢迁移被认为降低了GPCR信号传导速率。因此，抗体分子介导的GPCR聚类/筏可以阻碍G蛋白在活化的GPCR和效应分子之间的有效迁移，从而导致信号衰减。在一些情况下，这种信号衰减可以与抗体分子抑制受体分子的能力无关。
在一些情况下，本文所述的抗体分子可以是多特异性或多互补位抗体分子。
在一个实施方案中，抗体分子是多特异性或多互补位抗体分子，例如，它包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中所述多个中的第一免疫球蛋白可变区序列对第一表位具有结合特异性，并且所述多个中的第二免疫球蛋白可变区序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在相同的抗原，例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原，例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的分子，例如相同抗原的不同分子上。在一个实施方案中，多特异性或多互补位抗体分子包含第三免疫球蛋白可变区、第四免疫球蛋白可变区或第五免疫球蛋白可变区。在一个实施方案中，多特异性或多互补位抗体分子是双特异性或双互补位抗体分子、三特异性或三互补位抗体分子、或者四特异性或四互补位抗体分子。
在一个实施方案中，多特异性或多互补位抗体分子是双特异性或双互补位抗体分子。双特异性或双互补位抗体对不超过两个抗原或表位具有特异性。双特异性或双互补位抗体分子的特征通常在于对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变区序列和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变区序列。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在相同的抗原，例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原，例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的分子，例如相同抗原的不同分子上。在一个实施方案中，双特异性或双互补位抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列以及对第二表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一个实施方案中，双特异性或双互补位抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体以及对第二表位具有结合特异性的半抗体。在一个实施方案中，双特异性或双互补位抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段以及对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性或双互补位抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段以及对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一个实施方案中，第一表位定位于C5aR1(例如，位点I，例如，包含如本文所述的N-末端区域)上，第二表位定位于C5aR1(例如，位点II，例如，包含ECL1、ECL2和/或ECL3，如本文所述)上。
在一个实施方案中，抗体分子是多特异性的(例如，双特异性的或三特异性的)。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)和一个或多个另外的分子。在一个实施方案中，抗体分子是多互补位的(例如，双互补位的)。在一个实施方案中，抗体分子结合至C5aR1(例如，人C5aR1)上的两个或更多个不同的表位。在一个实施方案中，抗体是结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点I和位点II的双互补位抗体。
在一个实施方案中，抗体分子是能够同时结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的位点I和位点II的双互补位抗体分子。在一个实施方案中，与单互补位抗体分子相比，这种双互补位抗体分子可以表现出针对C5aR1(例如，人C5aR1)的更高的亲和力(例如，亲和力高2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000倍)和/或更高的亲合力(例如，亲合力高2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000倍)。
在一个实施方案中，双互补位抗体是正构抑制剂，例如，它们与C5a竞争C5aR1的结合，并且这些抗体与C5aR1的结合抑制C5a结合和C5a介导的信号传导。在一个实施方案中，针对位点I和位点II的双互补位抗体(以及位点I和位点II抗体的组合)能够与C5aR1上的涉及C5a结合的两个位点接合，因此即使在存在高浓度的C5a的情况下，也能更有效地与C5a竞争。
本文所述的抗体分子可以是多特异性或多互补位抗体分子。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450、SEQ ID NO:1453、SEQ ID NO:1454或SEQ ID NO:1455中的任一者。在一个实施方案中，抗体分子结合至或基本上结合至人C5aR1位点I序列的区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36个或全部残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452；以及人C5aR1位点II序列的核心表位区域内的一个或多个，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个或更多个残基(例如，连续残基)，例如，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸1-20。
本文所述的多特异性或多互补位抗体分子(例如，本文所述的双特异性或双互补位抗体分子)可以衍生自本文所述的单特异性或单互补位抗体分子。例如，双互补位scFv-Fc分子可以用钮-孔技术产生(例如，包括孔突变：Y349C、T366S、L368A、Y407V；钮突变：S354C、T366W)。
在一些实施方案中，多特异性或双互补位抗体能够结合至C5aR1，其中所述抗体抑制Gα信号传导。
在一些实施方案中，多特异性或双互补位抗体能够结合至C5aR1，其中所述抗体抑制中性粒细胞趋化性。
在一些实施方案中，能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体抑制钙释放。
在一个实施方案中，多特异性或双互补位抗体能够结合至C5aR1，但是不能结合至C5aR2或其他GPCR。
动物模型
本文所述的抗体分子可以在体内进行评估，例如，使用各种动物模型进行评估。例如，动物模型可以用于测试本文所述的抗体分子在抑制C5aR1和/或治疗或预防本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)中的功效。动物模型也可以用于，例如，研究副作用，原位测量抗体分子的浓度，展示C5aR1功能与本文所述的障碍(例如，ANCA血管炎)之间的相关性。
本文所述障碍的示例性动物模型，例如C5aR1相关性疾病，例如ANCA血管炎，是本领域已知的，例如，如Salama和Little,Curr Opin Rheumatol.2012；24(1):1-7；Coughlan等人,Clin Exp Immunol.2012；169(3):229-237；和Hutton等人,Semin Nephrol.2017；37(5):418-435中所述。可以用于评估本文所述的抗体分子的示例性动物类型包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠和猴。
药物组合物和试剂盒
在一些方面，本公开提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，所述组合物包括与药学上可接受的载剂一起配制的本文所述的抗体分子。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”包括生理相容的任何和所有溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等等。载剂可以适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、直肠、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。在某些实施方案中，药物组合物中少于约5％，例如少于约4％、3％、2％或1％的抗体分子以聚集体存在。在其他实施方案中，药物组合物中至少约95％、例如至少约96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.8％或更多的抗体分子以单体存在。在一个实施方案中，聚集体或单体的水平通过色谱法，例如高效尺寸排阻色谱法(HP-SEC)来测定。
本文所示的组合物可以具有多种形式。这些形式包括，例如，液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液剂(例如，注射用和输注用溶液剂)、分散体或混悬剂、脂质体和栓剂。合适的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。典型的合适组合物具有注射用或输注用溶液剂形式。一种合适的施用方式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)施用。在一个实施方案中，抗体分子通过静脉内输注或注射来施用。在某些实施方案中，抗体通过肌肉内或皮下注射来施用。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“肠胃外给药”意指除肠内和局部施用之外的施用方式，通常通过注射来施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗组合物通常应该是无菌的并且在制造和储存条件下是稳定的。组合物可以配制为溶液剂、微乳剂、分散体、脂质体或其他适合高抗体浓度的有序结构。无菌注射用溶液剂可以通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物(即，抗体或抗体部分)与上文列举的成分中的一种或组合一起掺入适当的溶剂中，根据需要，然后进行过滤灭菌。一般而言，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物来制备，所述分散体含有基本分散介质和所需的上文列举的其他成分。就用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法从此前的无菌过滤溶液产生活性成分以及任何另外的所期望的成分的粉末。可以例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来产生注射用组合物的延长吸收。
本文所述的抗体分子可以通过多种方法来施用。若干方法是本领域已知的，并且对于很多治疗、预防或诊断应用，适当的施用途径/方式是静脉内注射或输注。例如，抗体分子可以通过以小于10mg/min；优选地小于或等于5mg/min的速率静脉内输注来施用，以达到约1至100mg/m2、优选地约5至50mg/m2、约7至25mg/m2和更优选地约10mg/m2的剂量。如本领域的技术人员将理解，施用途径和/或方式将根据所期望的结果而变化。在某些实施方案中，活性化合物可以与将保护化合物免于快速释放的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微胶囊化的递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的很多方法已经获得专利或者是本领域的技术人员通常已知的。参见，例如，Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在某些实施方案中，抗体分子可以口服施用，例如，与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起口服施用。抗体分子(和其他组分，如果需要)也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗施用，抗体分子可以与赋形剂一起掺入并且以可摄取的片剂、含服片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片剂等形式使用。为了通过除肠胃外施用之外的方式施用抗体分子，可以需要用材料包被化合物，或将化合物与材料一起共施用，以防止化合物失活。治疗、预防或诊断组合物也可以与医疗装置一起施用，并且若干组合物是本领域已知的。
调整剂量方案以提供所期望的反应(例如，治疗、预防或诊断反应)。例如，可以施用单个大丸剂，可以随时间推移施用若干分剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的，以易于剂量的施用和均质性。如本文所用，剂量单位形式是指物理上离散的单位，所述单位适合用作待治疗的受试者的单位剂量；每个单位均含有预定量的活性化合物，所述活性化合物经计算可与所需的药物载剂组合产生所期望的治疗效果。剂量单位形式的规范取决于并且直接取决于(a)抗体分子的独特特征和待实现的特定治疗、预防或诊断效果，以及(b)配混这种抗体分子以治疗个体的敏感性的本领域固有的局限性。
抗体分子的治疗、预防或诊断有效量的示例性非限制性范围为约0.1-50mg/kg受试者体重，例如约0.1-30mg/kg，例如约1-30、1-15、1-10、1-5、5-10或1-3mg/kg，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50mg/kg。抗体分子可以以小于10mg/min，例如小于或等于5mg/min的速率通过静脉内输注来施用，以达到约1至100mg/m2的剂量，例如约5至50mg/m2、约7至25mg/m2，例如约10mg/m2的剂量。值得注意的是，剂量值可以随要减轻的病症的类型和严重度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物的施用的人员的专业判断，随时间推移调整具体的剂量方案，并且本文阐述的剂量范围仅为示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。
本文的药物组合物可以包括“治疗有效量”、“预防有效量”或“诊断有效量”的本文所述的抗体分子。
“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间期内有效以实现所期望的治疗结果的量。抗体分子的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体或抗体部分在个体中引发所期望的反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中抗体分子的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。相对于未经治疗的受试者，“治疗有效剂量”通常抑制可测量参数至少约20％，例如至少约40％、至少约60％、或至少约80％。可测量参数可以是例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手脚肿胀(水肿)或高血压。抗体分子抑制可测量参数的能力可以在动物模型系统中评估，以预测治疗或预防C5aR1相关性疾病(例如，ANCA血管炎)的功效。或者，组合物的这种性质可以通过检查抗体分子抑制C5aR1的能力来评估，例如通过体外测定法。
“预防有效量”是指在必要的剂量和时间期内有效以实现所期望的预防结果的量。通常，由于在疾病之前或疾病早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量将小于治疗有效量。
“诊断有效量”是指在必要的剂量和时间期内有效以实现所期望的诊断结果的量。通常，诊断有效量是其中可以在体外、离体或体内诊断障碍，例如本文所述的障碍，例如C5aR1相关性疾病，例如ANCA血管炎的量。
本公开中还有一种试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的抗体分子。所述试剂盒可以包括一种或多种其他元件，包括：使用说明；其他试剂，例如，标记、治疗剂或者用于将抗体分子螯合或者偶联至标记或治疗剂或辐射防护组合物的试剂；用于制备用于施用的抗体分子的装置或其他材料；药学上可接受的载剂；以及用于给受试者施用的装置或其他材料。
核酸
本发明的特征还在于包含编码抗体分子(例如，抗体分子的重链可变区和轻链可变区和CDR)的核苷酸序列的核酸，如本文所述。
例如，本公开的特征在于分别编码抗体分子的重链可变区和轻链可变区的第一核酸和第二核酸，所述抗体分子选自本文公开的抗体分子中的一者或多者，例如表1C的抗体分子，或抗体分子的一部分，例如表1A、2A、3A、1B、2B或3B中的任一者的可变区。核酸可以包含编码本文的表格中的氨基酸序列中的任一者的核苷酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，或者与本文的表格所示的序列相差不超过3、6、15、30或45个核苷酸的序列)。
在某些实施方案中，核酸包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。在一个实施方案中，核酸包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。在一个实施方案中，核酸包含编码来自重链可变区和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。
本文公开的核酸包括脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或它们的类似物。多核苷酸可以是单链的或双链的，如果是单链，则可以是编码链或非编码(反义)链。多核苷酸可以包括经修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸以及核苷酸类似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在聚合后进一步修饰，诸如通过与标记性组分缀合来修饰。核酸可以是重组多核苷酸，或者基因组、cDNA、半合成或合成来源的多核苷酸，它们在自然界中不存在或以非天然布置方式连接至另一种多核苷酸。
在一些方面，本申请的特征在于含有本文所述的核酸的宿主细胞和载体。核酸可以存在于单个载体或单独的载体中，所述单个载体或单独的载体存在于相同的宿主细胞或单独的宿主细胞中，如下文更详细地描述。
载体
本文还提供了包含编码抗体分子(例如，抗体分子的重链可变区和轻链可变区和CDR)的核苷酸序列的载体，如本文所述。
在一个实施方案中，载体包含本文所述的核酸。例如，载体可以包含分别编码抗体分子的重链可变区和轻链可变区的第一核酸和第二核酸，所述抗体分子选自本文公开的抗体分子中的一者或多者，例如表1C的抗体分子，或抗体分子的一部分，例如表1A、2A、3A、1B、2B或3B中的任一者的可变区。
在某些实施方案中，载体包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。在一个实施方案中，载体包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。在一个实施方案中，载体包含编码来自重链可变区和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文的表格所示的氨基酸序列，或者与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。
载体包括但不限于病毒、质粒、粘粒、λ噬菌体或酵母人工染色体(YAC)。可以使用多种载体系统。例如，一类载体利用衍生自动物病毒(例如牛乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒、逆转录病毒(劳斯肉瘤病毒、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)的DNA元件。另一类载体利用来源于RNA病毒(诸如塞姆利基森林(Semliki Forest)病毒、东方马脑炎病毒和黄病毒)的RNA元件。
另外，可以通过引入一种或多种允许选择转染的宿主细胞的标记来选择已经将DNA稳定整合进其染色体的细胞。标记可以提供例如对营养缺陷型宿主的原养性、杀生物剂耐受性(例如，抗生素)或对重金属(诸如铜)的耐受性等等。选择性标记基因可以直接连接至要表达的DNA序列，也可以通过共转化引入相同的细胞中。mRNA的最佳合成也可以需要另外的元件。这些元件可以包括剪接信号，以及转录启动子、增强子和终止信号。
一旦制备好用于表达的表达载体或含有DNA序列的构建体，就可以将表达载体转染或引入适当的宿主细胞中。可以采用各种技术来实现这一点，例如，原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、逆转录病毒转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其他常规技术。在原生质体融合的情况下，细胞在培养基中生长并且针对适当的活性筛选细胞。
基于本说明书，用于培养所得的经转染的细胞和回收所产生的抗体分子的方法和条件是本领域的技术人员已知的，并且可以根据所采用的特定表达载体和哺乳动物宿主细胞而变化或优化。
细胞
本公开还提供了包含编码如本文所述的抗体分子的核酸的细胞(例如，宿主细胞)。例如，宿主细胞可以包含具有编码表1A、1B、2A、2B、3A或3B中的任一者中描述的氨基酸序列的核苷酸序列、与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更多同一性，和/或能够在本文所述的严格性条件下杂交的序列)的核酸分子，或者所述核酸之一的一部分。
在一个实施方案中，宿主细胞被基因工程改造为包含编码本文所述的抗体分子的核酸。
在某些实施方案中，宿主细胞通过使用表达盒来进行基因工程改造。短语“表达盒”是指能够影响基因在与此类序列相容的宿主中的表达的核苷酸序列。此类盒可以包括启动子、具有或不具有内含子的开放阅读框和终止信号。还可以使用影响表达必需或有帮助的另外的因子，例如，诱导型启动子。
本公开还提供了包含本文所述的载体的宿主细胞。
细胞可以是但不限于真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞或人细胞。合适的真核细胞包括但不限于Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。合适的昆虫细胞包括但不限于Sf9细胞。在一个实施方案中，细胞(例如，宿主细胞)是分离的细胞。
抗体分子的使用
本文公开的抗体分子以及本文公开的药物组合物具有体外、离体和体内治疗、预防和/或诊断效用。
在一个实施方案中，抗体分子降低(例如，抑制、阻断或中和)C5aR1的一种或多种生物学活性。例如，这些抗体分子可以被施用于体外或离体培养的细胞，或者施用于受试者，例如人受试者，例如，在体内，以减少(例如，抑制、阻断或中和)C5aR1的一种或多种生物学活性。在一个实施方案中，抗体分子抑制或基本上抑制C5aR1(例如，人C5aR1)与C5a的结合。在一个实施方案中，抗体分子减少(例如，抑制、阻断或中和)趋化性引发。在一个实施方案中，抗体分子减少(例如，抑制、阻断或中和)中性粒细胞活化。在一个实施方案中，抗体分子减少(例如，抑制、阻断或中和)与C5aR1信号传导相关的内皮损伤。例如，本文所述的抗体分子可以用于降低补体活化升高或者治疗或预防与补体活化升高相关的障碍。
在一个实施方案中，使用靶向C5aR1的位点I或N-末端的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)。在一个实施方案中，使用靶向C5aR1的位点II的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)。在一个实施方案中，使用靶向C5aR1的位点I的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)和靶向C5aR1的位点II(例如，包含ECL2)的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)的组合。在一个实施方案中，靶向C5aR1的位点I的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)和靶向C5aR1的位点II(例如，包含ECL2)的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)的组合实现了加合或协同效应，例如，针对C5aR1信号传导。在一个实施方案中，使用靶向C5aR1的位点I和位点II(例如，包含ECL2)的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)。在一个实施方案中，例如与单价对照相比，靶向C5aR1的位点I和位点II(例如，包含ECL2)的抗体分子(例如，本文所述的抗体分子)实现了加合或协同效应，例如针对C5aR1信号传导。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，这种组合使用或利用多特异性或多互补位(例如，双特异性或双互补位)抗体分子，由于效价和/或特异性的组合可以具有某些功能获得，例如促进内化或者防止G蛋白结合和/或G蛋白在活化的GPCR和效应分子之间的有效迁移的受体聚类。
因此，在一个方面，本公开提供了一种治疗、预防或诊断受试者的障碍，例如本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)的方法，所述方法包括将本文所述的抗体分子施用于受试者，以治疗、预防或诊断障碍。例如，本公开提供了一种方法，所述方法包括使本文所述的抗体分子接触培养的细胞，例如体外或离体接触，或者将本文所述的抗体分子施用于受试者，例如体内施用，以治疗、预防或诊断障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)。
如本文所用，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。在一个实施方案中，受试者是人受试者，例如患有本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)，或者具有患上本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如ANCA血管炎)的风险的人患者。术语“非人动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物。在一个实施方案中，受试者是人。本文所述的方法和组合物适用于治疗患有本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)的人患者。患有本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)的患者包括已经发展为本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)但是(至少暂时)无症状的患者、已经表现出本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)的症状的患者、或者患有与本文所述的障碍(例如，C5aR1相关性疾病，例如，ANCA血管炎)相关或有关的障碍的患者。
治疗或预防疾病的方法
本文所述的抗体分子可以用于治疗或预防与C5aR1和/或C5相关的障碍或它们的症状。不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，如本文所述的靶向C5a/C5aR1轴(例如，通过靶向激动剂前体C5、激动剂C5a或受体C5aR1)提供了一种有用的治疗或预防各种障碍，例如限制疾病进展的方法。
可以通过本文所述的抗体分子来治疗或预防的示例性障碍或病症包括但不限于C5aR1相关性疾病或C5相关性疾病。在一个实施方案中，障碍与中性粒细胞募集、活化和/或释网凋亡(NETosis)相关。在一个实施方案中，障碍与补体系统活化和/或凝血系统活化相关。在一个实施方案中，障碍与C5aR介导的炎症反应相关。在一个实施方案中，障碍与单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和/或肾脏炎症相关。在一个实施方案中，障碍与趋化性(例如，趋化性引发)相关。在一个实施方案中，障碍与内皮损伤相关。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基或者在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基的抗体来治疗。在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1的抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够与抗体竞争在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)或位点II(SEQ ID NO:1450)处的C5aR1结合的抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1但是不能结合至C5aR2或其他GPCR的抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，所述抗体包含表1A、1B、2A、2B、3A和3B中提供的重链、轻链、HCDR和LCDR。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，所述抗体包含氨基酸序列AYAMS(SEQ ID NO:1456)、SISTGGNTY(SEQID NO:1457)和GYQRFSGFAY(SEQ ID NO:1458)或它们的变体。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的抗体变体包含与SEQ ID NO:1456、SEQ ID NO:1457或SEQ ID NO:1458的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，所述抗体包含HCDR，其中所述HCDR包含作为HCDR的一部分的SEQ ID NO:1456、1457和/或1458。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，所述抗体包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGNTYLN(SEQ ID NO:1459)、KVSNRLS(SEQ ID NO:1460)和SQSTHVPYT(SEQ ID NO:1461)。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的抗体变体包含与SEQ ID NO:1459、1460和/或1461的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。在一些实施方案中，包含SEQ ID NO:1459、1460和/或1461的抗体结合由SEQ ID NO:1450定义的位点II。在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，所述抗体包含LCDR，其中所述LCDR包含作为LCDR的一部分的SEQ ID NO:1459、1460和/或1461。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，其中所述抗体以10pM至50nM的亲和力结合C5aR1。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，其中所述抗体抑制Gα信号传导。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，其中所述抗体抑制中性粒细胞趋化性。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体来治疗，其中所述抗体抑制钙释放。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的抗体与另外的治疗剂或第二治疗剂的组合来治疗。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的另外的治疗剂是小分子，诸如但不限于阿瓦科潘。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基以及在位点II(SEQ ID NO:1450)处结合C5aR1的一个或多个氨基酸残基的多特异性或双互补位抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够与抗体竞争在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)和位点II(SEQ ID NO:1450)处的C5aR1结合的多特异性或双互补位抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体来治疗，所述抗体包含氨基酸序列AYAMS(SEQ ID NO:1456)、SISTGGNTY(SEQ ID NO:1457)和GYQRFSGFAY(SEQ ID NO:1458)或它们的变体；并且所述抗体包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGNTYLN(SEQ ID NO:1459)、KVSNRLS(SEQ ID NO:1460)和SQSTHVPYT(SEQ ID NO:1461)或它们的变体。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的多特异性或双互补位抗体变体包含与SEQ ID NO:1459、1460和/或1461的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的多特异性或双互补位抗体变体包含与SEQ ID NO:1456、SEQ ID NO:1457或SEQ IDNO:1458的氨基酸相差不超过5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够与抗体竞争在位点I(SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452)和位点II(SEQ ID NO:1450)处的C5aR1结合的多特异性或双互补位抗体来治疗。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体来治疗，其中所述抗体以10pM至50nM的亲和力结合C5aR1。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体来治疗，其中所述抗体抑制Gα信号传导。
在一些实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体来治疗，其中所述抗体抑制中性粒细胞趋化性。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1但是不能结合至C5aR2或其他GPCR的多特异性或双互补位抗体来治疗。
在一个实施方案中，示例性障碍，例如C5aR1相关性疾病，可以使用能够结合至C5aR1的多特异性或双互补位抗体与另外的治疗剂或第二治疗剂的组合来治疗。在一些实施方案中，用于治疗C5aR1相关性疾病的另外的治疗剂是小分子，诸如但不限于阿瓦科潘。
可以通过本文所述的抗体分子治疗或预防的示例性障碍或病症还包括但不限于血管炎(例如，ANCA血管炎)、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎或狼疮)或癌症。在一个实施方案中，障碍与C5aR1或C5a的异常表达相关。在一个实施方案中，抗体分子用于治疗患有本文所述的障碍或者具有患上本文所述的障碍的风险的受试者。可以用本文所述的抗体分子来治疗的示例性障碍列于例如表7中。表7还列出了可以与本文所述的抗体分子组合用于治疗此类障碍的示例性药剂。
表7可用抗C5aR1抗体分子治疗的示例性障碍
| 适应症 | 组合药剂 |
| ANCA血管炎 | 阿瓦科潘 |
| C3肾小球病/aHUS | 阿瓦科潘 |
| IgA肾病 | 阿瓦科潘 |
| 化脓性汗腺炎 | 阿瓦科潘，IFX-1 |
| 坏疽性脓皮症 | IFX-1 |
| 败血症 | IFX-1 |
| 类风湿关节炎 | IPH5401、PMX53 |
| 骨关节炎 | PMX53 |
| 银屑病 | PMX53 |
| 年龄相关性黄斑变性(AMD) | PMX53 |
| 移植物抗宿主病(GvHD) | ALXN-1007 |
| 抗磷脂综合征 | ALXN-1007 |
| 癌症 | MOR210(TJ210)+CKI |
| 癌症 | IPH5401+CKI |
| 肌萎缩性侧索硬化症(ALS) | |
| 亨廷顿舞蹈症 | |
| 阿尔茨海默病 | |
| 神经性疼痛 |
可以用本文所述的抗体分子来治疗的疾病和障碍的其他实例列于例如Sadik等人的表2中。(Semin.Immunol.37:21-29(2018))；该文献以引用的方式整体并入本文。
本文所述的抗体分子通常以在患者的系统中保持治疗有效水平的抗体分子的频率施用直到患者康复。例如，抗体分子可以以实现足以使至少约1、2、5、10、20、30或40个抗体分子结合每个C5aR1分子的血清浓度的频率施用。在一个实施方案中，抗体分子每1、2、3、4、5、6或7天、每1、2、3、4、5或6周或每1、2、3、4、5或6个月施用。
施用各种抗体分子的方法是本领域已知的并且在下文有所描述。所用的抗体分子的合适的剂量将取决于受试者的年龄和体重以及所用的特定药物。
在一个实施方案中，抗体分子静脉内施用于受试者(例如，人受试者)。在一个实施方案中，抗体分子以在0.1mg/kg和50mg/kg之间，例如，在0.2mg/kg和25mg/kg之间、在0.5mg/kg和10mg/kg之间、在0.5mg/kg和5mg/kg之间、在0.5mg/kg和3mg/kg之间、在0.5mg/kg和2.5mg/kg之间、在0.5mg/kg和2mg/kg之间、在0.5mg/kg和1.5mg/kg之间、在0.5mg/kg和1mg/kg之间、在1mg/kg和1.5mg/kg之间、在1mg/kg和2mg/kg之间、在1mg/kg和2.5mg/kg之间、在1mg/kg和3mg/kg之间、在1mg/kg和2.5mg/kg之间或在1mg/kg和5mg/kg之间的剂量施用于受试者。在一个实施方案中，抗体分子以在10mg和1000mg之间，例如，在10mg和500mg之间、在10mg和250mg之间、在10mg和150mg之间、在10mg和100mg之间、在10mg和50mg之间、在250mg和500mg之间、在150mg和500mg之间、在100mg和500mg之间、在50mg和500mg之间、在25mg和250mg、在50mg和150mg之间、在50mg和100mg之间、在100mg和150mg之间、在100mg和200mg之间或在150mg和250mg之间的固定剂量施用于受试者。在一个实施方案中，抗体分子每周一次、每周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次施用。在一个实施方案中，抗体分子以在0.5mg/kg和3mg/kg之间或在50mg和150mg之间的剂量每周一次、每周两次、每两周一次或每四周一次施用。
抗体分子可以单独使用或者与第二试剂(例如，细菌试剂、毒素或蛋白质(例如，第二抗C5aR1抗体分子))缀合使用。该方法包括：将抗体分子单独或与第二药剂缀合施用于需要这种治疗的受试者。抗体分子可用于递送多种治疗剂，例如，毒素或它们的混合物。
血管炎
本文所述的抗体分子可以用于治疗或预防血管炎(例如，ANCA血管炎)。血管炎是一组通过炎症破坏血管的障碍。血管炎主要由白细胞迁移和由此引起的损伤引起。血管炎的示例性类型包括但不限于ANCA血管炎、过敏性紫癜(Henoch–
紫癜)、急性增殖性肾小球肾炎(例如，链球菌感染后肾小球肾炎)、显微镜下多动脉炎(多血管炎)、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎。
ANCA血管炎
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗或预防抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)-血管炎(也称为抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎或ANCA相关性血管炎(AAV))。
ANCA血管炎是自身免疫性疾病，其特征在于对髓过氧化物酶(MPO-ANCA)或蛋白酶3(PR3-ANCA)的免疫反应，主要在中性粒细胞中表达蛋白质。结果通常包括中小血管的炎症和破坏、快速进行性肾小球肾炎以及针对MPO-ANCA和PR3-ANCA的循环抗体的存在。肾或肺的血管最常受到这种疾病的影响。ANCA导致小血管血管炎和新月体肾小球肾炎。在美国，每年报告40,000至75,000例新病例。患者容易复发，11％-16％的患者在诊断后一年内进展为终末期肾病并且死亡。目前的治疗方案包括高剂量类固醇，通常是泼尼松，与免疫抑制剂(诸如环磷酰胺和利妥昔单抗)组合。由于副作用，类固醇最终需要逐渐减少。据信，这些治疗导致约60％的死亡率。不希望受理论的束缚，据信本文所述的抗体分子可以具有C5aR1靶向的某些临床有益效果(例如，BVAS评分、降低的uACR或降低的尿MCP-1)，这可以允许减少使用或替代诱导疗法中的高剂量糖皮质激素，以提高安全性特征和生活质量。
ANCA血管炎进展通常涉及两个关键方面：ANCA的初始产生和存在以及中性粒细胞中的C5a-C5aR1信号传导。强效过敏毒素，即C5a，促进中性粒细胞的趋化性和活化，中性粒细胞是由III型超敏反应(诸如ANCA血管炎)驱动的炎性疾病的关键驱动因素。C5a与C5aR1的结合是补体途径中的终末事件之一，具有多效性作用，一个主要结果是白细胞(包括中性粒细胞)的迁移、运输和活化。通过抗MPO血清的被动转移可以在小鼠中诱导ANCA血管炎症状，这表明ANCA的单独存在可以在野生型小鼠中引发疾病。另外，抗MPO血清至C5aR1-/-小鼠的被动转移不会诱导ANCA血管炎症状，这表明C5aR1对小鼠的疾病进展至关重要。另外，在MPO-ANCA模型中施用C5aR1拮抗剂可以限制对MPO的体液反应。
MPO和PR3储存在中性粒细胞颗粒中，并且在活化时释放。静息的中性粒细胞不具有细胞表面相关性MPO，并且具有低水平的细胞表面相关性PR3。ANCA诱导的进一步活化需要中性粒细胞引发，这可以通过各种细胞因子(包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18、fMLF和C5a)来实现。ANCA血管炎疾病的发病通常先于感染，这为细胞因子释放、中性粒细胞引发和随后的ANCA活化提供了可能的机制。C5a产生和C5aR1信号传导促进中性粒细胞的进一步募集和活化。
用于测量ANCA血管炎的标准包括，例如，伯明翰(Birmingham)血管炎活动评分，如例如Luqmani等人(1994)QJM 87(11):671-678；Luqmani等人(1997)Baillieres ClinRheumatol 11(2):423-446；Mukhtyar等人,(2009)Ann Rheum Dis.68(12):1827-1832所述。
可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗ANCA的其他治疗包括，例如，糖皮质激素(例如，泼尼松龙)、环磷酰胺、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)、C5a受体的小分子选择性抑制剂(例如，阿瓦科潘(CCX168))、血浆置换(PEX)或维持疗法(例如，免疫抑制剂，例如，硫唑嘌呤或氨甲蝶呤)。
过敏性紫癜
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗或预防过敏性紫癜。
过敏性紫癜(HSP，也称为变态反应性紫癜、风湿性紫癜或舍恩莱因-亨诺赫(
-Henoch)紫癜)是最常影响儿童的皮肤和其他器官疾病。HSP是一种全身性血管炎(血管炎症)，其特征在于IgA和补体成分3(C3)的免疫复合物在小动脉、毛细血管和小静脉上的沉积。在皮肤上，这种疾病会导致可触及的紫癜(小溢血)；通常伴有关节痛和腹痛。肾脏受累时，尿液中可以丧失少量血液和蛋白质；在少数情况下，肾脏受累会发展为慢性肾病，甚至是不可逆的肾脏损伤。HSP之前通常是感染，诸如喉咙感染。
过敏性紫癜的症状包括，例如，皮疹(紫癜)、关节肿胀或酸痛(关节炎)、胃肠道症状(例如，腹痛、恶心、呕吐或血便)和肾脏受累(例如，蛋白质或血液存在于尿液中)。HSP患者的血清IgA水平较高。
定义过敏性紫癜的标准包括，例如，1990年美国风湿病学会(ACR)分类(Mills等人(1990).Arthritis and Rheumatism 33(8):1114–21)、1994年教堂山共识会议(CHCC)(Jennette等人(1994)Arthritis and Rheumatism 37(2):187–92)以及2006年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和儿童风湿病学会(PReS)分类，其中包括可触及的紫癜作为强制性标准，以及至少一项以下发现：弥漫性腹痛、主要IgA沉积(经皮肤活检证实)、任何关节的急性关节炎和肾脏受累(通过血液和/或蛋白质存在于尿液中来证实)(Ozen等人(2006)Annals ofRheumatic Diseases 65(7):936–41)。
可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗过敏性紫癜的其他治疗包括，例如，用于腹痛和关节痛的镇痛剂、类固醇(例如，口服类固醇或者静脉内甲基泼尼松龙(类固醇)，环磷酰胺和双嘧达莫的组合，然后是泼尼松)。其他方案还包括例如类固醇/硫唑嘌呤和类固醇/环磷酰胺(含有或不含有肝素和华法林)或者静脉内免疫球蛋白(IVIG)。
急性增殖性肾小球肾炎
在另一个实施方案中，抗体分子用于治疗急性增殖性肾小球肾炎，例如链球菌感染后肾小球肾炎。
急性增殖性肾小球肾炎是肾小球(肾小球肾炎)或肾脏小血管的障碍。它是细菌感染的常见并发症，通常是由12、4和1型链球菌引起的皮肤感染(脓疱病)，但是也发生在链球菌性咽炎后，也称为感染后或链球菌感染后肾小球肾炎。感染会导致肾脏血管发生炎症，从而阻碍肾脏器官过滤尿液的能力。
这种障碍的病理生理学与免疫复合物介导的机制一致。这种障碍产生的蛋白质具有不同的抗原决定簇，而这些抗原决定簇又对肾小球中的位点具有亲和力。一旦与肾小球结合，通过与备解素的相互作用，就会活化补体。补体固定导致产生另外的炎症介质。
急性增殖性肾小球肾炎的症状包括例如血尿、少尿、水肿、高血压、发热、头痛、不适、厌食和恶心。
可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗急性增殖性肾小球肾炎的其他治疗包括，例如，在患有少尿性急性肾损伤的个体中控制血压(BP)和控制钾量。
自身免疫性疾病
本文所述的抗体分子可以用于治疗或预防自身免疫性疾病。
可以通过本文所述的抗体分子来治疗或预防的示例性自身免疫性疾病包括但不限于狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病、无γ球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病变、巴洛病、贝切特病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩病、科根综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征、子宫内膜异位、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、肉芽肿伴多血管炎(GPA)(此前称为韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜、妊娠疱疹、低γ球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关性硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、幼年肌炎、川崎综合征、蓝伯-伊顿综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、系统性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、慢性梅尼尔病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆夏-哈伯曼病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、中性粒细胞减少、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(链球菌相关性儿童自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、帕里-罗姆伯格综合征、帕森奇-特纳综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周边神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、单纯性红细胞再生障碍、雷诺现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、不安腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫性、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水泡大疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(也称为肉芽肿伴多血管炎(GPA))。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、线性IgA大疱病(例如，线性免疫球蛋白A(IgA)皮肤病)或IgA介导的获得性大疱性表皮松解症。
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗类风湿性关节炎。可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗类风湿性关节炎的其他治疗包括，例如，NSAID、类固醇(例如，皮质类固醇)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)(例如，氨甲蝶呤
来氟米特
羟氯喹
或柳氮磺胺吡啶
生物反应调节剂(例如，阿巴西普
阿达木单抗
阿那白滞素
塞妥珠单抗
依那西普
戈利木单抗
英夫利昔单抗
利妥昔单抗
和托珠单抗
或托法替尼
)或者手术。
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗系统性红斑狼疮。可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗类风湿性关节炎的其他治疗包括，例如，NSAID、抗疟药(例如，羟氯喹
皮质类固醇(例如，泼尼松)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤)
霉酚酸
来氟米特
或氨甲蝶呤
或BAFF抑制剂(例如，贝利木单抗
)。
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗线性IgA大疱病(例如，线性免疫球蛋白A(IgA)皮肤病)。可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗线性IgA大疱病(例如，线性免疫球蛋白A(IgA)皮肤病)的其他治疗包括，例如，皮质类固醇(例如，泼尼松或泼尼松龙)、抗生素(例如，四环素、红霉素、磺胺吡啶)、秋水仙素或霉酚酸酯。
在一个实施方案中，抗体分子用于治疗IgA介导的获得性大疱性表皮松解症。可以与本文所述的抗体分子组合使用以治疗IgA介导的获得性大疱性表皮松解症的其他治疗包括，例如，抗生素、抗炎药(例如，皮质类固醇)或者手术。
癌症
本文所述的抗体分子可以用于治疗或预防癌症或它们的转移性病变。
在一个实施方案中，癌症是实体瘤。在一个实施方案中，癌症是血液癌症(例如，白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)。在一个实施方案中，癌症是软组织肉瘤。在一个实施方案中，癌症与C5aR1活化相关。
可以通过本文所述的多肽来治疗或预防的示例性癌症包括但不限于急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、卡波西氏肉瘤、艾滋病相关性淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如，尤文氏肉瘤或骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如，星形细胞瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤或室管膜瘤)、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤(例如，胃肠道类癌瘤)、心脏(心)肿瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增生性赘生物、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、感觉神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌(例如，眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤(例如，中枢神经系统肿瘤、颅外肿瘤、性腺外肿瘤、卵巢癌或睾丸癌)、妊娠性滋养层细胞病、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、(例如，肾细胞癌或维尔姆斯瘤)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、喉癌、白血病(例如，急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、或毛细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌)、淋巴瘤(例如，艾滋病相关性伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、黑素瘤(例如，眼内(眼)黑素瘤)、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线道癌、口癌、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性赘生物、慢性骨髓增生性赘生物、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌或生殖细胞卵巢肿瘤)、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤或子宫肉瘤)、塞泽里综合征、皮肤癌(例如，黑素瘤、默克尔细胞癌或非黑素瘤皮肤癌)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、阴道癌、外阴癌或它们的转移性病变。
组合疗法
抗体分子可以与其他疗法组合使用。例如，组合疗法可以包括与一种或多种另外的治疗剂(例如，本文所述的一种或多种另外的治疗剂)共配制和/或共施用的抗体分子。在其他实施方案中，抗体分子与其他治疗性治疗方式，例如，本文所述的其他治疗性治疗方式组合施用。此类组合疗法可以有利地利用低剂量的施用的治疗剂，从而避免与各种单药疗法相关的可能的毒性或并发症。
如本文所用，“组合”施用意指在受试者患有障碍之前或期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者。在一个实施方案中，两种或更多种治疗例如在受试者患有障碍或被诊断为患有障碍之前预防性地递送。在另一个实施方案中，两种或更多种治疗在受试者已经发展或诊断为患有障碍之后递送。在一个实施方案中，当第二治疗的递送开始时，一种治疗的递送仍在进行，因此存在重叠。这有时在本文中称为“同时”或“同步递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前结束。在任一情况的实施方案中，由于组合施用，治疗更有效。例如，第二治疗更有效，例如，与在不施用第一治疗的情况下或与第一治疗相似的情况下施用第二治疗相比，施用较少的第二治疗可以观察到相同的效果，或者第二治疗在更大程度上减轻了症状。在一个实施方案中，递送使得与障碍相关的症状或其他参数的减少大于在递送一种治疗而不递送另一种治疗的情况下的观察结果。两种治疗的效果可以是部分加合的、完全加合的或大于加合的。递送可以使得所递送的第一治疗的效果在递送第二治疗时仍然可检测到。
在某些实施方案中，另外的试剂是第二抗体分子，例如不同于第一抗体分子的抗体分子。可以组合使用的示例性抗体分子包括但不限于如本文所述的抗体分子，例如表1C中的抗体分子。
在一个实施方案中，抗体分子与第二疗法组合施用以治疗或预防ANCA血管炎。
在一个实施方案中，抗体分子与小分子C5aR1拮抗剂(诸如阿瓦科潘或NDT9513727)组合施用。在一个实施方案中，抗体分子与高剂量类固醇(例如，泼尼松)组合施用。在一个实施方案中，抗体分子与免疫抑制剂(例如，环磷酰胺或利妥昔单抗)组合施用。
在一个实施方案中，抗体分子与表7中描述的药剂组合施用，例如以治疗表7中描述的障碍。
在一个实施方案中，抗体分子与泼尼松和/或环磷酰胺组合施用。在一个实施方案中，泼尼松以在0.2mg/kg和2mg/kg之间的剂量，例如在0.5mg/kg和1mg/kg之间的剂量施用，例如每天一次。在一个实施方案中，环磷酰胺以在0.2g和2g之间，例如在0.5g和1g之间的剂量施用，例如每天一次。
在一个实施方案中，抗体分子与利妥昔单抗
组合施用。利妥昔单抗是嵌合抗CD20单克隆抗体。在一个实施方案中，利妥昔单抗以在100mg/m2和500mg/m2之间，例如在200mg/m2和450mg/m2之间或在300mg/m2和400mg/m2之间的剂量静脉内施用，例如每周一次、每两周一次、每四周一次或每八周一次。
可以与本文所述的抗体分子或组合物组合使用以治疗或预防其他障碍的示例性疗法也在本文的“治疗或预防障碍的方法”部分中有所描述。
诊断的方法
在一些方面，本公开提供了一种用于在体外(例如，在生物学样品中，诸如，活检或血液样品)或体内(例如，在受试者体内成像)检测C5aR1的存在的诊断方法。所述方法包括：(i)使样品接触本文所述的抗体分子，或者将抗体分子施用于受试者；(任选地)(ii)使参考样品，例如对照样品(例如，对照生物学样品，诸如，活检或血液样品)或对照受试者接触本文所述的抗体分子；以及(iii)检测样品或受试者或者对照样品或受试者中的抗体分子与C5aR1之间的复合物形成，其中相对于对照样品或受试者而言，样品或受试者中的复合物形成的变化，例如统计学上显著的变化，表示样品中存在C5aR1。抗体分子可以用可检测物质直接或间接标记，以促进结合的或未结合的抗体的检测。合适的可检测物质包括各种酶、辅基、荧光物质、发光物质和放射性物质，如上文所述以及下文更详细地描述。
术语“样品”是指用于检测多肽(例如，C5aR1)或编码多肽的核酸的样品，包括但不限于细胞、细胞裂解物、蛋白质或细胞的膜提取物、体液(诸如血液)或组织样品(诸如活检)。
可以通过测量或显示结合至C5aR1的抗体分子或未结合的抗体分子来检测抗体分子与C5aR1之间的复合物形成。可以使用任何合适的检测测定法，并且常规检测测定法包括酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)或组织免疫组织化学。作为标记抗体分子的替代方式，C5aR1在样品中的存在可以通过竞争免疫测定法来测定，所述测定法利用可检测物质标记的标准品和未标记的抗体分子。在该测定法中，将生物学样品、标记的标准品和抗体分子组合起来，并且确定结合至未标记的结合分子的标记的标准品的量。样品中的C5aR1的量与结合至抗体分子的标记的标准品的量成反比。
本文所述的抗体分子可以用于诊断可以由本文所述的抗体分子治疗或预防的障碍。本文所述的检测或诊断方法可以与本文所述的其他方法组合使用，以治疗或预防本文所述的障碍。
实施例
实施例1：抗C5aR1抗体分子的开发
本实施例描述了抗C5aR1拮抗性抗体的开发。
产生了抑制(例如，防止)可溶性激动剂C5a与C5aR1的结合和/或信号传导的拮抗性抗体。简而言之，用相关抗原对小鼠进行免疫，然后产生杂交瘤并且查询杂交瘤库中的C5aR1特异性抗体，所述抗体显示出对C5a介导的C5aR1信号传导的拮抗活性，例如，在存在C5a的情况下导致钙动员的抑制和中性粒细胞的趋化性。
免疫
用不同的免疫原对小鼠进行免疫，所述免疫原包括C5aR1 DNA、C5aR1病毒样颗粒(VLP)和/或代表人C5aR1的N-末端区域和胞外环2(ECL2)的C5aR1肽。在野生型CD1小鼠和C5aR1敲除小鼠中进行免疫。通过流体动力尾静脉注射或皮内注射随后通过电穿孔进行DNA免疫。VLP免疫通过皮下注射在邻近注射部位使用佐剂进行。在脾收获前72和48小时通过尾静脉注射用VLP和/或C5aR1肽进行最终加强免疫。
随后的脾融合和杂交瘤筛选成功地鉴定了阻断C5aR1信号传导的功能性抗体。杂交瘤细胞系通过脾细胞与骨髓瘤融合配偶体的聚乙二醇融合来产生。将细胞铺板到384孔板中并生长2-3周。在生长后，在VLP ELISA中筛选对C5aR1和C5aR2具有反应性的上清液。对C5aR1具有特异性的克隆进行扩增，以进行超低温保存和RNA提取。进行RT-PCR以扩增抗体重链和轻链转录物，然后进行桑格测序。在序列鉴定后，使重组抗体表达、纯化，并且在一组正交测定法中测试它们阻止C5aR1信号传导的能力。
以下方法用于增加抗C5aR1抗体的数量和多样性：
1.DNA免疫与异源性C5aR1-VLP蛋白加强剂组合用于增加人C5aR1免疫反应。与蛋白质免疫相比，DNA免疫通常会引发较弱的免疫反应，因此预期C5aR1-VLP应增强反应。
2.小鼠脾细胞的下一代测序(NGS)用于鉴定通过杂交瘤筛选发现的抗体的同代克隆。由于杂交瘤筛选的深度有限，预期NGS会发现克隆变体，其中一些可以具有改善的功能或生物物理学性质。使克隆变体重组表达，并且将它们阻断C5aR1信号传导的能力与亲本分子进行比较。
3.另外对C5aR1敲除小鼠进行免疫，以降低同源小鼠C5aR1所施加的耐受性。虽然存在序列差异，但是人C5a可以结合至人和小鼠C5aR1二者，这表明两个物种之间的结构同源性强。
4.在DNA免疫期间使用遗传佐剂，包括编码IL-12a和CD40L的DNA，以增强对C5aR1的体液反应。
5.所有杂交瘤铺板和筛选均在384孔板中进行以增加通量。
针对位点I的抗体和针对位点II的抗体均针对它们抑制C5a与C5aR1结合的能力进行鉴定和选择。
体外杂交瘤筛选策略
使用高通量384孔基于VLP的ELISA来筛选对C5aR1具有反应性的杂交瘤上清液。简而言之，将C5aR1或C5aR2 VLP以30μg/mL的浓度固定至MaxiSorp ELISA板，并且在4℃下温育过夜。第二天早上，用1x PBS洗涤板3次，然后用100μL PBSA(1x PBS，含3％BSA)封闭板30分钟。在存在PBSA的情况下进行抗C5aR1抗体的连续滴定并且在室温下温育1小时。用PBSA洗涤板6次。使抗人HRP在PBSA中稀释，添加至所有孔中，并且在室温下温育45分钟。用PBS洗涤板6次。将TMB底物添加至所有孔中并且温育10分钟，然后添加终止溶液(0.1M硫酸)。在标准读板器上测量450nm处的吸光度。使用四参数曲线拟合来生成抗体滴定的EC50值(以nM为单位)。VLP ELISA的结果如下表5所示。
表5.通过VLP ELISA检测的抗体对C5aR1和C5aR2的反应性(EC50值以抗体的nM报告)
通过测量表达例如人C5aR1、人C5aR2、小鼠C5aR1的细胞以及空白对照转染的对照细胞的细胞表面结合来进行后续筛选以确保特异性。简而言之，对各种表达C5aR1的细胞系(瞬时表达的Expi293的细胞、稳定的C5aR1-U937细胞和从全血分离的中性粒细胞)进行细胞表面结合。简而言之，将在流动缓冲液(1x PBS，含2％胎牛血清)中稀释的抗体的滴定液与细胞一起在4℃下温育1小时。用流动缓冲液洗涤细胞两次。将抗人APC二抗在流动缓冲液中1:400稀释，并且与细胞一起温育30分钟。细胞用流动缓冲液洗涤两次并且重悬于100μL流动缓冲液中。荧光使用iQue Screen Plus流式细胞仪来测量。细胞结合测定法的结果显示于下表6中。
表6示例性抗C5aR1抗体与在Expi293细胞表面上瞬时表达的人C5aR1的结合。数值代表用100nM抗体染色的几何平均荧光强度。
通过蛋白A/G色谱法来纯化反应性克隆。使显示出特异性结合至人C5aR1的抗体重组表达，并且在不同的功能测定法中测试纯化的抗体的功能。
体外功能分析
中性粒细胞迁移至炎症部位的主要机制之一是通过C5a/C5adesArg梯度诱导的趋化性，它通过C5aR1信号传导来检测。因此，在趋化性测定法中评估抗C5aR1抗体阻断C5a诱导的中性粒细胞迁移的能力。该测定法涉及在由过滤器隔开的双室孔中的细胞迁移。将细胞和抑制剂施加于上室，趋化剂充满下室，从而引起细胞迁移至下室。抑制活性通过计算迁移的细胞数来评估。具体而言，将C5a的滴定液添加至下室的96孔transwell板中。将表达人C5aR1的细胞(C5aR1-U937细胞或人中性粒细胞)在存在或不存在拮抗剂的情况下温育，然后接种到transwell板的上室中。将细胞温育2小时。按照制造商的方案，使用CyQUANT细胞增殖试剂盒对迁移至下室的细胞进行定量。使用稳定表达C5aR1的经工程化的细胞以及使用人中性粒细胞来进行测定法。
胞内钙通过刺激GPCR来释放至细胞质中，并且作为GPCR信号传导的第二信使，通常用于定量GPCR激动作用和拮抗作用。因此，使用钙灵敏染料的钙通量测定法用于检测胞质的钙浓度变化。将细胞与酯化(非活性)钙染料一起温育。染料穿透细胞膜，一旦进入细胞内即变为活性形式。染料的活性形式在与胞内钙结合后发出荧光，荧光用于确定响应于C5a添加的C5aR1信号传导。具体而言，用Thermo Fisher的Fluo-4直接钙测定法试剂盒在37℃下对从全血分离的稳定的C5aR1-U937细胞或中性粒细胞进行染色1小时。然后，将抗体或拮抗剂与细胞一起温育30分钟。测量494nm处激发和516nm处发射的基础荧光15秒。将C5a添加至细胞中，并且在四分钟时间内测量荧光。C5a刺激前的基础读数和C5a刺激后的最大信号用于计算反应比。评估抗体效力在存在C5a的情况下抑制表达C5aR1的细胞中的胞内钙释放的能力。与趋化性测定法相似，使用稳定表达C5aR1的经工程化的细胞以及使用人中性粒细胞来进行钙通量测定法。
此外，还使用模拟钙通量测定法的GeneBLAzer报告测定法。GeneBLAzer测定法试剂盒和C5aR1细胞系可从Thermo Fisher(产品目录号K1544)商购获得。该测定法按照制造商的推荐进行。简而言之，将抗体或拮抗剂在37℃下温育30分钟。然后将C5a添加至细胞中并且在37℃下再温育4-5小时。然后添加β-内酰胺酶底物并且在室温下温育2小时。测量具有409/460(蓝色)和409/530(绿色)激发/发射的每个孔的荧光测量值。蓝绿比的增加与C5aR1活化成正比，并且用于计算每个孔中的细胞活化百分比。
在产生和筛选的抗体中，若干是使用GeneBLAzer测定法来评估的。与位点II抗体克隆11v2和329相比，靶向位点I的抗体克隆66和583在GeneBLAzer测定法中被观察到是高度有效的并且具有相似的活性(图2A-2D)。此外，在GeneBLAzer测定法中，抗体66(靶向位点I)和抗体79(靶向位点II)的组合优于每种抗体自身的活性(图3A-3C，这些图显示靶向抗体的位点I和位点II的组合可以对C5aR1拮抗作用具有加合或协同效应)。
体内筛选策略
在体外测定法中最有效地抑制C5aR1介导的信号传导的抗体将在临床前动物模型中进行评估。抗体将在药效动力学模型以及抗MPO诱导的坏死性和新月体肾小球肾炎(NCGN)疾病模型中进行评估。
静脉内施用C5a会导致血液中性粒细胞计数迅速减少，这在C5a施用后一分钟内可观察到。C5aR1的拮抗作用可以防止血液中性粒细胞水平的快速降低。预期在C5a挑战前施用抗C5aR1抗体会减少这些动物的中性粒细胞减少。鉴于人和啮齿动物C5aR1之间的同一性有限，使用野生型小鼠来评估靶向人C5aR1的治疗剂具有挑战性。事实上，文献中报道的抗体或临床开发中的小分子均未与小鼠C5aR1发生交叉反应。为了在啮齿动物中测试我们的先导抗体，我们计划采用两种不同的策略。第一种策略是通过使用具有多谱系人免疫细胞的人源化小鼠。给NGS或NSG-SGM3小鼠注射人CD34+干细胞，并且在12至16周内确认植入。植入物稳定12个月直到小鼠死于移植物抗宿主病。NGS-SGM3小鼠表达人IL3、GM-CSF和SCF，这有助于支持骨髓谱系和调控性T细胞的稳定植入。第二种策略是在人C5aR1转基因代替天然小鼠C5aR1的转基因小鼠中进行实验。为此，Visterra与Jackson Laboratories合作产生人C5aR1敲入小鼠。非人灵长类动物提供了研究先导抗体的药效动力学的另一种模型。
抗MPO IgG的被动转移可以在小鼠中诱导ANCA血管炎样疾病。在小鼠中施用抗MPOIgG导致它们产生泌尿异常(血尿、白蛋白尿和白细胞尿)、新月体肾小球肾炎和血管炎。注射脂多糖可以加重疾病严重度。Xiao等人(2014,J Am Soc Nephrol 25(2):p.225-31)此前已经证明阿瓦科潘的口服施用降低了人C5aR1转基因小鼠中的抗MPO NCGN的严重度。本文鉴定的抗体将在类似的模型中进行评估。
实施例2：表位作图
本实施例描述了从免疫分离的每种抗体的表位作图。
使用生物层干涉测量法对如实施例1中所述产生的一系列示例性抗C5aR1抗体进行表位作图。简而言之，对于每种抗体，将代表ECL2的生物素酰化肽、已进行酪氨酸硫酸化的N-末端和未进行酪氨酸硫酸化的N-末端固定在链霉亲和素生物传感器中。随后，将生物传感器暴露于10μg/mL的抗体，以检测抗体与固定肽的结合。表位作图研究的结果显示于表4中(“+”表示与所列出的肽结合；“-”表示不与所列出的肽结合)。
表4.示例性抗C5aR1抗体分子的C5aR1上的表位
结合的ECL2肽-mAb329共晶体与C5aR1的叠加产生329Fab-C5aR1复合物模型(图4A)，这表明在15个残基中，内部十个是C5aR1 ECL2残基，九个与Fab结构域接触。如图4B所示，与Fab E180和Y181相互作用最多的中心5个残基是核心表位，它们的Ala突变消除了mAb结合，而Y182、P183和P184的突变减少了结合。E180使大多数ES和HB与LCDR1残基相互作用。E179与HCDR2形成盐桥：K59，然而表位作图显示E179A突变不会降低抗体亲和力。
具有ECL2肽的mab 329模型显示，残基R35、H101、D191、S193、H194、E266、P267、S268、F272、L273、K276是抗体结合的最重要表位。抗体-肽模型的进一步观察记录于表8中。Fab-C5aR1模型抗体-受体界面增加了80％(580至
)。
根据晶体结构，以下划线表示的表位上的残基(如下文所示)分别是与抗体329和583的关键接触有关的残基。
mAb329
互补位残基：
a)VH:W33、H35、W47、Y50、K58、G97、D98、P100c、Y100d
b)VL:R24、S25、S26、Q27、S28、V30、H30a、S30b、N30c、G30d、Y32、G66、S67、G68、T69、D70、S91、T92、L93、V94、L96
C5aR1上的表位残基：
c)R35、H101、V176、V177、R178、E179、E180、Y181、F182、P183P184、K185、L187、D191、S193、H194、E266、P267、S268、F272、L273、K276
mAb583
互补位残基：
d)VH:A31、Y32、A33、S50、I51、S52、T53、G54、G55、N56、T57、Y58、Q97、R98、F99、S100
e)VL:H27d、S28e、N28、G29、N30、T31、Y32、K50、V51、S52、N53、S91、T92、H93、94、V95、P96、Y97
C5aR1上的表位残基：
T7、T8、P9、D10、Y11、G12、H13、Y14、D15、D16、K17、D18
表8.ECL2与mAb 329之间的界面的结构描述
位点1和位点II mAb 583、11、336、329和66表位图
T8和D10的Ala置换适度降低了亲和力，而Y11和D15则消除了mAb结合。在Y11处可以耐受Phe置换，但在G12处为酸性并且该处的酸性氨基酸消除了结合。N17或D17P的N-糖基化也消除了mAb结合。可以耐受N5聚糖，但是不能耐受串联糖基化(N5和N17)。mAb核心表位是T8-G12，但是D15-D18中存在的氨基酸的性质会影响其结合。mAb583的Ala置换的结果显示于图5A中。583的表位作图显示了跨越9个氨基酸的非连续核心表位。克隆583此前被表征为N-末端结合抗体，该抗体不需要在Y11和Y14位置硫酸化。数据显示突变T8A和D10A使结合适度减少。突变Y11A消除了结合。另外，与此前的数据一致，Y11F不消除结合，这证实不需要酪氨酸硫酸化。突变G12A/T是可耐受的，而G12E/D则消除结合，这与对食蟹猕猴和恒河猴的交叉反应性缺乏一致。第13和14位的突变是可耐受的，而D15的突变则消除结合，并且K17N的聚糖插入也消除结合。核心表位似乎定位于T8–G12附近，另外还有来自D15–D18的贡献。
Ab66的ala置换突变的结果如图5B所示。克隆66此前被表征为位点I结合剂，其结合依赖于第11Y和/或14Y位的酪氨酸硫酸化。诱变数据证实，Y11和Y14对结合至关重要；然而，仅需要第14位硫酸化，因为突变Y11F不影响结合，而Y14F则消除结合。丙氨酸扫描清晰地表明，核心表位跨越从D10至Y14的5个氨基酸。应该注意的是，保持克隆66结合的唯一非人物种是狒狒，它是保持DYGHY基序的唯一NHP。食蟹猕猴和恒河猴含有G12E，它消除了结合。
肽表位作图数据表明，克隆11、329和336都结合至从残基R175至C188的环状ECL2肽。然而，是否与ECL1或ECL3进行了另外的接触仍未知。诱变数据未显示与ECL1或ECL3的任何接触。ECL1上的突变W102A确实消除了与所有位点II抗体的结合；然而，该残基有助于ECL2构象，并且结合的丧失可能是由于ECL2基部的支持作用，而不是与互补位的直接结合接触。数据在图5C-5E中突出显示。
克隆11的核心表位来自E180–P183；克隆329的核心表位来自E180–P184；克隆336的核心表位来自R178-P183。C188A消除所有克隆的结合，因为它与ECL1形成对ECL2构象很重要的规范二硫键。另外，在C5a结合前庭附近引入N-聚糖不影响位点II结合。核心表位从表面的突出和前庭附近聚糖的耐受性表明，克隆11、329和336可以不直接阻断C5a结合前庭。克隆11、329和336的数据在图5F中突出显示。
实施例3：结合至人中性粒细胞的抗体
本实施例描述了C5aR1抗体与人中性粒细胞上的C5aR1的结合。
测试如实施例1中所述产生的示例性抗C5aR1抗体与人中性粒细胞的结合。简而言之，超低温保存的人中性粒细胞从Asarte Biologics获得。对在10-7.5至10-12M范围内的抗C5aR1抗体的半对数滴定进行细胞表面结合和流式细胞术。如图6所示，与同种型对照相比，本文产生的抗C5aR1抗体显示出与人中性粒细胞的剂量依赖性结合。克隆66和329显示出最高水平的中性粒细胞结合。克隆332和335显示出中等水平的中性粒细胞结合，相比之下，克隆335则显示出最低水平的中性粒细胞结合。
实施例4：抗C5aR1抗体对Gα信号传导的抑制。
本实施例描述了C5aR1抗体对Gα信号传导的抑制。
如实施例1中所述，使用GeneBLAzer测定法来筛选如实施例1中所述产生的示例性抗C5aR1抗体针对人C5aR1的拮抗剂活性。简而言之，将细胞与10nM抗体一起预温育，然后添加10nM C5a。使用BLA底物来测量C5a-C5aR1信号传导的β-内酰胺酶表达的经工程化的诱导，并且计算蓝色和绿色荧光的比率。如图7所示，与参考抗体或阿瓦科潘相比，本文产生的许多抗C5aR1抗体显示出相当的(例如，克隆322、402、365、603、210、511、518、549、553、556和584)或改善的(例如，克隆11v2、329、330、336、429、430、453、465、507、541和583)C5aR1的拮抗作用。
实施例5：抗C5aR1抗体对趋化性的抑制
该实施例描述了C5aR1拮抗性抗体对C5a诱导的趋化性的抑制。
在本实施例中，示例性抗C5aR1抗体的功能活性通过测量它们对细胞趋化性的影响来评估，已知细胞趋化性由C5aR1活性诱导。
在趋化性测定法中评估抗C5aR1抗体阻断C5a诱导的中性粒细胞迁移的能力。该测定法涉及在由过滤器隔开的双室孔中的细胞迁移。将细胞和抑制剂施加于上室，趋化剂充满下室，从而引起细胞迁移至下室。抑制活性通过计算迁移的细胞数来评估。具体而言，将C5a的滴定液添加至下室的96孔transwell板中。将表达人C5aR1的细胞(C5aR1-U937细胞或人中性粒细胞)在存在或不存在拮抗剂的情况下温育，然后接种到transwell板的上室中。将细胞温育2小时。按照制造商的方案，使用CyQUANT细胞增殖试剂盒对迁移至下室的细胞进行定量。使用稳定表达C5aR1的经工程化的细胞以及使用人中性粒细胞来进行测定法。
在第一实验中，在不存在抗体(拮抗剂)的情况下或在存在1、10或100nM抗体(拮抗剂)的情况下，将C5aR1-U937细胞接种到96孔Transwell板的上室中。下室含有在10-6至10-9.5M范围内的C5a半对数滴定。如图8A-8F所示，示例性抗C5aR1抗体通常以剂量依赖性方式抑制细胞趋化性，对于克隆11v2、329和583检测到最强作用。
在第二实验中，在不存在拮抗剂的情况下和在存在1、10或100nM拮抗剂的情况下，将人中性粒细胞接种到96孔Transwell板的上室中。下室含有在10-6至10-9.5M范围内的C5a半对数滴定。如图9A-9D所示，示例性抗C5aR1抗体通常以剂量依赖性方式抑制人中性粒细胞趋化性，对于克隆329检测到最强作用。
在第三设置中，研究了克隆66、11、329、336v2、583和322的组合，以检测C5a诱导的趋化性的抑制。图10A-10I显示了抗C5aR1抗体克隆的不同组合对趋化性的抑制。观察到位点I和位点II抗体的组合导致趋化性的协同抑制。
实施例6：抗C5aR1抗体的功能表征
本实施例描述了在存在C5a的情况下C5aR1抗体产生的钙通量。
评估如实施例1中所述产生的示例性抗C5aR1抗体克隆329的抑制C5aR1信号传导的能力。测试了克隆11v2、329和583抑制C5a诱导的钙外流的能力。图11A-11C显示了在U937细胞中C5aR1抗体对C5a诱导的钙外流的抑制。图12A-12C显示了在人中性粒细胞中C5aR1抗体对C5a诱导的钙外流的抑制。
在一项实验中，如实施例1所述，在GeneBLAzer测定法中检查抗体329。如图13A所示，抗体329以剂量依赖性方式抑制C5aR1信号传导。在第二实验中，在C5aR1-U937细胞中测量抗体329抑制C5a诱导的钙通量的能力。如图13B的下图所示，抗体329以剂量依赖性方式抑制C5a诱导的钙通量。
实施例7：抗C5aR1抗体与C5aR1的小分子抑制剂的组合
将如实施例1中所述产生的靶向位点II的示例性抗C5aR1抗体与阿瓦科潘(变构小分子C5aR1抑制剂)组合进行测试。如实施例1所述，使用GeneBLAzer测定法来评估C5aR1信号传导。如图14A-14C所示，与单独的阿瓦科潘相比，抗位点II抗体329和阿瓦科潘的组合在阻断C5aR1活性方面具有更大的效力。
实施例8：抗C5aR1抗体的组合对Gα信号传导的抑制
本实施例描述了通过位点I抗体和位点II抗体的组合以及位点I-位点II双互补位抗体对C5a介导的Gα信号传导的抑制来进行Gα信号传导的抑制。
如实施例4所述，使用Gene BLAzer测定法来测试靶向位点I和位点II的抗C5aR1抗体(克隆583、克隆11、克隆329和克隆336)对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制。
在第一设置中，在GeneBLAzer测定法中对分别结合至位点I和位点II的抗体进行测试，如实施例1所述。如图15A-15C所示，与单独的任一抗体相比，抗位点I抗体66和抗位点II抗体329的组合在阻断C5aR1活性方面具有更大的效力。
在第二实验中，在细胞结合测定法中测试位点II抗体329与位点I抗体66和583中的每个的组合。在C5aR1-U937细胞中，抗体以单一药剂或与位点I和位点II抗体组合进行评估。如图16A-16B所示，与单独的抗体或同种型对照(HYHEL10)相比，位点I抗体与位点II抗体的每种组合导致饱和水平增加，这表明位点I和位点II抗体的组合引起C5aR1的位点I和位点II的共接合。
在第三实验中，评估位点I和位点II抗体的组合抑制C5aR1-U937细胞中的钙通量的能力。如图17A-17C所示，位点I抗体66和位点II抗体329各自作为单一药剂以剂量依赖性方式抑制钙通量。与单一药剂相比，抗体66和329的组合似乎以更大程度诱导钙通量抑制。
在第四实验中，评估位点I和位点II抗体的组合抑制趋化性的能力。如图18A-18C所示，位点I抗体583和位点II抗体329各自作为单一药剂以剂量依赖性方式抑制趋化性。
在第五设置中，IgG4 scFv抗体包含两个不同可变区，能够结合C5aR1上的两个不同的表位–第一表位结合至位点I，第二表位结合至位点II，所述抗体用于使用GeneBLAzer测定法对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制进行分析。scFv连接至抗体的重链。图19A-图19B显示了作为双互补位抗体对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制。
在第六设置中，IgG4 scFv抗体包含两个不同可变区，能够结合C5aR1上的两个不同的表位–一个表位结合至位点I，第二表位结合至位点II，所述抗体用于在U937细胞中使用GeneBLAzer测定法对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制进行分析。scFv连接至抗体的轻链。图19C-图19E显示了作为双互补位抗体对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制。
与单一药剂相比，抗体和双互补位抗体的组合以更大程度抑制C5aR1介导的Gα信号传导、趋化性和钙通量。
实施例9：抗C5aR1双互补位抗体对趋化性的抑制
本实施例描述了一种使用位点I和位点II抗体的组合以及位点I–位点II双互补位抗体对C5a趋化性进行抑制的方法。
如实施例5所述，在U937细胞中，在存在浓度增加的C5-α的情况下，使用Geneblaze测定法来测试靶向位点I和位点II的抗C5aR1抗体(克隆583、克隆11、克隆329和克隆336)对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制。在一些实施方案中，包含scFv的双互补位抗体连接至抗体的轻链(例如，329(L)-583-scFv)。在一些实施方案中，包含scFv的双互补位抗体连接至抗体的重链(例如，329(H)-583-scFv)。图20A-图20E显示了作为双互补位抗体对C5aR1介导的Gα信号传导的抑制。
在第二设置中，在存在浓度增加的C5-α的情况下，分析克隆583和克隆329的组合对C5aR1介导的趋化性的抑制。图20E-图20G显示了作为抗体混合物对C5aR1介导的趋化性的抑制。
据观察，靶向位点I和位点II的双互补位抗体和抗体混合物提供了对C5aR1介导的趋化性的强烈抑制。
实施例10：小鼠中性粒细胞减少的体内抑制
本实施例描述了与阿瓦科潘相比，抗C5aR1抗体对小鼠中性粒细胞减少的抑制方法。
人C5aR1转基因小鼠从Jackson Laboratories获得。用100μg/kg hC5a挑战hC5aR1小鼠。小鼠用表9中列出的指定剂量的抗体进行治疗。
表9：用于分析抗C5aR1拮抗性抗体对小鼠中性粒细胞减少的影响的剂量和抗体。“bp”表示双互补位。
在抗体注射前和抗体静脉内注射后1分钟、5分钟和2小时采集血液。图21A-21C显示了在不同抗体注射后CD11b的表达百分比。据观察，在小鼠中进行抗体注射后中性粒细胞减少得以减少。
实施例11：双互补位抗C5aR1抗体
与靶向C5aR1的标准单克隆抗体相比，对位点I抗体和位点II抗体的组合以及接合位点I和位点II的双互补位抗体进行功能测试。这些实验的数据表明，两个全长IgG分子可以同时接合C5aR1。此外，与亲本mAb相比，位点I和位点II抗体的混合物以及靶向位点I和位点II抗体的双互补位抗体在阻断C5aR1信号传导方面更有效(图22A-22C)。与亲本mAb相比，靶向位点I和位点II抗体的双互补位抗体在阻断C5aR1信号传导方面更有效(图22A-22B和22D)。当使用两个位点I或两个位点II抗体时，未观察到这种效力的改善。因此，数据表明，与靶向一个位点的单特异性抗体相比，针对位点I-位点II的双互补位抗体将是C5aR1信号传导的更有效抑制剂。
以引用的方式并入
本文提及的所有出版物、专利和登录号据此以引用的方式整体并入，正如每个单独的出版物或专利被具体地和单独地指示为以引用的方式并入。
等同物
虽然已经讨论了本发明的特定实施方案，但是上述说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求书后，本发明的很多变化对于本领域的技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应通过对权利要求书、以及它们的等同物的全部范围、和说明书、以及这些变化的引用来确定。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包括：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955。
2.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452。
3.如权利要求2所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
4.如权利要求3所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的氨基酸残基T8-G12。
5.如权利要求3所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的残基T8、D10、Y11、Y14和/或D15。
6.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，
其中所述VH与SEQ ID NO:481-541中的任一者具有至少80％的同一性；并且
其中所述VL与SEQ ID NO:542-600中的任一者具有至少70％的同一性。
7.一种能够结合至补体C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:656；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:776；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:896；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:715，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:835，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:955。
8.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:1456；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:1457；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:1458；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:1459，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:1460，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:1461。
9.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含与SEQ ID NO:536具有至少80％的同一性；并且
其中所述VL包含与SEQ ID NO:595具有至少70％的同一性。
10.如权利要求7至9中任一项所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:536，并且所述VL包含SEQ ID NO:595。
11.一种能够结合至补体C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:603；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:723；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:843；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:663，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:783，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:903。
12.如权利要求11所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:483，并且所述VL包含SEQ ID NO:543。
13.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:611；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:731；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:851；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:671，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:792，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:911。
14.如权利要求13所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:491，并且所述VL包含SEQ ID NO:551。
15.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包括：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912。
16.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ ID NO:1450。
17.如权利要求16所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基R175-G189。
18.如权利要求17所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P183。
19.如权利要求17所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P184。
20.如权利要求17所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E178-P183。
21.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:612；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:732；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:852；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:672，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:792，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:912。
22.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:1462；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:1463；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:1464；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:1465，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:1466，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:1467。
23.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其与SEQ ID NO:612相差不超过1或2个氨基酸残基；
ii.HCDR2，其与SEQ ID NO:732相差不超过1或2个氨基酸残基；以及
iii.HCDR3，其与SEQ ID NO:852相差不超过1或2个氨基酸残基；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其与SEQ ID NO:672相差不超过1或2个氨基酸残基，
ii.LCDR2，其与SEQ ID NO:792相差不超过1或2个氨基酸残基，以及
iii.LCDR3，其与SEQ ID NO:912相差不超过1或2个氨基酸残基。
24.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含与SEQ ID NO:492具有至少80％的同一性；并且
其中所述VL包含与SEQ ID NO:552具有至少70％的同一性。
25.如权利要求21至24中任一项所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:492，并且所述VL包含SEQ ID NO:552。
26.一种能够结合至C5aR1的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:602；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:722；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:842；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:662，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:782，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:902。
27.如权利要求26所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:482，并且所述VL包含SEQ ID NO:542。
28.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:617；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:737；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:857；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:677，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:797，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:917。
29.如权利要求28所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:497，并且所述VL包含SEQ ID NO:557。
30.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子减少(例如，抑制或阻断)C5a至C5aR1的局部富集。
31.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子以小于约100nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。
32.如权利要求31所述的抗体分子，其中所述抗体分子以在10pM和50nM之间的KD结合至C5aR1。
33.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子降低C5a诱导的趋化性。
34.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子能够结合至中性粒细胞。
35.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
36.一种能够结合至C5aR1的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上，包含SEQ ID NO:1450；并且
其中所述第二表位在C5aR1的位点I上，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452。
37.如权利要求36所述的多特异性抗体分子，其中所述第一免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1450中的氨基酸残基R175-G189。
38.如权利要求36所述的多特异性抗体分子，其中所述第二免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
39.如权利要求36所述的多特异性抗体分子，
其中所述第一免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述第一免疫球蛋白可变区包含：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述第二免疫球蛋白可变区包含：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955。
40.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；
其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792，所述LCDR3包含SEQ IDNO:912；
其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955。
41.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；
其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1462，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1463，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1464，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1465，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1466的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1467；
其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1456，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1457，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1458，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1459，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1460，所述LCDR3包含SEQID NO:1461。
42.如权利要求36至41中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体是双特异性或双互补位抗体。
43.如权利要求42所述的多特异性抗体分子，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段和对所述第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。
44.如权利要求43所述的多特异性抗体，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的scFv或其片段。
45.如权利要求43所述的多特异性抗体，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。
46.如权利要求36至45中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子降低C5a诱导的趋化性。
47.如权利要求36至46中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子能够结合至中性粒细胞。
48.如权利要求36至47中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，任选地还包含药学上可接受的载剂或赋形剂。
50.一种组合，所述组合包含如权利要求1至48中任一项所述的抗体分子，以及第二治疗剂。
51.如权利要求50所述的组合，其中所述第二治疗剂包括小分子(例如，阿瓦科潘)。
52.如权利要求50所述的组合，其中所述第二治疗剂包括第二抗体分子。
53.如权利要求52所述的组合，其中所述第二抗体分子是如权利要求1至48中任一项所述的抗体分子。
54.如权利要求53所述的组合，其中所述第二抗体分子是抗体3C5、7F3或7h3。
55.一种核酸分子，所述核酸分子包含编码如权利要求1至48中任一项所述的抗体分子的核苷酸序列。
56.一种载体，所述载体包含如权利要求55所述的核酸分子。
57.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如权利要求55所述的核酸分子或如权利要求58所述的载体。
58.一种产生抗C5aR1抗体分子的方法，所述方法包括在允许产生抗体分子的条件下培养如权利要求57所述的宿主细胞，从而产生所述抗体分子。
59.如权利要求58所述的方法，还包括分离所述抗体分子。
60.一种治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至48中任一项所述的抗体分子、如权利要求49所述的药物组合物或如权利要求50至54中任一项所述的组合施用于有需要的受试者，从而治疗所述障碍。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述障碍是C5aR1相关性(例如，与C5aR1活化相关)障碍。
62.如权利要求60或61所述的方法，其中所述障碍自身免疫性疾病。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述障碍是类风湿性关节炎。
64.如权利要求60或61所述的方法，其中所述障碍是肾脏疾病。
65.如权利要求60或61所述的方法，其中所述障碍是ANCA血管炎或狼疮。
66.如权利要求60或61所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
67.如权利要求60至66中任一项所述的方法，还包括将第二治疗剂施用于所述受试者。
68.一种调节(例如，降低)C5aR1活性的方法，所述方法包括使细胞或有需要的受试者接触有效量的如权利要求1至48中任一项所述的抗体分子、如权利要求49所述的药物组合物或如权利要求50至54中任一项所述的组合，从而调节(例如，降低)所述C5aR1活性。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述C5aR1活性在体外、离体或体内调节。
Claims (71)
1.一种能够结合至5a受体1的补体成分(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，
其中所述VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，它们中的每个分别地与表2A中描述的VH的HCDR1、HCDR2和HCDR3相差不超过1、2、3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性，并且/或者
其中所述VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，它们中的每个分别地与表2B中描述的VL的LCDR1、LCDR2和LCDR3相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性。
2.一种能够结合至C5aR1(例如，人C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含
(i)HCDR1，其包含与SEQ ID NO:601-661中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；
(ii)HCDR2，其包含与SEQ ID NO:721-781中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；并且/或者
(iii)HCDR3，其包含与SEQ ID NO:841-901中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；并且/或者
其中所述VL包含：
(i)LCDR1，其包含与SEQ ID NO:662-720中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列，
(ii)LCDR2，其包含与SEQ ID NO:782-840中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列；并且/或者
(iii)LCDR3，其包含与SEQ ID NO:902-960中的任一者的氨基酸序列相差不超过1、2、或3个氨基酸残基，或具有至少85％、90％、95％、99％或100％的同一性的氨基酸序列。
3.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包括：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
4.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点I上的表位，其中所述位点I上的表位包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基。
5.如权利要求4所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
6.如权利要求5所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的氨基酸残基T8-G12。
7.如权利要求5所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1449或SEQ IDNO:1452中的氨基酸残基T8、D10、Y11、Y14和/或D15。
8.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，
其中所述VH与SEQ ID NO:481-541中的任一者的氨基酸序列具有至少80％的同一性；并且
其中所述VL与SEQ ID NO:542-600中的任一者的氨基酸序列具有至少70％的同一性。
9.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
10.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:1456的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:1457的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:1458的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:1459的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:1460的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:1461的氨基酸序列。
11.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含与SEQ ID NO:536的氨基酸序列具有至少80％的同一性的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含与SEQ ID NO:595的氨基酸序列具有至少70％的同一性的氨基酸序列。
12.如权利要求9至11中任一项所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:536的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列。
13.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:603的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:723的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:843的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:663的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:783的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:903的氨基酸序列。
14.如权利要求13所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:543的氨基酸序列。
15.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:611的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:731的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:851的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:671的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:911的氨基酸序列。
16.如权利要求15所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:551的氨基酸序列。
17.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子与C5aR1抗体分子竞争，所述抗体分子包括：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列。
18.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，其中所述抗体分子结合至C5aR1的位点II上的表位，其中所述位点II上的表位包含SEQ ID NO:1450的氨基酸残基。
19.如权利要求18所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基R175-G189。
20.如权利要求19所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P183。
21.如权利要求19所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E180-P184。
22.如权利要求19所述的抗体分子，其中所述抗体分子结合至SEQ ID NO:1448中的氨基酸残基E178-P183。
23.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列。
24.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:1462的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:1463的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:1464的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:1465的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列。
25.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含与SEQ ID NO:612相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含与SEQ ID NO:732相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含与SEQ ID NO:852相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含与SEQ ID NO:672相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含与SEQ ID NO:792相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含与SEQ ID NO:912相差不超过1或2个氨基酸残基的氨基酸序列。
26.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含与SEQ ID NO:492的氨基酸序列具有至少80％的同一性的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含与SEQ ID NO:552的氨基酸序列具有至少70％的同一性的氨基酸序列。
27.如权利要求23至26中任一项所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:492的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:552的氨基酸序列。
28.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:602的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:722的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:842的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:662的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:782的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:902的氨基酸序列。
29.如权利要求28所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:542的氨基酸序列。
30.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的抗体分子，所述抗体分子包含VH和/或VL，
其中所述VH包含：
i.HCDR1，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；
ii.HCDR2，其包含SEQ ID NO:737的氨基酸序列；以及
iii.HCDR3，其包含SEQ ID NO:857的氨基酸序列；并且
其中所述VL包含：
i.LCDR1，其包含SEQ ID NO:677的氨基酸序列，
ii.LCDR2，其包含SEQ ID NO:797的氨基酸序列，以及
iii.LCDR3，其包含SEQ ID NO:917的氨基酸序列。
31.如权利要求30所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:557的氨基酸序列。
32.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子减少(例如，抑制或阻断)C5a至C5aR1的局部富集。
33.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子以小于约100nM的解离常数(KD)结合至C5aR1。
34.如权利要求33所述的抗体分子，其中所述抗体分子以在10pM和50nM之间的解离常数(KD)结合至C5aR1。
35.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子降低C5a诱导的趋化性。
36.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子能够结合至中性粒细胞。
37.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
38.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上，包含SEQ ID NO:1450的氨基酸残基；并且
其中所述第二表位在C5aR1的位点I上，包含SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452的氨基酸残基。
39.如权利要求38所述的多特异性抗体分子，其中所述第一免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1450中的氨基酸残基R175-G189。
40.如权利要求38所述的多特异性抗体分子，其中所述第二免疫球蛋白可变区结合至SEQ ID NO:1449或SEQ ID NO:1452中的氨基酸残基T8-D18。
41.如权利要求38所述的多特异性抗体分子，
其中所述第一免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述第一免疫球蛋白可变区包含：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区与C5aR1抗体分子竞争，所述第二免疫球蛋白可变区包含：
HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
42.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；
其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:612的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:732的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:852的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:672的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；
其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:656的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:776的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:715的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:835的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:955的氨基酸序列。
43.一种能够结合至补体成分5a受体1(C5aR1)的多特异性抗体分子，其中所述多特异性抗体分子包含：
结合至第一表位的第一免疫球蛋白可变区和结合至第二表位的第二免疫球蛋白可变区，
其中所述第一表位在C5aR1的位点II上；
其中所述第一免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1462的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1463的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1464的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1465的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:792的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列；
其中所述第二表位在C5aR的位点I上；并且
其中所述第二免疫球蛋白可变区包含：HCDR1、HCDR2和HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1456的氨基酸序列，所述HCDR2包含SEQ ID NO:1457的氨基酸序列，所述HCDR3包含SEQ ID NO:1458的氨基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1459的氨基酸序列，所述LCDR2包含SEQ ID NO:1460的氨基酸序列，所述LCDR3包含SEQ ID NO:1461的氨基酸序列。
44.如权利要求38至43中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体是双特异性或双互补位抗体。
45.如权利要求44所述的多特异性抗体分子，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段和对所述第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。
46.如权利要求45所述的多特异性抗体，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第一表位具有结合特异性的scFv或其片段。
47.如权利要求45所述的多特异性抗体，其中所述双特异性或双互补位抗体分子包含对所述第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。
48.如权利要求38至47中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子降低C5a诱导的趋化性。
49.如权利要求38至48中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子能够结合至中性粒细胞。
50.如权利要求38至49中任一项所述的多特异性抗体分子，其中所述抗体分子不结合至或基本上不结合至C5aR2或其他GPCR。
51.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，任选地还包含药学上可接受的载剂或赋形剂。
52.一种组合，所述组合包含如权利要求1至50中任一项所述的抗体分子，以及第二治疗剂。
53.如权利要求52所述的组合，其中所述第二治疗剂包括小分子(例如，阿瓦科潘)。
54.如权利要求52所述的组合，其中所述第二治疗剂包括第二抗体分子。
55.如权利要求54所述的组合，其中所述第二抗体分子是如权利要求1至50中任一项所述的抗体分子。
56.如权利要求55所述的组合，其中所述第二抗体分子是抗体3C5、7F3或7h3。
57.一种核酸分子，所述核酸分子包含编码如权利要求1至50中任一项所述的抗体分子的核苷酸序列。
58.一种载体，所述载体包含如权利要求57所述的核酸分子。
59.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如权利要求57所述的核酸分子或如权利要求58所述的载体。
60.一种产生抗C5aR1抗体分子的方法，所述方法包括在允许产生抗体分子的条件下培养如权利要求59所述的宿主细胞，从而产生所述抗体分子。
61.如权利要求60所述的方法，还包括分离所述抗体分子。
62.一种治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至50中任一项所述的抗体分子、如权利要求51所述的药物组合物或如权利要求52至56中任一项所述的组合施用于有需要的受试者，从而治疗所述障碍。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述障碍是C5aR1相关性(例如，与C5aR1活化相关)障碍。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中所述障碍自身免疫性疾病。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述障碍是类风湿性关节炎。
66.如权利要求62或63所述的方法，其中所述障碍是肾脏疾病。
67.如权利要求62或63所述的方法，其中所述障碍是ANCA血管炎或狼疮。
68.如权利要求62或63所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
69.如权利要求62至68中任一项所述的方法，还包括将第二治疗剂施用于所述受试者。
70.一种调节(例如，降低)C5aR1活性的方法，所述方法包括使细胞或有需要的受试者接触有效量的如权利要求1至50中任一项所述的抗体分子、如权利要求51所述的药物组合物或如权利要求52至56中任一项所述的组合，从而调节(例如，降低)所述C5aR1活性。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述C5aR1活性在体外、离体或体内调节。
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