JP2023510844A - Ｃ５ａｒ１に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents

Ｃ５ａｒ１に対する抗体分子およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023510844A
JP2023510844A JP2022542700A JP2022542700A JP2023510844A JP 2023510844 A JP2023510844 A JP 2023510844A JP 2022542700 A JP2022542700 A JP 2022542700A JP 2022542700 A JP2022542700 A JP 2022542700A JP 2023510844 A JP2023510844 A JP 2023510844A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody molecule
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022542700A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021146320A5 (ja
Inventor
カルシク ビスワナサン，
ブライアン ブース，
ブーパシー ラマクリシュナン，
アンドリュー ウーラコット，
グレゴリー バブコック，
ザッカリー シュリバー，
Original Assignee
ビステラ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビステラ， インコーポレイテッド filed Critical ビステラ， インコーポレイテッド
Publication of JP2023510844A publication Critical patent/JP2023510844A/ja
Publication of JPWO2021146320A5 publication Critical patent/JPWO2021146320A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ｃ５ａＲ１に特異的に結合する抗体分子が開示される。抗体分子を使用して、例えばＡＮＣＡ－血管炎などの障害を治療、予防、および／または診断することができる。本発明は特に、Ｃ５ａＲ１に対する特異性が増加した抗Ｃ５ａＲ１抗体、およびＣ５ａとその受容体に関連した疾患または障害、例えばＡＮＣＡ－血管炎、ＣＯＶＩＤ－１９、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、Ａ型インフルエンザ、定型的溶血性尿毒症症候群、加齢黄斑変性、リウマチ性関節炎、敗血症、重度熱傷、抗リン脂質症候群、喘息、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、および慢性閉塞性肺疾患などの有効な治療における当該抗体の治療的用途を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，５４４号に対する優先権を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ：Ａｎｔｉ－ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ）関連血管炎（ＡＡＶ：ＡＮＣＡ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）は、小血管と中血管の炎症および破壊、ならびにミエロペルオキシダーゼに対する循環抗体の存在（ＭＰＯ－ＡＮＣＡ）またはプロテナーゼ３に対する循環抗体の存在（ＰＲ３－ＡＮＣＡ）を特徴とする自己免疫性疾患である。ＡＡＶは様々な器官に影響を及ぼすが、腎臓が一番多く、７５％を超える患者が急速に進行する糸球体腎炎を特徴とする。強力なアナフィラトキシンである補体成分５ａ（Ｃ５ａ）は、ＡＮＣＡ－血管炎などのＩＩＩ型過敏症によって誘発される炎症性疾患における重要な誘発因子である好中球の走化性と活性化を促進する。
ＡＮＣＡ－血管炎や、類似の疾患メカニズムを共有する他の障害をはじめとする、Ｃ５およびその受容体、例えば補体成分５受容体１（Ｃ５ａＲ１：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）に関連する様々な障害を治療、予防および診断するための新たな方法を開発する必要性がある。
本発明は特に、Ｃ５ａＲ１に対する特異性が増加した抗Ｃ５ａＲ１抗体、およびＣ５ａとその受容体に関連した疾患または障害、例えばＡＮＣＡ－血管炎、ＣＯＶＩＤ－１９、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、Ａ型インフルエンザ、定型的溶血性尿毒症症候群、加齢黄斑変性、リウマチ性関節炎、敗血症、重度熱傷、抗リン脂質症候群、喘息、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、および慢性閉塞性肺疾患などの有効な治療における当該抗体の治療的用途を提供する。本明細書に記載されるように、本発明は部分的には、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび／または部位ＩＩ上の特定領域に結合し、Ｃ５ａＲ２または任意の他のＧタンパク質共役受容体に対する交差反応性が顕著に低下した新規の抗Ｃ５ａＲ１特異的抗体の特定に基づくものである。特に本発明の抗Ｃ５ａＲ１抗体は、Ｃ５ａＲ１に対する高い結合アフィニティ（例えば、５０ｎＭ未満のＫＤ）を有し、Ｃ５ａＲ２との交差反応性が最小限であることを特徴とする。本発明のＣ５ａＲ１－抗体は、高濃度のＣ５ａの存在下でのＣ５ａＲ１のシグナル伝達を強力に阻害することが可能であり、非常に意義深い。結果として、他の抗Ｃ５ａＲ１抗体またはＣ５ａ－抗体と比較して低用量で本発明のＣ５ａＲ１－抗体を使用して、治療効果を実現することが可能である。これは、本明細書に記載されるように、先行技術の抗体と比較して、機能的アッセイにおいて驚くほど高い効力が観察されたことにより実証される。さらに、本発明の非常に強力な部位Ｉ Ｃ５ａＲ１抗体は、部位Ｉに関して互いに競合し、本発明の非常に強力な部位ＩＩ Ｃ５ａＲ１抗体は、部位ＩＩに対して互いに競合する。さらに本発明は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩの両方を標的化することによって、Ｃ５ａＲ１および／またはＣ５ａのシグナル伝達を阻害する方法および組成物を提供する。部位Ｉおよび部位ＩＩを同時標的化することによって、阻害活性が著しく強化される。例えば二つの部位ＩＩ抗体または二つの部位ＩＩ抗体の組み合わせではなく、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせ、または二特異性抗体（例えば二パラトープ性）が、著しく活性を強化する。本発明の抗Ｃ５ａＲ１抗体は、特にＡＮＣＡ－血管炎などの補体介在性の疾患または障害の有望で強力な治療法となる。
Ｃ５ａ－Ｃ５ａＲ１の系は、局所部位への好中球の誘引を妨害し、好中球の活性化を阻害し、ならびに血管の破壊を阻害するための治療介入にとって非常に興味深い系である。本明細書に開示される組成物および方法は、Ｃ５ａＲ１アンタゴニストを投与する工程を含んでもよく、ならびに当該治療法を必要とする対象を治療する方法も含み得る。
一つの態様では、本明細書に開示される配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および／または本明細書に開示される配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が本明細書に記述される。
一つの態様では、本明細書において、重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表２Ａに記述されるＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有しており、および／または当該ＶＬは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表２Ｂに記述されるＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３とは１、２、３アミノ酸残基以下で異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有する。
一部の実施形態では、ＶＨは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表１Ａに記述されるＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有する。
一部の実施形態では、ＶＨは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表３Ａに記述されるＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有する。
一部の実施形態では、ＶＬは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表１Ｂに記述されるＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有する。
一部の実施形態では、ＶＬは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表３Ｂに記述されるＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有する。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトのＣ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、（ｉ）配列番号６０１～６６１のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号７２１～７８１のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および／または（ｉｉｉ）配列番号８４１～９０１のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、および／またはこの場合において当該ＶＬは、（ｉ）配列番号６６２～７２０のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号７８２～８４０のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および／または（ｉｉｉ）配列番号９０２～９６０のいずれかのアミノ酸配列とは１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する。
一つの態様では、本発明は特に、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子を提供するものであり、この場合において当該抗体分子は、ＶＨおよび／またはＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、配列番号１４５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４９または配列番号１４５２中のアミノ酸残基Ｔ８－Ｄ１８に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４９または配列番号１４５２中のアミノ酸残基Ｔ８－Ｇ１２に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４９または配列番号１４５２中のアミノ酸残基Ｔ８、Ｄ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、および／またはＤ１５に結合する。
一つの態様では、本明細書において、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有し、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有する。
一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７８％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８２％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８７％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９２％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９９％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と１００％の同一性を有する。
一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも６８％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７２％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７８％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８２％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８７％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９２％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９９％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と１００％の同一性を有する。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号５９５のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一つの実施形態では、抗体分子は、配列番号５３６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号５９５のアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。
一つの態様では、本発明は特に、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子を提供するものであり、この場合において当該抗体分子は、ＶＨおよび／またはＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、配列番号１４６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一つの実施形態では、抗体分子は、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、およびＶＬは、配列番号５４３のアミノ酸配列を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号４９１のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、およびＶＬは、配列番号５５１のアミノ酸配列を含む。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８３に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８４に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１７８～Ｐ１８３に結合する。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６１２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６７２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２とは１または２アミノ酸残基以下で異なっているアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、およびＶＬは、配列番号５５２のアミノ酸配列を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７８２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、およびＶＬは、配列番号５４２のアミノ酸配列を含む。
一つの態様では、本明細書において、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該ＶＨは、配列番号６１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、およびこの場合において当該ＶＬは、配列番号６７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、およびＶＬは、配列番号５５７のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１に対するＣ５ａの局所的富化を低下させる（例えば、阻害する、または妨害する）。
一部の実施形態では、抗体分子は、約１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約９０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約８０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約７５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約７０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約６５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約６０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約６０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約５５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約５０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約４５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約４０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約３５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約３０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約２５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約２０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約１５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約１０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約８ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約３ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約０．５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約０．１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約１００ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約８０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約５０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約２５ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、約１０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、１ｐＭ～５００ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、５ｐＭ～１００ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、１０ｐＭ～５０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、５００ｐＭ～１０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、１ｎＭ～１０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、１ｎＭ～５０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、１０ｎＭ～５０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する。
一部の実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる。
一部の実施形態では、抗体分子は、好中球に結合することができる。
一部の実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域を含み、この場合において当該第一のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含む、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、およびこの場合において当該第二のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含む、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉにある。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、配列番号１４５０中のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する第一の免疫グロブリン可変領域を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、配列番号１４４９または配列番号１４５２中のアミノ酸残基Ｔ８－Ｄ１８に結合する第二の免疫グロブリン可変領域を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する第一の免疫グロブリン可変領域を含み、およびこの場合において第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する。
一つの態様では、本発明は特に、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子を提供するものであり、この場合において当該抗体分子は、第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域とを含み、この場合において当該第一のエピトープは、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上にあり、この場合において当該第一の免疫グロブリン可変領域は、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、この場合において当該第二のエピトープは、Ｃ５ａＲの部位Ｉ上にあり、およびこの場合において当該第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域とを含み、この場合において当該第一のエピトープは、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上にあり、この場合において当該第一の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、この場合において当該第二のエピトープは、Ｃ５ａＲの部位Ｉ上にあり、およびこの場合において当該第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体または二パラトープ性抗体である。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子であり、第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子であり、第一のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体は、二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子であり、第二のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、Ｃ５ａ誘導型の走化性を低下させる。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、好中球に結合することができる。
一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない。
一つの態様では、本明細書において、本明細書に開示される抗体分子を含み、および任意選択的に薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物が記述される。
一つの態様では、本発明の抗体分子、および第二の治療剤を含む組み合わせが本明細書に記述される。
一部の実施形態では、組み合わせは、Ｃ５ａＲ１上の部位Ｉに結合することができる抗体分子、およびＣ５ａＲ１上の部位ＩＩに結合することができる抗体分子とを含む。
一部の実施形態では、組み合わせは、抗体のＡｂ ３２９および抗体のＡｂ５８３を含む。
一部の実施形態では、組み合わせは、第二の治療剤を含み、この場合において当該第二の治療剤は、低分子（例えば、アバコパン）を含む。
一部の実施形態では、組み合わせは、第二の抗体分子を含む。
一部の実施形態では、組み合わせは、本明細書に記述される抗体分子である第二の抗体分子を含む。
一部の実施形態では、組み合わせは、抗体の３Ｃ５、７Ｆ３または７ｈ３である第二の抗体分子を含む。
一つの態様では、本明細書において、本明細書に記述される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子が記述される。
一つの態様では、本明細書において、本明細書に記述される核酸抗体分子を含むベクターが記述される。
一つの態様では、本明細書において、本明細書に記述される核酸分子を含む宿主細胞が記述される。
一つの態様では、本明細書において、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を作製する方法が記述され、当該方法は、抗体分子の作製が可能になる条件下で宿主細胞を培養し、それにより抗体分子を作製することを含む。
一つの実施形態では、方法は、抗体分子を単離することをさらに含む。
一つの態様では、方法は、疾患または障害を治療する方法であり、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に記述される抗体分子、本明細書に記述される医薬組成物、または本明細書に記述される組み合わせの有効量を投与し、当該障害を治療することを含む。
一部の実施形態では、障害は、Ｃ５ａＲ１が関連した（例えば、Ｃ５ａＲ１の活性化が関連した）障害である。
一部の実施形態では、障害は、自己免疫性障害である。
一部の実施形態では、障害は、リウマチ性関節炎である。
一部の実施形態では、障害は、腎臓障害である。
一部の実施形態では、障害は、ＡＮＣＡ－血管炎または紅斑性狼瘡である。
一部の実施形態では、障害は、がんである。
一部の実施形態では、方法は、対象に、第二の治療剤を投与することをさらに含む。
一つの態様では、本明細書において、Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）方法が記述され、当該方法は、その必要のある細胞または対象と、本明細書に記述される抗体分子、本明細書に記述される医薬組成物、または記述される組み合わせの有効量を接触させ、それによりＣ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）ことを含む。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１活性は、インビトロで、生体外で、またはインビボで調節される。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のカルシウム放出を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のＣＤ１１ｂ発現を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、ヒト好中球上のＣ５ａＲ１に結合する。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲに実質的に結合しない。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のカルシウム放出を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のＣＤ１１ｂ発現を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、ヒト好中球上のＣ５ａＲ１に結合する。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲに実質的に結合しない。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２、および配列番号１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２、および１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のカルシウム放出を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２、および１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａ誘導性のＣＤ１１ｂ発現を低下させる。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２、および１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、ヒト好中球上のＣ５ａＲ１に結合する。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２および１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲに実質的に結合しない。
図１は、Ｃ５ａＲ１上の部位Ｉおよび部位ＩＩに結合する、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせ、または二パラトープ性抗体が、同等の一特異性抗体では形成されない大きなクラスターの形成を可能にすることを示す図である。
図２Ａ～２Ｄは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイで定量された例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体の機能性を示す一連のグラフである（クローン６６（図２Ａ）、クローン１１－ｖ２（図２Ｂ）、クローン５８３（図２Ｃ）、およびクローン３２９（図２Ｄ）。Ｃ５ａの濃度をｘ軸上にプロットし、Ｃ５ａＲ１の活性化割合をｙ軸上にプロットした。アンタゴニストの非存在下でのＣ５ａの用量応答を、黒でプロットし、様々な濃度の抗体の存在下での用量応答を、グレーの陰影でプロットした。
図３Ａ～３Ｃは、例示的な部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体（それぞれ、クローン６６および７９）の組み合わせを示す一連のグラフであり（図３Ｃ）、いずれか抗体単独（クローン６６（図３Ａ）およびクローン７９（図３Ｂ））よりもＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおいて効果が高かった。
図４Ａは、Ｃ５ａＲ１のＥＣＬ２と相互作用するｍＡｂ ３２９の重ね合わせモデルである。図４Ｂは、Ｃ５ａＲ１のＥＣＬ２と相互作用するＬＣＤＲ１および３の残基を示す。 図４Ｃは、３２９－Ｆａｂ－ペプチド複合体の結晶構造の例示的な漫画図である（左パネル）。ＶＨおよびＶＬは、リボン表現で示されており、ＥＣＬ２環状ペプチドは、球状で示されている。中央パネルは、環状ペプチドの一次構造と、Ｆａｂ－ペプチド複合体でみられるその３Ｄ構造を示しており、強調された残基（ＲＥＥＹＦＰＰＫＶＬ）は、ヒトＣ５ａＲ１のＥＣＬ２から導かれた。ペプチドは、ヘアピンループ構造で存在し、Ｃ５ａＲ１受容体分子で見られるものと類似している。右のパネルは、Ｆａｂドメインとの環状ペプチドの結合と分子的相互作用を示す。水素結合は点線で示され、関連残基がラベルされている。Ｆａｂ－ペプチド相互作用は、主にＶＬドメインのＣＤＲ残基との相互作用であり、Ｅ１８０残基が、抗体との相互作用の大部分を担っていると思われる。
図５Ａは、ｍａｂ５８３と部位Ｉの相互作用に関するアラニンスキャニング突然変異の結果を示す図である。Ｃ５ａＲ１のＮ末端アミノ酸配列は、図の上部に列記されている。グリコシル化部位は、長方形のボックスによって示されている。唯一の天然グリコシル化部位は、Ｎ５位である。他の部位は、突然変異誘導によって導入された。クローン５８３の結合を消滅させた突然変異は、丸が付けられている。１１位および１４位の硫酸化チロシンは、星印で示されている。図５Ｂは、ｍａｂ６６と部位Ｉの相互作用に関するアラニンスキャニング突然変異の結果を示す図である。クローン６６の結合を消滅させた突然変異は、丸が付けられている。１１位および１４位の硫酸化チロシンは、星印で示されている。 図５Ｃは、ＥＣＬ１におけるＡｌａスキャニング突然変異の結果を示す。図５Ｄは、ＥＣＬ３におけるＡｌａスキャニング突然変異の結果を示す。図５Ｅは、ＥＣＬ２に対する、ＥＣＬ１とＥＣＬ３の構造上の位置を示す。 図５Ｆは、クローン１１、３３６、および３２９に関する、Ｃ５ａＲ１ ＥＣＬ２のａｌａスキャニング突然変異を示す。結合を消滅させた突然変異は、丸が付けられている。
図６は、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体のヒト好中球への結合を示すグラフである。
図７は、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおける、アイソタイプ対照（ＨＹＨＥＬ－１０）、非アンタゴニスト対照、いくつかの参照抗Ｃ５ａＲ１抗体（すなわち、抗体の３Ｃ５、７Ｆ３、および７ｈ３）および低分子阻害剤のアバコパンと比較した、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体によるＣ５ａＲ１のアンタゴニズムを示すグラフである。
図８Ａ～８Ｆは、様々な濃度の例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体の１１ｖ２（図８Ａ）、６６（図８Ｂ）、３２２（図８Ｃ）、３２９（図８Ｄ）、３３６ｖ２－１（図８Ｅ）、および５８３（図８Ｆ）によって誘導された細胞走化性を示す一連のグラフである。
図９Ａ～９Ｄは、様々な濃度の例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体の１１ｖ２（図９Ａ）、６６（図９Ｂ）、３２９（図９Ｃ）、および５８３（図９Ｄ）によって誘導された好中球の走化性を示す一連のグラフである。
図１０Ａ～１０Ｉは、異なる抗Ｃ５ａＲ１抗体クローンの組み合わせ、すなわち、クローン１１ ＋ クローン ６６（図１０Ａ）、クローン６６ ＋ クローン３２９（図１０Ｂ）、クローン６６ ＋ クローン３３６ｖ２（図１０Ｃ）、クローン１１ ＋ クローン５８３（図１０Ｄ）、クローン５８３ ＋ クローン３２９（図１０Ｅ）、クローン５８３ ＋ クローン３３６ｖ２（図１０Ｆ）、クローン１１ ＋ クローン３２２（図１０Ｇ）、クローン３２２ ＋ クローン３２９（図１０Ｈ）、クローン３２２ ＋ クローン３３６ｖ２（図１０Ｉ）を用いた、Ｃ５ａＲ１の走化性阻害を示す一連のグラフである。
図１１Ａ～１１Ｃは、Ｕ９３７細胞における、Ｃ５ａＲ１抗体、すなわち、クローン１１ｖ２（図１１Ａ）、クローン３２９図１１Ｂ）、およびクローン５８３（図１１Ｃ）による、Ｃ５ａ誘導性カルシウム流出のＣ５ａＲ１阻害を示す一連のグラフである。
図１２Ａ～１２Ｃは、ヒト好中球細胞における、Ｃ５ａＲ１抗体－クローン１１ｖ２（図１２Ａ）、クローン３２９図１２Ｂ）、およびクローン５８３（図１２Ｃ）によるＣ５ａ誘導性カルシウム流出のＣ５ａＲ１阻害を示す一連のグラフである。
図１３Ａ～１３Ｂは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおける、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体によるＣ５ａＲ１シグナル伝達阻害（図１３Ａ）、ならびに同じ例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体による、Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞におけるＣ５ａ誘導性カルシウム流動の阻害（図１３Ｂ）を示す一連のグラフである。－９．５、－９、－８．５、および－８は、抗体３２９の１０－９．５ Ｍ、１０－９．０ Ｍ、１０－８．５ Ｍ、および１０－８．０ Ｍの濃度に相当する。
図１４Ａ～１４Ｃは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおける、抗体３２９（図１４Ａ）、アバコパン（図１４Ｂ）、または抗体３２９とアバコパンの組み合わせ（図１４Ｃ）による、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達の阻害を示す一連のグラフである。
図１５Ａ～１５Ｃは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおける、抗体３２９（図１５Ａ）、抗体６６（図１５Ｂ）、または抗体３２９と抗体６６の組み合わせ（図１５Ｃ）による、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達の阻害を示す一連のグラフである。
図１６Ａ～１６Ｂは、その表面上にＣ５ａＲ１を発現する細胞に対する、部位ＩＩ抗体３２９による単独での結合、または部位Ｉ抗体（クローン６６（図１６Ａ）またはクローン５８３（図１６Ｂ）のいずれか）と組み合わせた場合の結合を示す一連のグラフである。ＨＹＨＥＬ１０アイソタイプ対照は、比較のために含まれる。
図１７Ａ～１７Ｃは、抗体６６（図１７Ａ）、抗体３２９（図１７Ｂ）、または抗体６６と抗体３２９の組み合わせ（図１７Ｃ）による、Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞におけるカルシウム流動の阻害を示す一連のグラフである。
図１８Ａ～１８Ｃは、抗体５８３（図１８Ａ）、抗体３２９（図１８Ｂ）または抗体５８３と抗体３２９の組み合わせ（図１８Ｃ）による、走化性の阻害を示す一連のグラフである。
図１９Ａ～１９Ｅは、二パラトープ性抗体であった場合のＣ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達を示す一連のグラフであり、５８３ｓｃＦｖが軽鎖に連結されたクローン３２９ ＩｇＧ４（図１９Ａ）、５８３ｓｃＦｖが軽鎖に連結されたクローン３３６ ＩｇＧ４（図１９Ｂ）、５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン１１ ＩｇＧ４（図１９Ｃ）、５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン３２９ ＩｇＧ４（図１９Ｄ）、５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン３３６ ＩｇＧ４（図１９Ｅ）。
図２０Ａ～２０Ｇは、Ｃ５－アルファの存在下での、部位Ｉおよび部位ＩＩの両方を標的とする二パラトープ性抗体の場合のＣ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達のＣ５ａＲ１介在性阻害を示す一連のグラフであり、クローン５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン３２９ ＩｇＧ４（図２０Ａ）、クローン５８３ｓｃＦｖが軽鎖に連結されたクローン３２９ ＩｇＧ４（図２０Ｂ）、クローン５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン３３６ ＩｇＧ４（図２０Ｃ）、クローン５８３ｓｃＦｖが重鎖に連結されたクローン１１ ＩｇＧ４（図２０Ｄ）、ならびにクローン３２９とクローン５８３の二つのＩｇＧ４抗体（図２０Ｅ）、ＩｇＧ－クローン３２９のみ（図２０Ｆ）、およびクローン５８３のみ（図２０Ｇ）。 同上。 同上。
図２１Ａ～２１Ｃは、Ｃ５ａＲ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）における、ＣＤ１１ｂ発現のＣ５ａＲ１介在性阻害を示す一連のグラフである。Ｂｐ＝二パラトープ性抗体。図２１Ａは、アバコパンを用いた処理から５時間後、クローン３２９またはクローン５８３または二パラトープ性抗体を注入し、抗体注入の１０分前、注入から１分後、注入から５分後、および注入から２時間後に採血したものを示す。図２１Ｂは、アバコパンを用いた処理から５時間後、クローン３２９またはクローン５８３または二パラトープ性抗体を注入し、抗体注入の５分前、注入から１分後、注入から５分後、および注入から２時間後に採血したものを示す。図２１Ｃは、アバコパンを用いた処理から１時間後、クローン３２９またはクローン５８３または二パラトープ性抗体を注入し、抗体注入の５分前、注入から１分後、注入から５分後、および注入から２時間後に採血したものを示す。 同上。 同上。
図２２Ａ～２２Ｄは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおける、部位Ｉ標的化抗体３ｃ５（図２２Ａ）、部位ＩＩ標的化抗体ｓｈｃ７（図２２Ｂ）、二つの抗体の組み合わせ（図２２Ｃ）、または３ｃ５由来の一つの抗原結合ドメインと、ｓｈｃ７由来の一つの抗原結合ドメインとを含む二パラトープ性抗体（図２２Ｄ）による、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達の阻害を示す一連のグラフである。
本発明は特に、Ｃ５ａ－Ｃ５ａＲ阻害を効率的に阻害し、高濃度のＣ５ａの存在下でＣ５ａシグナル伝達を遮断することができる抗Ｃ５ａＲ１抗体を提供する。さらに本発明は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩの両方を標的化することによって、Ｃ５ａＲ１および／またはＣ５ａのシグナル伝達を阻害する方法および組成物を提供する。部位Ｉおよび部位ＩＩを同時標的化することによって、阻害活性が著しく強化される。
本明細書の開示は、少なくとも部分的には、可溶性Ｃ５ａがＣ５ａＲ１に結合し、および／またはシグナル伝達することを阻害するアンタゴニスト性抗体分子の特定に基づいている。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、以下の特性のうちの一つ以上を有する：Ｃ５ａＲ１上のエピトープを標的化して、Ｃ５ａ結合を立体的に妨害し、Ｃ５ａＲ１がシグナル伝達構造に適合することをアロステリックに阻害する；強い結合アフィニティ／結合アビディティと、ゆっくりとした解離速度で、Ｃ５ａによる競合と置換を阻害する；構造的に相同なＣ５ａＲ２または他のＧＰＣＲとの実質的な交差反応性が無い；Ｆｃエフェクター機能を欠き、Ｃ５ａＲ１発現細胞が細胞傷害効果を発揮することを阻害する；または有益な生物物理学的、薬物動態的、および／または生体分布上の特性があり、低分子アンタゴニストと比較して長期的な治療効果が可能となる。
Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ１の相互作用
Ｃ５ａＲ１へのＣ５ａの結合は、補体経路の最終的な事象であり、多面的な効果を有し得る。一つの大きな帰結は、限定されないが好中球をはじめとする白血球の遊走、輸送、および／または活性化である。Ｃ５ａＲ１シグナル伝達の最終工程を標的化することにより、補体系の残りの部分は完全に機能し続けることができる。低分子アロステリックアンタゴニストのＣＣＸ１６８（アバコパン）によるＣ５ａＲ１の阻害は臨床的に実証されており、ＡＮＣＡ血管炎の患者に対する第ＩＩＩ相臨床試験中である。本明細書に記述される抗体分子は、少なくとも部分的には、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達、およびそれに続く炎症部位への白血球の走化性と活性化を阻害する（例えば、遮断する）ことにより、異常な炎症および／または組織損傷を低下させることができる。Ｃ５ａＲ１を標的とする抗体治療は、Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ１シグナル伝達の特異的阻害に対するアプローチを提供する（例えば、高濃度Ｃ５ａの存在下でのＣ５ａシグナル伝達の遮断）。さらに抗体分子の生物物理学的な特性、生体分布、および／またはＰＫ特性はしばしば低分子薬剤よりも優れており、例えば、長い血清半減期と、投与頻度の減少、高い特異性および／もしくはアフィニティ、ならびに／または好ましい開発可能性プロファイルが挙げられる。さらにＧＰＣＲを標的とする多くの低分子は、保存的な規範構造と、接触残基が少数であることが起因して、複数のＧＰＣＲに対して反応性を有してしまうことが多い。立体構造的ランドスケープの至るところで複数の接触部位と係合することにより、抗体は、特異性の改善を提供することができる。
Ｃ５ａＲ１の二つの別個の領域に独立して結合するというＣ５ａの二パラトープ性の性質に起因して、結合部位Ｉと結合部位ＩＩを標的とする二パラトープ性抗体とＣ５ａＲ１を係合させることによりアンタゴニスト性の模倣がなされ、Ｃ５ａシグナル伝達を阻害する強力な戦略を提供することができる。例えば、部位Ｉと部位ＩＩを係合させることで、両方のＣ５ａ結合部位がオルソステリックに妨害され、最も強力なアンタゴニズムを提供することができ、そしてアビディティおよび／または架橋受容体を潜在的に増加させることができる。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、一つの二パラトープ性抗体によって部位Ｉと部位ＩＩの分子内または分子間の係合が行われることにより、複数の（例えば全ての）Ｃ５ａ結合部位がマスクされ、それと同時に抗体分子の解離速度と滞留時間も増強し得ると考えられる。好中球の寿命は２４時間未満と推定される。したがって一部の実施形態では、滞留時間が長い抗体分子は、その細胞の寿命の間、Ｃ５ａＲ１を占有することができると考えられる。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、本明細書に記述される抗体分子は、薬力学的（ＰＤ）な改善に関して、低分子アンタゴニストと比較して滞留時間を改善することにより、特性を改善することができる（例えば、標的係合の改善、薬物動態（ＰＫ）の改善、および効率の改善）と考えられる。
本明細書において、例えばヒトＣ５ａＲ１などのＣ５ａＲ１と、高いアフィニティと特異性で結合する抗体分子が開示される。本明細書に記述される抗体分子のいくつかは、Ｃ５ａＲ１の一つ以上の生物活性を低下させる（例えば、阻害、遮断または中和）する能力が有益に改善されている。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば医薬組成物）、キット、および抗体分子を作製する方法も提供される。本明細書に開示される抗体分子および医薬組成物は（単独で、または他の剤もしくは治療モダリティと組み合わせて）使用されて、例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１と関連する障害や状態などの障害および状態を治療、予防ならびに／または診断することができる。
定義
本明細書で使用される場合、冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、当該冠詞の文法上の目的語の一つ、または複数（すなわち、少なくとも一つ）を指す。
文脈により別段であることが明白に示されない限り、「または」という用語は本明細書において、「および／または」という用語を意味するために使用され、および「および／または」という用語と相互交換可能に使用される。
「約」および「およそ」とは概して、尺度の性質または精度を考慮して、測定された量に対して許容される程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には、１０％以内、より典型的には、５％以内である。
本明細書に開示される組成物および方法は、指定された配列、または当該配列と実質的に同一もしくは類似した配列、例えば当該指定された配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％同一またはそれ以上である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
アミノ酸配列の文脈において、「実質的に同一」という用語は本明細書において、ｉ）第二のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸酸残基、またはｉｉ）第二のアミノ酸配列中の位置合わせされたアミノ酸残基の保存的置換であるアミノ酸残基を、第一のアミノ酸が充分または最小の数で含有して、第一のアミノ酸配列と第二のアミノ酸配列が、共通構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得ることを指すために使用する。例えば本明細書に提供される配列などの参照配列に対し、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、共通構造ドメインを含有するアミノ酸配列である。
ヌクレオチド配列の文脈において、「実質的に同一」という用語は本明細書において、第二の核酸配列中の位置合わせされたヌクレオチドと同一であるヌクレオチドを、第一の核酸配列が充分または最小の数で含有して、第一および第二のヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードする、または共通構造ポリペプチドドメインをコードする、または共通の機能性ポリペプチド活性をコードすることを指すために使用される。例えば本明細書に提供される配列などの参照配列に対し、少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列である。
「機能性バリアント」という用語は、天然配列と実質的に同一なアミノ酸配列を有し、または実質的に同一なヌクレオチド配列にコードされ、天然配列の一つ以上の活性を有することができるポリペプチドを指す。
配列間の相同性または配列同一性の計算（当該用語は本明細書において相互交換可能に使用される）、以下のように実施される。
二つの核酸配列または二つの核酸配列の同一性のパーセントを決定するために、最適比較を目的として配列が位置合わせされる（例えば、最適アライメントを目的として第一および第二のアミノ酸配列または核酸配列のうちの一つまたは両方にギャップが導入されてもよく、非相同配列は、比較目的に対し、無視されてもよい）。典型的な実施形態では、比較目的で位置合わせされる参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％の長さである。次いで対応するアミノ酸の位置またはヌクレオチドの位置にあるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一の配列中の位置が、第二の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占められているとき、当該分子は、当該位置で同一である。
二つの配列間の同一性のパーセントは、当該配列によって共有される同一の位置の数の関数であり、当該二つの配列の最適アライメントを目的として導入が必要なギャップ数、および各ギャップの長さを考慮する。
配列の比較、および二つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して実施されてもよい。ある実施形態では、二つのアミノ酸配列間の同一性のパーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、および１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップ重量、および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用して決定される。特定の実施形態では、二つのヌクレオチド配列間の同一性のパーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重量、および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用して決定される。一つの適切なパラメータセット（および別段の指定が無い限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、および５のフレームシフトギャップペナルティを用いたＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリクスである。
二つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれた、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０重量残基表、１２のギャップ長ペナルティおよび４のギャップペナルティを使用して決定されてもよい。
本明細書に記載される核酸配列およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリー種の特定、または関連配列の特定を目的とした公共データベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」として使用されてもよい。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施されてもよい。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、本明細書に記載される核酸に相同なヌクレオチド配列を取得してもよい。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、本明細書に記載されるタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得してもよい。比較目的でのギャップ化アライメントを取得するために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載されるように利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えばＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと。
本明細書で使用される場合、「低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー、高いストリンジェンシー、または非常に高いストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記述するものである。ハイブリダイゼーション反応を実施するためのガイダンスは、参照により組み込まれるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６に見出すことができる。水性方法および非水性方法は、当該参照文献中に記載され、いずれを使用してもよい。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は、以下である：１）６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中、約４５℃、次いで０．２Ｘ ＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳ、少なくとも５０℃での２回の洗浄での低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件（洗浄温度は、低ストリンジェンシー条件については５５℃まで上げることができる）；２）６Ｘ ＳＳＣ、約４５℃、次いで０．２Ｘ ＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳ、６０℃での１回以上の洗浄での中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；３）６Ｘ ＳＳＣ、４５℃、次いで０．２Ｘ ＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳ、６５℃での１回以上の洗浄での高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；そして好ましくは、４）０．５Ｍ リン酸ナトリウム、７％ ＳＤＳ、６５℃、次いで０．２Ｘ ＳＳＣ、１％ ＳＤＳ、６５℃での１回以上の洗浄での非常に高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件。非常に高いストリンジェンシー条件の４）が適切な条件であり、別段の指定が無い限り使用されるべき条件である。
本明細書に記述される分子は、その機能に実質的な影響を及ぼさない追加の保存的置換または非必須アミノ酸置換を有してもよい。
「アミノ酸」という用語は、天然または合成であろうと、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然アミノ酸ポリマー中に含まれ得る全ての分子を包含することが意図される。例示的なアミノ酸としては、天然アミノ酸、そのアナログ、誘導体およびコンジナー、バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ、およびこれらのいずれかの全ての立体異性体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、Ｄ－またはＬ－光学異性体、およびペプチド模倣体の両方を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似した側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当分野に規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」（単鎖である場合）という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、任意の長さのアミノ酸ポリマーを指す。ポリマーは、直鎖状または分枝状であってもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、および非アミノ酸が割り込んでもよい。さらに当該用語は、改変されたアミノ酸ポリマー、例えばジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または例えば標識構成要素とのコンジュゲートなどの任意の他の操作で改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは天然源から単離されてもよく、真核宿主または原核宿主から組み換え技術によって産生されてもよく、または合成法の産物であってもよい。
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」という用語は、相互交換可能に使用される。当該用語は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそれらのアナログのいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれであってもよく、一本鎖は、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であってもよい。ポリヌクレオチドは、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの改変ヌクレオチドを含んでもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素により割り込まれてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば標識構成要素とのコンジュゲートなどにより、多量体化後にさらに改変されてもよい。核酸は、組み換えポリヌクレオチドであってもよく、または自然界では存在しないか、もしくは非天然の配置で別のポリヌクレオチドに連結されている、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであってもよい。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、その本来の環境または天然の環境（例えば、天然である場合には、天然の環境）から取り出された物質を指す。例えば、生きた動物中に存在する天然のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されておらず、しかし天然の系において一緒に存在する物質の一部またはすべてから、ヒトの介在により分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。そのようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であってもよく、および／またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部であってもよく、しかしそのようなベクターまたは組成物は、自然界で存在していた環境の一部ではないという点で、単離されている。
本明細書で使用される場合、例えば障害（例えば本明細書に記載される障害）を「治療する」という用語は、例えば本明細書に記載される障害などの障害を有する、および／または例えば本明細書に記載される障害などの障害の症状を経験している対象（例えば、ヒト）が、ある実施形態では、抗体分子が投与されたときに、抗体分子が全く投与されていない場合よりも、重度の症状であまり苦しまなくなること、および／または回復が早くなることを意味する。例えば尿検査、血液検査、ヨータラム酸クリアランス検査、または撮像（例えば、超音波、ｘ線、または膀胱鏡検査）などの他のアッセイを使用して、対象の障害の治療後に、患者の治療をモニタリングしてもよく、または障害の症状の存在を検出してもよく、例えば症状の存在の低下（または非存在）を検出してもよい。治療は例えば、部分的もしくは完全に、本明細書に記載される障害などの障害を軽減する、改善する、緩和する、阻害する、もしくは重症度を低下させる、および／または発生率を低下させる、ならびに任意で発生を遅延させる、作用もしくは症状、特性および／または原因の一つ以上の発現を遅延させることができる。ある実施形態では、治療は、例えば本明細書に記載される障害などの障害の特定の兆候を呈していない対象の治療であり、および／または例えば本明細書に記載される障害などの障害の早期兆候のみを呈している対象の治療である。ある実施形態では、治療は、例えば本明細書に記載される障害などの障害の一つ以上の確立された兆候を呈している対象の治療である。ある実施形態では、治療は、例えば本明細書に記載される障害などの障害に罹患していると診断された対象の治療である。
本明細書で使用される場合、例えば本明細書に記載される障害などの障害を「予防する」という用語は、対象（例えばヒト）が、抗体分子を投与された場合に、例えば本明細書に記載される障害などの障害を有する可能性が低いことを意味する。
本明細書の組成物および方法の様々な態様を、以下にさらに詳細に記載する。追加の定義は、本明細書全体を通して明記される。
Ｃ５ａＲ１
Ｃ５ａＲ１（補体成分５ａ受容体１）は、補体５ａ受容体１、Ｃ５ａ受容体、ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ８８（ＣＤ８８）、またはＣ５ａアナフィラトキシン走化性受容体１としても知られており、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ５ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（Ｃ５ＡＲ１）遺伝子によりコードされるＧタンパク質共役型受容体である。ほとんどのＧＰＣＲ分子は細胞表面上にランダムに分布しており、ほとんどのクラスＡ ＧＰＣＲは単量体である。Ｃ５ａＲ１は、ＧＰＣＲのクラスＡに属するが、オリゴマーとして存在する可能性が高い。オリゴマーのＧＰＣＲ分子は、それぞれの各アンタゴニストが結合した際には単量体となり得る。このことから、オリゴマー化は、非特異的な相互作用が原因である可能性が高い。Ｃ５ａＲ１は、補体成分５ａ（Ｃ５ａ）の受容体であり、例えば炎症反応、肥満、発生、およびがんの調節など、多くの生物学的プロセスにおいて役割を果たしている。Ｃ５ａＲ１は、例えば顆粒球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球、およびマスト細胞）および未成熟樹状細胞、ならびに脳、肺、心臓、腎臓、肝臓、卵巣、および精巣において広く発現される。Ｃ５ａＲ１は、細胞膜上にも存在する。細胞当たりのＣ５受容体の数は非常に多く、白血球当たり最大約２０万部位にもなる。
Ｃ５ａは、Ｃ５ａＲ１に対して高いアフィニティを有しており、測定値は低ナノモルから低ピコモルに及ぶ。分子量が小さいため、結合速度は速い（約４．８ｅ８Ｍ－１分－１）。好中球上のＣ５ａＲ１のＫｄは、典型的には、低ナノモル～高ピコモルの範囲に及ぶ（アッセイの形式や、Ｇタンパク質の存在に応じる）。典型的には、Ｇ－タンパク質のシグナル伝達にはわずか１～２秒間の係合が必要とされる。このことから、Ｃ５ａＲ１阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗体分子）が長い滞留時間を有することの重要性が裏付けられる。ＧＰＣＲは、活性のレベルが変化する複数の立体構造状態を有し得る（例えば、２進法ではない）。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体分子は、係合時に不活性状態を選好するようエネルギー状態をシフトすることができる。
Ｃ５ａＲ１は、クラス１のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、７つの膜貫通ヘリックス、４つの細胞外ドメイン、および４つの細胞内ドメインを含む、規範的なＧＰＣＲ構造を有する。Ｃ５ａＲ１は、細胞外環境に曝露される二つの領域を含み、それら領域は、Ｃ５ａリガンドとの相互作用に関与する。本明細書において、「部位Ｉ」と呼称される一つの領域は、典型的には、Ｃ５ａＲ１のＮ末端残基（例えば、Ｎ末端の３７残基）を含む。部位Ｉは概して、柔軟性のあるランダムコイル構造を形成する。ある実施形態では、部位Ｉは、ＭＮＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴＳＮＴＬＲＶＰＤ（配列番号１４４９）のアミノ酸配列を含み、または当該配列からなる。ある実施形態では、部位Ｉに結合する抗体分子は、配列番号１４４９を含む、または当該配列からなるアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、部位Ｉは、ＭＤＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴＳＮＴＬＲＶＰＤ（配列番号１４５２）のアミノ酸配列を含み、または当該配列からなる。ある実施形態では、部位Ｉに結合する抗体分子は、配列番号１４５２を含む、または当該配列からなるアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。部位Ｉに結合する抗体分子は、典型的には、部位Ｉまたはそのサブセット中の全ての残基に結合することができる。例えば、部位Ｉに結合する抗体分子は、部位Ｉ中の一つ以上の残基と接触する。ある実施形態では、部位Ｉは概して、多数の硫酸化残基（例えば、硫酸化チロシン残基）および多数のＡｓｐ残基を含む。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、部位Ｉは、Ｃ５ａＲ１タンパク質の他の部分からの柔軟性のある伸長としてＣ５ａに結合することにより、受容体にＣ５ａをリクルートし、それによりＣ５ａＲ１発現細胞周辺のＣ５ａの局所濃度を高めると考えられている。
Ｃ５ａＲ１は、本明細書において細胞外ループ１（ＥＣＬ１）、細胞外ループ２（ＥＣＬ２）および細胞外ループ３（ＥＣＬ３）と呼ばれる三つの細胞外ループ（ＥＣＬ）を含む。ＥＣＬ１は、Ｃ５ａＲ１の残基９４～１１０を含み、配列番号１４５３のアミノ酸配列によって定義される。ＥＣＬ２は、Ｃ５ａＲ１の残基１７５～２００を含み、配列番号１４５０のアミノ酸配列によって定義される。ＥＣＬ３は、Ｃ５ａＲ１の残基２６６～２８２を含み、配列番号１４５４のアミノ酸配列によって定義される。Ｃ５ａＲ１の特定のアミノ酸は、例えばＮ２ＤおよびＮ２７９Ｋなどの天然バリアントを有する。
本明細書において「部位ＩＩ」と呼称される第二の領域は、三つの細胞外ループ（例えば、ＥＣＬ１、ＥＣＬ２、およびＥＣＬ３）と、Ｃ５ａＲ１の前庭（ｖｅｓｔｉｂｕｌｅ）を形成する膜貫通残基を含み得る。部位ＩＩは、典型的には、配列番号１４５０のアミノ酸配列を含む、ＥＣＬ２、および任意選択的にＣ５ａＲ１の前庭を形成する膜貫通残基を含む。部位ＩＩに結合する抗体分子は、典型的には、部位ＩＩまたはそのサブセット中の全ての残基に結合することができる。例えば、部位ＩＩに結合する抗体分子は、部位ＩＩ中の一つ以上の残基と接触する。同様に、ＥＣＬ１、ＥＣＬ２、および／またはＥＣＬ３に結合する抗体分子は、ＥＣＬ１、ＥＣＬ２、および／またはＥＣＬ３中の一つ以上の残基と接触する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ３に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１とＥＣＬ２に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２とＥＣＬ３に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１とＥＣＬ３に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１、ＥＣＬ２、およびＥＣＬ３に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２に結合するが、ＥＣＬ１および／もしくはＥＣＬ３には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１に結合するが、ＥＣＬ２および／もしくはＥＣＬ３には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２に結合するが、ＥＣＬ１および／もしくはＥＣＬ３には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２に結合し、ならびにＥＣＬ１および／またはＥＣＬ３中の一つ以上の残基に結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１およびＥＣＬ２に結合するが、ＥＣＬ３には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ１およびＥＣＬ３に結合するが、ＥＣＬ２には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、ＥＣＬ２およびＥＣＬ３に結合するが、ＥＣＬ１には結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、一つ以上の膜貫通残基（例えば、前庭領域を形成する膜貫通残基）にもさらに結合する。ある実施形態では、部位ＩＩに結合する抗体分子は、一つ以上の膜貫通残基（例えば、前庭領域を形成する膜貫通残基）には結合しないか、または実質的に結合しない。ＥＣＬ２は概して、溶媒に曝露されるＰｈｅ残基およびＴｙｒ残基を含む。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、部位ＩＩへのＣ５ａの結合は、Ｃ５ａＲ１による下流シグナル伝達の活性化に重要であると考えられる。
細胞外ドメインへのアゴニスト性結合のエネルギーは、アロステリックな構造変化を膜貫通ドメインと細胞内ドメインに伝達し、Ｇタンパク質の結合とシグナル伝達を発生させる。Ｃ５ａＲ１には、以下の二つのアゴニストが知られている：Ｃ５ａと、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ。Ｃ５ａは、Ｃ末端アルギニンがカルボキシペプチダーゼＮにより素早く切断されて、低アフィニティでＣ５ａＲ１に結合して偏ったシグナル伝達を発生させるＣ５ａｄｅｓＡｒｇを形成するため、血清半減期が短い。Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇはＣ５ａとは異なり、Ｇα経路にシグナル伝達せず、顆粒球の放出を刺激しない。しかし、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇは好中球の走化性を刺激するため、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ結合を妨害して、炎症部位への好中球の遊走を阻害することも関心の対象である。Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇシグナル伝達は走化性に有利に働き、脱感作し辛い（例えば、好中球は、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇではなくＣ５ａが高濃度に達するまで遊走し続ける）。ある実施形態では、Ｃ５ａ結合を遮断するオルソステリックなアンタゴニスト（例えば本明細書に記載される抗体分子）は、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ結合も阻害する（例えば、遮断する）。Ｃ５ａ結合の阻害は、一部の実施形態では、炎症部位で必要とされる。一方でＣ５ａｄｅｓＡｒｇの阻害は末梢で必要とされ、炎症部位への好中球の遊走を妨害することができる。Ｃ５ａＲ１の標的化は多くの場合、細胞膜傷害性複合体経路（Ｃ５ｂ）はそのまま残る。
Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ１シグナル伝達は概して、以下の工程を含む：受容体の認識、活性化、およびシグナル伝達。Ｃ５ａＲ１とＣ５ａの係合は、段階的様式での二つの部位（本明細書において、部位Ｉと部位ＩＩと呼称される場合もある）への結合を伴う。最初にＣ５ａは、Ｃ５ａＲ１のＮ末端ドメイン上の部位Ｉと係合し、この相互作用は、Ｃ５ａ上の塩基性残基と、Ｎ末端上の硫酸化チロシンおよび酸性残基により主に誘導される。追加的な接触は例えば、Ｃ５ａＲ１の第二の細胞外ループ（ＥＣＬ２）上に位置する部位ＩＩ上の塩基性残基、およびＣ５ａ上の酸性残基とで行われる。完全に係合されると、Ｃ５ａのＣ末端は活性化を促進し、これはＣ５ａＲ１の２８２位のアスパラギン酸と、Ｃ５ａのＣ末端上の末端アルギニンにより主に誘導される。Ｃ５ａ結合部位ＩＩは、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に必須であるが、部位Ｉは必須ではない場合もある。係合されると、膜貫通ヘリックス３、６および７の間で発生した接触を再構成することにより、活性化が開始され、Ｇ－タンパク質結合に必要なＣ５ａＲ１の細胞内側へのアロステリックな立体構造変化が誘導される。Ｃ５ａの係合とシグナル伝達に対する部位Ｉと部位ＩＩの重要性に関する機能的検証は、部位Ｉまたは部位ＩＩのいずれかを標的とするオルソステリックなアンタゴニストの存在によって明らかとなる。
ヒトＣ５ａＲ１（配列番号１４４８）の例示的なアミノ酸配列を、以下のように提供する。
＞ヒト ＮＰ＿００１７２７．１ Ｃ５ａ アナフィラトキシン走化性受容体１［ホモサピエンス］
ＭＮＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴＳＮＴＬＲＶＰＤＩＬＡＬＶＩＦＡＶＶＦＬＶＧＶＬＧＮＡＬＶＶＷＶＴＡＦＥＡＫＲＴＩＮＡＩＷＦＬＮＬＡＶＡＤＦＬＳＣＬＡＬＰＩＬＦＴＳＩＶＱＨＨＨＷＰＦＧＧＡＡＣＳＩＬＰＳＬＩＬＬＮＭＹＡＳＩＬＬＬＡＴＩＳＡＤＲＦＬＬＶＦＫＰＩＷＣＱＮＦＲＧＡＧＬＡＷＩＡＣＡＶＡＷＧＬＡＬＬＬＴＩＰＳＦＬＹＲＶＶＲＥＥＹＦＰＰＫＶＬＣＧＶＤＹＳＨＤＫＲＲＥＲＡＶＡＩＶＲＬＶＬＧＦＬＷＰＬＬＴＬＴＩＣＹＴＦＩＬＬＲＴＷＳＲＲＡＴＲＳＴＫＴＬＫＶＶＶＡＶＶＡＳＦＦＩＦＷＬＰＹＱＶＴＧＩＭＭＳＦＬＥＰＳＳＰＴＦＬＬＬＮＫＬＤＳＬＣＶＳＦＡＹＩＮＣＣＩＮＰＩＩＹＶＶＡＧＱＧＦＱＧＲＬＲＫＳＬＰＳＬＬＲＮＶＬＴＥＥＳＶＶＲＥＳＫＳＦＴＲＳＴＶＤＴＭＡＱＫＴＱＡＶ（配列番号１４４８）
配列番号１４４８の例示的なヒトＣ５ａＲ１配列のドメインと主要領域を、以下に提供される注釈付き配列において図示する。Ｎ末端ペプチド（残基１～３７）は、太字および斜字で示されている。膜貫通ヘリックス残基（残基３８～６４、７０～９３、１１１～１３２、１５４～１７４、２０１～２２６、２４３～２６５および２８３～３０３）は下線部分である。ＥＣＬ１（残基９４～１１０）、ＥＣＬ２（残基１７５～２００）、およびＥＣＬ３（残基２６６～２８２）は斜体ではない太字で示される。特定のアミノ酸は、天然バリアント（Ｎ２ＤおよびＮ２７９Ｋ）を有しており、以下に小文字で示される。
Figure 2023510844000002
本明細書で使用される場合、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子が、ヒトＣ５ａＲ１に結合する、または実質的に結合するとき、ヒトＣ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォーム、例えば本明細書に記載されるヒトＣ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４８のアミノ酸配列を有するヒトＣ５ａＲ１に結合する、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位Ｉに結合する。例示的なヒトＣ５ａＲ１部位Ｉは、以下のアミノ酸配列を含む、または以下のアミノ酸配列からなる：ＭＮＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴＳＮＴＬＲＶＰＤ（配列番号１４４９）。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４９のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４４９のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または３７個）含む領域に結合する。別の例示的なヒトＣ５ａＲ１部位Ｉは、以下のアミノ酸配列を含む、または以下のアミノ酸配列からなる：ＭＤＳＦＮＹＴＴＰＤＹＧＨＹＤＤＫＤＴＬＤＬＮＴＰＶＤＫＴＳＮＴＬＲＶＰＤ（配列番号１４５２）。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５２のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５２のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または３７個）含む領域に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位ＩＩのＥＣＬ２に結合する。例示的なヒトＣ５ａＲ１ ＥＣＬ２は、以下を含むか、または以下からなる：ＲＶＶＲＥＥＹＦＰＰＫＶＬＣＧＶＤＹＳＨＤＫＲＲＥＲ（配列番号１４５０）（下線部分はコアエピトープ領域）。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５０のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５０のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、２６、または２７個）含む領域に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５０の下線部分のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、１６、１７、１８、または１９個）含む領域に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位ＩＩのＥＣＬ１に結合する。例示的なヒトＣ５ａＲ１ ＥＣＬ１は、以下を含むか、または以下からなる：ＴＳＩＶＱＨＨＨＷＰＦＧＧＡＡＣＳ（配列番号１４５３）。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５３のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５３のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、１６、または１７個）含む領域に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位ＩＩのＥＣＬ３に結合する。例示的なヒトＣ５ａＲ１ ＥＣＬ３は、以下を含む：ＳＦＬＥＰＳＳＰＴＦＬＬＬＮＫＬＤ（配列番号１４５４）．。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５４のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５４のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、１６、または１７個）含む領域に結合する。別の例示的なヒトＣ５ａＲ１ ＥＣＬ３は、以下を含むか、または以下からなる：ＳＦＬＥＰＳＳＰＴＦＬＬＬＫＫＬＤ（配列番号１４５５）。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５５のアミノ酸配列に結合する、または当該配列に対し、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列に結合する、または当該配列に対し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下のアミノ酸の差異を含む配列に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５５のアミノ酸（例えば、連続的アミノ酸）を少なくとも５個（例えば、少なくとも５、１０、１５、１６、または１７個）含む領域に結合する。
マウスＣ５ａＲ１（配列番号１４５１）の例示的なアミノ酸配列は、以下のように提供される。
マウスＣ５ａＲ１（配列番号１４５１）
ＭＤＰＩＤＮＳＳＦＥＩＮＹＤＨＹＧＴＭＤＰＮＩＰＡＤＧＩＨＬＰＫＲＱＰＧＤＶＡＡＬＩＩＹＳＶＶＦＬＶＧＶＰＧＮＡＬＶＶＷＶＴＡＦＥＡＲＲＡＶＮＡＩＷＦＬＮＬＡＶＡＤＬＬＳＣＬＡＬＰＶＬＦＴＴＶＬＮＨＮＹＷＹＦＤＡＴＡＣＩＶＬＰＳＬＩＬＬＮＭＹＡＳＩＬＬＬＡＴＩＳＡＤＲＦＬＬＶＦＫＰＩＷＣＱＫＶＲＧＴＧＬＡＷＭＡＣＧＶＡＷＶＬＡＬＬＬＴＩＰＳＦＶＹＲＥＡＹＫＤＦＹＳＥＨＴＶＣＧＩＮＹＧＧＧＳＦＰＫＥＫＡＶＡＩＬＲＬＭＶＧＦＶＬＰＬＬＴＬＮＩＣＹＴＦＬＬＬＲＴＷＳＲＫＡＴＲＳＴＫＴＬＫＶＶＭＡＶＶＩＣＦＦＩＦＷＬＰＹＱＶＴＧＶＭＩＡＷＬＰＰＳＳＰＴＬＫＲＶＥＫＬＮＳＬＣＶＳＬＡＹＩＮＣＣＶＮＰＩＩＹＶＭＡＧＱＧＦＨＧＲＬＬＲＳＬＰＳＩＩＲＮＡＬＳＥＤＳＶＧＲＤＳＫＴＦＴＰＳＴＴＤＴＳＴＲＫＳＱＡＶ
本明細書で使用される場合、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子が、Ｃ５ａＲ１に結合する、または実質的に結合するとき、Ｃ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォーム、例えば本明細書に記載されるＣ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５１のアミノ酸配列を有するＣ５ａＲ１に結合する、または実質的に結合する。
本明細書で使用される場合、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子が、Ｃ５ａＲ１に結合しない、または実質的に結合しないとき、Ｃ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォーム、例えば本明細書に記載されるＣ５ａＲ１の一つ以上のアイソフォームに結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１４５１のアミノ酸配列を有するＣ５ａＲ１に結合しない、または実質的に結合しない。
エピトープ
本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）上のエピトープに結合することができる。例えば、本明細書に記載される抗体分子に結合されるエピトープは、一つ以上のエピトープ接触点を含むことができる。
本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１上の一つ以上の残基に結合することができる。本明細書に記載される抗体分子に結合されるアミノ酸は、「エピトープ」または「エピトープ接触点」と定義される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、配列番号１４４９または配列番号１４５２により定義される、Ｃ５ａＲ１の硫酸化Ｎ末端ペプチドまたは部位Ｉを標的とするよう設計される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体分子に標的とされる部位Ｉ残基は、硫酸化される。一部の実施形態では、アミノ酸残基のＴ８（スレオニン８）、Ｄ１０（アスパラギン酸１０）、Ｙ１１（チロシン１１）、Ｙ１４（チロシン１４）および／またはＤ１５（アスパラギン酸１５）のうちの一つ以上が、必須の部位Ｉエピトープ接触点である。一部の実施形態では、アミノ酸残基のＴ８（スレオニン８）、Ｄ１０（アスパラギン酸１０）、Ｙ１１（チロシン１１）、Ｙ１４（チロシン１４）および／またはＤ１５（アスパラギン酸１５）のすべてが、必須の部位Ｉエピトープ接触点である。一部の実施形態では、Ｙ１１および／またはＹ１４での硫酸化が、本明細書に記載される部位Ｉ抗体分子の結合に必須である。一部の実施形態では、本明細書に記載される部位Ｉ抗体分子の結合に関し、コアエピトープは、配列番号１４４８のＴ７からＤ１８までの１２アミノ酸に及ぶ。一部の実施形態では、本明細書に記載される部位Ｉ抗体分子の結合に関し、コアエピトープは、配列番号１４４８のＴ８からＤ１８までのアミノ酸に及ぶ。
Ｃ５ａ結合に関する最初の係合部位；黄色ブドウ球菌 ＣＨＩＰＳタンパク質は、Ｎ末端ペプチドに結合する。これにより両方の硫酸化チロシンと接触し、Ｃ５ａによるＣ５ａＲ１シグナル伝達を強力に遮断する；そして１１位および１４位のチロシンをフェニルアラニンに変異させることで、Ｃ５ａによるＣ５ａＲ１シグナル伝達の機能性が大幅に低下する；そして硫酸基は、高アフィニティ抗体を作製するための強力な結合エネルギーを提供することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、配列番号１４５０のアミノ酸により定義される、部位ＩＩを標的とするように設計される。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＲ１７５からＧ１８９を包含するアミノ酸は、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体分子の結合のコアエピトープである。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＥ１８０～Ｐ１８３を包含するアミノ酸は、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体分子の結合のコアエピトープである。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＥ１８０～Ｐ１８４を包含するアミノ酸は、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体分子の結合のコアエピトープである。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＥ１７８～Ｐ１８３を包含するアミノ酸は、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体分子の結合のコアエピトープである。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＲ３５、Ｈ１０１、Ｖ１７６、Ｖ１７７、Ｒ１７８、Ｅ１７９、Ｅ１８０、Ｙ１８１、Ｆ１８２、Ｐ１８３ Ｐ１８４、Ｋ１８５、Ｌ１８７、 Ｄ１９１、Ｓ１９３、Ｈ１９４、Ｅ２６６、Ｐ２６７、Ｓ２６８、Ｆ２７２、Ｌ２７３、および／またはＫ２７６残基のうちの一つ以上が、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体の結合に重要である。一部の実施形態では、配列番号１４４８のＥ１８０、Ｙ１８１、Ｆ１８２、および／またはＰ１８３残基のうちの一つ以上が、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体の結合に必須のエピトープである。一つの実施形態では、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｗ１０２が、本明細書に記載される部位ＩＩ抗体の結合に必須である。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に寄与するＣ５ａ Ｃ末端の結合ポケット内へのドッキングを阻害するオルソステリックな阻害剤であるため、少なくとも部分的にＣ５ａＲ１の部位ＩＩを標的とするよう設計されると考えられる。
ある実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩの両方を標的とするよう設計される。ある実施形態では、本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ内の硫酸化Ｎ末端ペプチド、およびＣ５ａＲ１の部位ＩＩ内のＥＣＬ２の両方を標的とするよう設計される。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位Ｉおよび／または部位ＩＩの一つ以上の残基、または一つ以上の領域と接触する（例えば、結合する、または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１のＥＣＬ２を含むエピトープまたはその一部（例えば、部位ＩＩエピトープ）に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１のＥＣＬ１を含むエピトープまたはその一部（例えば、部位ＩＩエピトープ）に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１のＥＣＬ３を含むエピトープまたはその一部（例えば、部位ＩＩエピトープ）に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、硫酸化Ｎ末端領域を含むエピトープ（例えば、硫酸化部位Ｉエピトープ）に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、非硫酸化Ｎ末端領域を含むエピトープ（例えば、非硫酸化部位Ｉエピトープ）に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される一つ以上のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４５０、１４５３、１４５４または１４５５のいずれかを含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべての残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４５０のアミノ酸１～２０を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列のコアエピトープ領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個以上の残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０、１４５３、１４５４または１４５５のいずれかを含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべての残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０のアミノ酸１～２０を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列のコアエピトープ領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上の残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。
抗体分子
本明細書において、Ｃ５ａＲ１に結合する抗体分子または抗原結合断片が開示される。上述のように、本開示の抗体は、Ｃ５ａがＣ５ａＲ１に結合することを阻害し、例えばＡＮＣＡ－関連血管炎などのＣ５ａ／Ｃ５ａＲ１系の経路の機能不全に関連する疾患を阻害する。
本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、少なくとも一つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む免疫グロブリン鎖またはその断片などのタンパク質を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長抗体、成熟抗体、および抗体の抗原結合断片を含む。例えば抗体分子は、重鎖（Ｈ）可変ドメイン配列（本明細書においてＶＨと略される）、および軽鎖（Ｌ）可変ドメイン配列（本明細書においてＶＬと略される）を含むことができる。別の例では、抗体分子は、二つの重鎖（Ｈ）可変ドメイン配列と二つの軽鎖（Ｌ）可変ドメイン配列を含み、それにより例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二特異性）、およびキメラ（例えばヒト化）抗体などの二つの抗原結合部位が形成される。それらは全抗体の改変により作製されてもよく、または組み換えＤＮＡ技術を使用して新たに合成されたものであってもｙい。これらの機能性抗体断片は、それぞれの各抗原または受容体に選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、限定されないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含む任意のクラスの抗体に由来してもよく、および抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に由来してもよい。抗体分子は、モノクローナルであっても、またはポリクローナルであってもよい。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ－移植抗体、またはインビトロで生成された抗体であってもよい。抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、配列番号１４４４、配列番号１４４５、配列番号１４４６、配列番号１４４７については）、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有してもよい。抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダなどのから選択される軽鎖を有してもよい。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において、「抗体」という用語と相互交換可能に使用される。
抗原結合断片の例としては、以下が挙げられる：（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された二つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の一つのアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片、（ｖｉ）ラクダ可変ドメインまたはラクダ科可変ドメイン、（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３）を参照のこと、（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体。これらの抗体断片は、当業者に公知のいくつかの従来的な技術を含む、任意の適切な方法を使用して取得されてもよく、断片は、完全抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングすることができる。
「抗体」という用語は、完全な分子、ならびにその機能性断片を含む。抗体の定常領域を、例えば変異などにより変化させて、抗体の特性を改変させることができる（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの一つ以上を増加または減少させる）。
抗体分子は、一本鎖抗体であってもよい。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）を操作してもよい（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０：２６３－８０；およびＲｅｉｔｅｒ，Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５－５２を参照のこと）。一本鎖抗体を、二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成することができる。
本明細書に開示される抗体分子は、単一ドメイン抗体であってもよい。単一ドメイン抗体は、その相補的決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例としては限定されないが、重鎖抗体、自然に軽鎖を欠く抗体、従来的な４鎖抗体から誘導された単一ドメイン抗体、操作された抗体、および抗体から誘導されたもの以外の単一ドメインスキャホールドが挙げられる。単一ドメイン抗体は、当分野のいずれかであってもよく、または将来的な単一ドメイン抗体のいずれかであってもよい。単一ドメイン抗体は、限定されないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含む任意の種に由来してもよい。一部の態様によると、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られている天然の単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４／０４６７８に開示されている。明確性のために、自然に軽鎖を欠く重鎖抗体に由来する当該可変ドメインは、ＶＨＨまたはナノボディと本明細書で記され、従来的な４鎖免疫グロブリンのＶＨとは区別される。そのようなＶＨＨ分子は、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコなどのラクダ科の種で惹起される抗体に由来してもよい。ラクダ科以外の他の種が、自然に軽鎖を欠く重鎖抗体を生成してもよい。そのようなＶＨＨも予期される。
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分され得る。本明細書において使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性および結合アフィニティを付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。本明細書で使用される場合、「フレームワーク」、「ＦＷ」および「ＦＲ」という用語は、相互交換可能に使用される。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって正確に規定されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭ定義を参照のこと。全体としては例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照のこと）。ある実施形態では、以下の定義が使用される：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１のＡｂＭ定義、および他のＣＤＲに対してはＫａｂａｔ定義。ある実施形態では、Ｋａｂａｔ定義が、すべてのＣＤＲに使用される。さらに、ＫａｂａｔまたはＡｂＭのＣＤＲに関して記載される実施形態は、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループを使用して実施されてもよい。各ＶＨおよびＶＬは、典型的には、三つのＣＤＲおよび四つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端へと、以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４。
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば配列は、天然可変ドメインのアミノ酸配列のすべて、または一部を含んでもよい。例えば配列は、１、２、またはそれ以上のＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸を含んでも、含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成と適合性のある他の改変を含んでもよい。
「抗原結合領域」という用語は、例えばＣ５ａＲ１などの抗原またはそのエピトープに結合するインターフェースを形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣体）に関し、抗原結合領域は、典型的には例えばＣ５ａＲ１などの抗原に結合するインターフェースを形成する一つ以上のループ（少なくとも例えば４個のアミノ酸またはアミノ酸模倣体のループ）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合領域は、少なくとも１個もしくは２個のＣＤＲ、および／または超可変ループ、またはより典型的には少なくとも３個、４個、５個もしくは６個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
「競合する」または「交差競合する」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、例えば本明細書に提供される抗Ｃ５ａＲ１抗体分子などの抗Ｃ５ａＲ１抗体分子の例えばＣ５ａＲ１などの標的への結合に干渉する抗体分子の能力を指す。結合への干渉は、直接的または間接的であってもよい（例えば、抗体分子または標的のアロステリックな調節を介してもよい）。抗体分子が、別の抗体分子の標的への結合に干渉することができる程度、すなわち、これが競合すると言えるか否かは、例えばＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはＢＩＡＣＯＲＥアッセイなどの競合結合アッセイを使用して決定することができる。ある実施形態では、競合結合アッセイは、定量的な競合アッセイである。ある実施形態では、第一の抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、競合結合アッセイ（例えば本明細書に記載される競合アッセイ）において、当該第一の抗体分子の標的への結合が、１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上まで減少したとき、標的への結合に関し、第二の抗Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合すると言われる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一分子組成の抗体分子調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性およびアフィニティを示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって作製されてもよく、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組み換え法）によって作製されてもよい。
「有効にヒト」タンパク質は、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答などの中和抗体反応を誘発しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、慢性または再発性の疾患状態の治療において、抗体分子が繰り返し投与される場合などの多くの状況下で問題となり得る。ＨＡＭＡ反応は、血清からの抗体のクリアランスを上昇させることにより（例えば、Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０－１９０（１９９０）を参照）、また潜在的なアレルギー反応により（ＬｏＢｕｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７－５１２３（１９８６）を参照）、抗体の反復投与を潜在的に無効化し得る。
抗体分子は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。ある実施形態では、抗体は、例えば任意の適切なファージディスプレイ法またはコンビナトリアル法により組み換え産生されてもよい。
抗体作製のための様々なファージディスプレイ法およびコンビナトリアル法が当分野で公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；およびＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載される。それらすべての内容が、参照により本明細書に組み込まれる）。
ある実施形態では、抗体分子は完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体）、または非ヒト抗体、例えば齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えばサル）、ラクダの抗体である。ある実施形態では、非ヒト抗体は、齧歯類（マウスまたはラットの抗体）である。齧歯類抗体を作製する方法は、当分野で公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス由来ではなくヒトの免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。対象抗原で免疫化されたこれらトランスジェニックマウス由来の脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質由来のエピトープに対する特異的アフィニティを有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを作製する（例えば、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９１／００９０６、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９１／１０７４１；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ９２／０３９１８；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．国際特許出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照）。
抗体は、例えばＣＤＲなどの可変領域またはその一部が、例えばラットまたはマウスなどの非ヒト生物体中で産生されるものであってもよい。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内である。例えばラットまたはマウスなどの非ヒト生物体中で産生され、その後、例えば可変フレームワークまたは定常領域において改変されて、ヒトにおける抗原性が低下した抗体は、本発明の範囲内である。
キメラ抗体は、任意の適切な組換えＤＮＡ技術によって産生されてもよい。当分野ではいくつかの方法が公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ１９８７／００２６７１；Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．欧州特許出願公開１８４，１８７；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．欧州特許出願公開１７１，４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．欧州特許出願公開１７３，４９４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．国際特許出願公開ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．欧州特許出願公開１２５，０２３；Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；およびＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９を参照のこと）。
ヒト化抗体またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲと、少なくとも一つ、または二つ、ほとんどの場合三つすべてのレシピエントＣＤＲが置き換わられる。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部と置換されてもよく、またはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲと置換されてもよい。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に必要な数のＣＤＲを置換することのみが必要とされる。ある実施形態では、ドナーは、齧歯類抗体、例えばラットまたはマウスの抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。典型的にはＣＤＲを提供する免疫グロブリンが「ドナー」と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンが、「アクセプター」と称される。ある実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは、典型的には、天然（例えば、ヒト）のフレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれらに対して約８５％以上、例えば、９０％、９５％、９９％以上同一である配列である。
本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も頻出するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７を参照）。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列中の各位置は、ファミリーにおいて当該位置で最も頻出するアミノ酸により占有される。二つのアミノ酸が等しく頻出する場合、どちらかをコンセンサス配列に含めることができる。「コンセンサスフレームワーク」とは、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
上述のように、抗体分子またはその抗原結合断片は、特定の残基でＣ５ａＲ１に結合することができる。例えば、一部の実施形態では、抗体分子またはその抗原結合断片は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）および／または部位ＩＩ（配列番号１４４８）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣ５ａＲ１抗体は、Ｃ５ａ介在性Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に対してアンタゴニスト性の活性を示し、例えば、Ｃ５ａの存在下での好中球のカルシウムの移行や走化性の阻害を生じさせる。部位Ｉに対する抗体、および部位ＩＩに対する抗体は両方とも、Ｃ５ａＲ１へのＣ５ａの結合を阻害するそれらの能力について特定され、および選択された。およそ６１個のＣ５ａＲ１アンタゴニスト性抗体が評価され、配列解析された。配列を、表１、２および３に要約する。
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗体は、ＡＹＡＭＳ（配列番号１４５６）、ＳＩＳＴＧＧＮＴＹ（配列番号１４５７）、およびＧＹＱＲＦＳＧＦＡＹ（配列番号１４５８）またはそれらのバリアントを含む。一部の例では、配列番号１４５６～１４５８は、ＣＤＲと呼ばれる。一部の実施形態では、抗体バリアントは、配列番号１４５６、１４５７、および／または１４５８のアミノ酸から５個、４個、３個、２個、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、配列番号１４５６、１４５７、および／または１４５８を含む抗体は、配列番号１４４９または配列番号１４５２により定義される部位Ｉに結合する。一部の実施形態では、配列番号１４５６、１４５７および／または１４５８は、ＨＣＤＲの一部である。
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗体は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＮ（配列番号１４５９）、ＫＶＳＮＲＬＳ（配列番号１４６０）、およびＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号１４６１）を含む。一部の例では、配列番号１４５９～１４６１は、ＣＤＲと呼ばれる。一部の実施形態では、抗体バリアントは、配列番号１４５９、１４６０、および／または１４６１のアミノ酸から５個、４個、３個、２個、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、配列番号１４５９、１４６０および／または１４６１を含む抗体は、配列番号１４４９または配列番号１４５２によって定義される部位ＩＩに結合する。一部の実施形態では、配列番号１４５９、１４６０および／または１４６１は、ＬＣＤＲの一部である。
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗体は、ＮＹＷＭＨ（配列番号１４６２）、ＹＬＮＰＳＳＧＹＴＫＹ（配列番号１４６３）、およびＳＧＧＤＮＹＧＮＰＹＹＦＤＲ（配列番号１４６４）またはそのバリアントを含む。一部の例では、配列番号１４６２～１４６４は、ＣＤＲと呼ばれる。一部の実施形態では、抗体バリアントは、配列番号１４６２、１４６３、および／または１４６４のアミノ酸とは５個、４個、３個、２個、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、配列番号１４６２、１４６３および／または１４６４を含む抗体は、配列番号１４５０または配列番号１４５２によって定義される部位ＩＩに結合する。一部の実施形態では、配列番号１４６２、１４６３および／または１４６４は、ＨＣＤＲの一部である。
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗体は、ＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号１４６５）、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７９２）、およびＳＱＳＴＬＶＰＬＴ（配列番号９１２）またはそのバリアントを含む。一部の例では、配列番号１４６５、７９２、および９１２は、ＣＤＲと呼ばれる。一部の実施形態では、抗体バリアントは、配列番号１４６５、７９２、および／または９１２のアミノ酸とは５個、４個、３個、２個、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、配列番号１４６５、７９２、および／または９１２を含む抗体は、配列番号１４５０または配列番号１４５２によって定義される部位ＩＩに結合する。一部の実施形態では、配列番号１４６５、７９２、および／または９１２は、ＬＣＤＲの一部である。
一部の実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体は、Ｆｃドメインに連結されたＦａｂを含み、二つの重鎖と二つの軽鎖を含む。各重鎖および軽鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）を含む。重鎖および軽鎖は、三つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）、および三つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６５６、７７６、８９６、７１５、９５５および／または８３５のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号５３６のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号５９５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５９５のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ５８３は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ６６であり、配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６０３、７２３、８４３、６６３、７８３、および／または９０３のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号４８３のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号４８３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号５４３のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５４３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ６６は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２２であり、配列番号６１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６１１、７３１、８５１、６７１、７９１、および／または９１１のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号４９１のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号４９１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号５５１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５５１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２２は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２９であり、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６１２、７３２、８５２、６７２、７９２、および／または９１２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号４９２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号５５２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２９は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号６１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６１７、７３７、８５７、６７７、７９７、および／または９１７のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号４９７のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号４９７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号５５７のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５５７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３３６ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号６０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７８２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号６０２、７２２、８４２、６６２、７８２、および／または９０２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号４８２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号４８２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号５４２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号５４２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ１１ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１７６、２９６、４１６、２３５、３５５、および／または４７５のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号５６のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ５８３は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ６６であり、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１２３、２４３、３６３、１８３、３０３、および／または４２３のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号３のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号６３のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ６６は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２２であり、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１３１、２５１、３７１、１９１、３１１、および／または４３１のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号１１のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号７１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２２は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２９であり、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１３２、２５２、３７２、１９２、３１２、および／または４３２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号１２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号７２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２９は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１３７、２５７、３７７、１９７、３１７、および／または４３７のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号１７のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号７７のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３３６ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１２２、２４２、３６２、１８２、３０２、および／または４２２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号６２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ１１ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号１１３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１９５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１１３６、１２５６、１３７６、１１９５、１３１５、および／または１４３５のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号１０１６のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号１０１６のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ５８３であり、配列番号１０７５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０７５のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ５８３は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ６６であり、配列番号１０８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１０８２、１２０２、１３２２、１１４３、１２６３、および／または１３８３のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号９６２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号９６２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ６６であり、配列番号１０２３のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０２３のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ６６は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２２であり、配列番号１０９１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３９１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１０９１、１２１１、１３３１、１１５１、１２７１、および／または１３９１のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号９７１のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号９７１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２２であり、配列番号１０３１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０３１のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２２は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３２９であり、配列番号１０９２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１０９２、１２１２、１３３２、１１５２、１２７２、および／または１３９２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号９７２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号９７２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３２９であり、配列番号１０３２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０３２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３２９は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号１０９７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１５７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１０９７、１２１７、１３３７、１１５７、１２７７、および／または１３９７のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号９７７のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号９７７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ３３６ｖ２であり、配列番号１０３７のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０３７のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ３３６ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、抗体Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号１０８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１２０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１３２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに配列番号１１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、または配列番号１０８２、１２０２、１３２２、１１４２、１２６２、および／または１３８２のアミノ酸とは５、４、３、２、または１個以下のアミノ酸が異なる配列を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号９６２のアミノ酸配列を含む可変重鎖、または配列番号９６２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子は、Ａｂ１１ｖ２であり、配列番号１０２２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、または配列番号１０２２のアミノ酸配列と少なくとも７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の同一性を有する可変軽鎖を含む。一部の実施形態では、Ａｂ１１ｖ２は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＣ５ａＲ１に結合することができる、または実質的に結合することができる。ある実施形態では、抗体分子は、例えば約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭ未満、またはそれ以上の強さ、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）など、高いアフィニティでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０－４、１×１０－５または１×１０－５ｓ－１よりも遅いＫｏｆｆでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ－１ｓ－１よりも速いＫｏｎでＣ５ａＲ１に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＣ５ａＲ１に結合することができる、または実質的に結合することができる。ある実施形態では、抗体分子は、例えば約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭ未満、またはそれ以上の強さ、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）など、高いアフィニティでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０－４、５×１０－５、または１×１０－５ｓ－１よりも遅いＫｏｆｆでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ－１ｓ－１よりも速いＫｏｎでＣ５ａＲ１に結合する。
ある実施形態では、本明細書に記載される方法（例えば、無抗体対照に対して正規化される）により決定された場合、抗体分子は、ヒトＣ５ａへのヒトＣ５ａＲ１の結合を、５０％以上、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％まで阻害する。
抗体は、任意の適切な方法によりヒト化することができ、そのような方法はいくつか当分野に公知である（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７、Ｏｉ ｅｔ ａｌ．１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４、ならびにＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．ＵＳ５，５８５，０８９、ＵＳ５，６９３，７６１、およびＵＳ５，６９３，７６２を参照のこと。それら文献のすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
ヒト化抗体またはＣＤＲ－移植抗体は、ＣＤＲ－移植またはＣＤＲ置換によって作製することができ、この場合において免疫グロブリン鎖の１、２、またはすべてのＣＤＲを置換することができる。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ ＵＳ５，２２５，５３９を参照のこと。それら文献の全ての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。Ｗｉｎｔｅｒは、ヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲ移植法を報告している（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願ＧＢ ２１８８６３８Ａ；Ｗｉｎｔｅｒ ＵＳ５，２２５，５３９）。当該文献の内容は、参照により明示的に組み込まれる。
また、特定のアミノ酸が置換、欠失、または付加されたヒト化抗体も提供される。ドナーからアミノ酸を選択するための基準は、例えばＵＳ５，５８５，０８９の１２～１６段など、ＵＳ５，５８５，０８９に記載されており、当該文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。抗体をヒト化するための他の技術は、Ｐａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．ＥＰ５１９５９６Ａ１、１９９２年１２月２３日公開に記載されている。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域などから選択される重鎖定常領域、特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域などから選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域などから選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域を、例えば変異などにより変化させて、抗体分子の特性を改変させることができる（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの一つ以上を増加または減少させる）。ある実施形態では、抗体分子は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。別の実施形態では、抗体分子は、エフェクター細胞をリクルートせず、または補体を固定しない。特定の実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低いか、または全くない。例えば、抗体分子は、Ｆｃ受容体への結合をサポートしないアイソタイプもしくはサブタイプ、断片、または他の変異体であってもよく、例えば、変異した、または欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。
ある実施形態では、抗体分子の定常領域は、改変される。抗体定常領域を改変する方法は、当分野で公知である。機能が改変された抗体分子、例えば細胞上のＦｃＲなどのエフェクターリガンド、または補体のＣ１成分に対するアフィニティが改変された抗体分子は、抗体の定常部分の少なくとも一つのアミノ酸残基を、別の残基と置換することにより作製することができる（例えば、ＥＰ ３８８，１５１ Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号、および米国特許第５，６４８，２６０号を参照のこと。当該文献全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ヒトＩｇＧ４において、例えばＳ２２８Ｐ（ＥＵ体系、Ｋａｂａｔ体系ではＳ２４１Ｐ）などの抗体構造を安定化するアミノ酸変異も予期される。マウスまたは他の種に適用される場合、免疫グロブリンはこれら機能を低下させる、または消滅させるような似たタイプの改変も記載され得る。
ある実施形態では、抗体分子中のアミノ酸は、標準アミノ酸のみである。ある実施形態では、抗体分子は、天然アミノ酸、そのアナログ、誘導体およびコンジナー、バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ、および／またはこれらのいずれかの全ての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸およびペプチド模倣体のＤ－光学異性体またはＬ－光学異性体を含んでもよい。
本明細書に記載される抗体分子のポリペプチドは、直鎖状または分枝状であってもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、および非アミノ酸が割り込んでもよい。抗体分子は、例えばジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または例えば標識構成要素とのコンジュゲートなどの任意の他の操作により改変されてもよい。ポリペプチドは天然源から単離されてもよく、真核宿主または原核宿主から組み換え技術によって産生されてもよく、または合成法の産物であってもよい。
本明細書に記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態で単独で使用されてもよく、または例えば毒素もしくは部分（例えば治療薬）などの物質、放射線を放出する化合物、植物、真菌もしくは細菌を起源とする分子、または生物学的なタンパク質（例えばタンパク質毒素）もしくは粒子（例えば、ウイルスコートタンパク質を介した組み換えウイルス粒子）に結合されてもよい。例えば抗Ｃ５ａＲ１抗体は、α－、β－、もしくはγ－放出体、またはβ－およびγ－放出体などの放射性同位体に結合されてもよい。
抗体分子は誘導体化されてもよく、または別の機能性分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に連結されてもよい。本明細書で使用される場合、「誘導体化された」抗体分子は、改変された抗体分子である。誘導体化の方法としては限定されないが、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、または例えばビオチンなどのアフィニティリガンドの付加が挙げられる。したがって抗体分子は、イムノアドヘシン（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｏｎ）分子をはじめとする、誘導体化され、および別手段で改変された本明細書に記載の抗体の形態を含むことが意図される。例えば抗体分子は、一つ以上の他の分子実態、例えば別の抗体（例えば二特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能な剤、毒素、薬剤、および／または抗体もしくは抗体部分と別の分子（例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ）との結合を介在することができるタンパク質もしくはペプチドなどに（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合または別手段により）機能的に連結されてもよい。
誘導体化抗体分子のいくつかのタイプは、二つ以上の抗体（同じタイプの抗体、または例えば二特異性抗体を作製するために異なるタイプの抗体）を架橋することにより作製される。適切な架橋剤としては、適切なスペーサー（例えばｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）により分離された二つの別個の反応基を有するヘテロ二官能性の架橋剤、またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）の架橋剤が挙げられる。そのようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。
蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光物質、生体発光物質、例えばユーロピウム（Ｅｕ）や他のランタニドなどの蛍光放出金属原子、および放射性物質（以下に記述）を含むよう、抗デング熱抗体分子が誘導体化され得る（または標識され得る）有用な検出剤。例示的な蛍光検出剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。抗体は、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素を用いて誘導体化されてもよい。検出可能な酵素で抗体が誘導体化されるとき、酵素が検出可能な反応生成物を産生するために使用する追加の試薬を加えることによって抗体が検出される。例えば、検出剤の西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンを加えることで、検出可能な有色反応生成物が生成される。抗体分子は、補欠分子族（例えばストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）で誘導体化されてもよい。例えばビオチンで抗体が誘導体化され、アビジンまたはストレプトアビジンの結合を間接的に測定することにより抗体が検出されてもよい。適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられる。発光物質の例としては、ルミノールが挙げられる。生体発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられる。
標識された抗体分子は、（ｉ）例えばアフィニティクロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準的な技術による規定抗原の単離、（ｉｉ）タンパク質の存在量および発現パターンを評価するための（細胞溶解物または細胞上清中の）規定抗原の検出、（ｉｉｉ）例えば所与の治療レジメンの有効性を判定するための臨床検査手順の一部としての組織中のタンパク質レベルのモニタリング、をはじめとする多くの状況下で診断的に、および／または実験的に使用することができる。
抗体分子は、典型的には標識または治療用（例えば抗微生物用（例えば抗菌用または殺菌用）、免疫調節用、免疫刺激用、細胞傷害用、または細胞増殖抑制用）の剤または部分などの別の分子実体にコンジュゲートされてもよい。放射性同位体は、診断用途または治療用途で使用することができる。抗体分子に結合され得る放射性同位体としては限定されないが、α－、β－、またはγ－放出体、またはβ－およびγ－放出体が挙げられる。そのような放射性同位体としては限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジミウム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロミウム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレニウム（７５Ｓｅ）、またはガリウム（６７Ｇａ）が挙げられる。治療剤として有用な放射性同位体としては、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジミウム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、およびロジウム（１８８Ｒｈ）が挙げられる。例えば診断用途などで標識として有用な放射性同位体としては、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）、およびトリチウム（３Ｈ）、または上述の治療用同位体のうちの一つ以上が挙げられる。
本開示は、放射性標識された抗体分子、およびその標識方法を提供する。ある実施形態では、抗体分子を標識する方法が開示される。方法は、抗体分子をキレート剤と接触させて、コンジュゲートされた抗体を作製することを含む。コンジュゲートされた抗体は、例えば１１１インジウム、９０イットリウム、および１７７ルテチウムなどの放射性同位体で放射性標識され、標識抗体分子が生成される。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体分子を作製する方法を提供する。方法は、例えばＣ５ａＲ１などの抗原またはその断片を提供すること、当該抗原に特異的に結合する抗体分子を取得すること、例えばＣ５ａＲ１などの抗原の活性の調節における、および／または抗原を発現する生物体における抗体分子の有効性を評価すること、を含む。方法は、例えばヒトなどの対象に、その誘導体（例えばヒト化抗体分子）を含む抗体分子を投与することをさらに含んでもよい。
本開示は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子としては限定されないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられる。
例示的な抗体分子のアミノ酸配列を、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂに記載する。表１Ａ、２Ａおよび３Ａは、例示的な重鎖可変領域配列およびその相補性決定領域（ＣＤＲ）を列挙する。表１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂは、例示的な軽鎖可変領域配列およびその相補性決定領域（ＣＤＲ）を列挙する。表１Ｃは、本明細書に記載の例示的な抗体分子の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のマッチングされたペアを列挙する。
Figure 2023510844000003
Figure 2023510844000004
Figure 2023510844000005
Figure 2023510844000006
Figure 2023510844000007
Figure 2023510844000008
Figure 2023510844000009
Figure 2023510844000010
Figure 2023510844000011
Figure 2023510844000012
Figure 2023510844000013
Figure 2023510844000014
Figure 2023510844000015
Figure 2023510844000016
Figure 2023510844000017
Figure 2023510844000018
Figure 2023510844000019
Figure 2023510844000020
Figure 2023510844000021
Figure 2023510844000022
Figure 2023510844000023
Figure 2023510844000024
Figure 2023510844000025
Figure 2023510844000026
Figure 2023510844000027
Figure 2023510844000028
Figure 2023510844000029
Figure 2023510844000030
Figure 2023510844000031
Figure 2023510844000032
Figure 2023510844000033
Figure 2023510844000034
Figure 2023510844000035
Figure 2023510844000036
Figure 2023510844000037
Figure 2023510844000038
Figure 2023510844000039
Figure 2023510844000040
Figure 2023510844000041
Figure 2023510844000042
Figure 2023510844000043
Figure 2023510844000044
Figure 2023510844000045
Figure 2023510844000046
Figure 2023510844000047
Figure 2023510844000048
Figure 2023510844000049
Figure 2023510844000050
Figure 2023510844000051
Figure 2023510844000052
Figure 2023510844000053
Figure 2023510844000054
Figure 2023510844000055
Figure 2023510844000056
Figure 2023510844000057
Figure 2023510844000058
Figure 2023510844000059
Figure 2023510844000060
Figure 2023510844000061
Figure 2023510844000062
Figure 2023510844000063
Figure 2023510844000064
Figure 2023510844000065
Figure 2023510844000066
Figure 2023510844000067
Figure 2023510844000068
Figure 2023510844000069
Figure 2023510844000070
Figure 2023510844000071
Figure 2023510844000072
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含み、および例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含み、およびＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載される一つ、二つ、または三つのＨＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載される一つ、二つ、または三つのＬＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載される一つ、二つ、または三つのＨＣＤＲ、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載される一つ、二つ、または三つのＬＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含み、および例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含み、およびＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つまたは三つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載される一つ、二つ、または三つのＨＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載される一つ、二つ、または三つのＬＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載される一つ、二つ、または三つのＨＣＤＲ、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載される一つ、二つ、または三つのＬＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａの同じ行に記載されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの同じ行に記載されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａの同じ行に記載されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、および表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの同じ行に記載されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含み、および例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含み、およびＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含み、および例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）など、本明細書に記載されるＶＬの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨの一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含み、およびＣＤＲに関するＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、またはＣｈｏｔｈｉａの定義を使用した、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（（表１Ｃに列記される場合）例えば、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬ領域の一つ、二つ、三つまたは四つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａの同じ行に記載されるすべての重鎖フレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの同じ行に記載されるすべての軽鎖フレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａの同じ行に記載されるすべての重鎖フレームワークを含み、および表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂの同じ行に記載されるすべての軽鎖フレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａ、または３Ａに記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂに記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａ、または３Ａに記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含み、および表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂに記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａ、または３Ａに記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ（例えば、ＶＨ－１１、ＶＨ－１１ｖ２、ＶＨ－６６、ＶＨ－７９、ＶＨ－１８４、ＶＨ－２１６、ＶＨ－２７２、ＶＨ－３０８、ＶＨ－３１７、ＶＨ－３１７ｖ２、ＶＨ－３２２、ＶＨ－３２９、ＶＨ－３３０、ＶＨ－３３２、ＶＨ－３３５、ＶＨ－３３６ｖ１、ＶＨ－３３６ｖ２、ＶＨ－３３６ｖ３、ＶＨ－３３８、ＶＨ－３４１ｖ１、ＶＨ－３４１ｖ２、ＶＨ－３４３、ＶＨ－３９９、ＶＨ－４０２、ＶＨ－４１６、ＶＨ－４２９、ＶＨ－４３０、ＶＨ－４４０、ＶＨ－４５３、ＶＨ－４５４、ＶＨ－４６５、ＶＨ－４７５、ＶＨ－４８１、ＶＨ－４９７、ＶＨ－５０２、ＶＨ－５０３、ＶＨ－５０４、ＶＨ－５０７、ＶＨ－５０８、ＶＨ－５１０、ＶＨ－５１１、ＶＨ－５２１、ＶＨ－５３０、ＶＨ－５３６、ＶＨ－５４１、ＶＨ－５４７、ＶＨ－５４９、ＶＨ－５５０、ＶＨ－５５３、ＶＨ－５５６、ＶＨ－５５７、ＶＨ－５６７、ＶＨ－５６８、ＶＨ－５７０、ＶＨ－５７３、ＶＨ－５８３、ＶＨ－５８４、ＶＨ－５８５、ＶＨ－５８６、ＶＨ－５８８、またはＶＨ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含み、および表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂに記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ（例えば、ＶＫ－１１、ＶＫ－６６、ＶＫ－７９、ＶＫ－１８４、ＶＫ－１８４＿Ｃ＿Ｙ、ＶＫ－２１６＿２７２、ＶＫ－３０８、ＶＫ－３１７、ＶＫ－３１７ｖ２、ＶＫ－３２２、ＶＫ－３２９、ＶＫ－３３０、ＶＫ－３３２、ＶＫ－３３５、ＶＫ－３３６ｖ１、ＶＫ－３３６ｖ２、ＶＫ－３３８ｖ１、ＶＫ－３３８ｖ２、ＶＫ－３４１ｖ１、ＶＫ－３４１ｖ２、ＶＫ－３４３、ＶＫ－３９９、ＶＫ－４０２、ＶＫ－４１６、ＶＫ－４２９、ＶＫ－４３０、ＶＫ－４４０、ＶＫ－４５３、ＶＫ－４５４、ＶＫ－４６５、ＶＫ－４７５、ＶＫ－４８１、ＶＫ－４９７、ＶＫ－５０２、ＶＫ－５０３、ＶＫ－５０４、ＶＫ－５０７、ＶＫ－５０８、ＶＫ－５１０、ＶＫ－５１１、ＶＫ－５１８、ＶＫ－５２８、ＶＫ－５２１、ＶＫ－５３０、ＶＫ－５４１、ＶＫ－５４７、ＶＫ－５４９、ＶＫ－５５０、ＶＫ－５５３、ＶＫ－５５６、ＶＫ－５５７、ＶＫ－５６７、ＶＫ－５６８、ＶＫ－５８３、ＶＫ－５８４、ＶＫ－５８５、ＶＫ－５８６、ＶＫ－５８８、ＶＫ－５９２のいずれか）、またはそれらと実質的に同一なアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａ、または３Ａ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＨを含み、および表１Ｂ、２Ｂ、または３Ｂ（例えば、表１Ｃに列記される場合、抗体の１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８、または５９２のいずれか）など、本明細書に記載される抗体分子のＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、重鎖定常領域は、例えば配列番号１４４１～１４４３のいずれか、またはそれらの機能性部分などのＩｇＧ１定常領域である。別の実施形態では、重鎖定常領域は、例えば配列番号１４４４～１４４７のいずれか、またはそれらの機能性部分などのＩｇＧ２定常領域である。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域と軽鎖定常領域をさらに含む。特定の実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載されるＶＨ、および／または表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載されるＶＬの１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲを含む可変領域を含む。特定の実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表１Ｃに記載される抗体分子の１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲを含む可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、表１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載されるＶＨ、および表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂに記載されるＶＬを含む。
例示的な重鎖定常領域を、以下に記載する。
例示的なＩｇＧ１定常領域
＞ＩＧＨＧ１＊０１
ＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４１）
＞ＩＧＨＧ１＊０３
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４２）
＞ＩＧＨＧ１＊０４
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＩＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４３）

例示的なＩｇＧ２定常領域
＞ＩＧＨＧ２＊０１
ＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４４）
＞ＩＧＨＧ２＊０２
ＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＭＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４５）
＞ＩＧＨＧ２＊０４
ＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４６）
＞ＩＧＨＧ２＊０６
ＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＳＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１４４７）
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＣ５ａＲ１に結合することができる、または実質的に結合することができる。ある実施形態では、抗体分子は、例えば約１００ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ、およびより典型的には約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭ未満、またはそれ以上の強さ、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）など、高いアフィニティでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０－４、５×１０－５、または１×１０－５ｓ－１よりも遅いＫｏｆｆでＣ５ａＲ１に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ－１ｓ－１よりも速いＫｏｎでＣ５ａＲ１に結合する。
ある実施形態では、本明細書に記載される方法（例えば、無抗体対照に対して正規化される）により決定された場合、抗体分子は、ヒトＣ５ａへのヒトＣ５ａＲ１の結合を、５０％以上、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％まで阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１上の線形エピトープまたは立体構造エピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＣ５ａＲ１とマウスＣ５ａＲ１との間で保存されたエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、第二の抗体分子（例えば、表１Ｃに記載される抗体分子）と同じ、類似した、または重複するＣ５ａＲ１上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１への結合に関し、第二の抗体分子（例えば、表１Ｃに記載される抗体分子）と競合する。
ある実施形態では、エピトープは、線形エピトープである。ある実施形態では、エピトープは、立体構造エピトープである。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｃに列挙される抗体分子のエピトープに結合する。ある実施形態では、表１Ｃの抗体分子のエピトープは、環状ＥＣＬ２領域（例えば、部位ＩＩに含まれる）を含み、ならびに／または硫酸化Ｎ末端（例えば、部位Ｉに含まれる）を含み、および／もしくは非硫酸化Ｎ末端（例えば、部位Ｉに含まれる）を含む。。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４０２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４０２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４０２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４４０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４４０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４４０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４５４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４５４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４５４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４６５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４６５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４６５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４７５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４７５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４７５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５０７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５０７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５０７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５２８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５２８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５２８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５６７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５６７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５６７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５６８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５６８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５６８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５７０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５７０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５７０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５７３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５７３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５７３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＨを含み、この場合において当該ＶＨは、三つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＨは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５９２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５９２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５９２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４０２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４０２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４０２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４４０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４４０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４４０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４５４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４５４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４５４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４６５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４６５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４６５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体４７５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体４７５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体４７５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５０７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５０７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５０７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５２８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５２８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５２８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５４９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５４９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５４９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５５６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５５６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５５６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５６７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５６７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５６７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５６８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５６８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５６８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５７０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５７０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５７０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５７３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５７３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５７３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５８８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５８８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５８８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、ＶＬを含み、この場合において当該ＶＬは、三つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合において当該ＶＬは、以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含む：（ｉ）抗体５９２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｉｉ）抗体５９２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、または（ｉｉｉ）抗体５９２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体３２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体３２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体３２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体３２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体３２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体３２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体３２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体３２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体３３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体３３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体３３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体３３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４０２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４０２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４０２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４０２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４０２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４０２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４４０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４４０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４４０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４４０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４４０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４４０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４５４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４５４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４５４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４５４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４５４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４５４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４６５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４６５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４６５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４６５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４６５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４６５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体４７５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体４７５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体４７５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体４７５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体４７５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体４７５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５０７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５０７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５０７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５０７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５０７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５０７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５１０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５１０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５１０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５１０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５１０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５１０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５１１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５１１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５１１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５１１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５１１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５１１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５２８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５２８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５２８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５２８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５２８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５２８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５４１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５４１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５４１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５４１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５４１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５４１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５４７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５４７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５４７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５４７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５４７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５４７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５４９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５４９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５４９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５４９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５４９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５４９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５５０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５５０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５５０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５５０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５５０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５５０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５５６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５５６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５５６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５５６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５５６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５５６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５６７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５６７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５６７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５６７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５６７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５６７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５６８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５６８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５６８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５６８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５６８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５６８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５７０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５７０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５７０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５７０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５７０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５７０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５７３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５７３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５７３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５７３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５７３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５７３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５８３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５８３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５８３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５８３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５８３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５８３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５８４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５８４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５８４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５８４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５８４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５８４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５８５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５８５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５８５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５８５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５８５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５８５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５８６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５８６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５８６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５８６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５８６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５８６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５８８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５８８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５８８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５８８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５８８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５８８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＨ：抗体５９２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体５９２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体５９２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、および（ｉｉ）以下のうちの一つ、二つまたはすべてを含むＶＬ：抗体５９２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体５９２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体５９２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とは、１、２または３個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体１１ｖ２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体１１ｖ２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体１１ｖ２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体１１ｖ２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体１１ｖ２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体１１ｖ２である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体３２２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体３２２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２２である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体３２９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体３２９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３２９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３２９である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体３３０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体３３０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３６ｖ２－１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３６ｖ２－１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体３３６ｖ２－１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体３３６ｖ２－１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体３３６ｖ２－１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体３３６ｖ２－１である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４０２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４０２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４０２のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４０２のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４０２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４０２である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４２９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４２９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４２９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４２９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４２９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４２９である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４３０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４３０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４３０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４３０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４３０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４４０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４４０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４４０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４４０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４４０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４４０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４５３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４５３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５３である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５４のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５４のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４５４のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４５４のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４５４のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４５４である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４６５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４６５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４６５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４６５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４６５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４６５である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体４７５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４７５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体４７５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体４７５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体４７５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体４７５である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５０７のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５０７のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５０７のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５０７のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５０７のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５０７である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５１０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５１０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５１１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５１１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１１である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５１８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５１８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５１８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５１８である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５２８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５２８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５２８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５２８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５２８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５２８である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５４１のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５４１のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４１のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４１である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４７のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４７のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５４７のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５４７のＶＬとは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４７のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４７である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５４９のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５４９のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５４９のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５４９である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５５０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５５０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５５３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５５３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５３である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５６のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５６のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５５６のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５５６のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５５６のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５５６である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５６８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５６８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５６８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５６８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５６８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５６８である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５７０のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５７０のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７０である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５７３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５７３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５７３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５７３である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５８３のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５８３のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８３のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８３である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８４のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８４のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５８４のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５８４のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８４のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８４である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５８５のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５８５のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８５のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８５である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８６のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８６のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５８６のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５８６のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８６のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８６である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８８のＶＨのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８８のＶＬのアミノ酸配列とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５８８のＶＬ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５８８のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５８８である。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体５９２のＶＨ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５９２のＶＬ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）抗体５９２のＶＨ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＨ、および（ｉｉ）抗体５９２のＶＬ分子は、（ｉ）抗体５８８のＶＨととは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列、または抗体５９２のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列、を含むＶＬ、とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、抗体５９２である。
ある態様では、本開示は、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を特徴とし、当該抗体分子は、
ａ）抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子と、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）への結合に関して競合するか、または
ｂ）抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子のエピトープと完全または部分的に重複するＣ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）上のエピトープに結合する、もしくは実質的に結合する。
ある実施形態では、本開示は、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を特徴とし、当該抗体分子は、
ａ）抗体１１ｖ２、３２２、３２９、５８３、６６および３３６ｖ２のいずれかの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子と、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）への結合に関して競合するか、または
ａ）抗体１１ｖ２、３２２、３２９、５８３、６６および３３６ｖ２のいずれかの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子のエピトープと完全または部分的に重複するＣ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）上のエピトープに結合する、もしくは実質的に結合する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、単離された抗体分子である。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えばヒトフレームワーク生殖細胞配列から誘導された一つ以上のフレームワーク領域を含む、ヒト抗体分子またはヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子の２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上と、結合に関して競合する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子の２、３、４、５、６、７、８、９、１０個もしくはそれ以上のエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合する、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、一特異性抗体分子または一パラトープ性抗体分子である。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、多特異性または多パラトープ性（例えば二特異性または二パラトープ性）抗体分子である。
ある実施形態では、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）分子のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、一特異性抗体分子または一パラトープ性抗体分子である。ある実施形態では、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、多特異性または多パラトープ性（例えば、二特異性または二パラトープ性）抗体分子である。
ある実施形態では、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、抗体１１ｖ２、３２２、３２９、３３０、３３６ｖ２－１、４０２、４２９、４３０、４４０、４５３、４５４、４６５、４７５、５０７、５１０、５１１、５１８、５２８、５４１、５４７、５４９、５５０、５５３、５５６、５６７、５６８、５７０、５７３、５８３、５８４、５８５、５８６、５８８または５９２（例えば、表１Ｃに列記される）である。
ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａのいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂのいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１Ａ、２Ａまたは３Ａのいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および表１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂのいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば本明細書に記載される方法により決定された場合、１００ｎＭ以下、例えば８０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、９ｎＭ以下、８ｎＭ以下、７ｎＭ以下、６ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０５ｎＭ以下、０．０２ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、０．００５ｎＭ以下、０．００２ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ ｎＭ、または０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）に結合する、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａ（例えば、ヒトＣ５ａ）へのＣ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の結合を阻害する、または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される方法により決定された場合、１００ｎＭ以下、例えば８０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、９ｎＭ以下、８ｎＭ以下、７ｎＭ以下、６ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０５ｎＭ以下、０．０２ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、０．００５ｎＭ以下、０．００２ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ ｎＭ、または０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で、Ｃ５ａ（例えば、ヒトＣ５ａ）へのＣ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の結合を阻害する、または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、本明細書に記載される一つ以上のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば配列番号１４５０、１４５３、１４５４または１４５５のいずれかを含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべての残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば配列番号１４５０のアミノ酸１～２０を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列のコアエピトープ領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個以上の残基（例えば、連続する残基）に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０、１４５３、１４５４または１４５５のいずれかを含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべての残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０のアミノ酸１～２０を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列のコアエピトープ領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個またはすべての残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、線形エピトープに結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、立体構造エピトープに結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、Ｃ５ａＲ１上の二つ以上のエピトープに結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、二つ以上の立体構造エピトープに結合する。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、少なくとも一つの線形エピトープと、少なくとも一つの立体構造エピトープに結合する、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される例えばＩｇＧ２またはＩｇＧ４などのＩｇＧの重鎖定常領域を含むＩｇＧ抗体分子である。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子である。別の実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子である。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、２個の重鎖可変領域と２個の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を含む。
ある実施形態では、抗Ｃ５ａＲ１抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、国際公開ＷＯ２０１８／０５２５５６、米国特許出願公開ＵＳ２０１８／００３７６３４、Ｂｏｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．２０１８；１０（７）：１０９８－１１１０に記載される一つ以上の変異を含む。前述の公開文献の内容は、その全体で参照により組み込まれる。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる一特異性抗体は、Ｇαシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる一特異性抗体は、好中球走化性を阻害する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる一特異性抗体は、カルシウム放出を阻害する。
ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる一特異性抗体は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲには結合しない。
ある実施形態では、一特異性抗体は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に、または部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に結合することができる。一部の実施形態では、一特異性抗体は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる。
ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）または部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合する抗体と競合することができる。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、アミノ酸残基のＴ８（スレオニン８）、Ｄ１０（アスパラギン酸１０）、Ｙ１１（チロシン１１）、Ｙ１４（チロシン１４）および／またはＤ１５（アスパラギン酸１５）のうちの一つ以上に結合する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８３に結合する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８４に結合する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合する一特異性抗体は、配列番号１４４８中のアミノ酸残基Ｅ１７８～Ｐ１８３に結合する。
多特異性および多パラトープ性抗体分子
理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、Ｃ５ａは、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩに結合すると考えられる。したがって、これら部位に結合する抗体分子は、おそらく抗体価には関係なく抗体のアフィニティに応じて、オルソステリックな阻害を引き起こすはずである。ある実施形態では、部位Ｉおよび部位ＩＩの抗体のカクテル、または二パラトープ性抗体は、Ｃ５ａＲ１のクラスター化を誘導する。そのようなクラスター化は、二パラトープ性抗体（または部位Ｉ抗体＋部位ＩＩ抗体の組み合わせ）の有効性を強化することができる。ある実施形態では、部位Ｉ／部位ＩＩの組み合わせ抗体または二パラトープ性抗体を使用することで、以下のうちの一つ以上を引き起こすことができる：より長い滞留時間とより強力で、潜在的に完全な、または全体的なＣ５ａ結合の阻害へと転換される、解離速度の低下を引き起こし得る受容体のクラスター化（多量体化抗原と類似）；受容体を内部移行させ、シグナル伝達に受容体を利用することができなくなる、および／またはＣ５ａＲ１クラスター化誘導性のシグナル減衰を引き起こし得る、抗体介在性のＣ５ａＲ１クラスター化。
理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、部位Ｉと部位ＩＩの抗体の組み合わせ、または部位Ｉと部位ＩＩの両方に結合する二パラトープ性抗体は、理論上、格子状の、または大きなＣ５ａＲ１クラスターを形成することができる（図１）。ある実施形態では、抗体介在性ＧＰＣＲクラスターは、最大で１２０Å離れて（例えば、ＩｇＧ１の二つのＦａｂドメインの間の最大距離）、ＧＰＣＲ分子を含むことができる。ある実施形態では、例えばアデニルシクラーゼやイオンチャンネルなどのエフェクタータンパク質は、このＧＰＣＲクラスター／ラフトから除外される。ある実施形態では、エフェクタータンパク質は、自身の脂質部分を介して膜に固定される。
理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、クラスター化に関与した抗体結合Ｃ５ａＲ１分子は不活性であるが、結合した抗体分子の解離によって部位ＩＩが露出する場合、一部の例ではアゴニストの結合が促進され、活性となる場合もあると考えられる。そのような事象では、ラフトの外側から活性化ＧＰＣＲへの複合体移動は非常に遅く、ＧＰＣＲシグナル伝達の速度も低下する可能性がある。その一方で、封入体としてクラスター内に存在する分子は、活性化したＧＰＣＲ分子に効率的に結合し得る可能性がある。活性化すると、分子はラフトの外側の各エフェクター分子に移動して、シグナルカスケードを引き起こし得る。このゆっくりとした移動は、ＧＰＣＲシグナル伝達の速度を低下させると予期される。したがって、抗体分子介在性のＧＰＣＲクラスター化／ラフトは、活性化ＧＰＣＲとエフェクター分子との間のＧタンパク質の効率的な移動を妨げ、その結果としてシグナルの減衰をもたらし得る。このシグナル減衰は、一部の例では、抗体分子が受容体分子を阻害する能力とは関係ない可能性がある。
本明細書に記載される抗体分子は、一部の例では、多特異性または多パラトープ性の抗体分子であり得る。
ある実施形態では、抗体分子は、多特異性または多パラトープ性の抗体分子である。例えば、抗体分子は、複数の免疫グロブリン可変領域配列を含み、この場合において当該複数のうちの第一の免疫グロブリン可変領域配列は、第一のエピトープに対する結合特異性を有し、当該複数のうちの第二の免疫グロブリン可変領域配列は、第二のエピトープに対する結合特異性を有する。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、同じ抗原上にあり、例えば同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、重複している。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、重複していない。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、異なる抗原上にあり、例えば異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、異なる分子上にあり、例えば同じ抗原の異なる分子上にある。ある実施形態では、多特異性または多パラトープ性の抗体分子は、第三、第四または第五の免疫グロブリン可変領域を含む。ある実施形態では、多特異性または多パラトープ性の抗体分子は、二特異性もしくは二パラトープ性の抗体分子、三特異性もしくは三パラトープ性の抗体分子、または四特異性もしくは四パラトープ性の抗体分子である。
ある実施形態では、多特異性または多パラトープ性の抗体分子は、二特異性または二パラトープ性の抗体分子である。二特異性または二パラトープ性の抗体は、２個以下の抗原またはエピトープに対する特異性を有する。二特異性または二パラトープ性の抗体分子は、典型的には、第一のエピトープに対する結合特異性を有する第一の免疫グロブリン可変領域配列と、第二のエピトープに対する結合特異性を有する第二の免疫グロブリン可変領域配列を特徴とする。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、同じ抗原上にあり、例えば同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、重複している。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、重複していない。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、異なる抗原上にあり、例えば異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、第一および第二のエピトープは、異なる分子上にあり、例えば同じ抗原の異なる分子上にある。ある実施形態では、二特異性または二パラトープ性の抗体分子は、第一のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列、および第二のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列とを含む。ある実施形態では、二特異性または二パラトープ性の抗体分子は、第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体、および第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施形態では、二特異性または二パラトープ性の抗体分子は、第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片を含む。ある実施形態では、二特異性または二パラトープ性の抗体分子は、第一のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片、および第二のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む。ある実施形態では、第一のエピトープは、Ｃ５ａＲ１上に位置し（例えば、本明細書に記載されるＮ末端領域を含む部位Ｉなど）、および第二のエピトープは、Ｃ５ａＲ１上に位置する（例えば、本明細書に記載されるＥＣＬ１、ＥＣＬ２および／またはＥＣＬ３を含む部位ＩＩなど）。
ある実施形態では、抗体分子は、多特異性（例えば、二特異性または三特異性）である。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）、および一つ以上の追加分子に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、多パラトープ性（例えば、二パラトープ性）である。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）上の二つ以上の別個のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位Ｉおよび部位ＩＩに結合する二パラトープ性の抗体である。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）の部位Ｉおよび部位ＩＩに同時に結合することができる二パラトープ性の抗体分子である。そのような二パラトープ性の抗体分子は、ある実施形態では、一パラトープ性の抗体分子と比較して、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）に対し、高いアフィニティ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、５００または１０００倍高いアフィニティ）および／または高いアビディティ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、５００または１０００倍高いアビディティ）を呈し得る。
ある実施形態では、二パラトープ性の抗体は、オルソステリックな阻害物質であり、例えば二パラトープ性の抗体は、Ｃ５ａＲ１への結合に関し、Ｃ５ａと競合し、Ｃ５ａＲ１にこれら抗体が結合することで、Ｃ５ａの結合と、Ｃ５ａ介在型のシグナル伝達が阻害される。部位Ｉおよび部位ＩＩに対する二パラトープ性の抗体（および部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせ）は、ある実施形態では、Ｃ５ａ結合に関与するＣ５ａＲ１上の両方の部位に係合することができ、それゆえに高濃度のＣ５ａの存在下であっても、より効率的にＣ５ａと競合し得る可能性がある。
本明細書に記載される抗体分子は、多特異性または多パラトープ性の抗体分子であり得る。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０、１４５３、１４５４または１４５５のいずれかを含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべての残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば配列番号１４４９または１４５２を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位Ｉ配列の領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６個またはすべての残基（例えば、連続する残基）；および例えば配列番号１４５０のアミノ酸１～２０を含む、ヒトＣ５ａＲ１部位ＩＩ配列のコアエピトープ領域内の一つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上の残基（例えば、連続する残基）、に結合する、または実質的に結合する。
本明細書に記載される多特異性または多パラトープ性の抗体分子（例えば、本明細書に記載される二特異性または二パラトープ性の抗体分子）は、本明細書に記載される一特異性または一パラトープ性の抗体分子から誘導されてもよい。例えば、二パラトープ性のｓｃＦｖ－Ｆｃ分子は、ノブ－ホール技術を用いて作製することができる（例えば、ホール変異：Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ；ノブ変異：Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｗを含む）。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体は、Ｇαシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体は、好中球走化性を阻害する。
一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体は、カルシウム放出を阻害する。
ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲには結合しない。
動物モデル
本明細書に記載される抗体分子は、例えば様々な動物モデルを使用して、インビボで評価することができる。例えば動物モデルを使用して、Ｃ５ａＲ１の阻害における、および／または本明細書に記載される障害、例えば、Ｃ５ａＲ１関連障害、例えば、ＡＮＣＡ－血管炎の治療もしくは予防における、本明細書に記載される抗体分子の有効性を検証することができる。動物モデルを使用して、例えば副作用を調査する、原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）で抗体分子の濃度を測定する、Ｃ５ａＲ１機能と本明細書に記載される障害（例えば、ＡＮＣＡ－血管炎）との間の相関を実証することもできる。
本明細書に記載される障害、例えば、ＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害に対する動物モデルの例は、当分野に公知であり、例えば、Ｓａｌａｍａ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１２；２４（１）：１－７；Ｃｏｕｇｈｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２；１６９（３）：２２９－２３７；およびＨｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１７；３７（５）：４１８－４３５に記載されている。本明細書に記載される抗体分子の評価に使用することができる動物のタイプの例としては限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびサルが挙げられる。
医薬組成物およびキット
一部の態様では、本開示は、例えば薬学的に許容可能な組成物などの組成物を提供するものであり、当該組成物は、薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された、本明細書に記載される抗体分子を含む。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」とは、生理学的に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、等張剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄、または表皮投与（例えば、注射または点滴による）に好適であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物中、約５％未満、例えば約４％、３％、２％、または１％未満の抗体分子が、凝集体として存在する。他の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、またはそれ以上の抗体分子が、単量体として存在している。ある実施形態では、凝集体または単量体のレベルは、例えば高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）などのクロマトグラフィーにより決定される。
本明細書に記載される組成物は、様々な形態であってもよい。形態としては例えば、液体、半固体、および固体の剤形が含まれ、例えば液体溶液（例えば注射溶液および注入溶液）、分散液または懸濁液、リポソーム、および座薬が挙げられる。適切な形態は、意図される投与様式および治療用途に依存する。典型的な適した組成物は、注射溶液または点滴溶液の形態である。一つの適切な投与様式は、非経口である（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）。ある実施形態では、抗体分子は、静脈内の注入または点滴によって投与される。特定の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下の注射によって投与される。
本明細書において使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を意味し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
治療用組成物は、典型的には、滅菌され、そして製造および保管の条件下で安定的でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高濃度抗体に適した他の秩序構造物として製剤化されてもよい。滅菌注射溶液は、必要に応じて上記に列挙される成分のうちの一つまたは組み合わせと、活性化合物（すなわち抗体または抗体部分）の必要量を、適切な溶媒中で組み合わせ、その後、ろ過滅菌することにより調製されてもよい。概して、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒を含有する滅菌ビヒクル、および上に列記される物質から必要とされる他の成分と組み合わせることにより調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥法および凍結乾燥法である。当該方法により、すでに滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な溶液の流動性が維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を組成物中に含有することによりもたらされ得る。
本明細書に記載される抗体分子は、様々な方法によって投与されてもよい。いくつかの方法は当分野で公知であり、多くの治療的、予防的、または診断的な用途に対し、適切な投与経路／投与様式は、静脈内の注射または点滴である。例えば、抗体分子は、１０ｍｇ／分未満の速度、好ましくは５ｍｇ／分以下の速度で静脈内点滴により投与されて、約１～１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の投与量に到達してもよい。当業者に認識されるように、投与経路および／または投与様式は、望まれる結果に応じて変化する。特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル送達システムを含む、例えば放出制御性製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体を用いて調製されてもよい。生分解性で生体適合性ポリマー、例えば酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などを使用してもよい。そのような製剤の多数の調製方法が特許取得済みであるか、または当業者に一般的に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
特定の実施形態では、抗体分子は、例えば不活性希釈剤または吸収可能な食用担体とともに経口投与されてもよい。抗体分子（および望ましい場合には他の成分）は、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または対象の食事に直接混ぜられてもよい。経口治療投与については、抗体分子は、賦形剤と混ぜられて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用されてもよい。非経口投与以外の方法で抗体分子を投与するためには、その不活化を防止するための物質を用いて化合物をコーティングする、またはその不活化を防止するための物質と化合物を同時投与することが必要となる場合がある。治療用組成物、予防用組成物または診断用組成物は、医療用デバイスを用いて投与されてもよく、いくつかの医療用デバイスが当分野に公知である。
投薬レジメンは、望ましい応答（例えば治療応答、予防応答または診断応答）をもたらすように調整される。例えば単回ボーラスを投与してもよく、数回に分けられた投与量を経時的に投与してもよく、または治療状況の要件に示されるように投与量を相対的に減少または増加させてもよい。投与の簡易性および用量の均一性のために、単位剤型で非経口組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書において使用される場合、単位剤型とは、治療される対象に対する単位形態の用量として適合された、物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要な薬学的担体と関連付けられて、望ましい治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物を含有する。単位剤型の仕様は、（ａ）抗体分子の固有の特性、および達成される特定の治療的、予防的または診断的な効果、および（ｂ）個体の治療感受性に関し、当該抗体分子の調合分野に固有の制限により決定され、および直接的に依存する。
治療的、予防的、または診断的に有効な抗体分子の量に関する非限定的な範囲の例は、約０．１～５０ｍｇ／対象の体重ｋｇ、例えば約０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１～３０、１～１５、１～１０、１～５、５～１０または１～３ｍｇ／ｋｇ、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０または５０ｍｇ／ｋｇである。抗体分子は、１０ｍｇ／分未満の速度、例えば５ｍｇ／分以下の速度で静脈内点滴により投与されて、約１～１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２、例えば約１０ｍｇ／ｍ２の投与量に到達してもよい。用量の値は、緩和される状態のタイプおよび重症度によって変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンは経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は単なる例示であって、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するものではないことがさらに理解される。
本明細書において医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」、または「診断有効量」の本明細書に記載の抗体分子を含んでもよい。
「治療有効量」とは、所望の治療結果を実現するために、必要な用量および期間で有効な量を指す。抗体分子の治療有効量は、例えば個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに個体において所望の応答を引き出す抗体または抗体部分の能力に応じて変化し得る。治療有効量は、治療上有益な効果が、抗体分子の任意の毒性または有害効果を上回る量でもある。「治療有効量」は、典型的には、未治療の対象と比較して、少なくとも約２０％、例えば少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％まで、測定可能なパラメータを阻害する。測定可能なパラメータは例えば血尿、着色尿、泡だった尿、疼痛、手足の腫脹（浮腫）、または高血圧であってもよい。測定可能なパラメータを阻害する抗体分子の能力は、例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害の治療または予防における有効性を予測する動物モデル系で評価することができる。あるいは組成物の性質は、例えばインビトロアッセイによって、Ｃ５ａＲ１を阻害する抗体分子の能力を検証することにより評価することができる。
「予防有効量」とは、所望の予防結果を実現するために必要な用量および期間で有効な量を指す。典型的には、予防的な用量は、疾患の前または早期の段階の対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも少ない。
「診断有効量」とは、所望の診断結果を実現するために、必要な用量および期間で有効な量を指す。典型的には、診断有効量は、傷害、例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害などの、本明細書に記載される障害が、インビトロ、生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）またはインビボで診断され得る量である。
また本開示内において、抗体分子を含むキットが本明細書に記載される。キットは、以下を含む一つ以上の他の要素を含んでもよい：使用説明書；例えばラベル、治療剤、またはキレートに有用な剤、もしくは別手段により抗体分子をラベルまたは治療剤に連結させるのに有用な剤、または放射線防護用組成物などの他の試薬；投与用に抗体分子を調製するためのデバイスまたは他の物質；薬学的に許容可能な担体；および対象への投与のためのデバイスまたは他の物質。
核酸
本開示は、本明細書に記載される抗体分子（例えば抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびにＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。
例えば本開示は、本明細書に記載される抗体分子、例えば表１Ｃの抗体分子、または表１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂのいずれかの可変領域などの抗体分子の一部のうちの一つ以上から選択される、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第一および第二の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表中のアミノ酸配列のいずれか一つをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に同一な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上同一である配列、または本明細書の表に示される配列とは、３、６、１５、３０または４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含んでもよい。
特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の少なくとも１、２、または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。ある実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の少なくとも１、２、または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。ある実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。
本明細書に開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそのアナログを含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれであってもよく、一本鎖は、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であってもよい。ポリヌクレオチドは、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの改変ヌクレオチドを含んでもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素により割り込まれてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば標識構成要素とのコンジュゲートなどにより、多量体化後にさらに改変されてもよい。核酸は、組み換えポリヌクレオチドであってもよく、または自然界では存在しないか、もしくは非天然の配置で別のポリヌクレオチドに連結されている、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであってもよい。
一部の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、以下に詳述されるように、同じ宿主細胞中もしくは別個の宿主細胞中に存在する一つのベクター中または別個のベクター中に存在してもよい。
ベクター
本明細書において、本明細書に記載される抗体分子（例えば抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびにＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を含むベクターもさらに提供される。
ある実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の核酸を含む。例えばベクターは、本明細書に記載される抗体分子、例えば表１Ｃの抗体分子、または表１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂまたは３Ｂのいずれかの可変領域などの抗体分子の一部のうちの一つ以上から選択される、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第一および第二の核酸を含んでもよい。
特定の実施形態では、ベクターは、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の少なくとも１、２、または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。ある実施形態では、ベクターは、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の少なくとも１、２、または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。ある実施形態では、ベクターは、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、または当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または例えば保存的置換などの置換を一つ以上有する配列）を含む。
ベクターとしては限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。多数のベクターシステムを採用することができる。例えば、ある種のベクターは、例えばウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別種のベクターは、例えばセムリキ森林熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
さらに、ＤＮＡを自身の染色体内に安定的に統合した細胞を、トランスフェクト宿主細胞の選択を可能にするマーカーを一つ以上導入することによって選択してもよい。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主にプロトトロピー（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｙ）を提供してもよく、殺生物剤（例えば抗生物質）耐性、または例えば銅などの重金属に対する耐性を提供してもよい。選択マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ遺伝子配列に直接結合されてもよく、または共形質転換により同じ細胞内に導入されてもよい。ｍＲＮＡの最適な合成のために、追加のエレメントが必要となる場合もある。これらエレメントとしては、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、および終止シグナルが挙げられる。
発現用に構築物を含有する発現ベクターまたはＤＮＡ配列が調製されると、発現ベクターは適切な宿主細胞内にトランスフェクトされ、または導入されてもよい。これを実現するために、例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクション、または他の従来的な技術など、様々な技術を採用してもよい。プロトプラスト融合の場合、細胞は培地中で増殖し、適切な活性についてスクリーニングされる。
得られたトランスフェクト細胞を培養するための方法および条件、ならびに産生された抗体分子を回収するための方法および条件は当業者に公知であり、本開示内容に基づき採用された特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変化し、または最適化され得る。
細胞
本開示は、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含む細胞（例えば宿主細胞）も提供する。例えば宿主細胞は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａまたは３Ｂのいずれかに記載されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、当該配列と実質的に相同な配列（例えば、当該配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であり、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることができる配列）、または当該核酸のうちの一つの一部を有する核酸分子を含んでもよい。
ある実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
特定の実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することにより遺伝子操作される。「発現カセット」という文言は、そのような配列との適合性のある宿主中の遺伝子の発現に影響を及ぼし得るヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロンを含む、または含まないオープンリーディングフレーム、および終止シグナルを含み得る。例えば誘導性プロモーターなど、発現の実施に必要な、または有用な追加の因子を使用してもよい。
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
細胞は、限定されないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であってもよい。適切な真核細胞としては限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。適切な昆虫細胞としては限定されないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。ある実施形態では、細胞（例えば宿主細胞）は、単離された細胞である。
抗体分子の使用
本明細書に開示される抗体分子、ならびに本明細書に開示される医薬組成物は、インビトロ、生体外、およびインビボでの治療的有用性、予防的有用性、および／または診断的有用性を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の一つ以上の生物活性を低下させる（例えば、阻害する、遮断する、または中和する）。例えばこれら抗体分子は、培養中の細胞に、インビトロもしくは生体外で、または例えばヒト対象などの対象にインビボで投与されて、Ｃ５ａＲ１の一つ以上の生物活性を低下させることができる（例えば、阻害する、遮断する、または中和することができる）。ある実施形態では、抗体分子は、例えばヒトＣ５ａＲ１などのＣ５ａＲ１のＣ５ａへの結合を阻害する、または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、走化性プライミングを低下させる（例えば、阻害する、遮断する、または中和する）。ある実施形態では、抗体分子は、好中球の活性化を低下させる（例えば、阻害する、遮断する、または中和する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に関連する内皮損傷を低下させる（例えば、阻害する、遮断する、または中和する）。例えば、本明細書に記載される抗体分子を使用して、上昇した補体活性化を低下させることができる、または上昇した補体活性化に関連した障害を治療もしくは予防することができる。
ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位ＩまたはＮ末端を標的とする抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗体分子）が使用される。ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩを標的とする抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗体分子）が使用される。ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉを標的とする抗体分子（例えば本明細書に記載される抗体分子）と、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ（例えばＥＣＬ２を含む）を標的とする抗体分子（例えば本明細書に記載される抗体分子）の組み合わせが使用される。ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉを標的とする抗体分子（例えば本明細書に記載される抗体分子）と、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ（例えばＥＣＬ２を含む）を標的とする抗体分子（例えば本明細書に記載される抗体分子）の組み合わせは、例えばＣ５ａＲ１シグナル伝達に対し、相加的な効果または相乗的な効果を発揮する。ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ（例えばＥＣＬ２を含む）を標的とする抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗体分子）が使用される。ある実施形態では、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ（例えばＥＣＬ２を含む）を標的とする抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗体分子）は、例えば一価対照と比較して、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に対し、相加的な効果または相乗的な効果を発揮する。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、そのような組み合わせの使用、または多特異性もしくは多パラトープ性（例えば二特異性または二パラトープ性）の抗体分子の使用は、価数および／もしくは特異性の組み合わせに起因して、例えば内部移行を促進する、またはＧタンパク質結合および／もしくは活性化ＧＰＣＲとエフェクター分子の間のＧタンパク質の効率的な移動を阻害する、受容体クラスター化などの特定の機能獲得があり得ると考えられる。
したがってある態様では、本開示は、対象において、本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）などの障害を治療、予防または診断する方法を提供するものであり、当該方法は、対象に、本明細書に記載される抗体分子を投与して、障害を治療、予防または診断することを含む。例えば本開示は、本明細書に記載される抗体分子と、例えばインビトロまたは生体外で培養中の細胞とを接触させること、または本明細書に記載される抗体分子を、例えばインビボで対象に投与して、障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）を治療、予防または診断すること、を含む方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ある実施形態では、対象は、ヒト対象、例えば本明細書に記載される障害（例えば、ＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）を有するヒト患者、または本明細書に記載される障害（例えば、ＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）を有するリスクがあるヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類を含む。ある実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）のヒト患者の治療に適している。本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）を有する患者には、本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）を発症しているが、（少なくとも一時的に）無症候性の患者、本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）の症状を呈している患者、または本明細書に記載される障害（例えばＡＮＣＡ－血管炎などのＣ５ａＲ１関連障害）に関連する障害もしくは関連付けられた障害を有する患者が含まれる。
障害の治療方法または予防方法
本明細書に記載される抗体分子を使用して、Ｃ５ａＲ１および／またはＣ５ａに関連する障害またはその症状を治療または予防することができる。理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、本明細書に記載されるようにＣ５ａ／Ｃ５ａＲ１系を（例えばアゴニスト性前駆体Ｃ５、アゴニスト性Ｃ５ａ、または受容体Ｃ５ａＲ１を標的とすることにより）標的化することは、例えば疾患進行を制限するなど、様々な障害の治療または予防に有用な方法を提供すると考えられる。
本明細書に記載される抗体分子によって治療または予防され得る例示的な障害または状態としては限定されないが、Ｃ５ａＲ１関連障害またはＣ５関連障害が挙げられる。ある実施形態では、障害は、好中球のリクルート、活性化、および／またはＮＥＴｏｓｉｓに関連する。ある実施形態では、障害は、補体系の活性化および／または凝固系の活性化に関連する。ある実施形態では、障害は、Ｃ５ａＲ介在性の炎症反応に関連する。ある実施形態では、障害は、単球走化性タンパク質‐１（ＭＣＰ－１）および／または腎炎症に関連する。ある実施形態では、障害は、走化性（例えば、走化性プライミング）に関連する。ある実施形態では、障害は、内皮損傷に関連する。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に、または部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に結合することができる抗体を使用して治療され得る。一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）または部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合する抗体と競合することができる抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができるが、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲには結合しない抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂに提示される重鎖、軽鎖、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、アミノ酸配列のＡＹＡＭＳ（配列番号１４５６）、ＳＩＳＴＧＧＮＴＹ（配列番号１４５７）、およびＧＹＱＲＦＳＧＦＡＹ（配列番号１４５８）またはそれらのバリアントを含む。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連障害の治療のための抗体バリアントは、配列番号１４５６、配列番号１４５７、または配列番号１４５８のアミノ酸とは、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、ＨＣＤＲを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該ＨＣＤＲは、ＨＣＤＲの一部である、配列番号１４５６、１４５７および／または１４５８を含む。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、アミノ酸配列のＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＮ（配列番号１４５９）、ＫＶＳＮＲＬＳ（配列番号１４６０）、およびＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号１４６１）を含む。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連障害の治療のための抗体バリアントは、配列番号１４５９、配列番号１４６０、および／または配列番号１４６１のアミノ酸とは、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、配列番号１４５９、１４６０、および／または１４６１を含む抗体は、配列番号１４５０により定義される部位ＩＩに結合する。一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、ＬＣＤＲを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該ＬＣＤＲは、ＬＣＤＲの一部である、配列番号１４５９、１４６０および／または１４６１を含む。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、１０ｐＭ～５０ｎＭのアフィニティでＣ５ａＲ１に結合する。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、Ｇαシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、好中球走化性を阻害する。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体を使用して治療され得、当該抗体は、カルシウム放出を阻害する。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体と追加の治療剤または第二の治療剤の組み合わせを使用して治療され得る。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連疾患の治療のための追加の治療剤は、例えば限定されないが、アバコパンなどの低分子である。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に、および部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１の一つ以上のアミノ酸残基に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）および部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合する抗体と競合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得、当該抗体は、アミノ酸配列のＡＹＡＭＳ（配列番号１４５６）、ＳＩＳＴＧＧＮＴＹ（配列番号１４５７）、およびＧＹＱＲＦＳＧＦＡＹ（配列番号１４５８）またはそれらのバリアントを含み、および抗体は、アミノ酸配列のＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＮ（配列番号１４５９）、ＫＶＳＮＲＬＳ（配列番号１４６０）、およびＳＱＳＴＨＶＰＹＴ（配列番号１４６１）またはそれらのバリアントを含む。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連障害の治療のための多特異性または二パラトープ性の抗体バリアントは、配列番号１４５９、配列番号１４６０、および／または配列番号１４６１のアミノ酸とは、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連障害の治療のための多特異性または二パラトープ性の抗体バリアントは、配列番号１４５６、配列番号１４５７、または配列番号１４５８のアミノ酸とは、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、部位Ｉ（配列番号１４４９または配列番号１４５２）および部位ＩＩ（配列番号１４５０）でＣ５ａＲ１に結合する抗体と競合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得る。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得、当該抗体は、１０ｐＭ～５０ｎＭのアフィニティでＣ５ａＲ１に結合する。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得、当該抗体は、Ｇαシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得、当該抗体は、好中球走化性を阻害する。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができるが、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲには結合しない多特異性または二パラトープ性の抗体を使用して治療され得る。
ある実施形態では、例えばＣ５ａＲ１関連障害などの例示的な障害は、Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性または二パラトープ性の抗体と追加の治療剤または第二の治療剤の組み合わせを使用して治療され得る。一部の実施形態では、Ｃ５ａＲ１関連疾患の治療のための追加の治療剤は、例えば限定されないが、アバコパンなどの低分子である。
本明細書に記載される抗体分子により治療され得る、または予防され得る例示的な障害または状態としては限定されないが、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ－血管炎）、自己免疫性障害（例えば、リウマチ性関節炎または紅斑性狼瘡）またはがんも挙げられる。ある実施形態では、障害は、Ｃ５ａＲ１またはＣ５ａの異常発現に関連する。ある実施形態では、抗体分子を使用して、本明細書に記載される障害を有する対象、または本明細書に記載される障害を発症するリスクがある対象が治療される。本明細書に記載される抗体分子を用いて治療され得る例示的な障害を、例えば表７に列挙する。表７は、そのような障害の治療に関し、本明細書に記載される抗体分子と組み合わせることができる例示的な剤も列挙する。
Figure 2023510844000073
本明細書に記載される抗体分子で治療され得る疾患および障害のさらなる例は、例えばＳａｄｉｋ ｅｔ ａｌ．（Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：２１－２９（２０１８）の表２に列挙される。当該文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される抗体分子は、典型的には、患者が回復するまで、患者の全身に治療有効レベルの抗体分子が維持される頻度で投与される。例えば、抗体分子は、各Ｃ５ａＲ１分子に結合する少なくとも約１、２、５、１０、２０、３０、または４０種の抗体分子に充分な血清濃度を実現させる頻度で投与されてもよい。ある実施形態では、抗体分子は、１、２、３、４、５、６、もしくは７日ごと、１、２、３、４、５、もしくは６週間ごと、または１、２、３、４、５、もしくは６か月ごとに投与される。
様々な抗体分子を投与する方法は、当分野で公知であり、以下に記載される。使用される抗体分子の適切な用量は、対象の年齢および体重、ならびに使用される特定の剤に依存する。
ある実施形態では、抗体分子は、対象（例えば、ヒト対象）に静脈内投与される。ある実施形態では、抗体分子は、対象に、０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、対象に、約１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ．ｂｅｔｗｅｅｎ １００ｍｇ～２００ｍｇ、または１５０ｍｇ～２５０ｍｇの固定用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、週に１回、週に２回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、８週間に１回、月に１回、２カ月に１回、または３カ月に１回投与される。ある実施形態では、抗体分子は、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇで、または５０ｍｇ～１５０ｍｇで週に１回、週に２回、２週間に１回、または４週間に１回投与される。
抗体分子はそれ自体で使用されてもよく、または第二の剤、例えば細菌剤、毒素、またはタンパク質、例えば第二の抗Ｃ５ａＲ１抗体分子とコンジュゲートされてもよい。この方法は、以下を含む：抗体分子を、単独で、または第二の剤にコンジュゲートさせて、そのような治療を必要とする対象に投与すること。抗体分子を使用して、例えば毒素などの様々な治療剤、またはその混合物を送達してもよい。
血管炎
本明細書に記載される抗体分子を使用して、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ－血管炎）を治療または予防してもよい。血管炎は、炎症によって血管を破壊する障害群である。血管炎は主に白血球の遊走と、その結果起きる損傷によって引き起こされる。血管炎の例示的なタイプとしては限定されないが、ＡＮＣＡ－血管炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、急性増殖性糸球体腎炎（例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎）、顕微鏡的多発性動脈炎（多発性血管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎が挙げられる。
ＡＮＣＡ－血管炎
ある実施形態では、抗体分子を使用して、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）－血管炎（抗好中球細胞質抗体関連血管炎またはＡＮＣＡ関連血管炎（ＡＡＶ）としても知られる）を治療または予防する。
ＡＮＣＡ－血管炎は自己免疫疾患であり、主に好中球で発現されるタンパク質である、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ－ＡＮＣＡ）またはプロテナーゼ３（ＰＲ３－ＡＮＣＡ）のいずれかに対する免疫応答を特徴とする。その結果は概して、小血管と中血管の炎症および破壊、急速に進行する糸球体腎炎、ならびに、ＭＰＯ－ＡＮＣＡおよびＰＲ３－ＡＮＣＡに対する循環抗体の存在が挙げられる。腎臓または肺の血管が、この疾患によって最も多く影響を受ける。ＡＮＣＡは、小血管の血管炎および半月体形成性糸球体腎炎を生じさせる。米国では毎年４０，０００～７５，０００件の新規症例が報告されている。患者は再発しやすく、患者の１１～１６％が末期の腎疾患に進行し、診断から１年以内に死亡する。現在の治療レジメンは、典型的にはプレドニゾンの高用量ステロイドと、例えばシクロホスファミドやリツキシマブなどの免疫抑制剤の併用からなる。副作用のため、ステロイドは最終的には徐々に減らさなければならない。治療は、死亡率の約６０％の原因になると考えられている。理論に拘束されることは望まないが、本明細書に記載される抗体分子は、Ｃ５ａＲ１を標的化することで特定の臨床利益を有し得ると考えられ（例えば、ＢＶＡＳスコア、ｕＡＣＲの低下、または尿ＭＣＰ－１の低下）、導入療法において高用量グルココルチコイドの使用低下または置き換えを可能にし、安全性プロファイルと生活の質を改善する。
ＡＮＣＡ－血管炎の進行は概して、以下の二つの重要な側面を伴う：ＡＮＣＡの初期産生と存在、および好中球におけるＣ５ａ－Ｃ５ａＲ１シグナル伝達。強力なアナフィラトキシンであるＣ５ａは、ＡＮＣＡ－血管炎などのＩＩＩ型過敏症によって誘発される炎症性疾患における重要な誘発因子である好中球の走化性と活性化を促進する。Ｃ５ａＲ１へのＣ５ａの結合は、補体経路の最終的な事象の一つであり、多面的な効果を有する。一つの大きな帰結は、好中球をはじめとする白血球の遊走、輸送、および活性化である。ＡＮＣＡ－血管炎の症状は、抗ＭＰＯ血清の受動的な移入によってマウスに誘導することができ、ＡＮＣＡの存在のみで野生型マウスにおいて疾患を開始できることが示されている。さらに、抗ＭＰＯ血清をＣ５ａＲ１－／－マウスに受動移入しても、ＡＮＣＡ－血管炎の症状は誘導されない。このことから、マウスにおいてＣ５ａＲ１が疾患進行に重要であることが示される。さらに、ＭＰＯ－ＡＮＣＡモデルにおいてＣ５ａＲ１アンタゴニストを投与することで、ＭＰＯに対する液性応答を限定的にすることができる。
好中球顆粒中にＭＰＯとＰＲ３が貯蔵され、活性化されたときに放出される。休止中の好中球は、細胞表面結合型ＭＰＯがなく、細胞表面結合型ＰＲ３も低レベルである。さらなるＡＮＣＡ－誘導性活性化には好中球プライミングが必要であり、ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ｆＭＬＦ、およびＣ５ａを含む様々なサイトカインによって活性化が発生し得る。ＡＮＣＡ－血管炎の発症は多くの場合、感染が先行する。感染は、サイトカイン放出、好中球プライミングとそれに続くＡＮＣＡ活性化の危険性のあるメカニズムをもたらす。Ｃ５ａの産生、およびＣ５ａＲ１シグナル伝達は、好中球のさらなるリクルートや活性化を促進する。
ＡＮＣＡ－血管炎の測定に関する標準としては、例えば、Ｌｕｑｍａｎｉ ｅｔ ａｌ（１９９４）ＱＪＭ ８７（１１）：６７１－６７８；Ｌｕｑｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １１（２）：４２３－４４６；Ｍｕｋｈｔｙａｒ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．６８（１２）：１８２７－１８３２などに記載されるバーミンガム血管炎活動スコア（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ）が挙げられる。
ＡＮＣＡを治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、シクロホスファミド、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、Ｃ５ａ受容体の低分子選択阻害剤（例えば、アバコパン（ＣＣＸ１６８））、血漿交換（ＰＥＸ）、または維持療法（例えばアザチオプリンやメトトレキサートなどの免疫抑制剤）が挙げられる。
ヘノッホ－シェーンライン紫斑病
ある実施形態では、抗体分子は、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病を治療または予防するために使用される。
ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ、アナフィラキシー性紫斑病、リウマチ性紫斑病、またはシェーンライン－ヘノッホ紫斑病としても知られる）は、皮膚および他の臓器の疾患であり、小児が最も多く罹患する。ＨＳＰは全身性の血管炎（血管の炎症）であり、細動脈、毛細血管および小静脈上のＩｇＡと補体第３成分（Ｃ３）の免疫複合体の沈着を特徴とする。皮膚では、疾患は触診可能な紫斑（小出血）を引き起こし、しばしば関節と腹部の痛みを伴う。腎臓障害がある場合、尿中に少量の血液とタンパク質が流出する可能性がある。少数の症例では、腎臓障害は慢性的な腎疾患へと進行し、さらには不可逆的な腎臓損傷さえある。ＨＳＰはしばしば、例えばのどの感染などの感染が先行する。
ヘノッホ－シェーンライン紫斑病の症状としては例えば、発疹（紫斑）、関節の腫脹または疼痛（関節炎）、消化器症状（例えば、腹痛、悪心、嘔吐または血便）、および腎臓障害（例えば尿蛋白または血尿）が挙げられる。ＨＳＰ患者では、ＩｇＡの血清値が高い。
ヘノッホ－シェーンライン紫斑病を定義づける基準としては例えば、１９９０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）分類（Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３３（８）：１１１４－２１）、ｔｈｅ １９９４ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＣＨＣＣ）（Ｊｅｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３７（２）：１８７－９２）、ならびにｔｈｅ ２００６ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）およびＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＰＲｅＳ）分類が挙げられる。これらは以下の所見のうちの少なくとも一つとともに、必須基準として触診可能な紫斑を含む：広範性の腹痛、顕著なＩｇＡ沈着（皮膚生検で確認）、任意の関節における急性関節炎、および腎臓障害（血尿および／または尿蛋白の存在により証明される）（Ｏｚｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６５（７）：９３６－４１）。
ヘノッホ－シェーンライン紫斑病を治療するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては、例えば、腹部および関節の疼痛に対する鎮痛剤、ステロイド（例えば、経口ステロイド、または静脈内メチルプレドニゾロン（ステロイド）、シクロホスファミド、およびジピリダモール、続いてプレドニゾンの組み合わせ）が挙げられる。他のレジメンとしては例えば、ステロイド／アザチオプリン、およびステロイド／シクロホスファミド（ヘパリンおよびワーファリンを含む、または含まない）、または静注免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）が挙げられる。
急性増殖性糸球体腎炎
別の実施形態では、抗体分子は、急性増殖性糸球体腎炎、例えば連鎖球菌感染後糸球体腎炎を治療するために使用される。
急性増殖性糸球体腎炎は、糸球体の障害（糸球体腎炎）、または腎臓の小血管の障害である。細菌感染の普遍的な合併症であり、典型的には連鎖球菌の１２型、４型および１型（膿疱疹）による皮膚感染であるが、連鎖球菌性咽頭炎の後でもあり、咽頭炎の場合には、感染後または連鎖球菌感染後の糸球体腎炎としても知られている。感染によって腎臓の血管に炎症が生じ、腎臓が尿を濾過する能力が損なわれる。
この障害の病態生理は、免疫複合体が介在するメカニズムと一致している。この障害は、異なる抗原性決定基を有するタンパク質を産生し、それらが糸球体部位に対するアフィニティを有している。糸球体への結合が発生するとすぐに、プロペルジンとの相互作用を介して、補体が活性化される。補体結合によって、追加の炎症性メディエーターの生成が生じる。
急性増殖性糸球体腎炎の症状としては例えば血尿、乏尿、浮腫、高血圧、発熱、頭痛、倦怠感、食欲不振、および悪心が挙げられる。
急性増殖性糸球体腎炎を治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、急性乏尿性腎損傷を有する個体における血圧（ＢＰ）制御およびカリウム量の制御が挙げられる。
自己免疫性障害
本明細書に記載される抗体分子は、自己免疫性障害を治療または予防するために使用することができる。
本明細書に記載される抗体分子により治療または予防することができる自己免疫性障害の例としては限定されないが、紅斑性狼瘡、播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗－ＧＢＭ／抗－ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ：Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんましん、軸索およびニューロン性ニューロパチー（Ａｘｏｎａｌ ＆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋ミオパチー、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円盤状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４－関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質（ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ症（ＬＡＤ：Ｌｉｎｅａｒ ＩｇＡ ｄｉｓｅａｓｅ）、ｐｕｐｕｓ（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ：Ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、モーレン潰瘍、ムッハ－ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌に関連した小児自己免疫性神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、ロンベルグ症候群（Ｐａｒｒｙ Ｒｏｍｂｅｒｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パーソネイジ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交換神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣の自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ－ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水泡性皮膚病、白斑、ウェゲナー肉芽腫症（または多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
ある実施形態では、自己免疫性障害は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）、またはＩｇＡ介在型後天性表皮水泡症である。
ある実施形態では、抗体分子は、リウマチ性関節炎を治療するために使用される。リウマチ性関節炎を治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、ＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標））、 レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））、 ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））、 またはスルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標）））、 生物反応修飾剤（例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、セルトリズマブ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））およびトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））、またはトファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）））、 または手術が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、全身性紅斑性狼瘡を治療するために使用される。リウマチ性関節炎を治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、ＮＳＡＩＤ、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）、ＡＺＡＳＡＮ（登録商標））、ミコフェノール酸（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））、またはメトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標）））、またはＢＡＦＦ阻害剤（例えば、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）を治療するために使用される。線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）を治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、スルファピリジン）、コルヒチン、またはミコフェノール酸モフェチルが挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡ介在型後天性表皮水疱症の治療に使用される。ＩｇＡ介在型後天性表皮水疱症を治療するために本明細書に記載される抗体分子と組み合わせて使用することができる他の治療としては例えば、抗生物質、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）、または手術が挙げられる。
がん
本明細書に記載される抗体分子は、がんまたはその転移病変を治療または予防するために使用することができる。
ある実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある実施形態では、がんは、血液のがん（例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫）である。ある実施形態では、がんは、軟部組織肉腫である。ある実施形態では、がんは、Ｃ５ａＲ１活性化と関連している。
本明細書に記載されるポリペプチドにより治療または予防することができるがんの例としては限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌腫、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌腫、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、または上衣腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、心臓（心）腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼内黒色腫または網膜芽細胞腫）、卵管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣がん、または精巣がん）、妊娠性絨毛性腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん（例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍）、ランゲルハンス細胞組織球増殖症（ＬＣＨ）、喉頭がん、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または有毛細胞白血病）、口唇および口腔のがん、肝がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、男性の乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫（例えば、眼内（眼）黒色腫）、メルケル細胞癌腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、正中線のがん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽頭のがん、神経芽細胞腫、口腔がん、口唇および口腔のがん、口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮性卵巣がんまたは胚細胞性卵巣腫瘍）、膵がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、または子宮肉腫）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌腫、または黒色腫以外の皮膚がん）、小腸がん、扁平上皮細胞癌腫、精巣がん、喉のがん、胸腺腫および胸腺の癌腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮細胞がん、尿道がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰部がん、またはそれらの転移性病変が挙げられる。
併用療法
抗体分子は、他の療法と組み合わせて使用することができる。例えば併用療法は、本明細書に記載される一つ以上の追加の治療剤などの一つ以上の追加の治療剤と共製剤化される、および／または共投与される抗体分子を含んでもよい。他の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される他の治療モダリティなどの他の治療モダリティと組み合わされて投与される。そのような併用療法は、投与される治療剤の用量を低くする有用性があり、したがって様々な単剤療法に関連する潜在的な毒性または合併症を回避し得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わされて」投与されるとは、二つ（またはそれ以上の）異なる治療が、障害による対象の症状の前、またはその過程の間に、対象に送達されることを意味する。ある実施形態では、二つ以上の治療が、例えば対象が障害を有する前、または対象が障害を有すると診断される前に、予防的に送達される。ある実施形態では、二つ以上の治療が、対象が発症した前、または対象が障害を有すると診断された後に、送達される。ある実施形態では、一方の治療の送達は、第二の送達が始まるときにまだ行われており、重複する。これは、本明細書において、「同時」または「並行送達」と呼称される場合もある。他の実施形態では、一方の治療の送達は、他方の治療の送達が始まる前に終了する。いずれの場合の実施形態でも、治療は、併用投与を行うことにより、効果が高くなる。例えば、第二の治療は効果が高く、例えば、第二の治療を少なくした場合でも同等の効果が見られる。または第一の治療の非存在下で第二の治療が投与されたときに見られる程度よりも、第二の治療は症状を大きく低下させる。また、類似の状況が第一の治療でも見られる。ある実施形態では、送達は、症状の低下、または障害に関連する他のパラメータの低下が、他方の非存在下で一方の治療が送達される場合に観察される低下よりも、大きくなる。二つの治療の効果は、部分的には相加的であり、完全に相加的であり、または相加よりも大きくなり得る。送達は、送達された第一の治療の効果が、第二の治療が送達されるときにもまだ検出可能であるようにすることができる。
特定の実施形態では、追加の剤は、第二の抗体分子、例えば第一の抗体分子とは異なる抗体分子である。組み合わせて使用することができる抗体分子の例としては限定されないが、例えば、表１Ｃに記載される抗体分子が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＮＣＡ－血管炎を治療または予防するための第二の療法と組み合わされて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、例えばアバコパンまたはＮＤＴ９５１３７２７など、Ｃ５ａＲ１アンタゴニスト低分子と組み合わされて投与される。ある実施形態では、抗体分子は、例えばプレドニゾンなどの高用量ステロイドと組み合わされて投与される。ある実施形態では、抗体分子は、例えばシクロホスファミドまたはリツキシマブなどの免疫抑制剤と組み合わされて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば表７に記載される障害を治療するために、表７に記載される剤と組み合わされて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、プレドニゾンおよび／またはシクロホスファミドと組み合わされて投与される。ある実施形態では、プレドニゾンは、０．２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１日に１回投与される。ある実施形態では、シクロホスファミドは、０．２ｇ～２ｇ、例えば０．５ｇ～１ｇの用量で、例えば１日に１回投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））と組み合わされて投与される。リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。ある実施形態では、リツキシマブは、１００ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２、例えば、２００ｍｇ／ｍ２～４５０ｍｇ／ｍ２、または３００ｍｇ／ｍ２～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、例えば、週に１回、２週間に１回、４週間に１回、または８週間に１回、静脈内投与される。
他の障害を治療または予防するために、本明細書に記載される抗体分子または組成物と組み合わせて使用することができる療法の例は、本明細書において「障害の治療方法または予防方法」のセクションにも記載される。
診断方法
一部の態様では、本開示は、Ｃ５ａＲ１の存在をインビトロ（例えば生検または血液サンプルなどの生物サンプル）またはインビボ（例えば対象のインビボ撮像）で検出するための診断方法を提供する。方法は、（ｉ）サンプルと、本明細書に記載される抗体分子を接触させること、または対象に、抗体分子を投与すること；（任意選択で）（ｉｉ）例えば対照サンプル（例えば生検または血液サンプルなどの対照生物サンプル）などの参照サンプル、または対照の対象と、本明細書に記載される抗体分子を接触させること；および（ｉｉｉ）サンプルもしくは対象において、または対照サンプルもしくは対照の対象において、抗体分子とＣ５ａＲ１の間の複合体の形成を検出すること、を含み、この場合において、対照サンプルまたは対照の対象と比較し、サンプルまたは対象における複合体形成の変化、例えば統計的に有意な変化は、サンプル中のＣ５ａＲ１の存在を示す。抗体分子は、直接的または間接的に、検出可能な物質で標識されて、結合抗体または非結合抗体の検出を容易にすることができる。好適な検出可能物質としては、上記に記載され、および以下により詳細に記載されるように、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、および放射性物質が挙げられる。
ポリペプチド（例えば、Ｃ５ａＲ１）またはポリペプチドをコードする核酸を検出するために使用されるサンプルを指す場合、「サンプル」という用語は、限定されないが、細胞、細胞可溶化物、タンパク質または細胞の膜抽出物、血液などの体液、または生検などの組織サンプルを含む。
抗体分子とＣ５ａＲ１との間の複合体形成は、Ｃ５ａＲ１に結合した抗体分子、または非結合抗体分子のいずれかを測定することにより、または可視化することにより、検出することができる。任意の適切な検出アッセイを使用してもよく、従来的な検出アッセイとしては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）、または組織免疫組織化学法が挙げられる。抗体分子を標識する代わりに、サンプル中のＣ５ａＲ１の存在は、検出可能な物質で標識された標準物と、非標識抗体分子を利用した競合免疫アッセイを行うことにより分析することができる。このアッセイでは、生物サンプル、標識された標準物、および抗体分子が混ぜ合わされて、非標識結合分子に結合した標識標準物質の量が決定される。サンプル中のＣ５ａＲ１の量は、抗体分子に結合した標識標準物の量に反比例する。
本明細書に記載される抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子により治療または予防することができる障害を診断するために使用することができる。本明細書に記載される検出方法または診断方法は、本明細書に記載される他の方法と組み合わせて使用して、本明細書に記載される障害を治療または予防することができる。
実施例１：抗Ｃ５ａＲ１抗体分子の開発
本実施例は、抗Ｃ５ａＲ１アンタゴニスト性抗体の開発について記載する。
可溶性アゴニストＣ５ａのＣ５ａＲ１への結合、および／またはシグナル伝達を阻害する（例えば、防止する）アンタゴニスト性抗体を作製した。簡潔に述べると、マウスを関連抗原で免疫化し、次いでハイブリドーマを生成して、例えばＣ５ａの存在下での好中球のカルシウム移動や走化性の阻害を生じさせたなど、Ｃ５ａ介在性Ｃ５ａＲ１シグナル伝達に対するアンタゴニスト活性を示したＣ５ａＲ１特異的抗体について、ハイブリドーマレパートリーを調べた。
免疫化
Ｃ５ａＲ１ ＤＮＡ、Ｃ５ａＲ１ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、および／またはヒトＣ５ａＲ１のＮ末端領域および細胞外ループ２（ＥＣＬ２）であるＣ５ａＲ１ペプチドを含む、様々な免疫原でマウスを免疫化した。野生型ＣＤ１マウスおよびＣ５ａＲ１ノックアウトマウスの両方で、免疫を行った。ＤＮＡ免疫化は、水力学的尾静脈注射または皮内注射、その後にエレクトロポレーションを行うことにより実施された。ＶＬＰ免疫化は、皮下注射によって実施され、注射部位の近くでアジュバントを使用した。最終ブーストは、脾臓採取の７２時間前および４８時間前に、尾静脈注射によってＶＬＰおよび／またはＣ５ａＲ１ペプチドを用いて実施された。
その後、脾臓の融合が行われ、次いでハイブリドーマのスクリーニングを行うことで、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達を遮断した機能性抗体の特定に成功した。ハイブリドーマ細胞株は、脾臓細胞とミエローマ融合パートナーのポリエチレングリコール融合により作製された。細胞は、３８４ウェルプレートに播種され、２～３週間増殖した。増殖後、ＶＬＰ ＥＬＩＳＡにおいて、Ｃ５ａＲ１およびＣ５ａＲ２に対する反応性について上清をスクリーニングした。Ｃ５ａＲ１に対する特異性を有するクローンを、凍結保存およびＲＮＡ抽出のために増殖させた。ＲＴ－ＰＣＲを実施して、抗体の重鎖転写物および軽鎖転写物を増幅させ、続いてサンガーシーケンシングを行った。配列特定により、組換え抗体を発現させ、精製し、直交型アッセイのパネルにおいてＣ５ａＲ１シグナル伝達を遮断する能力について検証した。
抗Ｃ５ａＲ１抗体の数および多様性を増加させるために以下の方法が利用された：
１．異種Ｃ５ａＲ１－ＶＬＰタンパク質ブーストと組み合わせたＤＮＡ免疫化を使用して、ヒトＣ５ａＲ１免疫応答を増加させた。ＤＮＡ免疫化は多くの場合、タンパク質免疫化よりも弱い免疫応答を惹起させるため、Ｃ５ａＲ１－ＶＬＰｓは応答を増強するはずと予測された。
２．マウス脾臓細胞の次世代シーケンス（ＮＧＳ）を使用して、ハイブリドーマスクリーニングによって発見された抗体のクローン性同胞種を特定した。ハイブリドーマスクリーニングの深度が限定されているため、クローン性バリアントの一部は機能性または生物物理特性が改善している可能性があり、ＮＧＳによって明らかにされることが予想された。クローン性バリアントを組換え発現させ、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達を遮断する能力を親分子と比較した。
３．Ｃ５ａＲ１ノックアウトマウスも免疫化して、同種マウスＣ５ａＲ１により与えられた寛容を低下させた。配列の相違にもかかわらず、ヒトＣ５ａは、ヒトおよびマウスの両方のＣ５ａＲ１に結合することができた。このことから、構造的な相同性が二種間で強いことが示される。
４．ＩＬ－１２ａおよびＣＤ４０ＬをコードするＤＮＡを含む遺伝的アジュバントがＤＮＡ免疫化の間に使用され、Ｃ５ａＲ１に対する液性応答が増強された。
５．ハイブリドーマの播種およびスクリーニングのすべてが、３８４ウェルプレートで行われ、スループットを増加させた。
部位Ｉに対する抗体、および部位ＩＩに対する抗体は両方とも、Ｃ５ａＲ１へのＣ５ａの結合を阻害するそれらの能力について特定され、および選択された。
インビトロハイブリドーマスクリーニング戦略
ハイブリドーマ上清を、ハイスループット３８４ウェルＶＬＰベースのＥＬＩＳＡを使用して、Ｃ５ａＲ１に対する反応性についてスクリーニングした。簡潔に述べると、Ｃ５ａＲ１またはＣ５ａＲ２のＶＬＰを、３０μｇ／ｍＬの濃度でＭａｘｉＳｏｒｐ ＥＬＩＳＡプレートに固定し、４℃で一晩インキュベートした。翌朝、プレートを１ｘＰＢＳで３回洗浄し、１００μＬのＰＢＳＡ（３％ＢＳＡを含む１ｘＰＢＳ）でプレートを３０分間ブロッキングした。抗Ｃ５ａＲ１抗体の連続抗体価測定を、ＰＢＳＡの存在下で実施し、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＡで６回洗浄した。抗ヒト－ＨＲＰをＰＢＳＡ中で希釈し、すべてのウェルに加えて、室温で４５分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで６回洗浄した。ＴＭＢ基質をすべてのウェルに加え、１０分間インキュベートした後、停止溶液（０．１Ｍ硫酸）を加えた。４５０ｎｍでの吸光度を、標準プレートリーダー上で測定した。４パラメータ曲線適合を使用して、ｎＭ単位での抗体力価のＥＣ５０値を生成した。ＶＬＰ ＥＬＩＳＡの結果を以下の表５に示す。
Figure 2023510844000074
特異性を確保するためのフォローアップスクリーニングは、例えば、ヒトＣ５ａＲ１、ヒトＣ５ａＲ２、マウスＣ５ａＲ１を発現する細胞、およびモックトランスフェクトされた対照細胞への細胞表面結合を測定することにより実施された。簡潔に述べると、細胞表面結合は、様々なＣ５ａＲ１発現細胞株（一過性発現のＥｘｐｉ２９３細胞、安定的Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞、および全血から単離された好中球）に対して行われた。簡潔に述べると、フロー緩衝液（２％ウシ胎児血清を含む１ｘＰＢＳ）中で希釈された抗体力価測定物を、４℃で１時間、細胞とインキュベートした。細胞は、フロー緩衝液で２回洗浄された。抗ヒト－ＡＰＣ二次抗体を、フロー緩衝液中で１：４００に希釈し、細胞と共に３０分間インキュベートした。細胞を、フロー緩衝液で２回洗浄し、１００μＬのフロー緩衝液中に再懸濁した。ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎ Ｐｌｕｓフローサイトメーターを使用して蛍光を測定した。細胞結合アッセイの結果を、以下の表６に示す。
Figure 2023510844000075
反応性クローンを、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィーにより精製した。ヒトＣ５ａＲ１への特異的結合を示した抗体を組換え発現し、精製抗体を様々な機能的アッセイにおいて、機能性について試験した。
インビトロ機能解析
好中球が炎症部位に遊走する主要メカニズムの一つは、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達によって検出される、Ｃ５ａ／Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ勾配によって誘導される走化性によるものである。したがって、Ｃ５ａ誘導性の好中球遊走を阻害する能力について、抗Ｃ５ａＲ１抗体を走化性アッセイで評価した。アッセイは、フィルターによって分離されたダブルチャンバーウェルにおける細胞遊走を含むものであった。細胞と阻害剤を上のチャンバーに入れ、下のチャンバーに化学的誘引物質を充填して、下のチャンバーに細胞を遊走させた。阻害活性は、遊走した細胞数を数えることによって評価された。具体的には、Ｃ５ａの力価測定物を、９６トランスウェルプレートの下のチャンバーに添加した。ヒトＣ５ａＲ１を発現する細胞（Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞またはヒト好中球）を、アンタゴニストとともに、またはアンタゴニストを含まずにインキュベートし、次いでトランスウェルプレートの上のチャンバー内に播種した。細胞を２時間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従って、ＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖キットを使用し、下のチャンバーに遊走した細胞を定量した。Ｃ５ａＲ１を安定的に発現する操作細胞を使用して、ならびにヒト好中球を使用して、アッセイが実施された。
細胞内カルシウムは、ＧＰＣＲの刺激によって細胞質内に放出され、ＧＰＣＲシグナル伝達の第二のメッセンジャーとして作用する。そのため、ＧＰＣＲのアゴニズムおよびアンタゴニズムの定量に細胞内カルシウムは一般的に使用されている。そこで、カルシウム感受性色素を使用したカルシウム流動アッセイを利用して、カルシウム濃度の細胞質変化を検出した。エステル化（不活性）カルシウム色素とともに細胞をインキュベートした。色素は細胞膜に浸透し、そして細胞内に入ったときに活性となる。活性型の色素は、細胞内カルシウムに結合した後に蛍光となる。この蛍光を使用してＣ５ａ添加に応答したＣ５ａＲ１シグナル伝達を判定した。具体的には、安定的なＣ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞、または全血から単離された好中球を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社のＦｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙキットを用いて３７℃で１時間染色した。次に、抗体またはアンタゴニストを細胞と共に３０分間インキュベートした。４９４ｎｍでの励起および５１６ｎｍでの発光を有する基礎蛍光を、１５秒間測定した。Ｃ５ａを細胞に添加し、４分間にわたって蛍光を測定した。Ｃ５ａ刺激前の基礎読み取り値、およびＣ５ａ刺激後の最大シグナルを使用して、応答率を計算した。抗体の力価は、Ｃ５ａの存在下での、Ｃ５ａＲ１発現細胞における細胞内カルシウム放出を阻害する能力に対して評価された。走化性アッセイと同様に、カルシウム流動アッセイは、Ｃ５ａＲ１を安定的に発現する操作細胞を使用して、ならびにヒト好中球を使用して、実施された。
さらに、カルシウム流動アッセイを模倣するＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒレポーターアッセイも使用した。ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイキットおよびＣ５ａＲ１細胞株は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社（カタログ番号Ｋ１５４４）から市販されている。アッセイは、製造業者の推奨通りに実施された。簡潔に述べると、抗体またはアンタゴニストを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、Ｃ５ａを細胞に添加し、３７℃でさらに４～５時間インキュベートした。次いで、ベータラクタマーゼ基質を添加し、室温で２時間インキュベートした。４０９／４６０（青色）および４０９／５３０（緑色）の励起／発光を用いて、各ウェルの蛍光値が測定された。青と緑の比率の増加は、Ｃ５ａＲ１活性化に比例した。これを使用して、各ウェルの細胞の活性化の割合を計算した。
作製され、およびスクリーニングされた抗体のうち、いくつかの抗体が、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して評価された。部位Ｉを標的とする抗体クローンの６６および５８３は非常に強力であり、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおいて、部位ＩＩ抗体クローンの１１ｖ２および３２９と比較し、類似の活性を有することが観察された（図２Ａ～２Ｄ）。さらに、抗体６６（部位Ｉを標的とする）と抗体７９（部位ＩＩを標的とする）の組み合わせは、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおいて、各抗体単独の活性よりも優れており（図３Ａ～３Ｃ）、部位Ｉ標的抗体と部位ＩＩ標的化抗体の組み合わせは、Ｃ５ａＲ１アンタゴニズムに対し、相加的または相乗的な効果を有し得ることが示される。
インビボスクリーニング戦略
インビトロアッセイにおいてＣ５ａＲ１介在型シグナル伝達を最も強力に阻害した抗体を、前臨床動物モデルにおいて評価する。抗体は、薬理学モデルならびに抗ＭＰＯ誘導型壊死性半月体形成性糸球体腎炎（ＮＣＧＮ）の疾患モデルにおいて評価される。
Ｃ５ａの静脈内投与は、血中の好中球数の急速な減少を引き起こす。この減少は、Ｃ５ａの投与から１分以内に観察可能である。Ｃ５ａＲ１のアンタゴニズムは、血中の好中球レベルの急速な減少を防ぐことができる。Ｃ５ａチャレンジ前に抗Ｃ５ａＲ１抗体を投与することで、これらの動物における好中球減少を低下させることが予測される。ヒトと齧歯類の間のＣ５ａＲ１の同一性が限定的であることを考慮すると、ヒトＣ５ａＲ１を標的とする治療剤の評価に野生型マウスを使用することは困難を伴う。実際に、文献中で報告された抗体も、臨床開発中の低分子も、マウスＣ５ａＲ１と交差反応するものはない。げっ歯類において本発明者らのリード抗体を試験するために、本発明者らは、二つの異なる戦略を採用する予定である。第一の戦略は、多系統ヒト免疫細胞を有するヒト化マウスを使用することである。ＮＧＳまたはＮＳＧ－ＳＧＭ３マウスに、ヒトＣＤ３４＋幹細胞を注射し、生着を１２～１６週間以内に確認する。生着は１２カ月間安定であり、その後、マウスは移植片対宿主病により死亡する。ＮＧＳ－ＳＧＭ３マウスは、ヒトのＩＬ３、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＳＣＦを発現しており、これらは骨髄系統および制御性Ｔ細胞の安定的な生着のサポートに役立つ。第二の戦略は、天然型マウスＣ５ａＲ１の代わりにヒトＣ５ａＲ１導入遺伝子を有するトランスジェニックマウスにおいて実験を行うことである。この目的のため、ＶｉｓｔｅｒｒａとＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが協働して、ヒトＣ５ａＲ１ノックインマウスを作製する。非ヒト霊長類は、リード抗体の薬理を試験するためのもう一つのモデルである。
抗ＭＰＯ ＩｇＧの受動伝達によってマウスにＡＮＣＡ－血管炎様疾患を誘導することができる。マウスに抗ＭＰＯ ＩｇＧを投与すると、マウスは尿の異常（血尿、アルブミン尿、および白血球尿）、半月体形成性糸球体腎炎、および血管炎を発症する。疾患の重症度は、リポ多糖の注射によって強化することができる。Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２５（２）：ｐ．２２５－３１）は過去に、ヒトＣ５ａＲ１トランスジェニックマウスにおいて、アバコパンの経口投与によって、抗ＭＰＯ ＮＣＧＮの重症度が低下したことを示している。本明細書において特定された抗体は、類似のモデルで評価される。
実施例２：エピトープマッピング
本実施例は、免疫化から単離された各抗体のエピトープマッピングを記載する。
バイオレイヤー干渉法を使用して、実施例１に記載されるように作製された一連の例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体に対してエピトープマッピングを実施した。簡潔に述べると、各抗体について、ＥＣＬ２であるビオチン化ペプチド、チロシン硫酸化を伴うＮ末端、およびチロシン硫酸化を伴わないＮ末端を、ストレプトアビジンバイオセンサーに固定した。続いて、バイオセンサーを１０μｇ／ｍＬの抗体に曝露し、固定されたペプチドに結合する抗体を検出した。エピトープマッピング試験の結果を表４に示す（「＋」は、列挙されたペプチドへの結合を示す。「－」は、列挙されたペプチドに結合しなかったことを示す）。
Figure 2023510844000076
結合したＥＣＬ２ペプチド－ｍＡｂ３２９の共結晶とＣ５ａＲ１の重ね合わせにより、３２９ Ｆａｂ－Ｃ５ａＲ１複合体のモデルが得られた（図４Ａ）。これにより、１５個の残基のうち、内側の１０個がＣ５ａＲ１ ＥＣＬ２残基であり、９個がＦａｂドメインと接触していることが明らかになった。図４Ｂに示されるように、中心の５個の残基が、Ｆａｂとの相互作用のほとんどを担っており、Ｅ１８０およびＹ１８１は、そのＡｌａ変異によってｍＡｂ結合が消滅するコアエピトープであり、一方でＹ１８２、Ｐ１８３およびＰ１８４の変異は結合を低下させる。Ｅ１８０は、ＬＣＤＲ１残基とのＥＳおよびＨＢの相互作用のほとんどを担っている。Ｅ１７９は、ＨＣＤＲ２：Ｋ５９との塩架橋を行う。しかしエピトープマッピングにより、Ｅ１７９Ａ変異は抗体アフィニティを低下させないことが示された。
ＥＣＬ２ペプチドとｍａｂ ３２９のモデルによって、残基のＲ３５、Ｈ１０１、Ｄ１９１、Ｓ１９３、Ｈ１９４、Ｅ２６６、Ｐ２６７、Ｓ２６８、Ｆ２７２、Ｌ２７３、Ｋ２７６が、抗体結合に最も重要なエピトープであることが明らかになった。抗体－ペプチドモデルのさらなる結果を、表８に記載する。Ｆａｂ－Ｃ５ａＲ１モデルの抗体－受容体のインターフェースは、８０％（５８０～１０４５Å２）まで増加する。
結晶構造に基づいて、エピトープ上の下線を引かれた残基（以下に示される）は、それぞれ抗体３２９および抗体５８３の重要な接触面に関与する残基である。
ｍＡｂ３２９
パラトープ残基：
ａ）ＶＨ：Ｗ３３、Ｈ３５、Ｗ４７、Ｙ５０、Ｋ５８、Ｇ９７、Ｄ９８、Ｐ１００ｃ、Ｙ１００ｄ
ｂ）ＶＬ：Ｒ２４、Ｓ２５、Ｓ２６、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｖ３０、Ｈ３０ａ、Ｓ３０ｂ、Ｎ３０ｃ、Ｇ３０ｄ、Ｙ３２、Ｇ６６、Ｓ６７、Ｇ６８、Ｔ６９、Ｄ７０、Ｓ９１、Ｔ９２、Ｌ９３、Ｖ９４、Ｌ９６
Ｃ５ａＲ１上のエピトープ残基：
ｃ）Ｒ３５、Ｈ１０１、Ｖ１７６、Ｖ１７７、Ｒ１７８、Ｅ１７９、Ｅ１８０、Ｙ１８１、Ｆ１８２、Ｐ１８３、Ｐ１８４、Ｋ１８５、Ｌ１８７、Ｄ１９１、Ｓ１９３、Ｈ１９４、Ｅ２６６、Ｐ２６７、Ｓ２６８、Ｆ２７２、Ｌ２７３、Ｋ２７６
ｍＡｂ５８３
パラトープ残基：
ｄ）ＶＨ：Ａ３１、Ｙ３２、Ａ３３、Ｓ５０、Ｉ５１、Ｓ５２、Ｔ５３、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｎ５６、Ｔ５７、Ｙ５８、Ｑ９７、Ｒ９８、Ｆ９９、Ｓ１００
ｅ）ＶＬ：Ｈ２７ｄ、Ｓ２８ｅ、Ｎ２８、Ｇ２９、Ｎ３０、Ｔ３１、Ｙ３２、Ｋ５０、Ｖ５１、Ｓ５２、Ｎ５３、Ｓ９１、Ｔ９２、Ｈ９３、９４、Ｖ９５、Ｐ９６、Ｙ９７
Ｃ５ａＲ１上のエピトープ残基：
Ｔ７、Ｔ８、Ｐ９、Ｄ１０、Ｙ１１、Ｇ１２、Ｈ１３、Ｙ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｋ１７、Ｄ１８
Figure 2023510844000077
部位１および部位ＩＩのｍＡｂ ５８３、１１、３３６、３２９および６６のエピトープマップ
Ｔ８およびＤ１０のＡｌａ置換は、そのアフィニティを中程度に低下させ、一方でＹ１１およびＤ１５は、ｍＡｂ結合を消滅させる。Ｐｈｅ置換は、Ｙ１１では許容されるが酸性であり、Ｇ１２での酸性ＡＡは、結合を消滅させた。Ｎ１７でのＮ－グリコシル化またはＤ１７Ｐも、ｍＡｂ結合を消滅させる。Ｎ５グリカンは許容されるが、タンデムグリコシル化（Ｎ５およびＮ１７）は許容されない。ｍＡｂコアエピトープはＴ８～Ｇ１２であるが、Ｄ１５～Ｄ１８に存在するＡＡの性質もその結合に影響を与える。ｍＡｂ５８３のＡｌａ置換の結果を、図５Ａに示す。５８３のエピトープマッピングは、９ａａに及ぶ非連続的なコアエピトープを示す。クローン５８３は過去に、Ｙ１１位およびＹ１４位の硫酸化を必要としないＮ末端結合抗体として特徴解析されている。データから、Ｔ８ＡおよびＤ１０Ａの変異が、結合を中程度に低下させることが明らかである。Ｙ１１Ａの変異は、結合を消滅させる。さらに過去のデータと一致して、Ｙ１１Ｆは結合を消滅させず、このことから、チロシン硫酸化は必須ではないことが確認される。Ｇ１２Ａ／Ｔの変異は許容され、一方でＧ１２Ｅ／Ｄは結合を消滅させる。これはカニクイザルおよびアカゲザルに対する交差反応性の欠落と一致している。１３位および１４位での変異は許容され、一方でＤ１５の変異は結合を消滅させ、そしてＫ１７Ｎでのグリカンの挿入は、結合を消滅させる。コアエピトープは、Ｔ８～Ｇ１２の近くに位置し、Ｄ１５～Ｄ１８にも追加的な寄与があると考えられる。
Ａｂ６６のａｌａ置換変異の結果を、図５Ｂに示す。クローン６６は、部位Ｉの結合物質として過去に特徴解析されており、その結合は、１１Ｙ位および／または１４Ｙ位のチロシン硫酸化に依存する。突然変異誘導データから、Ｙ１１およびＹ１４は結合に重要であるが、しかし硫酸化は１４位でのみ必要であり、Ｙ１１Ｆの変異は結合に影響を与えず、一方でＹ１４Ｆは結合を消滅させることが確認された。アラニンスキャニングにより、コアエピトープがＤ１０からＹ１４までの５アミノ酸に及ぶことが明白に示された。クローン６６の結合を保持する唯一の非ヒト種は、ヒヒであり、ヒヒは、ＤＹＧＨＹモチーフを保持する唯一のＮＨＰであることに留意されたい。カニクイザルおよびアカゲザルはＧ１２Ｅを有し、これは結合を消滅させる。
ペプチドエピトープのマッピングデータは、クローン１１、３２９、および３３６がすべて、残基Ｒ１７５からＣ１８８に及ぶ環状ＥＣＬ２ペプチドに結合したことを示した。しかし、ＥＣＬ１やＥＣＬ３ともさらに接触するかは不明であった。突然変異誘導データは、ＥＣＬ１またはＥＣＬ３との接触は何も明らかにしなかった。ＥＣＬ１のＷ１０２Ａの変異は、すべての部位ＩＩ抗体への結合を消滅させた。しかしこの残基はＥＣＬ２の立体配置に寄与しており、結合の消失は、ＥＣＬ２の基部での支持的役割が原因であり、パラトープとの直接的な結合接触ではない可能性が高い。図５Ｃ～５Ｅのデータに強調されている。
クローン１１のコアエピトープは、Ｅ１８０～Ｐ１８３である。クローン３２９のコアエピトープは、Ｅ１８０～Ｐ１８４である。クローン３３６のコアエピトープは、Ｒ１７８～Ｐ１８３である。Ｃ１８８Ａはすべてのクローンの結合を消滅させる。この残基は、ＥＣＬ２の立体配置に重要な、ＥＣＬ１との規範的なジスルフィド結合を形成することが理由である。さらに、Ｃ５ａ結合の前庭近くにＮ－グリカンを導入しても、部位ＩＩ結合には影響が無かった。表面からのコアエピトープの突出、および前庭付近のグリカンの許容は、クローン１１、３２９、および３３６が、Ｃ５ａ結合前庭を直接的には遮断しない可能性を示唆している。クローン１１、３２９、および３３６のデータを、図５Ｆにおいて強調する。
実施例３：ヒト好中球への抗体結合
本実施例は、Ｃ５ａＲ１抗体による、ヒト好中球上のＣ５ａＲ１への結合を記載する。
実施例１に記載されるように作製された例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体を、ヒト好中球への結合について検証した。簡潔に述べると、凍結保存されたヒト好中球は、Ａｓａｒｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ社から取得された。細胞表面結合およびフローサイトメトリーを、１０－７．５～１０－１２Ｍの範囲の抗Ｃ５ａＲ１抗体の半対数力価測定物に対して実施した。図６に示されるように、本明細書で作製された抗Ｃ５ａＲ１抗体は、アイソタイプ対照と比較して、ヒト好中球に対し用量依存性の結合を示した。クローン６６および３２９は、最も高いレベルの好中球結合を示した。クローン３３２および３３５は、中間レベルの好中球結合を示し、一方でクローン３３５は、それに比べて最低レベルの好中球結合を示した。
実施例４：抗Ｃ５ａＲ１抗体によるＧαシグナル伝達の阻害。
本実施例は、Ｃ５ａＲ１抗体によるＧαシグナル伝達の阻害を記載する。
実施例１に記載されるように作製された例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体を、実施例１に記載されるようにＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して、ヒトＣ５ａＲ１に対するアンタゴニスト活性についてスクリーニングした。簡潔に述べると、細胞を、１０ｎＭの抗体とともに予めインキュベートし、その後に１０ｎＭのＣ５ａを添加した。Ｃ５ａ－Ｃ５ａＲ１シグナル伝達による、操作されたベータ－ラクタマーゼ発現の誘導を、ＢＬＡ基質を使用して測定し、青色蛍光と緑色蛍光の比率を計算した。図７に示されるように、本明細書で作製された多くの抗Ｃ５ａＲ１抗体が、参照抗体またはアバコパンと比較して、同等の（例えば、クローン３２２、４０２、３６５、６０３、２１０、５１１、５１８、５４９、５５３、５５６および５８４）または改善された（例えば、クローン１１ｖ２、３２９、３３０、３３６、４２９、４３０、４５３、４６５、５０７、５４１および５８３）Ｃ５ａＲ１アンタゴニズムを示した。
実施例５：抗Ｃ５ａＲ１抗体による走化性の阻害
本実施例は、Ｃ５ａＲ１アンタゴニスト性抗体による、Ｃ５ａ誘導性の走化性の阻害について記載する。
本実施例では、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体の機能的活性が、細胞走化性に対するその影響を測定することにより評価された。細胞走化性は、Ｃ５ａＲ１活性によって誘導されることが知られている。
Ｃ５ａ誘導性の好中球遊走を阻害する能力について、抗Ｃ５ａＲ１抗体を走化性アッセイで評価した。アッセイは、フィルターによって分離されたダブルチャンバーウェルにおける細胞遊走を含むものであった。細胞と阻害剤を上のチャンバーに入れ、下のチャンバーに化学的誘引物質を充填して、下のチャンバーに細胞を遊走させた。阻害活性は、遊走した細胞数を数えることによって評価された。具体的には、Ｃ５ａの力価測定物を、９６トランスウェルプレートの下のチャンバーに添加した。ヒトＣ５ａＲ１を発現する細胞（Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞またはヒト好中球）を、アンタゴニストとともに、またはアンタゴニストを含まずにインキュベートし、次いでトランスウェルプレートの上のチャンバー内に播種した。細胞を２時間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従って、ＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖キットを使用し、下のチャンバーに遊走した細胞を定量した。Ｃ５ａＲ１を安定的に発現する操作細胞を使用して、ならびにヒト好中球を使用して、アッセイが実施された。
最初の実験では、Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞を、抗体（アンタゴニスト性）なし、または１、１０もしくは１００ｎＭの抗体（アンタゴニスト性）の存在下で、９６ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの上チャンバーに播種した。下チャンバーは、１０－６～１０－９．５Ｍの範囲のＣ５ａの半対数力価測定物を含有した。図８Ａ～８Ｆに示されるように、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体は概して、用量依存性に細胞走化性を阻害し、最も強い作用は、クローン１１ｖ２、３２９、および５８３で検出された。
２番目の実験では、ヒト好中球を、アンタゴニストなし、１、１０、または１００ｎＭのアンタゴニストの存在下で、９６ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの上チャンバー内に播種した。下チャンバーは、１０－６～１０－９．５Ｍの範囲のＣ５ａの半対数力価測定物を含有した。図９Ａ～９Ｄに示されるように、例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体は概して、用量依存性にヒト好中球の走化性を阻害し、最も強い作用は、クローン３２９で検出された。
３番目の設定では、クローン６６、１１、３２９、３３６ｖ２、５８３および３２２の組み合わせをプローブして、Ｃ５ａ誘導性の走化性の阻害を検出した。図１０Ａ～１０Ｉは、抗Ｃ５ａＲ１抗体クローンの様々な組み合わせを用いた走化性の阻害を示す。部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせは、走化性を相乗的に阻害することが示された。
実施例６：抗Ｃ５ａＲ１抗体の機能的な特徴解析
本実施例は、Ｃ５ａ存在下でのＣ５ａＲ１抗体によるカルシウム流動について記載する。
実施例１に記載されるように作製された例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体のクローン３２９を、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達を阻害する能力について評価した。クローン１１ｖ２、３２９、および５８３を、Ｃ５ａ誘導性カルシウム流出を阻害する能力について検証した。図１１Ａ～１１Ｃは、Ｕ９３７細胞における、Ｃ５ａＲ１抗体によるＣ５ａ誘導性カルシウム流出の阻害を示す。図１２Ａ～１２Ｃは、ヒト好中球における、Ｃ５ａＲ１抗体によるＣ５ａ誘導性カルシウム流出の阻害を示す。
一つの実験において、抗体３２９は、実施例１に記載されるようにＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイで試験された。図１３Ａに示されるように、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達は、抗体３２９により用量依存性に阻害された。２番目の実験では、Ｃ５ａ誘導性カルシウム流動を阻害する抗体３２９の能力を、Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞において測定した。図１３Ｂの下のパネルに示されるように、、Ｃ５ａ誘導性カルシウム流動は、用量依存性に抗体３２９によって阻害された。
実施例７：抗Ｃ５ａＲ１抗体と、Ｃ５ａＲ１の低分子阻害剤との組み合わせ
実施例１に記載されるように作製された、部位ＩＩを標的とする例示的な抗Ｃ５ａＲ１抗体を、Ｃ５ａＲ１アロステリック低分子阻害剤であるアバコパンと組み合わせて試験した。Ｃ５ａＲ１シグナル伝達を、実施例１に記載されるようにＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して評価した。図１４Ａ～１４Ｃに示されるように、抗部位ＩＩ抗体３２９とアバコパンの組み合わせによって、アバコパン単独よりも強力なＣ５ａＲ１活性の遮断が生じた。
実施例８：抗Ｃ５ａＲ１抗体の組み合わせによるＧαシグナル伝達の阻害
本実施例は、Ｃ５ａ介在性Ｇαシグナル伝達の阻害における、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせ、および部位Ｉ－部位ＩＩの二パラトープ性の抗体によるＧαシグナル伝達の阻害について記載する。
部位Ｉおよび部位ＩＩを標的とする抗Ｃ５ａＲ１抗体（クローン５８３、クローン１１、クローン３２９およびクローン３３６）を、実施例４に記載されるように、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して、Ｃ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達の阻害について検証した。
第一の設定では、実施例１に記載されるように、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイにおいて、部位Ｉと部位ＩＩにそれぞれ結合する抗体を検証した。図１５Ａ～１５Ｃに示されるように、抗部位Ｉ抗体６６と抗部位ＩＩ抗体３２９の組み合わせは、いずれか抗体単独よりも強力なＣ５ａＲ１活性の遮断が生じた。
第二の実験では、部位ＩＩ抗体３２９を、部位Ｉ抗体の６６および５８３のそれぞれと組み合わせて、細胞結合アッセイにおいて検証した。Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞において、抗体は単剤として、または部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせとしてのいずれかで評価された。図１６Ａ～１６Ｂに示されるように、部位ＩＩ抗体と部位Ｉ抗体の各組み合わせは、個々の抗体またはアイソタイプ対照（ＨＹＨＥＬ１０）と比較し、飽和レベルの増加をもたらした。このことから、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせは、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉと部位ＩＩの同時係合を生じさせたことが示唆される。
第三の実験では、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせを、Ｃ５ａＲ１－Ｕ９３７細胞におけるカルシウム流動の阻害能力について評価した。図１７Ａ～１７Ｃに示されるように、部位Ｉ抗体６６と部位ＩＩ抗体３２９はそれぞれ、用量依存性に単剤としてカルシウム流動を阻害した。抗体６６と抗体３２９の組み合わせは、カルシウム流動阻害を、単剤よりも大きく誘導すると思われた。
第四の実験では、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせを、走化性を阻害する能力について評価した。図１８Ａ～１８Ｃに示されるように、部位Ｉ抗体５８３と部位ＩＩ抗体３２９はそれぞれ、用量依存性に単剤として走化性を阻害した。
第五の設定では、第一には部位Ｉ、第二には部位ＩＩの二つの異なるＣ５ａＲ１上のエピトープに結合することができる二つの異なる可変領域を含むＩｇＧ４ ｓｃＦｖ抗体を使用して、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して、Ｃ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達の阻害について分析した。ｓｃＦｖは、抗体の重鎖に連結された。図１９Ａ～図１９Ｂは、二パラトープ性抗体の場合でもＣ５ａＲ１介在性のＧαシグナル伝達を阻害したことを示す。
第六の設定では、一つ目は部位Ｉ、二つ目には部位ＩＩの二つの異なるＣ５ａＲ１上のエピトープに結合することができる二つの異なる可変領域を含むＩｇＧ４ ｓｃＦｖ抗体を使用して、Ｕ９３７細胞においてＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒアッセイを使用して、Ｃ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達の阻害について分析した。ｓｃＦｖは、抗体の軽鎖に連結された。図１９Ｃ～図１９Ｅは、二パラトープ性抗体の場合でもＣ５ａＲ１介在性のＧαシグナル伝達を阻害したことを示す。
抗体の組み合わせ、および二パラトープ性抗体は、Ｃ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達、走化性、およびカルシウム流動を、単剤よりも大きく阻害した。
実施例９：抗Ｃ５ａＲ１二パラトープ性抗体による走化性の阻害
本実施例は、部位Ｉ抗体および部位ＩＩ抗体の組み合わせ、および部位Ｉ－部位ＩＩの二パラトープ性の抗体を使用した、Ｃ５ａ走化性の阻害方法について記載する。
部位Ｉおよび部位ＩＩを標的とする抗Ｃ５ａＲ１抗体（クローン５８３、クローン１１、クローン３２９およびクローン３３６）を、実施例５に記載されるように、Ｇｅｎｅｂｌａｚｅアッセイを使用して、Ｕ９３７細胞において、Ｃ５ａの濃度を増加させながら、Ｃ５ａＲ１介在性Ｇαシグナル伝達の阻害について検証した。一部の実施形態では、ｓｃＦｖを含む二パラトープ性抗体は、抗体の軽鎖に連結された（例えば、３２９（Ｌ）－５８３－ｓｃＦｖ）。一部の実施形態では、ｓｃＦｖを含む二パラトープ性抗体は、抗体の重鎖に連結された（例えば、３２９（Ｈ）－５８３－ｓｃＦｖ）。図２０Ａ～図２０Ｅは、二パラトープ性抗体の場合でもＣ５ａＲ１介在性のＧαシグナル伝達を阻害したことを示す。
第二の設定では、Ｃ５αの濃度を増加させながら、Ｃ５ａＲ１介在性の走化性の阻害について、クローン５８３とクローン３２９の組み合わせを分析した。図２０Ｅ～図２０Ｇは、抗体カクテルの場合でもＣ５ａＲ１介在性の走化性を阻害したことを示す。
部位Ｉおよび部位ＩＩを標的にした二パラトープ性抗体と抗体カクテルは、Ｃ５ａＲ１介在性の走化性を安定的に阻害したことが観察された。
実施例１０：マウスにおける好中球減少のインビボ阻害
本実施例は、アバコパンと比較した、抗Ｃ５ａＲ１抗体による、マウスにおける好中球減少の阻害方法を記載する。
ヒトＣ５ａＲ１トランスジェニックマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから取得した。ｈＣ５ａＲ１マウスを、１００μｇ／ｋｇのｈＣ５ａでチャレンジした。マウスを、表９に列挙される指定用量で、抗体を用いて処理した。
Figure 2023510844000078
抗体の注射前、および抗体の静脈内注射から１分後、５分後、および２時間後に血液を採取した。図２１Ａ～２１Ｃは、異なる抗体の注射後のＣＤ１１ｂ発現の割合を示す。マウスに抗体を注射した後、好中球減少が低下したことが観察された。
実施例１１：二パラトープ性抗Ｃ５ａＲ１抗体
部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体の組み合わせ、および部位Ｉと部位ＩＩに係合する二パラトープ性抗体を、Ｃ５ａＲ１を標的とする標準的なモノクローナル抗体との比較で、機能性について検証した。これらの実験からのデータは、二つの完全長ＩｇＧ分子が、同時にＣ５ａＲ１と係合し得ることを示す。さらに、部位Ｉ抗体と部位ＩＩ抗体のカクテル、ならびに部位Ｉと部位ＩＩを標的とする二パラトープ性抗体は、親ｍＡｂよりもＣ５ａＲ１シグナル伝達の遮断においてより強力であった（図２２Ａ～２２Ｃ）。部位Ｉと部位ＩＩを標的とする二パラトープ性抗体は、親ｍＡｂよりもＣ５ａＲ１シグナル伝達の遮断においてより強力であった（図２２Ａ～２２Ｂおよび２２Ｄ）。効力の改善は、二つの部位Ｉ抗体、または二つの部位ＩＩ抗体を使用したときには観察されなかった。したがって、本データは、部位Ｉ－部位ＩＩを標的とする二パラトープ性抗体が、一つの部位を標的とする一特異性抗体よりも、Ｃ５ａＲ１シグナル伝達のより強力な阻害剤であることを示している。
参照による組み込み
本明細書に言及されるすべての公表文献、特許およびアクセッション番号が、個々の公表文献または特許がそれぞれ具体的に、および個々に参照により組み込まれると示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
均等
本発明の特定の実施形態について検討してきたが、上記の明細書は例示であり、限定ではない。本発明の多くのバリエーションが、本明細書および以下の特許請求の範囲を考慮することで当業者には明白となる。本発明の全範囲は、そのようなバリエーションとともに、均等の全範囲および明細書と、特許請求の範囲を参照することにより決定されるものとする。
（項目１）
重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表２Ａに記述されるＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３とは１、２、３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の同一性を有する、および／または
前記ＶＬは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、それらは各々、それぞれ表２Ｂに記述されるＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３とは１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なっているか、または少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の同一性を有する、抗体分子。
（項目２）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１（例えば、ヒトＣ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
（ｉ）配列番号６０１～６６１のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号７２１～７８１のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＣＤＲ２、および／または
（ｉｉｉ）配列番号８４１～９０１のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＣＤＲ３、を含み、および／または
前記ＶＬが、
（ｉ）配列番号６６２～７２０のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＬＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号７８２～８４０のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＬＣＤＲ２、および／または
（ｉｉｉ）配列番号９０２～９６０のいずれかのアミノ酸配列とは、１、２、または３個以下のアミノ酸残基が異なるか、または少なくとも８５、９０、９５、９９、もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目３）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
（項目４）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、前記部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含む、抗体分子。
（項目５）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、項目４に記載の抗体分子。
（項目６）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８～Ｇ１２に結合する、項目５に記載の抗体分子。
（項目７）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８、Ｄ１０、Ｙ１１、Ｙ１４および／またはＤ１５に結合する、項目５に記載の抗体分子。
（項目８）
重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号４８１～５４１のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有し、
前記ＶＬが、配列番号５４２～６００のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有する、抗体分子。
（項目９）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目１０）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号１４５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号１４５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目１１）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、および
前記ＶＬが、配列番号５９５のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体分子。
（項目１２）
前記ＶＨが、配列番号５３６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５９５のアミノ酸配列を含む、項目９～１１のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目１３）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９０３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目１４）
前記ＶＨが、配列番号４８３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５４３のアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の抗体分子。
（項目１５）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目１６）
前記ＶＨが、配列番号４９１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５５１のアミノ酸配列を含む、項目１５に記載の抗体分子。
（項目１７）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
（項目１８）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、前記部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ残基を含む、抗体分子。
（項目１９）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、項目１８に記載の抗体分子。
（項目２０）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８３に結合する、項目１９に記載の抗体分子。
（項目２１）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８４に結合する、項目１９に記載の抗体分子。
（項目２２）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１７８～Ｐ１８３に結合する、項目１９に記載の抗体分子。
（項目２３）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目２４）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号１４６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号１４６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目２５）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、および
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目２６）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、および
前記ＶＬが、配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体分子。
（項目２７）
前記ＶＨが、配列番号４９２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５５２のアミノ酸配列を含む、項目２３～２６のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目２８）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７８２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目２９）
前記ＶＨが、配列番号４８２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５４２のアミノ酸配列を含む、項目２８に記載の抗体分子。
（項目３０）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目３１）
前記ＶＨが、配列番号４９７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号５５７のアミノ酸配列を含む、項目３０に記載の抗体分子。
（項目３２）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ１に対するＣ５ａの局所的富化を低下させる（例えば、阻害するまたは防止する）、項目１～３１のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３３）
前記抗体分子が、約１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する、項目１～３２のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３４）
前記抗体分子が、１０ｐＭ～５０ｎＭの解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する、項目３３に記載の抗体分子。
（項目３５）
前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、項目１～３４のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３６）
前記抗体分子が、好中球に結合することができる、項目１～３５のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３７）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、項目１～３６のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３８）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープは、配列番号１４５０のアミノ酸残基を含む、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、および
前記第二のエピトープが、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基を含む、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉにある、多特異性抗体分子。
（項目３９）
前記第一の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４５０のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、項目３８に記載の多特異性抗体分子。
（項目４０）
前記第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、項目３８に記載の多特異性抗体分子。
（項目４１）
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、
配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合し、
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、
配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する、項目３８に記載の多特異性抗体分子。
（項目４２）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み
前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、多特異性抗体分子。
（項目４３）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含み、
前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４５６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４５９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、多特異性抗体分子。
（項目４４）
前記抗体が、二特異性抗体または二パラトープ性抗体である、項目３８～４３のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４５）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および前記第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、を含む、項目４４に記載の多特異性抗体分子。
（項目４６）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、項目４５に記載の多特異性抗体。
（項目４７）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第二のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、項目４５に記載の多特異性抗体。
（項目４８）
前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、項目３８～４７のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４９）
前記抗体分子が、好中球に結合することができる、項目３８～４８のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目５０）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、項目３８～４９のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目５１）
項目１～５０のいずれか一項に記載の抗体分子を含み、任意選択的に薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
（項目５２）
項目１～５０のいずれかに記載の抗体分子と、第二の治療剤とを含む、組み合わせ。
（項目５３）
前記第二の治療剤が、低分子（例えば、アバコパン）を含む、項目５２に記載の組み合わせ。
（項目５４）
前記第二の治療剤が、第二の抗体分子を含む、項目５２に記載の組み合わせ。
（項目５５）
前記第二の抗体分子が、項目１～５０のいずれか一項に記載の抗体分子である、項目５４に記載の組み合わせ。
（項目５６）
前記第二の抗体分子が、抗体３Ｃ５、７Ｆ３、または７ｈ３である、項目５５に記載の組み合わせ。
（項目５７）
項目１～５０のいずれか一項に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
（項目５８）
項目５７に記載の核酸分子を含む、ベクター。
（項目５９）
項目５７に記載の核酸分子、または項目５８に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（項目６０）
抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を作製する方法であって、項目５９に記載の宿主細胞を、抗体分子の作製が可能になる条件下で培養し、それにより前記抗体分子を作製することを含む、方法。
（項目６１）
前記抗体分子を単離することをさらに含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある対象に、項目１～５０のいずれかに記載の抗体分子、項目５１に記載の医薬組成物、または項目５２～５６のいずれかに記載の組み合わせの有効量を投与し、それにより前記障害を治療することを含む、方法。
（項目６３）
前記障害は、Ｃ５ａＲ１が関連した（例えば、Ｃ５ａＲ１の活性化が関連した）障害である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記障害が、自己免疫性障害である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記障害が、リウマチ性関節炎である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記障害が、腎臓障害である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６７）
前記障害が、ＡＮＣＡ－血管炎または紅斑性狼瘡である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患または障害が、がんである、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６９）
前記対象に、第二の治療剤を投与することをさらに含む、項目６２～６８のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）方法であって、その必要のある細胞または対象と、項目１～５０のいずれかに記載の抗体分子、項目５１に記載の医薬組成物、または項目５２～５６のいずれかに記載の組み合わせの有効量を接触させ、それにより前記Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）ことを含む、方法。
（項目７１）
前記Ｃ５ａＲ１活性が、インビトロ、生体外、またはインビボで調節される、項目７０に記載の方法。
一つの態様では、本明細書において、補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子が記述され、この場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープに結合し、この場合において当該部位Ｉおよび部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４４９、１４５２および１４５０のアミノ酸残基を含み、およびこの場合において当該抗体分子は、Ｃ５ａＲ２または他のＧＰＣＲに実質的に結合しない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
（項目２）
Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、前記部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２を含む、抗体分子。
（項目３）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、項目２に記載の抗体分子。
（項目４）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８～Ｇ１２に結合する、項目３に記載の抗体分子。
（項目５）
前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８、Ｄ１０、Ｙ１１、Ｙ１４および／またはＤ１５に結合する、項目３に記載の抗体分子。
（項目６）
重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号４８１～５４１のいずれかと少なくとも８０％の同一性を有し、
前記ＶＬが、配列番号５４２～６００のいずれかと少なくとも７０％の同一性を有する、抗体分子。
（項目７）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３を含み、および
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目８）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号１４５６を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４５７を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４５８を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号１４５９を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４６０を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４６１を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目９）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号５３６と少なくとも８０％の同一性を含み、および
前記ＶＬが、配列番号５９５と少なくとも７０％の同一性を含む、抗体分子。
（項目１０）
前記ＶＨが、配列番号５３６を含み、前記ＶＬが、配列番号５９５を含む、項目７～９のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目１１）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６０３を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７２３を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８４３を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６６３を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７８３を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９０３を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目１２）
前記ＶＨが、配列番号４８３を含み、前記ＶＬが、配列番号５４３を含む、項目１１に記載の抗体分子。
（項目１３）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１１を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３１を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５１を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７１を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１１を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目１４）
前記ＶＨが、配列番号４９１を含み、前記ＶＬが、配列番号５５１を含む、項目１３に記載の抗体分子。
（項目１５）
Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
（項目１６）
Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、前記部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０を含む、抗体分子。
（項目１７）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、項目１６に記載の抗体分子。
（項目１８）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８３に結合する、項目１７に記載の抗体分子。
（項目１９）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８４に結合する、項目１７に記載の抗体分子。
（項目２０）
前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１７８～Ｐ１８３に結合する、項目１７に記載の抗体分子。
（項目２１）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目２２）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号１４６２を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４６３を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４６４を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号１４６５を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号１４６６を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号１４６７を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目２３）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ３、を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
（項目２４）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、配列番号４９２と少なくとも８０％の同一性を含み、および
前記ＶＬが、配列番号５５２と少なくとも７０％の同一性を含む、抗体分子。
（項目２５）
前記ＶＨが、配列番号４９２を含み、前記ＶＬが、配列番号５５２を含む、項目２１～２４のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目２６）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６０２を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７２２を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８４２を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６６２を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７８２を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９０２を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目２７）
前記ＶＨが、配列番号４８２を含み、前記ＶＬが、配列番号５４２を含む、項目２６に記載の抗体分子。
（項目２８）
ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
前記ＶＨが、
ｉ．配列番号６１７を含むＨＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７３７を含むＨＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号８５７を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬが、
ｉ．配列番号６７７を含むＬＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９７を含むＬＣＤＲ２、および
ｉｉｉ．配列番号９１７を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
（項目２９）
前記ＶＨが、配列番号４９７を含み、前記ＶＬが、配列番号５５７を含む、項目２８に記載の抗体分子。
（項目３０）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ１に対するＣ５ａの局所的富化を低下させる（例えば、阻害するまたは防止する）、項目１～２９のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３１）
前記抗体分子が、約１００ｎＭ未満の解離定数（Ｋ Ｄ ）でＣ５ａＲ１に結合する、項目１～３０のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３２）
前記抗体分子が、１０ｐＭ～５０ｎＭのＫ Ｄ でＣ５ａＲ１に結合する、項目３１に記載の抗体分子。
（項目３３）
前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、項目１～３２のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３４）
前記抗体分子が、好中球に結合することができる、項目１～３３のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３５）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、項目１～３４のいずれか一項に記載の抗体分子。
（項目３６）
Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープは、配列番号１４５０を含む、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、および
前記第二のエピトープが、配列番号１４４９または配列番号１４５２を含む、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉにある、多特異性抗体分子。
（項目３７）
前記第一の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４５０のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、項目３６に記載の多特異性抗体分子。
（項目３８）
前記第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、項目３６に記載の多特異性抗体分子。
（項目３９）
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、
配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合し、
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、
配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、項目３６に記載の多特異性抗体分子。
（項目４０）
補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含み、
前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３を含む、多特異性抗体分子。
（項目４１）
補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４６２を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４６３を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４６４を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４６５を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６７を含むＬＣＤＲ３を含み、
前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４５７を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４５８を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４５９を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６０を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６１を含むＬＣＤＲ３を含む、多特異性抗体分子。
（項目４２）
前記抗体が、二特異性抗体または二パラトープ性抗体である、項目３６～４１のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４３）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および前記第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、を含む、項目４２に記載の多特異性抗体分子。
（項目４４）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、項目４３に記載の多特異性抗体。
（項目４５）
前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第二のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、項目４３に記載の多特異性抗体。
（項目４６）
前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、項目３６～４５のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４７）
前記抗体分子が、好中球に結合することができる、項目３６～４６のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４８）
前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、項目３６～４７のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
（項目４９）
項目１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子を含み、任意選択的に薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
（項目５０）
項目１～４８のいずれかに記載の抗体分子と、第二の治療剤とを含む、組み合わせ。
（項目５１）
前記第二の治療剤が、低分子（例えば、アバコパン）を含む、項目５０に記載の組み合わせ。
（項目５２）
前記第二の治療剤が、第二の抗体分子を含む、項目５０に記載の組み合わせ。
（項目５３）
前記第二の抗体分子が、項目１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子である、項目５２に記載の組み合わせ。
（項目５４）
前記第二の抗体分子が、抗体３Ｃ５、７Ｆ３、または７ｈ３である、項目５３に記載の組み合わせ。
（項目５５）
項目１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
（項目５６）
項目５５に記載の核酸分子を含む、ベクター。
（項目５７）
項目５５に記載の核酸分子、または項目５６に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（項目５８）
抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を作製する方法であって、項目５７に記載の宿主細胞を、抗体分子の作製が可能になる条件下で培養し、それにより前記抗体分子を作製することを含む、方法。
（項目５９）
前記抗体分子を単離することをさらに含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある対象に、項目１～４８のいずれかに記載の抗体分子、項目４９に記載の医薬組成物、または項目５０～５４のいずれかに記載の組み合わせの有効量を投与し、それにより前記障害を治療することを含む、方法。
（項目６１）
前記障害は、Ｃ５ａＲ１が関連した（例えば、Ｃ５ａＲ１の活性化が関連した）障害である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記障害が、自己免疫性障害である、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６３）
前記障害が、リウマチ性関節炎である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記障害が、腎臓障害である、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６５）
前記障害が、ＡＮＣＡ－血管炎または紅斑性狼瘡である、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６６）
前記疾患または障害が、がんである、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６７）
前記対象に、第二の治療剤を投与することをさらに含む、項目６０～６６のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）方法であって、その必要のある細胞または対象と、項目１～４８のいずれかに記載の抗体分子、項目４９に記載の医薬組成物、または項目５０～５４のいずれかに記載の組み合わせの有効量を接触させ、それにより前記Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）ことを含む、方法。
（項目６９）
前記Ｃ５ａＲ１活性が、インビトロ、生体外、またはインビボで調節される、項目６８に記載の方法。

Claims (69)

  1. 補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
    配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３、を含むＣ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
  2. Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉ上のエピトープに結合し、前記部位Ｉ上のエピトープは、配列番号１４４９または配列番号１４５２を含む、抗体分子。
  3. 前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、請求項２に記載の抗体分子。
  4. 前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８～Ｇ１２に結合する、請求項３に記載の抗体分子。
  5. 前記抗体分子が、配列番号１４４９または配列番号１４５２の残基Ｔ８、Ｄ１０、Ｙ１１、Ｙ１４および／またはＤ１５に結合する、請求項３に記載の抗体分子。
  6. 重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、配列番号４８１～５４１のいずれかと少なくとも８０％の同一性を有し、
    前記ＶＬが、配列番号５４２～６００のいずれかと少なくとも７０％の同一性を有する、抗体分子。
  7. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３を含み、および
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
  8. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号１４５６を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号１４５７を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号１４５８を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号１４５９を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号１４６０を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号１４６１を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  9. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、配列番号５３６と少なくとも８０％の同一性を含み、および
    前記ＶＬが、配列番号５９５と少なくとも７０％の同一性を含む、抗体分子。
  10. 前記ＶＨが、配列番号５３６を含み、前記ＶＬが、配列番号５９５を含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の抗体分子。
  11. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６０３を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７２３を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８４３を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６６３を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７８３を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９０３を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  12. 前記ＶＨが、配列番号４８３を含み、前記ＶＬが、配列番号５４３を含む、請求項１１に記載の抗体分子。
  13. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６１１を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７３１を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８５１を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６７１を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９１１を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  14. 前記ＶＨが、配列番号４９１を含み、前記ＶＬが、配列番号５５１を含む、請求項１３に記載の抗体分子。
  15. Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子が、
    配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、抗体分子。
  16. Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、前記抗体分子は、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩ上のエピトープに結合し、前記部位ＩＩ上のエピトープは、配列番号１４５０を含む、抗体分子。
  17. 前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、請求項１６に記載の抗体分子。
  18. 前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８３に結合する、請求項１７に記載の抗体分子。
  19. 前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１８０～Ｐ１８４に結合する、請求項１７に記載の抗体分子。
  20. 前記抗体分子が、配列番号１４４８のアミノ酸残基Ｅ１７８～Ｐ１８３に結合する、請求項１７に記載の抗体分子。
  21. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  22. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号１４６２を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号１４６３を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号１４６４を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号１４６５を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号１４６６を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号１４６７を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  23. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７３２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８５２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣＤＲ３、を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６７２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７９２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９１２とは、１または２個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣＤＲ３、を含む、抗体分子。
  24. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、配列番号４９２と少なくとも８０％の同一性を含み、および
    前記ＶＬが、配列番号５５２と少なくとも７０％の同一性を含む、抗体分子。
  25. 前記ＶＨが、配列番号４９２を含み、前記ＶＬが、配列番号５５２を含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の抗体分子。
  26. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６０２を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７２２を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８４２を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６６２を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７８２を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９０２を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  27. 前記ＶＨが、配列番号４８２を含み、前記ＶＬが、配列番号５４２を含む、請求項２６に記載の抗体分子。
  28. ＶＨおよび／またはＶＬを含む、Ｃ５ａＲ１に結合することができる抗体分子であって、
    前記ＶＨが、
    ｉ．配列番号６１７を含むＨＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７３７を含むＨＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号８５７を含むＨＣＤＲ３を含み、
    前記ＶＬが、
    ｉ．配列番号６７７を含むＬＣＤＲ１、
    ｉｉ．配列番号７９７を含むＬＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ．配列番号９１７を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
  29. 前記ＶＨが、配列番号４９７を含み、前記ＶＬが、配列番号５５７を含む、請求項２８に記載の抗体分子。
  30. 前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ１に対するＣ５ａの局所的富化を低下させる（例えば、阻害するまたは防止する）、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体分子。
  31. 前記抗体分子が、約１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＣ５ａＲ１に結合する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の抗体分子。
  32. 前記抗体分子が、１０ｐＭ～５０ｎＭのＫＤでＣ５ａＲ１に結合する、請求項３１に記載の抗体分子。
  33. 前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体分子。
  34. 前記抗体分子が、好中球に結合することができる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体分子。
  35. 前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、請求項１～３４のいずれか一項に記載の抗体分子。
  36. Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
    第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
    前記第一のエピトープは、配列番号１４５０を含む、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、および
    前記第二のエピトープが、配列番号１４４９または配列番号１４５２を含む、Ｃ５ａＲ１の部位Ｉにある、多特異性抗体分子。
  37. 前記第一の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４５０のアミノ酸残基Ｒ１７５～Ｇ１８９に結合する、請求項３６に記載の多特異性抗体分子。
  38. 前記第二の免疫グロブリン可変領域は、配列番号１４４９または配列番号１４５２のアミノ酸残基Ｔ８～Ｄ１８に結合する、請求項３６に記載の多特異性抗体分子。
  39. 前記第一の免疫グロブリン可変領域が、
    配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合し、
    前記第二の免疫グロブリン可変領域が、
    配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３を含む、Ｃ５ａＲ１抗体分子と競合する、請求項３６に記載の多特異性抗体分子。
  40. 補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ａＲ１）に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
    第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
    前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
    前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６１２を含むＨＣＤＲ１、配列番号７３２を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５２を含むＨＣＤＲ３、配列番号６７２を含むＬＣＤＲ１、配列番号７９２を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９１２を含むＬＣＤＲ３を含み、
    前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
    前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号６５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７６を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９６を含むＨＣＤＲ３、配列番号７１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８３５を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９５５を含むＬＣＤＲ３を含む、多特異性抗体分子。
  41. 補体Ｃ５ａＲ１に結合することができる多特異性抗体分子であって、前記抗体分子が、
    第一のエピトープに結合する第一の免疫グロブリン可変領域、および第二のエピトープに結合する第二の免疫グロブリン可変領域、を含み、
    前記第一のエピトープが、Ｃ５ａＲ１の部位ＩＩにあり、
    前記第一の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４６２を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４６３を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４６４を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４６５を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６７を含むＬＣＤＲ３を含み、
    前記第二のエピトープが、Ｃ５ａＲの部位Ｉにあり、および
    前記第二の免疫グロブリン可変領域が、配列番号１４５６を含むＨＣＤＲ１、配列番号１４５７を含むＨＣＤＲ２、および配列番号１４５８を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４５９を含むＬＣＤＲ１、配列番号１４６０を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６１を含むＬＣＤＲ３を含む、多特異性抗体分子。
  42. 前記抗体が、二特異性抗体または二パラトープ性抗体である、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
  43. 前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および前記第二のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、を含む、請求項４２に記載の多特異性抗体分子。
  44. 前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第一のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、請求項４３に記載の多特異性抗体。
  45. 前記二特異性抗体分子、または二パラトープ性抗体分子が、前記第二のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む、請求項４３に記載の多特異性抗体。
  46. 前記抗体分子が、Ｃ５ａ誘導性の走化性を低下させる、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
  47. 前記抗体分子が、好中球に結合することができる、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
  48. 前記抗体分子が、Ｃ５ａＲ２もしくは他のＧＰＣＲに結合しない、または実質的に結合しない、請求項３６～４７のいずれか一項に記載の多特異性抗体分子。
  49. 請求項１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子を含み、任意選択的に薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
  50. 請求項１～４８のいずれかに記載の抗体分子と、第二の治療剤とを含む、組み合わせ。
  51. 前記第二の治療剤が、低分子（例えば、アバコパン）を含む、請求項５０に記載の組み合わせ。
  52. 前記第二の治療剤が、第二の抗体分子を含む、請求項５０に記載の組み合わせ。
  53. 前記第二の抗体分子が、請求項１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子である、請求項５２に記載の組み合わせ。
  54. 前記第二の抗体分子が、抗体３Ｃ５、７Ｆ３、または７ｈ３である、請求項５３に記載の組み合わせ。
  55. 請求項１～４８のいずれか一項に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
  56. 請求項５５に記載の核酸分子を含む、ベクター。
  57. 請求項５５に記載の核酸分子、または請求項５６に記載のベクターを含む、宿主細胞。
  58. 抗Ｃ５ａＲ１抗体分子を作製する方法であって、請求項５７に記載の宿主細胞を、抗体分子の作製が可能になる条件下で培養し、それにより前記抗体分子を作製することを含む、方法。
  59. 前記抗体分子を単離することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある対象に、請求項１～４８のいずれかに記載の抗体分子、請求項４９に記載の医薬組成物、または請求項５０～５４のいずれかに記載の組み合わせの有効量を投与し、それにより前記障害を治療することを含む、方法。
  61. 前記障害は、Ｃ５ａＲ１が関連した（例えば、Ｃ５ａＲ１の活性化が関連した）障害である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記障害が、自己免疫性障害である、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 前記障害が、リウマチ性関節炎である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記障害が、腎臓障害である、請求項６０または６１に記載の方法。
  65. 前記障害が、ＡＮＣＡ－血管炎または紅斑性狼瘡である、請求項６０または６１に記載の方法。
  66. 前記疾患または障害が、がんである、請求項６０または６１に記載の方法。
  67. 前記対象に、第二の治療剤を投与することをさらに含む、請求項６０～６６のいずれかに記載の方法。
  68. Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）方法であって、その必要のある細胞または対象と、請求項１～４８のいずれかに記載の抗体分子、請求項４９に記載の医薬組成物、または請求項５０～５４のいずれかに記載の組み合わせの有効量を接触させ、それにより前記Ｃ５ａＲ１活性を調節する（例えば、減少させる）ことを含む、方法。
  69. 前記Ｃ５ａＲ１活性が、インビトロ、生体外、またはインビボで調節される、請求項６８に記載の方法。
JP2022542700A 2020-01-13 2021-01-13 Ｃ５ａｒ１に対する抗体分子およびその使用 Pending JP2023510844A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062960544P 2020-01-13 2020-01-13
US62/960,544 2020-01-13
PCT/US2021/013284 WO2021146320A1 (en) 2020-01-13 2021-01-13 Antibody molecules to c5ar1 and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023510844A true JP2023510844A (ja) 2023-03-15
JPWO2021146320A5 JPWO2021146320A5 (ja) 2024-01-16

Family

ID=74554227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022542700A Pending JP2023510844A (ja) 2020-01-13 2021-01-13 Ｃ５ａｒ１に対する抗体分子およびその使用

Country Status (12)

Country Link
US (3) US11773179B2 (ja)
EP (1) EP4090680A1 (ja)
JP (1) JP2023510844A (ja)
KR (1) KR20220160542A (ja)
CN (1) CN115443290A (ja)
AU (1) AU2021207627A1 (ja)
BR (1) BR112022013780A2 (ja)
CA (1) CA3166505A1 (ja)
IL (1) IL294661A (ja)
MX (1) MX2022008659A (ja)
TW (1) TW202140553A (ja)
WO (1) WO2021146320A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202140553A (zh) 2020-01-13 2021-11-01 美商威特拉公司 C5ar1抗體分子及其用途
TW202246331A (zh) * 2021-01-13 2022-12-01 美商威特拉公司 人源化補體５ａ受體１抗體及其使用方法
WO2023129870A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Staidson Biopharma Inc. ANTIBODIES SPECIFICALLY RECOGNIZING C5aR1 AND USES THEREOF
CN114315990B (zh) * 2022-03-10 2022-05-27 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 新型冠状病毒特异性单克隆抗体的制备及其应用

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
JPS63501765A (ja) 1985-11-01 1988-07-21 インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング　インコ−ポレ−テッド 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
WO1990002809A1 (en) 1988-09-02 1990-03-22 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
CA2109602C (en) 1990-07-10 2002-10-01 Gregory P. Winter Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE352612T1 (de) 1990-08-29 2007-02-15 Pharming Intellectual Pty Bv Homologe rekombination in säugetier-zellen
EP0564531B1 (en) 1990-12-03 1998-03-25 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
JP4146512B2 (ja) 1991-03-01 2008-09-10 ダイアックス コープ． 小型タンパク質
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
DK1589107T3 (da) 1992-08-21 2010-04-26 Univ Bruxelles Immonuglobuliner uden lette kæder
US5480974A (en) 1993-06-18 1996-01-02 The Scripps Research Institute Antibodies to human C5a receptor
CN100423777C (zh) 2001-10-25 2008-10-08 杰南技术公司 糖蛋白组合物
EP1476469B1 (en) 2002-01-25 2015-11-18 Novo Nordisk A/S Monoclonal antibodies against extracellular loops of c5ar
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
KR100960560B1 (ko) 2002-09-27 2010-06-03 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체 및 그의 제조 방법
WO2004043223A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US20060240436A1 (en) 2003-03-17 2006-10-26 Stefan Golz Diagnostics and therapeutics for diseases associated with complement component 5a receptor (c5ar)
AU2004266159A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US8399618B2 (en) 2004-10-21 2013-03-19 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions
WO2005050199A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein- coupled receptor 77 (gpr77)
WO2005060739A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 G2 Inflammation Pty Ltd Transgenic non-human mammal comprising a polynucleotide encoding human or humanized c5ar
SI1706424T1 (sl) 2004-01-12 2010-01-29 Applied Molecular Evolution Variante fc regij
WO2006019447A1 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US7632497B2 (en) 2004-11-10 2009-12-15 Macrogenics, Inc. Engineering Fc Antibody regions to confer effector function
CN104059149B (zh) 2006-08-22 2017-04-12 诺沃诺蒂斯克股份有限公司 具有改进性能的抗‑C5aR抗体
EP2061812A4 (en) 2006-08-22 2010-06-09 G2 Inflammation Pty Ltd METHOD FOR THE PRODUCTION OF ANTIBODIES
EP2229410A4 (en) 2007-12-05 2012-07-04 Massachusetts Inst Technology AGLYCOSYLATED IMMUNOGLOBULIN MUTANTS
EP2826791A3 (en) * 2008-02-20 2015-07-29 Novo Nordisk A/S Humanized anti-C5aR antibodies
US8940299B2 (en) 2008-02-28 2015-01-27 Case Western Reserve University Method of treating cancer
US20180256646A1 (en) 2008-03-06 2018-09-13 Case Western Reserve University Compositions and methods for modulating toll like receptor signal
CA2776385C (en) 2009-10-07 2019-04-09 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
US10053513B2 (en) 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
CN102711810B (zh) 2009-11-30 2015-04-22 詹森生物科技公司 效应子功能已消除的抗体Fc区突变体
WO2011100477A2 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Taiga Biotechnologies, Inc. Antibodies and processes for preparing the same
TWI667257B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的ＦｃＲｎ親和力之抗體
US11130801B2 (en) 2011-01-13 2021-09-28 Case Western Reserve University Method for inhibiting platelet derived growth factor signaling with C3aR or C5aR antibodies
WO2012109133A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Research Development Foundation Engineered immunoglobulin fc polypeptides
EP2679681B2 (en) 2011-02-25 2023-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FcgammaRIIB-specific FC antibody
ES2692268T3 (es) 2011-03-29 2018-12-03 Roche Glycart Ag Variantes de Fc de anticuerpo
EP2698431B1 (en) 2011-03-30 2020-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity
EP3798230B1 (en) 2011-06-06 2022-08-03 Novo Nordisk A/S Therapeutic antibodies
EP4011913A1 (en) 2011-06-30 2022-06-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimerized polypeptide
EP2729496B8 (en) 2011-07-06 2017-10-18 Genmab A/S Modulation of complement-dependent cytotoxicity through modifications of the c-terminus of antibody heavy chains
SG11201404751UA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified fc region of antibody
WO2013165690A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Medimmune, Llc Molecules with reduced effector function and extended half-lives, compositions, and uses thereof
JP6628966B2 (ja) 2012-06-14 2020-01-15 中外製薬株式会社 改変されたＦｃ領域を含む抗原結合分子
EP2869845B1 (en) 2012-07-06 2019-08-28 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
WO2014012085A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Zymeworks Inc. Bispecific asymmetric heterodimers comprising anti-cd3 constructs
BR112015001955A2 (pt) 2012-08-24 2017-11-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd variante de região fc específica de fcgamariib
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
WO2014177459A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
US20160060351A1 (en) 2013-05-08 2016-03-03 Novo Nordisk A/S Use of C5AR Antagonists
DK3004174T3 (da) 2013-05-31 2019-07-22 Zymeworks Inc Heteromultimerer med reduceret eller nedreguleret effektorfunktion
CN105683759B (zh) 2013-08-07 2019-03-29 瑞颂医药公司 非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)生物标志物蛋白
SI3221346T1 (sl) 2014-11-21 2020-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa vsebujoča modificirana težko konstantna območja
KR20180054923A (ko) 2014-12-19 2018-05-24 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
WO2017040380A2 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Research Development Foundation Engineered antibody fc variants
EP3349773A4 (en) 2015-09-14 2019-05-01 Cincinnati Children's Hospital Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LEFT-HALF DISEASE VIA C5A RECEPTOR MODULATION
JP7464389B2 (ja) 2016-08-02 2024-04-09 ビステラ， インコーポレイテッド 操作されたポリペプチドおよびその使用
TW201829453A (zh) 2016-10-06 2018-08-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 具有對製程雜質降低之結合力之抗體
FR3058159B1 (fr) 2016-10-28 2022-02-25 Lab Francais Du Fractionnement Variants de polypeptide fc presentant une demi-vie augmentee
WO2018145075A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for augmenting antibody mediated receptor signaling
AU2018244574A1 (en) 2017-03-28 2019-10-31 Lyvgen Biopharma Holdings Limited Therapeutic agents and methods for enhancing immune responses in tumor microenvironment
EP4272821A3 (en) 2017-04-03 2024-01-03 InflaRx GmbH Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of c5a activity
EP4342541A2 (en) 2017-04-07 2024-03-27 Kookmin University Industry Academy Cooperation Foundation Antibody fc variants for increased blood half-life
US20200148779A1 (en) 2017-05-25 2020-05-14 Bristol-Myers Squibb Company MODIFIED IgG1 Fc DOMAINS AND ANTI-CD40 DOMAIN ANTIBODY FUSIONS THEREWITH
EP3630833A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
BR112019025328A2 (pt) 2017-06-07 2020-06-23 Genmab B.V. Composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, métodos para tratar um indivíduo tendo um câncer e para preparar uma composição farmacêutica, e, kit de partes.
CA3066689C (en) 2017-06-23 2024-01-16 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of c5a activity
CA3078732A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. C5ar inhibitor reduction of urinary scd163
PE20201339A1 (es) 2017-12-19 2020-11-25 Univ Rockefeller Variantes de dominio de fc de igg humana con funcion efectora mejorada
WO2019183362A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fc variant compositions and methods of use thereof
US20200376135A1 (en) 2018-10-23 2020-12-03 Magenta Therapeutics, Inc. Fc silenced antibody drug conjugates (adcs) and uses thereof
WO2020112781A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
BR112021017860A2 (pt) 2019-03-14 2021-12-07 Morphosys Ag Anticorpo ou fragmento de anticorpo isolado específico para c5ar de humano, composição de ácido nucleico, composição de vetor, célula hospedeira e composição farmacêutica
US20220306735A1 (en) 2019-08-30 2022-09-29 University Of Kansas Compositions including igg fc mutations and uses thereof
TW202140553A (zh) 2020-01-13 2021-11-01 美商威特拉公司 C5ar1抗體分子及其用途
WO2021180063A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Methods for detecting and quantifying biological modifications in antibodies
AU2020438234A1 (en) 2020-03-27 2022-09-29 Inflarx Gmbh Inhibitors of C5a for the treatment of corona virus infection
TW202246331A (zh) * 2021-01-13 2022-12-01 美商威特拉公司 人源化補體５ａ受體１抗體及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022013780A2 (pt) 2022-10-11
US20240076398A1 (en) 2024-03-07
KR20220160542A (ko) 2022-12-06
WO2021146320A1 (en) 2021-07-22
US11773179B2 (en) 2023-10-03
CA3166505A1 (en) 2021-07-22
TW202140553A (zh) 2021-11-01
WO2021146320A8 (en) 2022-07-28
US20220089764A1 (en) 2022-03-24
EP4090680A1 (en) 2022-11-23
IL294661A (en) 2022-09-01
MX2022008659A (es) 2022-11-10
CN115443290A (zh) 2022-12-06
WO2021146320A9 (en) 2021-11-18
US20240150488A1 (en) 2024-05-09
AU2021207627A1 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2747980C2 (ru) Молекулы со специфичностью к cd45 и cd79
TWI290147B (en) Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CA2698382C (en) Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin
TWI508742B (zh) 治療性抗體之組合物及使用方法
JP2023510844A (ja) Ｃ５ａｒ１に対する抗体分子およびその使用
JP2018523652A (ja) Ｐｄ−１アンタゴニストとｅｇｆｒ阻害剤の組み合わせ物
WO2021180205A1 (zh) Pvrig结合蛋白及其医药用途
JP7332627B2 (ja) 最適化された抗ｔｌ１ａ抗体
CN118027201A (zh) April的抗体分子及其应用
TW200924795A (en) Molecules and methods for modulating complement component
JP2012525829A (ja) 補体タンパク質Ｃ３ｂを標的とする抗体の組成物および方法
TW200848428A (en) Novel antibodies
JP2019522961A (ja) Ｔｌ１ａ抗体およびその使用
JP2015501295A (ja) 疾患を治療するのに有用な抗ヒトｓｅｍａ４Ａ抗体
CN114746446A (zh) 使用抗ox40抗体与抗tigit抗体组合治疗癌症的方法
TW201110982A (en) Osteopontin antibodies
TW202216195A (zh) April抗體分子及其用途
CN116368153A (zh) Zip12抗体
JP2023538098A (ja) Ｆｇｆｒ３抗体および使用の方法
CN114729050A (zh) 使用抗OX40抗体与PI3激酶δ抑制剂组合治疗癌症的方法
CN114641500B (zh) 使用抗ox40抗体与抗tim3抗体的组合治疗癌症的方法
WO2022052846A1 (zh) 抗cd47抗体及其用途
WO2023098785A1 (zh) 抗4-1bb抗体及其用途
WO2023186111A1 (zh) 一种靶向cd40的抗原结合蛋白及其制备和应用
KR20180089521A (ko) Tnf 알파에 결합하는 항체 분자

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240105

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240105