TW202102261A - Fgf23之抗體分子及其用途 - Google Patents

Fgf23之抗體分子及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202102261A
TW202102261A TW109110708A TW109110708A TW202102261A TW 202102261 A TW202102261 A TW 202102261A TW 109110708 A TW109110708 A TW 109110708A TW 109110708 A TW109110708 A TW 109110708A TW 202102261 A TW202102261 A TW 202102261A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
seq
antibody molecule
monoclonal antibody
Prior art date
Application number
TW109110708A
Other languages
English (en)
Inventor
阿基拉 傑亞拉曼
艾克夏 潘泰爾
Original Assignee
美商艾特加有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商艾特加有限責任公司 filed Critical 美商艾特加有限責任公司
Publication of TW202102261A publication Critical patent/TW202102261A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明揭示特異性結合於FGF23之抗體分子。該等抗體分子可用於治療、預防及/或診斷病症，諸如FGF23相關病症。

Description

FGF23之抗體分子及其用途
纖維母細胞生長因子(FGF)為已顯示對組織之修復及再生之潛在作用的代表性生長因子。其最初經鑑別為能夠促進纖維母細胞增殖之蛋白質，且如今已知包含22個成員。FGF經由結合於纖維母細胞生長因子受體(FGFR)且活化該等受體而發揮多種功能，且經由FGFR刺激之主要信號傳導為RAS/MAP激酶路徑。纖維母細胞生長因子23 (FGF23)為由骨細胞分泌的對於磷酸鹽恆定必不可少的循環因子。在腎近端小管細胞中，FGF23抑制磷酸鹽再吸收且引起1,25-二羥維生素D3 (1,25[OH]2 D3)之合成減少及分解代謝增強。
過量之FGF23引起腎磷酸鹽消耗及循環1,25(OH)2 D3含量之阻抑，且其與伴隨骨骼異常之若干遺傳低磷酸鹽血性病症相關，包括X性聯低磷酸鹽佝僂症(X-linked hypophosphatemic ricket；XLH)及體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(autosomal recessive hypophosphatemic ricket；ARHR)。目前，此等疾病之治療方法侷限於用經活化維生素D類似物及磷酸鹽補充來治療，通常僅使得骨骼畸變部分校正。X性聯低磷酸鹽佝僂症係由PHEX基因(X染色體上與內肽酶具有同源性之磷酸鹽調控基因)中之不活化突變引起。PHEX功能喪失引起骨細胞分泌過量纖維母細胞生長因子23 (FGF23)，其為磷酸鹽及維生素D代謝之關鍵生理調控因子。FGF23結合於近端腎小管細胞上之FGFR1c受體及α-克洛素輔助受體，且可產生至少兩種作用：(1)降低磷酸鈉輔助轉運體(NaPi-IIa及NaPi-IIc)之表現，引起泌尿系統磷酸鹽消耗；及(2)下調1α-羥化酶且減少1,25二羥維生素D之分泌，引起腸道中之鈣及磷酸鹽吸收減少。在XLH中，過量FGF23引起低磷酸鹽血症，導致骨礦化不充分，亦即佝僂症及軟骨病。
因而，需要研發新的用於治療、預防及診斷FGF23相關病症及其他共有類似疾病機制之病症的途徑，包括改良藥劑。
本發明至少部分提供抗體分子，其結合於FGF23，例如人類FGF23 (例如包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82之人類FGF23)，且包含本文所揭示之一或多個功能及結構特性。在一實施例中，該抗體分子結合於FGF23及/或降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23之一或多種活性。在一實施例中，該抗體分子係選自表 1 ，或與選自表 1 之抗體分子競爭結合於FGF23。在一實施例中，該抗體分子結合於與由選自表 1 之抗體分子識別之抗原決定基相同或重疊的抗原決定基。在一實施例中，該抗體分子包含表 1 中所描述之一或多個重鏈可變區及/或一或多個輕鏈可變區。在一實施例中，該抗體分子包含表 1 中所描述之一或多個重鏈CDR及/或一或多個輕鏈CDR。在一實施例中，亦提供編碼該等抗體分子之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組、容器及用於製得該等抗體分子之方法。本文所揭示之該等抗體分子適合用於減少或抑制FGF路徑(例如藉由異常地增加FGF23之含量)或其組分之非所需活化。本文所揭示之該等抗體分子可用於(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)治療、預防及/或診斷FGF23相關病症。
因此，在一態樣中，本發明提供一種抗體分子，例如本文所描述之抗體分子，其具有以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14種或全部)： a) 以高親和力，例如以如下解離常數(KD ')結合於FGF23 (例如人類FGF23)：約50 nM或更小，例如約20 nM或更小、10 nM或更小、9 nM或更小、8 nM或更小、7 nM或更小、6 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1 nM或更小、0.9 nM或更小、約0.8 nM或更小、約0.7 nM或更小、約0.6 nM或更小、約0.5 nM或更小、約0.4 nM或更小、約0.3 nM或更小、約0.2 nM或更小、約0.1 nM或更小、約0.05 nM或更小、約0.04 nM或更小、約0.03 nM或更小、約0.02 nM或更小、約0.01 nM或更小、0.005 nM或更小、0.002 nM或更小或0.001 nM或更小，例如在0.001 nM與1 nM之間、0.001 nM與0.9 nM之間、0.001 nM與0.8 nM之間、0.001 nM與0.7 nM之間、0.001 nM與0.6 nM之間、0.001 nM與0.5 nM之間、0.001 nM與0.4 nM之間、0.001 nM與0.3 nM之間、0.001 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.1 nM之間、0.01 nM與1 nM之間、0.01 nM與0.9 nM之間、0.01 nM與0.8 nM之間、0.01 nM與0.7 nM之間、0.01 nM與0.6 nM之間、0.01 nM與0.5 nM之間、0.01 nM與0.4 nM之間、0.01 nM與0.3 nM之間、0.01 nM與0.2 nM之間、0.01 nM與0.1 nM之間、0.001 nM與10 nM之間、0.001 nM與5 nM之間、0.001 nM與2 nM之間、0.001 nM與1 nM之間、0.001 nM與0.5 nM之間、0.001 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.1 nM之間、0.001與0.05 nM之間、0.001與0.02 nM之間、0.001與0.005 nM之間、5 nM與10 nM之間、2 nM與10 nM之間、1 nM與10 nM之間、0.5 nM與10 nM之間、0.2 nM與10 nM之間、0.1 nM與10 nM之間、0.05 nM與10 nM之間、0.02 nM與10 nM之間、0.01 nM與10 nM之間、0.005 nM與10 nM之間、0.002與10 nM之間、0.002 nM與5 nM之間、0.005 nM與2 nM之間、0.01 nM與1 nM之間、0.02 nM與0.5 nM之間、0.05 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.002 nM之間、0.002 nM與0.005 nM之間、0.005 nM與0.01 nM之間、0.01 nM與0.02 nM之間、0.02 nM與0.05 nM之間、0.05 nM與0.1 nM之間、0.1 nM與0.2 nM之間、0.2 nM與0.5 nM之間、0.5 nM與1 nM之間、1 nM與2 nM之間、2 nM與5 nM或5 nM與10 nM,e.g. 之間、0.1 nM與0.6 nM之間或0.2 nM與0.53 nM之間，例如如本文所描述之方法所測定； b)        以高親和力，例如以如下半數最大有效濃度(EC50 )結合於FGF23 (例如人類FGF23)：約1 µg/ml或更小，例如約0.9 µg/ml或更小、0.8 µg/ml或更小、0.7 µg/ml或更小、0.6 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.4 µg/ml或更小、0.3 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.09 µg/ml或更小、0.08 µg/ml或更小、0.07 µg/ml或更小、0.06 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.04 µg/ml或更小、0.03 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小、0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與1 µg/ml之間，例如在0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.002 µg/ml與1 µg/ml之間、0.005 µg/ml與1 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.02 µg/ml與1 µg/ml之間、0.05 µg/ml與1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與1 µg/ml之間、0.2 µg/ml與1 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.3 µg/ml與1 µg/ml之間或0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間，例如如本文所描述之方法所測定； c) 特異性結合於FGF23 (例如人類FGF23)上之抗原決定基，例如與由本文所描述之單株抗體(例如如表 1 中所列之抗體，例如ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)識別之抗原決定基相同、類似或重疊的抗原決定基； d)        在活體外、離體或活體內降低(例如抑制、阻斷或中和)FGF23 (例如人類FGF23)之一或多種生物活性； e) 以例如以下半數最大抑制濃度(IC50 )降低(例如抑制、阻斷或中和)FGF23 (例如人類FGF23)之一或多種生物活性：約1 µg/ml或更小、0.9 µg/ml或更小、0.8 µg/ml或更小、0.7 µg/ml或更小、0.6 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.4 µg/ml或更小、0.3 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小或0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001與0.05 µg/ml之間、0.001與0.02 µg/ml之間、0.001與0.005 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.002 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.3 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.4 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.3 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.4 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.4 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.4 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.4 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.4 µg/ml與0.7 µg/ml之間、0.4 µg/ml與0.8 µg/ml之間、0.4 µg/ml與0.9 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、1 µg/ml與2 µg/ml之間、2 µg/ml與5 µg/ml之間或5 µg/ml與10 µg/ml之間，例如1 µg/ml與8 µg/ml之間或2 µg/ml與6 µg/ml之間，例如如本文所描述之方法所測定； f) 顯示與表 1 中所描述之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者； g)        顯示與包含表 1 中所描述之重鏈可變區及/或輕鏈可變區(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者之重鏈可變區及/或輕鏈可變區)的抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者； h)        顯示與包含表 1 中所描述之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(例如兩個或三個)輕鏈CDR (例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(兩個或三個)輕鏈CDR)之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者； i) 顯示與包含表 1 中示之胺基酸序列之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者； j) 顯示與包含由表 5 中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者； k)        抑制，例如競爭性地抑制第二抗體分子與FGF23 (例如人類FGF23)之結合，其中第二抗體分子為選自表 1 之抗體分子，例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者； l) 與第二抗體分子競爭結合於FGF23 (例如人類FGF23)，其中第二抗體分子為選自表 1 之單株抗體，例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者； m)       具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種生物特性； n)        具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種結構特性；或 o)        具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種藥物動力學特性。
在一態樣中，本發明提供一種能夠結合於FGF23之經分離抗體分子，其包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 48及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (b) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (c) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (d) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 57；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (e) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 50及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 54；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (f) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 89； (g) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 55；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (h) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (i) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 68及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (j) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (k) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (l) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73；或 (m) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73。
在一實施例中，該抗體分子包含：VH，其包含SEQ ID NO: 39-43或110中之任一者之HCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 44-52中之任一者之HCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 53-57中之任一者之HCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 58-63及109中之任一者之LCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 64-72中之任一者之LCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 73-89中之任一者之LCDR3胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96之VL。
在一實施例中，抗體分子包含抗原結合片段。在一實施例中，抗原結合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。
在一實施例中，抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或兩種或更多種同型(例如IgG2及IgG4)之嵌合體之重鏈恆定區的重鏈恆定區，及視情況，其中重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2或CH3區中之一或多個胺基酸修飾。
在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或兩種或更多種同型(例如IgG2及IgG4)之嵌合體之重鏈恆定區之重鏈恆定區，及選自κ或λ之輕鏈恆定區之輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一實施例中，抗體分子包含兩個VH及兩個VL，例如本文所描述之兩個VH及兩個VL。
在一實施例中，抗體分子為人類化抗體分子。在一實施例中，抗體分子為單株抗體分子。在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子(例如雙特異性抗體分子)。
在一實施例中，FGF23為哺乳動物FGF23，例如人類FGF23。
在一實施例中，抗體分子例如如藉由ELISA所測定以小於0.04 µg /ml之EC50 結合於人類FGF23。
在一實施例中，抗體分子例如如藉由ELISA所測定以0.01 µg /ml與0.04 /ml之間的EC50 結合於人類FGF23。
在一實施例中，抗體分子例如如藉由基於細胞之分析所測定以小於10 µg /ml之IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。
在一實施例中，抗體分子如藉由基於細胞之分析所測定以0.1 µg /ml與0.6 µg /ml之間的IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。
在一實施例中，抗體分子結合於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82之人類FGF23。
在一實施例中，LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。
在一態樣中本發明提供一種能夠結合於FGF23之抗體分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2及HCDR3之VH及包含LCDR1、LCDR2及LCDR3之VL，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。
在一態樣中本發明提供一種抗體分子，其與如本文所描述之抗體分子競爭結合於FGF23。
在一態樣中，本發明提供一種抗體分子，其結合於與由如本文所描述之抗體分子識別之抗原決定基相同或重疊的抗原決定基。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之經分離抗體分子及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。
在一態樣中，本發明提供一種經分離核酸，其編碼本文所描述之抗體分子之VH、VL或其兩者。
在一實施例中，經分離核酸包含： (a)核酸序列SEQ ID NO: 111及/或核酸序列SEQ ID NO: 112； (b)核酸序列SEQ ID NO: 97及/或核酸序列SEQ ID NO: 98； (c)核酸序列SEQ ID NO: 99及/或核酸序列SEQ ID NO: 100； (d)核酸序列SEQ ID NO: 101及/或核酸序列SEQ ID NO: 102； (e)核酸序列SEQ ID NO: 103及/或核酸序列SEQ ID NO: 104； (f)核酸序列SEQ ID NO: 105及/或核酸序列SEQ ID NO: 106； (g)核酸序列SEQ ID NO: 107及/或核酸序列SEQ ID NO: 108； (h)核酸序列SEQ ID NO: 113及/或核酸序列SEQ ID NO: 114； (i)核酸序列SEQ ID NO: 115及/或核酸序列SEQ ID NO: 116； (j)核酸序列SEQ ID NO: 117及/或核酸序列SEQ ID NO: 118； (k)核酸序列SEQ ID NO: 119及/或核酸序列SEQ ID NO: 120； (l)核酸序列SEQ ID NO: 121及/或核酸序列SEQ ID NO: 122； (m)核酸序列SEQ ID NO: 123及/或核酸序列SEQ ID NO: 124。
在一態樣中，本發明提供一種表現載體，其包含如本文所描述之核酸。
在一態樣中，本發明提供一種宿主細胞，其包含如本文所描述之核酸或如本文所描述之載體。
在一態樣中，本發明提供一種產生抗體分子之方法，其包含在適合於基因表現之條件下培養如本文所描述之宿主細胞。
在一態樣中，本發明提供一種抑制FGF23之方法，其包含使FGF23與如本文所描述之抗體分子或如本文所描述之醫藥組合物接觸。
在一實施例中，接觸步驟係在活體外、離體或活體內進行。
在一態樣中，本發明提供一種治療病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如本文所描述之抗體分子或如本文所描述之醫藥組合物。在一實施例中，該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(X-linked hypophosphatemic ricket；XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(autosomal recessive hypophosphatemic ricket；ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(autosomal dominant hypophosphatemic ricket；ADHR)、骨顱發育不良(osteoglophonic dysplasia)、詹森型幹骺端軟骨發育不良(Jansen-type metaphyseal chondrodysplasia)、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群(McCune-Albright syndrome)、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一實施例中，抗體分子係以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向個體投與。
在一實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑或儀器治療。
在一實施例中，第二治療劑或儀器治療係在投與抗體分子之前、期間或之後投與。
在一態樣中，本發明提供一種預防病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如本文所描述之抗體分子或如本文所描述之醫藥組合物。在一實施例中，該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一態樣中，本發明提供一種偵測FGF23之方法，其包含(i)使樣本或個體與如本文所描述之抗體分子在允許發生抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測抗體分子與樣本或個體之間的複合物形成。
在一實施例中，該方法進一步包含使參考樣本或個體與如請求項1至64中任一項之抗體分子在允許發生抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測抗體分子與樣本或個體之間的複合物形成。
在一態樣中，本發明提供如本文所描述之抗體分子或醫藥組合物，其用於治療個體之病症。在一實施例中，該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之抗體分子或醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之病症的藥物。在一實施例中，該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以如下KD '結合於FGF23 (例如人類FGF23)：約50 nM或更小，例如約20 nM或更小、10 nM或更小、9 nM或更小、8 nM或更小、7 nM或更小、6 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1 nM或更小、0.7 nM或更小、0.5 nM或更小、0.2 nM或更小、0.1 nM或更小、0.05 nM或更小、0.02 nM或更小、0.01 nM或更小、0.005 nM或更小、0.002 nM或更小、或0.001 nM或更小，例如在0.001 nM與10 nM之間、0.001 nM與5 nM之間、0.001 nM與2 nM之間、0.001 nM與1 nM之間、0.001 nM與0.7 nM之間、0.001 nM與0.5 nM之間、0.001 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.1 nM之間、0.001與0.05 nM之間、0.001與0.02 nM之間、0.001與0.005 nM之間、0.01 nM與10 nM之間、0.01 nM與5 nM之間、0.01 nM與2 nM之間、0.01 nM與1 nM之間、0.01 nM與0.7 nM之間、0.01 nM與0.5 nM之間、0.01 nM與0.2 nM之間、5 nM與10 nM之間、2 nM與10 nM之間、1 nM與10 nM之間、0.5 nM與10 nM之間、0.2 nM與10 nM之間、0.1 nM與10 nM之間、0.05 nM與10 nM之間、0.02 nM與10 nM之間、0.01 nM與10 nM之間、0.005 nM與10 nM之間、0.002與10 nM之間、0.002 nM與5 nM之間、0.005 nM與2 nM之間、0.01 nM與1 nM之間、0.02 nM與0.5 nM之間、0.05 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.002 nM之間、0.002 nM與0.005 nM之間、0.005 nM與0.01 nM之間、0.01 nM與0.02 nM之間、0.02 nM與0.05 nM之間、0.05 nM與0.1 nM之間、0.1 nM與0.2 nM之間、0.2 nM與0.5 nM之間、0.5 nM與1 nM之間、1 nM與2 nM之間、2 nM與5 nM之間或5 nM與10 nM之間，例如0.1 nM與0.6 nM之間或0.2 nM與0.53 nM之間，例如如本文所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子在中性pH下結合於FGF23 (例如人類FGF23)之親和力比在酸性pH (例如低於7、6.5、6、5.5、5或更低之pH)下之親和力高至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍。
在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以如下EC50 結合於FGF23 (例如人類FGF23)：約2 µg/ml或更小，例如約1 µg/ml或更小、0.9 µg/ml或更小、0.8 µg/ml或更小、0.7 µg/ml或更小、0.6 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.4 µg/ml或更小、0.3 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.09 µg/ml或更小、0.08 µg/ml或更小、0.07 µg/ml或更小、0.06 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.04 µg/ml或更小、0.03 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小、0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與2 µg/ml之間，例如在0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.002 µg/ml與1 µg/ml之間、0.005 µg/ml與1 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.02 µg/ml與1 µg/ml之間、0.05 µg/ml與1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與1 µg/ml之間、0.2 µg/ml與1 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.1 µg/ml之間或0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間，例如如本文所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子特異性結合於FGF23 (例如人類FGF23)上之抗原決定基，例如與由表 1 中所描述之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)識別之抗原決定基相同、類似或重疊的抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子在活體外、離體或活體內降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23 (例如人類FGF23)之一或多種生物活性。
在一實施例中，抗體分子例如以如下IC50 降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23 (例如人類FGF23)之一或多種生物活性：約50 µg/ml或更小，例如約20 µg/ml或更小、10 µg/ml或更小、9 µg/ml或更小、8 µg/ml或更小、7 µg/ml或更小、6 µg/ml或更小、5 µg/ml或更小、4 µg/ml或更小、3 µg/ml或更小、2 µg/ml或更小、1 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小或0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與10 µg/ml之間、0.001 µg/ml與5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001與0.05 µg/ml之間、0.001與0.02 µg/ml之間、0.001與0.005 µg/ml之間、5 µg/ml與10 µg/ml之間、2 µg/ml與10 µg/ml之間、1 µg/ml與10 µg/ml之間、0.5 µg/ml與10 µg/ml之間、0.2 µg/ml與10 µg/ml之間、0.1 µg/ml與10 µg/ml之間、0.05 µg/ml與10 µg/ml之間、0.02 µg/ml與10 µg/ml之間、0.01 µg/ml與10 µg/ml之間、0.005 µg/ml與10 µg/ml之間、0.002與10 µg/ml之間、0.002 µg/ml與5 µg/ml之間、0.005 µg/ml與2 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.002 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、1 µg/ml與2 µg/ml之間、2 µg/ml與5 µg/ml之間或5 µg/ml與10 µg/ml之間，例如1 µg/ml與8 µg/ml之間或2 µg/ml與6 µg/ml之間，例如如本文所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子顯示與表 1 中所描述之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者。
在一實施例中，抗體分子顯示與包含表 1 中所描述之重鏈可變區及/或輕鏈可變區(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者之重鏈可變區及/或輕鏈可變區)的抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者。
在一實施例中，抗體分子顯示與包含表 1 中所描述之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(例如兩個或三個)輕鏈CDR (例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(兩個或三個)輕鏈CDR)之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者；
在一個實施例中，抗體分子展示與包含表 1 中展示之胺基酸序列之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者。
在一個實施例中，抗體分子展示與包含由表 5 中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列之抗體分子相同或類似之結合親和力或特異性，或其兩者。
在一實施例中，抗體分子抑制，例如競爭性地抑制第二抗體分子與FGF23 (例如人類FGF23)之結合，其中第二抗體分子為選自表 1 之抗體分子，例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者。
在一實施例中，抗體分子與第二抗體分子競爭結合於FGF23 (例如人類FGF23)，其中第二抗體分子為選自表 1 之單株抗體，例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者。
在一實施例中，抗體分子具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種生物特性。
在一實施例中，抗體分子具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種結構特性。
在一實施例中，抗體分子具有選自表 1 之單株抗體(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)之一或多種藥物動力學特性。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離抗體分子。在一實施例中，抗體分子為重組抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
在一實施例中，VH包含與表3中列舉之HCDR1序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性的HCDR1序列。在一實施例中，VH包含與表 3 中列舉之HCDR2序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之HCDR2序列。在一實施例中，VH包含與表 3 中列舉之HCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之HCDR3序列。在一實施例中，VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3序列，其各自分別與表 3 中列舉之HCDR1、HCDR2及HCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性。
在一實施例中，VL包含與表 3 中列舉之LCDR1序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之LCDR1序列。在一實施例中，VL包含與表3中列舉之LCDR2序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之LCDR2序列。在一實施例中，VL包含與表3中列舉之LCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之LCDR3序列。在一實施例中，VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，其各自分別與表 3 中列舉之LCDR1、LCDR2及LCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性。
在一實施例中，VH包含HCDR1、HCDR2及HCDR3序列，其各自分別與表 3 中列舉之HCDR1、HCDR2及HCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性，且VL包含LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，其各自分別與表 3 中列舉之LCDR1、LCDR2及LCDR3序列具有至少85% (例如至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部： (i) HCDR1，其包含胺基酸序列： X1 X2 X3 X4 H， 其中：    X1 為N、S或A； X2 為H或Y； X3 為F或Y；且 X4 為I或M； (SEQ ID NO: 83)； (ii) HCDR2，其包含胺基酸序列： X1 INPX2 X3 GSX4 X5 X6 AQKX7 QG， 其中：    X1 為I或T； X2 為I、N或V； X3 為S或T； X4 為S或T； X5 為S、T或N； X6 為N或Y；且 X7 為F或L； (SEQ ID NO: 84)； (iii) HCDR3，其包含胺基酸序列： X1 X2 X3 DAFDX4 ， 其中：    X1 為D或E； X2 為L或I； X3 為V或L；且 X4 為F或Y； (SEQ ID NO: 85)；及/或 VL包含以下中之一者、兩者或全部： (iv) LCDR1，其包含胺基酸序列： X1 ASX2 GX3 SSX4 LX5 ， 其中：    X1 為K或R； X2 為Q或A； X3 為I或V； X4 為A或Y；且 X5 為A或V； (SEQ ID NO: 86)； (v) LCDR2，其包含胺基酸序列： X1 ASX2 X3 X4 X5 ， 其中：    X1 為A、D或K； X2 為N或S； X3 為L或R； X4 為E、Q或A；且 X5 為S或T； (SEQ ID NO: 87)；及 (vi) LCDR3，其包含胺基酸序列： QQX1 X2 X3 X4 X5 X6 ， 其中：    X1 為F或Y； X2 為N或S； X3 為D、N或S； X4 為Y或L； X5 為F或Y；且 X6 為S或T； (SEQ ID NO: 88)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExA28之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 64)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA28之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExA35之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA35之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExA43之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA43之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExA60之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA60之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExC17之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExC17之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)；及LCDR3，其包含單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體ExC50之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 55)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 55)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExC50之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)；及HCDR3，其包含單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 55)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)；及LCDR3，其包含單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23.1之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.1之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.1之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 68)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.1之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.1之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 68)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.1之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 68)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23.2之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.2之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.2之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.2之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.2之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.2之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23.3之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.3之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.3之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.3之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.3之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.3之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23.4之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.4之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.4之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.4之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.4之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.4之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與單株抗體Exc23.5之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.5之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.5之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體Exc23.5之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體Exc23.5之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體Exc23.5之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA11之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 5)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA11之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExA11之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 5)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExA11之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExA11之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 5)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExA11之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA28之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA28之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExA28之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExA28之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExA28之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExA28之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA35之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 8)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA35之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExA35之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 8)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExA35之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExA35之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 8)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExA35之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA43之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 9)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA43之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExA43之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 9)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExA43之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExA43之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 9)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExA43之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA60之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 11)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExA60之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExA60之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 11)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExA60之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExA60之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 11)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExA60之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExC17之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExC17之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 28)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExC17之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExC17之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 28)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExC17之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExC17之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 28)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExC50之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 13)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體ExC50之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 25)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體ExC50之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 13)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體ExC50之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 25)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體ExC50之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 13)；及(ii) VL，其包含單株抗體ExC50之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 25)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 37)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 37)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 37)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.1之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.1之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 34)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.1之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.1之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 34)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23.1之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23.1之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 34)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.2之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.2之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 36)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.2之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.2之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 36)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23.2之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23.2之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 36)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.3之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.3之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 94)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.3之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.3之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 94)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23.3之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23.3之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 94)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.4之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.4之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 95)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.4之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.4之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 95)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23.4之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23.4之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 95)。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.5之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與單株抗體Exc23.5之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 96)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.5之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.5之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 96)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含單株抗體Exc23.5之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)；及(ii) VL，其包含單株抗體Exc23.5之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 96)。
在一實施例中，抗體分子為單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5。
在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-1之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-2之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-3之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-4之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-5之胺基酸序列(SEQ ID NO: 5)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-6之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-7之胺基酸序列(SEQ ID NO: 7)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-8之胺基酸序列(SEQ ID NO: 8)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-9之胺基酸序列(SEQ ID NO: 9)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-10之胺基酸序列(SEQ ID NO: 10)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-11之胺基酸序列(SEQ ID NO: 11)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-12之胺基酸序列(SEQ ID NO: 12)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-13之胺基酸序列(SEQ ID NO: 13)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-14之胺基酸序列(SEQ ID NO: 90)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VH-15之胺基酸序列(SEQ ID NO: 91)的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-1之胺基酸序列(SEQ ID NO: 14)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-2之胺基酸序列(SEQ ID NO: 15)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-3之胺基酸序列(SEQ ID NO: 16)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-4之胺基酸序列(SEQ ID NO: 17)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-5之胺基酸序列(SEQ ID NO: 18)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-6之胺基酸序列(SEQ ID NO: 19)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-7之胺基酸序列(SEQ ID NO: 20)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-8之胺基酸序列(SEQ ID NO: 21)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-9之胺基酸序列(SEQ ID NO: 22)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-10之胺基酸序列(SEQ ID NO: 23)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-11之胺基酸序列(SEQ ID NO: 24)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-12之胺基酸序列(SEQ ID NO: 25)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-13之胺基酸序列(SEQ ID NO: 26)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-14之胺基酸序列(SEQ ID NO: 27)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-15之胺基酸序列(SEQ ID NO: 28)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-16之胺基酸序列(SEQ ID NO: 29)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-17之胺基酸序列(SEQ ID NO: 30)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-18之胺基酸序列(SEQ ID NO: 31)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-19之胺基酸序列(SEQ ID NO: 32)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-20之胺基酸序列(SEQ ID NO: 33)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 34)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-22之胺基酸序列(SEQ ID NO: 35)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-23之胺基酸序列(SEQ ID NO: 36)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-24之胺基酸序列(SEQ ID NO: 37)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-25之胺基酸序列(SEQ ID NO: 38)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-26之胺基酸序列(SEQ ID NO: 92)的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含表 2 中列舉之VL-28之胺基酸序列(SEQ ID NO: 93)的VH。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及VL，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在一實施例中，抗體分子包含一或多個來源於人類構架生殖系序列之構架區。
在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VH。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VL。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VH及VL。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VH之一個、兩個或三個CDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VL之一個、兩個或三個CDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之VH之一個、兩個或三個CDR，及表 1 中所描述之VL之一個、兩個或三個CDR。
在一實施例中，抗體分子包含兩個VH及兩個VL。在一實施例中，抗體分子包含抗原結合片段。在一實施例中，抗體分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一實施例中，抗體分子為IgG抗體分子，例如包含例如選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG (例如IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG1恆定區的IgG1抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG2恆定區的IgG2抗體分子。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG3恆定區的IgG3抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG4恆定區的IgG4抗體分子。在另一實施例中，抗體分子具有嵌合恆定區，包含IgG2、IgG3及/或IgG4同型。在一實施例中，重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2或CH3區中之一或多個胺基酸修飾。在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明之特徵在於本文所描述之抗FGF23抗體分子，例如本文所描述之合成或經分離抗FGF23抗體分子。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA28之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA35之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA43之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA60之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExC17之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i)重鏈可變區(VH)，其中重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中重鏈可變區包含以下之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExC50之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 55)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii)輕鏈可變區(VL)，其中輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA28之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA35之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA43之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExA60之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExC17之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與單株抗體ExC50之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA11之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA11之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 48)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA11之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA11之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA11之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA11之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA28之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA28之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA28之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA28之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA28之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA28之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA35之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA35之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA35之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA35之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA35之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA35之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA43之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA43之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA43之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 57)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA43之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA43之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA43之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExA60之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExA60之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 50)；及HCDR3，其包含單株抗體ExA60之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 54)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExA60之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExA60之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExA60之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExC17之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExC17之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體ExC17之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExC17之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExC17之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)；及LCDR3，其包含單株抗體ExC17之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 89)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體ExC50之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體ExC50之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 49)；及HCDR3，其包含單株抗體ExC50之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 55)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體ExC50之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體ExC50之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 67)；及LCDR3，其包含單株抗體ExC50之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.1之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 68)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.1之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.2之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 69)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.2之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.3之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.3之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 74)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.4之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 61)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.4之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：HCDR1，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 41)；HCDR2，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 46)；及HCDR3，其包含單株抗體Exc23.5之HCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 53)；及(ii) VL，其包含：LCDR1，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR1之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 59)；LCDR2，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR2之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 70)；及LCDR3，其包含單株抗體Exc23.5之LCDR3之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 73)。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExA11之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 5)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExA11之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExA28之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExA28之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExA35之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 8)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExA35之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExA43之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 9)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExA43之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 19)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExA60之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 11)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExA60之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 20)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExC17之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExC17之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 28)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體ExC50之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 13)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體ExC50之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 25)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 37)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.1之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.1之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 34)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.2之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.2之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 36)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.3之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.3之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 94)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.4之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.4之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 95)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含以下中之一者或兩者：(i) VH，其包含與單株抗體Exc23.5之VH之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 7)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列；或(ii) VL，其包含與單株抗體Exc23.5之VL之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 96)相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子為單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO:1-9中之任一者之胺基酸序列之VH、包含SEQ ID NO: 10-15中之任一者之胺基酸序列之VL，或其兩者。
在一實施例中，抗體分子為抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離抗體分子。在一實施例中，抗體分子為重組抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子。
在一實施例中，抗體分子包含兩個重鏈可變區及兩個輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含抗原結合片段。在一實施例中，抗體分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一實施例中，抗體分子為IgG抗體分子，例如包含例如選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG (例如IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG1恆定區的IgG1抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG2恆定區的IgG2抗體分子。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG3恆定區的IgG3抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG4恆定區的IgG4抗體分子。在另一實施例中，抗體分子具有嵌合恆定區，包含IgG2、IgG3及/或IgG4同型。在一實施例中，重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2或CH3區中之一或多個胺基酸修飾。在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種抗體分子，其： a)與抗FGF23抗體分子競爭結合於FGF23，該抗FGF23抗體分子包含例如如表 1 中所描述之單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)；或 b)結合或實質上結合於與抗FGF23抗體分子之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該抗FGF23抗體分子包含例如如表 1 中所描述之以下單株抗體中之任一者之重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)：ExA11 (分別例如SEQ ID NO: 41、48、53、61、67及/或74)、ExA28 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、61、67及/或74)、ExA35 (分別例如SEQ ID NO: 41、49、53、61、67及/或74)、ExA43 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、57、61、67及/或74)、ExA60 (分別例如SEQ ID NO: 41、50、54、61、67及/或74)、ExC17 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、61、69及/或89)、ExC50 (分別例如SEQ ID NO: 41、49、55、61、69及/或74)、Exc23 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、59、70及/或73)、Exc23.1 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、59、68及/或73)、Exc23.2 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、59、69及/或73)、Exc23.3 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、59、70及/或74)、Exc23.4 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、61、70及/或73)、Exc23.5 (分別例如SEQ ID NO: 41、46、53、59、70及/或73)。
在一實施例中，抗體分子與抗FGF23抗體分子競爭結合，該抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的VH及VL。
在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於與抗FGF23抗體分子之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的VH及VL。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離抗體分子。在一實施例中，抗體分子為重組抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子。
在一實施例中，抗體分子與抗FGF23抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部競爭結合，該等抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗體分子與抗FGF23抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部競爭結合，該等抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的VH及VL。
在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於與抗FGF23抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該等抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於與抗FGF23抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該等抗FGF23抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的VH及VL。
在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於與抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該等抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於與抗體分子中之兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基，該等抗體分子包含單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者的VH及VL。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離抗體分子。在一實施例中，抗體分子為重組抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子。
在一實施例中，抗體分子包含兩個重鏈可變區及兩個輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含抗原結合片段。在一實施例中，抗體分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一實施例中，抗體分子為IgG抗體分子，例如包含例如選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG (例如IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG1恆定區的IgG1抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG2恆定區的IgG2抗體分子。在一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG3恆定區的IgG3抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為例如具有本文所描述之IgG4恆定區的IgG4抗體分子。在另一實施例中，抗體分子具有嵌合恆定區，包含IgG2、IgG3及/或IgG4同型。在一實施例中，重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2或CH3區中之一或多個胺基酸修飾。在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種組合物，例如醫藥組合物，其包含本文所描述之抗體分子。在一實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種核酸分子，其編碼本文所描述之抗體分子之重鏈可變區(VH)、輕鏈可變區(VL)或其兩者。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種載體，其包含本文所描述之核酸分子。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種細胞，例如經分離細胞，其包含本文所描述之核酸分子或本文所描述之載體。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種套組，其包含本文所描述之抗體分子及抗體分子之使用說明書。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種容器，其包含本文所描述之抗體分子。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種產生抗FGF23抗體分子之方法，該方法包含在允許產生抗體分子之條件下培養本文所描述之細胞，從而產生抗體分子。
在一實施例中，該方法進一步包含分離抗體分子。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種治療FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本文所描述之抗體分子或本文所描述之組合物，從而治療FGF23相關病症。
在一實施例中，FGF23相關病症包含低磷酸鹽血性病症(例如伴隨骨骼異常之低磷酸鹽血性病症)。在一實施例中，FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一實施例中，該個體為人類。在一實施例中，向個體靜脈內投與抗體分子。
在一實施例中，以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向個體投與抗體分子，例如0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、1 mg/kg與2 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、1 mg/kg與3 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或1 mg/kg與5 mg/kg之間的劑量。
在一實施例中，以10 mg與1000 mg之間的固定劑量向個體投與抗體分子，例如10 mg與500 mg之間、10 mg與250 mg之間、10 mg與150 mg之間、10 mg與100 mg之間、10 mg與50 mg之間、250 mg與500 mg之間、150 mg與500 mg之間、100 mg與500 mg之間、50 mg與500 mg之間、25 mg與250 mg之間、50 mg與150 mg之間、50 mg與100 mg之間、100 mg與150 mg之間、100 mg與200 mg之間或150 mg與250 mg之間的劑量。
在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每八週一次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與抗體分子。
在一實施例中，投與抗體分子降低FGF23在組織中，例如副甲狀腺主細胞、腎小管上皮細胞、腎纖維母細胞、心肌細胞、心臟纖維母細胞、肝細胞、巨噬細胞及嗜中性球中之活性。
在一實施例中，該方法進一步包含向個體投與用於FGF23相關病症之第二療法。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種降低FGF23在細胞或個體中之活性的方法，該方法包含使細胞或個體與有效量之本文所描述之抗體分子或本文所描述之組合物接觸，或向有需要之個體投與該抗體分子或組合物，從而降低FGF23之活性。
在一實施例中，細胞為人類細胞。在一實施例中，該個體為人類。
在一實施例中，接觸步驟係在活體外、離體或活體內進行。在一實施例中，向個體靜脈內投與抗體分子。
在一實施例中，以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向個體投與抗體分子，例如0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、1 mg/kg與2 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、1 mg/kg與3 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或1 mg/kg與5 mg/kg之間的劑量。
在一實施例中，以10 mg與1000 mg之間的固定劑量向個體投與抗體分子，例如10 mg與500 mg之間、10 mg與250 mg之間、10 mg與150 mg之間、10 mg與100 mg之間、10 mg與50 mg之間、250 mg與500 mg之間、150 mg與500 mg之間、100 mg與500 mg之間、50 mg與500 mg之間、25 mg與250 mg之間、50 mg與150 mg之間、50 mg與100 mg之間、100 mg與150 mg之間、100 mg與200 mg之間或150 mg與250 mg之間的劑量。
在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每八週一次、每月一次、每兩個月一次、每三個月一次投與抗體分子。
在一實施例中，投與抗體分子降低FGF23在組織中，例如副甲狀腺主細胞、腎小管上皮細胞、腎纖維母細胞、心肌細胞、心臟纖維母細胞、肝細胞、巨噬細胞及嗜中性球中之活性。
在一態樣中，本發明之特徵在於一種本文所描述之抗體分子或本文所描述之組合物之用途，其用於治療本文所描述之病症或用於製造供治療本文所描述之病症的藥物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於本文所描述之抗體分子或本文所描述之組合物，其用於治療本文所描述之病症。
在一態樣中本發明之特徵在於一種偵測FGF23分子之方法，該方法包含使來自個體之細胞或樣本與本文所描述之抗體分子接觸，從而偵測FGF23分子。
在一實施例中，抗體分子與可偵測標記偶合。在一實施例中，在活體外或離體偵測FGF23分子。在另一實施例中，在活體內偵測FGF23分子。
本發明涵蓋前述態樣及/或實施例之任一者或多者之全部組合，以及與實施方式中所列之實施例及實例中之任一者或多者之組合。
本文組合物及方法之其他特徵、目標及優點將自實施方式及圖式簡單說明且自申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉引用  本申請案主張2019年3月29日申請之美國臨時專利申請案第62/826,199號的權益。前述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表  本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全文以引用的方式併入本文中。創建於2020年3月26日之該ASCII複本命名為A2176-7002TW_SL.txt且大小為101,387個位元組。
本文揭示抗體分子，其以高親和力及特異性結合於FGF23，例如人類FGF23。有利地，本文所描述之抗體分子中之若干種具有改良的降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23之一或多種生物活性的能力。亦提供編碼該等抗體分子之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組及製得抗體分子之方法。本文所揭示之抗體分子及醫藥組合物可用於(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)治療、預防及/或診斷病症及病況，例如與FGF23之活化相關之病症及病況。
定義  如本文所用，冠詞「一(a及an)」係指該冠詞之一個或超過一個(亦即，至少一個)文法對象。
除非上下文以其他方式明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。
「約」及「大約」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之20個百分比(%)以內，通常在10%以內，且更通常在5%以內(例如在4%、3%、2%或1%以內)。
本文揭示之組合物及方法涵蓋具有指定序列或與其基本上一致或類似的序列，例如與指定序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%或更高一致性之序列。
在胺基酸序列之上下文中，術語「基本上一致」在本文中用於指第一胺基酸含有足夠或最小數目之如下胺基酸殘基：a)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或b)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，與參考序列(例如本文所提供之序列)具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的含有共同結構域之胺基酸序列。
在核苷酸序列之上下文中，術語「基本上一致」在本文中用於指第一核酸序列含有足夠或最小數目的與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致之核苷酸，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同結構多肽域或共同功能多肽活性。舉例而言，與參考序列(例如本文所提供之序列)具有至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之核苷酸序列。
術語「功能變異體」係指具有與天然存在之序列基本上一致之胺基酸序列的多肽，或由基本上一致之核苷酸序列編碼，且可具有天然存在之序列之一或多種活性。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中以用於最佳比對且出於比較目的，可忽略非同源序列)。在一典型實施例中，出於比較目的而比對之參考序列之長度為參考序列之長度之至少30%，例如至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。隨後比較對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。若第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據，則分子在彼位置處一致。
在考慮到為了兩個序列之最佳比對需要引入的間隙之數目及各間隙之長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比與由該等序列共用之一致位置之數目有關。
可使用數學演算法實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定。在一實施例中，使用Clustal Omega (Sievers等人Mol Syst Biol . 2011; 7:539)測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。在一實施例中，使用Kalign2 (Lassmann等人Nucleic Acids Res . 2009; 37(3):858-65；Lassmann及SonnhammerBMC Bioinformatics . 2005; 6:298)測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。在一實施例中，使用MAFFT (Katoh及StandleyMol Biol Evol . 2013; 30(4):772-80)測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。在一實施例中，使用MUSCLE (EdgarNucleic Acids Res . 2004; 32(5):1792-7；EdgarBMC Bioinformatics . 2004; 5:113)測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。在一實施例中，使用MView (Brown等人Bioinformatics . 1998; 14(4): 380-1)測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。其他用於測定兩個序列之間的一致性百分比之方法亦描述於例如Li等人Nucleic Acids Res . 2015; 43(W1):W580-4；McWilliam等人Nucleic Acids Res . 2013; 41(Web Server issue):W597-600中。
在一實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch (J Mol Biol . 1970; 48(3):443-53)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及16、14、12、10、8、6或4之間隙權重及1、2、3、4、5或6之長度權重來測定。在一實施例中，使用NWSgapdna，使用GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式測定兩個核苷酸序列之間的一致性百分比。CMP矩陣以及40、50、60、70或80之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數。一種適合的參數集(及應使用者，除非另有說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
可使用已併入ALIGN程式(2.0版)中之Meyers及Miller (Comput Appl Biosci . 1988; 4(1):11-7)之演算法，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文所描述之核酸及蛋白質序列可用作「查詢序列」以對照公用資料庫進行搜尋，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類搜尋可使用Altschul等人, 1990;J. Mol. Biol . 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸搜尋可用NBLAST程序(分數=100，字長=12)進行，以獲得與如本文所描述之核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程序(分數=50，字長=3)進行，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人,Nucleic Acids Res . 1997; 25:3389-3402中所描述使用間隙式BLAST。當使用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於進行雜交反應之指導可見於Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中，其以引用之方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及的特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃ (對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X SSC，隨後在60℃用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X SSC，隨後在65℃用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5 M磷酸鈉、7% SDS，隨後在65℃、使用0.2X SSC、1% SDS洗滌一或多次。除非另有說明，否則極高嚴格度條件4)為適合的條件及應使用的條件。
應理解，本文所描述之分子可具有對其功能無實質性影響的其他保守性或非必需胺基酸取代。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基及酸官能基兩者且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異型側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之所有立體異構體。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構體及肽模擬物。
「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換使用。其指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物形式，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可進一步在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而修飾。核酸可為重組聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式連接至另一聚核苷酸。
如本文所用，術語「經分離」係指物質係自其初始或原生環境去除(例如，若其為天然存在的，則自其天然環境去除)。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人工干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。此類聚核苷酸可為載體之一部分且/或此類聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在一實施例中，如本文所用，術語「治療」例如FGF23相關病症意謂在投與抗體分子時，與從未投與抗體分子相比，患有病症(例如FGF23相關病症)及/或經歷病症(例如FGF23相關病症)之症狀之個體(例如人類)之症狀嚴重度將降低及/或更快地康復。在一實施例中，當治療FGF23相關病症時，相較於類似的未經治療個體，FGF23在經治療個體中之含量可能更低。舉例而言，使用免疫螢光法或電子顯微法之診斷性分析將在投與用於有效治療發炎病症的本文所描述之抗體分子之後偵測個體之生物樣本中的FGF23。在治療個體之病症之後，其他分析(例如尿液測試、血液測試、超音波、X射線或膀胱鏡檢)亦可用於監測患者之治療，或偵測是否存在病症(例如FGF23相關病症)之症狀，例如存在度降低(或不存在)。治療可例如部分或完全減輕、改善、緩解、抑制或降低病症(例如FGF23相關病症)之影響或症狀、特徵及/或起因之一或多種臨床表現之嚴重度，及/或降低其發病率、延遲其發作。在一實施例中，治療係用於未展現病症(例如FGF23相關病症)之某些病徵之個體，及/或僅展現病症(例如FGF23相關病症)之早期病徵之個體。在一實施例中，治療係用於展現病症(例如FGF23相關病症)之一或多種確定病徵之個體。在一實施例中，治療係用於診斷為患有病症(例如FGF23相關病症)之個體。在一實施例中，病症為本文所描述之FGF23相關病症。
如本文所用，術語「預防」病症(例如FGF23相關病症)意謂若個體(例如人類)接受抗體分子，則該個體不太可能患有該病症，例如FGF23相關病症。在一實施例中，個體具有罹患病症(例如FGF23相關病症)之風險。在一實施例中，病症為本文所描述之FGF23相關病症。
本文中之組合物及方法之各種態樣進一步詳細描述於下文中。額外定義闡述於整個說明書中。
FGF23  纖維母細胞生長因子23 (FGF23)為人體中由FGF23 基因編碼之蛋白質。FGF23為纖維母細胞生長因子家族之成員且參與磷酸鹽及維生素D代謝。FGF23係由骨細胞回應於促鈣三醇而分泌，且隨後作用於腎臟以降低NPT2之近端小管表現，從而減少磷酸鹽之再吸收並增加其分泌。FGF23活性提高與諸如低磷酸鹽佝僂症之疾病中的腎臟磷酸鹽損失相關。
人類FGF23之例示性胺基酸及核苷酸序列已知，例如如SEQ ID NO: 82或Yamashita等人Biochem Biophys Res Commun. 2000; 277(2): 494-498、Shimada等人Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(11): 6500-6505或Shimada等人Endocrinology. 2002;143(8) : 3179-82中所描述。
下文提供人類FGF23之例示性胺基酸序列。人類 FGF23 (SEQ ID NO: 82) MLGARLRLWVCALCSVCSMSVLRAYPNASPLLGSSWGGLIHLYTATARNSYHLQIHKNGHVDGAPHQTIYSALMIRSEDAGFVVITGVMSRRYLCMDFRGNIFGSHYFDPENCRFQHQTLENGYDVYHSPQYHFLVSLGRAKRAFLPGMNPPPYSQFLSRRNEIPLIHFNTPIPRRHTRSAEDDSERDPLNVLKPRARMTPAPASCSQELPSAEDNSPMASDPLGVVRGGRVNTHAGGTGPEGCRPFAKFI
人類FGF23之其他變型及替代序列例如以如截至2019年2月1日所列舉之Genbank寄存編號NP_065689.1之形式提供。編碼上文列舉之人類FGF23序列之各別核苷酸序列例如以如截至2019年2月1日所列舉之Genbank寄存編號NM_020638.2之形式提供。
在一實施例中，當抗FGF23抗體分子結合或實質上結合於至FGF23時，其結合或實質上結合於FGF23之一或多種同功異型物，例如本文所描述之人類FGF23之一或多種同功異型物。在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於具有胺基酸序列SEQ ID NO: 82之FGF23。
抗體分子  本文揭示結合於FGF23之抗體分子，例如本文所描述之抗FGF23抗體分子。
如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變域序列之蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如全長抗體及抗體之抗原結合片段。
舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，從而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv或sc(Fv)2)、單可變域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之抗體產生。此等功能抗體片段保持與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自任何抗體類別，包括(但不限於) IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，及來自任何抗體子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子可為單株或多株。在一實施例中，抗體分子為完全IgG抗體。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體分子可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或兩種或更多種同型之嵌合體之重鏈恆定區。抗體分子亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子(例如雙特異性抗體分子)。
抗原結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含兩個在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之Fab片段之二價片段；(iii) Fd片段，其由VH及CH1域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv (scFv)，參見例如Bird等人 (1988)Science 242:423-426；及Huston等人 (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)；(viii)單域抗體。此等抗體片段可使用任何適合方法(包括熟習此項技術者已知的若干習知技術)獲得，且可以與完整抗體相同之方式針對效用來篩選此等片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如，突變)以修飾抗體之特性(例如，以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
在一實施例中，抗體分子為單鏈抗體。單鏈抗體(scFv)可經工程改造(參見例如Colcher, D.等人 (1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；及Reiter, Y. (1996)Clin Cancer Res 2:245-52)。單鏈抗體可經二聚化或多聚化以產生具有針對相同目標蛋白之不同抗原決定基之特異性的多價抗體。
在一實施例中，抗體分子為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、駱馬、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。在一實施例中，單域抗體為天然存在之單域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 94/04678中。為清楚之故，來源於天然缺乏輕鏈之重鏈抗體的此可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。此VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、駱馬、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然不含輕鏈之重鏈抗體；此類VHH亦屬於本發明之範疇內。
VH及VL區可再分成高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，其間穿插有保守性更高的區域，稱為「構架區」(FR或FW)。如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (LCDR1、LCDR2、LCDR3)。如本文所用，術語「構架」、「FW」及「FR」可互換使用。
構架區及CDR之範圍已由多種方法(參見Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版, 美國衛生及公共服務部, NIH公開案第91-3242號(「Kabat」編號方案)；Chothia, C.等人(1987)J. Mol. Biol. 196:901-917 (「Chothia」編號方案))及牛津分子AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用之AbM定義精確定義。大體參見例如蛋白質序列及抗體可變域之結構分析(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains)。於抗體工程改造實驗室手冊(Antibody Engineering Lab Manual)(Duebel, S.及Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)。如本文所用，根據「Chothia」編號方案定義之CDR有時亦稱為「高變環」。根據所有定義，各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR，其自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
舉例而言，根據Kabat，重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基可編號為31-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸可編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基可編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia兩者之CDR定義，CDR可由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)以及人類VL中之胺基酸殘基24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)組成。
一般而言，除非特別指示，否則本文中所描述之抗FGF23抗體分子可包括一或多個Kabat CDR及/或Chothia高變環之任何組合，例如表 1 中所描述。
如本文所用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構之胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然存在之可變域之胺基酸序列的全部或部分。舉例而言，序列可或可不包括一個、兩個或超過兩個N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他變化。
術語「抗原結合區」係指包含決定子的抗體分子之部分，該決定子形成結合於抗原(例如FGF23，例如人類FGF23)或其抗原決定基之界面。關於蛋白質(或蛋白質模擬物)，抗原結合區通常包括一或多個形成結合於抗原(例如FGF23，例如人類FGF23)之界面的環(具有至少例如四個胺基酸或胺基酸模擬物)。通常，抗體分子之抗原結合區包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用以指代抗體分子干擾抗FGF23抗體分子(例如本文所提供之抗FGF23抗體分子)與目標(例如FGF23，例如人類FGF23)結合之能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或目標之異位調節)。可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)測定抗體分子能夠干擾另一抗體分子與目標之結合的程度且因此測定其是否可被稱為競爭。在一實施例中，競爭結合分析為定量競爭分析。在一實施例中，當在競爭結合分析(例如本文所描述之競爭分析)中，第一抗FGF23抗體分子與目標之結合降低10%或更多，例如20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多時，該第一抗體分子被稱為與第二抗FGF23抗體分子競爭結合於目標。
如本文所用之術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組方法)製得。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)的蛋白質。HAMA可在許多情形下存在問題，例如若重複投與抗體分子，例如在慢性或復發性疾病病況之治療中。由於抗體自血清之清除增強及潛在過敏反應(參見例如Saleh等人,Cancer Immunol. Immunother. , 32:180-190 (1990)；LoBuglio等人,Hybridoma , 5:5117-5123 (1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體可能無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在一實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由任何適合的噬菌體呈現或組合方法產生。
用於產生抗體之多種噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如例如Ladner等人 美國專利案第5,223,409號；Kang等人 國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人 國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人 國際公開案WO 92/20791；Markland等人 國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人 國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人 國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人 國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人 國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人 (1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人 (1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人 (1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人 (1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人 (1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人 (1991)Nature 352:624-628；Gram等人 (1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人 (1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人 (1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；及Barbas等人 (1991)PNAS 88:7978-7982中所描述，該等所有文獻之內容以引用之方式併入本文中)。
在一實施例中，抗體分子為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中產生的抗體)，或非人類抗體，例如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。在一實施例中，非人類抗體為嚙齒動物(例如小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法為此項技術中已知。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。來自經相關抗原免疫接種之此等基因轉殖小鼠之脾細胞用於產生融合瘤，該等融合瘤分泌對於來自人類蛋白之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb (參見例如Wood等人 國際申請案WO 91/00906、Kucherlapati等人 PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人 國際申請案WO 92/03918；Kay等人 國際申請案92/03917；Lonberg, N.等人 1994Nature 368:856-859；Green, L.L.等人 1994Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L.等人 1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman等人 1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人 1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人 1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體均屬於本發明。非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明。
嵌合抗體可藉由任何適合的重組DNA技術產生。若干技術為此項技術中已知(參見Robinson等人, 國際專利申請公開案第WO1987/002671號；Akira等人, 歐洲專利申請公開案第184,187號；Taniguchi, M., 歐洲專利申請公開案第171,496號；Morrison等人, 歐洲專利申請公開案第173,494號；Neuberger等人, 國際專利申請公開案第WO 86/01533號；Cabilly等人 美國專利案第4,816,567號；Cabilly等人 歐洲專利申請公開案第125,023號；Better等人 (1988Science 240:1041-1043)；Liu等人 (1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人, 1987,J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人 (1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人, 1987,Canc. Res. 47:999-1005；Wood等人 (1985)Nature 314:446-449；及Shaw等人, 1988,J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中將有至少一個或兩個，但通常全部三個受體CDR (重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於脂多醣所需之數目的CDR。在一實施例中，供體將為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體將為人類構架或人類共同構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」，且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體架構通常為天然存在之(例如人類)構架或共同構架，或與其約85%或高於85% (例如90%、95%、99%或高於99%)一致的序列。
如本文所用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成的序列(參見例如Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)。在蛋白質家族中，共同序列中之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同樣頻繁地出現，則共有序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由任何適合的方法人類化，且此項技術中已知若干種此類方法(參見例如Morrison, S. L., 1985,Science 229:1202-1207，Oi等人, 1986,BioTechniques 4:214，及Queen等人 US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，所有該等文獻之內容皆以引用之方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或全部CDR可經置換。參見例如，美國專利5,225,539；Jones等人 1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人 1988Science 239:1534；Beidler等人 1988J. Immunol. 141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有該等文獻之內容以引用的方式明確併入本文中。Winter描述可用於製備人類化抗體的CDR移植方法(1987年3月26日申請的英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容以引用之方式明確併入。
亦提供其中特定胺基酸已經取代、缺失或添加的人類化抗體。用於選擇供體胺基酸的準則描述於例如US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12行至第16行，其內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化的其他技術描述於1992年12月23日公開的Padlan等人 EP 519596 A1中。
在一實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變，例如經突變以修改抗體分子之特性(例如，以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一實施例中，抗體分子具有效應功能且可固定補體。在另一實施例中，抗體分子不募集效應細胞或固定補體。在一實施例中，抗體分子具有降低的結合Fc受體之能力或不具有該能力。舉例而言，其可為同型或亞型、片段或其他突變體，其不支援結合於Fc受體，例如其具有突變或缺失之Fc受體結合區。
在一實施例中，改變抗體分子之恆定區。用於改變抗體恆定區之方法為此項技術中已知的。可藉由用不同殘基置換抗體之恆定部分中之至少一個胺基酸殘基來產生具有改變之功能，例如改變之對效應子配體(諸如細胞上之FcR或補體之C1組分)的親和力的抗體分子(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，所有該等文獻之內容以引用之方式併入本文中)。亦涵蓋人類IgG4中使抗體結構穩定之胺基酸突變，諸如S228P (EU命名法，在Kabat命名法中為S241P)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似改變類型。
在一實施例中，抗體分子中之僅有的胺基酸為典型胺基酸。在一些實施例中，抗體分子包含天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異型側鏈之胺基酸類似物；及/或前述中之任一者之所有立體異構體。抗體分子可包含胺基酸及肽模擬物之D-或L-光學異構體。
在一實施例中，抗體分子包含單株抗體(例如，具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈之抗原結合或功能性片段。
在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子，例如其結合單一抗原決定基。舉例而言，單特異性抗體分子可具有複數個免疫球蛋白可變區序列，其各自結合相同抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變區序列，其中該等複數個免疫球蛋白可變區序列中之第一免疫球蛋白可變區序列對第一抗原決定基具有結合特異性，且該等複數個免疫球蛋白可變區序列中之第二免疫球蛋白可變區序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原，例如同一蛋白質(或多聚蛋白之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白之不同亞單元)上。在一實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變域。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。
在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不超過兩個抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵通常在於對第一抗原決定基具有結合特異性之第一免疫球蛋白可變域序列及對第二抗原決定基具有結合特異性之第二免疫球蛋白可變域序列。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原，例如同一蛋白質(或多聚蛋白之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白之不同亞單元)上。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列，以及對第二抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性的半抗體及對第二抗原決定基具有結合特異性的半抗體。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。
用於產生雙特異性或雜二聚抗體分子之方案為此項技術中已知的；包括(但不限於)例如「臼包杵」方法，例如US5731168中所描述；靜電引導Fc配對，如例如WO 09/089004、WO 06/106905及WO 2010/129304中所描述；股交換工程改造域(SEED)異二聚體形成，如例如WO 07/110205中所描述；Fab臂交換，如例如WO 08/119353、WO 2011/131746及WO 2013/060867中所描述；例如藉由抗體交聯使用具有胺反應性基團及硫氫基反應性基團之異雙功能試劑產生雙特異性結構的雙重抗體複合體，如例如US4433059中所描述；藉由經由兩個重鏈之間的二硫鍵之還原與氧化循環再組合來自不同抗體之半抗體(重輕鏈對或Fab)來產生雙特異性抗體，如例如US 4444878中所描述；三官能抗體，例如經由硫氫基反應性基團交聯之三Fab'片段，如例如US5273743中所描述；生物合成結合蛋白，例如經由C端尾、較佳地經由二硫鍵或胺反應性化學交聯而交聯之scFv對，如例如US5534254中所描述；雙功能抗體，例如已置換恆定域的經由白胺酸拉鏈(例如c-fos及c-jun)二聚化的具有不同結合特異性的Fab片段，如例如US5582996中所描述；雙特異性及寡特異性單價及寡價受體，例如經由一個抗體之CH1區與通常具有相關輕鏈之另一抗體之VH區之間的多肽間隔基連接的兩個抗體(兩個Fab片段)之VH-CH1區，如例如US5591828中所描述；雙特異性DNA-抗體複合體，例如經由DNA之雙股段使抗體或Fab片段交聯，如例如US5635602中所描述；雙特異性融合蛋白，例如含有其間具有親水性螺旋肽連接子之兩個scFv及完全恆定區的表現構築體，如例如US5637481中所描述；多價及多特異性結合蛋白，例如具有含Ig重鏈可變區之結合區的第一域及含Ig輕鏈可變區之結合區的第二域的多肽之二聚體，一般稱為雙功能抗體(亦揭示高階結構產生雙特異性、三特異性或四特異性分子)，如例如US5837242中所描述；具有藉由肽間隔基進一步連接至抗體鉸鏈區及CH3區之經連接VL及VH鏈的微型抗體構築體，其可經二聚化以形成雙特異性/多價分子，如例如US5837821中所描述；藉由短肽連接子(例如5或10個胺基酸)連接或在任一定向上均完全無連接子的VH及VL域，其可形成二聚體以形成雙特異性雙功能抗體；三聚體及四聚體，如例如US5844094中所描述；在C端進一步與VL域結合的藉由具有可交聯基團之肽鍵聯連接以形成一系列FV (或scFv)的VH域(或家族成員中之VL域)之鏈帶，如例如US5864019中所描述；及VH及VL域經由肽連接子連接的單鏈結合多肽經由非共價或化學交聯經組合成多價結構以使用scFv或雙功能抗體類型式形成例如同二價、異二價、三價及四價結構，如例如US5869620中所描述。上述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
製得多特異性或雙特異性抗體分子之額外方法可見於例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587、US2002/076406、US2002/103345、US2003/207346、US2003/211078、US2004/219643、US2004/220388、US2004/242847、US2005/003403、US2005/004352、US2005/069552、US2005/079170、US2005/100543、US2005/136049、US2005/136051、US2005/163782、US2005/266425、US2006/083747、US2006/120960、US2006/204493、US2006/263367、US2007/004909、US2007/087381、US2007/128150、US2007/141049、US2007/154901、US2007/274985、US2008/050370、US2008/069820、US2008/152645、US2008/171855、US2008/241884、US2008/254512、US2008/260738、US2009/130106、US2009/148905、US2009/155275、US2009/162359、US2009/162360、US2009/175851、US2009/175867、US2009/232811、US2009/234105、US2009/263392、US2009/274649、EP346087、WO00/06605、WO02/072635、WO04/081051、WO06/020258、WO2007/044887、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353、WO2009/021754、WO2009/068630、WO91/03493、WO93/23537、WO94/09131、WO94/12625、WO95/09917、WO96/37621、WO99/64460。上述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本文所描述之抗體分子之多肽可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。抗體分子亦可經修飾；例如藉由以下方式：雙硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
本文所描述之抗體分子可單獨以未結合形式使用，或可結合於物質，例如毒素或部分(例如治療藥物；化合物放射；植物、真菌或細菌來源之分子；或生物蛋白(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組病毒粒子，例如經由病毒鞘蛋白)。舉例而言，抗FGF23抗體可與放射性同位素(諸如α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體)偶合。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文所用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配體，諸如生物素。因此，抗體分子意欲包括本文所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測試劑、毒素、藥劑及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如，抗生蛋白鏈菌素核心區或聚組胺酸標記)結合的蛋白質或肽。
一些類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如用以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合之交聯劑包括具有兩個由適當間隔基分隔開之不同反應性基團的彼等異雙功能交聯劑(例如間順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或彼等同雙功能交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill獲得。
抗登革熱抗體分子可經衍生化(或標記)之適用可偵測試劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性物質(描述於下文中)。例示性螢光可偵測試劑包括螢光素(fluorescein)、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時，其係藉由添加酶用以產生可偵測反應產物之額外試劑來偵測。舉例而言，當存在可偵測試劑辣根過氧化酶時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素衍生化且經由間接量測抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來進行偵測。適合螢光物質之實例包括繖酮(umbelliferone)、螢光素、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾(luminol)；且生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
可例如在多種情形下以診斷方式及/或以實驗方式使用經標記抗體分子，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞溶解物或細胞上清液中)以評估蛋白質之豐度及表現模式；(iii)作為臨床測試程序之一部分，監測組織中之蛋白質含量，例如以測定既定治療方案之功效。
本文所描述之抗體分子可與另一分子實體結合，通常為標記或治療性(例如抗微生物(例如抗菌或殺菌)、免疫調節、免疫刺激、細胞毒性或細胞生長抑制性)試劑或部分。放射性同位素可用於診斷性或治療性應用中。可與抗體分子偶合之放射性同位素包括(但不限於) α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。此類放射性同位素包括(但不限於)碘(131 I或125 I)、釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、銠(188 Rh)、硫(35 S)、碳(14 C)、氚(3 H)、鉻(51 Cr)、氯(36 Cl)、鈷(57 Co或58 Co)、鐵(59 Fe)、硒(75 Se)或鎵(67 Ga)。適用作治療劑之放射性同位素包括釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)及銠(188 Rh)。適用作標記(例如用於診斷學)之放射性同位素包括碘(131 I或125 I)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、碳(14 C)及氚(3 H)，或以上列舉之治療性同位素中之一或多者。
本發明提供放射性標記之抗體分子及標記抗體分子之方法。在一實施例中，揭示一種標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生結合之抗體。結合之抗體經放射性同位素(例如111 銦、90 釔及177 鎦)放射性標記，從而產生經標記抗體分子。
在一實施例中，抗體分子與治療劑結合。本文中揭示治療活性放射性同位素。其他治療劑之實例包括(但不限於)紫杉醇(taxol)、細胞遲緩素B (cytochalasin B)、短桿菌素D (gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、類美登素(maytansinoids) (例如美登醇(maytansinol) (參見例如美國專利案第5,208,020號))、CC-1065 (參見例如美國專利案第5,475,092號、第5,585,499號、第5,846,545號)及其類似物或同源物。治療劑包括(但不限於)抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如甲氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)及洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、硫酸布他卡因(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)及順-二氯二胺鉑(II) (DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinies) (例如道諾黴素(daunorubicin) (先前為柔紅黴素(daunomycin))及小紅莓)、抗生素(例如放線菌素D (先前為放射菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素及安曲黴素(anthramycin) (AMC))，及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼、長春鹼、紫杉醇及類美登素)。
在一實施例中，抗FGF23抗體分子(例如單特異性、雙特異性或多特異性抗體分子)與另一搭配物(例如蛋白質，例如呈融合分子(例如融合蛋白質)形式)共價連接，例如融合。
如本文所用，「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起的部分之多肽，其中該等部分各自為多肽。在一實施例中，該等部分中之每一者為具有不同特性之多肽。該特性可為生物特性，諸如活體外或活體內活性。該特性亦可為簡單化學或物理特性，諸如與目標分子之結合、反應催化等。兩個部分可藉由單一肽鍵直接連接或經由連接子(例如肽連接子)連接，但彼此在閱讀框架中。
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種提供特異性結合於FGF23 (例如人類FGF23)之目標結合劑的方法。舉例而言，目標結合分子為抗體分子。該方法包括：提供包含非人類蛋白之至少一部分之目標蛋白，該部分與人類目標蛋白之對應部分同源(例如至少70%、75%、80%、85%、87%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致)，但相差至少一個胺基酸(例如至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個胺基酸)；獲得特異性結合於目標蛋白之結合劑(例如抗體分子)；及評估結合劑在調節目標蛋白之活性方面之功效。該方法可進一步包括向個體(例如人類個體)投與結合劑(例如抗體分子)或衍生物(例如人類化抗體分子)。
在另一態樣中，本發明提供一種製得本文所揭示之抗體分子的方法。該方法包括：提供抗原，例如FGF23 (例如人類FGF23)或其片段；獲得特異性結合於抗原之抗體分子；評估抗體分子在調節抗原及/或表現抗原(例如FGF23，例如人類FGF23)之生物體之活性方面的功效。該方法可進一步包括向個體(例如人類)投與抗體分子，包括其衍生物(例如人類化抗體分子)。
本發明提供一種編碼上述抗體分子之經分離核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於) RNA、基因組DNA及cDNA。
例示性抗體分子之胺基酸及核苷酸序列描述於表 1 至表 5 中。 表1. 例示性抗體分子之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之胺基酸序列
抗體 鏈 胺基酸序列 SEQ ID NO CDR 序列 SEQ ID NO
ExA11 VH QVQLVQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCARDIVDAFDFWGQGTTVTVSS 5 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTTYAQKFQG 48
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGQAPRLLIYDASSLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFNDYFTFGQGTKLEIK 19 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLES 67
LCDR3 QQFNDYFT 74
ExA28 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFTFGPGTKLEIK 20 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLES 67
LCDR3 QQFNDYFT 74
ExA35 VH QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYTFTNHYMHWVKQRPGQGLEWIGIINPITGSSSNAQKFQGRVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 8 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPITGSSSNAQKFQG 49
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGQAPRLLIYDASSLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFNDYFTFGQGTKLEIK 19 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLES 67
LCDR3 QQFNDYFT 74
ExA43 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCAREIVDAFDFWGQGTLVTVSS 9 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 EIVDAFDF 57
VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGQAPRLLIYDASSLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFNDYFTFGQGTKLEIK 19 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLES 67
LCDR3 QQFNDYFT 74
ExA60 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYSFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPNSGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDYWGQGTLVTVSS 11 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPNSGSTSNAQKLQG 50
HCDR3 DIVDAFDY 54
VL AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFTFGPGTKLEIK 20 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLES 67
LCDR3 QQFNDYFT 74
ExC17 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGQAPRLLIYDASSLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFNDLFTFGQGTKLEIK 28 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLQS 69
LCDR3 QQFNDLFT 89
ExC50 VH QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYSFTNHYMHWVKQRPGQGLEWIGIINPITGSSSNAQKFQGRVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARDLVDAFDFWGQGTLVTVSS 13 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPITGSSSNAQKFQG 49
HCDR3 DLVDAFDF 55
VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGQAPRLLIYDASSLQSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFNDYFTFGQGTKLEIK 25 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLQS 69
LCDR3 QQFNDYFT 74
Exc23 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
   HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFSFGPGTKLEIK 37 LCDR1 KASQGISSALV 59
LCDR2 DASSLQT 70
LCDR3 QQFNDYFS 73
Exc23.1 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFSFGPGTKLEIK 34 LCDR1 KASQGISSALV 59
LCDR2 DASSLET 68
LCDR3 QQFNDYFS 73
Exc23.2 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFSFGPGTKLEIK 36 LCDR1 KASQGISSALV 59
LCDR2 DASSLQS 69
LCDR3 QQFNDYFS 73
Exc23.3 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFTFGPGTKLEIK 94 LCDR1 KASQGISSALV 59
LCDR2 DASSLQT 70
LCDR3 QQFNDYFT 74
   Exc23.4 VH    EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFSFGPGTKLEIK 95 LCDR1 RASQGISSALV 61
LCDR2 DASSLQT 70
LCDR3 QQFNDYFS 73
Exc23.5 VH EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFTNHYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPISGSTSNAQKLQGRVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCARDIVDAFDFWGQGTLVTVSS 7 HCDR1 NHYMH 41
HCDR2 IINPISGSTSNAQKLQG 46
HCDR3 DIVDAFDF 53
VL AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQGISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQFNDYFSFGPGTKLEIK 96 LCDR1 KASQGISSALV 59
LCDR2 DASSLQT 70
LCDR3 QQFNDYFS 73
表2. 例示性VH及VL序列之清單。加底線之黑體 指示CDR序列。
描述 SEQ ID NO: 胺基酸序列
VH-1 1 EVQLLEQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFT NHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTSYAQKFQ GRVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCAR DIVDAFDF WGQGTTVTVSS
VH-2 2 EVQLLEQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFT SHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTTYAQKFQ GRVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCAR DIVDAFDY WGQGTTVTVSS
VH-3 3 EVQLLEQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFT NHFMH WVRQAPGQGLEWMG TINPVSGSTSYAQKFQ GRVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCAR EILDAFDY WGQGTTVTVSS
VH-4 4 EVQLLEQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFT NHFIH WVRQAPGQGLEWMG TINPVSGSTNYAQKFQ GRVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCAR EILDAFDY WGQGTTVTVSS
VH-5 5 QVQLVQSGAELKKPGASVKVSCKASGYTFT NHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTTYAQKFQG RVTMTRDTSSSTAYMDLSRLTSDDTAVYYCAR DIVDAFDF WGQGTTVTVSS
VH-6 6 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYTFT NHYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPISGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR DIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-7 7 EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFT NHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTSNAQKLQG RVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCAR DIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-8 8 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYTFT NHYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPITGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR DIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-9 9 EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFT NHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTSNAQKLQG RVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCAR EIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-10 10 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYTFT NYYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPITGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR EIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-11 11 EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYSFT NHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPNSGSTSNAQKLQG RVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCAR DIVDAFDY WGQGTLVTVSS
VH-12 12 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYSFT NHYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPITGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR DIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-13 13 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYSFT NHYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPITGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR DLVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-14 90 QVQLLESGAVLARPGTSVKISCKASGYSFT AHYMH WVKQRPGQGLEWIG IINPITGSSSNAQKFQG RVTITRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCAR DLVDAFDF WGQGTLVTVSS
VH-15 91 EVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYTFT AHYMH WVRQAPGQGLEWMG IINPISGSTSNAQKLQG RVTFTRDTSANTAYMELSGLIPEDTAIYYCAR DIVDAFDF WGQGTLVTVSS
VL-1 14 EIQLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFT FGQGTKLEIK
VL-2 15 EIQLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQGVSSALV WYQQKPGQAPRLLIY AASSLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNSYFT FGQGTKLEIK
VL-3 16 EIQLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQGISSALA WYQQKPGQAPRLLIY AASNLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQYNSYYT FGQGTKLEIK
VL-4 17 EIQLTQSPATLSLSPGERATLSC KASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNNYFT FGQGTKLEIK
VL-5 18 AIQLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFT FGQGTKLEIK
VL-6 19 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFT FGQGTKLEIK
VL-7 20 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLES GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFT FGPGTKLEIK
VL-8 21 AIQLTQSPATLSVSPGERATLSC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLES GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQFNDYFT FGPGTKVEIK
VL-9 22 AIQLTQSPATLSVSPGERATLSC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY KASSLES GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQFNDYFT FGPGTKVEIK
VL-10 23 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALA WYQQKPGKAPKLLIY DASNLES GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYNDYFT FGPGTKLEIK
VL-11 24 AIQLTQSPATLSVSPGERATLSC RASQGISSYLV WYQQKPGQAPRLLIY DASNLES GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQFSDYFT FGPGTKVEIK
VL-12 25 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFT FGQGTKLEIK
VL-13 26 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFS FGQGTKLEIK
VL-14 27 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFS FGQGTKLEIK
VL-15 28 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDLFT FGQGTKLEIK
VL-16 29 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLET GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFS FGQGTKLEIK
VL-17 30 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDYFS FGQGTKLEIK
VL-18 31 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDLFT FGQGTKLEIK
VL-19 32 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFT FGPGTKLEIK
VL-20 33 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
VL-21 34 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
VL-22 35 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDLFT FGPGTKLEIK
VL-23 36 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
VL-24 37 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
VL-25 38 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDLFT FGPGTKLEIK
VL-26 92 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASAGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDLFT FGQGTKLEIK
VL-27 93 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASAGISSALV WYQQKPGQAPRLLIY DASSLQS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQFNDLFT FGQGTKLEIK
VL-28 94 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFT FGPGTKLEIK
VL-29 95 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
VL-30 96 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQGISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLQT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQFNDYFS FGPGTKLEIK
表3. 例示性CDR序列之清單
描述 SEQ ID NO: 胺基酸序列
HCDR1序列 39 NHFIH
40 NHFMH
41 NHYMH
42 NYYMH
43 SHYMH
110 AHYMH
HCDR2序列 44 IINPISGSSSNAQKFQG
45 IINPISGSTSNAQKFQG
46 IINPISGSTSNAQKLQG
47 IINPISGSTSYAQKFQG
48 IINPISGSTTYAQKFQG
49 IINPITGSSSNAQKFQG
50 IINPNSGSTSNAQKLQG
51 TINPVSGSTNYAQKFQG
52 TINPVSGSTSYAQKFQG
HCDR3序列 53 DIVDAFDF
54 DIVDAFDY
55 DLVDAFDF
56 EILDAFDY
57 EIVDAFDF
LCDR1序列 58 KASQGISSALA
59 KASQGISSALV
60 RASQGISSALA
61 RASQGISSALV
62 RASQGISSYLV
63 RASQGVSSALV
109 RASAGISSALV
LCDR2序列 64 AASNLES
65 AASSLES
66 DASNLES
67 DASSLES
68 DASSLET
69 DASSLQS
70 DASSLQT
71 DASSRAT
72 KASSLES
LCDR3序列 73 QQFNDYFS
74 QQFNDYFT
75 QQFNNYFT
76 QQFNSYFT
77 QQFSDYFT
78 QQYNDYFT
79 QQYNSYYT
89 QQFNDLFT
表5. 例示性抗體分子之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之核苷酸序列
抗體 鏈 核苷酸序列 SEQ ID NO
ExA11 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACCGACACTTTGCTCCTCTGGGTCCTCCTGCTTTGGGTGCCTGGCTCGACTGGACAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGGGCCGAACTGAAGAAGCCAGGCGCCTCGGTCAAAGTGTCCTGCAAAGCCAGCGGATACACCTTCACCAACCATTACATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCGGGACAGGGTCTGGAGTGGATGGGTATCATCAACCCCATTTCCGGCTCCACCACCTACGCGCAAAAGTTTCAGGGCCGCGTGACAATGACTCGGGATACCTCCAGCTCCACCGCTTATATGGACCTGTCGAGGCTGACGAGCGACGATACTGCCGTGTACTACTGTGCCCGGGACATCGTGGACGCGTTCGATTTCTGGGGACAGGGGACTACCGTGACCGTGTCATCAGCATCCACCAAGGGGCCC 111
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACATTGCTGCTTTGGGTGTTGCTCCTTTGGGTCCCCGGTTCAACTGGCGCTATCCAGCTGACCCAGAGCCCGTCATCCCTGTCCGCCTCCGTGGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCCGGGCCTCCCAAGGGATTTCCAGCGCGCTCGTGTGGTATCAGCAGAAACCGGGACAGGCACCCAGGCTGCTGATCTACGACGCCAGCTCGCTGGAGAGCGGAATCCCTGCCCGCTTTTCGGGGTCGGGTTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGGAACCAGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAACAGTTCAACGACTACTTCACGTTCGGCCAGGGAACCAAGCTCGAAATCAAGGGATCC 112
ExA28 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACTCTCCTGCTTTGGGTCTTGCTGCTCTGGGTGCCTGGTTCAACCGGCGAAGTGCAACTGGTGCAGTCCGGTGCCGAGGTCCGCAAGCCCGGAGCCAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGGTACACCTTCACCAATCACTACATGCATTGGGTCAGACAGGCCCCGGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCATCATCAACCCAATTTCGGGGTCAACCTCGAACGCTCAAAAGCTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACTCGGGACACCTCCGCAAACACAGCGTACATGGAACTGTCCGGACTGATTCCCGAGGATACCGCCATCTACTATTGTGCCCGGGATATCGTGGACGCCTTCGACTTCTGGGGACAGGGAACTCTCGTGACGGTGTCCAGCGCGAGCACCAAGGGGCCC 97
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGATACTCTGCTTCTCTGGGTCTTGCTGCTCTGGGTCCCTGGTTCAACTGGCGCTATCCAGATGACCCAGTCCCCGTCGTCACTGTCCGCCTCCGTGGGTGATCGCGTGACCATCACGTGTCGGGCCAGCCAGGGAATCTCCTCCGCACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCTGGAAAAGCCCCGAAGCTGCTGATCTACGACGCCTCCTCCCTGGAATCGGGAGTGCCATCGAGATTCTCCGGCTCTGGGAGCGGGACCGACTTCACCTTCACAATTAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACATCGCGACCTACTACTGCCAACAATTCAACGACTACTTTACCTTCGGACCCGGCACCAAGCTCGAGATTAAGGGATCC 98
ExA35 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACTCTCTTGCTCTGGGTACTTCTCCTCTGGGTCCCTGGTTCCACCGGCCAAGTGCAGCTGCTGGAATCGGGAGCGGTGCTGGCCCGGCCGGGAACTTCCGTGAAGATCAGCTGCAAAGCATCAGGGTACACCTTCACCAACCACTACATGCATTGGGTCAAGCAGAGGCCCGGCCAGGGACTGGAGTGGATCGGCATCATCAACCCAATTACCGGCAGCTCCTCCAACGCTCAAAAGTTCCAGGGTCGCGTGACCATTACCAGAGATACCTCCACCTCGACCGTGTTCATGGAACTGTCATCCCTGCGGTCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGCGCCCGCGATATCGTGGACGCCTTTGACTTCTGGGGACAGGGGACGCTGGTCACAGTGTCGAGCGCCAGCACCAAGGGGCCC 99
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACATTGCTGCTTTGGGTGTTGCTCCTTTGGGTCCCCGGTTCAACTGGCGCTATCCAGCTGACCCAGAGCCCGTCATCCCTGTCCGCCTCCGTGGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCCGGGCCTCCCAAGGGATTTCCAGCGCGCTCGTGTGGTATCAGCAGAAACCGGGACAGGCACCCAGGCTGCTGATCTACGACGCCAGCTCGCTGGAGAGCGGAATCCCTGCCCGCTTTTCGGGGTCGGGTTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGGAACCAGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAACAGTTCAACGACTACTTCACGTTCGGCCAGGGAACCAAGCTCGAAATCAAGGGATCC 100
ExA43 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGATACTTTGCTCCTTTGGGTCCTCCTGCTTTGGGTGCCTGGCTCGACCGGAGAAGTGCAACTGGTGCAGTCCGGAGCCGAAGTCCGGAAGCCCGGAGCCTCCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCGGGCTATACCTTCACCAACCACTACATGCATTGGGTCCGCCAAGCACCAGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGTATCATTAACCCGATCAGCGGGAGCACTTCAAACGCTCAGAAGCTGCAGGGCAGAGTGACCTTTACCCGCGACACCAGCGCCAATACGGCGTACATGGAACTGTCCGGGCTGATCCCCGAGGACACAGCGATCTACTACTGTGCCCGGGAGATTGTGGATGCCTTCGACTTCTGGGGACAGGGTACCCTCGTGACCGTGTCATCCGCCTCCACTAAGGGGCCC 101
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACATTGCTGCTTTGGGTGTTGCTCCTTTGGGTCCCCGGTTCAACTGGCGCTATCCAGCTGACCCAGAGCCCGTCATCCCTGTCCGCCTCCGTGGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCCGGGCCTCCCAAGGGATTTCCAGCGCGCTCGTGTGGTATCAGCAGAAACCGGGACAGGCACCCAGGCTGCTGATCTACGACGCCAGCTCGCTGGAGAGCGGAATCCCTGCCCGCTTTTCGGGGTCGGGTTCTGGCACCGATTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGGAACCAGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAACAGTTCAACGACTACTTCACGTTCGGCCAGGGAACCAAGCTCGAAATCAAGGGATCC 102
ExA60 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACCGACACGCTGCTCCTCTGGGTCCTTCTTCTCTGGGTGCCTGGTTCAACTGGAGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCAGAAGTCCGGAAGCCCGGCGCCAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGGTACTCATTCACCAACCATTACATGCACTGGGTCCGCCAAGCGCCGGGACAAGGGCTGGAGTGGATGGGAATCATTAACCCAAACAGCGGTTCCACCTCGAACGCCCAGAAGCTGCAGGGCAGAGTGACCTTCACTCGCGACACCTCCGCTAATACCGCCTACATGGAATTGTCGGGCCTGATTCCCGAGGATACCGCGATCTACTACTGTGCCCGGGACATCGTGGATGCCTTTGACTATTGGGGACAGGGAACTCTGGTCACCGTGTCGAGCGCCTCCACTAAGGGGCCC 103
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGATACTCTGCTTCTCTGGGTCTTGCTGCTCTGGGTCCCTGGTTCAACTGGCGCTATCCAGATGACCCAGTCCCCGTCGTCACTGTCCGCCTCCGTGGGTGATCGCGTGACCATCACGTGTCGGGCCAGCCAGGGAATCTCCTCCGCACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCTGGAAAAGCCCCGAAGCTGCTGATCTACGACGCCTCCTCCCTGGAATCGGGAGTGCCATCGAGATTCTCCGGCTCTGGGAGCGGGACCGACTTCACCTTCACAATTAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACATCGCGACCTACTACTGCCAACAATTCAACGACTACTTTACCTTCGGACCCGGCACCAAGCTCGAGATTAAGGGATCC 104
ExC17 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGACACTCTCCTGCTTTGGGTCTTGCTGCTCTGGGTGCCTGGTTCAACCGGCGAAGTGCAACTGGTGCAGTCCGGTGCCGAGGTCCGCAAGCCCGGAGCCAGCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGGTACACCTTCACCAATCACTACATGCATTGGGTCAGACAGGCCCCGGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCATCATCAACCCAATTTCGGGGTCAACCTCGAACGCTCAAAAGCTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACTCGGGACACCTCCGCAAACACAGCGTACATGGAACTGTCCGGACTGATTCCCGAGGATACCGCCATCTACTATTGTGCCCGGGATATCGTGGACGCCTTCGACTTCTGGGGACAGGGAACTCTCGTGACGGTGTCCAGCGCGAGCACCAAGGGGCCC 105
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGATACTTTGCTGCTCTGGGTGCTTCTGCTTTGGGTCCCTGGCTCGACCGGCGACATCCAGCTGACCCAGTCGCCGTCATCTCTGTCCGCCTCCGTGGGCGATAGAGTCACTATCACGTGTCGCGCAAGCCAGGGAATTAGCTCCGCCCTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGCAGGCCCCTAGGCTGCTGATCTACGACGCGTCCAGCCTGCAATCCGGAATCCCAGCCCGGTTCTCCGGTTCCGGATCGGGAACCGACTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTGGAACCCGAGGACTTCGCTGTGTACTACTGCCAGCAATTCAACGACCTCTTCACCTTCGGGCAGGGTACTAAGCTCGAGATTAAGGGATCC 106
ExC50 VH TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACCGATACTCTGCTCCTCTGGGTCTTGCTGCTCTGGGTCCCCGGTTCGACTGGCCAAGTGCAGCTGCTGGAGTCAGGGGCCGTGCTGGCCCGCCCTGGGACCAGCGTGAAGATCAGCTGCAAGGCCTCTGGATACTCCTTTACCAACCACTACATGCATTGGGTCAAGCAGAGGCCGGGCCAGGGTCTTGAGTGGATCGGAATTATCAACCCAATCACCGGCTCGTCCAGCAACGCACAAAAGTTCCAGGGCAGAGTGACGATCACCCGGGACACCTCGACCTCCACCGTGTTCATGGAACTGAGCTCCCTGCGGTCCGAGGATACTGCCGTGTATTACTGTGCCCGCGACCTGGTGGACGCTTTCGACTTCTGGGGACAGGGAACACTCGTGACTGTGTCCTCCGCGTCAACCAAAGGGCCC 107
VL TCTAGAGGATCGAACCCTTCACCATGGAAACTGATACTTTGCTGCTCTGGGTGCTTCTGCTTTGGGTCCCTGGCTCGACCGGCGACATCCAGCTGACCCAGTCGCCGTCATCTCTGTCCGCCTCCGTGGGCGATAGAGTCACTATCACGTGTCGCGCAAGCCAGGGAATTAGCTCCGCCCTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGCAGGCCCCTAGGCTGCTGATCTACGACGCGTCCAGCCTGCAATCCGGAATCCCAGCCCGGTTCTCCGGTTCCGGATCGGGAACCGACTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTGGAACCCGAGGACTTCGCTGTGTACTACTGCCAGCAATTCAACGACTACTTCACCTTCGGGCAGGGTACTAAGCTCGAGATTAAGGGATCC 108
Exc23 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 113
VL GATATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCAAAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGCAGACCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTAGCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 114
Exc23.1 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 115
VL GATATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCAAAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGGAAACCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTAGCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 116
Exc23.2 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 117
VL GATATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCAAAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGCAGAGCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTAGCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 118
Exc23.3 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 119
VL GATATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCAAAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGCAGACCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTACCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 120
Exc23.4 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 121
VL GATATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCCGCGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGCAGACCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTAGCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 122
Exc23.5 VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGCGCAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTG AGCTGCAAAGCGAGCGGCTATACCTTTACCAACCATTATATGCATTGGGTGCGCCAGGCG CCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCATTATTAACCCGATTAGCGGCAGCACCAGCAAC GCGCAGAAACTGCAGGGCCGCGTGACCTTTACCCGCGATACCAGCGCGAACACCGCGTAT ATGGAACTGAGCGGCCTGATTCCGGAAGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGATATT GTGGATGCGTTTGATTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC 123
VL GCGATTCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGCGATCGCGTGACC ATTACCTGCAAAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCGCGCTGGTGTGGTATCAGCAGAAACCG GGCAAAGCGCCGAAACTGCTGATTTATGATGCGAGCAGCCTGCAGACCGGCGTGCCGAGC CGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCTTTACCATTAGCAGCCTGCAGCCG GAAGATATTGCGACCTATTATTGCCAGCAGTTTAACGATTATTTTAGCTTTGGCCCGGGC ACCAAACTGGAAATTAAA 124
在一實施例中，抗體分子包含在本文中例如於表 1 中使用CDR之Kabat或Chothia定義所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的VH區之一個、兩個或三個CDR。在一實施例中，抗體分子包含在本文中例如於表 1 中使用CDR之Kabat或Chothia定義所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的VL區之一個、兩個或三個CDR。在一實施例中，抗體分子包含在本文中例如於表 1 中使用CDR之Kabat或Chothia定義所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)的VH區之一或多個(例如兩個或三個) CDR及/或VL區之一或多個(例如兩個或三個) CDR。
在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之一個、兩個或三個VH CDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之一個、兩個或三個VL CDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之一或多個(例如兩個或三個) VH CDR及/或一或多個(例如兩個或三個) VL CDR。
在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的VH區之一個、二個、三個或四個構架。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的VL區之一個、二個、三個或四個構架。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的VH區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架及/或VL區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架。
在一實施例中，抗體分子包含本文於例如表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的重鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含本文於例如表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含本文例如於表 1 中所描述之抗體分子(例如單株抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者)的重鏈可變區及輕鏈可變區。
在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 中所描述之胺基酸序列或與該胺基酸序列基本上一致之胺基酸序列的重鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 中所描述之胺基酸序列或與該胺基酸序列基本上一致之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 中描述之胺基酸序列(或與其基本上一致之胺基酸序列)的重鏈可變區及具有表 1 中描述之胺基酸序列(或與其基本上一致之胺基酸序列)的輕鏈可變區。
例示性VH及VL胺基酸序列亦描述於表 2 中。例示性CDR胺基酸序列亦分別描述於表 3 至表 4 中。
在一實施例中，抗體分子包含由表 5 中所描述之核苷酸序列或與其基本上一致之核苷酸序列編碼的重鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含由表 5 中所描述之核苷酸序列或與其基本上一致之核苷酸序列編碼的輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含由表 5 中所描述之核苷酸序列(或與其基本上一致之核苷酸序列)編碼的重鏈可變區及由表 5 中所描述之核苷酸序列(或與其基本上一致之核苷酸序列)編碼的輕鏈可變區。
在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區。在一實施例中，重鏈恆定區為IgG1恆定區或其功能部分。在另一實施例中，重鏈恆定區為IgG2恆定區或其功能部分。在一實施例中，抗體分子進一步包含輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區。在一實施例中，重鏈恆定區為IgG3恆定區或其功能部分。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區。在一實施例中，重鏈恆定區為IgG4恆定區或其功能部分。在一實施例中，抗體分子具有嵌合恆定區，包含IgG2、IgG3及/或IgG4同型。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之抗體分子之重鏈恆定區、輕鏈恆定區以及重鏈及輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含重鏈恆定區、輕鏈恆定區以及包含表 1 中所描述之抗體分子之一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR的可變區。
下文描述例示性重鏈及輕鏈恆定區(例如人類重鏈及輕鏈恆定區)。
Figure 02_image002
例示性IgG1重鏈恆定區(SEQ ID NO: 80)(「IgG1」)
Figure 02_image004
Figure 02_image002
具有Met-252-Tyr、Ser-254-Thr及Thr-256-Glu取代之例示性IgG1重鏈恆定區(SEQ ID NO: 125)(「IgG1-YTE」)
Figure 02_image006
Figure 02_image002
例示性IgG4重鏈恆定區(SEQ ID NO: 126)(「IgG4」)
Figure 02_image009
Figure 02_image002
具有Met-252-Tyr、Ser-254-Thr及Thr-256-Glu取代之例示性IgG4重鏈恆定區(SEQ ID NO: 127)(「IgG4-YTE」)
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image002
例示性IgG2/4重鏈恆定區(SEQ ID NO: 128)(「IgG2/4」)
Figure 02_image015
Figure 02_image002
具有Met-252-Tyr、Ser-254-Thr及Thr-256-Glu取代之例示性IgG2/4重鏈恆定區(SEQ ID NO: 129)(「IgG2/4-YTE」)
Figure 02_image017
Figure 02_image002
例示性輕鏈恆定區(SEQ ID NO: 81)
Figure 02_image019
在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之CDR中之一或多者(例如2、3、4、5或全部)及如本文所描述之人類IgG1恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之CDR中之一或多者(例如全部)及如本文所描述之人類IgG4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之CDR中之一或多者(例如全部)及如本文所描述之人類IgG2/4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之CDR中之一或多者(例如全部)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及如本文所描述之人類IgG1恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及如本文所描述之人類IgG4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及如本文所描述之人類IgG2/4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之輕鏈可變區(VL)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，以及本文所描述之人類IgG1恆定區(例如野生型或包含YTE取代)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，以及本文所描述之人類IgG4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，以及本文所描述之人類IgG2/4恆定區(例如野生型或包含YTE取代)及如本文所描述之人類輕鏈恆定區。
在一實施例中，IgG1恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80或125。在一實施例中，IgG4恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或127。在一實施例中，IgG2/4恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128或129。在一實施例中，輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81。
在一些實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)， 其中VH包含以下中之一者、兩者或全部： (i) HCDR1，其包含胺基酸序列： X1 X2 X3 X4 H， 其中：    X1 為N、S或A； X2 為H或Y； X3 為F或Y；且 X4 為I或M； (SEQ ID NO: 83)； (ii) HCDR2，其包含胺基酸序列： X1 INPX2 X3 GSX4 X5 X6 AQKX7 QG， 其中：    X1 為I或T； X2 為I、N或V； X3 為S或T； X4 為S或T； X5 為S、T或N； X6 為N或Y；且 X7 為F或L； (SEQ ID NO: 84)； (iii) HCDR3，其包含胺基酸序列： X1 X2 X3 DAFDX4 ， 其中：    X1 為D或E； X2 為L或I； X3 為V或L；且 X4 為F或Y； (SEQ ID NO: 85)；及/或 其中VL包含以下中之一者、兩者或全部： (iv) LCDR1，其包含胺基酸序列： X1 ASX2 GX3 SSX4 LX5 ， 其中：    X1 為K或R； X2 為Q或A； X3 為I或V； X4 為A或Y；且 X5 為A或V； (SEQ ID NO: 86)； (v) LCDR2，其包含胺基酸序列： X1 ASX2 X3 X4 X5 ， 其中：    X1 為A、D或K； X2 為N或S； X3 為L或R； X4 為E、Q或A；且 X5 為S或T； (SEQ ID NO: 87)；且 (vi) LCDR3，其包含胺基酸序列： QQX1 X2 X3 X4 X5 X6 ， 其中：    X1 為F或Y； X2 為N或S； X3 為D、N或S； X4 為Y或L； X5 為F或Y；且 X6 為S或T； (SEQ ID NO: 88)。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-1所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 47相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-2所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 43相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 48相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 54相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-3所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 40相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 52相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 56相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-4所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 39相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 51相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 56相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-5所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 48相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-6所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 44相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-7所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 46相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-8所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 49相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-9所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 46相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 57相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-10所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 42相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 49相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 57相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-11所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 50相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 54相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-12所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 49相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-13所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 49相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 55相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-14所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 110相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 49相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 55相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈可變區(VH)，其中該重鏈可變區包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該重鏈可變區包含表 2 中關於VH-15所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 110相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 46相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-1所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 67相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-2所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 63相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 65相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 76相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-3所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 60相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 64相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 79相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-4所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 71相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 75相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-5所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 67相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-6所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 67相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-7所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 67相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-8所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 67相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-9所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 72相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-10所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 58相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 66相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 78相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-11所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 62相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 66相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 77相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-12所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-13所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-14所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-15所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-16所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-17所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-18所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-19所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-20所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-21所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-22所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-23所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-24所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-25所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-26所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 109相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-27所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 109相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 89相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-28所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-29所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈可變區(VL)，其中該輕鏈可變區包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含表 2 中關於VL-30所列之CDR序列中之一者、兩者或全部。在一實施例中，VL包含以下中之一者、兩者或全部：LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；LCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含VH，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 46相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含VL，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該輕鏈可變區包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59或61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 68-70中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 73或74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (i) VH，其包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 41相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 46相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(ii) HCDR3，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 53相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列，及 (ii) VL，其包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 59或61相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 68-70中之任一者之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與單株抗體之LCDR3之胺基酸序列SEQ ID NO: 73或74相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或具有至少85%、90%、95%、99%或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HCDR1；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之HCDR2；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53之HCDR3，及(ii) VL，其包含：包含LCDR1之胺基酸序列SEQ ID NO: 59或61的LCDR1；包含SEQ ID NO: 68-70中之任一者之胺基酸序列的LCDR2；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73或74的LCDR3。
在一實施例中，抗體分子包含：(i) VH，其包含：包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之HCDR1之共同胺基酸序列的HCDR1；包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之HCDR2之共同胺基酸序列的HCDR2；及包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之HCDR3之共同胺基酸序列的HCDR3，及/或(ii) VL，其包含：包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之LCDR1之共同胺基酸序列的LCDR1；包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之LCDR2之共同胺基酸序列的LCDR2；及包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之LCDR3之共同胺基酸序列的LCDR3。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 7至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VH。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH。
在一實施例中，抗體分子包含有包含與SEQ ID NO: 34、36、37或94-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基之胺基酸序列的VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含SEQ ID NO: 34、36、37或94-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含：VH，其包含與SEQ ID NO: 7至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO: 34、36、37或94-96中之任一者至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基的胺基酸序列。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7中之任一者的VH及包含SEQ ID NO: 34、36、37或94-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95之VL。在一實施例中，抗體分子包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96之VL。
在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區，例如本文所描述之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子進一步包含輕鏈恆定區，例如本文所描述之輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區(例如本文所描述之重鏈恆定區)及輕鏈恆定區(例如本文所描述之輕鏈恆定區)。恆定區可為野生型或含有一或多個突變(例如YTE取代)。
在一實施例中，本文所描述之抗體分子具有以下特性中之一或多個(例如2、3、4、5個或全部)：特異性結合於FGF23 (例如人類FGF23)；防止FGF23裂解為例如FGF23a及FGF23b；防止紅血球的基於FGF23之破壞；防止持續紅細胞破壞或溶血；減少發炎；或其任何組合。在一實施例中，抗體分子包含抗體分子ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中之任一者之一或多個(例如2、3、4、5個或全部) CDR、重鏈可變區或輕鏈可變區中之一者或兩者、或重鏈或輕鏈中之一者或兩者。在一實施例中，抗體分子適合用於治療例如如本文所描述之疾病或病症。在一實施例中，疾病或病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。在另一實施例中，抗體分子適合用於治療疾病或病症，例如FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症。
本文所描述之抗體分子可具有若干有利特性。舉例而言，抗體分子可用於有效地治療、預防或診斷與FGF23相關之病症，例如本文所描述之病症，例如FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症。
在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以如下KD '結合於FGF23，例如人類FGF23：約50 nM或更小，例如約20 nM或更小、10 nM或更小、9 nM或更小、8 nM或更小、7 nM或更小、6 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1 nM或更小、0.5 nM或更小、0.2 nM或更小、0.1 nM或更小、0.05 nM或更小、0.02 nM或更小、0.01 nM或更小、0.005 nM或更小、0.002 nM或更小或0.001 nM或更小，例如在0.001 nM與10 nM之間、0.001 nM與5 nM之間、0.001 nM與2 nM之間、0.001 nM與1 nM之間、0.001 nM與0.5 nM之間、0.001 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.1 nM之間、0.001與0.05 nM之間、0.001與0.02 nM之間、0.001與0.005 nM之間、5 nM與10 nM之間、2 nM與10 nM之間、1 nM與10 nM之間、0.5 nM與10 nM之間、0.2 nM與10 nM之間、0.1 nM與10 nM之間、0.05 nM與10 nM之間、0.02 nM與10 nM之間、0.01 nM與10 nM之間、0.005 nM與10 nM之間、0.002與10 nM之間、0.002 nM與5 nM之間、0.005 nM與2 nM之間、0.01 nM與1 nM之間、0.02 nM與0.5 nM之間、0.05 nM與0.2 nM之間、0.001 nM與0.002 nM之間、0.002 nM與0.005 nM之間、0.005 nM與0.01 nM之間、0.01 nM與0.02 nM之間、0.02 nM與0.05 nM之間、0.05 nM與0.1 nM之間、0.1 nM與0.2 nM之間、0.2 nM與0.5 nM之間、0.5 nM與1 nM之間、1 nM與2 nM之間、2 nM與5 nM之間或5 nM與10 nM之間。
在一實施例中，抗體分子以低於1×10-4 、5×10-5 或1×10-5 s-1 之Koff 結合於FGF23。在一實施例中，抗體分子以高於1×104 、5×104 、1×105 或5×105 M-1 s-1 之Kon 結合於FGF23。
在一實施例中，抗體分子以高親和力，例如以如下EFGF230 結合於FGF23，例如人類FGF23：約2 µg/ml或更小，例如約1 µg/ml或更小、0.9 µg/ml或更小、0.8 µg/ml或更小、0.7 µg/ml或更小、0.6 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.4 µg/ml或更小、0.3 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.09 µg/ml或更小、0.08 µg/ml或更小、0.07 µg/ml或更小、0.06 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.04 µg/ml或更小、0.03 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小、0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與2 µg/ml之間，例如在.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.002 µg/ml與1 µg/ml之間、0.005 µg/ml與1 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.02 µg/ml與1 µg/ml之間、0.05 µg/ml與1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與1 µg/ml之間、0.2 µg/ml與1 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.1 µg/ml之間或0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間，例如如藉由本文所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子例如以如下IC50 降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23 (例如人類FGF23)之一或多種生物活性：約50 µg/ml或更小，例如約20 µg/ml或更小、10 µg/ml或更小、9 µg/ml或更小、8 µg/ml或更小、7 µg/ml或更小、6 µg/ml或更小、5 µg/ml或更小、4 µg/ml或更小、3 µg/ml或更小、2 µg/ml或更小、1 µg/ml或更小、0.5 µg/ml或更小、0.2 µg/ml或更小、0.1 µg/ml或更小、0.05 µg/ml或更小、0.02 µg/ml或更小、0.01 µg/ml或更小、0.005 µg/ml或更小、0.002 µg/ml或更小或0.001 µg/ml或更小，例如在0.001 µg/ml與10 µg/ml之間、0.001 µg/ml與5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與1 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.001與0.05 µg/ml之間、0.001與0.02 µg/ml之間、0.001與0.005 µg/ml之間、5 µg/ml與10 µg/ml之間、2 µg/ml與10 µg/ml之間、1 µg/ml與10 µg/ml之間、0.5 µg/ml與10 µg/ml之間、0.2 µg/ml與10 µg/ml之間、0.1 µg/ml與10 µg/ml之間、0.05 µg/ml與10 µg/ml之間、0.02 µg/ml與10 µg/ml之間、0.01 µg/ml與10 µg/ml之間、0.005 µg/ml與10 µg/ml之間、0.002與10 µg/ml之間、0.002 µg/ml與5 µg/ml之間、0.005 µg/ml與2 µg/ml之間、0.01 µg/ml與1 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.001 µg/ml與0.002 µg/ml之間、0.002 µg/ml與0.005 µg/ml之間、0.005 µg/ml與0.01 µg/ml之間、0.01 µg/ml與0.02 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.05 µg/ml之間、0.05 µg/ml與0.1 µg/ml之間、0.1 µg/ml與0.2 µg/ml之間、0.2 µg/ml與0.5 µg/ml之間、0.5 µg/ml與1 µg/ml之間、1 µg/ml與2 µg/ml之間、2 µg/ml與5 µg/ml之間或5 µg/ml與10 µg/ml之間，例如如藉由本文所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子結合於FGF23上之線性或構形抗原決定基。在一實施例中，抗體分子結合於在人類FGF23與小鼠FGF23之間守恆的抗原決定基。在一實施例中，抗體分子結合或實質上結合於FGF23上與第二抗體分子(例如表 1 中所描述之單株抗體)相同、類似或重疊之抗原決定基。在一實施例中，抗體分子與第二抗體分子(例如表 1 中所描述之單株抗體)競爭結合於FGF23。在一實施例中，抗原決定基為構形抗原決定基。
在一實施例中，LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。
動物模型  可例如使用多種動物模型活體內評估本文所描述之抗體分子。舉例而言，動物模型可用於測試本文所描述之抗體分子在抑制FGF23裂解及/或治療或預防本文所描述之病症(例如FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症)方面的藥物動力學及/或藥效學特性。動物模型亦可用於例如研究副作用、現場量測抗體分子之濃度、證實FGF23功能與FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之間的相關性。
可用於評估本文所描述之抗體分子的用於FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之例示性動物模型包括(但不限於)例如經人類FGF23復原的FGF23缺乏型小鼠。
用於本文所描述之其他病症之例示性動物模型亦為此項技術中已知。可用於評估本文所描述之抗體分子之例示性動物類型包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及猴。
醫藥組合物及套組  在一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所描述之抗體分子(例如本文所描述之人類化抗體分子)。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。在一實施例中，醫藥組合物中之小於約5%，例如小於約4%、3%、2%或1%之抗體分子以聚集體形式存在。在其他實施例中，醫藥組合物中之至少約95%，例如至少約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.8%或更多的抗體分子以單體形式存在。在一實施例中，藉由層析，例如高效尺寸排阻層析(HP-SEC)來測定聚集體或單體之量。
本文中所闡述之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適合的形式視所欲投與模式及治療應用而定。典型的適合組合物呈可注射或可輸注溶液形式。一種適合的投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一實施例中，藉由靜脈內輸注或注射來投與抗體分子。在一實施例中，藉由肌肉內或皮下注射來投與抗體。
如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與以外的投與模式，通常為注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物在製造及儲存條件下通常應無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。可藉由視需要將所需量之活性化合物(亦即，抗體或抗體部分)與以上所列舉成分之一者或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何額外所要成分的粉劑。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
本文所描述之抗體分子可藉由多種方法投與。此項技術中已知若干種方法，且在許多治療性、預防性或診斷性應用中，適當投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，可以小於10 mg/min，較佳小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，較佳約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 且更佳約10 mg/m2 之劑量。如熟習此項技術者應瞭解，投與途徑及/或模式將視所要結果而變化。在一實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或通常為熟習此項技術者已知的。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
在一實施例中，抗體分子可經口投與，例如與惰性稀釋劑或可吸收的可食用載劑一起經口投與。抗體分子(及視需要之其他成分)亦可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓製成錠劑，或直接併入個體之膳食中。經口治療性投與時，可將抗體分子與賦形劑合併且以可吸收性錠劑、頰內錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似形式使用。為藉由除非經腸投與以外之形式投與抗體分子，可能需要用防止化合物不活化之物質包覆化合物或將化合物與防止其不活化之物質共投與。治療性、預防性或診斷性組合物亦可用醫學裝置投與，且此項技術中已知若干種此類醫學裝置。
調整給藥方案以提供所要反應(例如治療性、預防性或診斷性反應)。舉例而言，可投與單一大丸劑，可隨時間投與若干分次劑量，或可如治療情形之緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。就投與容易性及劑量均一性而言，以單位劑型調配非經腸組合物為尤其有利的。如本文所用之單位劑型係指適合作為單個劑量用於待治療之個體的實體離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所要治療作用的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指示且直接取決於：(a)抗體分子之獨特特徵及所欲達成之特定治療、預防或診斷作用，及(b)用於治療個體之過敏性之此類抗體分子之混配技術中之固有限制。
抗體分子之治療、預防或診斷有效量之例示性、非限制性範圍為每公斤個體體重約0.1至50 mg，例如約0.1至30 mg/kg，例如約1至30、1至15、1至10、1至5、5至10或1至3 mg/kg，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50 mg/kg。可以小於10 mg/min，例如小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，例如約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 ，例如約10 mg/m2 之劑量。應注意，劑量值可隨待緩解之病況的類型及嚴重度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
本文中之醫藥組合物可包括「治療有效量」、「預防有效量」或「診斷有效量」之本文所描述之抗體分子。
「治療有效量」係指以所需劑量及時間段有效達成所要治療結果之量。抗體分子之治療有效量可視諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重以及抗體或抗體部分引發個體之所要反應之能力的因素而變化。治療有效量亦為抗體分子之治療有益作用超過任何毒性或有害作用之量。相對於未經治療之個體，「治療有效劑量」通常將可量測參數抑制至少約20%，例如至少約40%、至少約60%或至少約80%。可量測參數可為例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手部及腳部腫脹(水腫)或高血壓。可在預測治療或預防IgA腎病變之功效的動物模型系統中評估抗體分子抑制可量測參數之能力。或者，可藉由檢查抗體分子抑制FGF23裂解之能力，例如藉由活體外分析，例如藉由量測FGF23b含量來評估組合物之此特性。
「預防有效量」係指在所需劑量及時間段有效達成所要預防結果的量。通常，由於預防性劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，因此預防有效量將小於治療有效量。
「診斷有效量」係指在所需劑量及時間段有效達成所要診斷結果之量。通常，診斷有效量為可活體外、離體或活體內診斷病症(例如本文所描述之病症，例如IgA腎病變)之量。
包含本文所描述之抗體分子之套組亦屬於本發明。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書；其他試劑，例如標記、治療劑或適用於使抗體分子與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之試劑，或放射防護組合物；製備用於投與之抗體分子之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投與之裝置或其他材料。
核酸  本發明之特徵亦在於包含核苷酸序列之核酸，該等核苷酸序列編碼抗體分子(例如抗體分子之重鏈及輕鏈可變區以及CDR)，如本文所描述。
舉例而言，本發明之特徵在於第一及第二核酸，其分別編碼選自本文所揭示之抗體分子(例如表 1 之抗體分子)中之一或多者之抗體分子或抗體分子之一部分(例如表 1 之可變區)的重鏈及輕鏈可變區。核酸可包含編碼本文中之表格中之任一個胺基酸序列之核苷酸序列，或與其基本上一致之序列(例如，與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致或與本文中之表格中所示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在一實施例中，核酸可包含編碼來自重鏈可變區(其具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列)之至少一個、兩個或三個CDR之核苷酸序列，或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保守性取代之序列)。在一實施例中，核酸可包含編碼來自輕鏈可變區(其具有如本文中之表格中所闡述的胺基酸序列)之至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列，或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保守性取代之序列)。在一實施例中，核酸可包含編碼來自重鏈及輕鏈可變區(其具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列)之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR之核苷酸序列，或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保守性取代之序列)。
在一個實施例中，核酸可包含編碼來自重鏈可變區(其具有如表 5 中所闡述之核苷酸序列)之至少一個、兩個或三個CDR之核苷酸序列、與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中，核酸可包含編碼來自輕鏈可變區(其具有如表 5 中所闡述之核苷酸序列)之至少一個、兩個或三個CDR之核苷酸序列，或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中，核酸可包含編碼來自重鏈及輕鏈可變區(其具有如表 5 中所闡述之核苷酸序列)之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR之核苷酸序列，或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。
在一實施例中，核酸包含如表 5 中所闡述之核苷酸序列或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一實施例中，核酸包含如表 5 中所闡述之核苷酸序列或與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)的一部分。該部分可編碼例如可變區(例如VH或VL)；一個、兩個或三個或更多個CDR；或一個、兩個、三個或四個或更多個構架區。
本文所揭示之核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可進一步在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而修飾。核酸可為重組聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式連接至另一聚核苷酸。
在一態樣中，本申請案之特徵在於含有本文所描述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或各別載體中，該單一載體或各別載體存在於同一宿主細胞或各別宿主細胞中，如下文更詳細描述。
載體  本文進一步提供載體，其包含編碼本文所描述之抗體分子之核苷酸序列。
在一實施例中，載體包含核苷酸，其編碼本文所描述(例如如表 1 中所描述)之抗體分子。在另一實施例中，載體包含本文例如的表 5 中所描述之核苷酸序列。載體包括(但不限於)病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可採用多種載體系統。舉例而言，一種載體利用來源於動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘瘡病毒、桿狀病毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一種載體利用來源於RNA病毒(諸如勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flaviviruses))之RNA元件。
另外，可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記物可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記基因可直接連接至待表現之DNA序列，或藉由共轉化來引入相同細胞。mRNA之最佳合成亦可能需要其他元件。此等元件可包括剪接信號以及轉錄啟動子、強化子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一經製備，即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。為此，可採用多種技術，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合的情況下，細胞生長於培養基中且根據適當活性進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，視所採用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞而改變或最佳化。
細胞  本發明亦提供細胞(例如宿主細胞)，其包含編碼如本文所描述之抗體分子之核酸。舉例而言，宿主細胞可包含具有表 5 中所描述之核苷酸序列、與其基本上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交之序列)的核酸分子，或該等核酸中之一者之一部分。另外，宿主細胞可包含編碼表 1 之胺基酸序列、與其基本上同源之序列(例如與其至少約80%、85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列)或該等序列中之一者之一部分的核酸分子。
在一實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼本文所描述之抗體分子之核酸。
在一實施例中，使用表現卡匣對宿主細胞進行基因工程改造。片語「表現卡匣」係指能夠影響與核苷酸序列相容之宿主中之基因之表現的核苷酸序列。此類卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架及終止信號。亦可使用達成表現所需或有助於達成表現的額外因子，諸如誘導型啟動子。
本發明亦提供包含本文所描述之載體的宿主細胞。
細胞可為(但不限於)真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合之真核細胞包括(但不限於) Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合的昆蟲細胞包括(但不限於) Sf9細胞。在一實施例中，細胞(例如宿主細胞)為經分離細胞。
抗體分子之用途  本文所揭示之抗體分子以及本文所揭示之醫藥組合物具有活體外、離體及活體內治療、預防及/或診斷效用。
在一實施例中，抗體分子降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23之一或多種生物活性(例如FGF23之裂解)。舉例而言，此等抗體分子可活體外或離體投與培養物中之細胞或投與個體(例如人類個體，例如活體內)，以降低(例如抑制、阻斷或中和) FGF23之一或多種生物活性。在一實施例中，抗體分子抑制或實質上抑制FGF23 (例如人類FGF23)之裂解而例如形成FGF23a及FGF23b。因此，在一態樣中，本發明提供一種治療、預防或診斷個體之病症(例如本文所描述之病症，例如IgA腎病變)之方法，其包含向個體投與本文所描述之抗體分子，使得病症得到治療、預防或診斷。舉例而言，本發明提供一種方法，其包含使本文所描述之抗體分子與培養物中之細胞例如活體外或離體接觸，或向個體例如活體內投與本文所描述之抗體分子，以治療、預防或診斷病症，例如與FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)相關之病症。
如本文所用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一實施例中，個體為人類個體，例如患有FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)或具有患上FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之風險的人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一實施例中，該個體為人類。本文所描述之方法及組合物適合於治療人類患者之FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症。患有FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之患者包括罹患FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症，但(至少暫時)無症狀之患者；展現FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)之症狀之患者；或患有與FGF23相關病症(例如本文所描述之FGF23相關病症)有關或相關之病症之患者。
在一實施例中，個體患有X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)或處於患上XLH之風險下。在一實施例中，針對XLH對個體進行治療。在一實施例中，個體患有體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)或處於患上ARHR之風險下。在一實施例中，針對ARHR (例如ARHR1或ARHR2)對個體進行治療。在一實施例中，個體患有體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)或處於患上ADHR之風險下。在一實施例中，針對ADHR對個體進行治療。在一實施例中，個體患有骨顱發育不良或處於患上骨顱發育不良之風險下。在一實施例中，針對骨顱發育不良對個體進行治療。在一實施例中，個體患有詹森型幹骺端軟骨發育不良或處於患上詹森型幹骺端軟骨發育不良之風險下。在一實施例中，針對詹森型幹骺端軟骨發育不良對個體進行治療。在一實施例中，個體患有伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症或處於患上該低磷酸鹽血症之風險下。在一實施例中，針對伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症對個體進行治療。在一實施例中，個體患有馬科恩-亞百特氏症候群或處於患上馬科恩-亞百特氏症候群之風險下。在一實施例中，針對馬科恩-亞百特氏症候群對個體進行治療。在一實施例中，個體患有表皮母斑症候群(ENS)或處於患上ENS之風險下。在一實施例中，針對ENS對個體進行治療。在一實施例中，個體患有腫瘤誘發之軟骨病(TIO)或處於患上TIO之風險下。在一實施例中，針對TIO對個體進行治療。
治療或預防病症之方法  本文所描述之抗體分子可用於治療或預防FGF23相關病症或其症狀。
在一實施例中，病症與FGF23含量異常相關。在一實施例中，使用抗體分子治療患有本文所描述之病症或處於罹患本文所描述之病症之風險下的個體。
例示性FGF23相關病症包括(但不限於)例如伴隨骨骼異常之低磷酸鹽血性病症(例如遺傳低磷酸鹽血性病症)，例如X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一實施例中，該病症為X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)。在一實施例中，該病症為體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)。在一實施例中，該病症為體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)。在一實施例中，該病症為骨顱發育不良。在一實施例中，該病症為詹森型幹骺端軟骨發育不良。在一實施例中，該病症為伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症。在一實施例中，病症為馬科恩-亞百特氏症候群。在一實施例中，該病症為表皮母斑症候群(ENS)。在一實施例中，該病症為腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
在一些實施例中，FGF23相關病症為X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)，亦稱為X性聯低磷酸鹽血症或X性聯抗維生素D佝僂病。XLH為與PHEX蛋白活性降低相關的X性聯顯性遺傳佝僂病形式，其一般無法藉由補充維生素D來解決。XLH會引起例如骨變形、疼痛、身材矮小、O型腿、聽覺損失及/或骨關節炎。PHEX蛋白係由PHEX 基因編碼，該基因位於人類X染色體上位置Xp22.2-p22.1處。已知PHEX蛋白下調FGF23活性；因而，PHEX活性之降低(例如藉由改變PHEX胺基酸序列或妨礙PHEX表現之突變)會導致FGF23之過度活化。在某些實施例中，用本文所描述之抗體分子治療患有XLH之個體可降低FGF23活性，從而例如抵抗由PHEX功能損失誘導的FGF23之過度活化。
通常以在患者之系統中保持治療有效量之抗體分子的頻率投與本文所描述之抗體分子，直至患者恢復為止。舉例而言，可以達成足以使至少約1、2、5、10、20、30或40個抗體分子結合各FGF23分子之血清濃度的頻率投與抗體分子。在一實施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次、每1、2、3、4、5或6週一次或每1、2、3、4、5或6個月一次投與抗體分子。
投與各種抗體分子之方法在此項技術中已知且描述於下文中。所使用之抗體分子之適合劑量將視個體之年齡及體重以及所使用之特定藥物而定。
在一實施例中，向個體(例如人類個體)靜脈內投與抗體分子。在一實施例中，以如下劑量向個體投與抗體分子：在0.1 mg/kg與50 mg/kg之間，例如在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、1 mg/kg與2 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、1 mg/kg與3 mg/kg之間、1 mg/kg與2.5 mg/kg或1 mg/kg與5 mg/kg之間。在一實施例中，以如下固定劑量向個體投與抗體分子：在10 mg與1000 mg之間，例如在10 mg與500 mg之間、10 mg與250 mg之間、10 mg與150 mg之間、10 mg與100 mg之間、10 mg與50 mg之間、250 mg與500 mg之間、150 mg與500 mg之間、100 mg與500 mg之間、50 mg與500 mg之間、25 mg與250 mg之間、50 mg與150 mg之間、50 mg與100 mg之間、100 mg與150 mg之間、100 mg與200 mg或150 mg與250 mg之間。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每八週一次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與抗體分子。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次或每四週一次投與0.5 mg/kg至3 mg/kg或50 mg至150 mg之抗體分子。
抗體分子可單獨或與第二藥劑(例如細菌性藥劑、毒素或蛋白質，例如第二抗FGF23抗體分子)結合使用。此方法包括：向需要此類治療之個體投與單獨的或與第二藥劑結合之抗體分子。抗體分子可用於遞送多種治療劑(例如毒素)或其混合物。
組合療法  抗體分子可與其他療法組合使用。舉例而言，組合療法可包括與一或多種額外治療劑(例如本文所描述之一或多種額外治療劑)共調配及/或共投與之抗體分子。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式(例如本文所描述之其他治療性治療模式)組合投與。此類組合療法可有利地利用較低之治療劑投與劑量，從而避免與各種單一療法相關之可能毒性或併發症。
如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之前或在個體罹患病症過程期間將兩種(或更多種)不同治療遞送至個體。在一實施例中，預防性遞送兩種或更多種治療，例如在個體患上病症或診斷患有病症之前遞送。在另一實施例中，在個體罹患或診斷患有病症之後遞送兩種或更多種治療。在一實施例中，一種治療之遞送在第二治療之遞送開始時仍在進行，使得存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「併行遞送」。在其他實施例中，一種治療之遞送在另一治療之遞送開始之前結束。在任一種情況之實施例中，治療由於組合投與而更有效。舉例而言，相較於在不存在第一治療之情況下投與第二治療可見，第二治療變得更加有效，例如較少第二治療即可見等效作用或第二治療更大程度地減輕症狀；或關於第一治療，可見類似情況。在一實施例中，遞送實現症狀或其他與病症相關之參數之降低大於在不存在一種治療之情況下遞送另一種治療時所觀測到的結果。兩種治療之作用可部分加合，完全加合或大於加合。傳遞可使得所遞送之第一治療之作用在遞送第二治療時仍可偵測。
在一實施例中，額外藥劑為第二抗體分子，例如與第一抗體分子不同之抗體分子。可組合使用之例示性抗體分子包括(但不限於)表 1 中所列之抗體分子之任何組合。
在一實施例中，抗體分子與第二療法組合投與以治療或預防FGF23相關病症，例如本文所描述之FGF23相關病症。
本文中之「治療或預防病症之方法」章節中亦描述可與本文所描述之抗體分子或組合物組合使用以治療或預防其他病症之例示性療法。
診斷方法  在一些態樣中，本發明提供一種用於在活體外(例如在生物樣本，諸如活體組織切片或血液樣本中)或活體內(例如個體之活體內成像)偵測FGF23 (例如人類FGF23)之存在的診斷方法。該方法包括：(i)使樣本與本文所描述之抗體分子接觸，或向個體投與抗體分子；(視情況存在之)(ii)使參考樣本(例如對照樣本(例如對照生物樣本，諸如活體組織切片或血液樣本))或對照個體與本文所描述之抗體分子接觸；及(iii)偵測抗體分子與樣本或個體中之FGF23之間或與對照樣本或個體之間的複合物形成，其中樣本或個體中之複合物形成相對於對照樣本或個體出現的變化(例如統計顯著變化)指示樣本中存在FGF23。抗體分子可直接或間接地用可偵測物質標記以有助於偵測結合或未結合抗體。適合的可偵測物質包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質及放射性物質，如上文所描述及下文更詳細地描述。
術語「樣本」在指代用於偵測多肽(例如FGF23)或編碼該多肽之核酸的樣本時包括(但不限於)細胞、細胞溶解物、蛋白質或細胞之膜提取物、諸如血液之體液或諸如活體組織切片之組織樣本。
可藉由量測或觀察結合於FGF23之抗體分子或未結合之抗體分子來偵測抗體分子與FGF23之間的複合物形成。可使用任何適合的偵測分析，且習知偵測分析包括酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或組織免疫組織化學。作為標記抗體分子的替代方案，可藉由競爭免疫分析、利用經可偵測物質標記之標準物及未標記之抗體分子來分析樣本中的FGF23之存在。在此分析中，合併生物樣本、經標記之標準物及抗體分子且測定結合於未標記結合分子的經標記標準物之量。樣本中FGF23之量與結合至抗體分子的經標記標準物之量成反比。
本文所描述之抗體分子可用於診斷可藉由本文所描述之抗體分子治療或預防之病症。本文所描述之偵測或診斷方法可與本文所描述之其他方法組合使用以治療或預防本文所描述之病症。
本發明亦包括以下編號段落中之任一者： 1.     一種能夠結合於FGF23之經分離抗體分子，其包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 48及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (b) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (c) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (d) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 57；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (e) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 50及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 54；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (f) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 89； (g) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 55；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (h) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (i) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 68及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (j) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (k) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (l) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73；或 (m) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73。 2.     一種能夠結合於FGF23之經分離抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含SEQ ID NO: 39-43或110中之任一者之HCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 44-52中之任一者之HCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 53-57中之任一者之HCDR3胺基酸序列；且該VL包含SEQ ID NO: 58-63及109中之任一者之LCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 64-72中之任一者之LCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 73-89中之任一者之LCDR3胺基酸序列。 3.     如段落1或2之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VH。 4.     如段落3之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH。 5.     如段落1至4中任一者之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VL。 6.     如段落5之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。 7.     如段落1之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VH，及包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VL。 8.     如段落7之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。 9.     如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。 10.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。 11.    如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。 12.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。 13.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。 14.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之VL。 15.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之VL。 16.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL。 17.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VL。 18.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VL。 19.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94之VL。 20.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95之VL。 21.   如段落1至8中任一者之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96之VL。 22.   如前述段落中任一者之抗體分子，其包含抗原結合片段。 23.   如段落22之抗體分子，其中該抗原結合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。 24.   如前述段落中任一者之抗體分子，其包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。 25.   如前述段落中任一者之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或兩種或更多種同型(例如IgG2及IgG4)之嵌合體之重鏈恆定區的重鏈恆定區，及選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。 26.   如前述段落中任一者之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG4或IgG2及IgG4之嵌合體(例如「IgG2/4」)之重鏈恆定區的重鏈恆定區，且視情況，其中該重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2及/或CH3區中之一或多個胺基酸修飾(例如IgG1-YTE、IgG4-YTE或IgG2/4-YTE)。 27.   如前述段落中任一者之抗體分子，其包含Fc區。 28.   如前述段落中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為人類化抗體分子。 29.   如前述段落中任一者之抗體分子，其中該抗體分子為單株抗體分子。 30.   如前述段落中任一者之抗體分子，其中該抗體分子為合成抗體分子。 31.   如前述段落中任一者之抗體分子，其中該抗體分子為為單特異性抗體分子。 32.   如前述段落中任一者之抗體分子，其中該FGF23為人類FGF23。 33.   如前述段落中任一者之抗體分子，其例如如藉由ELISA所測定以小於0.04 µg/ml (例如小於約0.04、0.03、0.029、0.028、0.027、0.026、0.025、0.024、0.023、0.022或0.021 µg/ml)之EC50 結合於人類FGF23。 34.   如前述段落中任一者之抗體分子，其例如如藉由ELISA所測定以在0.01 µg/ml與0.04 µg/ml之間(例如0.02 µg/ml與0.04 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.03 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.025 µg/ml之間或0.025 µg/ml與0.03 µg/ml之間)的EC50 結合於人類FGF23。 35.   如前述段落中任一者之抗體分子，其例如如藉由基於細胞之分析所測定以小於10 µg/ml (例如小於約10、9、8、7、6、5、4、3、2.8、2.5、2、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1 µg/ml)之IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。 36.   如前述段落中任一者之抗體分子，其如藉由基於細胞之分析所測定以在0.1 µg/ml與3 µg/ml之間(例如0.1 µg/ml與0.3 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.6 µg/ml與1 µg/ml之間、1 µg/ml與2 µg/ml之間或2 µg/ml與3 µg/ml之間)的IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。 37.   如前述段落中任一者之抗體分子，其結合於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82之人類FGF23。 38.   如前述段落中任一者之抗體分子，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。 39.   一種能夠結合於FGF23之抗體分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2及HCDR3之VH及包含LCDR1、LCDR2及LCDR3之VL，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。 40.   一種抗體分子，其與如前述段落中任一者之抗體分子競爭結合於FGF23。 41.   一種抗體分子，其結合於與由如前述段落中任一者之抗體分子所識別之抗原決定基相同或重疊之抗原決定基。 42.   一種醫藥組合物，其包含如前述段落中任一者之經分離抗體分子及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。 43.   一種經分離核酸，其編碼如段落1至41中任一者之抗體分子之VH、VL或其兩者。 44.   如段落36之經分離核酸，其中該核酸包含： (a)核酸序列SEQ ID NO: 111及/或核酸序列SEQ ID NO: 112； (b)核酸序列SEQ ID NO: 97及/或核酸序列SEQ ID NO: 98； (c)核酸序列SEQ ID NO: 99及/或核酸序列SEQ ID NO: 100； (d)核酸序列SEQ ID NO: 101及/或核酸序列SEQ ID NO: 102； (e)核酸序列SEQ ID NO: 103及/或核酸序列SEQ ID NO: 104； (f)核酸序列SEQ ID NO: 105及/或核酸序列SEQ ID NO: 106； (g)核酸序列SEQ ID NO: 107及/或核酸序列SEQ ID NO: 108； (h)核酸序列SEQ ID NO: 113及/或核酸序列SEQ ID NO: 114； (i)核酸序列SEQ ID NO: 115及/或核酸序列SEQ ID NO: 116； (j)核酸序列SEQ ID NO: 117及/或核酸序列SEQ ID NO: 118； (k)核酸序列SEQ ID NO: 119及/或核酸序列SEQ ID NO: 120； (l)核酸序列SEQ ID NO: 121及/或核酸序列SEQ ID NO: 122；或 (m)核酸序列SEQ ID NO: 123及/或核酸序列SEQ ID NO: 124。 45.   一種表現載體，其包含如段落43或44之核酸。 46.   一種宿主細胞，其包含如段落43或44之核酸或如段落45之載體。 47.   一種產生抗體分子之方法，其包含在適合於基因表現之條件下培養如段落46之宿主細胞。 48.   一種抑制FGF23之方法，其包含使FGF23與如段落1至41中任一者之抗體分子或如段落42之醫藥組合物接觸。 49.   如段落48之方法，其中該接觸步驟係活體外、離體或活體內進行。 50.   一種治療病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如段落1至41中任一者之抗體分子或如段落42之醫藥組合物。 51.   如段落50之方法，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。 52.   如段落50或51之方法，其中以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向該個體投與該抗體分子。 53.   如段落50至52中任一者之方法，其進一步包含投與第二治療劑或儀器治療。 54.   如段落53之方法，其中在投與該抗體分子之前、期間或之後投與該第二治療劑或儀器治療。 55.   一種預防病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如段落1至41中任一者之抗體分子或如段落42之醫藥組合物。 56.   如段落55之方法，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。 57.   一種偵測FGF23之方法，其包含(i)使樣本或個體與如段落1至41中任一者之抗體分子在允許發生該抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測該抗體分子與該樣本或個體之間的複合物形成。 58.   如段落58之方法，其進一步包含使參考樣本或個體與如段落1至41中任一者之抗體分子在允許發生該抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測該抗體分子與該樣本或個體之間的複合物形成。 59.   如段落1至41中任一者之抗體分子或如段落42之醫藥組合物，其係用於治療個體之病症。 60.   如段落59所使用之抗體分子或醫藥組合物，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。 61.   一種如段落1至41中任一者之抗體分子或如段落42之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療個體之病症的藥物。 62.   如段落61之用途，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
實例  實例1：抗FGF23抗體之分析性表徵  使用分析性尺寸排阻層析(SEC)來表徵單株抗FGF23抗體ExA11、ExA35、ExA28、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5之單體狀態及高階狀態。用於分析性SEC之管柱為粒度3 μm之Agilent BioMab SEC管柱(4.6×50 mm)。用於SEC分析之移動相為1×PBS pH 7.4。如圖1中所示，發現所有單株抗FGF23抗體處於單體狀態。
實例2：藉由抗FGF23抗體中和FGF23信號傳導  在此實例中，顯示一系列抗FGF23抗體在基於細胞之分析中抑制FGF23介導之信號傳導。在存在重組小鼠克洛素(klotho)及肝素之情況下，重組人類FGF-23以劑量依賴方式刺激NIH-3T3小鼠胚胎纖維母細胞細胞株中之增殖。在此等條件下，藉由增加抗FGF23抗體之濃度來中和由重組人類FGF-23引發之增殖。半數最大抑制濃度(IC50)為抗體抑制FGF23信號傳導之效力之量度。與參考FGF23抗體一起，測試一系列經工程改造之抗FGF23抗體(ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)之效力。此等抗體以0.01至0.03 μg/mL之間的EC50值結合至人類FGF23 (圖 2A 至圖 2B) 。如圖 3A 至圖 3B 中所示，抗體ExA11、ExA28、ExA35、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1及Exc23.3顯示與參考FGF23抗體相當之功效，而ExA43未顯示對FGF23信號傳導之中和。中和極易受影響，此係因為抗體之抑制潛能與抗體與FGF23蛋白之親和力密切相關。抗FGF23抗體之IC50值在0.3至0.6 μg/mL之間變化。
以引用之方式併入  本文提及之所有公開案、專利及寄存編號以全文引用的方式併入本文中，如同各個別公開案或專利特別且個別地指定為以引用之方式併入一般。
等效物  雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書具說明性而非限制性。熟習此項技術者在審閱本說明書及下文申請專利範圍後，將顯而易知本發明之諸多變化形式。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書以及此類變化形式應參照申請專利範圍判定。
圖 1 為一系列曲線圖，其展示例示性抗FGF23單株抗體ExA11、ExA35、ExA28、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4及Exc23.5的分析性尺寸排阻層析(SEC)軌跡。圖 2A 至圖 2B 為一系列曲線圖，其展示例示性抗FGF23抗體與人類FGF23之ELISA結合。(A)例示性抗FGF23抗體Exa11、Exa28、Exa35、Exa43、Exa60、Exc17、Exc50及參考抗FGF23抗體(+對照)與人類FGF23之ELISA結合。(B)例示性抗FGF23抗體Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4、Exc23.5及參考抗FGF23抗體(+對照)與人類FGF23之ELISA結合。圖 3A 至圖 3B 為一系列曲線圖，其展示例示性抗FGF23抗體對FGF23信號傳導之活體外中和。(A)例示性抗FGF23抗體Exa11、Exa28、Exa35、Exa43、Exa60、Exc17、Exc50及參考抗FGF23抗體對照對FGF23信號傳導之活體外中和。(B)例示性抗FGF23抗體Exc23.1、Exc23.3、參考抗FGF23抗體(陽性對照)及同型對照(陰性對照)對FGF23信號傳導之活體外中和。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080

Claims (61)

  1. 一種能夠結合於FGF23之經分離抗體分子，其包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 48及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (b) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (c) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (d) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 57；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (e) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 50及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 54；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 67及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (f) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 89； (g) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 49及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 55；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (h) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (i) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 68及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (j) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 69及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73； (k) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 74； (l) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 61、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73；或 (m) VH，其包含HCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 41、HCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 46及HCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 53；及輕鏈可變區(VL)，其包含LCDR1胺基酸序列SEQ ID NO: 59、LCDR2胺基酸序列SEQ ID NO: 70及LCDR3胺基酸序列SEQ ID NO: 73。
  2. 一種能夠結合於FGF23之經分離抗體分子，其包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含SEQ ID NO: 39-43或110中之任一者之HCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 44-52中之任一者之HCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 53-57中之任一者之HCDR3胺基酸序列；且該VL包含SEQ ID NO: 58-63及109中之任一者之LCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 64-72中之任一者之LCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 73-89中之任一者之LCDR3胺基酸序列。
  3. 如請求項1或2之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VH。
  4. 如請求項3之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VL。
  6. 如請求項5之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
  7. 如請求項1之抗體分子，其包含有包含與SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VH，及包含與SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者至少85%、90%或95%一致之胺基酸序列的VL。
  8. 如請求項7之抗體分子，其包含有包含SEQ ID NO: 1-13、90或91中之任一者之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 14-38或92-96中之任一者之胺基酸序列的VL。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。
  10. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。
  11. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。
  12. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VL。
  13. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。
  14. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之VL。
  15. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之VL。
  16. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之VL。
  17. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之VL。
  18. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之VL。
  19. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94之VL。
  20. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95之VL。
  21. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96之VL。
  22. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其包含抗原結合片段。
  23. 如請求項22之抗體分子，其中該抗原結合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。
  24. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
  25. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或兩種或更多種同型(例如IgG2及IgG4)之嵌合體之重鏈恆定區的重鏈恆定區，及選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
  26. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG4或IgG2及IgG4之嵌合體(例如「IgG2/4」)之重鏈恆定區的重鏈恆定區，且視情況，其中該重鏈恆定區包含鉸鏈、CH2及/或CH3區中之一或多個胺基酸修飾(例如IgG1-YTE、IgG4-YTE或IgG2/4-YTE)。
  27. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其包含Fc區。
  28. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為人類化抗體分子。
  29. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為單株抗體分子。
  30. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為合成抗體分子。
  31. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為單特異性抗體分子。
  32. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中該FGF23為人類FGF23。
  33. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其例如如藉由ELISA所測定以小於0.04 µg/ml (例如小於約0.04、0.03、0.029、0.028、0.027、0.026、0.025、0.024、0.023、0.022或0.021 µg/ml)之EC50 結合於人類FGF23。
  34. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其例如如藉由ELISA所測定以在0.01 µg/ml與0.04 µg/ml之間(例如0.02 µg/ml與0.04 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.03 µg/ml之間、0.02 µg/ml與0.025 µg/ml之間或0.025 µg/ml與0.03 µg/ml之間)的EC50 結合於人類FGF23。
  35. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其例如如藉由基於細胞之分析所測定以小於10 µg/ml (例如小於約10、9、8、7、6、5、4、3、2.8、2.5、2、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1 µg/ml)之IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。
  36. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其如藉由基於細胞之分析所測定以在0.1 µg/ml與3 µg/ml之間(例如0.1 µg/ml與0.3 µg/ml之間、0.3 µg/ml與0.6 µg/ml之間、0.6 µg/ml與1 µg/ml之間、1 µg/ml與2 µg/ml之間或2 µg/ml與3 µg/ml之間)的IC50 抑制細胞增殖，例如如實例2中所描述。
  37. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其結合於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82之人類FGF23。
  38. 如前述請求項中任一項之抗體分子，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1及HCDR2分別屬於Chothia CDR典型類別2、1、3、1及3。
  39. 一種抗體分子，其與如前述請求項中任一項之抗體分子競爭結合於FGF23。
  40. 一種抗體分子，其結合於與由如前述請求項中任一項之抗體分子所識別之抗原決定基相同或重疊之抗原決定基。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之經分離抗體分子及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。
  42. 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至40中任一項之抗體分子之VH、VL或其兩者。
  43. 如請求項42之經分離核酸，其中該核酸包含： (a)核酸序列SEQ ID NO: 111及/或核酸序列SEQ ID NO: 112； (b)核酸序列SEQ ID NO: 97及/或核酸序列SEQ ID NO: 98； (c)核酸序列SEQ ID NO: 99及/或核酸序列SEQ ID NO: 100； (d)核酸序列SEQ ID NO: 101及/或核酸序列SEQ ID NO: 102； (e)核酸序列SEQ ID NO: 103及/或核酸序列SEQ ID NO: 104； (f)核酸序列SEQ ID NO: 105及/或核酸序列SEQ ID NO: 106； (g)核酸序列SEQ ID NO: 107及/或核酸序列SEQ ID NO: 108； (h)核酸序列SEQ ID NO: 113及/或核酸序列SEQ ID NO: 114； (i)核酸序列SEQ ID NO: 115及/或核酸序列SEQ ID NO: 116； (j)核酸序列SEQ ID NO: 117及/或核酸序列SEQ ID NO: 118； (k)核酸序列SEQ ID NO: 119及/或核酸序列SEQ ID NO: 120； (l)核酸序列SEQ ID NO: 121及/或核酸序列SEQ ID NO: 122；或 (m)核酸序列SEQ ID NO: 123及/或核酸序列SEQ ID NO: 124。
  44. 一種表現載體，其包含如請求項42或43之核酸。
  45. 一種宿主細胞，其包含如請求項42或43之核酸或如請求項44之載體。
  46. 一種產生抗體分子之方法，其包含在適合於基因表現之條件下培養如請求項45之宿主細胞。
  47. 一種抑制FGF23之方法，其包含使FGF23與如請求項1至40中任一項之抗體分子或如請求項41之醫藥組合物接觸。
  48. 如請求項47之方法，其中該接觸步驟係活體外、離體或活體內進行。
  49. 一種治療病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如請求項1至40中任一項之抗體分子或如請求項41之醫藥組合物。
  50. 如請求項49之方法，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(X-linked hypophosphatemic ricket；XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(autosomal recessive hypophosphatemic ricket；ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(autosomal dominant hypophosphatemic ricket；ADHR)、骨顱發育不良(osteoglophonic dysplasia)、詹森型幹骺端軟骨發育不良(Jansen-type metaphyseal chondrodysplasia)、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群(McCune-Albright syndrome)、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
  51. 如請求項49或50之方法，其中以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向該個體投與該抗體分子。
  52. 如請求項49至51中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑或儀器治療。
  53. 如請求項52之方法，其中在投與該抗體分子之前、期間或之後投與該第二治療劑或儀器治療。
  54. 一種預防病症之方法，其包含向有需要之個體投與可有效治療病症之量的如請求項1至40中任一項之抗體分子或如請求項41之醫藥組合物。
  55. 如請求項54之方法，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
  56. 一種偵測FGF23之方法，其包含(i)使樣本或個體與如請求項1至40中任一項之抗體分子在允許發生該抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測該抗體分子與該樣本或個體之間的複合物形成。
  57. 如請求項56之方法，其進一步包含使參考樣本或個體與如請求項1至40中任一項之抗體分子在允許發生該抗體分子與FGF23之相互作用之條件下接觸，及(ii)偵測該抗體分子與該樣本或個體之間的複合物形成。
  58. 如請求項1至40中任一項之抗體分子或如請求項41之醫藥組合物，其係用於治療個體之病症。
  59. 如請求項58所使用之抗體分子或醫藥組合物，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
  60. 一種如請求項1至40中任一項之抗體分子或如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療個體之病症的藥物。
  61. 如請求項60之用途，其中該病症為FGF23相關病症，視情況其中該FGF23相關病症係選自X性聯低磷酸鹽佝僂症(XLH)、體染色體隱性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、體染色體顯性遺傳低磷酸鹽佝僂症(ADHR)、骨顱發育不良、詹森型幹骺端軟骨發育不良、伴隨牙齒異常及異位性鈣化之低磷酸鹽血症、馬科恩-亞百特氏症候群、表皮母斑症候群(ENS)或腫瘤誘發之軟骨病(TIO)。
TW109110708A 2019-03-29 2020-03-27 Fgf23之抗體分子及其用途 TW202102261A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962826199P 2019-03-29 2019-03-29
US62/826,199 2019-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202102261A true TW202102261A (zh) 2021-01-16

Family

ID=70293140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109110708A TW202102261A (zh) 2019-03-29 2020-03-27 Fgf23之抗體分子及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220185876A1 (zh)
EP (1) EP3946593A1 (zh)
JP (1) JP2022527790A (zh)
KR (1) KR20220029546A (zh)
CN (1) CN113950355A (zh)
AU (1) AU2020253833A1 (zh)
BR (1) BR112021019337A2 (zh)
CA (1) CA3135430A1 (zh)
IL (1) IL286744A (zh)
MA (1) MA55519A (zh)
MX (1) MX2021011830A (zh)
SG (1) SG11202110732XA (zh)
TW (1) TW202102261A (zh)
WO (1) WO2020205523A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202413406A (zh) * 2022-08-10 2024-04-01 日商協和麒麟股份有限公司 抗fgf23抗體或該抗體片段

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
EP0436597B1 (en) 1988-09-02 1997-04-02 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
AU665190B2 (en) 1990-07-10 1995-12-21 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
CA2089661C (en) 1990-08-29 2007-04-03 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5612205A (en) 1990-08-29 1997-03-18 Genpharm International, Incorporated Homologous recombination in mammalian cells
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
ATE439435T1 (de) 1991-03-01 2009-08-15 Dyax Corp Chimäres protein mit mikroprotein mit zwei oder mehr disulfidbindungen und ausgestaltungen davon
DE69233367T2 (de) 1991-04-10 2005-05-25 The Scripps Research Institute, La Jolla Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DK0654085T3 (da) 1992-01-23 1997-09-22 Merck Patent Gmbh Monomere og dimere antistof-fragment-fusionsproteiner
DE69334351D1 (de) 1992-02-06 2011-05-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
WO1993023537A1 (en) 1992-05-08 1993-11-25 Creative Biomolecules Chimeric multivalent protein analogues and methods of use thereof
EP1087013B1 (en) 1992-08-21 2009-01-07 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
DE69334287D1 (de) 1992-09-25 2009-07-09 Avipep Pty Ltd Zielmoleküle-bindende Polypeptide bestehend aus einer IG-artigen VL Domäne die an eine IG-artige VH Domäne gebunden ist
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
CA2126967A1 (en) 1992-11-04 1994-05-11 Anna M. Wu Novel antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
AU690528B2 (en) 1992-12-04 1998-04-30 Medical Research Council Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
JP3659261B2 (ja) 1994-10-20 2005-06-15 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト 組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
EP0827544B1 (en) 1995-05-23 2004-08-18 MorphoSys AG Multimeric proteins
EP0799244A1 (en) 1995-10-16 1997-10-08 Unilever N.V. A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue
WO1997038102A1 (en) 1996-04-04 1997-10-16 Unilever Plc Multivalent and multispecific antigen-binding protein
AU7266898A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Enzon, Inc. Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
WO1998056906A1 (en) 1997-06-11 1998-12-17 Thoegersen Hans Christian Trimerising module
CN1203178C (zh) 1997-10-27 2005-05-25 尤尼利弗公司 多价抗原结合蛋白
ES2234241T3 (es) 1998-01-23 2005-06-16 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Derivados de anticuerpo de multiples fines.
HUP9900956A2 (hu) 1998-04-09 2002-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
DK1100830T3 (da) 1998-07-28 2004-01-19 Micromet Ag Heterominiantistoffer
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
EP1272647B1 (en) 2000-04-11 2014-11-12 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
AU2001264946A1 (en) 2000-05-24 2001-12-03 Imclone Systems Incorporated Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production
AU2001270609A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Heterodimeric fusion proteins
EP1303536B1 (en) * 2000-07-19 2010-03-17 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Novel fibroblast growth factor (fgf23) and methods for use
CN1461344A (zh) 2000-07-25 2003-12-10 免疫医疗公司 多价靶结合蛋白
EP2351838A1 (en) 2000-10-20 2011-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crosslinking agonistic antibodies
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
WO2002072635A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 University College London Specific binding members
DK1399484T3 (da) 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
EP1293514B1 (en) 2001-09-14 2006-11-29 Affimed Therapeutics AG Multimeric single chain tandem Fv-antibodies
WO2003049684A2 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Centocor, Inc. Pseudo-antibody constructs
JP2006502091A (ja) 2002-03-01 2006-01-19 イミューノメディクス、インコーポレイテッド クリアランス速度を高めるための二重特異性抗体点変異
US8030461B2 (en) 2002-04-15 2011-10-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for constructing scDb libraries
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
WO2004094613A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Ibc Pharmaceuticals Polyvalent protein complex
US20050163782A1 (en) 2003-06-27 2005-07-28 Biogen Idec Ma Inc. Modified binding molecules comprising connecting peptides
JP5026072B2 (ja) 2003-07-01 2012-09-12 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 二重特異性抗体の多価キャリヤー
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
CA2550996A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Centocor, Inc. Methods for generating multimeric molecules
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
WO2006020258A2 (en) 2004-07-17 2006-02-23 Imclone Systems Incorporated Novel tetravalent bispecific antibody
MX2007002856A (es) 2004-09-02 2007-09-25 Genentech Inc Metodos para el uso de ligandos receptores de muerte y anticuerpos c20.
WO2006106905A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 会合制御によるポリペプチド製造方法
AU2006232920B2 (en) 2005-04-06 2011-09-29 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
EP1868650B1 (en) 2005-04-15 2018-10-03 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1757622B1 (en) 2005-08-26 2009-12-23 PLS Design GmbH Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
JP5102772B2 (ja) 2005-11-29 2012-12-19 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー デミボディ：二量体化活性化治療剤
MX2008010561A (es) 2006-02-15 2009-03-02 Imclone Systems Inc Anticuerpos funcionales.
WO2007109254A2 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Biogen Idec Ma Inc. Stabilized polypeptide compositions
PL1999154T3 (pl) 2006-03-24 2013-03-29 Merck Patent Gmbh Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe
US8946391B2 (en) 2006-03-24 2015-02-03 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
CN105177091A (zh) 2006-03-31 2015-12-23 中外制药株式会社 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法
EP2027153B1 (en) 2006-05-25 2014-04-30 Bayer Intellectual Property GmbH Dimeric molecular complexes
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
CA2661042C (en) 2006-08-18 2012-12-11 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
EP2059533B1 (en) 2006-08-30 2012-11-14 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
KR20090105913A (ko) 2006-11-02 2009-10-07 다니엘 제이 카폰 이동 부분을 갖는 하이브리드 면역글로불린
US7883705B2 (en) * 2007-02-14 2011-02-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti FGF23 antibody and a pharmaceutical composition comprising the same
ES2593484T3 (es) 2007-03-29 2016-12-09 Genmab A/S Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos
CA2682605A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
EP2069401A4 (en) 2007-07-31 2011-02-23 Medimmune Llc MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE
EP2532676B1 (en) 2007-08-15 2017-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Protease-regulated antibody
JP2011504740A (ja) 2007-11-27 2011-02-17 アブリンクス エン．ヴェー． ヘテロ二量体サイトカイン及び／又はこれらの受容体に指向性を有するアミノ酸配列、並びにこれを含むポリペプチド
CN101932608A (zh) 2007-11-30 2010-12-29 葛兰素集团有限公司 抗原结合构建体
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
AU2009204501B2 (en) 2008-01-07 2015-02-12 Amgen Inc. Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
AU2010245011B2 (en) 2009-04-27 2015-09-03 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
DK2560993T3 (da) 2010-04-20 2024-10-14 Genmab As Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof
PL2771364T3 (pl) 2011-10-27 2020-01-31 Genmab A/S Wytwarzanie heterodimerycznych białek

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022527790A (ja) 2022-06-06
IL286744A (en) 2021-10-31
US20220185876A1 (en) 2022-06-16
WO2020205523A1 (en) 2020-10-08
MX2021011830A (es) 2022-01-24
BR112021019337A2 (pt) 2021-12-07
KR20220029546A (ko) 2022-03-08
CA3135430A1 (en) 2020-10-08
AU2020253833A1 (en) 2021-10-28
EP3946593A1 (en) 2022-02-09
SG11202110732XA (en) 2021-10-28
MA55519A (fr) 2022-02-09
CN113950355A (zh) 2022-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI583700B (zh) 抗表皮生長因子受體（ｅｇｆｒ）之抗體及其用途
AU2011248088B2 (en) Antibodies against epidermal growth factor receptor (EGFR) and uses thereof
TW202216757A (zh) 中和性抗ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２抗體及其使用方法
CN116063516A (zh) 抗Claudin18.2抗体及其应用
WO2012172495A1 (en) Compositions and methods for antibodies targeting tem8
TW201731872A (zh) 標靶CD32b之抗體及其使用方法
KR20210106491A (ko) 약제학적 조합물
KR20220160542A (ko) C5ar1에 대한 항체 분자 및 이의 용도
JP2021518748A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ｃｇｒｐ）アンタゴニスト抗体
US20230383010A1 (en) Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof
TW202102261A (zh) Fgf23之抗體分子及其用途
JP7472119B2 (ja) 補体第５成分に対する抗体分子およびその使用
WO2024168061A2 (en) Antibody molecules binding to sars-cov-2
JP2010533732A (ja) プロテアーゼ活性化受容体−１（ｐａｒ１）のアンタゴニスト抗体