CN113950355A - Fgf23的抗体分子和其用途 - Google Patents
Fgf23的抗体分子和其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113950355A CN113950355A CN202080039653.4A CN202080039653A CN113950355A CN 113950355 A CN113950355 A CN 113950355A CN 202080039653 A CN202080039653 A CN 202080039653A CN 113950355 A CN113950355 A CN 113950355A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- seq
- antibody molecule
- sequence seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 title claims description 121
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 title claims description 118
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 179
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 168
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2529
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 87
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 83
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 76
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 54
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 54
- 208000005050 Familial Hypophosphatemic Rickets Diseases 0.000 claims description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 40
- 208000031878 X-linked hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 40
- 208000035724 X-linked hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 40
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 32
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 32
- 208000005072 Oncogenic osteomalacia Diseases 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 101100281001 Homo sapiens FGF23 gene Proteins 0.000 claims description 28
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 26
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 23
- 201000003672 autosomal recessive hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 20
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 18
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 18
- 201000010828 metaphyseal dysplasia Diseases 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 208000005611 Tooth Abnormalities Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000003553 hypophosphatemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 3
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 491
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 114
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 114
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 113
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 98
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 58
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 44
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 18
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 7
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 208000014092 hereditary hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 101150091111 ACAN gene Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 3
- 102000004042 Fibroblast Growth Factor-23 Human genes 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101150004854 PHEX gene Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 2
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000012436 analytical size exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 2
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003674 autosomal dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000002655 parathyroid chief cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 231100001055 skeletal defect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NYRXHCQUTFCRSR-UHFFFAOYSA-N technetium Chemical compound [Tc].[Tc] NYRXHCQUTFCRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SVHIJLOAVJCJNN-GULOHRGCSA-N (6z,10r)-3,6,10-trimethyl-5,8,9,10-tetrahydrobenzo[8]annulen-2-ol Chemical compound C[C@@H]1CC\C=C(C)/CC2=CC(C)=C(O)C=C12 SVHIJLOAVJCJNN-GULOHRGCSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- YTWHNPHXSILERV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CCC2 YTWHNPHXSILERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VWZAGCZUPZKTET-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)propyl 4-aminobenzoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VWZAGCZUPZKTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGPSBHTJZUPKU-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 WIGPSBHTJZUPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoranyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=C(F)C(O)=N1.FC1=CNC(=O)NC1=O ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000044849 Crotalaria juncea Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710195101 Flagellar filament outer layer protein Proteins 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000577210 Homo sapiens Sodium-dependent phosphate transport protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- RMUYEULWFKIJCI-UHFFFAOYSA-N Parvifolin Natural products CC1(C)CCC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45CC(CC(O)C34)C(C)(O)C5=O RMUYEULWFKIJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVHIJLOAVJCJNN-UHFFFAOYSA-N Parvifoline Natural products CC1CCC=C(C)CC2=CC(C)=C(O)C=C12 SVHIJLOAVJCJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQBOFAUUTZOQE-UHFFFAOYSA-N Pikromycin Natural products CC1CC(C)C(=O)C=CC(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C(=O)C(C)C1OC1C(O)C(N(C)C)CC(C)O1 UZQBOFAUUTZOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001092459 Rubus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- 102100025262 Sodium-dependent phosphate transport protein 2A Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- VMGZUMXAOXKLLT-PNBNQRKOSA-N actamycin Chemical compound O=C1\C(C)=C/C(C)C(O)C(C)\C=C/C(O)C\C=C(C)/C(=O)CC(O)C(C)\C=C/C=C\C=C/C(=O)NC2=C(O)C3=CC(C)=C(O)C1=C3C(=O)C2=O VMGZUMXAOXKLLT-PNBNQRKOSA-N 0.000 description 1
- ODRXJBTZWPWLEA-RRDJYBMYSA-N actamycin Natural products CC1C=CC=C/C=C/C(=O)NC2=C(O)C(=O)c3c(cc(C)c(O)c3C(=O)C(=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC=C(/C)C(=O)CC1O)C)C2=O ODRXJBTZWPWLEA-RRDJYBMYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004598 butacaine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 210000004090 human X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIPQOOWEMLRYEJ-UHFFFAOYSA-N indium(1+) Chemical compound [In+] PIPQOOWEMLRYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HUKYPYXOBINMND-UHFFFAOYSA-N methymycin Natural products CC1CC(C)C(=O)C=CC(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1C(O)C(N(C)C)CC(C)O1 HUKYPYXOBINMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- UZQBOFAUUTZOQE-VSLWXVDYSA-N pikromycin Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\[C@@](O)(C)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 UZQBOFAUUTZOQE-VSLWXVDYSA-N 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091006284 sodium-phosphate co-transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开特异性结合于FGF23的抗体分子。所述抗体分子可以用于治疗、预防和/或诊断病症，诸如FGF23相关病症。
Description
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2019年3月29日申请的美国临时专利申请案第62/826,199号的权益。前述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
序列表
本申请案含有序列表，所述序列表已以ASCII格式以电子方式提交且其全文以引用的方式并入本文中。创建于2020年3月26日的所述ASCII拷贝命名是A2176-7002TW_SL.txt且大小是101,387个字节。
背景技术
纤维母细胞生长因子(FGF)是已显示对组织的修复和再生的潜在作用的代表性生长因子。其最初经鉴别为能够促进纤维母细胞增殖的蛋白质，且如今已知包含22个成员。FGF通过结合于纤维母细胞生长因子受体(FGFR)且活化所述受体而发挥多种功能，且通过FGFR刺激的主要信号传导是RAS/MAP激酶路径。纤维母细胞生长因子23(FGF23)是由骨细胞分泌的对于磷酸盐恒定必不可少的循环因子。在肾近端小管细胞中，FGF23抑制磷酸盐再吸收且引起1,25-二羟维生素D3(1,25[OH]2D3)的合成减少和分解代谢增强。
过量的FGF23引起肾磷酸盐消耗和循环1,25(OH)2D3含量的阻抑，且其与伴随骨骼异常的若干遗传低磷酸盐血性病症相关，包括X性联低磷酸盐佝偻症(X-linkedhypophosphatemic ricket；XLH)和体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(autosomalrecessive hypophosphatemic ricket；ARHR)。目前，这些疾病的治疗方法局限于用被活化维生素D类似物和磷酸盐补充来治疗，通常仅使得骨骼畸变部分校正。X性联低磷酸盐佝偻症是由PHEX基因(X染色体上与内肽酶具有同源性的磷酸盐调控基因)中的不活化突变引起。PHEX功能丧失引起骨细胞分泌过量纤维母细胞生长因子23(FGF23)，其是磷酸盐和维生素D代谢的关键生理调控因子。FGF23结合于近端肾小管细胞上的FGFR1c受体和α-克洛素辅助受体，且可以产生至少两种作用：(1)降低磷酸钠辅助转运体(NaPi-IIa和NaPi-IIc)的表达，引起泌尿系统磷酸盐消耗；和(2)下调1α-羟化酶且减少1,25二羟维生素D的分泌，引起肠道中的钙和磷酸盐吸收减少。在XLH中，过量FGF23引起低磷酸盐血症，导致骨矿化不充分，即佝偻症和软骨病。
因而，需要研发新的用于治疗、预防和诊断FGF23相关病症和其它共有类似疾病机制的病症的途径，包括改良药剂。
发明内容
本发明至少部分提供抗体分子，其结合于FGF23，例如人类FGF23(例如包含氨基酸序列SEQ ID NO:82的人类FGF23)，且包含本文所公开的一个或多个功能和结构特性。在一个实施例中，所述抗体分子结合于FGF23和/或降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23的一种或多种活性。在一个实施例中，所述抗体分子是选自表1，或与选自表1的抗体分子竞争结合于FGF23。在一个实施例中，所述抗体分子结合于与由选自表1的抗体分子识别的抗原决定基相同或重叠的抗原决定基。在一个实施例中，所述抗体分子包含表1中所描述的一个或多个重链可变区和/或一个或多个轻链可变区。在一个实施例中，所述抗体分子包含表1中所描述的一个或多个重链CDR和/或一个或多个轻链CDR。在一个实施例中，还提供编码所述抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如医药组合物)、试剂盒、容器和用于制得所述抗体分子的方法。本文所公开的所述抗体分子适合用于减少或抑制FGF路径(例如通过异常地增加FGF23的含量)或其组分的非所需活化。本文所公开的所述抗体分子可以用于(单独或与其它药剂或治疗模式组合)治疗、预防和/或诊断FGF23相关病症。
因此，在一个方面中，本发明提供一种抗体分子，例如本文所描述的抗体分子，其具有以下特性中的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14种或全部)：
a)以高亲和力，例如以如下解离常数(KD')结合于FGF23(例如人类FGF23)：约50nM或更小，例如约20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、0.9nM或更小、约0.8nM或更小、约0.7nM或更小、约0.6nM或更小、约0.5nM或更小、约0.4nM或更小、约0.3nM或更小、约0.2nM或更小、约0.1nM或更小、约0.05nM或更小、约0.04nM或更小、约0.03nM或更小、约0.02nM或更小、约0.01nM或更小、0.005nM或更小、0.002nM或更小或0.001nM或更小，例如在0.001nM与1nM之间、0.001nM与0.9nM之间、0.001nM与0.8nM之间、0.001nM与0.7nM之间、0.001nM与0.6nM之间、0.001nM与0.5nM之间、0.001nM与0.4nM之间、0.001nM与0.3nM之间、0.001nM与0.2nM之间、0.001nM与0.1nM之间、0.01nM与1nM之间、0.01nM与0.9nM之间、0.01nM与0.8nM之间、0.01nM与0.7nM之间、0.01nM与0.6nM之间、0.01nM与0.5nM之间、0.01nM与0.4nM之间、0.01nM与0.3nM之间、0.01nM与0.2nM之间、0.01nM与0.1nM之间、0.001nM与10nM之间、0.001nM与5nM之间、0.001nM与2nM之间、0.001nM与1nM之间、0.001nM与0.5nM之间、0.001nM与0.2nM之间、0.001nM与0.1nM之间、0.001与0.05nM之间、0.001与0.02nM之间、0.001与0.005nM之间、5nM与10nM之间、2nM与10nM之间、1nM与10nM之间、0.5nM与10nM之间、0.2nM与10nM之间、0.1nM与10nM之间、0.05nM与10nM之间、0.02nM与10nM之间、0.01nM与10nM之间、0.005nM与10nM之间、0.002与10nM之间、0.002nM与5nM之间、0.005nM与2nM之间、0.01nM与1nM之间、0.02nM与0.5nM之间、0.05nM与0.2nM之间、0.001nM与0.002nM之间、0.002nM与0.005nM之间、0.005nM与0.01nM之间、0.01nM与0.02nM之间、0.02nM与0.05nM之间、0.05nM与0.1nM之间、0.1nM与0.2nM之间、0.2nM与0.5nM之间、0.5nM与1nM之间、1nM与2nM之间、2nM与5nM或5nM与10nM,e.g.之间、0.1nM与0.6nM之间或0.2nM与0.53nM之间，例如如本文所描述的方法所确定；
b)以高亲和力，例如以如下半数最大有效浓度(EC50)结合于FGF23(例如人类FGF23)：约1μg/ml或更小，例如约0.9μg/ml或更小、0.8μg/ml或更小、0.7μg/ml或更小、0.6μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.4μg/ml或更小、0.3μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.09μg/ml或更小、0.08μg/ml或更小、0.07μg/ml或更小、0.06μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.04μg/ml或更小、0.03μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小、0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、0.002μg/ml与1μg/ml之间、0.005μg/ml与1μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.02μg/ml与1μg/ml之间、0.05μg/ml与1μg/ml之间、0.1μg/ml与1μg/ml之间、0.2μg/ml与1μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、0.01μg/ml与0.1μg/ml之间、0.1μg/ml与0.6μg/ml之间、0.2μg/ml与0.6μg/ml之间、0.3μg/ml与0.6μg/ml之间、0.3μg/ml与0.7μg/ml之间、0.3μg/ml与0.8μg/ml之间、0.3μg/ml与0.9μg/ml之间、0.3μg/ml与1μg/ml之间或0.02μg/ml与0.05μg/ml之间，例如如本文所描述的方法所确定；
c)特异性结合于FGF23(例如人类FGF23)上的抗原决定基，例如与由本文所描述的单克隆抗体(例如如表1中所列的抗体，例如ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)识别的抗原决定基相同、类似或重叠的抗原决定基；
d)在活体外、试管中或活体内降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23(例如人类FGF23)的一种或多种生物活性；
e)以例如以下半数最大抑制浓度(IC50)降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23(例如人类FGF23)的一种或多种生物活性：约1μg/ml或更小、0.9μg/ml或更小、0.8μg/ml或更小、0.7μg/ml或更小、0.6μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.4μg/ml或更小、0.3μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小或0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.9μg/ml之间、0.001μg/ml与0.8μg/ml之间、0.001μg/ml与0.7μg/ml之间、0.001μg/ml与0.6μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001与0.05μg/ml之间、0.001与0.02μg/ml之间、0.001与0.005μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.01μg/ml与0.9μg/ml之间、0.01μg/ml与0.8μg/ml之间、0.01μg/ml与0.7μg/ml之间、0.01μg/ml与0.6μg/ml之间、0.01μg/ml与0.5μg/ml之间、0.02μg/ml与0.7μg/ml之间、0.02μg/ml与0.6μg/ml之间、0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、0.1μg/ml与0.3μg/ml之间、0.1μg/ml与0.4μg/ml之间、0.1μg/ml与0.5μg/ml之间、0.1μg/ml与0.6μg/ml之间、0.1μg/ml与0.7μg/ml之间、0.1μg/ml与0.8μg/ml之间、0.1μg/ml与0.9μg/ml之间、0.2μg/ml与0.3μg/ml之间、0.2μg/ml与0.4μg/ml之间、0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、0.2μg/ml与0.6μg/ml之间、0.2μg/ml与0.7μg/ml之间、0.2μg/ml与0.8μg/ml之间、0.2μg/ml与0.9μg/ml之间、0.3μg/ml与0.4μg/ml之间、0.3μg/ml与0.5μg/ml之间、0.3μg/ml与0.6μg/ml之间、0.3μg/ml与0.7μg/ml之间、0.3μg/ml与0.8μg/ml之间、0.3μg/ml与0.9μg/ml之间、0.4μg/ml与0.5μg/ml之间、0.4μg/ml与0.6μg/ml之间、0.4μg/ml与0.7μg/ml之间、0.4μg/ml与0.8μg/ml之间、0.4μg/ml与0.9μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、1μg/ml与2μg/ml之间、2μg/ml与5μg/ml之间或5μg/ml与10μg/ml之间，例如1μg/ml与8μg/ml之间或2μg/ml与6μg/ml之间，例如如本文所描述的方法所确定；
f)显示与表1中所描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
g)显示与包含表1中所描述的重链可变区和/或轻链可变区(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的重链可变区和/或轻链可变区)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
h)显示与包含表1中所描述的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)轻链CDR(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(两个或三个)轻链CDR)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
i)显示与包含表1中示的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
j)显示与包含由表5中展示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
k)抑制，例如竞争性地抑制第二抗体分子与FGF23(例如人类FGF23)的结合，其中第二抗体分子是选自表1的抗体分子，例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个；
l)与第二抗体分子竞争结合于FGF23(例如人类FGF23)，其中第二抗体分子是选自表1的单克隆抗体，例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个；
m)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种生物特性；
n)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种结构特性；或
o)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种药物动力学特性。
在一个方面中，本发明提供一种能够结合于FGF23的被分离抗体分子，其包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:48和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(b)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(c)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(d)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:57；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(e)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:50和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:54；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(f)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:89；
(g)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:55；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(h)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(i)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:68和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(j)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(k)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(l)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；或
(m)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73。
在一个实施例中，所述抗体分子包含：VH，其包含SEQ ID NO:39-43或110中的任一个的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44-52中的任一个的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:53-57中的任一个的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:58-63和109中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:64-72中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:73-89中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列；和VL，其包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQID NO:34的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:36的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:95的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗原结合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。
在一个实施例中，抗体分子包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和任选地，其中重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。
在一个实施例中，抗体分子包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。
在一个实施例中，抗体分子包含两个VH和两个VL，例如本文所描述的两个VH和两个VL。
在一个实施例中，抗体分子是人类化抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是单克隆抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子(例如双特异性抗体分子)。
在一个实施例中，FGF23是哺乳动物FGF23，例如人类FGF23。
在一个实施例中，抗体分子例如如通过ELISA所确定以小于0.04μg/ml的EC50结合于人类FGF23。
在一个实施例中，抗体分子例如如通过ELISA所确定以0.01μg/ml与0.04/ml之间的EC50结合于人类FGF23。
在一个实施例中，抗体分子例如如通过基于细胞的分析所确定以小于10μg/ml的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
在一个实施例中，抗体分子如通过基于细胞的分析所确定以0.1μg/ml与0.6μg/ml之间的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
在一个实施例中，抗体分子结合于包含氨基酸序列SEQ ID NO:82的人类FGF23。
在一个实施例中，LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR典型类别2、1、3、1和3。
在一个方面中本发明提供一种能够结合于FGF23的抗体分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH和包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的VL，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR典型类别2、1、3、1和3。
在一个方面中本发明提供一种抗体分子，其与如本文所描述的抗体分子竞争结合于FGF23。
在一个方面中，本发明提供一种抗体分子，其结合于与由如本文所描述的抗体分子识别的抗原决定基相同或重叠的抗原决定基。
在一个方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含如前述技术方案中任一项的被分离抗体分子和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。
在一个方面中，本发明提供一种被分离核酸，其编码本文所描述的抗体分子的VH、VL或其两者。
在一个实施例中，被分离核酸包含：
(a)核酸序列SEQ ID NO:111和/或核酸序列SEQ ID NO:112；
(b)核酸序列SEQ ID NO:97和/或核酸序列SEQ ID NO:98；
(c)核酸序列SEQ ID NO:99和/或核酸序列SEQ ID NO:100；
(d)核酸序列SEQ ID NO:101和/或核酸序列SEQ ID NO:102；
(e)核酸序列SEQ ID NO:103和/或核酸序列SEQ ID NO:104；
(f)核酸序列SEQ ID NO:105和/或核酸序列SEQ ID NO:106；
(g)核酸序列SEQ ID NO:107和/或核酸序列SEQ ID NO:108；
(h)核酸序列SEQ ID NO:113和/或核酸序列SEQ ID NO:114；
(i)核酸序列SEQ ID NO:115和/或核酸序列SEQ ID NO:116；
(j)核酸序列SEQ ID NO:117和/或核酸序列SEQ ID NO:118；
(k)核酸序列SEQ ID NO:119和/或核酸序列SEQ ID NO:120；
(l)核酸序列SEQ ID NO:121和/或核酸序列SEQ ID NO:122；
(m)核酸序列SEQ ID NO:123和/或核酸序列SEQ ID NO:124。
在一个方面中，本发明提供一种表达载体，其包含如本文所描述的核酸。
在一个方面中，本发明提供一种宿主细胞，其包含如本文所描述的核酸或如本文所描述的载体。
在一个方面中，本发明提供一种产生抗体分子的方法，其包含在适合于基因表达的条件下培养如本文所描述的宿主细胞。
在一个方面中，本发明提供一种抑制FGF23的方法，其包含使FGF23与如本文所描述的抗体分子或如本文所描述的医药组合物接触。
在一个实施例中，接触步骤是在活体外、试管中或活体内进行。
在一个方面中，本发明提供一种治疗病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的如本文所描述的抗体分子或如本文所描述的医药组合物。在一个实施例中，所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(X-linked hypophosphatemic ricket；XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(autosomal recessive hypophosphatemic ricket；ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(autosomal dominant hypophosphatemic ricket；ADHR)、骨颅发育不良(osteoglophonic dysplasia)、詹森型干骺端软骨发育不良(Jansen-typemetaphyseal chondrodysplasia)、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征(McCune-Albright syndrome)、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个实施例中，抗体分子是以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向受试者给予。
在一个实施例中，所述方法进一步包含给予第二治疗剂或仪器治疗。
在一个实施例中，第二治疗剂或仪器治疗是在给予抗体分子之前、期间或之后给予。
在一个方面中，本发明提供一种预防病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的如本文所描述的抗体分子或如本文所描述的医药组合物。在一个实施例中，所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个方面中，本发明提供一种检测FGF23的方法，其包含(i)使样本或受试者与如本文所描述的抗体分子在允许发生抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测抗体分子与样本或受试者之间的复合物形成。
在一个实施例中，所述方法进一步包含使参考样本或受试者与如技术方案1至64中任一项的抗体分子在允许发生抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测抗体分子与样本或受试者之间的复合物形成。
在一个方面中，本发明提供如本文所描述的抗体分子或医药组合物，其用于治疗受试者的病症。在一个实施例中，所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个方面中，本发明提供一种如本文所描述的抗体分子或医药组合物的用途，其用于制造供治疗受试者的病症的药物。在一个实施例中，所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力，例如以如下KD'结合于FGF23(例如人类FGF23)：约50nM或更小，例如约20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、0.7nM或更小、0.5nM或更小、0.2nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小、0.02nM或更小、0.01nM或更小、0.005nM或更小、0.002nM或更小、或0.001nM或更小，例如在0.001nM与10nM之间、0.001nM与5nM之间、0.001nM与2nM之间、0.001nM与1nM之间、0.001nM与0.7nM之间、0.001nM与0.5nM之间、0.001nM与0.2nM之间、0.001nM与0.1nM之间、0.001与0.05nM之间、0.001与0.02nM之间、0.001与0.005nM之间、0.01nM与10nM之间、0.01nM与5nM之间、0.01nM与2nM之间、0.01nM与1nM之间、0.01nM与0.7nM之间、0.01nM与0.5nM之间、0.01nM与0.2nM之间、5nM与10nM之间、2nM与10nM之间、1nM与10nM之间、0.5nM与10nM之间、0.2nM与10nM之间、0.1nM与10nM之间、0.05nM与10nM之间、0.02nM与10nM之间、0.01nM与10nM之间、0.005nM与10nM之间、0.002与10nM之间、0.002nM与5nM之间、0.005nM与2nM之间、0.01nM与1nM之间、0.02nM与0.5nM之间、0.05nM与0.2nM之间、0.001nM与0.002nM之间、0.002nM与0.005nM之间、0.005nM与0.01nM之间、0.01nM与0.02nM之间、0.02nM与0.05nM之间、0.05nM与0.1nM之间、0.1nM与0.2nM之间、0.2nM与0.5nM之间、0.5nM与1nM之间、1nM与2nM之间、2nM与5nM之间或5nM与10nM之间，例如0.1nM与0.6nM之间或0.2nM与0.53nM之间，例如如本文所描述的方法所确定。
在一个实施例中，抗体分子在中性pH下结合于FGF23(例如人类FGF23)的亲和力比在酸性pH(例如低于7、6.5、6、5.5、5或更低的pH)下的亲和力高至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力，例如以如下EC50结合于FGF23(例如人类FGF23)：约2μg/ml或更小，例如约1μg/ml或更小、0.9μg/ml或更小、0.8μg/ml或更小、0.7μg/ml或更小、0.6μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.4μg/ml或更小、0.3μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.09μg/ml或更小、0.08μg/ml或更小、0.07μg/ml或更小、0.06μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.04μg/ml或更小、0.03μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小、0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与2μg/ml之间，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、0.002μg/ml与1μg/ml之间、0.005μg/ml与1μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.02μg/ml与1μg/ml之间、0.05μg/ml与1μg/ml之间、0.1μg/ml与1μg/ml之间、0.2μg/ml与1μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、0.01μg/ml与0.1μg/ml之间或0.02μg/ml与0.05μg/ml之间，例如如本文所描述的方法所确定。
在一个实施例中，抗体分子特异性结合于FGF23(例如人类FGF23)上的抗原决定基，例如与由表1中所描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)识别的抗原决定基相同、类似或重叠的抗原决定基。
在一个实施例中，抗体分子在活体外、试管中或活体内降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23(例如人类FGF23)的一种或多种生物活性。
在一个实施例中，抗体分子例如以如下IC50降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23(例如人类FGF23)的一种或多种生物活性：约50μg/ml或更小，例如约20μg/ml或更小、10μg/ml或更小、9μg/ml或更小、8μg/ml或更小、7μg/ml或更小、6μg/ml或更小、5μg/ml或更小、4μg/ml或更小、3μg/ml或更小、2μg/ml或更小、1μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小或0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与10μg/ml之间、0.001μg/ml与5μg/ml之间、0.001μg/ml与2μg/ml之间、0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001与0.05μg/ml之间、0.001与0.02μg/ml之间、0.001与0.005μg/ml之间、5μg/ml与10μg/ml之间、2μg/ml与10μg/ml之间、1μg/ml与10μg/ml之间、0.5μg/ml与10μg/ml之间、0.2μg/ml与10μg/ml之间、0.1μg/ml与10μg/ml之间、0.05μg/ml与10μg/ml之间、0.02μg/ml与10μg/ml之间、0.01μg/ml与10μg/ml之间、0.005μg/ml与10μg/ml之间、0.002与10μg/ml之间、0.002μg/ml与5μg/ml之间、0.005μg/ml与2μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、1μg/ml与2μg/ml之间、2μg/ml与5μg/ml之间或5μg/ml与10μg/ml之间，例如1μg/ml与8μg/ml之间或2μg/ml与6μg/ml之间，例如如本文所描述的方法所确定。
在一个实施例中，抗体分子显示与表1中所描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子显示与包含表1中所描述的重链可变区和/或轻链可变区(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的重链可变区和/或轻链可变区)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子显示与包含表1中所描述的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)轻链CDR(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(两个或三个)轻链CDR)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者；
在一个实施例中，抗体分子展示与包含表1中展示的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子展示与包含由表5中展示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子抑制，例如竞争性地抑制第二抗体分子与FGF23(例如人类FGF23)的结合，其中第二抗体分子是选自表1的抗体分子，例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个。
在一个实施例中，抗体分子与第二抗体分子竞争结合于FGF23(例如人类FGF23)，其中第二抗体分子是选自表1的单克隆抗体，例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种生物特性。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种结构特性。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的一种或多种药物动力学特性。
在一个实施例中，抗体分子是合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是被分离抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在一个实施例中，VH包含与表3中列举的HCDR1序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的HCDR1序列。在一个实施例中，VH包含与表3中列举的HCDR2序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的HCDR2序列。在一个实施例中，VH包含与表3中列举的HCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的HCDR3序列。在一个实施例中，VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，其各自分别与表3中列举的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性。
在一个实施例中，VL包含与表3中列举的LCDR1序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的LCDR1序列。在一个实施例中，VL包含与表3中列举的LCDR2序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的LCDR2序列。在一个实施例中，VL包含与表3中列举的LCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性的LCDR3序列。在一个实施例中，VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其各自分别与表3中列举的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性。
在一个实施例中，VH包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，其各自分别与表3中列举的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性，且VL包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其各自分别与表3中列举的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列具有至少85％(例如至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)序列一致性。
在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4H，
其中：X1是N、S或A；
X2是H或Y；
X3是F或Y；且
X4是I或M；
(SEQ ID NO:83)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1INPX2X3GSX4X5X6AQKX7QG，
其中：X1是I或T；
X2是I、N或V；
X3是S或T；
X4是S或T；
X5是S、T或N；
X6是N或Y；且
X7是F或L；
(SEQ ID NO:84)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3DAFDX4，
其中：X1是D或E；
X2是L或I；
X3是V或L；且
X4是F或Y；
(SEQ ID NO:85)；和/或
VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1ASX2GX3SSX4LX5，
其中：X1是K或R；
X2是Q或A；
X3是I或V；
X4是A或Y；且
X5是A或V；
(SEQ ID NO:86)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5，
其中：X1是A、D或K；
X2是N或S；
X3是L或R；
X4是E、Q或A；且
X5是S或T；
(SEQ ID NO:87)；和
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
QQX1X2X3X4X5X6，
其中：X1是F或Y；
X2是N或S；
X3是D、N或S；
X4是Y或L；
X5是F或Y；且
X6是S或T；
(SEQ ID NO:88)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:64)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:69)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:69)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.1的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.1的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.1的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:68)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.1的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.1的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:68)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.1的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:68)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.2的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.2的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.2的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.2的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.2的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.2的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.3的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.3的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.3的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.3的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.3的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.3的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.4的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.4的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.4的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.4的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.4的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.4的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.5的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.5的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.5的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.5的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.5的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体Exc23.5的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA11的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:5)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA11的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA11的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:5)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA11的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExA11的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:5)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExA11的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA28的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA28的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA28的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA28的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExA28的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExA28的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:20)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA35的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:8)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA35的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA35的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:8)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA35的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExA35的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:8)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExA35的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA43的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:9)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA43的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA43的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:9)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA43的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExA43的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:9)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExA43的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA60的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExA60的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA60的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA60的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExA60的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExA60的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:20)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExC17的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExC17的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExC17的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExC17的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExC17的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExC17的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:28)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExC50的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:13)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体ExC50的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:25)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExC50的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:13)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExC50的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:25)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ExC50的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:13)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ExC50的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:25)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:37)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:37)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:37)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.1的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.1的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:34)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.1的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.1的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:34)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23.1的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23.1的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:34)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.2的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.2的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:36)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.2的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.2的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:36)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23.2的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23.2的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:36)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.3的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.3的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:94)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.3的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.3的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:94)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23.3的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23.3的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:94)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.4的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.4的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:95)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.4的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.4的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:95)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23.4的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23.4的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:95)。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.5的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与单克隆抗体Exc23.5的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:96)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.5的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.5的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:96)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体Exc23.5的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体Exc23.5的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:96)。
在一个实施例中，抗体分子是单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-1的氨基酸序列(SEQ IDNO:1)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-2的氨基酸序列(SEQ IDNO:2)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-3的氨基酸序列(SEQ IDNO:3)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-4的氨基酸序列(SEQ IDNO:4)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-5的氨基酸序列(SEQ IDNO:5)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-6的氨基酸序列(SEQ IDNO:6)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-7的氨基酸序列(SEQ IDNO:7)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-8的氨基酸序列(SEQ IDNO:8)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-9的氨基酸序列(SEQ IDNO:9)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-10的氨基酸序列(SEQID NO:10)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-11的氨基酸序列(SEQ ID NO:11)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-12的氨基酸序列(SEQ ID NO:12)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-13的氨基酸序列(SEQ ID NO:13)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-14的氨基酸序列(SEQ ID NO:90)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VH-15的氨基酸序列(SEQ ID NO:91)的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-1的氨基酸序列(SEQ IDNO:14)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-2的氨基酸序列(SEQID NO:15)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-3的氨基酸序列(SEQ ID NO:16)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-4的氨基酸序列(SEQ ID NO:17)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-5的氨基酸序列(SEQ ID NO:18)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-6的氨基酸序列(SEQ ID NO:19)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-7的氨基酸序列(SEQ ID NO:20)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-8的氨基酸序列(SEQ ID NO:21)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-9的氨基酸序列(SEQ ID NO:22)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-10的氨基酸序列(SEQ ID NO:23)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-11的氨基酸序列(SEQ ID NO:24)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-12的氨基酸序列(SEQ ID NO:25)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-13的氨基酸序列(SEQ ID NO:26)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-14的氨基酸序列(SEQ ID NO:27)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-15的氨基酸序列(SEQ ID NO:28)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-16的氨基酸序列(SEQ ID NO:29)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-17的氨基酸序列(SEQ ID NO:30)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-18的氨基酸序列(SEQ ID NO:31)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-19的氨基酸序列(SEQ ID NO:32)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-20的氨基酸序列(SEQ ID NO:33)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-21的氨基酸序列(SEQ ID NO:34)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-22的氨基酸序列(SEQ ID NO:35)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-23的氨基酸序列(SEQ IDNO:36)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-24的氨基酸序列(SEQID NO:37)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-25的氨基酸序列(SEQ ID NO:38)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-26的氨基酸序列(SEQ ID NO:92)的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含表2中列举的VL-28的氨基酸序列(SEQ ID NO:93)的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:26。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:35。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95。在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；和VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96。
在一个实施例中，抗体分子包含一个或多个来源于人类构架生殖系序列的构架区。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VH。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VL。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VH和VL。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VH的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VL的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的VH的一个、两个或三个CDR，和表1中所描述的VL的一个、两个或三个CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含两个VH和两个VL。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一个实施例中，抗体分子是IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG1恒定区的IgG1抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG2恒定区的IgG2抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG3恒定区的IgG3抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG4恒定区的IgG4抗体分子。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含选自κ或λ轻链的轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。
在一个方面中，本发明的特征在于本文所描述的抗FGF23抗体分子，例如本文所描述的合成或被分离抗FGF23抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下的一者、两者或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:67)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA11的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA11的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA28的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA28的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA35的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA35的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA43的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:57)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA43的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:50)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExA60的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExA60的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExC17的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:69)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExC17的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:89)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ExC50的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:67)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ExC50的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.1的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:68)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.1的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.2的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:69)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.2的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.3的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.3的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:74)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.4的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:61)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.4的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:41)；HCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:46)；和HCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.5的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:53)；和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；LCDR2，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:70)；和LCDR3，其包含单克隆抗体Exc23.5的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:73)。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA11的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:5)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA11的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA28的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA28的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA35的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:8)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA35的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA43的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:9)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA43的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:19)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExA60的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExA60的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:20)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExC17的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExC17的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:28)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ExC50的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:13)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ExC50的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:25)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23的VL的氨基酸序列(例如SEQ IDNO:37)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.1的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.1的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:34)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.2的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.2的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:36)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.3的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.3的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:94)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.4的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.4的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:95)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体Exc23.5的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:7)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体Exc23.5的VL的氨基酸序列(例如SEQID NO:96)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子是单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH、包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子是抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个。
在一个实施例中，抗体分子是合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是被分离抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含两个重链可变区和两个轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一个实施例中，抗体分子是IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG1恒定区的IgG1抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG2恒定区的IgG2抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG3恒定区的IgG3抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG4恒定区的IgG4抗体分子。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含选自κ或λ轻链的轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。
在一个方面中，本发明的特征在于一种抗体分子，其：
a)与抗FGF23抗体分子竞争结合于FGF23，所述抗FGF23抗体分子包含例如如表1中所描述的单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；或
b)结合或基本上结合于与抗FGF23抗体分子的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗FGF23抗体分子包含例如如表1中所描述的以下单克隆抗体中的任一个的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：ExA11(分别例如SEQ ID NO:41、48、53、61、67和/或74)、ExA28(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、61、67和/或74)、ExA35(分别例如SEQ ID NO:41、49、53、61、67和/或74)、ExA43(分别例如SEQ IDNO:41、46、57、61、67和/或74)、ExA60(分别例如SEQ ID NO:41、50、54、61、67和/或74)、ExC17(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、61、69和/或89)、ExC50(分别例如SEQ ID NO:41、49、55、61、69和/或74)、Exc23(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、59、70和/或73)、Exc23.1(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、59、68和/或73)、Exc23.2(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、59、69和/或73)、Exc23.3(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、59、70和/或74)、Exc23.4(分别例如SEQID NO:41、46、53、61、70和/或73)、Exc23.5(分别例如SEQ ID NO:41、46、53、59、70和/或73)。
在一个实施例中，抗体分子与抗FGF23抗体分子竞争结合，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于与抗FGF23抗体分子的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子是合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是被分离抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子与抗FGF23抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部竞争结合，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子与抗FGF23抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部竞争结合，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于与抗FGF23抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于与抗FGF23抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗FGF23抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于与抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于与抗体分子中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部的抗原决定基完全或部分重叠的抗原决定基，所述抗体分子包含单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子是合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是被分离抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含两个重链可变区和两个轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv、sc(Fv)2或Fd。
在一个实施例中，抗体分子是IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG1恒定区的IgG1抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG2恒定区的IgG2抗体分子。在一个实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG3恒定区的IgG3抗体分子。在另一实施例中，抗体分子是例如具有本文所描述的IgG4恒定区的IgG4抗体分子。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含选自κ或λ轻链的轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。
在一个方面中，本发明的特征在于一种组合物，例如医药组合物，其包含本文所描述的抗体分子。在一个实施例中，组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。
在一个方面中，本发明的特征在于一种核酸分子，其编码本文所描述的抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)或其两者。
在一个方面中，本发明的特征在于一种载体，其包含本文所描述的核酸分子。
在一个方面中，本发明的特征在于一种细胞，例如被分离细胞，其包含本文所描述的核酸分子或本文所描述的载体。
在一个方面中，本发明的特征在于一种试剂盒，其包含本文所描述的抗体分子和抗体分子的使用说明书。
在一个方面中，本发明的特征在于一种容器，其包含本文所描述的抗体分子。
在一个方面中，本发明的特征在于一种产生抗FGF23抗体分子的方法，所述方法包含在允许产生抗体分子的条件下培养本文所描述的细胞，从而产生抗体分子。
在一个实施例中，所述方法进一步包含分离抗体分子。
在一个方面中，本发明的特征在于一种治疗FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的本文所描述的抗体分子或本文所描述的组合物，从而治疗FGF23相关病症。
在一个实施例中，FGF23相关病症包含低磷酸盐血性病症(例如伴随骨骼异常的低磷酸盐血性病症)。在一个实施例中，FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个实施例中，所述受试者是人类。在一个实施例中，向受试者静脉内给予抗体分子。
在一个实施例中，以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向受试者给予抗体分子，例如0.2mg/kg与25mg/kg之间、0.5mg/kg与10mg/kg之间、0.5mg/kg与5mg/kg之间、0.5mg/kg与3mg/kg之间、0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、0.5mg/kg与2mg/kg之间、0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、0.5mg/kg与1mg/kg之间、1mg/kg与1.5mg/kg之间、1mg/kg与2mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg之间、1mg/kg与3mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg之间或1mg/kg与5mg/kg之间的剂量。
在一个实施例中，以10mg与1000mg之间的固定剂量向受试者给予抗体分子，例如10mg与500mg之间、10mg与250mg之间、10mg与150mg之间、10mg与100mg之间、10mg与50mg之间、250mg与500mg之间、150mg与500mg之间、100mg与500mg之间、50mg与500mg之间、25mg与250mg之间、50mg与150mg之间、50mg与100mg之间、100mg与150mg之间、100mg与200mg之间或150mg与250mg之间的剂量。
在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次给予抗体分子。
在一个实施例中，给予抗体分子降低FGF23在组织中，例如副甲状腺主细胞、肾小管上皮细胞、肾纤维母细胞、心肌细胞、心脏纤维母细胞、肝细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的活性。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向受试者给予用于FGF23相关病症的第二疗法。
在一个方面中，本发明的特征在于一种降低FGF23在细胞或受试者中的活性的方法，所述方法包含使细胞或受试者与有效量的本文所描述的抗体分子或本文所描述的组合物接触，或向有需要的受试者给予所述抗体分子或组合物，从而降低FGF23的活性。
在一个实施例中，细胞是人类细胞。在一个实施例中，所述受试者是人类。
在一个实施例中，接触步骤是在活体外、试管中或活体内进行。在一个实施例中，向受试者静脉内给予抗体分子。
在一个实施例中，以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向受试者给予抗体分子，例如0.2mg/kg与25mg/kg之间、0.5mg/kg与10mg/kg之间、0.5mg/kg与5mg/kg之间、0.5mg/kg与3mg/kg之间、0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、0.5mg/kg与2mg/kg之间、0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、0.5mg/kg与1mg/kg之间、1mg/kg与1.5mg/kg之间、1mg/kg与2mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg之间、1mg/kg与3mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg之间或1mg/kg与5mg/kg之间的剂量。
在一个实施例中，以10mg与1000mg之间的固定剂量向受试者给予抗体分子，例如10mg与500mg之间、10mg与250mg之间、10mg与150mg之间、10mg与100mg之间、10mg与50mg之间、250mg与500mg之间、150mg与500mg之间、100mg与500mg之间、50mg与500mg之间、25mg与250mg之间、50mg与150mg之间、50mg与100mg之间、100mg与150mg之间、100mg与200mg之间或150mg与250mg之间的剂量。
在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次给予抗体分子。
在一个实施例中，给予抗体分子降低FGF23在组织中，例如副甲状腺主细胞、肾小管上皮细胞、肾纤维母细胞、心肌细胞、心脏纤维母细胞、肝细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的活性。
在一个方面中，本发明的特征在于一种本文所描述的抗体分子或本文所描述的组合物的用途，其用于治疗本文所描述的病症或用于制造供治疗本文所描述的病症的药物。
在另一方面中，本发明的特征在于本文所描述的抗体分子或本文所描述的组合物，其用于治疗本文所描述的病症。
在一个方面中本发明的特征在于一种检测FGF23分子的方法，所述方法包含使来自受试者的细胞或样本与本文所描述的抗体分子接触，从而检测FGF23分子。
在一个实施例中，抗体分子与可检测标记偶合。在一个实施例中，在活体外或试管中检测FGF23分子。在另一实施例中，在活体内检测FGF23分子。
本发明涵盖前述方面和/或实施例中的任一个或多个的全部组合，以及与实施方式中所列的实施例和实例中的任一个或多个的组合。
本文组合物和方法的其它特征、目标和优点将由具体实施方式和图式简单说明且由权利要求书显而易见。
附图说明
图1是一系列曲线图，其展示例示性抗FGF23单克隆抗体ExA11、ExA35、ExA28、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的分析性尺寸排阻色谱(SEC)轨迹。
图2A至图2B是一系列曲线图，其展示例示性抗FGF23抗体与人类FGF23的ELISA结合。(A)例示性抗FGF23抗体Exa11、Exa28、Exa35、Exa43、Exa60、Exc17、Exc50和参考抗FGF23抗体(+对照)与人类FGF23的ELISA结合。(B)例示性抗FGF23抗体Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4、Exc23.5和参考抗FGF23抗体(+对照)与人类FGF23的ELISA结合。
图3A至图3B是一系列曲线图，其展示例示性抗FGF23抗体对FGF23信号传导的活体外中和。(A)例示性抗FGF23抗体Exa11、Exa28、Exa35、Exa43、Exa60、Exc17、Exc50和参考抗FGF23抗体对照对FGF23信号传导的活体外中和。(B)例示性抗FGF23抗体Exc23.1、Exc23.3、参考抗FGF23抗体(阳性对照)和同型对照(阴性对照)对FGF23信号传导的活体外中和。
具体实施方式
本文公开抗体分子，其以高亲和力和特异性结合于FGF23，例如人类FGF23。有利地，本文所描述的抗体分子中的若干种具有改良的降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23的一种或多种生物活性的能力。还提供编码所述抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如医药组合物)、试剂盒和制得抗体分子的方法。本文所公开的抗体分子和医药组合物可以用于(单独或与其它药剂或治疗模式组合)治疗、预防和/或诊断病症和病况，例如与FGF23的活化相关的病症和病况。
定义
如本文所用，冠词“一(a和an)”是指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)文法对象。
除非上下文以其它方式明确指示，否则术语“或”在本文中用于意谓术语“和/或”且可与其互换使用。
“约”和“大约”一般应意谓鉴于测量值的性质或精确度，所测量的量的可接受误差程度。例示性误差程度在既定值或值范围的20个百分比(％)以内，通常在10％以内，且更通常在5％以内(例如在4％、3％、2％或1％以内)。
本文公开的组合物和方法涵盖具有指定序列或与其基本上一致或类似的序列，例如与指定序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或更高一致性的序列。
在氨基酸序列的上下文中，术语“基本上一致”在本文中用于指第一氨基酸含有足够或最小数目的如下氨基酸残基：a)与第二氨基酸序列中的所比对氨基酸残基一致或b)是第二氨基酸序列中的所比对氨基酸残基的保守取代，使得第一和第二氨基酸序列可以具有共同结构域和/或共同功能活性。举例来说，与参考序列(例如本文所提供的序列)具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的含有共同结构域的氨基酸序列。
在核苷酸序列的上下文中，术语“基本上一致”在本文中用于指第一核酸序列含有足够或最小数目的与第二核酸序列中的所比对核苷酸一致的核苷酸，使得第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同结构多肽域或共同功能多肽活性。举例来说，与参考序列(例如本文所提供的序列)具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的核苷酸序列。
术语“功能变体”是指具有与天然存在的序列基本上一致的氨基酸序列的多肽，或由基本上一致的核苷酸序列编码，且可以具有天然存在的序列的一种或多种活性。
如下进行序列之间的同源性或序列一致性的计算(所述术语在本文中可以互换使用)。
为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的一致性百分比，出于最佳比较目的来比对序列(例如可将间隙引入第一和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两个中以用于最佳比对且出于比较目的，可忽略非同源序列)。在一个典型实施例中，出于比较目的而比对的参考序列的长度是参考序列的长度的至少30％，例如至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。随后比较对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。如果第一序列中的位置被与第二序列中的对应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据，那么分子在此位置处一致。
在考虑到为了两个序列的最佳比对需要引入的间隙的数目和各间隙的长度的情况下，两个序列之间的一致性百分比与由所述序列共用的一致位置的数目有关。
可以使用数学算法实现序列比较和两个序列之间的一致性百分比的确定。在一个实施例中，使用Clustal Omega(Sievers等人《分子系统生物学(Mol Syst Biol.)》2011；7:539)确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。在一个实施例中，使用Kalign2(Lassmann等人《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》2009；37(3):858-65；Lassmann和Sonnhammer《BMC生物信息学(BMC Bioinformatics.)》2005；6:298)确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。在一个实施例中，使用MAFFT(Katoh和Standley《分子生物学与进化(Mol Biol Evol.)》2013；30(4):772-80)确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。在一个实施例中，使用MUSCLE(Edgar《核酸研究》2004；32(5):1792-7；Edgar《BMC生物信息学》2004；5:113)确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。在一个实施例中，使用MView(Brown等人《生物信息学(Bioinformatics.)》1998；14(4):380-1)确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。其它用于确定两个序列之间的一致性百分比的方法还描述于例如Li等人《核酸研究》2015；43(W1):W580-4；McWilliam等人《核酸研究》2013；41(Web Server issue):W597-600中。
在一个实施例中，两个氨基酸序列之间的一致性百分比是使用Needleman和Wunsch(《分子生物学杂志(J Mol Biol.)》1970；48(3):443-53)算法(其已并入GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序中)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，和16、14、12、10、8、6或4之间隙权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。在一个实施例中，使用NWSgapdna，使用GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序确定两个核苷酸序列之间的一致性百分比。CMP矩阵以及40、50、60、70或80之间隙权数和1、2、3、4、5或6的长度权数。一种适合的参数集(和应使用的参数集，除非另有说明)是Blossum 62计分矩阵，其使用间隙罚分12、间隙扩展罚分4和读框转移间隙罚分5。
可以使用已并入ALIGN程序(2.0版)中的Meyers和Miller(《计算机应用生物科学(Comput Appl Biosci.)》1988；4(1):11-7)的算法，使用PAM120权数残基表、间隙长度罚分12和间隙罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。
本文所描述的核酸和蛋白质序列可以用作“查询序列”以对照公用资料库进行搜寻，例如以鉴别其它家族成员或相关序列。这类搜寻可以使用Altschul等人,1990；《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)进行。BLAST核苷酸搜寻可用NBLAST程序(分数＝100，字长＝12)进行，以获得与如本文所描述的核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜寻可用XBLAST程序(分数＝50，字长＝3)进行，以获得与本文所描述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为使间隙式比对实现比较目的，可如Altschul等人,《核酸研究》1997；25:3389-3402中所描述使用间隙式BLAST。当使用BLAST和间隙式BLAST程序时，可以使用各别程序(例如XBLAST和NBLAST)的预设参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，术语“在低严格度、中严格度、高严格度或极高严格度条件下杂交”描述杂交和洗涤条件。用于进行杂交反应的指导可见于《当前分子生物学方案(CurrentProtocols in Molecular Biology)》,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式并入。所述参考文献中描述水性和非水性方法且可以使用任一种。本文所提及的具体杂交条件如下：1)低严格度杂交条件是在约45℃使用6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，随后至少在50℃(对于低严格度条件来说，洗涤温度可以升高至55℃)用0.2X SSC、0.1％SDS洗涤两次；2)中严格度杂交条件是在约45℃使用6X SSC，随后在60℃用0.2X SSC、0.1％SDS洗涤一次或多次；3)高严格度杂交条件是在约45℃使用6X SSC，随后在65℃用0.2XSSC、0.1％SDS洗涤一次或多次；和优选地，4)极高严格度杂交条件是在65℃使用0.5M磷酸钠、7％SDS，随后在65℃、使用0.2X SSC、1％SDS洗涤一次或多次。除非另有说明，否则极高严格度条件4)是适合的条件和应使用的条件。
应理解，本文所描述的分子可以具有对其功能无实质性影响的其它保守性或非必需氨基酸取代。
术语“氨基酸”意图涵盖所有分子，无论天然或合成的，其包括氨基官能团和酸官能团两者且能够包括于天然存在的氨基酸的聚合物中。例示性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异型侧链的氨基酸类似物；和前述中的任一个的所有立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-或L-光学异构体和肽模拟物。
“保守性氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。所属领域中已定义具有类似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果是单链)在本文中可以互换使用以指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是直链或分支链，其可以包含被修饰的氨基酸，且其可间杂有非氨基酸。所述术语还涵盖已被修饰的氨基酸聚合物；举例来说，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作，诸如与标记组分结合。多肽可以从天然来源中分离，可以通过重组技术、从真核或原核宿主产生，或可以是合成程序的产物。
术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“聚核苷酸序列”和“聚核苷酸”可以互换使用。其指任何长度的核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的聚合物形式，或其类似物。聚核苷酸可以是单股或双股，且如果是单股，那么可以是编码股或非编码(反义)股。聚核苷酸可以包含被修饰的核苷酸，诸如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸的序列可间杂有非核苷酸组分。聚核苷酸可进一步在聚合之后诸如通过与标记组分结合而修饰。核酸可以是重组聚核苷酸，或基因组、cDNA、半合成或合成来源的聚核苷酸，其不存在于自然界中或以非天然排列形式连接至另一聚核苷酸。
如本文所用，术语“被分离”是指物质是从其初始或原生环境去除(例如，如果其是天然存在的，那么从其天然环境去除)。举例来说，存在于活动物中的天然存在的聚核苷酸或多肽未被分离，但通过人工干预而与天然系统中的一些或所有共存物质分离的相同聚核苷酸或多肽被分离。这类聚核苷酸可以是载体的一部分且/或这类聚核苷酸或多肽可以是组合物的一部分，且仍被分离以使得此载体或组合物不是自然界中发现其的环境的一部分。
在一个实施例中，如本文所用，术语“治疗”例如FGF23相关病症意谓在给予抗体分子时，与从未给予抗体分子相比，患有病症(例如FGF23相关病症)和/或经历病症(例如FGF23相关病症)的症状的受试者(例如人类)的症状严重度将降低和/或更快地康复。在一个实施例中，当治疗FGF23相关病症时，相较于类似的未被治疗受试者，FGF23在被治疗受试者中的含量可能更低。举例来说，使用免疫荧光法或电子显微法的诊断性分析将在给予用于有效治疗发炎病症的本文所描述的抗体分子之后检测受试者的生物样本中的FGF23。在治疗受试者的病症之后，其它分析(例如尿液测试、血液测试、超声波、X射线或膀胱镜检)还可以用于监测患者的治疗，或检测是否存在病症(例如FGF23相关病症)的症状，例如存在度降低(或不存在)。治疗可例如部分或完全减轻、改善、缓解、抑制或降低病症(例如FGF23相关病症)的影响或症状、特征和/或起因的一种或多种临床表现的严重度，和/或降低其发病率、延迟其发作。在一个实施例中，治疗是用于未展现病症(例如FGF23相关病症)的某些病征的受试者，和/或仅展现病症(例如FGF23相关病症)的早期病征的受试者。在一个实施例中，治疗是用于展现病症(例如FGF23相关病症)的一种或多种确定病征的受试者。在一个实施例中，治疗是用于诊断是患有病症(例如FGF23相关病症)的受试者。在一个实施例中，病症是本文所描述的FGF23相关病症。
如本文所用，术语“预防”病症(例如FGF23相关病症)意谓如果受试者(例如人类)接受抗体分子，那么所述受试者不太可能患有所述病症，例如FGF23相关病症。在一个实施例中，受试者具有罹患病症(例如FGF23相关病症)的风险。在一个实施例中，病症是本文所描述的FGF23相关病症。
本文中的组合物和方法的各种方面进一步详细描述于下文中。额外定义阐述于整个说明书中。
FGF23
纤维母细胞生长因子23(FGF23)是人体中由FGF23基因编码的蛋白质。FGF23是纤维母细胞生长因子家族的成员且参与磷酸盐和维生素D代谢。FGF23是由骨细胞回应于促钙三醇而分泌，且随后作用于肾脏以降低NPT2的近端小管表达，从而减少磷酸盐的再吸收并增加其分泌。FGF23活性提高与诸如低磷酸盐佝偻症的疾病中的肾脏磷酸盐损失相关。
人类FGF23的例示性氨基酸和核苷酸序列已知，例如如SEQ ID NO:82或Yamashita等人《生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem Biophys Res Commun.)》2000；277(2):494-498、Shimada等人《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A.)》2001；98(11):6500-6505或Shimada等人《内分泌学(Endocrinology.)》2002；143(8):3179-82中所描述。
下文提供人类FGF23的例示性氨基酸序列。
人类FGF23(SEQ ID NO:82)
MLGARLRLWVCALCSVCSMSVLRAYPNASPLLGSSWGGLIHLYTATARNSYHLQIHKNGHVDGAPHQTIYSALMIRSEDAGFVVITGVMSRRYLCMDFRGNIFGSHYFDPENCRFQHQTLENGYDVYHSPQYHFLVSLGRAKRAFLPGMNPPPYSQFLSRRNEIPLIHFNTPIPRRHTRSAEDDSERDPLNVLKPRARMTPAPASCSQELPSAEDNSPMASDPLGVVRGGRVNTHAGGTGPEGCRPFAKFI
人类FGF23的其它变型和替代序列例如以如截至2019年2月1日所列举的Genbank寄存编号NP_065689.1的形式提供。编码上文列举的人类FGF23序列的各别核苷酸序列例如以如截至2019年2月1日所列举的Genbank寄存编号NM_020638.2的形式提供。
在一个实施例中，当抗FGF23抗体分子结合或基本上结合于FGF23时，其结合或基本上结合于FGF23的一种或多种同功异型物，例如本文所描述的人类FGF23的一种或多种同功异型物。在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于具有氨基酸序列SEQ ID NO:82的FGF23。
抗体分子
本文公开结合于FGF23的抗体分子，例如本文所描述的抗FGF23抗体分子。
如本文所用，术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变域序列的蛋白质，例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”包括例如全长抗体和抗体的抗原结合片段。
举例来说，抗体分子可以包括重(H)链可变域序列(本文中缩写是VH)和轻(L)链可变域序列(本文中缩写是VL)。在另一实例中，抗体分子包括两个重(H)链可变域序列和两个轻(L)链可变域序列，从而形成两个抗原结合位点，诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、单链抗体(例如scFv或sc(Fv)2)、单可变域抗体、双功能抗体(Dab)(二价和双特异性)和嵌合(例如人类化)抗体，其可以通过修饰完全抗体或使用重组DNA技术重新合成的抗体产生。这些功能抗体片段保持与其各别抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可来自任何抗体类别，包括(但不限于)IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，和来自任何抗体子类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子可以是单克隆或多克隆。在一个实施例中，抗体分子是完全IgG抗体。抗体分子还可以是人类、人类化、CDR移植或活体外产生的抗体。抗体分子可以具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型的嵌合体的重链恒定区。抗体分子还可以具有选自例如κ或λ的轻链。在本文中，术语“免疫球蛋白”(Ig)可与术语“抗体”互换使用。在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子(例如双特异性抗体分子)。
抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含两个在铰链区由二硫桥键连接的Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1域组成；(iv)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH域组成；(v)双功能抗体(dAb)片段，其由VH域组成；(vi)骆驼或骆驼化可变域；(vii)单链Fv(scFv)，参见例如Bird等人(1988)《科学(Science)》242:423-426；和Huston等人(1988)《美国国家科学院院刊》85:5879-5883)；(viii)单域抗体。这些抗体片段可以使用任何适合方法(包括所属领域的技术人员已知的若干常规技术)获得，且可以与完整抗体相同的方式针对效用来筛选这些片段。
术语“抗体”包括完整分子以及其功能片段。抗体的恒定区可改变(例如，突变)以修饰抗体的特性(例如，以增加或减少以下中的一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能或补体功能)。
在一个实施例中，抗体分子是单链抗体。单链抗体(scFv)可以被工程改造(参见例如Colcher,D.等人(1999)《纽约科学院年鉴(Ann N Y Acad Sci)》880:263-80；和Reiter,Y.(1996)《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》2:245-52)。单链抗体可以被二聚化或多聚化以产生具有针对相同目标蛋白的不同抗原决定基的特异性的多价抗体。
在一个实施例中，抗体分子是单域抗体。单域抗体可以包括互补决定区是单域多肽的一部分的抗体。实例包括(但不限于)重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、来源于常规4链抗体的单域抗体、被工程改造的抗体和除来源于抗体的骨架以外的单域骨架。单域抗体可以是所属领域中的任一个，或任何未来的单域抗体。单域抗体可来源于任何物种，包括(但不限于)小鼠、人类、骆驼、骆马、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。在一个实施例中，单域抗体是天然存在的单域抗体，称为缺乏轻链的重链抗体。这类单域抗体公开于例如WO94/04678中。为清楚起见，来源于天然缺乏轻链的重链抗体的此可变域在本文中称为VHH或纳米抗体，以与四链免疫球蛋白的常规VH区分。此VHH分子可来源于骆驼科物种(例如骆驼、骆马、单峰驼、羊驼和栗色骆马)中产生的抗体。除骆驼科以外的其它物种可以产生天然不含轻链的重链抗体；这类VHH也属于本发明的范围内。
VH和VL区可再分成高变区，称为“互补决定区”(CDR)，其间穿插有保守性更高的区域，称为“构架区”(FR或FW)。如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变区内的氨基酸序列，其赋予抗原特异性和结合亲和力。一般来说，各重链可变区中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各轻链可变区中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。如本文所用，术语“构架”、“FW”和“FR”可以互换使用。
构架区和CDR的范围已由多种方法(参见Kabat,E.A.等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》,第五版,美国卫生和公共服务部,NIH公开案第91-3242号(“Kabat”编号方案)；Chothia,C.等人(1987)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》196:901-917(“Chothia”编号方案))和牛津分子AbM抗体模型化软件(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用的AbM定义精确定义。大体参见例如蛋白质序列和抗体可变域的结构分析(Protein Sequence andStructure Analysis of Antibody Variable Domains)。于抗体工程改造实验室手册(Antibody Engineering Lab Manual)(Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg)。如本文所用，根据“Chothia”编号方案定义的CDR有时也称为“高变环”。根据所有定义，各VH和VL通常包括三个CDR和四个FR，其从氨基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
举例来说，根据Kabat，重链可变域(VH)中的CDR氨基酸残基可以编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；且轻链可变域(VL)中的CDR氨基酸残基编号是24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据Chothia，VH中的CDR氨基酸可以编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；且VL中的氨基酸残基可以编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过组合Kabat和Chothia两者的CDR定义，CDR可以由人类VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)以及人类VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。
一般来说，除非特别指示，否则本文中所描述的抗FGF23抗体分子可以包括一个或多个Kabat CDR和/或Chothia高变环的任何组合，例如表1中所描述。
如本文所用，“免疫球蛋白可变域序列”是指可以形成免疫球蛋白可变域的结构的氨基酸序列。举例来说，序列可以包括天然存在的可变域的氨基酸序列的全部或部分。举例来说，序列可或可不包括一个、两个或超过两个N端或C端氨基酸，或可以包括与蛋白质结构形成相容的其它变化。
术语“抗原结合区”是指包含决定子的抗体分子的部分，所述决定子形成结合于抗原(例如FGF23，例如人类FGF23)或其抗原决定基的界面。关于蛋白质(或蛋白质模拟物)，抗原结合区通常包括一个或多个形成结合于抗原(例如FGF23，例如人类FGF23)的界面的环(具有至少例如四个氨基酸或氨基酸模拟物)。通常，抗体分子的抗原结合区包括至少一个或两个CDR和/或高变环，或更通常至少三个、四个、五个或六个CDR和/或高变环。
术语“竞争”或“交叉竞争”在本文中可以互换使用以指代抗体分子干扰抗FGF23抗体分子(例如本文所提供的抗FGF23抗体分子)与目标(例如FGF23，例如人类FGF23)结合的能力。干扰结合可以是直接或间接的(例如通过抗体分子或目标的异位调节)。可以使用竞争结合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)确定抗体分子能够干扰另一抗体分子与目标的结合的程度且因此确定其是否可被称为竞争。在一个实施例中，竞争结合分析是定量竞争分析。在一个实施例中，当在竞争结合分析(例如本文所描述的竞争分析)中，第一抗FGF23抗体分子与目标的结合降低10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多、99％或更多时，所述第一抗体分子被称为与第二抗FGF23抗体分子竞争结合于目标。
如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示针对具体抗原决定基的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过融合瘤技术或通过不使用融合瘤技术的方法(例如重组方法)制得。
“有效的人类”蛋白质是不引起中和抗体反应(例如人类抗鼠类抗体(HAMA)反应)的蛋白质。HAMA可在许多情形下存在问题，例如若重复给予抗体分子，例如在慢性或复发性疾病病况的治疗中。由于抗体从血清的清除增强和潜在过敏反应(参见例如Saleh等人,《癌症免疫学免疫疗法(Cancer Immunol.Immunother.)》,32:180-190(1990)；LoBuglio等人,《融合瘤(Hybridoma)》,5:5117-5123(1986))，因此HAMA反应可使得重复给予抗体可能无效。
抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。在一个实施例中，抗体可以重组方式产生，例如通过任何适合的噬菌体呈现或组合方法产生。
用于产生抗体的多种噬菌体呈现和组合方法是所属领域中已知的(如例如Ladner等人美国专利案第5,223,409号；Kang等人国际公开案第WO 92/18619号；Dower等人国际公开案第WO 91/17271号；Winter等人国际公开案WO 92/20791；Markland等人国际公开案第WO 92/15679号；Breitling等人国际公开案WO 93/01288；McCafferty等人国际公开案第WO92/01047号；Garrard等人国际公开案第WO 92/09690号；Ladner等人国际公开案第WO 90/02809号；Fuchs等人(1991)《生物技术(Bio/Technology)》9:1370-1372；Hay等人(1992)《人类抗体融合瘤(Hum Antibod Hybridomas)》3:81-85；Huse等人(1989)《科学(Science)》246:1275-1281；Griffths等人(1993)《欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J)》12:725-734；Hawkins等人(1992)《分子生物学杂志(J Mol Biol)》226:889-896；Clackson等人(1991)《自然(Nature)》352:624-628；Gram等人(1992)《美国科学院院报(PNAS)》89:3576-3580；Garrad等人(1991)《生物技术》9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)《核酸研究(Nuc AcidRes)》19:4133-4137；和Barbas等人(1991)《美国科学院院报》88:7978-7982中所描述，所述所有文献的内容以引用的方式并入本文中)。
在一个实施例中，抗体分子是完全人类抗体(例如已被基因工程改造以产生来源于人类免疫球蛋白序列的抗体的小鼠中产生的抗体)，或非人类抗体，例如啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如猴)、骆驼抗体。在一个实施例中，非人类抗体是啮齿动物(例如小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法是所属领域中已知。
人类单克隆抗体可以使用携有人类免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠产生。来自被相关抗原免疫接种的这些基因转殖小鼠的脾细胞用于产生融合瘤，所述融合瘤分泌对于来自人类蛋白的抗原决定基具有特异性亲和力的人类mAb(参见例如Wood等人国际申请案WO 91/00906、Kucherlapati等人PCT公开案WO 91/10741；Lonberg等人国际申请案WO 92/03918；Kay等人国际申请案92/03917；Lonberg,N.等人1994《自然》368:856-859；Green,L.L.等人1994《自然遗传学(Nature Genet.)》7:13-21；Morrison,S.L.等人1994《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》81:6851-6855；Bruggeman等人1993《免疫学年鉴(Year Immunol)》7:33-40；Tuaillon等人1993《美国科学院院报》90:3720-3724；Bruggeman等人1991《欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol)》21:1323-1326)。
抗体可以是其中可变区或其部分(例如CDR)在非人类生物体(例如大鼠或小鼠)中产生的抗体。嵌合、CDR移植和人类化抗体均属于本发明。非人类生物体(例如大鼠或小鼠)中产生且接着被修饰(例如在可变构架或恒定区中)以降低在人体中的抗原性的抗体属于本发明。
嵌合抗体可以通过任何适合的重组DNA技术产生。如果干技术是所属领域中已知(参见Robinson等人,国际专利申请公开案第WO1987/002671号；Akira等人,欧洲专利申请公开案第184,187号；Taniguchi,M.,欧洲专利申请公开案第171,496号；Morrison等人,欧洲专利申请公开案第173,494号；Neuberger等人,国际专利申请公开案第WO 86/01533号；Cabilly等人美国专利案第4,816,567号；Cabilly等人欧洲专利申请公开案第125,023号；Better等人(1988《科学》240:1041-1043)；Liu等人(1987)《美国科学院院报》84:3439-3443；Liu等人,1987,《免疫学杂志》139:3521-3526；Sun等人(1987)《美国科学院院报》84:214-218；Nishimura等人,1987,《癌症研究(Canc.Res.)》47:999-1005；Wood等人(1985)《自然》314:446-449；和Shaw等人,1988,《美国国立癌症研究所杂志(J.Natl Cancer Inst.)》80:1553-1559)。
人类化或CDR移植抗体中将有至少一个或两个，但通常全部三个受体CDR(重链和/或轻链免疫球蛋白链的CDR)被供体CDR置换。抗体可以被非人类CDR的至少一部分置换或仅一些CDR可以被非人类CDR置换。仅需要置换人类化抗体结合于脂多糖所需的数目的CDR。在一个实施例中，供体将是啮齿动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，且受体将是人类构架或人类共同构架。通常，提供CDR的免疫球蛋白称为“供体”，且提供构架的免疫球蛋白称为“受体”。在一个实施例中，供体免疫球蛋白是非人类(例如啮齿动物)。受体架构通常是天然存在的(例如人类)构架或共同构架，或与其约85％或高于85％(例如90％、95％、99％或高于99％)一致的序列。
如本文所用，术语“共同序列”是指由相关序列家族中最频繁存在的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如Winnaker,《从基因到克隆(From Genes to Clones)》(Verlagsgesellschaft,Weinheim,Germany 1987)。在蛋白质家族中，共同序列中的各位置由所述家族中最频繁存在于所述位置的氨基酸占据。如果两个氨基酸同样频繁地出现，那么共有序列中可以包括任一个。“共同构架”是指共同免疫球蛋白序列中的构架区。
抗体可以通过任何适合的方法人类化，且所属领域中已知若干种这类方法(参见例如Morrison,S.L.,1985,《科学》229:1202-1207，Oi等人,1986,《生物学技术(BioTechniques)》4:214，和Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所有所述文献的内容皆以引用的方式并入本文中)。
人类化或CDR移植抗体可以通过CDR移植或CDR取代来产生，其中免疫球蛋白链中的一个、两个或全部CDR可被置换。参见例如，美国专利5,225,539；Jones等人1986《自然》321:552-525；Verhoeyan等人1988《科学》239:1534；Beidler等人1988《免疫学杂志》141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有所述文献的内容以引用的方式明确并入本文中。Winter描述可以用于制备人类化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日申请的英国专利申请案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其内容以引用的方式明确并入。
还提供其中具体氨基酸已被取代、缺失或添加的人类化抗体。用于选择供体氨基酸的准则描述于例如US 5,585,089中，例如US 5,585,089的第12行至第16行，其内容以引用的方式并入本文中。用于使抗体人类化的其它技术描述于1992年12月23日公开的Padlan等人EP 519596A1中。
在一个实施例中，抗体分子具有重链恒定区，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；具体来说，选自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的(例如人类)重链恒定区。在另一实施例中，抗体分子具有轻链恒定区，所述轻链恒定区选自例如κ或λ的(例如人类)轻链恒定区。恒定区可被改变，例如被突变以修改抗体分子的特性(例如，以增加或减少以下中的一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施例中，抗体分子具有效应功能且可固定补体。在另一实施例中，抗体分子不募集效应细胞或固定补体。在一个实施例中，抗体分子具有降低的结合Fc受体的能力或不具有所述能力。举例来说，其可以是同型或亚型、片段或其它突变体，其不支援结合于Fc受体，例如其具有突变或缺失的Fc受体结合区。
在一个实施例中，改变抗体分子的恒定区。用于改变抗体恒定区的方法是所属领域中已知的。可以通过用不同残基置换抗体的恒定部分中的至少一个氨基酸残基来产生具有改变的功能，例如改变的对效应子配体(诸如细胞上的FcR或补体的C1组分)的亲和力的抗体分子(参见例如EP 388,151A1、美国专利第5,624,821号和美国专利第5,648,260号，所有所述文献的内容以引用的方式并入本文中)。还涵盖人类IgG4中使抗体结构稳定的氨基酸突变，诸如S228P(EU命名法，在Kabat命名法中是S241P)。可描述若应用于鼠类或其它物种免疫球蛋白则会降低或消除这些功能的类似改变类型。
在一个实施例中，抗体分子中的仅有的氨基酸是典型氨基酸。在一些实施例中，抗体分子包含天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异型侧链的氨基酸类似物；和/或前述中的任一个的所有立体异构体。抗体分子可以包含氨基酸和肽模拟物的D-或L-光学异构体。
在一个实施例中，抗体分子包含单克隆抗体(例如，具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。在一个实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链。在一个实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链的抗原结合或功能性片段。
在一个实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子，例如其结合单一抗原决定基。举例来说，单特异性抗体分子可以具有多个免疫球蛋白可变区序列，其各自结合相同抗原决定基。
在一个实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如其包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中所述多个免疫球蛋白可变区序列中的第一免疫球蛋白可变区序列对第一抗原决定基具有结合特异性，且所述多个免疫球蛋白可变区序列中的第二免疫球蛋白可变区序列对第二抗原决定基具有结合特异性。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基位于同一抗原，例如同一蛋白质(或多聚蛋白的亚单元)上。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基重叠。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基不重叠。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基位于不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白的不同亚单元)上。在一个实施例中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变域。在一个实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
在一个实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不超过两个抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征通常在于对第一抗原决定基具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变域序列和对第二抗原决定基具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变域序列。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基位于同一抗原，例如同一蛋白质(或多聚蛋白的亚单元)上。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基重叠。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基不重叠。在一个实施例中，第一和第二抗原决定基位于不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白的不同亚单元)上。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一抗原决定基具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列，以及对第二抗原决定基具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一抗原决定基具有结合特异性的半抗体和对第二抗原决定基具有结合特异性的半抗体。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一抗原决定基具有结合特异性的半抗体或其片段和对第二抗原决定基具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一抗原决定基具有结合特异性的scFv或其片段和对第二抗原决定基具有结合特异性的scFv或其片段。
用于产生双特异性或杂二聚抗体分子的方案是所属领域中已知的；包括(但不限于)例如“臼包杵”方法，例如US5731168中所描述；静电引导Fc配对，如例如WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所描述；股交换工程改造域(SEED)异二聚体形成，如例如WO 07/110205中所描述；Fab臂交换，如例如WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所描述；例如通过抗体交联使用具有胺反应性基团和硫氢基反应性基团的异双功能试剂产生双特异性结构的双重抗体复合体，如例如US4433059中所描述；通过通过两个重链之间的二硫键的还原与氧化循环再组合来自不同抗体的半抗体(重轻链对或Fab)来产生双特异性抗体，如例如US 4444878中所描述；三官能抗体，例如通过硫氢基反应性基团交联的三Fab'片段，如例如US5273743中所描述；生物合成结合蛋白，例如通过C端尾、优选地通过二硫键或胺反应性化学交联而交联的scFv对，如例如US5534254中所描述；双功能抗体，例如已置换恒定域的通过亮氨酸拉链(例如c-fos和c-jun)二聚化的具有不同结合特异性的Fab片段，如例如US5582996中所描述；双特异性和寡特异性单价和寡价受体，例如通过一个抗体的CH1区与通常具有相关轻链的另一抗体的VH区之间的多肽间隔基连接的两个抗体(两个Fab片段)的VH-CH1区，如例如US5591828中所描述；双特异性DNA-抗体复合体，例如通过DNA的双股段使抗体或Fab片段交联，如例如US5635602中所描述；双特异性融合蛋白，例如含有其间具有亲水性螺旋肽连接子的两个scFv和完全恒定区的表达构筑体，如例如US5637481中所描述；多价和多特异性结合蛋白，例如具有含Ig重链可变区的结合区的第一域和含Ig轻链可变区的结合区的第二域的多肽的二聚体，一般称为双功能抗体(还公开高阶结构产生双特异性、三特异性或四特异性分子)，如例如US5837242中所描述；具有通过肽间隔基进一步连接至抗体铰链区和CH3区的被连接的VL和VH链的微型抗体构筑体，其可以被二聚化以形成双特异性/多价分子，如例如US5837821中所描述；通过短肽连接子(例如5或10个氨基酸)连接或在任一定向上均完全无连接子的VH和VL域，其可以形成二聚体以形成双特异性双功能抗体；三聚体和四聚体，如例如US5844094中所描述；在C端进一步与VL域结合的通过具有可交联基团的肽键联连接以形成一系列FV(或scFv)的VH域(或家族成员中的VL域)的链带，如例如US5864019中所描述；和VH和VL域通过肽连接子连接的单链结合多肽通过非共价或化学交联被组合成多价结构以使用scFv或双功能抗体类型式形成例如同二价、异二价、三价和四价结构，如例如US5869620中所描述。上述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
制得多特异性或双特异性抗体分子的额外方法可见于例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587、US2002/076406、US2002/103345、US2003/207346、US2003/211078、US2004/219643、US2004/220388、US2004/242847、US2005/003403、US2005/004352、US2005/069552、US2005/079170、US2005/100543、US2005/136049、US2005/136051、US2005/163782、US2005/266425、US2006/083747、US2006/120960、US2006/204493、US2006/263367、US2007/004909、US2007/087381、US2007/128150、US2007/141049、US2007/154901、US2007/274985、US2008/050370、US2008/069820、US2008/152645、US2008/171855、US2008/241884、US2008/254512、US2008/260738、US2009/130106、US2009/148905、US2009/155275、US2009/162359、US2009/162360、US2009/175851、US2009/175867、US2009/232811、US2009/234105、US2009/263392、US2009/274649、EP346087、WO00/06605、WO02/072635、WO04/081051、WO06/020258、WO2007/044887、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353、WO2009/021754、WO2009/068630、WO91/03493、WO93/23537、WO94/09131、WO94/12625、WO95/09917、WO96/37621、WO99/64460。上述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
本文所描述的抗体分子的多肽可以是直链或分支链，其可以包含被修饰的氨基酸，且其可间杂有非氨基酸。抗体分子还可以被修饰；例如通过以下方式：双硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作，诸如与标记组分结合。多肽可以从天然来源中分离，可以通过重组技术、由真核或原核宿主产生，或可以是合成程序的产物。
本文所描述的抗体分子可单独以未结合形式使用，或可结合于物质，例如毒素或部分(例如治疗药物；化合物放射；植物、真菌或细菌来源的分子；或生物蛋白(例如蛋白质毒素)或粒子(例如重组病毒粒子，例如通过病毒鞘蛋白)。举例来说，抗FGF23抗体可与放射性同位素(诸如α-、β-或γ-发射体，或β-和γ-发射体)偶合。
抗体分子可被衍生化或连接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白质)。如本文所用，“衍生化”抗体分子是已被修饰的抗体分子。衍生化方法包括(但不限于)添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和性配体，诸如生物素。因此，抗体分子意图包括本文所描述的抗体的衍生化和以其它方式被修饰的形式，包括免疫粘附分子。举例来说，抗体分子可在功能上连接(通过化学偶合、基因融合、非共价结合或以其它方式)至一种或多种其它分子实体，诸如另一种抗体(例如双特异性抗体或双功能抗体)、可检测试剂、毒素、药剂和/或可介导抗体或抗体部分与另一分子(诸如，抗生蛋白链菌素核心区或聚组氨酸标记)结合的蛋白质或肽。
一些类型的衍生化抗体分子是由两种或更多种抗体(相同类型或不同类型的抗体，例如用以产生双特异性抗体)交联而产生。适合的交联剂包括具有两个由适当间隔基分隔开的不同反应性基团的异双功能交联剂(例如间顺丁烯二酰亚胺苯甲酰基-N-羟基丁二酰亚胺酯)；或同双功能交联剂(例如辛二酸二丁二酰亚胺酯)。这类连接子可以从PierceChemical Company,Rockford,Ill获得。
抗登革热抗体分子可经衍生化(或标记)的适用可检测试剂包括荧光化合物、各种酶、辅基、发光物质、生物发光物质、荧光发射金属原子(例如铕(Eu)和其它镧系元素)和放射性物质(描述于下文中)。例示性荧光可检测试剂包括荧光素(fluorescein)、荧光素异硫氰酸盐、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红素(phycoerythrin)等。抗体还可以用可检测酶衍生化，诸如碱性磷酸酶、辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶等。当抗体用可检测酶衍生化时，其是通过添加酶用以产生可检测反应产物的额外试剂来检测。举例来说，当存在可检测试剂辣根过氧化酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺产生可检测的着色反应产物。抗体分子还可以用辅基(例如抗生蛋白链菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素)衍生化。举例来说，抗体可用生物素衍生化且通过间接测量抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素结合来进行检测。适合荧光物质的实例包括伞酮(umbelliferone)、荧光素、荧光素异硫氰酸盐、若丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光物质的实例包括鲁米诺(luminol)；且生物发光物质的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白(aequorin)。
可例如在多种情形下以诊断方式和/或以实验方式使用被标记抗体分子，包括(i)通过标准技术(诸如亲和色谱或免疫沉淀)分离预定抗原；(ii)检测预定抗原(例如在细胞溶解物或细胞上清液中)以评估蛋白质的丰度和表达模式；(iii)作为临床测试程序的一部分，监测组织中的蛋白质含量，例如以确定既定治疗方案的功效。
本文所描述的抗体分子可与另一分子实体结合，通常是标记或治疗性(例如抗微生物(例如抗菌或杀菌)、免疫调节、免疫刺激、细胞毒性或细胞生长抑制性)试剂或部分。放射性同位素可以用于诊断性或治疗性应用中。可与抗体分子偶合的放射性同位素包括(但不限于)α-、β-或γ-发射体，或β-和γ-发射体。这类放射性同位素包括(但不限于)碘(131I或125I)、钇(90Y)、镏(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)、铟(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或镓(67Ga)。适用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90Y)、镏(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)和铑(188Rh)。适用作标记(例如用于诊断学)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、铟(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)，或以上列举的治疗性同位素中的一种或多种。
本发明提供放射性标记的抗体分子和标记抗体分子的方法。在一个实施例中，公开一种标记抗体分子的方法。所述方法包括使抗体分子与螯合剂接触，从而产生结合的抗体。结合的抗体被放射性同位素(例如111铟、90钇和177镏)放射性标记，从而产生被标记抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子与治疗剂结合。本文中公开治疗活性放射性同位素。其它治疗剂的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、细胞迟缓素B(cytochalasin B)、短杆菌素D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicine)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、1-去氢睪固酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、类美登素(maytansinoids)(例如美登醇(maytansinol)(参见例如美国专利案第5,208,020号))、CC-1065(参见例如美国专利案第5,475,092号、第5,585,499号、第5,846,545号)等或同源物。治疗剂包括(但不限于)抗代谢物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、达卡巴嗪(decarbazine))、烷基化剂(例如甲氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)和洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、环硫磷酰胺(cyclothosphamide)、硫酸布他卡因(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链佐霉素(streptozotocin)、丝裂霉素C(mitomycin C)和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环霉素(anthracyclinies)(例如道诺霉素(daunorubicin)(先前是柔红霉素(daunomycin))和小红莓)、抗生素(例如放线菌素D(先前是放射菌素)、博莱霉素(bleomycin)、光神霉素和安曲霉素(anthramycin)(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇和类美登素)。
在一个实施例中，抗FGF23抗体分子(例如单特异性、双特异性或多特异性抗体分子)与另一搭配物(例如蛋白质，例如呈融合分子(例如融合蛋白质)形式)共价连接，例如融合。
如本文所用，“融合蛋白”和“融合多肽”是指具有至少两个共价连接在一起的部分的多肽，其中所述部分各自是多肽。在一个实施例中，所述部分中的每一个是具有不同特性的多肽。所述特性可以是生物特性，诸如活体外或活体内活性。所述特性还可以是简单化学或物理特性，诸如与目标分子的结合、反应催化等。两个部分可以通过单一肽键直接连接或通过连接子(例如肽连接子)连接，但彼此在阅读框架中。
在一个方面中，本发明的特征在于一种提供特异性结合于FGF23(例如人类FGF23)的目标结合剂的方法。举例来说，目标结合分子是抗体分子。所述方法包括：提供包含非人类蛋白的至少一部分的目标蛋白，所述部分与人类目标蛋白的对应部分同源(例如至少70％、75％、80％、85％、87％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％一致)，但相差至少一个氨基酸(例如至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个氨基酸)；获得特异性结合于目标蛋白的结合剂(例如抗体分子)；和评估结合剂在调节目标蛋白的活性方面的功效。所述方法可进一步包括向受试者(例如人类受试者)给予结合剂(例如抗体分子)或衍生物(例如人类化抗体分子)。
在另一方面中，本发明提供一种制得本文所公开的抗体分子的方法。所述方法包括：提供抗原，例如FGF23(例如人类FGF23)或其片段；获得特异性结合于抗原的抗体分子；评估抗体分子在调节抗原和/或表达抗原(例如FGF23，例如人类FGF23)的生物体的活性方面的功效。所述方法可进一步包括向受试者(例如人类)给予抗体分子，包括其衍生物(例如人类化抗体分子)。
本发明提供一种编码上述抗体分子的被分离核酸分子、其载体和宿主细胞。核酸分子包括(但不限于)RNA、基因组DNA和cDNA。
例示性抗体分子的氨基酸和核苷酸序列描述于表1至表5中。
表1.例示性抗体分子的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的氨基酸序列
表2.例示性VH和VL序列的列表。加底线的黑体指示CDR序列。
表3.例示性CDR序列的列表
表5.例示性抗体分子的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的核苷酸序列
在一个实施例中，抗体分子包含在本文中例如于表1中使用CDR的Kabat或Chothia定义所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的VH区的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含在本文中例如于表1中使用CDR的Kabat或Chothia定义所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的VL区的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含在本文中例如于表1中使用CDR的Kabat或Chothia定义所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)的VH区的一个或多个(例如两个或三个)CDR和/或VL区的一个或多个(例如两个或三个)CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的一个、两个或三个VH CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的一个、两个或三个VL CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的一个或多个(例如两个或三个)VH CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)VL CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的VH区的一个、二个、三个或四个构架。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的VL区的一个、二个、三个或四个构架。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的VH区的一个或多个(例如两个、三个或四个)构架和/或VL区的一个或多个(例如两个、三个或四个)构架。
在一个实施例中，抗体分子包含本文于例如表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的重链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含本文于例如表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含本文例如于表1中所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个)的重链可变区和轻链可变区。
在一个实施例中，抗体分子包含具有表1中所描述的氨基酸序列或与所述氨基酸序列基本上一致的氨基酸序列的重链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含具有表1中所描述的氨基酸序列或与所述氨基酸序列基本上一致的氨基酸序列的轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含具有表1中描述的氨基酸序列(或与其基本上一致的氨基酸序列)的重链可变区和具有表1中描述的氨基酸序列(或与其基本上一致的氨基酸序列)的轻链可变区。
例示性VH和VL氨基酸序列还描述于表2中。例示性CDR氨基酸序列还分别描述于表3至表4中。
在一个实施例中，抗体分子包含由表5中所描述的核苷酸序列或与其基本上一致的核苷酸序列编码的重链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含由表5中所描述的核苷酸序列或与其基本上一致的核苷酸序列编码的轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含由表5中所描述的核苷酸序列(或与其基本上一致的核苷酸序列)编码的重链可变区和由表5中所描述的核苷酸序列(或与其基本上一致的核苷酸序列)编码的轻链可变区。
在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区是IgG1恒定区或其功能部分。在另一实施例中，重链恒定区是IgG2恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子进一步包含轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区是IgG3恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区是IgG4恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区和轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含表1中所描述的抗体分子的重链恒定区、轻链恒定区以及重链和轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含重链恒定区、轻链恒定区以及包含表1中所描述的抗体分子的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的可变区。
下文描述例示性重链和轻链恒定区(例如人类重链和轻链恒定区)。
在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的CDR中的一个或多个(例如2、3、4、5或全部)和如本文所描述的人类IgG1恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的CDR中的一个或多个(例如全部)和如本文所描述的人类IgG4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的CDR中的一个或多个(例如全部)和如本文所描述的人类IgG2/4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的CDR中的一个或多个(例如全部)和如本文所描述的人类轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和如本文所描述的人类IgG1恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和如本文所描述的人类IgG4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和如本文所描述的人类IgG2/4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和如本文所描述的人类轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的轻链可变区(VL)和如本文所描述的人类轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，以及本文所描述的人类IgG1恒定区(例如野生型或包含YTE取代)和如本文所描述的人类轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，以及本文所描述的人类IgG4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)和如本文所描述的人类轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，以及本文所描述的人类IgG2/4恒定区(例如野生型或包含YTE取代)和如本文所描述的人类轻链恒定区。
在一个实施例中，IgG1恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:80或125。在一个实施例中，IgG4恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:126或127。在一个实施例中，IgG2/4恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:128或129。在一个实施例中，轻链恒定区包含氨基酸序列SEQ IDNO:81。
在一些实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4H，
其中：X1是N、S或A；
X2是H或Y；
X3是F或Y；且
X4是I或M；
(SEQ ID NO:83)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1INPX2X3GSX4X5X6AQKX7QG，
其中：X1是I或T；
X2是I、N或V；
X3是S或T；
X4是S或T；
X5是S、T或N；
X6是N或Y；且
X7是F或L；
(SEQ ID NO:84)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3DAFDX4，
其中：X1是D或E；
X2是L或I；
X3是V或L；且
X4是F或Y；
(SEQ ID NO:85)；和/或
其中VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1ASX2GX3SSX4LX5，
其中：X1是K或R；
X2是Q或A；
X3是I或V；
X4是A或Y；且
X5是A或V；
(SEQ ID NO:86)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5，
其中：X1是A、D或K；
X2是N或S；
X3是L或R；
X4是E、Q或A；且
X5是S或T；
(SEQ ID NO:87)；且
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
QQX1X2X3X4X5X6，
其中：X1是F或Y；
X2是N或S；
X3是D、N或S；
X4是Y或L；
X5是F或Y；且
X6是S或T；
(SEQ ID NO:88)。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-1所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:47相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-2所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:43相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:48相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:54相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-3所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:40相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:52相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:56相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-4所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:39相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:51相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:56相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-5所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:48相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-6所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:44相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-7所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:46相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-8所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:49相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-9所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:46相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:57相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-10所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:42相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:49相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:57相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-11所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:50相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:54相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-12所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:49相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-13所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:49相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:55相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-14所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:110相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:49相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:55相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包含表2中关于VH-15所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VH包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:110相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:46相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-1所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:67相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-2所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:63相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:65相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:76相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-3所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:60相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:64相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:79相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-4所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:71相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:75相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-5所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:67相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-6所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:67相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-7所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:67相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-8所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:67相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-9所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:72相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-10所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:58相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:66相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:78相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-11所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:62相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:66相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:77相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-12所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-13所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-14所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-15所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-16所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:68相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-17所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-18所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-19所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:68相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-20所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:68相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-21所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:68相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-22所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:68相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-23所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-24所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-25所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-26所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:109相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-27所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:109相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:69相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:89相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-28所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-29所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含表2中关于VL-30所列的CDR序列中的一个、两个或全部。在一个实施例中，VL包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:70相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列；和VL，其包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中所述VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:46相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中所述VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:59或61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与SEQ ID NO:68-70中的任一个的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:73或74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与氨基酸序列SEQ IDNO:41相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:46相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:53相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与氨基酸序列SEQID NO:59或61相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与SEQ ID NO:68-70中的任一个的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体的LCDR3的氨基酸序列SEQ ID NO:73或74相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85％、90％、95％、99％或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:41的HCDR1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:46的HCDR2；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:53的HCDR3，和(ii)VL，其包含：包含LCDR1的氨基酸序列SEQ ID NO:59或61的LCDR1；包含SEQ ID NO:68-70中的任一个的氨基酸序列的LCDR2；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:73或74的LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的HCDR1的共同氨基酸序列的HCDR1；包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的HCDR2的共同氨基酸序列的HCDR2；和包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的HCDR3的共同氨基酸序列的HCDR3，和/或(ii)VL，其包含：包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的LCDR1的共同氨基酸序列的LCDR1；包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的LCDR2的共同氨基酸序列的LCDR2；和包含Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的LCDR3的共同氨基酸序列的LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:7至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含与SEQ ID NO:34、36、37或94-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:34、36、37或94-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：VH，其包含与SEQ ID NO:7至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列；和VL，其包含与SEQ ID NO:34、36、37或94-96中的任一个至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％一致或相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7中的任一个的VH和包含SEQ ID NO:34、36、37或94-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQID NO:34的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:36的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:95的VL。在一个实施例中，抗体分子包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和/或包含氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区，例如本文所描述的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含轻链恒定区，例如本文所描述的轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区(例如本文所描述的重链恒定区)和轻链恒定区(例如本文所描述的轻链恒定区)。恒定区可以是野生型或含有一个或多个突变(例如YTE取代)。
在一个实施例中，本文所描述的抗体分子具有以下特性中的一个或多个(例如2、3、4、5个或全部)：特异性结合于FGF23(例如人类FGF23)；防止FGF23裂解是例如FGF23a和FGF23b；防止红血球的基于FGF23的破坏；防止持续红细胞破坏或溶血；减少发炎；或其任何组合。在一个实施例中，抗体分子包含抗体分子ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5中的任一个的一个或多个(例如2、3、4、5个或全部)CDR、重链可变区或轻链可变区中的一个或两个、或重链或轻链中的一个或两个。在一个实施例中，抗体分子适合用于治疗例如如本文所描述的疾病或病症。在一个实施例中，疾病或病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。在另一实施例中，抗体分子适合用于治疗疾病或病症，例如FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症。
本文所描述的抗体分子可以具有若干有利特性。举例来说，抗体分子可以用于有效地治疗、预防或诊断与FGF23相关的病症，例如本文所描述的病症，例如FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力，例如以如下KD'结合于FGF23，例如人类FGF23：约50nM或更小，例如约20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、0.5nM或更小、0.2nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小、0.02nM或更小、0.01nM或更小、0.005nM或更小、0.002nM或更小或0.001nM或更小，例如在0.001nM与10nM之间、0.001nM与5nM之间、0.001nM与2nM之间、0.001nM与1nM之间、0.001nM与0.5nM之间、0.001nM与0.2nM之间、0.001nM与0.1nM之间、0.001与0.05nM之间、0.001与0.02nM之间、0.001与0.005nM之间、5nM与10nM之间、2nM与10nM之间、1nM与10nM之间、0.5nM与10nM之间、0.2nM与10nM之间、0.1nM与10nM之间、0.05nM与10nM之间、0.02nM与10nM之间、0.01nM与10nM之间、0.005nM与10nM之间、0.002与10nM之间、0.002nM与5nM之间、0.005nM与2nM之间、0.01nM与1nM之间、0.02nM与0.5nM之间、0.05nM与0.2nM之间、0.001nM与0.002nM之间、0.002nM与0.005nM之间、0.005nM与0.01nM之间、0.01nM与0.02nM之间、0.02nM与0.05nM之间、0.05nM与0.1nM之间、0.1nM与0.2nM之间、0.2nM与0.5nM之间、0.5nM与1nM之间、1nM与2nM之间、2nM与5nM之间或5nM与10nM之间。
在一个实施例中，抗体分子以低于1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1的Koff结合于FGF23。在一个实施例中，抗体分子以高于1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1的Kon结合于FGF23。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力，例如以如下EFGF230结合于FGF23，例如人类FGF23：约2μg/ml或更小，例如约1μg/ml或更小、0.9μg/ml或更小、0.8μg/ml或更小、0.7μg/ml或更小、0.6μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.4μg/ml或更小、0.3μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.09μg/ml或更小、0.08μg/ml或更小、0.07μg/ml或更小、0.06μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.04μg/ml或更小、0.03μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小、0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与2μg/ml之间，例如在.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、0.002μg/ml与1μg/ml之间、0.005μg/ml与1μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.02μg/ml与1μg/ml之间、0.05μg/ml与1μg/ml之间、0.1μg/ml与1μg/ml之间、0.2μg/ml与1μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、0.01μg/ml与0.1μg/ml之间或0.02μg/ml与0.05μg/ml之间，例如如通过本文所描述的方法所确定。
在一个实施例中，抗体分子例如以如下IC50降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23(例如人类FGF23)的一种或多种生物活性：约50μg/ml或更小，例如约20μg/ml或更小、10μg/ml或更小、9μg/ml或更小、8μg/ml或更小、7μg/ml或更小、6μg/ml或更小、5μg/ml或更小、4μg/ml或更小、3μg/ml或更小、2μg/ml或更小、1μg/ml或更小、0.5μg/ml或更小、0.2μg/ml或更小、0.1μg/ml或更小、0.05μg/ml或更小、0.02μg/ml或更小、0.01μg/ml或更小、0.005μg/ml或更小、0.002μg/ml或更小或0.001μg/ml或更小，例如在0.001μg/ml与10μg/ml之间、0.001μg/ml与5μg/ml之间、0.001μg/ml与2μg/ml之间、0.001μg/ml与1μg/ml之间、0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、0.001与0.05μg/ml之间、0.001与0.02μg/ml之间、0.001与0.005μg/ml之间、5μg/ml与10μg/ml之间、2μg/ml与10μg/ml之间、1μg/ml与10μg/ml之间、0.5μg/ml与10μg/ml之间、0.2μg/ml与10μg/ml之间、0.1μg/ml与10μg/ml之间、0.05μg/ml与10μg/ml之间、0.02μg/ml与10μg/ml之间、0.01μg/ml与10μg/ml之间、0.005μg/ml与10μg/ml之间、0.002与10μg/ml之间、0.002μg/ml与5μg/ml之间、0.005μg/ml与2μg/ml之间、0.01μg/ml与1μg/ml之间、0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、0.5μg/ml与1μg/ml之间、1μg/ml与2μg/ml之间、2μg/ml与5μg/ml之间或5μg/ml与10μg/ml之间，例如如通过本文所描述的方法所确定。
在一个实施例中，抗体分子结合于FGF23上的线性或构形抗原决定基。在一个实施例中，抗体分子结合于在人类FGF23与小鼠FGF23之间守恒的抗原决定基。在一个实施例中，抗体分子结合或基本上结合于FGF23上与第二抗体分子(例如表1中所描述的单克隆抗体)相同、类似或重叠的抗原决定基。在一个实施例中，抗体分子与第二抗体分子(例如表1中所描述的单克隆抗体)竞争结合于FGF23。在一个实施例中，抗原决定基是构形抗原决定基。
在一个实施例中，LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR典型类别2、1、3、1和3。
动物模型
可例如使用多种动物模型活体内评估本文所描述的抗体分子。举例来说，动物模型可以用于测试本文所描述的抗体分子在抑制FGF23裂解和/或治疗或预防本文所描述的病症(例如FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症)方面的药物动力学和/或药效学特性。动物模型还可以用于例如研究副作用、现场测量抗体分子的浓度、证实FGF23功能与FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)之间的相关性。
可以用于评估本文所描述的抗体分子的用于FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)的例示性动物模型包括(但不限于)例如被人类FGF23复原的FGF23缺乏型小鼠。
用于本文所描述的其它病症的例示性动物模型也是所属领域中已知。可以用于评估本文所描述的抗体分子的例示性动物类型包括(但不限于)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠和猴。
医药组合物和试剂盒
在一个方面中，本发明提供组合物，例如医药学上可接受的组合物，其包括与医药学上可接受的载剂一起调配的本文所描述的抗体分子(例如本文所描述的人类化抗体分子)。
如本文所用，“医药学上可接受的载剂”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、等张剂和吸收延迟剂等。载剂可适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、经直肠、经脊髓或表皮给予(例如通过注射或输注)。在一个实施例中，医药组合物中的小于约5％，例如小于约4％、3％、2％或1％的抗体分子以聚集体形式存在。在其它实施例中，医药组合物中的至少约95％，例如至少约96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.8％或更多的抗体分子以单体形式存在。在一个实施例中，通过色谱，例如高效尺寸排阻色谱(HP-SEC)来确定聚集体或单体的量。
本文中所阐述的组合物可呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、脂质体和栓剂。适合的形式视所欲给予模式和治疗应用而定。典型的适合组合物呈可注射或可输注溶液形式。一种适合的给予模式是肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在一个实施例中，通过静脉内输注或注射来给予抗体分子。在一个实施例中，通过肌肉内或皮下注射来给予抗体。
如本文所用的短语“肠胃外给予(parenteral administration和administeredparenterally)”意谓除经肠和局部给予以外的给予模式，通常是注射，且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗组合物在制造和储存条件下通常应无菌且稳定。组合物可调配成溶液、微乳液、分散液、脂质体或适合于高抗体浓度的其它有序结构。可以通过任选地将所需量的活性化合物(即，抗体或抗体部分)与以上所列举成分的一种或组合一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自以上所列举成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤溶液产生活性成分加上任何额外所要成分的粉剂。可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来达成。
本文所描述的抗体分子可以通过多种方法给予。所属领域中已知若干种方法，且在许多治疗性、预防性或诊断性应用中，适当给予途径/模式是静脉内注射或输注。举例来说，可以小于10mg/min，优选小于或等于5mg/min的速率通过静脉内输注来给予抗体分子，以达到约1至100mg/m2，优选约5至50mg/m2、约7至25mg/m2且更优选约10mg/m2的剂量。如所属领域的技术人员应了解，给予途径和/或模式将视所要结果而变化。在一个实施例中，活性化合物可用将保护化合物以免快速释放的载剂制备，诸如控制释放调配物，包括植入物、经皮贴片和微囊封递送系统。可以使用生物可降解、生物相容聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类调配物的许多方法已获得专利或通常是所属领域的技术人员已知的。参见例如《持续和受控释放药物递送系统(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems)》,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在一个实施例中，抗体分子可经口给予，例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起经口给予。抗体分子(和任选的其它成分)也可以封闭于硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成锭剂，或直接并入受试者的膳食中。经口治疗性给予时，可以将抗体分子与赋形剂合并且以可吸收性锭剂、颊内锭剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。为了通过除肠胃外给予以外的形式给予抗体分子，可能需要用防止化合物不活化的物质包覆化合物或将化合物与防止其不活化的物质共给予。治疗性、预防性或诊断性组合物还可以用医学装置给予，且所属领域中已知若干种这类医学装置。
调整给药方案以提供所要反应(例如治疗性、预防性或诊断性反应)。举例来说，可给予单一大丸剂，可随时间给予若干分次剂量，或可如治疗情形的紧急程度所指示而按比例减少或增加剂量。就给予容易性和剂量均一性来说，以单位剂型调配肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单个剂量用于待治疗的受试者的实体离散单位；各单位含有与所需医药载剂结合，经计算以产生所要治疗作用的预定量的活性化合物。单位剂型的规格是由以下指示且直接取决于：(a)抗体分子的独特特征和所欲达成的具体治疗、预防或诊断作用，和(b)用于治疗受试者的过敏性的这类抗体分子的混配技术中的固有限制。
抗体分子的治疗、预防或诊断有效量的例示性、非限制性范围是每千克受试者体重约0.1至50mg，例如约0.1至30mg/kg，例如约1至30、1至15、1至10、1至5、5至10或1至3mg/kg，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50mg/kg。可以小于10mg/min，例如小于或等于5mg/min的速率通过静脉内输注来给予抗体分子，以达到约1至100mg/m2，例如约5至50mg/m2、约7至25mg/m2，例如约10mg/m2的剂量。应注意，剂量值可随待缓解的病况的类型和严重度而变化。应进一步理解，对于任何具体受试者来说，具体给药方案应根据受试者需要和给予组合物或监督组合物给予的人员的专业判断而随时间加以调整，且本文所阐述的剂量范围仅是例示性的，而不意图限制所要求的组合物的范围或实践。
本文中的医药组合物可以包括“治疗有效量”、“预防有效量”或“诊断有效量”的本文所描述的抗体分子。
“治疗有效量”是指以所需剂量和时间段有效达成所要治疗结果的量。抗体分子的治疗有效量可视诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体或抗体部分引发受试者的所要反应的能力的因素而变化。治疗有效量还是抗体分子的治疗有益作用超过任何毒性或有害作用的量。相对于未被治疗的受试者，“治疗有效剂量”通常将可测量参数抑制至少约20％，例如至少约40％、至少约60％或至少约80％。可测量参数可以是例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手部和脚部肿胀(水肿)或高血压。可在预测治疗或预防IgA肾病变的功效的动物模型系统中评估抗体分子抑制可测量参数的能力。或者，可以通过检查抗体分子抑制FGF23裂解的能力，例如通过活体外分析，例如通过测量FGF23b含量来评估组合物的此特性。
“预防有效量”是指在所需剂量和时间段有效达成所要预防结果的量。通常，由于预防性剂量是在疾病之前或在疾病早期阶段时用于受试者，因此预防有效量将小于治疗有效量。
“诊断有效量”是指在所需剂量和时间段有效达成所要诊断结果的量。通常，诊断有效量是可活体外、试管中或活体内诊断病症(例如本文所描述的病症，例如IgA肾病变)的量。
包含本文所描述的抗体分子的试剂盒也属于本发明。试剂盒可以包括一个或多个其它元件，包括：使用说明书；其它试剂，例如标记、治疗剂或适用于使抗体分子与标记或治疗剂螯合或以其它方式偶合的试剂，或放射防护组合物；制备用于给予的抗体分子的装置或其它材料；医药学上可接受的载剂；和用于向受试者给予的装置或其它材料。
核酸
本发明的特征还在于包含核苷酸序列的核酸，所述核苷酸序列编码抗体分子(例如抗体分子的重链和轻链可变区以及CDR)，如本文所描述。
举例来说，本发明的特征在于第一和第二核酸，其分别编码选自本文所公开的抗体分子(例如表1的抗体分子)中的一个或多个的抗体分子或抗体分子的一部分(例如表1的可变区)的重链和轻链可变区。核酸可以包含编码本文中的表格中的任一个氨基酸序列的核苷酸序列，或与其基本上一致的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致或与本文中的表格中所示的序列相差不超过3、6、15、30或45个核苷酸的序列)。
在一个实施例中，核酸可以包含编码来自重链可变区(其具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列)的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或具有一个或多个取代，例如保守性取代的序列)。在一个实施例中，核酸可以包含编码来自轻链可变区(其具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列)的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或具有一个或多个取代，例如保守性取代的序列)。在一个实施例中，核酸可以包含编码来自重链和轻链可变区(其具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列)的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列，或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或具有一个或多个取代，例如保守性取代的序列)。
在一个实施例中，核酸可以包含编码来自重链可变区(其具有如表5中所阐述的核苷酸序列)的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列、与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)。在一个实施例中，核酸可以包含编码来自轻链可变区(其具有如表5中所阐述的核苷酸序列)的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列，或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)。在一个实施例中，核酸可以包含编码来自重链和轻链可变区(其具有如表5中所阐述的核苷酸序列)的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列，或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)。
在一个实施例中，核酸包含如表5中所阐述的核苷酸序列或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)。在一个实施例中，核酸包含如表5中所阐述的核苷酸序列或与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)的一部分。所述部分可编码例如可变区(例如VH或VL)；一个、两个或三个或更多个CDR；或一个、两个、三个或四个或更多个构架区。
本文所公开的核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸等。聚核苷酸可以是单股或双股，且如果是单股，那么可以是编码股或非编码(反义)股。聚核苷酸可以包含被修饰的核苷酸，诸如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸的序列可间杂有非核苷酸组分。聚核苷酸可进一步在聚合之后诸如通过与标记组分结合而修饰。核酸可以是重组聚核苷酸，或基因组、cDNA、半合成或合成来源的聚核苷酸，其不存在于自然界中或以非天然排列形式连接至另一聚核苷酸。
在一个方面中，本申请案的特征在于含有本文所描述的核酸的宿主细胞和载体。核酸可存在于单一载体或各别载体中，所述单一载体或各别载体存在于同一宿主细胞或各别宿主细胞中，如下文更详细描述。
载体
本文还提供载体，其包含编码本文所描述的抗体分子的核苷酸序列。
在一个实施例中，载体包含核苷酸，其编码本文所描述(例如如表1中所描述)的抗体分子。在另一实施例中，载体包含本文例如的表5中所描述的核苷酸序列。载体包括(但不限于)病毒、质体、粘质体、λ噬菌体或酵母人工染色体(YAC)。
可采用多种载体系统。举例来说，一种载体利用来源于动物病毒(诸如牛乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘疮病毒、杆状病毒、反转录病毒(劳斯肉瘤病毒(Rous SarcomaVirus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)的DNA元件。另一种载体利用来源于RNA病毒(诸如胜利基森林病毒(Semliki Forest virus)、东部马脑炎病毒(Eastern Equine Encephalitisvirus)和黄病毒(Flaviviruses))的RNA元件。
另外，可以通过引入一个或多个允许选择被转染宿主细胞的标记物来选择将DNA稳定整合至其染色体中的细胞。标记物可例如提供原始营养型(至营养缺陷型宿主)、杀生物剂抗性(例如抗生素)或对于重金属(诸如铜)的抗性等。可选标记基因可直接连接至待表达的DNA序列，或通过共转化来引入相同细胞。mRNA的最佳合成也可能需要其它元件。这些元件可以包括剪接信号以及转录启动子、强化子和终止信号。
含有构筑体的表达载体或DNA序列一经制备，即可将表达载体转染或引入适当宿主细胞中。为此，可采用多种技术，诸如原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、反转录病毒转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其它常规技术。在原生质体融合的情况下，细胞生长于培养基中且根据适当活性进行筛选。
培养所得被转染细胞和回收产生的抗体分子的方法和条件是所属领域的技术人员已知的，且可基于本发明描述，视所采用的具体表达载体和哺乳动物宿主细胞而改变或最佳化。
细胞
本发明还提供细胞(例如宿主细胞)，其包含编码如本文所描述的抗体分子的核酸。举例来说，宿主细胞可以包含具有表5中所描述的核苷酸序列、与其基本上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或99％以上一致和/或能够在本文所描述的严格条件下杂交的序列)的核酸分子，或所述核酸中的一个的一部分。另外，宿主细胞可以包含编码表1的氨基酸序列、与其基本上同源的序列(例如与其至少约80％、85％、90％、95％、99％或99％以上一致的序列)或所述序列中的一个的一部分的核酸分子。
在一个实施例中，宿主细胞被基因工程改造以包含编码本文所描述的抗体分子的核酸。
在一个实施例中，使用表达盒对宿主细胞进行基因工程改造。短语“表达盒”是指能够影响与核苷酸序列相容的宿主中的基因的表达的核苷酸序列。这类盒可以包括启动子、具有或不具有内含子的开放阅读框架和终止信号。还可以使用达成表达所需或有助于达成表达的额外因子，诸如诱导型启动子。
本发明还提供包含本文所描述的载体的宿主细胞。
细胞可以是(但不限于)真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞或人类细胞。适合的真核细胞包括(但不限于)Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。适合的昆虫细胞包括(但不限于)Sf9细胞。在一个实施例中，细胞(例如宿主细胞)是被分离细胞。
抗体分子的用途
本文所公开的抗体分子以及本文所公开的医药组合物具有活体外、试管中和活体内治疗、预防和/或诊断效用。
在一个实施例中，抗体分子降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23的一种或多种生物活性(例如FGF23的裂解)。举例来说，这些抗体分子可活体外或试管中给予培养物中的细胞或给予受试者(例如人类受试者，例如活体内)，以降低(例如抑制、阻断或中和)FGF23的一种或多种生物活性。在一个实施例中，抗体分子抑制或基本上抑制FGF23(例如人类FGF23)的裂解而例如形成FGF23a和FGF23b。因此，在一个方面中，本发明提供一种治疗、预防或诊断受试者的病症(例如本文所描述的病症，例如IgA肾病变)的方法，其包含向受试者给予本文所描述的抗体分子，使得病症得到治疗、预防或诊断。举例来说，本发明提供一种方法，其包含使本文所描述的抗体分子与培养物中的细胞例如活体外或试管中接触，或向受试者例如活体内给予本文所描述的抗体分子，以治疗、预防或诊断病症，例如与FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)相关的病症。
如本文所用，术语“受试者”意图包括人类和非人类动物。在一个实施例中，受试者是人类受试者，例如患有FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)或具有患上FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)的风险的人类患者。术语“非人类动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人类灵长类动物。在一个实施例中，所述受试者是人类。本文所描述的方法和组合物适合于治疗人类患者的FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症。患有FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)的患者包括罹患FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症，但(至少暂时)无症状的患者；展现FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)的症状的患者；或患有与FGF23相关病症(例如本文所描述的FGF23相关病症)有关或相关的病症的患者。
在一个实施例中，受试者患有X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)或处于患上XLH的风险下。在一个实施例中，针对XLH对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)或处于患上ARHR的风险下。在一个实施例中，针对ARHR(例如ARHR1或ARHR2)对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)或处于患上ADHR的风险下。在一个实施例中，针对ADHR对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有骨颅发育不良或处于患上骨颅发育不良的风险下。在一个实施例中，针对骨颅发育不良对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有詹森型干骺端软骨发育不良或处于患上詹森型干骺端软骨发育不良的风险下。在一个实施例中，针对詹森型干骺端软骨发育不良对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症或处于患上所述低磷酸盐血症的风险下。在一个实施例中，针对伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有马科恩-亚百特氏综合征或处于患上马科恩-亚百特氏综合征的风险下。在一个实施例中，针对马科恩-亚百特氏综合征对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有表皮母斑综合征(ENS)或处于患上ENS的风险下。在一个实施例中，针对ENS对受试者进行治疗。在一个实施例中，受试者患有肿瘤诱发的软骨病(TIO)或处于患上TIO的风险下。在一个实施例中，针对TIO对受试者进行治疗。
治疗或预防病症的方法
本文所描述的抗体分子可以用于治疗或预防FGF23相关病症或其症状。
在一个实施例中，病症与FGF23含量异常相关。在一个实施例中，使用抗体分子治疗患有本文所描述的病症或处于罹患本文所描述的病症的风险下的受试者。
例示性FGF23相关病症包括(但不限于)例如伴随骨骼异常的低磷酸盐血性病症(例如遗传低磷酸盐血性病症)，例如X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一个实施例中，所述病症是X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)。在一个实施例中，所述病症是体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)。在一个实施例中，所述病症是体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)。在一个实施例中，所述病症是骨颅发育不良。在一个实施例中，所述病症是詹森型干骺端软骨发育不良。在一个实施例中，所述病症是伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症。在一个实施例中，病症是马科恩-亚百特氏综合征。在一个实施例中，所述病症是表皮母斑综合征(ENS)。在一个实施例中，所述病症是肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
在一些实施例中，FGF23相关病症是X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)，也称为X性联低磷酸盐血症或X性联抗维生素D佝偻病。XLH是与PHEX蛋白活性降低相关的X性联显性遗传佝偻病形式，其一般无法通过补充维生素D来解决。XLH会引起例如骨变形、疼痛、身材矮小、O型腿、听觉损失和/或骨关节炎。PHEX蛋白是由PHEX基因编码，所述基因位于人类X染色体上位置Xp22.2-p22.1处。已知PHEX蛋白下调FGF23活性；因而，PHEX活性的降低(例如通过改变PHEX氨基酸序列或妨碍PHEX表达的突变)会导致FGF23的过度活化。在某些实施例中，用本文所描述的抗体分子治疗患有XLH的受试者可降低FGF23活性，从而例如抵抗由PHEX功能损失诱导的FGF23的过度活化。
通常以在患者的系统中保持治疗有效量的抗体分子的频率给予本文所描述的抗体分子，直至患者恢复为止。举例来说，可以达成足以使至少约1、2、5、10、20、30或40个抗体分子结合各FGF23分子的血清浓度的频率给予抗体分子。在一个实施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次、每1、2、3、4、5或6周一次或每1、2、3、4、5或6个月一次给予抗体分子。
给予各种抗体分子的方法在所属领域中已知且描述于下文中。所使用的抗体分子的适合剂量将视受试者的年龄和体重以及所使用的具体药物而定。
在一个实施例中，向受试者(例如人类受试者)静脉内给予抗体分子。在一个实施例中，以如下剂量向受试者给予抗体分子：在0.1mg/kg与50mg/kg之间，例如在0.2mg/kg与25mg/kg之间、0.5mg/kg与10mg/kg之间、0.5mg/kg与5mg/kg之间、0.5mg/kg与3mg/kg之间、0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、0.5mg/kg与2mg/kg之间、0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、0.5mg/kg与1mg/kg之间、1mg/kg与1.5mg/kg之间、1mg/kg与2mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg之间、1mg/kg与3mg/kg之间、1mg/kg与2.5mg/kg或1mg/kg与5mg/kg之间。在一个实施例中，以如下固定剂量向受试者给予抗体分子：在10mg与1000mg之间，例如在10mg与500mg之间、10mg与250mg之间、10mg与150mg之间、10mg与100mg之间、10mg与50mg之间、250mg与500mg之间、150mg与500mg之间、100mg与500mg之间、50mg与500mg之间、25mg与250mg之间、50mg与150mg之间、50mg与100mg之间、100mg与150mg之间、100mg与200mg或150mg与250mg之间。在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次给予抗体分子。在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次或每四周一次给予0.5mg/kg至3mg/kg或50mg至150mg的抗体分子。
抗体分子可单独或与第二药剂(例如细菌性药剂、毒素或蛋白质，例如第二抗FGF23抗体分子)结合使用。此方法包括：向需要这类治疗的受试者给予单独的或与第二药剂结合的抗体分子。抗体分子可以用于递送多种治疗剂(例如毒素)或其混合物。
组合疗法
抗体分子可与其它疗法组合使用。举例来说，组合疗法可以包括与一种或多种额外治疗剂(例如本文所描述的一种或多种额外治疗剂)共调配和/或共给予的抗体分子。在其它实施例中，抗体分子与其它治疗性治疗模式(例如本文所描述的其它治疗性治疗模式)组合给予。这类组合疗法可有利地利用较低的治疗剂给予剂量，从而避免与各种单一疗法相关的可能毒性或并发症。
如本文所用，“组合”给予意谓在受试者罹患病症之前或在受试者罹患病症过程期间将两种(或更多种)不同治疗递送至受试者。在一个实施例中，预防性递送两种或更多种治疗，例如在受试者患上病症或诊断患有病症之前递送。在另一实施例中，在受试者罹患或诊断患有病症之后递送两种或更多种治疗。在一个实施例中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，使得存在重叠。此在本文中有时称为“同时”或“并行递送”。在其它实施例中，一种治疗的递送在另一治疗的递送开始之前结束。在任一种情况的实施例中，治疗由于组合给予而更有效。举例来说，相较于在不存在第一治疗的情况下给予第二治疗可见，第二治疗变得更加有效，例如较少第二治疗即可见等效作用或第二治疗更大程度地减轻症状；或关于第一治疗，可见类似情况。在一个实施例中，递送实现症状或其它与病症相关的参数的降低大于在不存在一种治疗的情况下递送另一种治疗时所观测到的结果。两种治疗的作用可部分加合，完全加合或大于加合。传递可使得所递送的第一治疗的作用在递送第二治疗时仍可检测。
在一个实施例中，额外药剂是第二抗体分子，例如与第一抗体分子不同的抗体分子。可组合使用的例示性抗体分子包括(但不限于)表1中所列的抗体分子的任何组合。
在一个实施例中，抗体分子与第二疗法组合给予以治疗或预防FGF23相关病症，例如本文所描述的FGF23相关病症。
本文中的“治疗或预防病症的方法”章节中还描述可与本文所描述的抗体分子或组合物组合使用以治疗或预防其它病症的例示性疗法。
诊断方法
在一些方面中，本发明提供一种用于在活体外(例如在生物样本，诸如活体组织切片或血液样本中)或活体内(例如受试者的活体内成像)检测FGF23(例如人类FGF23)的存在的诊断方法。所述方法包括：(i)使样本与本文所描述的抗体分子接触，或向受试者给予抗体分子；(任选的)(ii)使参考样本(例如对照样本(例如对照生物样本，诸如活体组织切片或血液样本))或对照受试者与本文所描述的抗体分子接触；和(iii)检测抗体分子与样本或受试者中的FGF23之间或与对照样本或受试者之间的复合物形成，其中样本或受试者中的复合物形成相对于对照样本或受试者出现的变化(例如统计显著变化)指示样本中存在FGF23。抗体分子可直接或间接地用可检测物质标记以有助于检测结合或未结合抗体。适合的可检测物质包括各种酶、辅基、荧光物质、发光物质和放射性物质，如上文所描述和下文更详细地描述。
术语“样本”在指代用于检测多肽(例如FGF23)或编码所述多肽的核酸的样本时包括(但不限于)细胞、细胞溶解物、蛋白质或细胞的膜提取物、诸如血液的体液或诸如活体组织切片的组织样本。
可以通过测量或观察结合于FGF23的抗体分子或未结合的抗体分子来检测抗体分子与FGF23之间的复合物形成。可以使用任何适合的检测分析，且常规检测分析包括酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或组织免疫组织化学。作为标记抗体分子的替代方案，可以通过竞争免疫分析、利用经可检测物质标记的标准物和未标记的抗体分子来分析样本中的FGF23的存在。在此分析中，合并生物样本、被标记的标准物和抗体分子且确定结合于未标记结合分子的被标记标准物的量。样本中FGF23的量与结合至抗体分子的被标记标准物的量成反比。
本文所描述的抗体分子可以用于诊断可以通过本文所描述的抗体分子治疗或预防的病症。本文所描述的检测或诊断方法可与本文所描述的其它方法组合使用以治疗或预防本文所描述的病症。
本发明还包括以下编号段落中的任一个：
1.一种能够结合于FGF23的被分离抗体分子，其包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:48和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(b)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(c)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(d)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:57；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(e)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:50和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:54；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(f)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:89；
(g)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:55；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(h)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(i)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:68和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(j)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(k)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(l)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；或
(m)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73。
2.一种能够结合于FGF23的被分离抗体分子，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ ID NO:39-43或110中的任一个的HCDR1氨基酸序列、SEQ IDNO:44-52中的任一个的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:53-57中的任一个的HCDR3氨基酸序列；且所述VL包含SEQ ID NO:58-63和109中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:64-72中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:73-89中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
3.如段落1或2的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH。
4.如段落3的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH。
5.如段落1至4中任一项的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
6.如段落5的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
7.如段落1的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH，和包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
8.如段落7的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
9.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
10.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。
11.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
12.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
13.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。
14.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VL。
15.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的VL。
16.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VL。
17.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的VL。
18.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:36的VL。
19.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL。
20.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:95的VL。
21.如段落1至8中任一项的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
22.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含抗原结合片段。
23.如段落22的抗体分子，其中所述抗原结合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。
24.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
25.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
26.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG4或IgG2和IgG4的嵌合体(例如“IgG2/4”)的重链恒定区的重链恒定区，且任选地，其中所述重链恒定区包含铰链、CH2和/或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰(例如IgG1-YTE、IgG4-YTE或IgG2/4-YTE)。
27.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含Fc区。
28.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子是人类化抗体分子。
29.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子是单克隆抗体分子。
30.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子是合成抗体分子。
31.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子是单特异性抗体分子。
32.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述FGF23是人类FGF23。
33.如前述段落中任一项的抗体分子，其例如如通过ELISA所确定以小于0.04μg/ml(例如小于约0.04、0.03、0.029、0.028、0.027、0.026、0.025、0.024、0.023、0.022或0.021μg/ml)的EC50结合于人类FGF23。
34.如前述段落中任一项的抗体分子，其例如如通过ELISA所确定以在0.01μg/ml与0.04μg/ml之间(例如0.02μg/ml与0.04μg/ml之间、0.02μg/ml与0.03μg/ml之间、0.02μg/ml与0.025μg/ml之间或0.025μg/ml与0.03μg/ml之间)的EC50结合于人类FGF23。
35.如前述段落中任一项的抗体分子，其例如如通过基于细胞的分析所确定以小于10μg/ml(例如小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2.8、2.5、2、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1μg/ml)的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
36.如前述段落中任一项的抗体分子，其如通过基于细胞的分析所确定以在0.1μg/ml与3μg/ml之间(例如0.1μg/ml与0.3μg/ml之间、0.3μg/ml与0.6μg/ml之间、0.6μg/ml与1μg/ml之间、1μg/ml与2μg/ml之间或2μg/ml与3μg/ml之间)的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
37.如前述段落中任一项的抗体分子，其结合于包含氨基酸序列SEQ ID NO:82的人类FGF23。
38.如前述段落中任一项的抗体分子，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR典型类别2、1、3、1和3。
39.一种能够结合于FGF23的抗体分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH和包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的VL，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于ChothiaCDR典型类别2、1、3、1和3。
40.一种抗体分子，其与如前述段落中任一项的抗体分子竞争结合于FGF23。
41.一种抗体分子，其结合于与由如前述段落中任一项的抗体分子所识别的抗原决定基相同或重叠的抗原决定基。
42.一种医药组合物，其包含如前述段落中任一项的被分离抗体分子和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。
43.一种被分离核酸，其编码如段落1至41中任一项的抗体分子的VH、VL或其两者。
44.如段落36的被分离核酸，其中所述核酸包含：
(a)核酸序列SEQ ID NO:111和/或核酸序列SEQ ID NO:112；
(b)核酸序列SEQ ID NO:97和/或核酸序列SEQ ID NO:98；
(c)核酸序列SEQ ID NO:99和/或核酸序列SEQ ID NO:100；
(d)核酸序列SEQ ID NO:101和/或核酸序列SEQ ID NO:102；
(e)核酸序列SEQ ID NO:103和/或核酸序列SEQ ID NO:104；
(f)核酸序列SEQ ID NO:105和/或核酸序列SEQ ID NO:106；
(g)核酸序列SEQ ID NO:107和/或核酸序列SEQ ID NO:108；
(h)核酸序列SEQ ID NO:113和/或核酸序列SEQ ID NO:114；
(i)核酸序列SEQ ID NO:115和/或核酸序列SEQ ID NO:116；
(j)核酸序列SEQ ID NO:117和/或核酸序列SEQ ID NO:118；
(k)核酸序列SEQ ID NO:119和/或核酸序列SEQ ID NO:120；
(l)核酸序列SEQ ID NO:121和/或核酸序列SEQ ID NO:122；或
(m)核酸序列SEQ ID NO:123和/或核酸序列SEQ ID NO:124。
45.一种表达载体，其包含如段落43或44的核酸。
46.一种宿主细胞，其包含如段落43或44的核酸或如段落45的载体。
47.一种产生抗体分子的方法，其包含在适合于基因表达的条件下培养如段落46的宿主细胞。
48.一种抑制FGF23的方法，其包含使FGF23与如段落1至41中任一项的抗体分子或如段落42的医药组合物接触。
49.如段落48的方法，其中所述接触步骤是活体外、试管中或活体内进行。
50.一种治疗病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的如段落1至41中任一项的抗体分子或如段落42的医药组合物。
51.如段落50的方法，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
52.如段落50或51的方法，其中以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向所述受试者给予所述抗体分子。
53.如段落50至52中任一项的方法，其进一步包含给予第二治疗剂或仪器治疗。
54.如段落53的方法，其中在给予所述抗体分子之前、期间或之后给予所述第二治疗剂或仪器治疗。
55.一种预防病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的如段落1至41中任一项的抗体分子或如段落42的医药组合物。
56.如段落55的方法，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
57.一种检测FGF23的方法，其包含(i)使样本或受试者与如段落1至41中任一项的抗体分子在允许发生所述抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或受试者之间的复合物形成。
58.如段落58的方法，其进一步包含使参考样本或受试者与如段落1至41中任一项的抗体分子在允许发生所述抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或受试者之间的复合物形成。
59.如段落1至41中任一项的抗体分子或如段落42的医药组合物，其是用于治疗受试者的病症。
60.如段落59所使用的抗体分子或医药组合物，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
61.一种如段落1至41中任一项的抗体分子或如段落42的医药组合物的用途，其是用于制造供治疗受试者的病症的药物。
62.如段落61的用途，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
实例
实例1：抗FGF23抗体的分析性表征
使用分析性尺寸排阻色谱(SEC)来表征单克隆抗FGF23抗体ExA11、ExA35、ExA28、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4和Exc23.5的单体状态和高阶状态。用于分析性SEC的管柱是粒度3μm的Agilent BioMab SEC管柱(4.6×50mm)。用于SEC分析的移动相是1×PBS pH 7.4。如图1中所示，发现所有单克隆抗FGF23抗体处于单体状态。
实例2：通过抗FGF23抗体中和FGF23信号传导
在此实例中，显示一系列抗FGF23抗体在基于细胞的分析中抑制FGF23介导的信号传导。在存在重组小鼠克洛素(klotho)和肝素的情况下，重组人类FGF-23以剂量依赖方式刺激NIH-3T3小鼠胚胎纤维母细胞细胞株中的增殖。在这些条件下，通过增加抗FGF23抗体的浓度来中和由重组人类FGF-23引发的增殖。半数最大抑制浓度(IC50)是抗体抑制FGF23信号传导的效力的量度。与参考FGF23抗体一起，测试一系列被工程改造的抗FGF23抗体(ExA11、ExA28、ExA35、ExA43、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23、Exc23.1、Exc23.2、Exc23.3、Exc23.4或Exc23.5)的效力。这些抗体以0.01至0.03μg/mL之间的EC50值结合至人类FGF23(图2A至图2B)。如图3A至图3B中所示，抗体ExA11、ExA28、ExA35、ExA60、ExC17、ExC50、Exc23.1和Exc23.3显示与参考FGF23抗体相当的功效，而ExA43未显示对FGF23信号传导的中和。中和极易受影响，这是因为抗体的抑制潜能与抗体与FGF23蛋白的亲和力密切相关。抗FGF23抗体的IC50值在0.3至0.6μg/mL之间变化。
以引用的方式并入
本文提及的所有公开案、专利和寄存编号以全文引用的方式并入本文中，如同各个别公开案或专利特别且个别地指定是以引用的方式并入一般。
等效物
虽然本发明的具体实施例已加以论述，但以上说明书具说明性而非限制性。所属领域的技术人员在审阅本说明书和下文权利要求书后，将显而易知本发明的诸多变化形式。本发明的完整范围以及其等效物的完整范围，和说明书以及这类变化形式应参照权利要求书判定。
Claims (61)
1.一种能够结合于FGF23的被分离抗体分子，其包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ IDNO:48和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(b)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(c)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(d)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:57；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(e)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:50和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:54；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:67和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(f)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:89；
(g)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:49和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:55；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(h)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(i)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:68和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(j)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:69和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；
(k)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:74；
(l)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:61、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73；或
(m)VH，其包含HCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:41、HCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:46和HCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:53；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1氨基酸序列SEQ ID NO:59、LCDR2氨基酸序列SEQ ID NO:70和LCDR3氨基酸序列SEQ ID NO:73。
2.一种能够结合于FGF23的被分离抗体分子，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ ID NO:39-43或110中的任一个的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44-52中的任一个的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:53-57中的任一个的HCDR3氨基酸序列；且所述VL包含SEQ ID NO:58-63和109中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:64-72中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:73-89中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH。
4.根据权利要求3所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
6.根据权利要求5所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
7.根据权利要求1所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH，和包含与SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
8.根据权利要求7所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-13、90或91中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:14-38或92-96中的任一个的氨基酸序列的VL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:8的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:9的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:11的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VL。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VL。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:13的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的VL。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VL。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的VL。
18.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:36的VL。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:94的VL。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:95的VL。
21.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体分子，其包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:96的VL。
22.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含抗原结合片段。
23.根据权利要求22所述的抗体分子，其中所述抗原结合片段包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或sc(Fv)2。
24.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
25.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
26.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG4或IgG2和IgG4的嵌合体(例如“IgG2/4”)的重链恒定区的重链恒定区，且任选地，其中所述重链恒定区包含铰链、CH2和/或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰(例如IgG1-YTE、IgG4-YTE或IgG2/4-YTE)。
27.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含Fc区。
28.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子是人类化抗体分子。
29.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子是单克隆抗体分子。
30.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子是合成抗体分子。
31.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子是单特异性抗体分子。
32.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述FGF23是人类FGF23。
33.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其例如如通过ELISA所确定以小于0.04μg/ml(例如小于约0.04、0.03、0.029、0.028、0.027、0.026、0.025、0.024、0.023、0.022或0.021μg/ml)的EC50结合于人类FGF23。
34.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其例如如通过ELISA所确定以在0.01μg/ml与0.04μg/ml之间(例如0.02μg/ml与0.04μg/ml之间、0.02μg/ml与0.03μg/ml之间、0.02μg/ml与0.025μg/ml之间或0.025μg/ml与0.03μg/ml之间)的EC50结合于人类FGF23。
35.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其例如如通过基于细胞的分析所确定以小于10μg/ml(例如小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2.8、2.5、2、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1μg/ml)的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
36.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其如通过基于细胞的分析所确定以在0.1μg/ml与3μg/ml之间(例如0.1μg/ml与0.3μg/ml之间、0.3μg/ml与0.6μg/ml之间、0.6μg/ml与1μg/ml之间、1μg/ml与2μg/ml之间或2μg/ml与3μg/ml之间)的IC50抑制细胞增殖，例如如实例2中所描述。
37.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其结合于包含氨基酸序列SEQ ID NO:82的人类FGF23。
38.如前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR典型类别2、1、3、1和3。
39.一种抗体分子，其与如前述权利要求中任一项所述的抗体分子竞争结合于FGF23。
40.一种抗体分子，其结合于与由如前述权利要求中任一项所述的抗体分子所识别的抗原决定基相同或重叠的抗原决定基。
41.一种医药组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的被分离抗体分子和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。
42.一种被分离核酸，其编码根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子的VH、VL或其两者。
43.根据权利要求42所述的被分离核酸，其中所述核酸包含：
(a)核酸序列SEQ ID NO:111和/或核酸序列SEQ ID NO:112；
(b)核酸序列SEQ ID NO:97和/或核酸序列SEQ ID NO:98；
(c)核酸序列SEQ ID NO:99和/或核酸序列SEQ ID NO:100；
(d)核酸序列SEQ ID NO:101和/或核酸序列SEQ ID NO:102；
(e)核酸序列SEQ ID NO:103和/或核酸序列SEQ ID NO:104；
(f)核酸序列SEQ ID NO:105和/或核酸序列SEQ ID NO:106；
(g)核酸序列SEQ ID NO:107和/或核酸序列SEQ ID NO:108；
(h)核酸序列SEQ ID NO:113和/或核酸序列SEQ ID NO:114；
(i)核酸序列SEQ ID NO:115和/或核酸序列SEQ ID NO:116；
(j)核酸序列SEQ ID NO:117和/或核酸序列SEQ ID NO:118；
(k)核酸序列SEQ ID NO:119和/或核酸序列SEQ ID NO:120；
(l)核酸序列SEQ ID NO:121和/或核酸序列SEQ ID NO:122；或
(m)核酸序列SEQ ID NO:123和/或核酸序列SEQ ID NO:124。
44.一种表达载体，其包含根据权利要求42或43所述的核酸。
45.一种宿主细胞，其包含根据权利要求42或43所述的核酸或根据权利要求44所述的载体。
46.一种产生抗体分子的方法，其包含在适合于基因表达的条件下培养根据权利要求45所述的宿主细胞。
47.一种抑制FGF23的方法，其包含使FGF23与根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子或根据权利要求41所述的医药组合物接触。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述接触步骤是活体外、试管中或活体内进行。
49.一种治疗病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子或根据权利要求41所述的医药组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(X-linked hypophosphatemic ricket；XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(autosomal recessive hypophosphatemic ricket；ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(autosomal dominanthypophosphatemic ricket；ADHR)、骨颅发育不良(osteoglophonic dysplasia)、詹森型干骺端软骨发育不良(Jansen-type metaphyseal chondrodysplasia)、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征(McCune-Albright syndrome)、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向所述受试者给予所述抗体分子。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其进一步包含给予第二治疗剂或仪器治疗。
53.根据权利要求52所述的方法，其中在给予所述抗体分子之前、期间或之后给予所述第二治疗剂或仪器治疗。
54.一种预防病症的方法，其包含向有需要的受试者给予可有效治疗病症的量的根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子或根据权利要求41所述的医药组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
56.一种检测FGF23的方法，其包含(i)使样本或受试者与根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子在允许发生所述抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或受试者之间的复合物形成。
57.根据权利要求56所述的方法，其进一步包含使参考样本或受试者与根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子在允许发生所述抗体分子与FGF23的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或受试者之间的复合物形成。
58.根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子或根据权利要求41所述的医药组合物，其是用于治疗受试者的病症。
59.根据权利要求58所述的供使用的抗体分子或医药组合物，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
60.一种根据权利要求1至40中任一项所述的抗体分子或根据权利要求41所述的医药组合物的用途，其是用于制造供治疗受试者的病症的药物。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述病症是FGF23相关病症，任选地其中所述FGF23相关病症是选自X性联低磷酸盐佝偻症(XLH)、体染色体隐性遗传低磷酸盐佝偻症(ARHR)(例如ARHR1或ARHR2)、体染色体显性遗传低磷酸盐佝偻症(ADHR)、骨颅发育不良、詹森型干骺端软骨发育不良、伴随牙齿异常和异位性钙化的低磷酸盐血症、马科恩-亚百特氏综合征、表皮母斑综合征(ENS)或肿瘤诱发的软骨病(TIO)。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962826199P | 2019-03-29 | 2019-03-29 | |
| US62/826,199 | 2019-03-29 | ||
| PCT/US2020/025235 WO2020205523A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | Anti fgf23 antibody |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113950355A true CN113950355A (zh) | 2022-01-18 |
Family
ID=70293140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080039653.4A Pending CN113950355A (zh) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | Fgf23的抗体分子和其用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220185876A1 (zh) |
| EP (1) | EP3946593A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022527790A (zh) |
| KR (1) | KR20220029546A (zh) |
| CN (1) | CN113950355A (zh) |
| AU (1) | AU2020253833A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021019337A2 (zh) |
| CA (1) | CA3135430A1 (zh) |
| IL (1) | IL286744A (zh) |
| MA (1) | MA55519A (zh) |
| MX (1) | MX2021011830A (zh) |
| SG (1) | SG11202110732XA (zh) |
| TW (1) | TW202102261A (zh) |
| WO (1) | WO2020205523A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202413406A (zh) * | 2022-08-10 | 2024-04-01 | 日商協和麒麟股份有限公司 | 抗fgf23抗體或該抗體片段 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1446227A (zh) * | 2000-07-19 | 2003-10-01 | 先端研究与技术学院 | 新型成纤维细胞生长因子(fgf23)及其使用方法 |
| CN101652476A (zh) * | 2007-02-14 | 2010-02-17 | 协和发酵麒麟株式会社 | 抗fgf23抗体和含有该抗体的药物组合物 |
Family Cites Families (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
| US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
| GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
| JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
| WO1987002671A1 (en) | 1985-11-01 | 1987-05-07 | International Genetic Engineering, Inc. | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
| JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
| EP0436597B1 (en) | 1988-09-02 | 1997-04-02 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8905669D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Celltech Ltd | Modified antibodies |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
| AU6290090A (en) | 1989-08-29 | 1991-04-08 | University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| WO1991010741A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| CA2089661C (en) | 1990-08-29 | 2007-04-03 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5612205A (en) | 1990-08-29 | 1997-03-18 | Genpharm International, Incorporated | Homologous recombination in mammalian cells |
| DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
| US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
| ATE439435T1 (de) | 1991-03-01 | 2009-08-15 | Dyax Corp | Chimäres protein mit mikroprotein mit zwei oder mehr disulfidbindungen und ausgestaltungen davon |
| DE69233367T2 (de) | 1991-04-10 | 2005-05-25 | The Scripps Research Institute, La Jolla | Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden |
| DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
| DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
| US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
| US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
| DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
| US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
| DK0654085T3 (da) | 1992-01-23 | 1997-09-22 | Merck Patent Gmbh | Monomere og dimere antistof-fragment-fusionsproteiner |
| DE69334351D1 (de) | 1992-02-06 | 2011-05-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker |
| EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
| WO1993023537A1 (en) | 1992-05-08 | 1993-11-25 | Creative Biomolecules | Chimeric multivalent protein analogues and methods of use thereof |
| EP1087013B1 (en) | 1992-08-21 | 2009-01-07 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
| US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
| DE69334287D1 (de) | 1992-09-25 | 2009-07-09 | Avipep Pty Ltd | Zielmoleküle-bindende Polypeptide bestehend aus einer IG-artigen VL Domäne die an eine IG-artige VH Domäne gebunden ist |
| GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
| CA2126967A1 (en) | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Anna M. Wu | Novel antibody construct |
| GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
| AU690528B2 (en) | 1992-12-04 | 1998-04-30 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
| US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
| US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
| WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
| JP3659261B2 (ja) | 1994-10-20 | 2005-06-15 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | 組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合 |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| EP0827544B1 (en) | 1995-05-23 | 2004-08-18 | MorphoSys AG | Multimeric proteins |
| EP0799244A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-10-08 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
| WO1997038102A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-10-16 | Unilever Plc | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
| AU7266898A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
| US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| WO1998056906A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Thoegersen Hans Christian | Trimerising module |
| CN1203178C (zh) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | 尤尼利弗公司 | 多价抗原结合蛋白 |
| ES2234241T3 (es) | 1998-01-23 | 2005-06-16 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Derivados de anticuerpo de multiples fines. |
| HUP9900956A2 (hu) | 1998-04-09 | 2002-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk |
| DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
| GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
| DK1100830T3 (da) | 1998-07-28 | 2004-01-19 | Micromet Ag | Heterominiantistoffer |
| US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
| US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
| US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
| EP1272647B1 (en) | 2000-04-11 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| AU2001264946A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-12-03 | Imclone Systems Incorporated | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
| AU2001270609A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
| CN1461344A (zh) | 2000-07-25 | 2003-12-10 | 免疫医疗公司 | 多价靶结合蛋白 |
| EP2351838A1 (en) | 2000-10-20 | 2011-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Crosslinking agonistic antibodies |
| US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
| WO2002072635A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | University College London | Specific binding members |
| DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
| US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
| EP1293514B1 (en) | 2001-09-14 | 2006-11-29 | Affimed Therapeutics AG | Multimeric single chain tandem Fv-antibodies |
| WO2003049684A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Centocor, Inc. | Pseudo-antibody constructs |
| JP2006502091A (ja) | 2002-03-01 | 2006-01-19 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | クリアランス速度を高めるための二重特異性抗体点変異 |
| US8030461B2 (en) | 2002-04-15 | 2011-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for constructing scDb libraries |
| GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
| GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
| WO2004094613A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
| US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
| JP5026072B2 (ja) | 2003-07-01 | 2012-09-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 二重特異性抗体の多価キャリヤー |
| US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
| US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
| CA2550996A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
| GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
| US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
| WO2006020258A2 (en) | 2004-07-17 | 2006-02-23 | Imclone Systems Incorporated | Novel tetravalent bispecific antibody |
| MX2007002856A (es) | 2004-09-02 | 2007-09-25 | Genentech Inc | Metodos para el uso de ligandos receptores de muerte y anticuerpos c20. |
| WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
| AU2006232920B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-09-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
| EP1868650B1 (en) | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP1757622B1 (en) | 2005-08-26 | 2009-12-23 | PLS Design GmbH | Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications |
| WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
| JP5102772B2 (ja) | 2005-11-29 | 2012-12-19 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | デミボディ：二量体化活性化治療剤 |
| MX2008010561A (es) | 2006-02-15 | 2009-03-02 | Imclone Systems Inc | Anticuerpos funcionales. |
| WO2007109254A2 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized polypeptide compositions |
| PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
| US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
| CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
| EP2027153B1 (en) | 2006-05-25 | 2014-04-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Dimeric molecular complexes |
| US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
| NZ573646A (en) | 2006-06-12 | 2012-04-27 | Wyeth Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
| CA2661042C (en) | 2006-08-18 | 2012-12-11 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
| EP2059533B1 (en) | 2006-08-30 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| KR20090105913A (ko) | 2006-11-02 | 2009-10-07 | 다니엘 제이 카폰 | 이동 부분을 갖는 하이브리드 면역글로불린 |
| ES2593484T3 (es) | 2007-03-29 | 2016-12-09 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
| CA2682605A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Zymogenetics, Inc. | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
| EP2069401A4 (en) | 2007-07-31 | 2011-02-23 | Medimmune Llc | MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE |
| EP2532676B1 (en) | 2007-08-15 | 2017-03-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Protease-regulated antibody |
| JP2011504740A (ja) | 2007-11-27 | 2011-02-17 | アブリンクス エン．ヴェー． | ヘテロ二量体サイトカイン及び／又はこれらの受容体に指向性を有するアミノ酸配列、並びにこれを含むポリペプチド |
| CN101932608A (zh) | 2007-11-30 | 2010-12-29 | 葛兰素集团有限公司 | 抗原结合构建体 |
| US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
| US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| AU2009204501B2 (en) | 2008-01-07 | 2015-02-12 | Amgen Inc. | Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
| AU2010245011B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-09-03 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
| DK2560993T3 (da) | 2010-04-20 | 2024-10-14 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
| PL2771364T3 (pl) | 2011-10-27 | 2020-01-31 | Genmab A/S | Wytwarzanie heterodimerycznych białek |
-
2020
- 2020-03-27 BR BR112021019337A patent/BR112021019337A2/pt unknown
- 2020-03-27 EP EP20719891.2A patent/EP3946593A1/en active Pending
- 2020-03-27 US US17/600,070 patent/US20220185876A1/en active Pending
- 2020-03-27 CA CA3135430A patent/CA3135430A1/en active Pending
- 2020-03-27 TW TW109110708A patent/TW202102261A/zh unknown
- 2020-03-27 MX MX2021011830A patent/MX2021011830A/es unknown
- 2020-03-27 MA MA055519A patent/MA55519A/fr unknown
- 2020-03-27 SG SG11202110732XA patent/SG11202110732XA/en unknown
- 2020-03-27 JP JP2021557929A patent/JP2022527790A/ja active Pending
- 2020-03-27 WO PCT/US2020/025235 patent/WO2020205523A1/en active Application Filing
- 2020-03-27 AU AU2020253833A patent/AU2020253833A1/en active Pending
- 2020-03-27 KR KR1020217035026A patent/KR20220029546A/ko unknown
- 2020-03-27 CN CN202080039653.4A patent/CN113950355A/zh active Pending
-
2021
- 2021-09-27 IL IL286744A patent/IL286744A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1446227A (zh) * | 2000-07-19 | 2003-10-01 | 先端研究与技术学院 | 新型成纤维细胞生长因子(fgf23)及其使用方法 |
| CN101652476A (zh) * | 2007-02-14 | 2010-02-17 | 协和发酵麒麟株式会社 | 抗fgf23抗体和含有该抗体的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUJI YAMAZAKI等: "Increased Circulatory Level of Biologically Active Full-Length FGF-23 in Patients with Hypophosphatemic Rickets/Osteomalacia", THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, vol. 87, no. 11, pages 4957 - 4960 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022527790A (ja) | 2022-06-06 |
| IL286744A (en) | 2021-10-31 |
| US20220185876A1 (en) | 2022-06-16 |
| WO2020205523A1 (en) | 2020-10-08 |
| MX2021011830A (es) | 2022-01-24 |
| BR112021019337A2 (pt) | 2021-12-07 |
| TW202102261A (zh) | 2021-01-16 |
| KR20220029546A (ko) | 2022-03-08 |
| CA3135430A1 (en) | 2020-10-08 |
| AU2020253833A1 (en) | 2021-10-28 |
| EP3946593A1 (en) | 2022-02-09 |
| SG11202110732XA (en) | 2021-10-28 |
| MA55519A (fr) | 2022-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107001472B (zh) | 对cd73具有特异性的结合分子及其用途 | |
| CN107531783B (zh) | 靶向bmp6抗体的组合物和方法 | |
| US10287359B2 (en) | Fn14 binding proteins and uses thereof | |
| KR20190133160A (ko) | 항-gprc5d 항체 및 항-gprc5d 항체를 포함하는 분자 | |
| US9663586B2 (en) | Anti-SOD1 antibodies and uses thereof | |
| WO2012172495A1 (en) | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 | |
| CN116063516A (zh) | 抗Claudin18.2抗体及其应用 | |
| JP2018501813A (ja) | ヒト化抗補体因子Ｃ１ｑ抗体及びその使用 | |
| KR20130060223A (ko) | 상피세포 성장인자 수용체(ｅｇｆｒ)에 대한 항체 및 이의 용도 | |
| TW201731872A (zh) | 標靶CD32b之抗體及其使用方法 | |
| AU2017283787A1 (en) | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (BMP6) | |
| KR20220160542A (ko) | C5ar1에 대한 항체 분자 및 이의 용도 | |
| KR20210106491A (ko) | 약제학적 조합물 | |
| US20230383010A1 (en) | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof | |
| CN113950355A (zh) | Fgf23的抗体分子和其用途 | |
| JP7472119B2 (ja) | 補体第５成分に対する抗体分子およびその使用 | |
| JP2010533732A (ja) | プロテアーゼ活性化受容体−１（ｐａｒ１）のアンタゴニスト抗体 | |
| CN117836322A (zh) | 针对SARS-CoV-2的人中和单克隆抗体及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |