JP2018501813A - ヒト化抗補体因子C1q抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月5日に出願した米国仮出願第62/075,793号及の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗C1q抗体及びそれを使用する方法に関する。
過剰な補体活性化は、多くの炎症性及び自己免疫疾患を含む、ある範囲の疾患状態に関連している。より最近では、補体系はまた、神経変性疾患病理学に寄与することが示されている。具体的には、C1qなどの補体因子は、ニューロンシナプスにおいて発現され、排除のためにこれらのシナプスにマークを付すことが示された。例えば、米国特許公開第2012/0195880号及び第2012/328601号を参照されたい。選択的シナプス喪失は、正常な脳の発達の本質的な側面(「シナプス刈り込み」)であるが、過剰なシナプス喪失は、特に成熟又は加齢脳において、神経変性及び認知低下をもたらす。シナプス補体発現の上昇は、正常な加齢及び神経変性疾患の進行におけるシナプス喪失に寄与することが見出された。逆に、神経補体発現の低下は、神経保護的であることが見出された。これらの知見に基づいて、C1qなどの補体因子の活性を中和することは、シナプス喪失を防止し、神経変性疾患の進行並びに正常な加齢における認知低下を遅延させる有望な治療戦略として理解される。
前記実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、方法は、ステップa)の前に、個体から生物学的試料を得るステップをさらに含む。前記実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、生物学的試料が、生検標本、組織又は細胞を含む。前記実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態において、抗体が、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ELISA、FACS分析、免疫沈降、又はマイクロポジトロン放射断層撮影によって検出される。
本明細書において記載され又は参照される技術及び手法は、当業者に一般的に十分に理解され、従来の方法を用いて通常使用され、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003))、the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987))、Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984)、Methods in Molecular Biology, Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press、Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press、Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)、Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991)、Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)、Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997)、Antibodies (P. Finch, 1997)、Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)、The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)、及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている幅広く利用される方法が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「予防すること」には、個体における特定の疾患、障害又は状態の発生又は再発に対して予防を提供することが含まれる。個体は、特定の疾患、障害若しくは状態に対する素因がある、罹りやすい、又はこのような疾患、障害若しくは状態を発症する危険性があり得るが、該疾患、障害若しくは状態とまだ診断されていない。
本開示は、ヒト化抗C1q抗体及びその使用を提供する。本開示のヒト化抗C1q抗体は、本開示のC1qタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗C1q抗体は、C1qを中和する抗体である。いくつかの実施形態において、本開示のヒト化抗C1q抗体は、C1複合体に結合することができる。
本開示の抗体は、補体因子C1q及び/又は古典的補体活性化経路のC1複合体中のC1qを特異的に認識する。認識される補体因子は、限定されないが、補体系を有する任意の生物に由来してもよく、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラクダ、ヒツジ、ヤギ又はブタなどの任意の哺乳類生物が挙げられる。
C1q、鎖A(ホモサピエンス)、アクセッション番号タンパク質データベース:NP_057075.1、GenBank番号:NM_015991:
>gi|7705753|ref|NP_057075.1|補体C1qサブコンポーネントサブユニットA前駆体[ホモサピエンス]
MEGPRGWLVLCVLAISLASMVTEDLCRAPDGKKGEAGRPGRRGRPGLKGEQGEPGAPGIRTGIQGLKGDQGEPGPSGNPGKVGYPGPSGPLGARGIPGIKGTKGSPGNIKDQPRPAFSAIRRNPPMGGNVVIFDTVITNQEEPYQNHSGRFVCTVPGYYYFTFQVLSQWEICLSIVSSSRGQVRRSLGFCDTTNKGLFQVVSGGMVLQLQQGDQVWVEKDPKKGHIYQGSEADSVFSGFLIFPSA (配列番号9)
C1q、鎖B(ホモサピエンス)、アクセッション番号タンパク質データベース:NP_000482.3、GenBank番号:NM_000491.3:
>gi|87298828|ref|NP_000482.3|補体C1qサブコンポーネントサブユニットB前駆体[ホモサピエンス]
MMMKIPWGSIPVLMLLLLLGLIDISQAQLSCTGPPAIPGIPGIPGTPGPDGQPGTPGIKGEKGLPGLAGDHGEFGEKGDPGIPGNPGKVGPKGPMGPKGGPGAPGAPGPKGESGDYKATQKIAFSATRTINVPLRRDQTIRFDHVITNMNNNYEPRSGKFTCKVPGLYYFTYHASSRGNLCVNLMRGRERAQKVVTFCDYAYNTFQVTTGGMVLKLEQGENVFLQATDKNSLLGMEGANSIFSGFLLFPDMEA (配列番号10)
C1q、鎖C(ホモサピエンス)、アクセッション番号タンパク質データベース:NP_001107573.1、GenBank番号:NM_001114101.1:
>gi|166235903|ref|NP_001107573.1|補体C1qサブコンポーネントサブユニットC前駆体[ホモサピエンス]
MDVGPSSLPHLGLKLLLLLLLLPLRGQANTGCYGIPGMPGLPGAPGKDGYDGLPGPKGEPGIPAIPGIRGPKGQKGEPGLPGHPGKNGPMGPPGMPGVPGPMGIPGEPGEEGRYKQKFQSVFTVTRQTHQPPAPNSLIRFNAVLTNPQGDYDTSTGKFTCKVPGLYYFVYHASHTANLCVLLYRSGVKVVTFCGHTSKTNQVNSGGVLLRLQVGEEVWLAVNDYYDMVGIQGSDSVFSGFLLFPD (配列番号11)
本開示のヒト化抗体は、古典的補体経路のC1複合体中の補体因子C1q及び/又はC1qタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗C1q抗体はヒトC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗C1q抗体はヒト及びマウスのC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗C1q抗体はラットC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗C1q抗体は、ヒトC1q、マウスC1q及びラットC1qに特異的に結合する。
本開示の抗C1q抗体は、本明細書に記載された又は本分野で知られる任意の方法を用いて産生され得る。本開示のモノクローナル抗体(例えば、ヒト化抗体)は、様々な公知技術、例えばKohler及びMilstein., Nature, 256:495(1975)に記載された標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を用いて産生され得る。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原則的にはモノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えばウイルス又はBリンパ球の癌性形質転換及びヒト抗体遺伝子のライブラリーを用いるファージディスプレイ技術も用いられ得る。
特定の実施形態において、抗C1q抗体の全体よりも、抗C1q抗体断片を使用することに利点がある。より小さな断片サイズは、迅速なクリアランスを可能にする。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、二重特異性及び多特異性抗体
を包含する。
いくつかの実施形態では、本開示は多価抗体を包含する。多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内在化(及び/又は異化)され得る。本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる、3つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のものである)(例えば、四価抗体)であり得る。多価抗体は、二量体化ドメインと3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。いくつかの実施形態において、二量体化ドメインは、Fc領域又はヒンジ領域を含む。このシナリオにおいて、抗体は、Fc領域とアミノ末端でのFc領域に対する3つ以上の抗原結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本明細書における多価抗体は、3〜約8個、及びいくつかの実施形態において4個の抗原結合部位を含む。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及びいくつかの実施形態において2つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含んでもよく、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。同様に、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、少なくとも2つ(及びいくつかの実施形態において4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含むことができる。本明細書における多価抗体は、例えば、約2個〜約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでよい。本明細書において企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合により、CLドメインをさらに含む。
ヘテロコンジュゲート抗体はまた、本開示の範囲内にある。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体(例えば、本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片)で構成される。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の1つは、アビジンに結合し、他方はビオチンに結合することができる。このような抗体は、例えば、望ましくない細胞へと免疫系細胞を標的化することが提唱され、米国特許第4,676,980号、HIV感染を治療するために使用されている。国際公開第WO91/00360、WO92/200373及びEP0308936。抗体は、架橋剤を伴うものを含む、合成タンパク質化学において公知の方法を用いてインビトロで調製されてもよいことが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて又はチオエーテル結合を形成させることによって構築することができる。この目的に対して適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、並びに例えば米国特許第4,676,980号で開示されているものが含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋法を用いて作製することができる。適切な架橋剤は、当該技術分野において周知であり、いくつかの架橋技術とともに米国特許第4,676,980号に開示されている。
いくつかの実施形態では、エフェクター機能を改変し、及び/又は抗体の血清半減期を増加させるために、本開示のヒト化抗C1q抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位を修飾又は突然変異して、FcγRI、FcγRII及び/又はFcγRIIなどの特定のFc受容体に対する結合親和性を除去又は減少させてもよい。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメインにおける)のN-グリコシル化を除去することにより損なわれる。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al., Molecular Immunology 40: 585-593 (2003)、Reddy et al., J. Immunology 164:1925-1933 (2000)に記載されているように、ヒトIgGの233-236、297及び/又は327-331などの領域を修飾することによって損なわれる。
本開示のヒト化抗C1q抗体又はそれらの抗体断片のアミノ酸配列改変も企図される。例えば、抗体又は抗体断片の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体又は抗体断片のアミノ酸配列変異体は、該抗体若しくは抗体断片をコードする核酸に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、又はペプチド合成によって調製される。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失及び/又はそれへの挿入及び/又はその置換を含む。欠失、挿入及び置換の任意の組合せは、最終構築物が所望の特徴(すなわち、本開示のC1qタンパク質に結合する又はそれと物理的に相互作用する能力)を有する限り、最終構築物に到達するためになされる。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化などの抗体の翻訳後プロセスを変更し得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile
(2)中性親水性:cys、ser、thr
(3)酸性:asp、glu
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:gly、pro、及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化抗C1q抗体又はそれらの抗体断片は、当該技術分野において公知であり、容易に利用できるさらなる非タンパク性部分を含むようにさらに修飾することができる。いくつかの実施形態において、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中におけるその安定性のために製造に利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量であってもよく、分枝又は非分枝であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、1を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じ又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下での治療に使用されるかどうかなどを含む考慮事項に基づいて決定され得る。このような技術及び他の適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000)に開示されている。
本開示のヒト化抗C1q抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え法及び組成物を用いて生成することができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗C1q抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗C1q抗体(例えば、該抗体の軽鎖及び/又は重鎖)のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列をコードすることができる。いくつかの実施形態において、このような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター、を含む(例えば、それで形質導入されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
本開示のヒト化抗C1q抗体は、抗体と適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることによって、治療的使用(例えば、投与による)の様々な製剤に組み込むことができ、又は医薬(例えば、神経変性疾患若しくは自己免疫疾患を治療又は予防するため)の製造に組み込むことができ、固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物に製剤化され得る。このような製剤の例としては、限定されないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾルが挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物又はヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために通常使用されるビヒクルである、薬学的に許容される希釈剤の非毒性担体を含むことができる。組合せの生物学的活性に影響を与えないように希釈剤が選択される。このような希釈剤の例としては、限定されないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、デキストロース溶液及びハンクス液が含まれる。本開示の医薬組成物又は製剤は、他の担体、アジュバント又は非毒性、非治療的、非免疫原性安定化剤、賦形剤などをさらに含むことができる。組成物はまた、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤及び界面活性剤などの生理学的条件に近づけるための追加の物質を含むことができる。
本開示のヒト化抗C1q抗体を含む本開示の医薬組成物は、公知の方法、例えば、ボーラスとしての静脈内投与に合致させて、又はある期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所又は吸入経路によって使用され得る(例えば、ヒト個体などの抗C1q抗体を用いた治療を必要とする個体に投与され得る)。
本開示は、C1qに結合し、C1qの生物学的活性を中和することができるヒト化抗C1q抗体及びそれらの抗原結合断片を提供する。これらのヒト化抗C1q抗体は、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び自己免疫障害を含む補体活性化に関連するある範囲の疾患の予防、危険性の減少又は治療に有用である。したがって、本明細書に開示されるように、本開示のヒト化抗C1q抗体は、個体における、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び自己免疫障害を含む補体活性化に関連する疾患の治療、予防又は危険性の減少に使用され得る。いくつかの実施形態において、個体はこのような疾患を有する。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
本開示の抗体は、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び/又は自己免疫障害の任意の追加治療と併用して使用することができる。
本開示のヒト化抗C1q抗体又はそれらの機能的断片はまた診断的有用性を有する。したがって、本開示は、個体における又は個体由来の組織試料におけるC1qの検出などの診断目的で、本開示の抗体又はそれらの機能的断片を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、神経変性障害又は炎症性若しくは自己免疫疾患に罹患しているヒト患者である。いくつかの実施形態において、本開示のヒト化抗C1q抗体は、シナプスとシナプス喪失を検出するために使用される。例えば、シナプス喪失は、アルツハイマー病又は緑内障などの神経変性障害に罹患している個体において測定することができる。
本開示はまた、本開示のヒト化抗C1q抗体又はその機能的断片を含むキットを提供する。本開示のキットは、本開示の精製されたヒト化抗C1q抗体を含む1つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本開示の方法に従って使用するための指示をさらに含む。いくつかの実施形態において、これらの指示は、本開示の任意の方法に従って、限定されないが、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病)、炎症性疾患、自己免疫疾患及び/又は代謝性障害を含む補体活性化に関連する疾患を治療又は診断するためのヒト化抗C1q抗体の投与の説明を含む。いくつかの実施形態において、指示は、例えば、個体において、組織試料において又は細胞においてC1qを検出する方法の説明を含む。キットは、その個体が疾患及び疾患の段階を有するかどうかを同定することに基づいて、治療に適した個体を選択する説明をさらに含んでもよい。
導入
この実施例は、(抗ヒトC1q抗体M1を発現する)マウスハイブリドーマM1からの完全ヒト化抗体の作製を記載する。複合ヒト抗体可変領域遺伝子を、選択されたヒト配列セグメントの組み合わせをコードする合成オリゴヌクレオチドを用いて作製した。その後これらをヒトIgG4(S241P L248E)重鎖及びヒトκ軽鎖をコードするベクターに組込んだ。ヒト化抗体をNS0(マウスミエローマ細胞株)細胞に安定的に発現させ、プロテインA精製し、ビオチン化マウスM1抗体に対する競合ELISAアッセイを用いてヒトC1q抗体に対する結合を試験した。選択された抗体を、ビオチン化キメラ抗体に対する競合ELISAアッセイを用いてマウスC1q抗体に対する結合を試験した。
抗ヒトC1q V領域の配列決定
RNAqueousR-4PCR kit (Ambion cat. no. AM1914)を用いてM1抗体を発現するハイブリドーマ細胞ペレットからRNAを抽出した。最初に、IgG及びIgκの両方に対する定常領域プライマーと共に、マウスシグナル配列に対する縮重プライマープールを用いてRT-PCRを行った。重鎖V領域RNAを、6個の縮重プライマープールのセット(HA〜HF)を用いて増幅し、軽鎖V領域mRNAを、κクラスターの7個の縮重プライマープールのセット(KA〜KG)を用いて増幅した。
マウスM1抗体のVH及びVκ配列を、IgG4(S241P L248E)重鎖及びκ鎖発現ベクター(図1)へのクローニングのためのフランキング制限酵素部位を導入するプライマーを用いてPCR増幅した。BamHI、HindIII及びSspI制限部位を、遺伝子をクローニングするためにVκ配列から除いた。VH領域をMluI及びHindIII部位を用いてクローニングし、Vκ領域をBssHII及びBamHI制限部位を用いてクローニングした。両方の構築物を配列決定により確認した。
抗体の結合特性に不可欠である可能性が高いV領域の重要な「制約」アミノ酸を特定するために、マウスM1抗体V領域の構造モデルを、Swiss PDBを用いて産生し、分析した。いくつかのフレームワーク残基と共に、(Kabat及びChotiaの定義の両方を用いて)HVRに含まれる多くの残基が重要であると考えられた。M1のVH及びVκ配列は、典型的なフレームワーク残基を含み、HVR1、2及び3モチーフは、多くのマウス抗体と同等であった。
CD4+ T細胞エピトープ回避
構造分析に基づいて、M1ヒト化変異体を作製するために用いられ得る配列セグメントの大規模な予備セットが選択され、ヒトMHCクラスIIアレルへのペプチド結合のin silico分析について、iTopeTM技術を用いて(Perry, LCA et al. Drugs R D. 2008;9(6):385-96)、及び既知の抗体配列関連T細胞エピトープのTCEDTM T細胞エピトープデータベース(Bryson, CJ et al. BioDrugs. 2010 Feb 1;24(1):1-8)を用いて分析された。ヒトMHCクラスIIへの重要な非ヒト生殖系列バインダーとして同定された、又はTCEDTMに対して重要なヒットと評価された配列セグメントを除いた。これにより、上記の通り再度分析されたセグメントのセット及びこれらの組み合わせの低減がもたらされ、セグメント間のジャンクションが潜在的なT細胞エピトープを含まないことが確実となった。選択された配列セグメントを、重要なT細胞エピトープを欠く完全なV領域配列に組み立てた。その後、4つの重鎖配列(VH1〜VH4)及び4つの軽鎖配列(Vκ1〜Vκ4)遺伝子合成を、哺乳動物細胞における発現、及び活性試験のために選択した。
標準的な技術を用いて、重鎖可変ドメイン(VH)及びκ軽鎖可変ドメイン(Vκ)変異体をコードするアミノ酸及び核酸配列を決定した。
標準的な技術を用いて、ヒトIgG4 (S241P L248E)重鎖定常ドメイン(すなわち、CH1、CH2、CH3、及びヒンジ領域)をコードするアミノ酸及び核酸配列を決定した。
M1の全ての変異体VH及びVκ領域遺伝子を、アニーリングし、ライゲーションし、PCR増幅した重複オリゴヌクレオチドのシリーズを用いて合成し、任意の制限部位を除いた全長合成V領域を得た。IgG4 (S241 L248E)重鎖及びκ軽鎖のために、組み立てた変異体をpANT発現ベクターシステムに直接クローニングした(図1)。VH領域をMluI及びHindIII部位を用いてクローニングし、Vκ領域をBssHII及びBamHI制限部位を用いてクローニングした。全ての構築物を、配列決定により確認した。
合計16のヒト化抗体を、エレクトロポレーションによりNS0細胞に安定的にトランスフェクションした。さらに、二つの対照−変異体Vκ1を有するキメラVH(ChVH)及びキメラVκを有する変異体VH1(ChVκ)−と共にキメラ抗体M1を含めた。安定なトランスフェクタントを200nMメトトレキサート(Sigma Cat. No. M8407)を用いて選択した。各構築物について、メトトレキサート耐性コロニーをIgG4ELISAを用いてIgG発現レベルについて試験し、最も発現する株を選択し、増殖させて液体窒素下で凍結させた。16のヒト化M1変異体並びにキメラM1、ChVH/Vκ1及びVH1/ChVκ抗体の全てについて、首尾よくトランスフェクション及び安定なクローン選択が達成された。各細胞株の同一性を、ゲノムDNAからの可変ドメインのDNA配列決定によって確かめた。
ヒトC1qに対するヒト化M1変異体への結合を、競合ELISAにより分析した。試験抗体の3倍希釈系(5μg/ml〜0.002μg/ml)を、一定濃度のビオチン化マウスM1抗体(最終濃度、0.02μg/ml)と事前混合した後に、1.0μg/mlのヒトC1qで事前コーティングしたプレート上で振盪しながら1時間37℃でインキュベートした。マウスM1抗体の結合を、ストレプトアビジンペルオキシダーゼコンジュゲート(Sigma-Aldrich cat. no. S5512)及びTMB (3,3′,5,5′-テトラメチルベンジジンtetramethylbenzidine)基質(Thermo Scientific cat. no. 34029)で検出した。反応を1M HCLで停止させ、Dynex Technologies MRX TC IIプレートリーダーの450nmの吸光リード及び結合曲線をプロットした。
マウスC1q抗原に対する競合ELISA
マウスC1qに対するヒト化M1変異体への結合を、4つの選択された抗体、VH1/Vκ1、VH3/Vκ3、VH3/Vκ4及びVH4/Vκ3について、競合ELISAにより分析した。関連するIgG4 (S241P L248E)抗体も、結合対象として含めた。試験抗体の3倍希釈系(100μg/ml〜0.046μg/ml)を、一定濃度のビオチン化キメラM1抗体(最終濃度、0.03μg/ml)と事前混合した後に、5.0μg/mlのマウスC1qで事前コーティングしたプレート上で振盪しながら1時間37℃でインキュベートした。キメラM1抗体の結合を、ストレプトアビジンペルオキシダーゼコンジュゲート(Sigma-Aldrich cat. no. S5512)及びTMB基質(Thermo Scientific cat. no. 34029)で検出した。反応を1M HCLで停止させ、Dynex Technologies MRX TC IIプレートリーダーの450nmの吸光リード及び結合曲線をプロットした。
マウス抗体M1由来のV領域遺伝子をベクターにクローニングし、ヒトIgG4(S241P L248E)重鎖定常領域及びκ軽鎖定常領域と組み合わせてマウスV領域を含むキメラ抗体を作製した。さらに、IgG4(S241P L248E)について一連の4つのヒト化VH領域及び4つのヒト化Vκ領域を設計し構築した。
免疫学的バイオセンサー、例えば、リアルタイムで抗原抗体複合体の結合及び解離を測定するBiacoreTM表面プラズモン共鳴(SPR)装置は、結合動態の解明を可能とする。解離速度及びその後の最適化は、生物医薬抗体の開発にとって特に重要である。
103 M-1s-1〜107 M-1s-1の会合速度定数(ka)、及び10-1 s-1〜10-6 s-1の解離速度定数(kd)を測定するために用いられ得る。
サンプル
この実施例で用いた試薬は、表3に記載する。
Biacore T200 Evaluation Software V1.1 (Uppsala, Sweden)を実行するBiacore T200装置(SN: CN 12231)を用いた。
以下の材料を、以下の通りBiacoreから得た:
Biacore Preventative Maintenance Kit 2:BR-1006-51, Lot No. 164110
Series S CM5センサーチップ: BR-1006-68, Lot No. 10102398
アミンカップリングキット: BR-1000-50, Lot No. 2027942/41
10 mM アセテート pH 5.0: BR-1003-51, Lot No. 21702813
HBS-EP ランニングバッファー: BR-1006-69, Lot No. 2027942/59
BSAは、Sigma (A3294)から得た。
全ての実施例を、Biacore ‘wizard’ softwareを用いて展開した。以下のBiacore法を用いた:
固定
動態/親和性
脱着及び洗浄
VH3/Vκ3 Fab 調製
抗C1qヒト化抗体VH3/Vκ3のFab断片を、Fab Micro Preparation Kitを用いて製造業者の指示に従って調製した。全長IgG VH3/Vκ3の開始濃度は1.88 mg/mlであった。十分な量のFab断片を得るために、各全長IgGの225μgの6反応を消化し、プールし、かつ精製した。精製したFab及び全長IgGを、Superdex 200 Increase 10/300 GL column (GE Healthcare Cat. No. 28-9909-44)を用いて、1x PBSをランニングバッファーとして用いてサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。予測アミノ酸配列に基づく透過係数(EC(0.1%))を用いてOD280nmによってサンプルを定量した(Ec(0.1%)= IgG VH3/Vκ3については1.45、及びFab VH3/Vκ3については1.4)。両方のサンプルを、非還元及び還元SDS-PAGEによって分析した(図6)。図6は、ゲルろ過精製抗体のクマシーブルー染色SDS-PAGEゲルを示す。各サンプル1μgをNuPage 4-12% Bis-Trisゲル(Invitrogen Cat. No. NP0322BOX)に供し、200Vで35分間泳動した。サイズマーカー(M)は、事前染色タンパク質スタンダードのFermentas PageRuler Plus (Cat. No. SM1811)である。レーン1は還元VH3/Vκ3 Fabを示し、レーン2は非還元VH3/Vκ3 Fabを示し、レーン3は還元VH3/Vκ3 IgGを示しレーン4は非還元VH3/Vκ3 IgGを示す。
マウスC1q(mC1q)及びヒトC1q(hC1q)抗原のサンプルを-80℃で保管し、最初の解凍時に複数の一定分量を調製し、再凍結し、-80℃で保管した。HBS-EP (10 mM HEPES pH 7.4及び150 mM NaCl、3 mM EDTA及び0.05 % (v/v) P20)へのアナライトのさらなる希釈を、動態学的なランのために実施した。
いずれかのサンプルを流す前に、そして試験の間、システムチェック(Biacore Preventative Maintenance Kit 2)を実施した。全ての試験をパスし(試薬ポンプ、屈折系、注入、ノイズ、混合及びバッファーセレクター)、これは製造業者によって設定された基準まで装置が稼働していたことを示す。
CM5チップの挿入時に、システムがプライムされ、その後BIA標準化溶液で標準化された(Biacore Preventative Maintenance Kit 2)。全てのサンプルを、10℃でインキュベートしたサンプルラックと共に25℃で供した。チップを、ランニングバッファーとしてHBS-EPを用いるシステムに加えた後に固定化し、チップ表面を50mM NaOHの2回の注入でプライムした。
安定性に関する懸念のため、2つのチップを準備した:一つはリガンドとしてhC1q及びmC1qを有するもので(チップA11)、一つはリガンドとしてIgG及びFab(チップA13)を有するものである。m/h C1qの固定を、10 mMアセテートバッファー、pH 5.5中で5 μg/mlのタンパク質濃度で実施し、IgG及びFabの固定を、10 mMアセテートバッファー、pH 5.5中で0.5〜2μg/mlのタンパク質濃度で、いずれもCM5シリーズSセンサーチップ(Biacore)上で行った。動態学的分析において用いたチップA11及びA13の最終応答レベルを、表4に示す。
非特異的結合は、リガンド(非特異的であり検出するのが難しい)、キャプチャタンパク質、又はセンサーチップ表面と相互作用するアナライト又はアナライト汚染物質のいずれかに起因し得る。相対的な高濃度(500 nM)の、mC1q及びhC1qの両方の300秒注入後にブランクFc1表面の応答を分析した場合、有意な非特異的結合(NSB)が観察された。したがって、追加のブロッキング工程、50 μg/ml BSA(10 mMアセテートpH 4.25)のポストリガンド固定を含めた(Moore et al., MAbs. 2010 Mar-Apr;2(2):181-9)。BSAブロッキング工程も、参照チャネルにおいて反復した(Fc1)、両方について、固定化レベルは〜8000 RUであった。CM5表面で500nMでFab、又はIgGを用いるとNSBは観察されず、動態学的ランにおいて用いた濃度では、BSAブロッキングした表面に対するNSBは認められなかった。
必要であれば、1 M NaCl / 50 mM NaOHの一回注入又は二回の連続30秒注入が、全ての表面を再生するために用いられた。次の結合サイクルを開始する前に、表面の安定化を可能とする最後の再生中の後に、180秒のウェイト工程を導入した。
表面の性能を、動態学的ランの最初、散在的、及び終了時にアナライトの反復対照注入によって分析した。安定的な結合が、典型的に動態学的ランを通して観察され、これは動態学的分析のためのシステムの適合性を強調している。
解離速度が、チップ表面までの及びチップ表面からのアナライトの輸送速度に関連する重要な要素を含む場合、質量輸送制限が生じる。質量輸送が有意であると認められる場合、得られる動態学的分析は、不正確であり得る。固定化リガンドの密度を低下させること、又はフロー速度を増加させることによって、質量輸送制限を低減し得る。低密度表面及び同様のMW抗原を用いる以前の実験から、40 μL/minのフロー速度がこの試験のために選択された。
連結反応対照実験を、リガンド−アナライト相互作用を評価し、1と1の結合モデルからの偏差をチェックするために用いた。アナライトを異なる時間(コンタクト時間)で表面に注入し、解離速度を分析して、コンタクト時間に応じて異なるかを決定した。そのような関係が観察される場合、最初の結合事象の後に第二の相互作用事象が生じ、これが表面の安定化複合体をもたらすことを示唆している。
最初にリガンド/複合体相互作用についてA 1:1結合モデルを仮定した(式2を参照されたい)。リガンド活性及びベースライン(BSAブロック表面)のドリフトのため、選択された動態学的解析のための全体的な解析に対して、パラメーターRmaxを局部的に設定した。必要であれば、不均一リガンド(式3を参照されたい)及び2価結合(式4を参照されたい)などのさらなるモデルを、適合の良好性について評価した。
両方のC1q複合体を、結合活性に対する懸念に基づいて固定化し(すなわち、C1qに結合する2つの固定化抗体)、mC1q抗体を用いて非常に高いレベルの、それよりは低い程度でhC1qのCM5表面へのNSBが観察された(電荷媒介推定 C1q: pI 8-9)。C1q複合体の安定性及び再生条件に対する不確かさのため、単一サイクル動態(SCK)を、推定動態学的定数を導くために最初に用いた。完全動態学的解析をSCKの後に実施した。動態学的ランの間に実施したリガンド安定性対照注入は、用いた再生条件がリガンドを不活性化していたこと、又はリガンド自身が動態学的解析に必要な48時間の間25℃で不安定であったことを示唆した。mC1qによって示されたFabに対するより低い親和性は、表面の再生なしで動態学的解析を行うことを可能にした。
データの不均一リガンドモデルへの適合は、表面への複数サブユニットタンパク質の固定化の予測不均一性を表す。
hC1q及びmC1qとVH3/Vκ3の全長IgG及びFab断片との相互作用を、両方の種をリガンドとして用いて解析した。安定性及びCM5デキストラン表面へのC1q複合体の化学的結合の問題により、IgG及びFab表面の開発が必要であった。結果は、該表面で観察された結合モードが主に1対1であったこと、すなわち動態学的プロフィールが結合活性のサインを示さなかったことを示した。VH3/Vκ3の全長IgG及びFab断片の両方が、hC1qに対して低ピコモラー範囲でタイトな結合を示したが(それぞれ5.8及び8.6 pM)、VH3/Vκ3のFab断片に対してmC1qに対する低アフィニティーが観察された(123 nM)。
ヒト化抗C1q抗体を、ヒト及びロバ溶血アッセイ(CH50)で、そのC1q抗体を中和し、その下流補体カスケードの活性化の阻害について試験した。
カニクイザルに、15及び100 mg/Kgの用量で単一静脈内ボーラス注射(I.V.)によりヒト化抗C1q抗体VH3/Vκ3 (5H7)を投与した(用量当たりN=2、用量あたり1匹の雄及び1匹の雌サル)。
Claims (99)
- C1qタンパク質に特異的に結合するヒト化抗体であって、抗体が重鎖可変領域及びヒト重鎖定常領域を含み、重鎖可変領域がFab領域を含み、重鎖定常領域がFc領域を含み、Fab領域がC1qタンパク質に特異的に結合し、Fc領域がC1qタンパク質に結合できない、前記抗体。
- Fc領域が補体活性を誘導できない、請求項1に記載の抗体。
- Fc領域が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導できない、請求項1又は2に記載の抗体。
- ヒト重鎖定常領域がヒトIgG4重鎖定常領域である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトIgG4重鎖定常領域が、配列番号37のアミノ酸配列、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- ヒトIgG4重鎖定常領域がFc領域を含み、Fc領域が一以上の修飾を含む、請求項4に記載の抗体。
- Fc領域が一以上のアミノ酸置換を含む、請求項6に記載の抗体。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う248位にアミノ酸置換を含む、請求項7に記載の抗体。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う248位にロイシンからグルタミン酸へのアミノ酸置換を含む、請求項8に記載の抗体。
- Kabat番号付け法に従う248位のアミノ酸置換が、Fc領域のFc受容体との相互作用を阻害する、請求項8又は9に記載の抗体。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う241位にアミノ酸置換を含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載の抗体。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う241位にセリンからプロリンへのアミノ酸置換を含む、請求項11に記載の抗体。
- Kabat番号付け法に従う241位のアミノ酸置換が、抗体の腕部のスイッチングを妨げる、請求項11又は12に記載の抗体。
- 抗体が重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体。
- 軽鎖可変ドメインが配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインが配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインが配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び/又は
b)配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号5〜8から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号5のアミノ酸配列、又は配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号6のアミノ酸配列、又は配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号7のアミノ酸配列、又は配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - ヒト化抗C1q抗体、又はその抗原結合断片であって、抗体が
a)配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号1〜4から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)配列番号8のアミノ酸配列、又は配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。 - 抗体がヒトC1q及びマウスC1qの両方に特異的に結合する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がラットC1qに特異的に結合する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がヒトC1q、マウスC1q、及びラットC1qに特異的に結合する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体M1又はその抗C1q結合断片と本質的に同じC1qエピトープに結合する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株によって産生されるモノクローナル抗体M1のヒトC1q又はマウスC1qとの結合を阻害する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がIgGクラスのものである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプを有する、請求項32に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がIgG4アイソタイプを有する、請求項32に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がヒトIgG4定常領域を含む、請求項34に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒトIgG4重鎖定常領域が、配列番号37のアミノ酸配列、又は配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒトIgG4重鎖定常領域がFc領域を含む、請求項35に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域がC1qタンパク質に結合できない、請求項37に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が補体活性を誘導できない、請求項37又は38に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導できない、請求項37〜39のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が一以上の修飾を含む、請求項37〜40のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が一以上のアミノ酸置換を含む、請求項41に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う248位にアミノ酸置換を含む、請求項42に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う248位にロイシンからグルタミン酸へのアミノ酸置換を含む、請求項43に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Kabat番号付け法に従う248位のアミノ酸置換が、Fc領域のFc受容体との相互作用を阻害する、請求項43又は44に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う241位にアミノ酸置換を含む、請求項42〜45のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Fc領域が、Kabat番号付け法に従う241位にセリンからプロリンへのアミノ酸置換を含む、請求項46に記載の抗体又は抗原結合断片。
- Kabat番号付け法に従う241位のアミノ酸置換が、抗体の腕部のスイッチングを妨げる、請求項46又は47に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体が二重特異性抗体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体が脳透過性を増加させるように操作されている、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体が第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 第1の抗原がC1qタンパク質であり、第2の抗原が血液脳関門を横断する輸送を促進する抗原である、請求項51に記載の抗体。
- 第2の抗原が、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、angiopepペプチド、並びにANG1005から選択される、請求項51又は52に記載の抗体。
- 抗体結合断片がFab、F(ab')2又はFab'断片である、請求項1〜53のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体断片が、その対応する全長抗体と比較してより良好な脳透過性を有する、請求項54に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体断片が、その対応する全長抗体と比較してより短い半減期を有する、請求項54又は55に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がヒトC1qに対して約10pM未満〜約5pM未満の範囲の解離定数(KD)を有する、請求項1〜56のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がマウスC1qに対して約125nM未満〜約5pM未満の範囲の解離定数(KD)を有する、請求項1〜57のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体がC1qに特異的に結合し、C1qの生物学的活性を中和する、請求項1〜58のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 生物学的活性が、(1)自己抗体へのC1q結合、(2)C1rへのC1q結合、(3)C1sへのC1q結合、(4)ホスファチジルセリンへのC1q結合、(5)ペントラキシン-3へのC1q結合、(6)C反応性タンパク質(CRP)へのC1q結合、(7)球状C1q受容体(gC1qR)へのC1q結合、(8)補体受容体1(CR1)へのC1q結合、(9)ベータ-アミロイドへのC1q結合、又は(10)カルレティキュリンへのC1q結合である、請求項59に記載の抗体。
- 生物学的活性が、(1)古典的補体活性化経路の活性化、(2)抗体及び補体依存性細胞傷害の活性化、(3)CH50溶血、(4)シナプス喪失、(5)B細胞抗体産生、(6)樹状細胞成熟、(7)T細胞増殖、(8)サイトカイン産生、(9)ミクログリア活性化、(10)アルサス反応、(11)シナプス又は神経終末の食作用、又は(12)補体受容体3(CR3/C3)を発現する細胞の活性化である、請求項59又は60に記載の抗体。
- CH50溶血が、ヒト、マウス、及び/又はラットCH50溶血を含む、請求項61に記載の抗体。
- 少なくとも約50%〜少なくとも約90%のCH50溶血を中和することができる、請求項61又は62に記載の抗体。
- 150ng/未満、100ng未満、50ng未満又は20ng未満の用量で少なくとも50%のCH50溶血を中和することができる、請求項61〜63のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体がC1qと、20:1〜1.0:1又は1.0:1未満の範囲の結合化学量論で結合する、請求項61〜64のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項66に記載の核酸配列を含む、単離された宿主細胞。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- そのような治療を必要とする個体における補体活性化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効用量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。
- 補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、請求項69に記載の方法。
- 神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、請求項70に記載の方法。
- 神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、請求項70又は71に記載の方法。
- 神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、請求項70〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、請求項70〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群(GBS)、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、脊髄性筋萎縮症、ダウン症候群、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択される、請求項70〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は代謝性障害である、請求項69に記載の方法。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、慢性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、(AMD-wet)、地図状萎縮、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、レーベル遺伝性視神経症、視神経炎、ベーチェット網膜症、虚血性視神経症、網膜血管炎、ANCA血管炎、プルチェル網膜症、シェーグレンドライアイ疾患、ドライAMD、サルコイドーシス、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎から選択される、請求項76に記載の方法。
- 補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(HUV)、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症から選択される自己免疫疾患である、請求項69に記載の方法。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体、及びそのような治療を必要とする個体において補体活性化に関連する疾患を治療又は予防するために該抗体を使用するための指示を含む添付文書を含むキット。
- 補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、請求項79に記載のキット。
- 神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、請求項80に記載のキット。
- 神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、請求項80又は81に記載のキット。
- 神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、請求項80〜82のいずれか一項に記載のキット。
- 神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、請求項80〜83のいずれか一項に記載のキット。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン病から選択される、請求項80〜84のいずれか一項に記載のキット。
- 補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害である、請求項79に記載のキット。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、慢性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、(AMD-wet)、地図状萎縮、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、レーベル遺伝性視神経症、視神経炎、ベーチェット網膜症、虚血性視神経症、網膜血管炎、ANCA血管炎、プルチェル網膜症、シェーグレンドライアイ疾患、ドライAMD、サルコイドーシス、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎から選択される、請求項86に記載のキット。
- 補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(HUV)、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項79に記載のキット。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体を含む診断用キット。
- 個体におけるシナプスを検出する方法であって、
a)請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体を個体に投与するステップ、及び
b)シナプスに結合した抗体を検出し、それによって個体におけるシナプスを検出するステップ
を含む、前記方法。 - シナプスに結合した抗体が、陽電子放出断層撮影(PET)、X線コンピュータ断層撮影、単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)、コンピュータ断層撮影(CT)及びコンピュータ体軸断層撮影(CAT)からなる群から選択される画像技術を用いて検出される、請求項90に記載の方法。
- シナプスに結合した抗体の検出が、個体におけるシナプス数の定量的測定をもたらす、請求項90又は91に記載の方法。
- 個体が神経変性疾患又は自己免疫疾患を有する、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるシナプス数が、ある期間にわたって反復して測定され、個体におけるシナプスの喪失が経時的に検出される、請求項90〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 経時的なシナプスの喪失が、神経変性疾患又は自己免疫疾患に対する治療の有効性についての尺度である、請求項94に記載の方法。
- 生物学的試料におけるシナプスを検出する方法であって、
a)生物学的試料を請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップ、及び
b)シナプスに結合した抗体を検出し、それによって生物学的試料におけるシナプスを検出するステップ
を含む、前記方法。 - ステップa)の前に、個体から生物学的試料を得るステップをさらに含む、請求項96に記載の方法。
- 生物学的試料が、生検標本、組織又は細胞を含む、請求項96又は97に記載の方法。
- 抗体が、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ELISA、FACS分析、免疫沈降、又はマイクロポジトロン放射断層撮影によって検出される、請求項96〜98のいずれか一項に記載の方法。
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