ES2960619T3 - Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación - Google Patents

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Xing Li
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Qingliang Yang
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Abstract

Se proporcionan conjugados de agente de unión celular-fármaco que comprenden enlazadores cargados basados en fosfinato y métodos para usar dichos enlazadores y conjugados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a enlazadores de fosfinato cargados novedosos usados para la conjugación de un fármaco, en particular un agente citotóxico, con una molécula biológica. Se describen también en el presente documento métodos de elaboración de conjugados de agente de unión celular-fármaco (agente citotóxico) que comprenden la modificación de los fármacos con estos enlazadores cargados, seguido de reacción con agentes de unión celular o la modificación de agentes de unión celular con estos enlazadores cargados primero, seguido de reacción con fármacos.
Antecedentes de la invención
El suministro dirigido de fármacos (Muller, R; Keck, C (2004). J. Biotech. 113, 151) cuyo objetivo es prolongar, localizar, dirigir y tener una interacción farmacológica protegida con el tejido enfermo ha sido ampliamente estudiado durante las últimas tres décadas. Existen diferentes tipos de vehículos de suministro de fármacos tales como anticuerpos, proteínas, vitaminas, péptidos, micelas poliméricas, liposomas, portadores de fármacos basados en lipoproteínas, portadores de fármacos en nanopartículas, dendrímeros, etc. Un vehículo de suministro de fármacos ideal debe ser no tóxico, biocompatible, no inmunogénico y biodegradable (Scott, R; Crabbe, D; et al (2008) Expert Opin. Drug Deli. 5, 459) y evitar el reconocimiento por parte de los mecanismos de defensa del hospedador (Saltzman, W.; Torchilin, V. (2008). "Drug delivery systems" Access Science. McGraw-Hill Co.). La conexión entre los vehículos de suministro, en particular los anticuerpos, y el agente de destrucción celular juega un papel crítico en el desarrollo de sistemas de suministro dirigido de fármacos, ya que la naturaleza del enlazador afecta significativamente la potencia, la selectividad y la farmacocinética de los conjugados resultantes. Zhao, R.; Wilhelm, S. et al, (2011) J. Med. Chem. 36, 5404; Doronina, S.; Mendelsohn, B.; et al, (2006) Bioconjug Chem, 17, 114; Hamann, P.; Hinman, L; et al. (2005) Bioconjug Chem. 16, 346). Se han usado cuatro tipos de enlazadores para la preparación de conjugados de agente de unión celular-fármaco que han entrado en el uso clínico: (a) enlazadores lábiles a los ácidos, que explotan el microambiente intracelular endosómico y lisosómico ácido; (b) enlazadores escindibles por proteasas lisosómicas; (c) enlazadores de tioéter químicamente estables que liberan un aducto de lisilo después de la degradación proteolítica del anticuerpo dentro de la célula; y (d) enlazadores que contienen disulfuro, que se escinden tras la exposición a un tiol intracelular (Zhao, R.; Wilhelm, S. et al, (2011) J. Med. Chem. 36, 5404).
Se han descrito conjugados de agentes de unión celular con fármacos o compuestos químicos modificados mediante diferentes tipos de enlazadores (patentes de EE. UU. n.° 4,680,338, 5,122,368, 5,141,648, 5,208,020, 5,416,064; 5,475,092, 5,543,390, 5,563,250, 5,585,499, 5,880,270, 6,214,345, 6,436,931, 6,372,738, 6,340,701, 6,989,452, 7,129,261, 7,375,078, 7,498,302, 7,507,420, 7,691,962, 7,910,594, 7,968,586, 7,989,434, 7,994,135, 7,999,083, 8,153,768, 8,236,319, Zhao, R.; et al, (2011) J. Med. Chem. 36, 5404; Doronina, S.; et al, (2006) Bioconjug Chem, 17, 114; Hamann, P.; et al. (2005) Bioconjug Chem. 16, 346). Típicamente, en estos conjugados, los agentes de unión celular se modifican primero con un agente bifuncional tal como SPDP (3-(2-piridilditio)propionato de W-succinimidilo) o SMCC (4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato de succinimidilo); o SPDB (4-(2-piridilditio)butanoato de N-succinimidilo); para introducir un disulfuro activo o un resto maleimido. La reacción con un fármaco citotóxico que contiene tiol proporciona un conjugado en que se enlazan el agente de unión celular, tal como un anticuerpo monoclonal, y el fármaco mediante enlaces disulfuro o enlaces tioéter.
El documento WO 2012/095347 describe ligandos de fosfinato basados en triazaciclononano y su uso para imágenes moleculares. El documento WO 2009/139863 describe compuestos químicos quiméricos que se usan para reclutar anticuerpos contra células cancerosas. Los compuestos comprenden un resto del extremo de unión de un anticuerpo unido covalentemente a un extremo de unión celular a través de un enlazador y opcionalmente una molécula conectora. El documento WO 01/36003 describe profármacos multifuncionales o vehículos de direccionamiento en los que cada funcionalidad es susceptible de potenciar la selectividad, afinidad, transporte intracelular, activación o destoxificación de direccionamiento. Selvam et al. (J. Med. Chem.
2010, 53, 2797-2813) describen el descubrimiento de derivados de (R)-PCEP (ácido 3-amino-3-carboxil-2'-carboxietilfosfínico) como nuevos agonistas del receptor de glutamato metabotrópico. El documento WO 2007/052169 describe derivados del ácido hipofosforoso y sus aplicaciones terapéuticas como fármacos. El documento WO 2009/026177 describe conjugados de unión a antígeno de membrana específicos de la próstata útiles para suministrar agentes terapéuticos, de diagnóstico y de obtención de imágenes. El documento DE 10309005 describe conjugados que comprenden un inhibidor de dipeptidil peptidasa enlazado a un inhibidor de endopeptidasa neural. El documento W o 2014/080251 describe conjugados de agente de unión celular-fármaco que comprenden enlazadores hidrófilos. Rozhko et al. (Amino Acids (2005), 29(2), 139 143) describe métodos para la síntesis de ácidos 2-(carboxietil)-1-aminoalquilfosfínicos 2-sustituidos. El documento WO 2009/002993 describe composiciones y métodos para su uso para dirigir el suministro de fármacos usando conjugados de suministro de fármacos de unión a receptor de la superficie celular que contienen espaciadores hidrófilos. Govindan et al (Expert. Opin. Biol. Ther. (2012) 12(7):875-890) describe el diseño de inmunoconjugados para la terapia del cáncer. El documento WO 2012/143495 describe conjugados de agentes de unión anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico diana-fármaco de N,N-dialquilauristatinas para producir productos farmacéuticos para tratar y/o prevenir enfermedades. El documento WO 89/10961 describe análogos peptídicos y su uso como haptenos para provocar anticuerpos catalíticos.
Sin embargo, el uso de conjugados de molécula de unión celular-fármaco, tales como conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC), en el desarrollo de terapias para una amplia variedad de cánceres se ha visto limitado tanto por la disponibilidad de agentes de direccionamiento específicos (portadores) así como las metodologías de conjugación que dan como resultado la formación de agregados de proteínas cuando aumenta la cantidad de fármacos que se conjugan con el portador (es decir, la carga del fármaco). Normalmente, la tendencia de los conjugados de fármacos citotóxicos a agregarse es especialmente problemática cuando las reacciones de conjugación se efectúan con enlazadores hidrófobos. Dado que una mayor carga de fármaco aumenta la potencia inherente del conjugado, es deseable tener tanto fármaco cargado en el portador como sea compatible con la conservación de la afinidad de la proteína portadora. La presencia de proteína agregada, que puede ser inespecíficamente tóxica e inmunogénica y, por lo tanto, debe retirarse para aplicaciones terapéuticas, dificulta el proceso de ampliación a escala para la producción de estos conjugados y disminuye el rendimiento de los productos.
En consecuencia, existe una necesidad crítica de mejorar los métodos para conjugar fármacos/fármacos citotóxicos con portadores (moléculas de unión celular) que minimicen la cantidad de agregación y, por tanto, permitan una carga de fármaco lo más alta posible a través de la aplicación de un enlazador cargado.
Sumario de la invención
La presente invención se define en y mediante las reivindicaciones adjuntas y proporciona enlazadores cargados que contienen un grupo fosfinato para enlazar fármacos a un agente de unión celular (p. ej., un anticuerpo). La fórmula preferida de los conjugados de molécula de unión celular-enlazador cargado-fármaco puede representarse como: Cb-(-L-fármaco)n, en la que Cb es un agente de unión celular, L es un enlazador cargado, fármaco es una molécula de fármaco y n es un entero de 1 a 20. Las ventajas de aplicar el enlazador cargado en el conjugado de molécula celular-fármaco son: a). reducir la agregación de los conjugados en medios a base de agua; b). permitir un conjugado de mayor relación de fármaco por molécula de unión celular, lo que da como resultado una mayor potencia; c). conservarse dentro de la célula diana después de que el fármaco-enlazador se libera de los conjugados, lo que puede combatir las células multifarmacorresistentes (MDR) que expresan la glicoproteína de permeabilidad (Pgp).
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la síntesis de reactivos reticulantes que contienen fosfato que contienen un grupo disulfuro de piridilo y un éster de ácido carboxílico reactivo, y el enlazador usado para la conjugación de un anticuerpo. El fosfinato de amonio se convierte primero en fosfonito de bis(trimetilsililo), seguido de adición de Michael con un acrilato y luego una reacción de sustitución con una cantidad en exceso de 1,2-dibromoetano para formar ácido (2-bromoetil)-(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico(4).Luego se sustituyó el resto de ácido bromoetilfosfínico(5)con tioacetato después de que el ácido fosfínico(4)se protegiera con trietoximetano, seguido de hidrólisis básica, reacción de sustitución con un exceso de 2,2'-ditiobispiridina y reacción de condensación del ácido8.con W-hidroxisuccimida (NHS) en un medio ácido usando el agente de acoplamiento de carbodiimida EDC dando el enlazador de fosfinato, que luego puede usarse para la preparación de un conjugado de anticuerpo-fármaco.
La Figura 2 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene un grupo disulfuro de piridilo y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución directa del resto de ácido bromoetilfosfínico(4)por tioacetato sin proteger el grupo ácido fosfínico. El enlazador se usa para la conjugación de un anticuerpo mediante un enlace disulfuro.
La Figura 3 muestra la síntesis de reticulantes que contienen fosfinato que contienen un éster de ácido carboxílico reactivo y un sustituyente maleimido, lo que permite el enlace de un anticuerpo o una proteína mediante un enlace tioéter.
La Figura 4 muestra la síntesis de reticulantes que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución de 1,4-dibromobutano. El enlazador se usa para la conjugación de un anticuerpo mediante un enlace disulfuro.
La Figura 5 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo impedido y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución de 1,3-dibromobutano. El enlazador se usa para la conjugación de un anticuerpo o una proteína mediante un enlace disulfuro impedido.
La Figura 6 muestra la síntesis de reactivos reticulantes que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo muy impedido y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución de 1,3-dibromo-3-metilbutano.
La Figura 7 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo impedido y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución directa de un resto de ácido 2-bromo-2-metil-butilfosfínico con O-etilcarbonoditioato de potasio.
La Figura 8 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la reacción de adición de ácido fosfínico a un doble enlace. El enlazador se usa para la conjugación de un anticuerpo o una proteína mediante un enlace disulfuro.
La Figura 9 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene un grupo disulfuro de piridilo impedido y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante una reacción de adición de ácido fosfínico a 2-alilmalonato de dietilo. El enlazador se usa para la conjugación de un anticuerpo o una proteína mediante un enlace disulfuro impedido.
La Figura 10 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo impedido y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la reacción de sustitución de un bromuro impedido con un xantogenato.
La Figura 11 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la reacción de sustitución de bromuros de alquilo con fosfinato de amonio.
La Figura 12 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que tienen un éster de ácido carboxílico reactivo y un sustituyente maleimido, lo que permite el enlace de conjugados de molécula de unión celular-fármaco mediante enlaces tioéter.
La Figura 13 muestra la síntesis de los conjugados de anticuerpo-fármaco con enlazadores que contienen fosfinato a través de una primera reducción del enlace disulfuro de los conjugados de anticuerpo-enlazador, seguida de la reacción con fármacos reactivos con tiol.
La Figura 14 muestra la síntesis de reticulantes que contienen fosfinato que contienen un grupo disulfuro de piridilo, una cadena de polietilenglicol (PEG) y un éster de ácido carboxílico reactivo. Los enlazadores se usan para la conjugación de una molécula de unión celular mediante un enlace disulfuro.
La Figura 15 muestra la síntesis de enlazadores que contienen fosfinato que contienen un grupo azida y un éster de ácido carboxílico reactivo. Los enlazadores se usan para la conjugación de una molécula de unión celular a un fármaco mediante una reacción química de clic.
La Figura 16 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene una cetona y un éster de NHS, lo que permite una conjugación de anticuerpo-fármaco mediante un enlace hidrazona.
La Figura 17 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene una hidrazina y un sustituyente maleimido, lo que permite el enlace de un fármaco a un anticuerpo mediante un enlace hidrazona.
La Figura 18 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene una cetona y un éster de NHS, lo que permite que los fármacos que contienen hidrazina se enlacen a un anticuerpo mediante un enlace hidrazona.
La Figura 19 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene una amina y un sustituyente maleimido, lo que permite un conjugado de anticuerpo-fármaco mediante el enlace de un enlace tioéter y amida.
La Figura 20 muestra la síntesis de un enlazador que contiene fosfinato que contiene un sustituyente alcoxilamino y maleimido, lo que permite que un fármaco que contiene cetona o aldehído se ligue a un anticuerpo mediante un enlace tioéter y alcoxima.
La Figura 21 muestra las estructuras del conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) de los agentes citotóxicos típicos (los análogos de tubulisinas, calicheamicinas, maitansinoides, auristatinas, doxorrubicina, daunorrubicina, CC-1065, atenuadores de pirrolobenzodiazepina) mediante los enlazadores cargados de esta patente.
La Figura 22 muestra el uso de un enlazador de fosfinato cargado en la modificación de un agente de unión celular (anticuerpo antiHer2) y la producción de un conjugado de agente de unión celular-fármaco que contiene el enlazador de fosfinato cargado.
La Figura 23 muestra los ensayos in vitro de la citotoxicidad del conjugado antiCD22-TZ041 con diferentes relaciones de carga de fármaco mediante un enlazador de fosfinato.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene 1 a 8 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, se enlazan con una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, npropilo, /-propilo, n-butilo, f-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,3,4-trimetilpentilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo. Un grupo alquilo C<1>-C<8>puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo C<1>~C<8>, -O-(alquilo C<1>~C<8>), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>-NHC(O)R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, -halógeno (F, Cl, Br o I), -Na, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN; donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo y arilo C<1>~C<8>.
Un “carbociclo C<3>-C<8>” significa un anillo carbocíclico no aromático saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Los carbociclos C<3>-C<8>representativos incluyen, pero sin limitación, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexilo, -ciclohexenilo, -1,3-ciclohexadienilo, -1,4-ciclohexadienilo, -cicloheptilo, -1,3-cicloheptadienilo, -1,3,5-cicloheptatrienilo, -ciclooctilo, y -ciclooctadienilo. Un grupo carbociclo C3~C8 puede estar no sustituido o sustituido con uno o m'gas grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo C<1>~C<8>, -O-(alquilo C<1>~Cs), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', - C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>-NHC(O)R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, -halógeno, -N<3>, - NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN; donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo y arilo C<1>~C<8>.
Un “carbociclo C<3>-C<8>” se refiere a un grupo carbociclo C<3>-C<8>definido anteriormente en el que uno de los átomos de hidrógeno en el carbociclo se remplaza por un enlace.
"Heterociclo" se refiere a un carbociclo C<3>-C<14>aromático o no aromático en el que uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente por un heteroátomo del grupo de O, N, S, Se y P. Los heteroátomos preferibles son oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterocíclicos adecuados también se divulgan en The Handbook of Chemistry and Physics, 76a edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, pág. 2-25 a 2 26.
Los heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, azepanilo, así como los sistemas condensados resultantes de la condensación con un grupo fenilo.
"Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico" y similares se refieren también a los correspondientes "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno" y similares que se forman mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno.
"Átomo de halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente átomos de bromo y cloro.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inapropiada, cuando se administran a un animal o ser humano, según corresponda.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier portador, diluyente, adyuvante o vehículo, tal como agentes conservantes o antioxidantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos suplementarios como combinaciones terapéuticas adecuadas.
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que se modifica el compuesto original elaborando sales de ácido o base del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, glucurónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, oxálico, fumárico, maleico, láctico y similares. Otras sales de adición incluyen sales de amonio tales como trometamina, meglumina, epolamina, etc., sales metálicas tales como sodio, potasio, calcio, cinc o magnesio.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
Los conjugados novedosos divulgados en el presente documento usan reticulantes de fosfinato hidrófilos. Se muestran en las Figuras 1 a 23 ejemplos de algunos reticulantes adecuados y su síntesis.
Los enlazadores cargados
Las rutas sintéticas para producir reticulantes cargados que contienen fosfinato así como la preparación de los conjugados de anticuerpo-fármaco de la presente invención se muestran en las Figuras 1-20. Los reticulantes cargados poseen tres elementos: a) un sustituyente que es fosfinato cargado, b) un grupo, tal como un éster de W-hidroxisuccimimida, un grupo maleimido, un grupo halogenoacetilo y una hidrazida, susceptible de reaccionar con un agente de unión celular, y c) un grupo, tal como, pero sin limitación, disulfuro, maleimida, halogenoacetilo, aldehído, cetona, azida, amina, alcoxilamino e hidrazida, susceptible de reaccionar con un fármaco. El sustituyente de fosfinato cargado o puede introducirse mediante métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, se puede introducir tratando primero un fosfinato de amonio disponible comercialmente con un acrilato mediante adición de Michael y seguido de la sustitución de una cantidad en exceso de dibromoalcano hasta un grupo fosfinato. Como alternativa, se puede introducir un sustituyente fosfinato cargado mediante doble desplazamiento de halogenoalcanos con los fosfinatos tales como se divulgan en la Figura 11. En las figuras 1~20 se divulga una síntesis más detallada de los enlazadores de fosfinato cargados y sus usos para la preparación de conjugados de ligando-de unión celular fármaco de esta invención.
En una realización, los enlazadores cargados son compuestos de la fórmula (I) siguiente:
en la que el alcance de las variables se define como en las reivindicaciones. También se divulgan en el presente documento los siguientes valores para las variables:
Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión celular como se describe en el presente documento;
Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico mediante un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, oximina, cicloheteroalquilo, heteroaromático o amida como se describe en el presente documento;
M es H, o Na, o K o una sal farmacéutica.
R<1>, R<2>, R<3>, son iguales o diferentes y son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>)p, en la que p es un entero de 1 a aproximadamente 1000.
R<4>y R<5>son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>)p, en la que p es un entero de 1 a aproximadamente 1000.
Los ejemplos de grupo funcional Y que permite la reacción con un agente de unión celular incluyen agentes reactivos con amina tales como, pero sin limitación, ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo; disulfuros de piridilo, disulfuros de nitropiridilo, maleimidas, halogenoacetatos y cloruros de ácido carboxílico.
El grupo funcional Z, que permite el enlace de un fármaco citotóxico incluyen grupos que permiten el enlace mediante un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, peptídico, hidrazona, éster, carbamato, carbanato o amida. Tales grupos funcionales son tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, halogenoacetilo, hidrazinas e hidroxi.
En realizaciones preferidas, R<1>, R<2>y R<3>son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>)p, p= 1-100,
La síntesis de reticulantes que contienen 2-ditiopiridilo de fórmulas (I) se muestra, por ejemplo, en las Figuras 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 y 14, y la síntesis de reticulantes cargados que contienen maleimido de fórmula (I) se muestra, por ejemplo, en las Figuras 3 y 12. La síntesis de reticulantes cargados que contienen polietilenglicol de fórmula (I) se muestra, por ejemplo, en la Figura 14. La síntesis de reticulantes cargados que contienen azida de fórmula (I) para la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen de azidas a alquinos se muestra, por ejemplo, en la Figura 15. La síntesis de reticulantes cargados de fórmula (I) portadores de un resto hidrazida que permite el enlace mediante enlaces lábiles a ácido se muestra, por ejemplo, en las Figuras 16, 17 y 18. La síntesis de reticulantes cargados de fórmula (I) portadores de un resto hidrazida que permite el enlace mediante enlaces alcoxima se muestra, por ejemplo, en la Figura 20.
Conjugados de agente de unión celular-fármaco
Los conjugados de la presente divulgación pueden representarse por la siguiente fórmula CB-(-L-fármaco)n, en la que Cb es un agente de unión celular, L es un enlazador de fosfinato cargado, fármaco es una molécula de fármaco y n es un entero de 1 a 20.
El enlazador de fosfinato cargado L puede estar compuesto por uno o más componentes enlazadores. Los componentes enlazadores ejemplares incluyen 6-maleimidocaproílo ("MC"), maleimidopropanoílo ("MP"), valina-citrulina ("val-cit" o "vc"), alanina-fenilalanina ("ala-phe" o "af"), p-aminobenciloxicarbonilo ("PAB"), 4-tiopentanoato ("SPP"), 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1 carboxilato ("MCC"), (4-acetil)aminobenzoato ("SIAB"), 4-tiobutirato (SPDB), 4-tio-2-hidroxisulfonilbutirato (2-Sulfo-SPDB), etilenoxi-CH<2>CH<2>O- como una o más unidades repetitivas ("EO" o "PEO"). Se conocen en la materia componentes enlazadores adicionales y algunos se describen en el presente documento.
Las estructuras de ejemplo de estos componentes que contienen enlazadores son:
(MC, que contiene 6-maleimidocaproílo)
(MP, que contiene maleimidopropanoílo)
(PAB, que contiene p-aminobenciloxicarbonilo)
(MCC, 1-carboxilato de 4-(N-maleimidometil)cidohexano)
(que contiene (4-acetil)aminobenzoato)
(butirato de 4-tio-2-hidroxisulfonMo, 2-sulfo-SPDB)
Preferiblemente, los conjugados tienen la siguiente fórmula (II):
en la que las variables tienen el alcance definido en las reivindicaciones. También se divulgan en el presente documento los siguientes valores para las variables:
Cb representa un agente de unión celular;
Fármaco representa el fármaco enlazado con el agente de unión celular mediante los enlazadores disulfuro de esta invención por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, peptídico, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, anillo heterocíclico, amina, imina, alcoxima o amida;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y M se describen igual que anteriormente en la fórmula (I).
Como se describe con más detalle a continuación, el fármaco puede ser cualquiera de muchos fármacos de molécula pequeña incluyendo, pero sin limitación, tubulisinas, calicheamicinas, auristatinas, maitansinoides, análogos de CC-1065, morfolinos, doxorubicinas, taxanos, criptoficinas, epotilones y dímeros de benzodiazepina (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomamicina), indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas).
Para sintetizar el conjugado, puede modificarse primero el agente de unión celular con los reticulantes de la presente divulgación para introducir grupos disulfuro reactivos, grupos maleimido, halogenoacetilo o hidrazida. La síntesis de conjugados de agente de unión celular-fármaco enlazados mediante enlaces disulfuro se consigue mediante un intercambio de disulfuro entre el enlace disulfuro en el agente de unión celular modificado y un fármaco que contiene un grupo tiol libre. La síntesis de conjugados de agente de unión celular-fármaco enlazados mediante tioéter se consigue mediante reacción del agente de unión celular modificado con maleimido o halogenoacetilo y un fármaco que contiene un grupo tiol libre. La síntesis de conjugados portadores de una conexión de hidrazona lábil a ácidos puede conseguirse mediante reacción de un grupo carbonilo con el resto hidrazida en el enlazador, mediante métodos conocidos en la materia (véanse, por ejemplo, P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al., Cáncer Res. 53, 3336-334, 1993 B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997).
Como alternativa, el fármaco puede modificarse con los reticulantes cargados de la presente invención, dando un fármaco modificado de fórmula (IV) portador de una funcionalidad susceptible de reaccionar con un agente de unión celular. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un fármaco que contiene tiol con el reticulante cargado de fórmula (I) portador de un sustituyente maleimido a pH neutro en tampón acuoso, dando un fármaco conectado con el enlazador cargado mediante una conexión de tioéter. Un fármaco que contiene tiol puede experimentar intercambio de disulfuro con un enlazador cargado portador de un resto piridilditio, dando un fármaco modificado enlazado mediante un enlace disulfuro con el reticulante cargado. Un fármaco portador de un grupo hidroxilo o un grupo tiol puede hacerse reaccionar con un reticulante hidrófilo portador de un halógeno de esta invención, en presencia de una base débil, dando un fármaco modificado portador de una conexión de éter o tioléter. Un fármaco que contiene un grupo hidroxilo puede condensarse con un reticulante cargado de fórmula (I) portador de un grupo carboxilo, en presencia de un agente deshidratante tal como EDC o diciclohexilcarbodiimida, dando una conexión de éster. Un fármaco que contiene un grupo amino puede experimentar similarmente condensación con un grupo carboxilo en el reticulante cargado de fórmula (I), dando un enlace amida.
El conjugado puede purificarse mediante medios bioquímicos estándares, tales como filtración en gel en una columna Sephadex G25 o Sephacryl S300, cromatografía de adsorción e intercambio iónico o por diálisis. En algunos casos (p.ej. ácido fólico, hormona estimulante de melanocito, EGF, etc.), los conjugados de agente de unión celular-fármaco pueden purificarse por cromatografía tal como por HPLC, cromatografía en columna de media presión o intercambio iónico.
Agentes de unión celular modificados
El agente de unión celular modificado por reacción con reticulantes de la presente invención se representa por la fórmula (III)
en la que los sustituyentes son como se describen anteriormente para el enlazador cargado y el conjugado de agente de unión celular-fármaco.
En realizaciones preferidas, Z es un sustituyente disulfuro, un maleimido, un grupo halogenoacetilo o un éster de W-hidroxisuccinimida, y Cb está enlazado con R<1>a través de un enlace tioéter, amida o disulfuro. El agente de unión celular modificado puede prepararse haciendo reaccionar el agente de unión celular con los reticulantes cargados mediante métodos conocidos en la materia para otros reticulantes (patentes de EE. UU. n.° 5,846,545, 5,585,499, 5,475,092, 5,414,064, 5,208,020 y 4,563,304; J. Carlsson et al Biochem. J. (1978) 173, 723-737 (1978); Goff, DA, BioConjugate Chem. (1990), 1,381-386; L. Delprino et al. J. Pharm. Sci. (1993), 82, 506-512; S. Arpicco et al., Bioconjugate Chem (1997), 8, 327-337).
Ventajosamente, debido a que los grupos fosfinato son solubles en agua o requieren solo un pequeño porcentaje de disolvente orgánico para mantener la solubilidad en solución acuosa, la reacción entre el agente de unión celular y el reticulante puede realizarse en solución acuosa. El reactivo de reticulación se disuelve en tampón acuoso, que contiene opcionalmente una pequeña cantidad (típicamente <10% en volumen) de un disolvente orgánico polar que es miscible con agua, por ejemplo diferentes alcoholes, tales como metanol, etanol y propanol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o dimetilsulfóxido (DMSO) en una concentración alta, por ejemplo 1-100 mM, y luego se añade una alícuota apropiada a la solución acuosa tamponada del agente de unión celular. Es una alícuota apropiada una cantidad de solución que introduce 1 10 grupos reticulantes por agente de unión celular, preferiblemente 1-5 grupos, y el volumen para añadir no debería superar el 10%, preferiblemente el 5% y lo más preferiblemente el 0-3% del volumen de solución del agente de unión celular. Las soluciones acuosas de los agentes de unión celular están tamponadas a entre pH 6 y 9, preferiblemente entre 6,5 y 7,5, y pueden contener cualquier sal tampón no nucleófila útil para estos intervalos de pH. Los tampones típicos incluyen tampones fosfato, trietanolaminaHCl, HEPES y MOPS, que pueden contener componentes adicionales tales como ciclodextrinas, sacarosa y sales, por ejemplo NaCl. Después de la adición, se incuba la reacción a una temperatura de 4 a 40 °C, preferiblemente a temperatura ambiente. La progresión de la reacción puede monitorizarse midiendo el aumento de la absorción a 325 nm u otra longitud de onda apropiada. Después de completar la reacción, puede efectuarse el aislamiento del agente de unión celular modificado de modo rutinario, usando por ejemplo cromatografía de filtración en gel o cromatografía adsortiva.
La extensión de la modificación puede valorarse midiendo la absorbancia del grupo nitropiridintiona, dinitropiridinditiona, carboxamidopiridinditiona o dicarboxamidopiridinditiona liberado. La Figura 22 muestra los resultados de la modificación del agente de unión celular, el anticuerpo her2, con un reticulante cargado de la presente invención. Se muestra el curso temporal de la incorporación de enlazador/anticuerpo (L/A), por ejemplo, junto con la de fármacos/anticuerpo (D/A) enlazada. Los reticulantes cargados descritos en el presente documento tienen diversos grupos funcionales que pueden reaccionar con cualquier agente de unión celular que posea un sustituyente adecuado. Por ejemplo, los agentes de unión celular portadores de un sustituyente amino o hidroxilo pueden reaccionar con reticulantes portadores de un éster de N-hidroxisuccinimida (NHS) y los agentes de unión celular portadores de un sustituyente tiol pueden reaccionar con reticulantes portadores de un grupo maleimido o halogenoacetilo. Adicionalmente, los agentes de unión celular portadores de un sustituyente carbonilo pueden reaccionar con reticulantes portadores de una hidrazida. Un especialista en la materia puede determinar fácilmente cuál reticulante usar basándose en la reactividad conocida del grupo funcional disponible en el agente de unión celular.
Fármacos citotóxicos modificados
Los fármacos citotóxicos modificados mediante reacción con reticulantes de la presente invención se pueden representar mediante la fórmula (IV):
en la que los sustituyentes son como se definen anteriormente.
En realizaciones preferidas, Y es un sustituyente disulfuro, un maleimido, un grupo halogenoacetilo o un éster de N hidroxisuccinimida.
Los fármacos modificados pueden prepararse haciendo reaccionar el fármaco con los reticulantes de la presente divulgación, dando un fármaco modificado de fórmula (IV) portador de una funcionalidad susceptible de reaccionar con un agente de unión celular. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un fármaco que contiene tiol con el reticulante de fórmula (I) portador de un sustituyente maleimido a pH neutro en tampón acuoso, dando un fármaco conectado con el enlazador cargado mediante una conexión de tioéter. Un fármaco que contiene tiol puede experimentar intercambio de disulfuro con un enlazador portador de un resto piridilditio, dando un fármaco modificado enlazado mediante un enlace disulfuro con el reticulante cargado. Un fármaco portador de un grupo hidroxilo puede hacerse reaccionar con un reticulante cargado portador de un halógeno, en presencia de una base débil, dando un fármaco modificado portador de una conexión de éter. Un fármaco que contiene un grupo hidroxilo puede condensarse con un reticulante de fórmula (I) portador de un grupo carboxilo, en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida, dando una conexión de éster. Un fármaco que contiene un grupo amino puede experimentar similarmente condensación con un grupo carboxilo en el reticulante cargado de fórmula (I), dando un enlace amida. El fármaco modificado puede purificarse mediante métodos estándares, tales como cromatografía en columna sobre gel de sílice o alúmina, cristalización, cromatografía en capa fina preparatoria, cromatografía de intercambio iónico o HPLC.
Agentes de unión celular
La molécula de unión celular que comprende los conjugados y los agentes de unión celular modificados de la presente invención puede ser de cualquier tipo de molécula actualmente conocida, o que se vaya a conocer, que se una a, forme complejos o reaccione con un resto de una población celular que se busca modificar terapéutica o biológicamente de otro modo.
Los agentes de unión celular incluyen, pero sin limitación, proteínas de gran peso molecular tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud completa (anticuerpos policonales, anticuerpos monoclonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (p. ej., anticuerpos biespecíficos); monoclonales; anticuerpos monocatenarios; fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fab', F(ab')<2>,Fv, [Parham, J. Immunol.131, 2895 2902 (1983)], fragmentos producidos por una colección de expresión de Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti Id), CDR y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos víricos, antígenos microbianos o una proteína generada por el sistema inmunológico que sea susceptible de reconocer, unirse a un antígeno específico o exhibir la actividad biológica deseada (Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861); interferones (tales como de tipo I, II, III); péptidos; linfocinas tales como IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, GM-CSF, interferón gamma (IFN-y); hormonas tales como insulina, TRH (hormona liberadora de tirotropina), MSH (hormona estimulante de los melanocitos), hormonas esteroides, tales como andrógenos y estrógenos, hormona estimulante de los melanocitos (MSH); factores de crecimiento y factores estimulantes de colonias tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factores de crecimiento transformantes (TGF), tales como TGFa, TGFp, insulina y factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-CSF y GM-CSF [Burgess, Immunology Today, 5, 155-158 (1984)]; factores de crecimiento de vaccinia (VGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF); proteínas de menor peso molecular, polipéptidos, péptidos y hormonas peptídicas, tales como bombesina, gastrina, péptido liberador de gastrina; factores de crecimiento derivados de plaquetas; interleucina y citocinas, tales como interleucina-2 (IL-2), interleucina-6 (IL-6), factores inhibidores de la leucemia, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); vitaminas, tales como folato; apoproteínas y glicoproteínas, tales como transferrina {O'Keefe et al, 260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985)}; proteínas o lipoproteínas que se unen a azúcares, tales como lectinas; moléculas de transporte de nutrientes celulares; e inhibidores moleculares pequeños, tales como inhibidores del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) e inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña (TKI), no péptidos o cualquier otra molécula o sustancia de unión celular, tales como polímeros bioactivos (Dhar, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 2008, 105, 17356-61); dendrímeros (Lee, et al, Nat. Biotechnol. 2005, 23, 1517-26; Almutairi, et al; Proc. Natl. Acad. Sci.2009, 106, 685-90); nanopartículas (Liong, et al, ACS Nano, 2008, 19, 1309-12; Medarova, et al, Nat. Med. 2007, 13, 372-7; Javier, et al, Bioconjugate Chem. 2008, 19, 1309-12); liposomas (Medinai, et al, Curr. Phar. Des. 2004, 10, 2981-9); cápsides víricas (Flenniken, et al, Viruses Nanotechnol. 2009, 327, 71-93). En general, se prefieren los anticuerpos monoclonales como agente de unión a la superficie celular si se dispone de uno apropiado. Y los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otras especies.
La producción de anticuerpos usados en la presente invención implica procedimientosin vivooin vitroo combinaciones de los mismos. Los métodos para producir anticuerpos peptídicos antirreceptores policlonales son bien conocidos en la materia, tal como en la patente de EE. UU. n.° 4,493,795 (de Nestor et al). Un anticuerpo monoclonal típicamente se elabora fusionando células de mieloma con células del bazo de un ratón que ha sido inmunizado con el antígeno deseado (Kohler, G.; Milstein, C. (1975). Nature 256: 495-497). Los procedimientos detallados se describen en "Antibodies-A Laboratory Manual", Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York (1988). Particularmente, los anticuerpos monoclonales se producen mediante la inmunización de ratones, ratas, hámsteres o cualquier otro mamífero con el antígeno de interés tal como la célula diana intacta, antígenos aislados de la célula diana, virus completos, virus completos atenuados y proteínas víricas. Los esplenocitos típicamente se fusionan con células de mieloma usando polietilenglicol (PEG) 6000. Los híbridos fusionados se seleccionan por su sensibilidad a HAT (hipoxantinaaminopterina-timina). Los hibridomas que producen un anticuerpo monoclonal útil en la práctica de esta invención se identifican por su capacidad para inmunorreaccionar con receptores específicos o inhibir la actividad del receptor en células diana.
Un anticuerpo monoclonal usado en la presente invención se puede producir iniciando un cultivo de hibridoma monoclonal que comprende un medio nutritivo que contiene un hibridoma que secreta moléculas de anticuerpo de la especificidad de antígeno apropiada. El cultivo se mantiene en condiciones y durante un período de tiempo suficiente para que el hibridoma secrete las moléculas de anticuerpo al medio. Luego se recoge el medio que contiene anticuerpos. Las moléculas de anticuerpo pueden aislarse posteriormente mediante técnicas bien conocidas, tales como el uso de cromatografía de afinidad con proteína A; cromatografías aniónicas, catiónicas, hidrofóbicas o de exclusión por tamaño (particularmente por afinidad por el antígeno específico después de la proteína A y cromatografía en columna por tamaño); centrifugación, solubilidad diferencial, o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas.
Los medios útiles para la preparación de estas composiciones son bien conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente e incluyen medios de cultivo sintéticos. Un medio sintético ejemplar es el medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM; Dulbecco et al., Virol. 8:396 (1959)) suplementado con 4,5 gm/l de glucosa, glutamina 20 mm, 20% de suero de ternera fetal y con un agente antiespumante, tal como copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno.
Además, también se pueden crear estirpes celulares productoras de anticuerpos mediante técnicas distintas a la fusión, tales como la transformación directa de linfocitos B con ADN oncogénico, o la transfección con un oncovirus, tal como el virus de Epstein-Barr (EBV, también llamado herpesvirus 4 humano (HHV-4)) o herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Véanse las patentes de Ee . UU. n.° 4,341,761; 4,399,121; 4,427,783; 4,444,887; 4,451,570; 4,466,917; 4,472,500; 4,491,632; 4,493,890. También se puede producir un anticuerpo monoclonal mediante un péptido o péptidos antirreceptor que contengan el extremo carboxilo como se describe bien conocido en la materia. Véanse Niman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80: 4949-4953 (1983); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 178-182 (1985); Lei et al. Biochemistry 34(20): 6675 6688, (1995). Típicamente, el péptido o análogo peptídico antirreceptor se usa solo o conjugado con un portador inmunogénico, como inmunógeno para producir anticuerpos monoclonales peptídicos antirreceptor.
También existen una serie de técnicas bien conocidas para elaborar anticuerpos monoclonales como moléculas de unión para esta invención. Son particularmente útiles los métodos para elaborar anticuerpos completamente humanos. Un método es la tecnología de presentación en fagos que puede usarse para seleccionar un intervalo de anticuerpos humanos que se unen específicamente al antígeno usando métodos de enriquecimiento por afinidad. La presentación en fagos se ha descrito detalladamente en la bibliografía y la construcción y cribado de colecciones de presentación en fagos son bien conocidos en la técnica, véase, p. ej., Dente et al, Gene. 148(1 ):7-13 (1994); Little et al., Biotechnol Adv. 12(3):539-55 (1994); Clackson et al., Nature 352:264-628 (1991); Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989).
Los anticuerpos monoclonales derivados mediante técnica de hibridoma de otra especie distinta a la humana, tal como ratón, pueden humanizarse para evitar anticuerpos anti-ratón humanos cuando se infunden en humanos. Entre los métodos más comunes de humanización de anticuerpos están el injerto y la remodelación de la superficie de la región determinante de la complementariedad. Estos métodos se han descrito extensamente, véanse, p. ej. patentes de EE. UU. n.° 5,859,205 y 6,797,492; Liu et al, Immunol Rev. 222:9-27 (2008); Almagro et al, Front Biosci. 1;13: 1619-33 (2008); Lazar et al., Mol Immunol. 44(8): 1986-98 (2007); Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103(10):3557-62 (2006). También se pueden preparar anticuerpos completamente humanos inmunizando ratones, conejos, monos u otros mamíferos transgénicos, que portan grandes porciones de las cadenas pesadas y ligeras de la inmunoglobulina humana, con un inmunógeno. Son ejemplos de tales ratones: Xenomouse. (Abgenix, Inc.), HuMAb-Mouse (Medarex/BMS), VelociMouse (Regeneron), véanse también patentes de e E. UU. n.° 6,596,541,6,207,418, n.° 6,150,584, n.° 6,111,166, n.° 6,075,181, n.° 5,922,545, n.° 5,661,016, 5,545,806, 5,436,149 y 5,569,825. En la terapia humana, las regiones variables murinas y las regiones constantes humanas también se pueden fusionar para construir los llamados "anticuerpos quiméricos" que son considerablemente menos inmunogénicos en el hombre que los mAb murinos (Kipriyanov et al, Mol Biotechnol. 26:39-60 (2004); Houdebine, Curr Opin Biotechnol. 13:625-9 (2002). Además, la mutagénesis dirigida al sitio en la región variable de un anticuerpo puede dar como resultado un anticuerpo con mayor afinidad y especificidad por su antígeno (Brannigan et al, Nat Rev Mol Cell Biol. 3:964-70, (2002)); Adams et al, J Immunol Methods. 231:249-60 (1999)) y el intercambio de regiones constantes de un mAb puede mejorar su capacidad para mediar funciones efectoras de unión y citotoxicidad.
Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula maligna también pueden obtenerse comercialmente o producirse mediante cualquier método conocido por un experto en la materia tal como, p. ej., síntesis química o técnicas de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula maligna se puede obtener comercialmente, p. ej., de la base de datos GenBank o de una base de datos similar, de las publicaciones bibliográficas o mediante clonación y secuenciación de rutina.
Además de un anticuerpo, se puede usar como molécula de unión un péptido o proteína que se une/bloquea/se dirige a o interactúa de alguna otra manera con los epítopos o receptores correspondientes en una célula diana. Estos péptidos o proteínas podrían ser cualquier péptido o proteína aleatorio que tenga afinidad por los epítopos o receptores correspondientes y no necesariamente tienen que ser de la familia de las inmunoglobulinas. Estos péptidos pueden aislarse mediante técnicas similares a las de los anticuerpos de presentación en fagos (Szardenings, J Recept Signal Transduct Res. 2003; 23(4):307-49). El uso de péptidos de dichas colecciones de péptidos aleatorios puede ser similar al de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos. Las moléculas de unión de péptidos o proteínas pueden conjugarse a o enlazarse con moléculas grandes o materiales tales como, pero sin limitación, una albúmina, un polímero, un liposoma, una nanopartícula, siempre que tal enlazamiento permita que el péptido o proteína conserve su especificidad de unión a antígeno.
Los ejemplos de anticuerpos usados para la conjugación de fármacos mediante los enlazadores hidrófilos de esta invención para tratar cáncer, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades infecciosas incluyen, pero sin limitarse a, 3F8 (anti-GD2), Abagovomab (anti CA-125), Abciximab (anti CD41 (integrin alpha-IIb), Adalimumab (anti-TNF-a), Adecatumumab (anti-EpCAM, CD326), Afelimomab (anti-TNF-a); Afutuzumab (anti-CD20), Alacizumab pegol (anti-VEGFR2), ALD518 (anti-IL-6), Alemtuzumab (Campath, MabCampath, anti-CD52), Altumomab (anti-cEA), Anatumomab (anti-TAG-72), Anrukinzumab (IMA-638, anti-IL-13), Apolizumab (anti-HLA-DR), Arcitumomab (anti-CEA), Aselizumab (anti-L-selectina (CD62L), Atlizumab (tocilizumab, Actemra, RoActemra, receptor anti-IL-6 ), Atorolimumab (anti-factor Rhesus), Bapineuzumab (anti-beta amiloide), Basiliximab (Simulect, antiCD25 (cadena a del receptor IL-2 ), Bavituximab (anti-fosfatidilserina), Bectumomab (LymphoScan, anti-CD22), Belimumab (Benlysta, LymphoStat-B, anti-BAFF), Benralizumab (anti-CD125), Bertilimumab (anti-CCL11 (eotaxina-1)), Besilesomab (Scintimun, anti-antígeno relacionado con CEA), Bevacizumab (Avastin, anti-VEGF-A), Biciromab (FibriScint, anti-fibrin II beta chain), Bivatuzumab (anti-CD44 v6), Blinatumomab (BiTE, anti-CD19), Brentuximab (cAC10, anti-CD30 TNFRSF8), Briakinumab (anti-IL-12, IL-23) Canakinumab (Ilaris, anti-IL-1), Cantuzumab (C242, anti-CanAg), Capromab, Catumaxomab (Removab, anti-EpCAM, anti-CD3), CC49 (anti-TAG-72), Cedelizumab (anti-CD4), Certolizumab pegol (Cimzia anti-TNF-a), Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, anti-EGFR), Citatuzumab bogatox (anti-EpCAM), Cixutumumab (anti-IGF-1), Clenoliximab (anti-CD4), Clivatuzumab (anti-MUC1), Conatumumab (anti-TRAII,-R2), CR6261 (anti-hemaglutinina de la gripe A), Dacetuzumab (anti-CD40), Daclizumab (Zenapax, anti-CD25 (cadena a del receptor IL-2)), Daratumumab (anti-CD38 (ADP cíclico ribosa hidrolasa), Denosumab (Prolia, anti-RANKL), Detumomab (anti-linfoma de células B), Dorlimomab, Dorlixizumab, Ecromeximab (anti-GD3 gangliósido), Eculizumab (Soliris, anti-C5), Edobacomab (anti-endotoxina), Edrecolomab (Panorex, MAb17-1A, anti-EpCAM), Efalizumab (Raptiva, anti-LFA-1 (CD11a), Efungumab (Mycograb, anti-Hsp90), Elotuzumab (anti-SLAMF7), Elsilimomab (anti-IL-6), Enlimomab pegol (anti-ICAM-1 (CD54)), Epitumomab (anti-episialin), Epratuzumab (anti-CD22), Erlizumab (anti-ITGB2 (CD18)), Ertumaxomab (Rexomun, anti-HER2/neu, CD3), Etaracizumab (Abegrin, anti-integrina avp3), Exbivirumab (anti-antígeno de superficie de hepatitis B), Fanolesomab (NeutroSpec, anti-CD15), Faralimomab (anti-receptor de interferón), Farletuzumab (anti-receptor de folato 1), Felvizumab (anti-virus sincitial respiratorio), Fezakinumab (anti-IL-22), Figitumumab (anti-receptor IGF-1), Fontolizumab (anti-IFN-Y), Foravirumab (anti-glicoproteína del virus de la rabia), Fresolimumab (anti-TGF-p), Galiximab (anti-CD80), Gantenerumab (anti-beta amiloide), Gavilimomab (anti-CD147 (basigina)), Gemtuzumab (anti-CD33), Girentuximab (anti-anhidrasa carbónica 9), Glembatumumab (CR011, anti-GPNMB), Golimumab (Simponi, anti-TNF-a), Gomiliximab (anti-CD23 (receptor IgE)), Ibalizumab (anti-CD4), Ibritumomab (anti-CD20), Igovomab (Indimacis-125, anti-CA-125), Imciromab (Myoscint, anti-miosina cardiaca), Infliximab (Remicade, anti-TNF-a), Intetumumab (anti-CD51), Inolimomab (anti-CD25 (cadena a de receptor de IL-2)), Inotuzumab (anti-CD22), Ipilimumab (anti-CD152), Iratumumab (anti-CD30 (TNFRSF8)), Keliximab (anti-CD4), Labetuzumab (CEA-Cide, anti-CEA), Lebrikizumab (anti- IL-13), Lemalesomab (anti-NCA-90 (antígeno granulocítico)), Lerdelimumab (anti-TGF beta 2), Lexatumumab (anti-TRAIL-R2), Libivirumab (anti-antígeno de superficie de hepatitis B), Lintuzumab (anti-CD33), Lucatumumab (anti-CD40), Lumiliximab (anti-CD23 (IgE receptor), Mapatumumab (anti-TRAII,-R1), Maslimomab (anti-receptor de interferón de células T), Matuzumab (anti-EGFR), Mepolizumab (Bosatria, anti-IL-5), Metelimumab (anti-TGF beta 1), Milatuzumab (anti-CD74), Minretumomab (anti-TAG-72), Mitumomab (BEC-2, anti-gangliósido GD3), Morolimumab (anti-factor Rhesus), Motavizumab (Numax, anti-virus respiratorio sincitial), Muromonab-CD3 (Orthoclone<o>K<t>3, anti-CD3), Nacolomab (anti-c242), Naptumomab (anti-5T4), Natalizumab (Tysabri, antiintegrina a4), Nebacumab (anti-endotoxina), Necitumumab (anti-EGFR), Nerelimomab (anti-TNF-a), Nimotuzumab (Theracim, Theraloc, anti-EGFR), Nofetumomab, Ocrelizumab (anti-CD20), Odulimomab (Afolimomab, anti-LFA-1 (CD11a)), Ofatumumab (Arierra, anti-CD20), Olaratumab (anti-PDGF-R a), Omalizumab (Xolair, anti-región Fc de IgE), Oportuzumab (anti-EpCAM), Oregovomab (OvaRex, anti-CA-125), Otelixizumab (anti-CD3), Pagibaximab (anti-ácido lipoteicoico), Palivizumab (Synagis, Abbosynagis, anti-virus respiratorio sincitial), Panitumumab (Vectibix, ABX-EGF, anti-EGFR), Panobacumab (anti-Pseudomonas aeruginosa),Pascolizumab (anti-IL-4), Pemtumomab (Theragyn, anti-MUC1), Pertuzumab (Omnitarg, 2C4, anti-HER2/neu), Pexelizumab (anti-C5), Pintumomab (anti-antígeno de adenocarcinoma), Priliximab (anti-CD4), Pritumumab (anti-vimentina), PRO 140 (anti-CCR5), Racotumomab (1E10, anti-(ácido N-glicolineuramínico (NeuGc, NGNA)-gangliósidos GM3)), Rafivirumab (anti-glicoproteína del virus de la rabia), Ramucirumab (anti-VEGFR2), Ranibizumab (Lucentis, anti-VEGF-A), Raxibacumab ((anti-toxina de carbunco, antígeno protector), Regavirumab (anti-glicoproteína B de citomegalovirus), Reslizumab (anti-IL-5), Rilotumumab (anti-HGF), Rituximab (MabThera, Rituxanmab, anti-CD20), Robatumumab (anti-receptor IGF-1), Rontalizumab (anti-IFN-a), Rovelizumab (LeukArrest, anti-CD11, CD 18), Ruplizumab (Antova, anti-CD154 (CD40L)), Satumomab (anti-TAG-72), Sevirumab (anti-citomegalovirus), Sibrotuzumab (anti-FAP), Sifalimumab (anti-IFN-a), Siltuximab (anti-IL-6), Siplizumab (anti-CD2), (Smart) MI95 (anti-CD33), Solanezumab (anti-beta amiloide), Sonepcizumab (anti-esfingosina-1-fosfato), Sontuzumab (anti-episialina), Stamulumab (anti-miostatina), Sulesomab (LeukoScan, (anti-NCA-90 (antígeno granulocítico), Tacatuzumab (anti-alpha-fetoproteína), Tadocizumab (anti-integrina anbp3), Talizumab (anti-IgE), Tanezumab (anti-NGF), Taplitumomab (anti-CD19), Tefibazumab (Aurexis, (anti-factor de aglutinación A), Telimomab, Tenatumomab (anti-tenascin C), Teneliximab (anti-CD40), Teplizumab (anti-CD3), TGN1412 (anti-CD28), Ticilimumab (Tremelimumab, (anti-CTLA-4), Tigatuzumab (anti-TRAII,-R2), TNX-650 (anti-IL-13), Tocilizumab (Atlizumab, Actemra, RoActemra, (anti-receptor IL-6), Toralizumab (anti-CD154 (CD40L)), Tositumomab (anti-CD20), Trastuzumab (Herceptina, (anti-HER2/neu), Tremelimumab (anti-CTLA-4), Tucotuzumab celmoleucina (anti-EpCAM), Tuvirumab (anti virus de la hepatitis B), Urtoxazumab (anti-Escherichia coli), Ustekinumab (Stelara, anti-IL-12, IL-23), Vapaliximab (anti-AOC3 (VAP-1)), Vedolizumab, (anti-integrina a4p7), Veltuzumab (anti-CD20), Vepalimomab (anti-AOC3 (VAP-1), Visilizumab (Nuvion, anti-CD3), Vitaxin (anti-integrina vascular avb3), Volociximab (antiintegrina a5p1), Votumumab (HumaSPECT, anti-antígeno tumoral CTAA16.88), Zalutumumab (HuMax-EGFr, (anti-EGFR), Zanolimumab (HuMax-CD4, anti-CD4), Ziralimumab (anti-CD147 (basigina)), Zolimomab (anti-CDS), Etanercept (Enbrel®), Alefacept (Amevive®), Abatacept (Orencia®), Rilonacept (Arcalyst), 14F7 [anti-IRP-2 (proteína reguladora de hierro 2)], 14G2a (anti-gangliósido GD2, de Nat. Cancer Inst. for melanoma and solid tumors), J591 (anti-PSMA, Weill Cornell Medical School for prostate cancers), 225.28S [anti-HMW-MAA (antígeno asociado con melanoma de alto peso molecular), Sorin Radiofarmaci S.R.L. (Milán, Italia) para melanoma], COL-1 (anti-CEACAM3, CGM1, de Nat. Cancer Inst. USA for colorectal and gastric cancers), Cy T-356 (Oncoltad®, para cánceres de próstata), HNK20 (OraVax Inc. para virus respiratorio sincitial), ImmuRAIT (de Immunomedics para NHL), Lym-1 (anti-HLA-DR10, Peregrine Pharm. for Cancers), MAK-195F [anti-TNF (factor de necrosis tumoral; t NfA, TNF-alfa; TNFSF2), de Abbott/Knoll para choque tóxico séptico], Me DI-500 [T10B9, anti-CD3, TRap (receptor de células T alfa/beta), complejo, de MedImmune Inc. para la enfermedad de injerto contra hospedador], RING SCAN [anti-TAG 72 (glucoproteína 72 asociada a tumores), de Neoprobe Corp. para cánceres de mama, colon y recto], Avicidina (anti-EPCAM (molécula de adhesión de células epiteliales), anti-TACSTD1 (transductor de señal de calcio asociado a tumores 1), anti-GA733-2 (proteína 2 asociada a tumores gastrointestinales), anti-EGP-2 (glucoproteína epitelial 2); anti-KSA; antígeno KS1/4; M4S; antígeno tumoral 17-1A; CD326, de NeoRx Corp. para cánceres de colon, ovario, próstata y LNH]; LymphoCide (Immunomedics, NJ), Smart ID10 (Protein Design Labs), Oncolym (Techniclone Inc, CA), Allomune (BioTransplant, CA), anti-VEGF (Genentech, CA); CEAcide (Immunomedics, NJ), IMC-1C11 (ImClone Systems, NJ) y Cetuximab (ImClone, NJ).
Otros anticuerpos como ligandos de unión incluyen, pero sin limitación, anticuerpos contra los siguientes antígenos: aminopeptidasa N (CD13), anexina A1, B7-H3 (CD276, diversos cánceres), CA125 (ovario), CA15-3 (carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas), Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), alfa fetoproteína (carcinomas), CA242 (colorrectal), fosfatasa alcalina placentaria (carcinomas), antígeno prostático específico (próstata), fosfatasa ácida prostática (próstata), factor de crecimiento epidérmico (carcinomas), CD2 (enfermedad de Hodgkin, linfoma LNH, mieloma múltiple), CD3 épsilon (linfoma de células T, cáncer de pulmón, mama, gástrico, ovario, enfermedades autoinmunitarias, ascitis maligna), CD19 (malignidades de células B), CD20 (linfoma no Hodgkin), CD22 (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, LES), CD30 (linfoma de Hodgkin), CD33 (leucemia, enfermedades autoinmunitarias), CD38 (mieloma múltiple), CD40 (linfoma, mieloma múltiple, leucemia (LLC)), CD51 (melanoma metastásico, sarcoma), CD52 (leucemia), CD56 (cánceres de pulmón microcíticos, cáncer de ovario, carcinoma de células de Merkel y tumor líquido, mieloma múltiple), CD66e (cánceres), CD70 (carcinoma de células renales metastásico y linfoma no Hodgkin), CD74 (mieloma múltiple), CD80 (linfoma), CD98 (cánceres), mucina (carcinomas), CD221 (tumores sólidos), CD227 (cánceres de mama, ovario), CD262 (CPNM y otros cánceres), CD309 (cánceres de ovario), CD326 (tumores sólidos), CEACAM3 (cánceres colorrectales y gástricos), CEACAM5 (antígeno carcinoembrionario; CEA, CD66e) (cáncer de mama, colorrectal y de pulmón), DLL4 (A-like-4), EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico, diversos cánceres), CTLA4 (melanoma), CXCR4 (CD184, hemooncología, tumores sólidos), endoglina (CD105, tumores sólidos), EPCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, cánceres de vejiga, cabeza, cuello, colon, LNH de próstata y ovario), ERBB2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico; cánceres de pulmón, mama y próstata), FCGR1 (enfermedades autoinmunitarias), FOLR (receptor de folato, cánceres de ovario), gangliósido GD2 (cánceres), G-28 (un glicolípido antígeno de superficie celular, melanoma), idiotipo GD3 (cánceres), proteínas de choque térmico (cánceres), HERI (cánceres de pulmón, estómago), HER2 (cáncer de mama, pulmón y ovario), HLA-DR10 (LNH), HLA-DRB (LNH, leucemia de células B), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), IGF1R (receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina, tumores sólidos, cánceres de sangre), receptor de IL-2 (receptor de interleucina 2, leucemia de células T y linfomas), IL-6R (receptor de interleucina 6, mieloma múltiple, Ar , enfermedad de Castleman, tumores dependientes de IL6), integrinas (avp3, a5p1, a6p4, allp3, a5p5, avp5, para diversos cánceres), MAGE-1 (carcinomas), MAGE-2 (carcinomas), MAGE-3 (carcinomas),<m>A<g>E 4 (carcinomas), receptor antitransferrina (carcinomas), p97 (melanoma), MS4A1 (miembro 1 de la subfamilia A con 4 dominios transmembrana, linfoma de células B no Hodgkin, leucemia), MUC1 o MUC1-KLH (cáncer de mama, ovario, cuello uterino, bronquios y gastrointestinal), MUC16 (CA125) (cánceres de ovario), CEA (colorrectal), gp100 (melanoma), MARTI (melanoma), Mp G (melanoma), MS4A1 (subfamilia A con 4 dominios transmembrana, cánceres de pulmón microcíticos, LNH), nucleolina, producto del oncogén Neu (carcinomas), P21 (carcinomas), paratopo de anti-(ácido N-glicolilneuramínico, cánceres de mama, melanoma), fosfatasa alcalina testicular similar a PLAP (cánceres de ovario, testículos), PSMA (tumores de próstata), PSA (próstata), ROBO4, TAG 72 (glicoproteína 72 asociada a tumor, LMA, cánceres gástricos, colorrectales y de ovario), proteína transmembrana de células T (cánceres), Tie (CD202b), TNFRSF10B (miembro 10B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, cánceres), TNFRSF13B (miembro 13B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, mieloma múltiple, LNH, otros cánceres, AR y LES), TPBG (glucoproteína trofoblástica, carcinoma de células renales), TRAIL-R1 (receptor 1 del ligando inductor de apoptosis de necrosis tumoral, linfoma, LNH, cánceres colorrectales, de pulmón), VCAM-1 (CD106 , Melanoma), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309) (diversos cánceres). Se han revisado algunos otros antígenos asociados a tumores reconocidos por anticuerpos (Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al, Cancer Immunol Immunother. 54(3),187-207 (2005). Franke, et al, Cancer Biother Radiopharm. 2000, 15, 459-76). Son ejemplos de estos antígenos contra los cuales son los anticuerpos: muchos otros cúmulos de diferenciaciones (C<d>4, CDS, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD12w, CD14, CD15, CD16, CDw17, CD18, CD21, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD31, CD32, CD34, CD35, CD36, CD37, CD41, CD42, CD43, CD44, CD45, CD46, CD47, CD48, CD49b, CD49c, CD53, CD54, CD55, CD58, CD59, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD63, CD68, CD69, CD71, CD72, CD79, CD81, CD82, CD83, CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD95, CD96, CD100, CD103, CD105, CD106, CD109, CD117, CD120, CD127, CD133, CD134, CD135, CD138, CD141, CD142, CD143, CD144, CD147, CD151, CD152, CD154, CD156, CD158, CD163, CD166, CD168, CD184, CDw186, CD195, CD202 (a, b), CD209, CD235a, CD271, CD303, CD304), anexina A1, nucleolina, endoglina (CD105), ROBO4, aminopeptidasa N, ^-like-4 (DLL4), VEGFR-2 (CD309), CXCR4 9CD184), Tie2, B7-H3, WT1, MUC1, LMP2, HPV E6 E7, EGFRvlII, HER-2/neu, idiotipo, MAGE A3, p53 no mutante, NY-ESO-1, GD2, CEA , MelanA/MART1, mutante Ras, gp100, mutante p53, proteinasa3 (PR1), bcr-abl, tirosinasa, survivina, hTERT, puntos de corte de translocación de sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, EpCAM, ERG (gen de fusión TMPRSS2 ETS ), NA17, PAX3, ALK, receptor de andrógenos, ciclina B1, ácido polisiálico, MYCN, RhoC, TRP-2, GD3, fucosil GM1, mesotelina, PSCA, MAGE A1, sLe(a), CYP1B1, PLAC1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, anhidrasa carbónica IX, PAX5, OY-TES1, proteína de esperma 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, B7H3, legumaína, Tie 2, Page4, VEGFR2, MAD-CT-1, FAP, PDGFR-p, MAD-CT-2, antígeno 1 relacionado con Fos.
En otra realización específica, los conjugados de unión celular y fármaco mediante los enlazadores hidrófilos de esta invención se usan para el tratamiento de cánceres. Los cánceres incluyen, pero sin limitación, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral (glioma de tronco encefálico en adulto, astrocitoma cerebelar en niños, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos y pineales primitivos supratentoriales, glioma de vía visual e hipotalámico), cáncer de mama, tumor carcinoide, gastrointestinal, carcinoma de primario desconocido, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer del conducto biliar extrahepático, familia de tumores de Ewing (TNEP), tumor de células germinales extracraneales, cáncer de ojo, melanoma intraocular, cáncer de vesícula, cáncer gástrico (estómago), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional extragonádico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaríngeo, carcinoma de células de islotes, cáncer de riñón (cáncer de células renales), cáncer de laringe, leucemia (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crónica, mielogenosa crónica, tricoleucemia), cáncer de labio y cavidad bucal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (linfoma no microcítico, microcítico), relacionado con el SIDA, del sistema nervioso central, de células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de células de Merkel, cáncer de cuello de células escamosas metastásico con primario oculto, mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer bucal, cáncer bucofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario (tumor de células germinales epiteliales, tumor de bajo potencial maligno), cáncer pancreático (carcinoma exocrino de células de islote), cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de feocromocitoma, cáncer de pituitaria, neoplasia de células plasmáticas, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer rectal, cáncer de células renales (cáncer de riñón), de pelvis renal y uréter (células transicionales), cáncer de glándula salivar, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de piel (linfoma de células T cutáneas, sarcoma de Kaposi, melanoma), cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de estómago, cáncer testicular, timoma (maligno), cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer uterino (sarcoma), cánceres raros en la niñez, cáncer de vagina, cáncer de vulva, tumor de Wilms.
En otra realización específica, los conjugados de unión a células-fármaco mediante los enlazadores hidrófilos de esta invención se usan de acuerdo con las composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmunitaria. Las enfermedades autoinmunitaria incluyen, pero sin limitación, aclorhidria, hepatitis crónica activa autoinmunitaria, encefalomielitis diseminada aguda, leucoencefalitis hemorrágica aguda, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/TBM, síndrome antifosfolípido, síndrome antisintetasa, artritis, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmunitaria, cardiomiopatía autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, neuropatía periférica autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, síndrome poliendócrino autoinmunitario de tipos I, II y III, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, uveítis autoinmunitaria, enfermedad de Baló/esclerosis concéntrica de Baló, síndrome de Behget, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide ampolloso, enfermedad de Castleman, enfermedad de Chagas, fatiga crónica, síndrome de disfunción inmunitaria, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal crónica recurrente, enfermedad de Lyme crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, enfermedad celíaca, síndrome de Cogan, enfermedad de aglutininas frías, deficiencia del componente 2 del complemento, arteritis craneal, síndrome CREST, enfermedad de Crohn (un tipo de enfermedad intestinal inflamatoria idiopática), síndrome de Cushing, angeítis cutánea leucocitoclástica, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes sacarina de tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus eritematoso discoide, eccema, endometriosis, artritis relacionada con la entesitis, fascitis eosinofílica, epidermólisis ampollosa adquirida, eritema nodoso, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, fibromialgia, fibromiositis, alveolitis fibrosante, gastritis, penfigoide gastrointestinal, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hidradenitis supurativa, síndrome de Hughes (véase el síndrome antifosfolípido), hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática (véase púrpura trombocitopénica autoinmunitaria), nefropatía de IgA (también enfermedad de Berger), miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria, cistitis intersticial, síndrome del intestino irritable, artritis idiopática juvenil, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (EIL), enfermedad de Lou Gehrig (también esclerosis lateral amiotrófica), hepatitis lupoide, lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Méniére, poliangeítis microscópica, síndrome de Miller-Fisher, enfermedad de tejido conectivo mixto, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclono mioclono, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria nocturna paroxística, síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, pars planitis, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de glóbulos rojos, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt, síndrome de Schnitzler, escleritis, escleroderma, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, síndrome de la sangre pegajosa, enfermedad de Still, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda, síndrome de Susac, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, oftalmia simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (arteritis de células gigantes), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerativa (un tipo de enfermedad intestinal inflamatoria idiopática), enfermedad no diferenciada del tejido conectivo, espondiloartropatía no diferenciada, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wilson, síndrome de Wiskott-Aldrich.
En otra realización específica, una molécula de unión usada para el conjugado mediante los enlazadores hidrófilos de esta invención para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmunitaria incluye, pero sin limitación, anticuerpo antielastina; Abys contra anticuerpos de células epiteliales; anticuerpo anti-proteína de colágeno de tipo IV de membrana basal; anticuerpo antinuclear; anti-ADN bc; anti ADN mc, anticuerpo de IgM, IgG anti-cardiolipina; anticuerpo anticeliaco; anticuerpo de IgK, IgG antifosfolípido; anticuerpo anti-SM; anticuerpo antimitocondrial; anticuerpo tiroideo; anticuerpo microsómico, anticuerpo de células T; anticuerpo de tiroglobulina, anti-SCL-70; anti-Jo; Anti-U.sub.1RNP; anti-La/SSB; anti S<s>A; anti-SSB; anticuerpo anticélulas parietales; antihistonas; anti-RNP; C-ANCA; P-ANCA; anticentrómero; anticuerpo antifibrilarina y anti-GBM, anticuerpo antigangliósido; anticuerpo anti-desmogeína 3; anticuerpo anti-p62; anticuerpo antisp100; anticuerpo antimitocondrial (M2); anticuerpo del factor reumatoide; anticuerpo anti-MCV; anticuerpo antitopoisomerasa; anticuerpo antineutrófilos citoplasmáticos (cANCA).
En ciertas realizaciones preferidas, la molécula de unión para el conjugado en la presente invención puede unirse tanto a un receptor como a un complejo de receptor expresado en un linfocito activado que está asociado con una enfermedad autoinmunitaria. El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia de genes de inmunoglobulina (p. ej., CD2, Cd 3, CD4, CD8, CD19, CD22, CD28, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-1 o ICOS), un miembro de la superfamilia de receptores de TNF (p. ej., CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, INF-R1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, osteoprotegerina, Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 y APO-3), una integrina, un receptor de citocinas, un receptor de quimiocinas, una proteína de histocompatibilidad principal, una lectina (de tipo C, tipo S o tipo I) o una proteína de control del complemento.
En otra realización específica, los ligandos de unión útiles que son inmunoespecíficos para un antígeno vírico o microbiano son anticuerpos monoclonales humanizados o humanos. Como se usa en el presente documento, el término "antígeno vírico" incluye, pero sin limitación, cualquier péptido o proteína polipeptídica vírica (p. ej., gp120 de VIH, nef de VIH, glicoproteína F de VRS, neuramimidasa del virus de la gripe, hemaglutinina del virus de la gripe, tax de HTLV, glicoproteína del virus del herpes simple (p. ej., gB, gC, gD y gE) y antígeno de superficie de la hepatitis B) que sea susceptible de provocar una respuesta inmunitaria. Como se usa en el presente documento, el término "antígeno microbiano" incluye, pero sin limitación, cualquier péptido, polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido o molécula lipídica microbiana (p. ej., un polipéptido bacteriano, fúngico, de protozoos patógenos o de levadura que incluye, p. ej., LPS y polisacárido capsular 5/8) que sea susceptible de provocar una respuesta inmunitaria. Los ejemplos de anticuerpos disponibles 1 para la infección vírica o microbiana incluyen, pero sin limitación, palivizumab, que es un anticuerpo monoclonal antivirus respiratorio sincitial humanizado para el tratamiento de la infección por RSV; PRO542 que es un anticuerpo de fusión de CD4 para el tratamiento de la infección por VIH; ostavir, que es un anticuerpo humano para el tratamiento del virus de la hepatitis B; PROTVIR que es un anticuerpo de IgG.sub.1 humanizada para el tratamiento del citomegalovirus; y anticuerpos anti-LPS.
Los conjugados de moléculas de unión celular-fármaco mediante los enlazadores hidrófilos de esta invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Estas enfermedades infecciosas incluyen, pero sin limitación, infecciones por Acinetobacter, actinomicosis, enfermedad africana del sueño (tripanosomiasis africana), SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), amebiasis, anaplasmosis, carbunco, infección por Arcanobacterium haemolyticum, fiebre hemorrágica argentina, ascariasis, aspergilosis, infección por astrovirus, babesiosis, infección por Bacillus cereus, neumonía bacteriana, vaginosis bacteriana, infección por Bacteroides, balantidiasis, infección por Baylisascaris, infección por el virus BK, piedra negra, infección por Blastocytosis hominis, blastomicosis, fiebre hemorrágica boliviana, infección por Borrelia, botulismo (y botulismo infantil), fiebre hemorrágica brasileña, brucelosis, infección por Burkholderia, úlcera de Buruli, infección por calicivirus (norovirus y sapovirus), campilobacteriosis, candidiasis (moniliasis; aftas), enfermedad por arañazo de gato, celulitis, enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), cancroide, varicela, clamidia, infección por Chlamydohila pneumoniae, cólera, cromoblastomicosis, clonorquiasis, infección por Clostridium difficile, coccidioidomicosis, fiebre por garrapatas de Colorado, resfriado común (rinofaringitis vírica aguda; coriza aguda), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, criptococosis, criptosporidiosis, larva migrans cutánea, ciclosporiasis, cisticercosis, infección por citomegalovirus, fiebre del dengue, dientamoebiasis, difteria, difilobotriasis, dracunculiasis, fiebre hemorrágica del Ébola, equinococcosis, erliquiosis, enterobiasis (infección por oxiuros), infección por Enterococcus, infección por Enterovirus, tifus epidémico, eritema infeccioso (quinta enfermedad), exantema súbito, fasciolopsiasis, fasciolosis, insomnio familiar letal, filariasis, intoxicación alimentaria por Clostridium perfringens, infección por amebas de vida libre, infección por Fusobacterium, gangrena gaseosa (mionecrosis por Clostridium), geotricosis, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, giardiasis, muermo, gnatostomiasis, gonorrea, granuloma inguinal (Donovanosis), infección estreptocócica del grupo A, infección estreptocócica del grupo B, infección por Haemophilus influenzae, enfermedad de manos, pies y boca (EMPB), síndrome pulmonar por hantavirus, infección por Helicobacter pylori, síndrome hemolítico-urémico, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, herpes simple, histoplasmosis, infección por anquilostoma, infección por bocavirus humano, erliquiosis ewingii humana, anaplasmosis granulocítica humana, infección por metaneumovirus humano, erliquiosis monocítica humana, infección por papilomavirus humano, infección por virus de la paragripe humano, himenolepiasis, mononucleosis infecciosa (mono) por virus de Epstein-Barr, gripe, isosporiasis, enfermedad de Kawasaki, queratitis, infección por Kingella kingae, Kuru, fiebre de Lassa, legionelosis (enfermedad del legionario), legionelosis (fiebre de Pontiac), leishmaniosis, lepra, leptospirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme (borreliosis de Lyme), filariasis linfática (elefantiasis), coriomeningitis linfocítica, malaria, fiebre hemorrágica de Marburgo, sarampión, melioidosis (enfermedad de Whitmore), meningitis, enfermedad meningocócica, metagonimiasis, microsporidiosis, molusco contagioso, paperas, tifus murino (tifus endémico), neumonía por Mycoplasma, micetoma, miasis, conjuntivitis neonatal (Oftalmía neonatorum), (nueva) variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD, nvCJD), nocardiosis, oncocercosis (ceguera de los ríos), paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamericana), paragonimiasis, pasteurelosis, Pediculosis capitis (piojos de la cabeza), Pediculosis corporis (piojos del cuerpo), Pediculosis pubis (piojos del pubis, ladillas), enfermedad inflamatoria pélvica, Pertussis (tos ferina), peste, infección neumocócica, neumonía por neumocistitis, neumonía, poliomielitis, infección por Prevotella, meningoencefalitis amebiana primaria, leucoencefalopatía multifocal progresiva, psitacosis, fiebre Q, rabia, fiebre por mordedura de rata, infección por virus sincitial respiratorio, rinosporidiosis, infección por rinovirus, infección por Rickettsia, viruela rickettsiósica, fiebre del valle del Rift, fiebre maculosa de las montañas Rocosas, infección por rotavirus, rubéola, salmonelosis, SRAG (síndrome respiratorio agudo grave), sarna, esquistosomiasis, sepsis, shigelosis (disentería bacteriana), culebrilla (herpes zóster), viruela (Variola), esporotricosis, intoxicación alimentaria por estafilococos, infección por estafilococos, estrongiloidiasis, sífilis, teniasis, tétanos (trismo), tiña de la barba (picor del barbero), tiña de la cabeza (tiña del cuero cabelludo), tiña corporal (tiña del cuerpo), tiña crural (tiña inguinal), tiña de la mano (tiña de las manos), tiña negra, tiña del pie (pie de atleta), tinea ungueal (onicomicosis), tiña versicolor (pitiriasis versicolor), toxocariasis (Larva migrans ocular), toxocariasis (Larva migrans visceral), toxoplasmosis, tricinelosis, tricomoniasis, tricuriasis (infección por tricocéfalo), tuberculosis, tularemia, infección por Ureaplasma urealyticum, encefalitis equina venezolana, fiebre hemorrágica venezolana, neumonía vírica, fiebre del Nilo Occidental, piedra blanca (Tiña blanca), infección por Yersinia pseudotuberculosis, yersiniosis, fiebre amarilla, cigomicosis.
Las moléculas de unión celular, que se prefiere más que sean anticuerpos descritos en esta patente, que son contra estirpes patógenas incluyen, pero sin limitación, Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae y Propionibacterium propionicus, Trypanosoma brucei, VIH (virus de inmunodeficiencia humana), Entamoeba histolytica, Anaplasma genus, Bacillus anthracis, Arcanobacterium haemolyticum, virus Junín, Ascaris lumbricoides, género Aspergillus, familia Astroviridae, género Babesia, Bacillus cereus, múltiples bacterias, género Bacteroides, Balantidium coli, género Baylisascaris, virus BK, Piedraia hortae, Blastocystis hominis, Blastomyces dermatitides, virus Machupo, género Borrelia, género Clostridium botulinum, Sabia, género Brucella, habitualmente Burkholderia cepacia y otras especies de Burkholderia, Mycobacterium ulcerans, familia Caliciviridae, género Campylobacter, habitualmente Candida albicans y otras especies de Candida, Bartonella henselae, Streptococcus y Staphylococcus del Grupo A, Trypanosoma cruzi, Haemophilus ducreyi, virus de la varicela zóster (VVZ), Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Vibrio cholerae, Fonsecaea pedrosoi, Clonorchis sinensis, Clostridium difficile, Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii, virus de la fiebre por garrapatas de Colorado, rinovirus, coronavirus, prión CJD, virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, Cryptococcus neoformans, género Cryptosporidium, Ancylostoma braziliense; múltiples parásitos, Cyclospora cayetanensis, Taenia solium, Cytomegalovirus, flavivirus del virus del dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4), Dientamoeba fragilis, Corynebacterium diphtheriae, Diphyllobothrium, Dracunculus medinensis, Ebolavirus, género Echinococcus, género Ehrlichia, Enterobius vermicularis, género Enterococcus, género Enterovirus, Rickettsia prowazekii, parvovirus B 19, herpesvirus humano 6 y herpesvirus humano 7, Fasciolopsis buski, Fasciola hepatica y Fasciola gigantica, prión FFI, superfamilia filarioidea, Clostridium perfringens, género Fusobacterium, Clostridium perfringens; otras especies de Clostridium, Geotrichum candidum, prión GSS, Giardia intestinalis, Burkholderia mallei, Gnathostoma spinigerum y Gnathostoma hispidum, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella granulomatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Enterovirus, principalmente virus Coxsackie A y enterovirus 71, virus sin nombre, Helicobacter pylori, Escherichia coli O157:H7, familia Bunyaviridae, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis D, virus de la hepatitis E, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, Histoplasma capsulatum, Ancylostoma duodenale y Necrodenale americanus, Hemophilus influenzae, bocavirus humano, Ehrlichia ewingii, Anaplasma phagocytophilum, metaneumovirus humano, Ehrlichia chaffeensis, papilomavirus humano, virus de la paragripe humana, Hymenolepis nana e Hymenolepis diminuta, virus de Epstein-Barr, familia Orthomyxoviridae, Isospora belli, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenas, Klebsiella rhinoscleromotis, prión Kuru, virus Lassa, Legionella pneumophila, Legionella pneumophila, género Leishmania, Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis, género Leptospira, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi y otras especies de Borrelia, Wuchereria bancrofti y Brugia malayi, virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), género Plasmodium, virus de Marburg, virus del sarampión, Burkholderia pseudomallei, Neisseria meningitides, Metasmodium yokagawai, Microsporidia phylum, virus del molusco contagioso (MCV), virus de las paperas, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, numerosas especies de bacterias (Actinomycetoma) y hongos (Eumycetoma), larvas de mosca díptera parásita, Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae, prión vCJD, Nocardia asteroides y otras especies de Nocardia, Onchocerca volvulus, Paracoccidioides brasiliensis, Paragonimus westermani y otras especies de Paragonimus, género Pasteurella, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phthirus pubis, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Streptococcus pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, poliovirus, género Prevotella, Naegleria fowleri, virus JC, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, virus de la rabia, Streptobacillus moniliformis y Spirillum minus, virus respiratorio sincitial, Rhinosporidium seeberi, rinovirus, género Rickettsia, Rickettsia akari, virus de la fiebre del valle del Rift, Rickettsia rickettsii, rotavirus, virus de la rubéola, género Salmonella, coronavirus SARS, Sarcoptes scabiei, género Schistosoma, género Shigella, virus de la varicela zóster, Variola major o Variola minor, Sporothrix schenckii, género Staphylococcus, género Staphylococcus, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Strongyloides stercoralis, Treponema pallidum, género Taenia, Clostridium tetani, género Trichophyton, Trichophyton tonsurans, género Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Hortaea werneckii, género Trichophyton, género Malassezia, Toxocara canis o Toxocara cati, Toxoplasma gondii, Trichinella spiralis, Trichomonas vaginalis, Trichuris trichiura, Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis, Ureaplasma urealyticum, virus de la encefalitis equina venezolana, Vibrio colerae, virus Guanarito, virus del Nilo Occidental, Trichosporon beigelii, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica, virus de la fiebre amarilla, orden Mucorales (mucormicosis) y orden Entomophthorales (entomoftoramicosis), Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (Vibrio) fetus, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Yersinia pestis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Treponema pertenue, Treponema carateneum, Borrelia vincentii, Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohemorrhagiae, Pneumocystis carinii, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella melitensis, Mycoplasma spp., Rickettsia prowazeki, Rickettsia tsutsugumushi, Clamydia spp.; hongos patógenos (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Histoplasma capsulatum); protozos (Entomoeba histolytica, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis, Trypanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonia, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria); o helmintos (Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium y anquilostomas).
Otros anticuerpos como ligandos de unión celular usados en esta invención para el tratamiento de enfermedades víricas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos contra antígenos de virus patógenos, incluidos como ejemplos y sin limitación: Poxyiridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Papovaviridae, Enteroviridae, Picornaviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Retroviridae, virus de la gripe, virus de la paragripe, paperas, sarampión, virus respiratorio sincitial, rubéola, Arboviridae, Rhabdoviridae, Arenaviridae, virus de la hepatitis no A/no B, Rhinoviridae, Coronaviridae, Rotoviridae, Oncovirus [tales como VHB (carcinoma hepatocelular), HPV (cáncer de cuello uterino, cáncer anal), herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi
(sarcoma de Kaposi), virus de Epstein-Barr (carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma primario del sistema nervioso central), MCPyV (cáncer de células de Merkel), SV40(virus de simio 40),HCV (carcinoma hepatocelular), HTLV-I (leucemia/linfoma de células T en adultos)], trastornos inmunológicos causados por virus: [tales como el virus de inmunodeficiencia humana (SIDA)]; virus del sistema nervioso central: [tales como, JCV (leucoencefalopatía multifocal progresiva), MeV (panencefalitis esclerosante subaguda), LCV (coriomeningitis linfocítica), encefalitis por arbovirus, Orthomyxoviridae (probable) (encefalitis letárgica), RV (rabia), virus Chandipura, meningitis herpesvírica, síndrome de Ramsay Hunt de tipo II; poliovirus (poliomielitis, síndrome pospolio), HTLV-I (paraparesia espástica tropical)]; citomegalovirus (retinitis por citomegalovirus, HSV (queratitis herpética)); virus cardiovasculares [tales como CBV (pericarditis, miocarditis)]; sistema respiratorio/nasofaringitis vírica aguda/neumonía vírica: [virus de Epstein-Barr (infección por EBV/mononucleosis infecciosa), citomegalovirus; coronavirus SARS (síndrome respiratorio agudo grave), Orthomyxoviridae: virus de la gripe A/B/C (gripe/gripe aviar), paramixovirus: virus de la paragripe humana (paragripe), RSV (virus respiratorio sincitial humano), hMPV]; virus del sistema digestivo [MuV (paperas), citomegalovirus (Esofagitis por citomegalovirus); adenovirus (infección por adenovirus); rotavirus, norovirus, astrovirus, coronavirus; HBV (virus de la hepatitis B), CBV, HAV (virus de la hepatitis A), HCV (virus de la hepatitis C), HDV (virus de la hepatitis D), HEV (virus de la hepatitis E), HGV (virus de la hepatitis G)]; virus urogenitales [tales como virus BK, MuV (paperas)].
Según un objeto adicional, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el conjugado mediante los enlazadores hidrófilos de la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del cáncer y trastornos autoinmunitarios. El método para el tratamiento del cáncer y los trastornos autoinmunitarios se puede practicarin vitro, in vivo,oex vivo.Los ejemplos de usosin vitroincluyen tratamientos de cultivos celulares para destruir todas las células excepto las variantes deseadas que no expresan el antígeno diana; o para destruir variantes que expresan antígenos no deseados. Los ejemplos de usosex vivoincluyen tratamientos de citoblastos hematopoyéticos (HSC) antes de efectuar el trasplante (HSCT) en el mismo paciente para destruir células enfermas o malignas. Por ejemplo, el tratamiento clínicoex vivopara retirar células tumorales o células linfoides de la médula ósea antes del trasplante autólogo en el tratamiento contra el cáncer o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o retirar células T y otras células linfoides de tejido o médula ósea alogénica antes del trasplante para prevenir la enfermedad del injerto contra hospedador, puede llevarse a cabo como sigue. Se recoge la médula ósea del paciente u otro individuo y se incuba luego en medio que contiene suero al cual se le añade el conjugado de la invención, las concentraciones oscilan de aproximadamente 1 pM a 0,1 mM, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas aproximadamente a 37 °C. Las condiciones exactas de concentración y tiempo de incubación (=dosis) se determinan fácilmente por un profesional médico experto. Tras la incubación, las células de médula ósea se lavan con medio que contiene suero y se devuelven al paciente por infusión i.v. según métodos conocidos. En circunstancias en las que el paciente recibe otro tratamiento tal como un ciclo de quimioterapia ablativa u otra irradiación corporal total entre el momento de la recogida de la médula y la reinfusión de las células tratadas, las células de la médula tratadas se almacenan en estado congelado en nitrógeno líquido usando equipos médicos estándares.
Para uso clínicoin vivo,el conjugado mediante los enlazadores de la invención se suministrará como soluciones o como un sólido liofilizado que se puede redisolver en agua estéril para inyección. Los ejemplos de protocolos de administración de los conjugados adecuados son como siguen. Los conjugados se dan semanalmente durante 8 semanas como un bolo i.v. Las dosis en bolo se dan en 50 a 500 ml de solución salina normal a la cual se le puede añadir seroalbúmina humana (p. ej., de 0,5 a 1 ml de una solución concentrada de seroalbúmina humana, 100 mg/ml). Las dosificaciones serán de aproximadamente 50 |jg a 20 mg/kg de peso corporal por semana, i.v. (intervalo de 10 jg a 200 mg/kg por inyección). 8 semanas después del tratamiento, el paciente puede recibir un segundo ciclo de tratamiento. Los protocolos clínicos específicos con respecto a la vía de administración, excipientes, diluyentes, dosificaciones, tiempos, etc. pueden determinarse por profesionales médicos expertos.
Los ejemplos de afecciones médicas que pueden tratarse según los métodosin vivooex vivopara destruir poblaciones celulares seleccionadas incluyen malignidad de cualquier tipo de cáncer, enfermedades autoinmunitarias, rechazos de injertos e infecciones (víricas, bacterianas o parasitarias).
La cantidad de un conjugado que se requiere para lograr el efecto biológico deseado variará dependiendo de una serie de factores, incluidas las características químicas, la potencia y la biodisponibilidad de los conjugados, el tipo de enfermedad, la especie a la que pertenece el paciente, el estado de enfermedad del paciente, la vía de administración, todos los factores que dictan las cantidades de dosis requeridas, el suministro y el régimen a administrar.
En general, los conjugados mediante los enlazadores de esta invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de 0,1 a 10% p/v de conjugados para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son de 1 jg/kg a 0,1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferido es de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día o una dosis equivalente en un niño humano. Es probable que la dosificación preferida de fármaco a administrar dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del compuesto, la vía de administración (intravenosa, intramuscular u otra), las propiedades farmacocinéticas del compuesto por la vía de administración elegida y la velocidad (bolo o infusión continua) y el calendario de administraciones (número de repeticiones en un período de tiempo dado).
Los conjugados mediante los enlazadores de la presente invención también son posibles de administrar en formas de dosis unitarias, en las que el término "dosis unitaria" significa una dosis única que es posible administrar a un paciente, y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el propio conjugado activo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe a continuación en el presente documento. Como tales, los intervalos de dosis diaria total típica son de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. A modo de orientación general, las dosis unitarias para humanos oscilan de 1 mg a 3000 mg por día. Preferiblemente, el intervalo de dosis unitaria es de 1 a 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, una vez al día. Los conjugados proporcionados en el presente documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas mezclándolos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones de dosis unitarias pueden prepararse para su uso mediante administración oral, particularmente en forma de comprimidos, cápsulas simples o cápsulas de gel blando; o por vía intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, tópicamente en pomadas, cremas, lociones, geles o aerosoles, o mediante parches transdérmicos.
Fármacos/agentes citotóxicos
Los fármacos que se pueden conjugar con una molécula de unión celular en la presente invención son fármacos de molécula pequeña que incluyen agentes citotóxicos, que se pueden enlazar o después de que se modifiquen para enlazarse al agente de unión celular. Un "fármaco de molécula pequeña" se usa ampliamente en el presente documento para referirse a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico que puede tener un peso molecular de, por ejemplo, 100 a 1800, más adecuadamente de 120 a 1400. Los fármacos de molécula pequeña están bien caracterizados en la materia, tal como en el documento WO05058367A2 y en la patente de EE. UU. n° 4,956,303, entre otros. Los fármacos incluyen fármacos conocidos y aquellos que pueden convertirse en fármacos conocidos.
Los fármacos que son conocidos incluyen, pero sin limitación, 1). agentes quimioterapéuticas: a). agentes alquilantes: tales como mostazas nitrogenadas: clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, manomustina, mitobronitol, melfalán, mitolactol, pipobromán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, tiotepa, trofosfamida, mostaza de uracilo; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); dímeros de benzodiazepinas (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas); nitrosoureas: (carmustina, lomustina, clorozotocina, fotemustina, nimustina, ranimustina); alquilsulfonatos: (busulfán, treosulfán, improsulfán y piposulfán); triazenos: (dacarbazina); compuestos que contienen platino: (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluidas altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina]; b). alcaloides vegetales: tales como alcaloides de la vinca: (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, navelbina); taxoides: (paclitaxel, docetaxol) y sus análogos, maitansinoides (DM1, DM2, DM3, DM4, maitansina y ansamitocinas) y sus análogos, criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); epotilonas, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, auristatinas, tubulisinas, cefalostatinas; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; c). inhibidores de la ADN topoisomerasa: tales como [epipodofilinas: (9-aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, daunomicina, etopósido, fosfato de etopósido, irinotecán, mitoxantrona, novantrona, ácidos retinoicos (retinoles), tenipósido, topotecán, 9-nitrocamptotecina (RFS 2000)); mitomicinas: (mitomicina C)]; d). antimetabolitos: tales como {[antifolato: inhibidores de DHFR: (metotrexato, trimetrexato, denopterina, pteropterina, aminopterina (ácido 4-aminopteroico) u otros análogos del ácido fólico); inhibidores de la IMP deshidrogenasa: (ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, EICAR); inhibidores de la ribonucleótido reductasa: (hidroxiurea, deferoxamina)]; [análogos de pirimidina: análogos de uracilo: (ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina (Xeloda), carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, ratitrexed (Tomudex)); análogos de citosina: (citarabina, arabinósido de citosina, fludarabina); análogos de purinas: (azatioprina, fludarabina, mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina)]; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico}; e). terapias hormonales: tales como {antagonistas de receptores: [antiestrógenos: (megestrol, raloxifeno, tamoxifeno); agonistas de LHRH: (goserelina, acetato de leuprolida); antiandrógenos: (bicalutamida, flutamida, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, goserelina, leuprolida, mepitiostano, nilutamida, testolactona, trilostano y otros inhibidores de andrógenos)]; retinoides/deltoides: [análogos de vitamina D3: (CB 1093, EB 1089 KH 1060, colecalciferol, ergocalciferol); terapias fotodinámicas: (verteporfina, ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, demetoxihipocrelina A); citocinas: (interferón-alfa, interferón-gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas humanas que contienen un dominio de TNF)]}; f). inhibidores de cinasa, tales como BIBW 2992 (anti-EGFR/Erb2), imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib. vandetanib, E7080 (anti-VEGFR2), mubritinib, ponatinib (AP24534), bafetinib (<i>N<n>O-406), bosutinib (SKI-606), cabozantinib, vismodegib, iniparib, ruxolitinib, CYT387, axitinib, tivozanib, sorafenib, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, tanibizumab, panitumumab, ispinesib; g). antibióticos, tales como los antibióticos enediinos (p. ej., calicheamicinas, especialmente calicheamicina .<y>1, 51, a1 y p1, véase, p. ej., J. Med. Chem., 39 (11), 2103 2117 (1996), Angew Chem. Intl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994); dinemicina, incluidas dinemicina A y desoxidinemicina; esperamicina, quedarcidina, C-1027, maduropeptina, así como el cromóforo neocarzinostatina y cromóforos antibióticos enediinos cromoproteicos relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomocina, carabicina, caminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolinodoxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina y desoxidoxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; f). otros: tales como policétidos (acetogeninas), especialmente bulatacina y bulatacinona; gemcitabina, epoxomicinas (p. ej., carfilzomib), bortezomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, tosedostat, zybrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, alovectina-7, Xegeva, Provenge, Yervoy, inhibidores de isoprenilación (tales como lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (tales como ion 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (tales como estaurosporina), actinomicinas (tales como actinomicina D, dactinomicina), bleomicinas (tales como bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (tales como daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, metoxantrona, inhibidores de MDR (tales como verapamilo), inhibidores de Ca2+ATPasa (tales como tapsigargina), inhibidores de histona desacetilasa (vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, mocetinostat (MGCD0103), belinostat, PCI-24781, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforafano, tricostatina A); tapsigargina, celecoxib, glitazonas, galato de epigalocatequina, disulfiram, salinosporamida A.; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; arabinósido, bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; eflornitina (DFMO), elfomitina; acetato de eliptinio, etoglúcido; nitrato de galio; gacitosina, hidroxiurea; ibandronato, lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano, ARNip, fármacos antisentido y una enzima nucleolítica.
2) . Un agente contra enfermedades autoinmunitarias incluye, pero sin limitación, ciclosporina, ciclosporina A, ácido aminocaproico, azatioprina, bromocriptina, clorambucilo, cloroquina, ciclofosfamida, corticosteroides (p. ej., amcinonida, betametasona, budesonida, hidrocortisona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluocortolona danazol, dexametasona, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona), DHEA, enanercept, hidroxicloroquina, infliximab, meloxicam, metotrexato, mofetilo, micofenilato, prednisona, sirolimús, tacrolimús.
3) . Un agente contra enfermedades infecciosas incluye, pero sin limitación, a). aminoglucósidos: amicacina, astromicina, gentamicina (netilmicina, sisomicina, isepamicina), higromicina B, kanamicina (amicacina, arbecacina, becanamicina, dibecacina, tobramicina), neomicina (framicetina, paromomicina, ribostamicina), netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina; b). anfenicoles: azidamfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol; c). ansamicinas: geldanamicina, herbimicina; d). carbapenémicos: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, panipenem; e). cefemas: carbacefema (loracarbef), cefacetrilo, cefaclor, cefradina, cefadroxilo, cefalonio, cefaloridina, cefalotina, cefalexina, cefaloglicina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, cefdaloxima, cefepima, cefminox, cefoxitina, cefprozilo, cefroxadina, ceftezol, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozoprano, cefalexina, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima, cefprozilo, cefquinoma, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftibuteno, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam,cefamicina(cefoxitina, cefotetano, cefmetazol), oxacefem (flomoxef, latamoxef); f). glicopéptidos: bleomicina, vancomicina (oritavancina, telavancina), teicoplanina (dalbavancina), ramoplanina; g). glicilciclinas: p. ej. tigeciclina; g). inhibidores de p-lactamasa: penam (sulbactam, tazobactam), clavam (ácido clavulánico); i). lincosamidas: clindamicina, lincomicina; j). lipopéptidos: daptomicina, A54145, antibióticos dependientes del calcio (CDA); k). macrólidos: azitromicina, cetromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, fluritromicina, josamicina, cetólido (telitromicina, cetromicina), midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifamicinas (rifampicina, rifampina, rifabutina, rifapentina), roquitamicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, tacrolimús (FK506), troleandomicina, telitromicina; 1). monobactamas: aztreonam, tigemonam; m). oxazolidinonas: linezolida; n). penicilinas: amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), azidocilina, azlocilina, bencilpenicilina, bencilpenicilinabenzatina, fenoximetilpenicilina-benzatina, clometocilina, bencilpenicilina-procaína, carbenicilina (carindacilina), cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, mecilinam (pivmecilinam), mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, penicilina, feneticilina, fenoximetilpenicilina, piperacilina, propicilina, sulbenicilina, temocilina, ticarcilina; o). polipéptidos: bacitracina, colistina, polimixina B; p). quinolonas: alatrofloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrrofloxacina, floxina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, trovafloxacina de Kano, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, orbifloxacina, ofloxacina, pefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina; q). estreptograminas: pristinamicina, quinupristina/dalfopristina); r). sulfonamidas: mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol); s). antibacterianos esteroides: p. ej., ácido fusídico; t). tetraciclinas: doxiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, tetraciclina, glicilciclinas (p. ej., tigeciclina); u). otros tipos de antibióticos: anonacina, arsfenamina, inhibidores de bactoprenol (bacitracina), inhibidores de DADAL/AR (cicloserina), dictiostatina, discodermolida, eleuterobina, epotilona, etambutol, etopósido, faropenem, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, laulimalida, metronidazol, mupirocina, micolactona, inhibidores de la síntesis de NAM (por ejemplo, fosfomicina), nitrofurantoína, paclitaxel, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampina), tazobactam, tinidazol, uvaricina;
4) . Fármacos antivíricos: a). inhibidores de entrada/fusión: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc,gp41(enfuvirtida), PRO 140, CD4 (ibalizumab); b). inhibidores de la integrasa: raltegravir, elvitegravir, globoidnano A; c). inhibidores de la maduración: bevirimat, Vivecon; d). inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir, zanamivir, peramivir; e). nucleósidos y nucleótidos: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabina, brivudina, cidofovir, clevudina, dexelvucitabina, didanosina (ddl), elvucitabina, emtricitabina (FTC), entecavir, famciclovir, fluorouracilo (5-FU), análogos de 2',3'-didesoxinucleósidos 3'-fluoro-sustituidos (p. ej., 3'-fluoro-2',3'-didesoxitimidina (FLT) y 3'-fluoro-2',3'-didesoxiguanosina (FLG), fomivirsén, ganciclovir, idoxuridina, lamivudina (3TC), l-nucleósidos (p. ej., yS-l-timidina y S-l-2'-desoxicitidina), penciclovir, racivir, ribavirina, estamidina, estavudina (d4T), taribavirina (viramidina), telbivudina, tenofovir, trifluridina, valaciclovir, valganciclovir, zalcitabina (ddC), zidovudina (AZT); f). no nucleósidos: amantadina, ateviridina, capravirina, diarilpirimidinas (etravirina, rilpivirina), delavirdina, docosanol, emivirina, efavirenz, foscarnet (ácido fosfonofórmico), imiquimod, interferón alfa, lovirida, lodenosina, metisazona, nevirapina, NOV-205, peginterferón alfa, podofilotoxina, rifampicina, rimantadina, resiquimod (R-848), tromantadina; g). inhibidores de proteasa: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir (VX-950), tipranavir; h). Otros tipos de fármacos antivíricos: abzima, arbidol, calanolida a, ceragenina, cianovirina-n, diarilpirimidinas, galato de epigalocatequina (EGCG), foscarnet, grifitsina, taribavirina (viramidina), hidroxiurea, KP-1461, miltefosina, pleconaril, inhibidores de portmanteau, ribavirina, seliciclib.
5) . También se divulgan en el presente documento, pero no forman parte del alcance reivindicado, fármacos usados para conjugados mediante un enlazador cargado de la presente invención que incluyen radioisótopos. Son ejemplos de radioisótopos (radionucleidos) 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 64Cu, 68Ga, 86Y, 99Tc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 177Lu, 211At o 213Bi. Los anticuerpos marcados con radioisótopos son útiles en experimentos de imágenes dirigidas a receptores o pueden usarse para tratamientos dirigidos, tales como con los conjugados anticuerpo-fármaco de la invención (Wu et al (2005) Nature Biotechnology 23(9): 1137-1146). Las moléculas de unión a células, p. ej., un anticuerpo, pueden marcarse con reactivos de ligando a través de los enlazadores cargados de la presente patente que se unen, quelan o de otro modo forman complejos con un radioisótopo metálico, usando las técnicas descritas en Current Protocols in Immunology, volúmenes 1 y 2. Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, Nueva York, N.Y., Pubs. (1991). Los ligandos quelantes que pueden formar complejos con un ion metálico incluyen DOTA, DOTP, DOTMA, DTPA y TETA (Macrocyclics, Dallas, Tex.).
6) . Las sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los fármacos anteriores.
Los agentes citotóxicos preferidos que se conjugan con una molécula de unión celular mediante un enlazador cargado de esta patente son tubulusinas, maitansinoides, taxanoides (taxanos), análogos de CC-1065, compuestos de daunorrubicina y doxorrubicina, dímeros de benzodiazepina (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD), tomaimicina, antramicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas), calicheamicinas y los antibióticos enediinos, actinomicina, azaserinas, bleomicinas, epirrubicina, tamoxifeno, idarrubicina, dolastatinas/auristatinas (p. ej. monometilauristatina E, MMAE , MMAF, auristatina PYE , auristatina TP, auristatinas 2-AQ, 6-a Q, e B (AEB) y EFP (AEFP)), duocarmicinas, tiotepa, vincristina, hemiasterlinas, esperamicinas y análogos y derivados de los mismos.
Las tubulisinas preferidas para conjugación en la presente invención son bien conocidas en la materia y pueden aislarse de fuentes naturales según métodos conocidos o prepararse sintéticamente según métodos conocidos (p. ej. Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057 4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525. Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 (24), pág. 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pág. 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 9531 9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095 1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: pág. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Domling, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Solicitudes de patente: Zanda, M.; et al, Can. Pat. Appl. CA 2710693 (2011). Chai, Y.; et al. Eur. sol pat. 2174947 (2010), PCT WO 2010034724. Leamon, C.; et al, PCT WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, PCT WO 2009134279; PCT WO 2009012958, sol. EE. UU. 20110263650, 20110021568, Matschiner, G.; et al, PCT WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, PCT WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, PCT WO 2009026177. Richter, W., PCT WO 2008138561. Kjems, J.; et al, PCT WO 2008125116. Davis, M.; et al, PCT WO 2008076333. Diener, J.; et al, sol. pat. EE. UU. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, PCT WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, 5 PCT WO 2006033913. Doemling, A., Ger. Offen. DE 102004030227; PCT WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, sol. pat. EE. UU. Publ.
20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, PCT WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,sol. EE. UU. 20110027274. La estructura preferida de las tubulisinas para la conjugación de moléculas de unión celular se describe en la solicitud de patente PCT/IB2012/053554
Las calicheamicinas y sus antibióticos enediinos relacionados que se prefieren para los conjugados molécula de unión celular-fármaco de esta patente se describen en: Nicolaou, K. C. et al, Science 1992, 256, 1172 1178; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 5881-5888), patentes de EE. UU. n.° 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,562; 6,124,310; 8,153,768.
Los maitansinoides que se prefiere usar en la presente invención, incluidos maitansinol y análogos de maitansinol, se describen en las patentes de EE. UU. n.° 4,256,746, 4,361,650 y 4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929, 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333,410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432, 8,163,888.
Los taxanos, que incluyen paclitaxel (Taxol), un producto natural citotóxico, y docetaxel (Taxotere), un derivado semisintético, y sus análogos, que se prefieren para la conjugación mediante los enlazadores cargados de la presente patente, se muestran como ejemplos en: K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, (1995); Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 (1996); 40:267-278 (1997); 45, 5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 (1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805(2004); patentes de EE. UU. n.° 5,475,011, 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6,436,931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499; 7,598,290; 7,667,054.
También se prefiere usar análogos de CC-1065 y análogos de duocarmicina para un conjugado con el enlazador cargado de la presente patente. Los ejemplos de los análogos de CC-1065 y los análogos de duocarmicina, así como su síntesis, se describen en: p. ej. Warpehoski et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; patentes de EE. UU. n.° 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377, 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101,6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, 8,012,978.
También se prefieren los análogos de daunorrubicina/doxorrubicina para la conjugación mediante el enlazador cargado de la presente patente. Las estructuras preferidas y su síntesis se muestran como ejemplos en: Hurwitz, E., et al., Cancer Res. 35, 1175-1181 (1975). Yang, H. M., y Reisfeld, R. A., Proc. Natl. Acad. Sci.
85, 1189-1193 (1988); Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.," Cancer Res. 48, 926-9311 (1988); Trouet, et al., 79, 626-629 (1982); Z. Brich et al., J. Controlled Release, 19, 245-258 (1992); Chen et al., Syn. Comm., 33, 2377 2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33. 2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. 21 de enero, 56-61, 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med.l Chem. Lett. 6, 1491-1496; 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc.
126, 15656-7, 2004; WO 01/38318; patentes de EE. UU. n.° 5,106,951; 5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,323; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345; 7,569,358; 7,803,9 03; 8,084,586; 8,053,205. Se prefieren auristatinas y dolastatinas en conjugación mediante el enlazador cargado de esta patente. Las auristatinas (p. ej., auristatina E (AE), auristatina EB (AEB), auristatina EFP (AEFP), monometilauristatina E (MMAE), monometilauristatina (MMAF), fenilendiaminauristatina F (AFP) y una variante de fenilalanina de MMAE) que son análogos sintéticos de dolastatinas, se describen en Int. J. Oncol.
15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, n.° 8, pág. 921-932 (2004); solicitudes de EE. UU. n.° 2011134826, 20060074008, 2006022925. Patentes de EE. UU. n.° 4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774, 5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135.
Los dímeros de benzodiazepinas (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o (tomaimicina), indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas) que son agentes citotóxicos preferidos según la presente invención se muestran como ejemplos en la materia: patentes de EE. UU. n.° 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,128; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105; 7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007 4,723,003; 4,683,230; 4,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; sol. de patente de EE. U U .20100203007, 20100316656, 20030195196.
Ejemplos
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el alcance de la invención. Las estirpes celulares descritas en los siguientes ejemplos se mantuvieron en cultivo según las condiciones especificadas por la American Type Culture Collection (ATCC) o la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania (DMSZ), a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos de cultivo celular se obtuvieron de Invitrogen Corp., a menos que se especifique lo contrario. Todos los disolventes anhidros se obtuvieron comercialmente y se almacenaron en botellas Sureseal bajo atmósfera de nitrógeno. Todos los demás reactivos y disolventes se compraron con la calidad más alta disponible y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de RMN se registraron en el instrumento Varian Mercury 300 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se reseñan en partes por millón (ppm) con referencia a tetrametilsilano a 0,00 y las constantes de acoplamiento (J) se reseñan en Hz. Los datos espectrales de masas de baja resolución se adquirieron en un espectrómetro de masas Waters Micromass ZMD con el módulo de separaciones HPLC Waters 2795 y el detector de matriz de fotodiodos 2996.
Ejemplo de referencia 1: Ácido (2-bromoetil)-(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico (o 3-[2-bromoetil(hidroxi)fosfinil]propanoato de etilo) (4)
O O
lí r 's- ^ vp ^ N^ w"o Et
OH
Se calentó una mezcla de hipofosfito de amonio (8,00 g, 96 mmol) y hexametidisilazano (20,0 ml, 96 mmol) a 120 °C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de que la mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota cuidadosamente acrilato de etilo (10,4 ml, 96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió dibromoetano (40,0 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h a 120 °C. El trimetilbromosilano formado y el exceso de dibromoetano se retiraron al vacío. Luego se añadieron gota a gota 100 ml de etanol acuoso (1:1) al residuo y se calentó a reflujo durante 0,5 h. Luego se retiró el disolvente al vacío y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío dando el compuesto del título4(10,85 g, rendimiento del 41%). RMN 1H (300 MHz, CD<3>OD): 81,26 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,15 (c,J= 7,1 Hz, 2H). RMN 31P (100 MHz,CD3OD): 849,5; ESI MS m/z-CyH13BrO4P (M-H), calc. 271,98, encontrado 271,97.
Ejemplo de referencia 2. 3-[2-Bromoetil(etoxi)fosfinil]propanoato de etilo (5) y 3-[etoxi(vinil)fosfinil]propanoato de etilo (6).
Se trató una cantidad de 10,84 g de4(20 mmol) con 100,0 ml de ortoformiato de trietilo y la mezcla se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark para retirar el etanol y el formiato de etilo. El exceso de ortoformiato de trietilo se retiró al vacío dando5y6([relación de RMN 31P 39,2:60,8], 11,83 g).6: RMN 1H (300 MHz, CD<3>OD) 81,27 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 4,11 (m, 4H), 6,36 (m, 3H). RMN 31P (100 MHz, CD<3>OD): 844,9;5: RMN de 31P (100 MHz, CD<3>OD) 853,3; ESI MS m/z+,5: 323,01 (M Na),6: 243,09 (M Na).
Ejemplo de referencia 3. 3-((2-(Acetiltio)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (7).
A la mezcla del compuesto5y6(10,0 g, 38,4 mmol estimado a partir de la relación anterior) en 100 ml de THF a 20 °C se le añadió gota a gota la mezcla de ácido tiolacético (3,0 ml, 42,0 mmol) y DIPEA (8,5 ml, 48,9 mmol) en 50 ml de THF seco en 1,5 horas. Después 24 h bajo atmósfera de Ar, se concentró la mezcla, se diluyó con EtOAc/hexano, se lavó con NaH2PO4 1,0 M, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se sometió a purificación cromatográfica con SO<2>(1:12 a 1:10 EtOAc/hexano), para proporcionar el compuesto del título 7 (10,01 g, rendimiento del 88%). ESI MS m/z+ 319,08 (M+Na).
Ejemplo 4. Ácido 3-(hidroxi(2-(piridin-2-ildisulfanil)etil)fosforil)propanoico (8).
Al compuesto 7 (5,00 g, 16,89 mmol) en 100 ml de metanol se le añadieron 50 ml de NaOH 3 M. Después de agitarse bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se neutralizó con H3PO43 M hasta pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. Se añadió la mezcla gota a gota a la solución de 1,2-bis(5-nitropiridin-2-il)disulfano (20,0 g, 64,4 mmol) en 200 ml de metanol. Después de agitarse durante 4 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 ml) mientras cada una de las capas acuosas generadas se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 ml). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc hasta pH 3~4, se concentraron hasta ~10 ml, se diluyeron con MeCN (60 ml), se sonicaron (o se agitaron rápidamente) durante 1 h, se filtraron y se lavó el sedimento con agua/MeCN (1:10). Luego, la solución se concentró y se purificó en una columna de SiO<2>eluida con agua/MeCN/HOAc (1:10:0,01), se reunió la fracción, se añadió DMF (~5 ml), se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título8(4,41 g, rendimiento del 85%). ESI MS, m/z- 306,01 (M-H).
Ejemplo 5. Ácido (3-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi)-3-oxopropil)-(2-(piridin-2-ildisulfanil)etil)fosfínico (9).
Al compuesto8(2,20 g, 7,16 mmol) en DMA (50 ml) se le añadieron 0,2 ml de HCl (conc) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Luego se añadió el compuesto redisuelto en DMA seco (60 ml), NHS (0,90 g, 7,82 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de SiO<2>eluida con acetona/DCM/HOAc 4:1:1%, se combinaron las fracciones, se evaporaron y solidificaron con EtOH/tol/hexano para proporcionar el compuesto del título (2,11 g, rendimiento de 73%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8,39 (dd, 1H, J= 3,5, 4,7 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 2,93~2,89 (m, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,41~2,37 (m, 2H), 2,09~2,03 (m, 4H); EM m/z- 403,2 (M-H).
Ejemplo de referencia 6. 3,6-Endoxotetrahidroftalido (15)
Se añadió a maleimida (10,0 g, 103,0 mmol) en éter etílico (350 ml) furano (11,0 ml, 151,2 mmol). La mezcla se calentó dentro de una bomba de autoclave de 1 l a 100 °C durante 8 h. La bomba se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido interior se aclaró con metanol, se concentró y cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 16,9 g (99%) del compuesto del título. RMN 1H (DMF-d7, 300 MHz): 11,06 (s, 1H) (NH), 6,61 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H). RMN 13C 178,86, 137,72, 82,05, 49,93. MS m/z+ 188,4 (M Na).
Ejemplo de referencia 7. ((3,6-Endoxo-A-tetrahidroftalido)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo o 3-((2-((3aR,4R,7S)-1,3-dioxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-4,7-epoxiisoindol-2(3H)-il)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (16)
Se añadieron a 3,6-endoxo-A-tetrahidroftalida (2,40 g, 14,55 mmol) en DMA (60 ml) K<2>CO<3>(4,2 g, 30,39 mmol) y KI (0,40 g, 3,45 mmol). Después de agitar bajo atmósfera de Ar durante 1 hora, se añadió la mezcla de los compuestos5y6(2,6 g, 10,0 mmol estimado a partir de la relación anterior) en DMA (10 ml). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó, se redisolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y NaH2PO41,0 M (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en SiO<2>y se eluyó con EtOAc/hexano (1:15~1:8) para proporcionar el compuesto del título (3,11 g, rendimiento del 81%). ESI MS m/z+ 408,20 (M Na).
Ejemplo 8. Ácido 3-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)(hidroxi)fosforil)propanoico o (ácido 2'-(N-maleimido)etil)(hidroxi)fosforil)propanoico (17)
Se calentó el compuesto 16 (3,00 g, 7,79 mmol), en la mezcla de DMA (20 ml), tolueno (20 ml) y HCl (8 N, 10 ml) a 120~140 °C durante 8 h. Durante el tiempo de reacción, se añadieron gradualmente 5 x 10 ml de agua para mantener el volumen de reacción en torno a 40 ml. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en SiO<2>eluida con (1:10:0,01 a 1:8:0,01) de agua/CH3CN/HOAc para proporcionar el compuesto del título (1,55 g, rendimiento del 76%). ESI MS m/z- 260,10 (M-H).
Ejemplo 9. Ácido (2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil)-(3-((2,5-dioxopirrolidin-1 -il)oxi)-3-oxopropil)fosfínico (18)
Al compuesto17(1,50 g, 5,74 mmol) en DMA (50 ml) se le añadieron 0,1 ml de HCl (conc) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Luego se añadió el compuesto redisuelto en DMA seca (40 ml), NHS (0,71 g, 6,01 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de SiO<2>eluida con acetona/DCM/HOAc 4:1:1%, se combinaron las fracciones, se evaporaron y solidificaron con EtOH/tol/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,56 g, rendimiento de 76%). ESI MS m/z- 357,20 (M-H).
Ejemplo de referencia 10. Ácido (3-bromobutil)-(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico (29)
Se calentó una mezcla de hipofosfito de amonio (8,00 g, 96 mmol) y hexametidisilazano (20,0 ml, 96 mmol) a 120 °C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de que la mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota cuidadosamente acrilato de etilo (10,4 ml, 96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 1,3-dibromobutano (40,0 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h a 120 °C. El trimetilbromosilano formado se retiró al vacío. Luego se añadieron gota a gota 100 ml de etanol acuoso (1:1) al residuo, se calentó a reflujo durante 0,5 h y luego se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó cuidadosamente a pH 7 con NaOH 0,1 M y se extrajo con hexano (2 x 80 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH ~3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La capa orgánica (EtOAc) se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y se purificó sobre SiO<2>eluida con acetona/CH<2>Cl<2>(4:1) dando el compuesto del título29(12,38 g, rendimiento del 43%). ESI MS m/z- 299,20 (M-H).
Ejemplo de referencia 11. 3-((3-Bromobutil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (30) y 3-(but-2-en-1-il(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (31)
Se trató el compuesto29(12,20 g, 40,66 mmol) con 100,0 ml de ortoformiato de trietilo y la mezcla se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark para retirar el etanol y el formiato de etilo. El exceso de ortoformiato de trietilo se retiró al vacío dando30y31([relación de RMN 31P 21,8:79,2], 10,13 g, rendimiento del 93%). ESI MS m/z+30:calc. para CnH22BrNaO4p 351,04, encontrado 351,20;31:calc. para CnH21NaO4P 271,12, encontrado 271,20.
Ejemplo de referencia 12. 3-((3-(Acetiltio)butil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (32)
A la mezcla del compuesto30y31(6,1 g, 22,76 mmol estimado a partir de la relación anterior) en 100 ml de THF se le añadió gota a gota mezcla de ácido tiolacético (3,0 ml, 42,0 mmol) y DIPEA (8,5 ml, 48,9 mmol) en 50 ml de THF. Después de agitar a 50 °C bajo atmósfera de Ar durante 24 h, se concentró la mezcla, se diluyó con EtAc/hexano, se lavó con NaH2PO4 1,0 M, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se sometió a purificación cromatográfica con SiO2 (1:12 a 1:10 EtAc/hexano), para proporcionar el compuesto del título 32 (5,23 g, rendimiento del 71%). ESI MS m/z+ 347,20 (M+Na).
Ejemplo 13. Ácido 3-(hidroxi-(3-(piridin-2-Mdisulfanil)butil)fosforil)propanoico (33)
Al compuesto32(5,20 g, 16,04 mmol) en 100 ml de metanol se le añadieron 50 ml de NaOH 3 M. Después de agitar bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se neutralizó con H<3>PO<4>3 M hasta pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. Se añadió la mezcla gota a gota a una solución de 1,2-bis(5-nitropiridin-2-il)disulfano (20,0 g, 64,4 mmol) en 200 ml de metanol. Después de agitar durante 4 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 ml) mientras cada una de las capas acuosas generadas se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 ml). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc hasta pH 3~4, se concentraron hasta ~10 ml, se diluyeron con MeCN (60 ml), se sonicaron (o se agitaron rápidamente) durante 1 h, se filtraron y se lavó el sedimento con agua/MeCN (1:10). Luego, la solución se concentró y se purificó en una columna de SiO<2>eluida con agua/MeCN/HOAc (1:10:0,01), se reunió la fracción, se añadió DMF (~5 ml), se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título33(4,40 g, rendimiento del 81%). ESI MS, m/z- 334,10 (M-H).
Ejemplo 14. Ácido (3-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi)-3-oxopropil)-(3-(piridin-2-ildisulfanil)butil)fosfínico (34).
Al compuesto33(2,20 g, 6,56 mmol) en DMA (50 ml) se le añadieron 0,2 ml de HCl (conc) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Luego se añadieron al compuesto redisuelto en DMA seca (60 ml), NHS (0,85 g, 7,39 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de SiO<2>eluida con acetona/DCM/HOAc 4:1:1%, se reunieron las fracciones, se evaporaron y solidificaron con EtOH/tol/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,98 g, rendimiento del 70%). ESIMS m/z- 431,2 (M-H).
Ejemplo de referencia 15. Ácido (3-bromo-3-metilbutil)-(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico (37)
Se calentó una mezcla de hipofosfito de amonio (8,00 g, 96 mmol) y hexametidisilazano (20,0 ml, 96 mmol) a 120 °C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de que la mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota cuidadosamente acrilato de etilo (10,4 ml, 96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 1,3-dibromo-3-metilbutano (44,0 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h a 120 °C. El trimetilbromosilano formado se retiró al vacío. Luego se añadieron gota a gota 100 ml de etanol acuoso (1:1) al residuo, se calentó a reflujo durante 0,5 h y luego se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó cuidadosamente a pH 7 con NaOH 0,1 M y se extrajo con hexano (2 x 80 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH~ 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La capa orgánica (EtOAc) se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y se purificó sobre SiO<2>eluida con acetona/CH<2>Cl<2>(4:1) dando el compuesto del título37(12,95 g, rendimiento del 43%). ESI MS m/z- 313,10 (M-H).
Ejemplo de referencia 16. 3-((3-Bromo-3-metilbutil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (38) y 3-(etoxi-(3-metilbut-2-en-1-il)fosforil)propanoato de etilo (39)
Se trató el compuesto37(12,90 g, 41,07 mmol) con 100,0 ml de ortoformiato de trietilo y la mezcla se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark para retirar el etanol y el formiato de etilo. El exceso de ortoformiato de trietilo se retiró al vacío dando38y39([relación de RMN 31P de 12,5:87,5], 9,89 g, rendimiento del 89%). ESI MS m/z+38:calc. para Ci2H24BrNaO4P 365,06, encontrado 365,10;39:calc para Ci2H23NaO4P 283,13, encontrado 285,20.
Ejemplo de referencia 17. 3-((3-(Acetiltio)-3-metilbutil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (40)
A la mezcla del compuesto38y39(8,5 g, 31,25 mmol estimado a partir de la relación anterior) en 100 ml de THF se le añadió gota a gota mezcla de ácido tiolacético (5,0 ml, 70,0 mmol) y DIPEA (12,5 ml, 71,9 mmol) en 80 ml de THF. Después de agitar a 70 °C bajo atmósfera de Ar durante 35 h, se concentró la mezcla, se diluyó con EtAc/hexano, se lavó con NaH2PO4 1,0 M, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se sometió a purificación cromatográfica con SiO<2>(1:12 a 1:10 de EtAc/hexano), para proporcionar el compuesto del título40(6,55 g, rendimiento del 62%). ESI MS m/z+ 361,20 (M+Na).
Ejemplo 18. Ácido 3-(hidroxi-(3-metil-3-(piridin-2-ildisulfanil)butil)fosforil)propanoico (41)
Al compuesto40(6,50 g, 19,22 mmol) en 100 ml de metanol se le añadieron 50 ml de NaOH 3 M. Después de agitar bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se neutralizó con H<3>PO<4>3 M hasta pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. Se añadió la mezcla gota a gota a una solución de 1,2-bis(5-nitropiridin-2-il)disulfano (20,0 g, 64,4 mmol) en 200 ml de metanol. Después de agitar durante 24 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 ml) mientras cada una de las capas acuosas generadas se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 ml). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc hasta pH 3~4, se concentraron hasta ~10 ml, se diluyeron con MeCN (60 ml), se sonicaron (o se agitaron rápidamente) durante 1 h, se filtraron y se lavó el sedimento con agua/MeCN. (1:10). Luego, la solución se concentró y se purificó en una columna de SiO<2>eluida con agua/MeCN/HOAc (1:10:0,01), se reunió la fracción, se añadió DMF (~5 ml), se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título41(5,16 g, rendimiento del 77%). ESI MS, m/z- 348,12 (M-H).
Ejemplo 19. Ácido (3-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi)-3-oxopropil)-(3-metil-3-(piridin-2-ildisulfanil)butil)fosfínico (42).
Al compuesto41(2,10 g, 6,01 mmol) en DMA (50 ml) se le añadieron 0,2 ml de HCl (conc) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Luego se añadieron al compuesto redisuelto en DMA seca (60 ml), NHS (0,80 g, 6,96 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de SiO<2>eluida con acetona/DCM/HOAc 4:1:1%, se reunieron las fracciones, se evaporaron y solidificaron con EtOH/tol/hexano para proporcionar el compuesto del título (1,93 g, rendimiento el 72%). ESIMS m/z- 445,10 (M-H).
Ejemplo 20. Modificación de anticuerpo con enlazador de fosfinato
Se modifica el anticuerpo antiHer2 con enlazador de fosfinato a 8 mg/ml de anticuerpo, un exceso molar de 10 veces de enlazador de fosfinato (solución madre ~30 mM en DMA). La reacción se lleva a cabo en tampón NaH2PO4, 100 mM, tampón a pH 7,4 con DMA (5% v/v) durante 15, 30, 60, 120 y 240 minutos a 25 °C. El antiHer2 modificado se purificó mediante columna G25 con NaH2PO450 mM, NaCl 50 mM y EDTA 2 mM, pH 6,5 para retirar el exceso de enlazador de fosfinato.
Ejemplo 21: Síntesis del conjugado
Se disolvió un enlazador de fosfinato que contenía un enlazador de tiopiridina (SPP) en DMA a una concentración de aproximadamente 10 mM. Se dializó el anticuerpo en tampón A (NaH2PO450 mM, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM, pH 6,5). Para la reacción de enlazador, el anticuerpo estaba a 8 mg/ml, y se añadieron 4 equivalentes de enlazador con agitación en presencia de DMA al 5% (v/v). Se dejó proseguir la reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se retiró el enlazador no reaccionado del anticuerpo por filtración en gel Sephadex G25 usando una columna Sephadex G25 equilibrada con tampón A a pH 6,5 o tampón fosfato de potasio 150 mM que contiene NaCl 100 mM a pH 7,4 como se indica. Para el enlazador que contiene SPP, se valoró la extensión de la modificación mediante la liberación de piridin-2-tiona usando DTT 50 mM y midiendo la absorbancia a 343 nm como se describe a continuación (£<343>= 8080 M^cirr1 para piridin-2-tiona libre). Para la reacción de conjugación, se disolvió el fármaco que contiene tiol (tal como tubulisina TZ041) en DMA (W,W-dimetilacetamida) a una concentración de aproximadamente 10 mM. Se añadió lentamente el fármaco (exceso molar de 1-1,5 veces respecto al número de moléculas de enlazador por anticuerpo como se indica) con agitación al anticuerpo, que estaba a una concentración de 2,5 mg/ml en tampón A (pH 6,5 o pH 7,4) a una concentración final de DMA al 3% (v/v). Se dejó proseguir la reacción a temperatura ambiente durante los tiempos indicados. Se purificó el anticuerpo conjugado con fármaco usando una columna Sephadex G25 equilibrada con tampón B (p Bs (NaH2PO4); pH 6,5). Se valoró la extensión de la conjugación de fármaco con anticuerpo midiendo las A<254>y A<280>del conjugado.
Ejemplo 22. Evaluación de la citotoxicidadin vitrode conjugados de tubulisina (ZT041) de anticuerpos con enlazadores de disulfuro que contienen un grupo fosfinato
Las células diana (p. ej., células de Ramos, 20.000 células) se cultivaron en presencia de diversas concentraciones de anticuerpo no conjugado o el conjugado de anticuerpo durante 96 horas, después de lo cual se midió la viabilidad celular mediante exclusión con yoduro de propidio y se analizó mediante citometría de flujo usando un equipo Becton Dickinson FACSort (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Se midió la intensidad fluorescente roja (emisión a 617 nm en el canal FL2) de las células excitadas a 488 nm. Las regiones para células viables también se establecieron usando las propiedades de dispersión de luz frontal y de dispersión de luz en ángulo recto de las células. La pérdida de viabilidad estuvo determinada por la pérdida de células dentro de la región seleccionada que define las células viables. Se calculó el número promedio de células viables por 6 cultivos duplicados. Se representó la fracción de supervivencia frente a la concentración de conjugado para determinar el valor de C/<50>(concentración de 50% de destrucción celular) del conjugado. Referencias
Patentes de EE. UU. n.° 4,680,338, 5,122,368, 5,141,648, 5,208,020, 5,416,064; 5,475,092, 5,543,390, 5,563,250, 5,585,499, 5,880,270, 6,214,345, 6,436,931, 6,372,738, 6,340,701, 6,989,452, 7,129,261, 7,375,078, 7,498,302, 7,507,420, 7,691,962, 7,910,594, 7,968,586, 7,989,434, 7,994,135, 7,999,083, 8,153,768, 8,236,319.
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Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un enlazador cargado de fórmula (I)
    en la que: Y representa un grupo funcional que es susceptible de reacción con un agente de unión celular, seleccionándose dicho grupo funcional Y de éster de N-hidroxisuccinimida, hidrazida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, disulfuros de piridilo, disulfuros de nitropiridilo, maleimidas, halogenoacetatos y cloruror de ácido carboxílico; Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico mediante un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, peptídico, hidrazona, éster, éter, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, oximina, cicloheteroalquilo, heteroaromático o amida, seleccionándose dicho grupo funcional Z de tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, halogenoacetilo, hidrazinas e hidroxi; R<1>, R<2>, R<3>son iguales o diferentes y son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 aproximadamente 1000, o una combinación de los mismos; R<4>y R<5>son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>)p, en la que p es un entero de 1 a 1000 o una combinación de los mismos; M es H, o Na, o K, o -R1-P(=O)(OM)-R2-R3(R4)(R5)- está representado por una de las siguientes estructuras:
    o una sal farmacéutica.
  2. 2. Un conjugado de agente de unión celular-fármaco de fórmula (II)
    en la que: Cb representa un agente/molécula de unión celular enlazado al fármaco mediante el enlazador cargado mediante la reacción del agente de unión celular con uno de éster de N-hidroxisuccinimida, hidrazida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, disulfuros de piridilo, disulfuros de nitropiridilo, maleimidas, halogenoacetatos y cloruros de ácido carboxílico; "fármaco" representa el fármaco enlazado con el agente de unión celular mediante el enlazador cargado por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, peptídico, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, anillo heterocíclico, amina, imina, alcoxima o amida; n es un entero de 1 a 20; R<1>, R<2>, R<3>son iguales o diferentes y son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 aproximadamente 1000, o una combinación de los mismos; R<4>y R<5>son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 a 1000 o una combinación de los mismos; M es H, o Na, o K, o -R1-P(=O)(OM)-R2-R3(R4)(R5)- está representado por una de las siguientes estructuras:
    o una sal farmacéutica.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (III):
    en la que: Cb representa un agente/molécula de unión celular enlazado al fármaco mediante el enlazador cargado por la reacción del agente de unión celular con uno de éster de N-hidroxisuccinimida, hidrazida, ésteres de pnitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, disulfuros de piridilo, disulfuros de nitropiridilo, maleimidas, halogenoacetatos y cloruros de ácido carboxílico; Z representa un grupo funcional que es susceptible de reaccionar con un fármaco citotóxico, seleccionándose dicho grupo funcional Z de tiol, disulfuro, maleimida, halogenoacetilo, carboxi, aldehído, cetona, azida, amina, alcoxilamino, hidrazinas, hidrazida e hidroxi; n es un entero de 1 a 20; R<1>, R<2>, R<3>son iguales o diferentes y son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 a 1000, o una combinación de los mismos; R<4>y R<5>son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 a 1000, o una combinación de los mismos; M es H, o Na, o K, o -R1-P(=O)(OM)-R2-R3(R4)(R5)- está representado por una de las siguientes estructuras:
    o una sal farmacéutica.
  4. 4. Un compuesto de fórmula (IV):
    en la que: Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión celular, seleccionándose dicho grupo funcional Y de éster de N-hidroxisuccinimida, hidrazida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, disulfuros de piridilo, disulfuros de nitropiridilo, maleimidas, halogenoacetatos o cloruros de ácido carboxílico; "fármaco" representa el fármaco enlazado con el agente de unión celular mediante el enlazador cargado por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, peptídico, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, anillo heterocíclico, amina, imina, alcoxima o amida; R<1>, R<2>, R<3>son iguales o diferentes y son alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 a 1000, o una combinación de los mismos; R<4>y R<5>son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico o polietilenoxi con p unidades de fórmula (OCH<2>CH<2>), en la que p es un entero de 1 a 1000, o una combinación de los mismos; M es H, o Na, o K; o -R1-P(=O)(OM)-R2-R3(R4)(R5)- está representado por una de las siguientes estructuras:
    o una sal farmacéutica.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (II) o (IV) según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, en el que el fármaco se selecciona de: 1). Agentes quimioterapéuticos: a). agentes alquilantes: tales como mostazas de nitrógeno: clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, manomustina, mitobronitol, melfalán, mitolactol, pipobromán, novembiquina, fenetesterina, prednimustina, tiotepa, trofosfamida, mostaza de uracilo; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); dímeros de benzodiazepinas (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas, u oxazolidinobenzodiazepinas); nitrosoureas: (carmustina, lomustina, clorozotocina, fotemustina, nimustina, ranimustina); alquilsulfonatos: (busulfán, treosulfán, improsulfán y piposulfán); triazenos: (dacarbazina); compuestos que contienen platino: (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluidas altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfaoramida y trimetilolomelamina]; b). alcaloides vegetales: tales como alcaloides de la vinca: (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, navelbina); taxoides: (paclitaxel, docetaxol) y sus análogos, maitansinoides (DM1, DM2, DM3, DM4, maitansina y ansamitocinas) y sus análogos, criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); epotilonas, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, auristatinas, tubulisinas, cefalostatinas; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; c). inhibidores de la ADN topoisomerasa: tales como [epipodofilinas: (9-aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, daunomicina, etopósido, fosfato de etopósido, irinotecán, mitoxantrona, novantrona, ácidos retinoicos (retinoles), tenipósido, topotecán, 9-nitrocamptotecina (RFS 2000)); mitomicinas: (mitomicina C)]; d). antimetabolitos: tales como {[antifolato: inhibidores de DHFR: (metotrexato, trimetrexato, denopterina, pteropterina, aminopterina (ácido 4-aminopteroico) u otros análogos del ácido fólico); inhibidores de la IMP deshidrogenasa: (ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, EICAR); inhibidores de la ribonucleótido reductasa: (hidroxiurea, deferoxamina)]; [análogos de pirimidina: análogos de uracilo: (ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina (Xeloda), carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, ratitrexed (Tomudex)); análogos de citosina: (citarabina, arabinósido de citosina, fludarabina); análogos de purinas: (azatioprina, fludarabina, mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina)]; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico}; e). terapias hormonales: tales como {antagonistas de receptores: [antiestrógenos: (megestrol, raloxifeno, tamoxifeno); agonistas de LHRH: (goserelina, acetato de leuprolida); antiandrógenos: (bicalutamida, flutamida, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, goserelina, leuprolida, mepitiostano, nilutamida, testolactona, trilostano y otros inhibidores de andrógenos)]; retinoides/deltoides: [análogos de vitamina D3: (CB 1093, EB 1089 KH 1060, colecalciferol, ergocalciferol); terapias fotodinámicas: (verteporfina, ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, demetoxihipocrelina A); citocinas: (interferón-alfa, interferón-gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas humanas que contienen un dominio de TNF)]}; f). inhibidores de cinasas, tales como BIBW 2992 (anti-EGFR/Erb2), imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib, vandetanib, E7080 (anti-VEGFR2), mubritinib, ponatinib (AP24534), bafetinib (INNO-406),bosutinib (SKI-606), cabozantinib, vismodegib, iniparib, ruxolitinib, CYT387, axitinib, tivozanib, sorafenib, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, ranibizumab, panitumumab, ispinesib; g). antibióticos, tales como los antibióticos enediina (por ejemplo, calicheamicinas, especialmente calicheamicina . r u fií, y pí; dinemicina, incluidas dinemicina A y desoxidinemicina; esperamicina, quedarcidina, C-1027, maduropeptina, así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos enediina cromoproteicos relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-leucina, L-norubicina doxorrubicina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, nitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, pleomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; f). otros: tales como policétidos (acetogeninas), especialmente bulatacina y bulatacinona; gemcitabina, epoxomicinas (p. ej., carfilzomib), bortezomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, tosedostat, zybrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, alovectina-7, Xegeva, Provenge, Yervoy, inhibidores de isoprenilación (tales como lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (tales como ion 1-metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (tales como estaurosporina), actinomicinas (tales como actinomicina D, dactinomicina), bleomicinas (tales como bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (tales como daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, inhibidores de NMR (tales como verapamilo), inhibidores de Ca<2+> ATPasa (tales como tapsigargina), inhibidores de histona desacetilasa (vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, mocetinostat (MGCD0103), belinostat, PCI-24781, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforafano, tricostatina A); tapsigargina, celecoxib, glitazonas, galato de epigalocatequina, disulfiram, salinosporamida A.; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; arabinósido, bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; eflornitina (DFMO), elfomitina; acetato de eliptinio, etoglúcido; nitrato de galio; gacitosina, hidroxiurea; ibandronato, lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano, ARNip, fármacos antisentido. 2) . Agentes contra enfermedades autoinmunitarias: ciclosporina, ciclosporina A, ácido aminocaproico, azatioprina, bromocriptina, clorambucilo, cloroquina, ciclofosfamida, corticosteroides (p. ej., amcinonida, betametasona, budesonida, hidrocortisona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluocortolona danazol, dexametasona, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona), DHEA, enanercept, hidroxicloroquina, infliximab, meloxicam, metotrexato, mofetilo, micofenilato, prednisona, sirolimús, tacrolimús; 3) . Agentes contra enfermedades infecciosas, a). aminoglucósidos: amicacina, astromicina, gentamicina (netilmicina, sisomicina, isepamicina), higromicina B, kanamicina (amicacina, arbecacina, becanamicina, dibecacina, tobramicina), neomicina (framicetina, paromomicina, ribostamicina), netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina; b). anfenicoles: azidamfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol; c). Ansamicinas: geldanamicina, herbimicina; d). carbapenémicos: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, panipenem; e). cefemas: carbacefema (loracarbef), cefacetrilo, cefaclor, cefradina, cefadroxilo, cefalonio, cefaloridina, cefalotina, cefalexina, cefaloglicina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, cefdaloxima, cefepima, cefminox, cefoxitina, cefprozilo, cefroxadina, ceftezol, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozoprano, cefalexina, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima, cefprozilo, cefquinoma, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftibuteno, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefamicina (cefoxitina, cefotetano, cefmetazol), oxacefem (flomoxef, latamoxef); f). glicopéptidos: bleomicina, vancomicina (oritavancina, telavancina), teicoplanina (dalbavancina), ramoplanina; g). glicilciclinas: p. ej. tigeciclina; g). inhibidores de p-lactamasa: penam (sulbactam, tazobactam), clavam (ácido clavulánico); i). lincosamidas: clindamicina, lincomicina; j). lipopéptidos: daptomicina, A54145, antibióticos dependientes del calcio (CDA); k). macrólidos: azitromicina, cetromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, fluritromicina, josamicina, cetólido (telitromicina, cetromicina), midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifamicinas (rifampicina, rifampina, rifabutina, rifapentina), roquitamicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, tacrolimús (FK506), troleandomicina, telitromicina; 1). monobactamas: aztreonam, tigemonam; m). oxazolidinonas: linezolida; n). penicilinas: amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), azidocilina, azlocilina, bencilpenicilina, bencilpenicilina-benzatina, fenoximetilpenicilinabenzatina, clometocilina, bencilpenicilina-procaína, carbenicilina (carindacilina), cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, mecilinam (pivmecilinam), mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, penicilina, feneticilina, fenoximetilpenicilina, piperacilina, propicilina, sulbenicilina, temocilina, ticarcilina; o). polipéptidos: bacitracina, colistina, polimixina B; p). quinolonas: alatrofloxacina, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrrofloxacina, floxina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, trovafloxacina de Kano, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, orbifloxacina, ofloxacina, pefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina; q). estreptograminas: pristinamicina, quinupristina/dalfopristina); r). sulfonamidas: mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol); s). antibacterianos esteroides: p. ej., ácido fusídico; t). tetraciclinas: doxiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, tetraciclina, glicilciclinas (p. ej., tigeciclina); u). otros tipos de antibióticos: anonacina, arsfenamina, inhibidores de bactoprenol (bacitracina), inhibidores de DADAL/AR (cicloserina), dictiostatina, discodermolida, eleuterobina, epotilona, etambutol, etopósido, faropenem, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, laulimalida, metronidazol, mupirocina, micolactona, inhibidores de la síntesis de NAM (por ejemplo, fosfomicina), nitrofurantoína, paclitaxel, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampina), tazobactam, tinidazol, uvaricina; 4) . Fármacos antivíricos: a). inhibidores de entrada/fusión: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc, gp41 (enfuvirtida), PRO 140, CD4 (ibalizumab); b). inhibidores de la integrasa: raltegravir, elvitegravir, globoidnano A; c). inhibidores de la maduración: bevirimat, Vivecon; d). inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir, zanamivir, peramivir; e). nucleósidos y nucleótidos: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabina, brivudina, cidofovir, clevudina, dexelvucitabina, didanosina (ddl), elvucitabina, emtricitabina (FTC), entecavir, famciclovir, fluorouracilo (5-FU), análogos de 2',3'-didesoxinucleósidos 3'-fluorosustituidos (p. ej., 3'-fluoro-2',3'-didesoxitimidina (FLT) y 3'-fluoro-2',3'-didesoxiguanosina (FLG), fomivirsén, ganciclovir, idoxuridina, lamivudina (3TC), l-nucleósidos (p. ej., 9-1 -timidina y p-\- - desoxicitidina), penciclovir, racivir, ribavirina, estamidina, estavudina (d4T), taribavirina (viramidina), telbivudina, tenofovir, trifluridina, valaciclovir, valganciclovir, zalcitabina (ddC), zidovudina (AZT); f). no nucleósidos: amantadina, ateviridina, capravirina, diarilpirimidinas (etravirina, rilpivirina), delavirdina, docosanol, emivirina, efavirenz, foscarnet (ácido fosfonofórmico), imiquimod, interferón alfa, lovirida, lodenosina, metisazona, nevirapina, NOV-205, peginterferón alfa , podofilotoxina, rifampicina, rimantadina, resiquimod (R-848), tromantadina; g). inhibidores de proteasa: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir (VX-950), tipranavir; h). otros tipos de fármacos antivíricos: abzima, arbidol, calanolida a, ceragenina, cianovirina-n, diarilpirimidinas, galato de epigalocatequina (EGCG), foscarnet, grifitsina, taribavirina (viramidina), hidroxiurea, KP-1461, miltefosina, pleconaril, inhibidores de portmanteau, ribavirina, seliciclib; 5) . Las sales o ácidos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los fármacos anteriores.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2 o 4, en el que "fármaco" se selecciona de tubulisinas, calicheamicinas, auristatinas, maitansinoides, análogos de CC-1065, morfolinos, doxorrubicinas, taxanos, criptoficinas, epotilonas y dímeros de benzodiazepina (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomamicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinodiazepinas), ARNip o una combinación de los mismos, y sales o ácidos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
  7. 7. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que el agente/molécula de unión celular se selecciona de anticuerpos, proteínas, vitaminas, péptidos, micelas poliméricas, liposomas, portadores de fármacos basados en lipoproteínas, portadores de fármacos en nanopartículas, dendrímeros y combinación de los mismos.
  8. 8. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3 ,en el que el agente de unión celular se une a células diana que se seleccionan de células tumorales, células infectadas por virus, células infectadas por microorganismos, células infectadas por parásitos, células autoinmunitarias, células activadas, células mieloides, células T activadas, células B o melanocitos; células que expresan CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD 51, CD52, CD56, CD66, CD70, CD74, CD79, CD80, CD98, CD125, CD221, CD227, CD262, CD309, CD326, CEACAM3, CEACAM5 (antígeno carcinoembrionario), DLL4 (A-like-4), EGFR y otros miembros de la familia ErbB, tales como EGf Rv III (mAb806), CTLA4, CXCR4 (CD184), endoglina (CD105), EPCAM (molécula de adhesión de células epiteliales), ERBB2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico), FCGR1, FOLR (receptor de folato), gangliósido GD2, G-28 (un glicolípido antígeno de superficie celular), idiotipo GD3, proteínas de choque térmico, HERI, HER2, HER3, HER4, HLA-DR10, HLA-DRB, gonadotropina coriónica humana, IGF1R (receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina), receptor de IL-2 (receptor de interleucina 2), IL-6R (receptor de interleucina 6), integrinas (avp3, a5p1, a6p4, allp3 , a5p5, avp5), mAg E-1, MAGE-2, m Ag E-3, MAGE 4, receptor anti-transferrina, p97, MS4A1 (miembro 1 de la subfamilia A con 4 dominios transmembrana), MUC1 o MUC1-KLH, MUC16 (CA125), C<e>A, gp100, MARTI, MPG, MS4A1 (subfamilia A con 4 dominios transmembrana), nucleolina, producto del oncogén Neu, P21, paratopo de anti-(ácido N-glicolilneuramínico), fosfatasa alcalina testicular similar a PLAP, PSMA, PSA, ROBO4, TAG 72 (glucoproteína 72 asociada a tumor), proteína transmembrana de células T, Tie (CD202b), TNFRSF10B (miembro 10B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral), TNFRSF13B (miembro 13B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral), TPBG (glucoproteína del trofoblasto), TRAIL-R1 (receptor 1 del ligando inductor de apoptosis de necrosis tumoral), VCAM-1 (CD106), VEGF, Ve Gf -A, VEGF-2 (c D309), CanAg, CALLA y células que expresan el receptor del factor de crecimiento de insulina o el receptor del factor de crecimiento epidérmico.
  9. 9. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que el agente de unión celular se selecciona de un anticuerpo, un anticuerpo monocatenario, un fragmento de anticuerpo que se une a la célula diana, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monoclonal monocatenario o un fragmento de anticuerpo monoclonal que se une a una célula diana, un anticuerpo quimérico, un fragmento de anticuerpo quimérico que se une a la célula diana, un anticuerpo de dominio, un fragmento de anticuerpo de dominio que se une a la célula diana, un anticuerpo remodelado en superficie, un anticuerpo monocatenario remodelado en superficie o un fragmento de anticuerpo remodelado en superficie que se une a la célula diana, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo monocatenario humanizado o un fragmento de anticuerpo humanizado que se une a la célula diana, una linfocina, una hormona, una vitamina, un factor de crecimiento, un factor estimulante de colonias o una molécula de transporte de nutrientes.
  10. 10. El conjugado de la reivindicación 8, en el que las células tumorales se seleccionan de células de linfoma, células de mieloma, células renales, células de cáncer de mama, células de cáncer de próstata, células de cáncer de ovario, células de cáncer colorrectal, células de cáncer gástrico, células de cáncer de células escamosas, células de cáncer pulmonar microcítico y células de cáncer testicular.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado de la reivindicación 2, y una sal, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, para uso en un método para el tratamiento o prevención de un cáncer, o una enfermedad autoinmunitaria, o una enfermedad infecciosa.
  12. 12. El conjugado de la reivindicación 2 o el compuesto de la reivindicación 4, en el que el fármaco/agente citotóxico se selecciona de una toxina, un agente quimioterapéutico, un resto de fármaco, un antibiótico y una enzima nucleolítica.
  13. 13. El conjugado de la reivindicación 2, que es un un inmunoconjugado y en el que el fármaco se selecciona de tubulusinas, maitansinoides, taxanoides (taxanos), análogos de CC-1065, compuestos de daunorrubicina y doxorrubicina, dímeros de benzodiazepina (p. ej., dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD), tomaimicina, antramicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas), calichueamicinas y los antibióticos enedinos, actinomicina, azaserinas, bleomicinas, epirrubicina, tamoxifeno, idarrubicina, dolastatinas/auristatinas (p. ej. monometilauristatina E, MMAE , MMAF, auristatina PYE, auristatina TP, auristatinas 2-AQ, 6-AQ, Eb (AEB) y EFP (AEFP)), duocarmicinas, tiotepa, vincristina, hemiasterlinas, esperamicinas.
  14. 14. El conjugado de la reivindicación 2, que es un inmunoconjugado que tiene actividad de destrucción celular in vitro, in vivo o ex vivo.
  15. 15. El inmunoconjugado de cualquiera de la reivindicación 2, en el que el enlazador se puede escindir por una proteasa.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de la reivindicación 2, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado de la reivindicación 2, en la que la composición se puede administrar simultáneamente con otros agentes terapéuticos seleccionados de agentes quimioterapéuticos, radioterapia, agentes de inmunoterapia, agentes para trastornos autoinmunitarios, agentes antiinfecciosos u otros conjugados para un tratamiento o prevención sinérgicamente eficaz de un cáncer, o una enfermedad autoinmunitaria, o una enfermedad infecciosa.
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