MX2007013039A

MX2007013039A - Pirrolobenzodiazepinas.

Info

Publication number: MX2007013039A
Application number: MX2007013039A
Authority: MX
Inventors: Stephen John Gregson; Philip Wilson Howard; Zhizhi Chen
Original assignee: Spirogen Ltd
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2008-03-13
Also published as: KR101396095B1; DK1879901T3; PT1879901E; WO2006111759A1; DE602006011300D1; BRPI0610284A8; PL1879901T3; JP2008536905A; AU2006238686A1; US7612062B2; ES2338696T3; CA2604805C; US20080167293A1; AU2006238686B2; SI1879901T1; US8633185B2; EP1879901A1; JP5061096B2; CA2604805A1; ATE452898T1

Abstract

Compuestos de la formula: (I) o solvato de la misma, en donde: R2 es un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; en donde R y R' se seleccionan independientemente de grupos alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono y arilo de 5 a 20 atomos de carbono, R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo; R?? es un grupo alquileno de 3 a 12 atomos de carbono, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o mas heteroatomos y/o anillos aromaticos; X se selecciona entre O, S, o NH; z es 2 o 3; M es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable; R2,, R6,, R7,, R9,, X?? y M?? se seleccionan entre los mismos grupos como R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M?? conjuntamente pueden representar un cation divalente farmaceuticamente aceptable.

Description

PIRROLOBENZODIAZEPINAS La presente invención se refiere a las pirrolobenzodiazepinas (PBDs), y en particular a los dimeros de pirrolobenzodiazepinas que llevan sustituciones C2-arilo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBDs) tienen la capacidad de reconocer y enlazarse a secuencias especificas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc, 87, 5793- 5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc, 87, 5791-5793 (1965)). Desde ese entonces, se han reportado diversas PBDs de origen natural, y sobre 10 rutas sintéticas se han desarrollado una variedad de análogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Los miembros de esa familia incluyen abeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145- 148 (1987)), chicamicina (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (Patente Japonesa 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit, 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665- 667 (1980)), neotramicina A y B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hará, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc, 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBDs son de la estructura general: Éstas difieren en el número, el tipo y la posición de sustituyentes, tanto en sus anillos aromáticos A como en los anillos C pirrólo, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B existe ya sea una imina (N=C) , una carbinolamina (NH-CH(OH)), o un éter metílico de carbinolamina (NH-CH (OMe)) en la posición N10-Cll que es el centro electrofilico responsable de la alquilación del ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición Clla quiral que les proporciona un giro a la derecha cuando se observan desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con la ranura menor del ADN que forma B, conduciendo a un ajuste fino en el sitio del enlace (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Ace. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en la ranura menor, lo habilita para interferir con el procesamiento del ADN, de ahi su uso como agentes antitumorales. Los presentes inventores han descrito previamente, en el documento WO 2004/043963, compuestos citotóxicos que tienen un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo: Los presentes inventores también describieron previamente, en la solicitud PCT copendiente PCT/GB2005/000768 (publicada como WO 2005/085251), compuestos diméricos de PBD que llevan sustituyentes arilo C2, tales como: DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Los Presentes inventores han encontrado algunos problemas con la solubilidad de corapuestos tales como ZC-207, los cuales se han resuelto mediante el uso de una forma diferente de estos compuestos. La presente invención comprende un compuesto con la fórmula I : o solvato del mismo, en donde: R2 es un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, Ri OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR1, nitro, Me3Sn y halo; en donde R y R' se seleccionan independientemente entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono; R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro y halo; R8 es un grupo alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, cuya cadena puede estar interrumpida o más heteroátomos, por ejemplo O, S, NH, y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina; X se selecciona entre O, S, ó NH; Z es 2 ó 3; M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; R2', R6', R7', R9', X' y M * se seleccionan entre los mismos grupos que R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M' conjuntamente pueden representar un catión divalente farmacéuticamente aceptable. Se sabe que las pirrolobenzodiazepinas tienen un enlace imina para convertir a la forma di-carbinolamina en agua, y las pirrolobenzodiazepinas aisladas frecuentemente existen como una mezcla de las formas imina, mono-carbinolamina y di-carbinolamina. Además, si el compuesto está aislado como un sólido con una mezcla de estas tres formas, el balance entre ellos puede cambiar con el tiempo. Aunque esto no posee un problema para la administración del el compuesto, puede ocasionar dificultades en la evaluación precisa de la cantidad de sustancia activa en una cantidad dada de polvo. Los compuestos de la presente invención, al menos en algún grado, superan esta dificultad mientras permanece su actividad, y por lo tanto son adecuados para la formulación como productos farmacéuticos. Las pirrolobenzodiazepinas diméricas ofrecen ventajas sobre las pirrolobenzodiazepinas monoméricas, ya que éstas poseen la capacidad para reticular el ADN en la ranura menor, lo cual puede conducir a un incremento en la citotoxicidad. Aspectos adicionales de la invención se refieren al uso de los compuestos en métodos de terapia (particularmente en el tratamiento de enfermedades proliferativas) , composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa .

Definiciones Sustituyentes La frase "opcionalmente sustituido" como se utiliza en la presente, representa un grupo progenitor que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido. Salvo que se especifique de otro modo, el término "sustituido" como se utiliza en la presente, significa un grupo progenitor que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyentes" se utiliza en la presente en el sentido convencional y se refiere a una porción química que está covalentemente acoplada a, o si es apropiado, fusionada a, un grupo progenitor. Se conoce muy bien una amplia variedad de sustituyentes, y los métodos para su formación e introducción en una variedad de grupos progenitores también se conoce. Ejemplos de sustituyentes se describen con mayor detalle posteriormente. Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono: el término "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa una porción monovalente, obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede ser alifático o aliciclico, y que puede estar saturado o sin saturar (por ejemplo parcialmente insaturado, totalmente insaturado) . Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., descritos posteriormente. Ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, sin restricción, metilo (Ci) , etilo (C2) , propilo (C3) , butilo (C4) , pentilo (C5) , hexilo (C6) y heptilo (C ) . Ejemplos de grupos alquilo lineal saturado incluyen, sin restricción, metilo (Ci) , etilo (C2) , n- propilo (C3) , n-butilo (C4) , n-pentilo (amilo) (C5) , n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7) . Ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen iso-propilo (C3) , iso-butilo (C4), sec-butilo (C4) , ter-butilo (C4) , iso-pentilo (C5) , y neo-pentilo (C5) . Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono: el término "alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo que tiene uno o varios dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, sin restricción, etenilo (vinilo, -CH=CH2) , 1-propenilo (-CH=CH-CH3) , 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2) , isopropenilo ( 1-metilvinilo, -C (CH3) =CH2) , butenilo (C4), pentenilo (C5) , y hexenilo (C6) . Alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono: el término "alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo que tiene uno o varios enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, sin restricción, etinilo (etinilo, -C propinilo (propargilo, -CH2-C CH) . Cicloalquilo de 3 a "12 átomos de carbono: el término "cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aliciclico de un compuesto hidrocarburo cíclico (carbociclico) , la porción tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye de 3 a 7 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin restricción, aquellos derivados de: compuestos hidrocarburos monociclicos saturados: ciclopropano (C3) , ciclobutano (C4) , ciclopentano (C5) , ciciohexano (C6) , cicloheptano (C7) , metilciclopropano (C ) , dimetilciclopropano (C5) , metilciclobutano (C5) , dimetilciclobutano (C6) , metilciclopentano (C6) , dimetilciclopentano (C7) y metilciclohexano (C ) ; compuestos hidrocarburos monociclicos insaturados: ciclopropeno (C3) , ciclobuteno (C ) , ciclopenteno (C5) , ciciohexeno (Cs) , metilciclopropeno (C4) , dimetilciclopropeno (C5) , metilciclobuteno (C5) , dimetilciclobuteno (C6) , metilciclopenteno (C6) , dimetilciclopenteno (C7) y metilciclohexeno (C7) ; y compuestos hidrocarburos policiclicos saturados: norcarano (C7) , norpinano (C7) , norbornano (C7) . Heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono: El término "heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo de un compuesto heterociclico, la porción tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos del anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo C3_20, C3- , C5_6, etc.) denotan el número de átomos en el anillo, o el intervalo de número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo de 5 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo monociclicos incluyen, sin restricción, aquellos derivados de: Ni: aziridina (C3) , azetidina (C4) , pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5) , pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2, 5-dihidropirrol) (C5) , 2H-pirrol ó 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5) , piperidina (C6) , dihidropiridina (C6) , tetrahidropiridina (C6) , azepina (C7) ; Oí: oxirano (C3) , oxetano (C4) , oxolano (tetrahidrofurano) (C5) , oxol (dihidrofurano) (C5) , oxano (tetrahidropirano) (C6) , dihidropirano (C6) , pirano (C6) , oxepina (C7) ; Si: tiirano (C3) , tietano (C4) , tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5) , tiano (tetrahidropirano) (C6) , tiepano (C7) ; 02: dioxolano (C5) , dioxano (Ce), y dioxepano (C7) ; 03: trioxano (C6) ; N2: imidazolidina (C5) , pirazolidina (diazolidina) (C5) , imidazolina (C5) , pirazolina (dihidropirazol) (C5) , piperazina (C ) ; N1O1: tetrahidrooxazol (C5) , dihidrooxazol (C5) , tetrahidroisoxazol (C5) , dihidroisoxazol (C5) , morfolina (C6) , tetrahidrooxazina ( Ce) , dihidrooxazina (C6) , oxazina (C6) ; N1S1: tiazolina (C5) , tiazolidina (C5) , tiomorfolina (C6) ; N2O? : oxadiazina (C6) ; O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6) ; y, N1O1S1: oxatiazina (C6) . Ejemplos de grupos heterociclilo monociclicos sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5) , tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa, y xilofuranosa, y piranosas (Cß) , tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa, y talopiranosa . Arilo de 5 a 20 átomos de carbono: el término "arilo de 5 a 20 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, la porción tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo C3_2o, Cs- , C5-6, etc.) denotan el número de átomos en el anillo, o el intervalo de número de átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo de 5 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un grupo arilo que tiene de 5 ó 6 átomos en el anillo. Los átomos en el anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo". Ejemplos de grupos carboarilo incluyen, sin restricción, aquellos derivados de benceno (por ejemplo fenilo) (C6) , naftaleno (Cío) , azuleno (Cío) , antraceno (C?4) , fenantreno (Ci4) , naftaceno (C?8) , y pireno (C?6) . Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos fusionados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, sin restricción, grupos derivados de indano (por ejemplo 2, 3-dihidro-lH-indeno) (Cg) , indeno (C9) , isoindeno (Cg) , tetralina ( 1, 2, 3, -tetrahidronaftaleno (Cío) , acenafteno (Ci2) , fluoreno (Ci3) , fenaleno (Ci3) , acefenantreno (C15) , y aceantreno (Cíe) . Alternativamente, los átomos en el anillo pueden incluir uno o varios heteroátomos, como en "grupos heteroarilos". Ejemplos de grupos heteroarilos monociclicos incluyen, sin restricción, aquellos derivados de: Ni: pirrol (azol) (C5) , piridina (azina) (C6) ; Oí: furano (oxol) (C5) ; Si: tiofeno (tiol) (C5) ; N1O1: oxazol (C5) , isoxazol (C5) , isoxazina (C6) ; NO? : oxadiazol (furazan) (C5) ; N3O? : oxatriazol (C5) ; N1S1: tiazol (C5) , isotiazol (C5) ; N2: imidazol (1,3-diazol) (C5) , pirazol (1,2-diazol) (C5) , piridazina ( 1, 2-diazina) (Cß) , pirimidina (1, 3-diazina) (C6) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina ( 1, -diazina) (C6) ; N3: triazol (C5) , triazina (Cß) ; y, N4: tetrazol (C5) . Ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos fusionados incluyen, sin restricción: Cg (con 2 anillos fusionados) derivados de benzofurano (O?) , isobenzofurano (Oí) , indol (Ni, isoindol (Ni) , indolizina (Ni) , indolina (Nx) , isoindolina (Ni) , purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina) , bencimidazol (N2) , indazol (N2) , benzoxazol (N1O1) , bencisoxazol (N1O1) , benzodioxol (02) , benzofurazan (N20?) , benzotriazol (N3) , benzotiofurano (Si) , benzotiazol (N?S?) , benzotiadiazol (N2S); Cío (con 2 anillos fusionados) derivados de cromeno (Oí) , isocromeno (0?) , cromano (Oí) , isocromano (Oí) , benzodioxano (02) , quinolina (Ni) , isoquinolina (Nx) , quinolizina (Ni) , benzoxazina (N?O?) , benzodiazina (N2) , piridopiridina (N2) , quinoxalina (N2) , quinazolina (N2) , cinolina (N2) , ftalazina (N2) , naftiridina (N2) , teridina (N4) ; C?? (con 2 anillos fusionados) derivados de benzodiazepina (N2) ; C?3 (con 3 anillos fusionados) derivados de carbazol (Ni), dibenzofurano (O?) , dibenzotiofeno (Si), carbolina (N2) , perimidina (N2) , piridoindol (N2) ; y, C14 (con 3 anillos fusionados) derivados de acridina (Nx) , xanteno (O?) , tioxanteno (Sx) , oxantreno (02) , fenoxatiina (O?S?) , fenazina (N2) , fenoxazina (N?O?) , fenotiazina (NxS?) , tiantreno (S2) , fenantridina (Ni) , fenantrolina (N2) , fenazina (N2) . Los grupos anteriores, ya sea que estén solos o formen parte de otros sustituyentes, por si mismos opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales listados enseguida. Halo: -F, -Cl, -Br, y -I. Hidroxi: -OH. Éter: -OR, en donde R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, descrito más adelante, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo heterocicliloxi de 3 a 20 átomos de carbono) , o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo ariloxi de 5 a 20 átomos de carbono) preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono . Alcoxi: -OR, en donde R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, sin restricción, -OMe (metoxi), -Oet (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi) , -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi), y -O (tBu) (ter-butoxi). Acetal: -CHÍOR1), en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes acetal, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, en el caso de un grupo acetal "cíclico", R1 y R2, tomados conjuntamente con los 2 átomos de oxigeno a los cuales están acoplados, y los átomos de carbono a los cuales están acoplados, forman un anillo heterociclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos acetal incluyen, sin restricción, -CH(OMe)2, -CH(OEt)2, y -CH (OMe) (OEt ) . Hemiacetal: -CHÍOHJOR1), en donde R1 es un sustituyente hemiacetal, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, sin restricción, -CH(OH) (OMe) y -CH(OH)OEt). Cetal: -CR (OR1) (OR2) , en donde R1 y R2 son como se definen para los acétales, y R es un sustituyente cetal diferente al hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cetal, incluyen, sin restricción C(Me) (OMe)2, -C (Me) (OEt) 2, -C (Me) (OMe) (OEt ) , -C(Et) (OMe)2, -C(Et) (OEt)2, y -C (Et ) (OMe) (OEt ) . Hemiacetal: -CR (OH) (OR1) , donde R1 es como se define para los hemiacetales, y R es un sustituyente hemiacetal diferente del hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupo hemiacetal incluyen, sin restricción, -C(Me) (OH) (OMe), -C(Et) (OH) (OMe) , -C (Me) (OH) (OEt ) , y -C (Et ) (OH) (OEt ) . Oxo (ceto, -ona): = O. Tiona (tiocetona) : =S . Imino (imina) : = NR, en donde R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos éster incluyen, sin restricción, =NH, =NMe, =NEt, y =NPh. Formilo (carbaldehido, carboxaldehido) : -C(=0)H. Acilo (ceto): -C(=0)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquiladlo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como heterociclilacilo de 3 a 20 átomos de carbono) , o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como arilacilo de 5 a 20 átomos de carbono) , preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos acilo incluyen, sin restricción, -C(=0)CH3 (acetilo), -C(=0)CH2CH3 (propionilo), -C(=0)C(CH3) 3 (t-butirilo) , y -C(=0)Ph (benzoilo, fenona) . Carboxi (ácido carboxilico): -C(=0)OH. Tiocarboxi (ácido tiocarboxilico) : -C(=S)SH. Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxilico) : -C(=0)SH. Tionocarboxi (ácido tionocarboxilico) : -C(=S)OH. Ácido imidico: -C(=NH)OH. Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH. Éster (carboxilato, éster del ácido carboxilico, oxicarbonilo) : -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos éster incluyen, sin restricción, -C(0)OCH3, -C (O) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3, y -C(0)OPh. Aciloxi (éster inverso) : -OC(=0)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupo aciloxi incluyen, sin restricción, -OC(0)CH3 (acetoxi), -OC (0) CH2CH3, -0C(0)C(CHs)3, -0C(0)Ph, y -0C(0)CH2Ph. Oxicarboiloxi: -OC(=0)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos éster incluyen, sin restricción, OC(0)OCH3, -OC (0) OCH2CH3, -OC (0) OC (CH3) 3, y -OC(0)OPh. Amino: -NRXR2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2) , secundarios (-NHR1), o terciarios (-NHRXR2) , y en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-NR1R2R3). Ejemplos de grupo amino incluyen, sin restricción, NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclico incluyen, sin restricción, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, y tiomorfolino. " Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=0)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, sin restricción, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2, -C(=0)NHCH2CH3, y -C (=0) N (CH2CH3) 2, asi como grupos amido en los cuales R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una estructura heterociclica como por ejemplo en, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y piperazinocarbonilo . Tioamido (tiocarbamilo) : -C=S)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, sin restricción, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, C(=S)N(CH3)2, y -C (=S) NHCH2CH3. Acilamido (acilamino): -NR1C (=0) R2, en donde R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos acilamida incluyen, sin restricción, -NHC(=0)CH3, -NHC (=0) CH2CH3, y -NHC(=0)Ph. R1 y R2 conjuntamente pueden formar una estructura cíclica, como por ejemplo en succinimidilo, maleimidilo, y ftalimidilo: succ n m o male m ilo Aminocarboniloxi: -OC (=0) NR^2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino. Ejemplos de grupos aminocarboniloxi incluyen, sin restricción, -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHMe, -OC(=0)NMe2, y -OC(=0)NEt2. Ureido: -N (R1) CONR2R3 en donde R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos ureido incluyen, sin restricción, -NHCONH2, - NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, y -NMeCONEt2. Guanidino: -NH-C (=NH) NH2. Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono, Imino: =NR, en donde R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos imino incluyen sin restricción =NH, =NMe, y =NEt. Amidina (amidino) : -C(=NR)NR2, en donde cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos amidina incluyen, sin restricción, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2, y -C(=NMe)NMe2. Nitro: -N02 Nitroso: -NO. Azido: -N3 Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN . Isociano: -NC. Cianato: -OCN Isocianato: -NCO. Tiociano (tiocianato): -SCN. Isotiociano (isotiocianato): -NCS. Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH. Tioéter (sulfuro): -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alquiltio) , de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono incluyen sin restricción, -SCH3 y -SCH2CH3. Disulfuro: -SS-R, en donde R es un sustituyente disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado en la presente como disulfuro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos disulfuro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, incluyen, -SSCH3 y -SSCH2CH3. Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=0)R, en donde R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfina incluyen, sin restricción, -S(=0)CH3 y -S (=0) CH2CH3. Sulfona (sulfonilo): -S(=0)2R, en donde R es sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono fluorado o perfluorado. Ejemplos de grupos sulfona incluyen, sin restricción, -S(=0)2CH3 (metansulfonilo, mesilo), -S(=0)2CF3 (triflilo) , -S(=0)2CH2CH3 (esilo) , -S(=0)2C4F9 (nonaflilo) , -S (=0) 2CH2CF3 (tresilo), S (=0) 2CH2CH2NH2 (taurilo) , -S(=0)2Ph (fenilsulfonilo, besilo) , 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo) , 4-bromofenilsulfonilo (brosilo) , 4-nitrofenilo (nosilo) , 2-naftalensulfonato (napsilo) , y 5-dimetilamino-naftalen-l-ilsulfonato (dansilo) . Ácido sulfinico (sulfino) : -S(=0)OH, -S02H. Ácido sulfónico (sulfa) : -X(=0)2OH, -S03H. Sulfinato (éster de ácido sulfinico): -S(=0)OR; en donde R es un sustituyente sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfinato incluyen, sin restricción, -S(=0)OCH3 (metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y -S (=0) OCH2CH3 (etoxisulfinilo; sulfinato de etilo) . Sulfonato (éster de ácido sulfónico): -S(=0)20R, en donde R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupo sulfonato incluyen, sin restricción, -S(0)2OCH3 (metoxisulfonilo; sulfonato de metilo) y -S (=0) 2OCH2CH3 (etoxisulfonilo; sulfonato de etilo) . Sulfiniloxi: -OS (=0) R, en donde R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfiniloxi incluyen, sin restricción, -OS(=0)CH3 y -OS (=0) CH2CH3. Sulfoniloxi: -OS(=0)2R, en donde R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, sin restricción, -OS(=0)2CH3 (mesilato) y -OS (=0) 2CH2CH3 (esilato) . Sulfato: -0S(=0)20R; donde R es un sustituyente sulfato, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfato incluyen, sin restricción -OS(=0)2OCH3 y -SO (=0) 2OCH2CH3. Sulfamilo (sulfamoilo; amida del ácido sulfinico; sulfinamida) : -S(=0)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupo sulfamilo incluyen, sin restricción, -S(=0)NH2, -S (=0) NH (CH3) , -S (=0) N (CH3) 2, -S(=0)NH(CH2CH3) , -S (=0) N (CH2CH3) 2, y -S(=0)NHPh.

Sulfonamido (sulfinamoilo; amida del ácido sulfónico; sulfonamida): -S (=0) 2NRR2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos del grupo sulfonamido incluyen, sin restricción, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NH (CH3) , -S (=0) 2N (CH3) 2, -S (=0)2NH(CH2CH3) , -S(=0)2N(CH2CH3)2, y -S (=0) 2NHPh . Sulfamino: -NRXS (=0) 20H, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos del grupo sulfamino incluyen, sin restricción, -NHS(=0)20H y -N (CH3) S (=0) 20H . Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, en donde Rx es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, sin restricción, -NHS(=0)2CH3 y -N (CH3) S (=0) 2C6H5. Sulfinamino: -NR1S(=0)R, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, sin restricción, -NHS(=0)CH3 y -N (CH3) S (=0) C6H5. Fosfino (fosfina): -PR2, en donde R es un sustituyente fosfino, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosfino incluyen, sin restricción, -PH2, -P(CH3)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2, y -P(Ph)2. Fosfo: -P(=0)2. Fosfinilo (óxido de fosfina): -P(=0)R2, en donde R es un sustituyente fosfinilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosfinilo incluyen, sin restricción, -P(=0) (CH3)2, -P(=0) (CH2CH3)2, -P(=0) (t-Bu)2, y -P(=0) (Ph)2. Ácido fosfónico (fosfono): -P(=0) (0H)2. Fosfonato (éster de fosfono) : -P(=0) (OR)2, en donde R es un sustituyente fosfonato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosfonato incluyen, sin restricción, -P (=0) (0CH3) 2, -P (=0) (OCH2CH3) 2, -P(=0) (0-t-Bu)2, y -P(=0) (0Ph)2. Ácido fosfórico (fosfonooxi) -OP (=0) (OH) 2. Fosfato (éster de fosfonooxi): -0P(=0) (0R)2, en donde R es un sustituyente fosfato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupo fosfato incluyen, sin restricción, -OP(=0) (OCH3)2, -0P(=0) (OCH2CH3)2, -OP(=0) (0-t-Bu)2, y -0P(=0) (0Ph)2. Ácido fosforoso: -0P(0H)2. Fosfito: -0P(0R)2, en donde R es sustituyente fosfito, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosfito incluyen, sin restricción, -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP (O-t-Bu) 2, y -OP(OPh)2. Fosforamidita: -OP (OR1) -NR22, en donde R1 y R2 son sustituyentes fosforamidita, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosforamidita incluyen, sin restricción, -OP(OCH2CH3) -N(CH3)2, -OP (OCH2CH3) -N ( i-Pr) 2, y -OP (OCH2CH2CN) -N(i-Pr)2. Fosforamidato: -OP (=0) (OR1) -NR22, en donde R1 y R2 son sustituyentes fosforamidato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos fosforamidato incluyen, sin restricción, -OP(=0) (OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP (=0) (OCH2CH3) -N ( i-Pr) 2, y -OP(=0) (OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2. Bisoxialquileno : -0(CH2)n-0, en donde n=l-3, el cual se enlaza a átomos adyacentes. Ejemplos de grupos bisoxialquileno incluyen, sin restricción, -0-CH2-0-.

Alquileno Alquileno de 3 a 12 átomos de carbono: El término "alquileno de 3 a 12 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa una porción bidentato, obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, ya sean ambos del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes, o un compuesto hidrocarburo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (salvo que se especifique de otro modo) , el cual puede ser alifático o aliciclico, y que puede ser saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. Por consiguiente, el término "alquileno" incluye las subclases alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, etc., descritos más adelante. Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, saturados, lineales incluyen, sin restricción, -CH2)n- en donde n es un número entero de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, -CH2CH2CH2- (propileno), -CH2CH2CH2CH2-(butileno) ,-CH2CH2CH2CH2CH2- (pentileno) y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2- (heptileno) . Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, saturados, ramificados, incluyen, sin restricción -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH (CH3) CH2CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH(CH2CH3)CH2-, y -CH2CH (CH2CH3) CH2- . Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, parcialmente insaturados, lineales (grupos alquenileno de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinileno) incluyen, sin restricción, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-,-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-, y -CH2-C C-CH2-. Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, parcialmente insaturados, ramificados (grupos alquenileno de 3 a 12 átomos de carbono y alquinileno) incluyen, sin restricción, -C(CH3)=CH-, -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3) - y -C C-CH(CH3)-. Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono saturados, aliciclicos (cicloalquilenos de 3 a 12 átomos de carbono) incluyen, sin restricción, ciclopentileno (por ejemplo ciclopent-1 , 3-ileno) , y ciclohexileno (por ejemplo ciclohex-1, 4-ileno) . Ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 átomos de carbono parcialmente insaturados, aliciclicos (cicloalquilenos de 3 a 12 átomos de carbono incluyen, sin restricción, ciclopentenileno (por ejemplo 4-ciclopenten-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo 2-ciclohexen-l, 4-ileno; 3-ciclohexen-l, 2-ileno; 2, 5-ciclohexadien-l, 4-ileno) .

Ca tiones farmacéuticamente aceptables Ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptables se describen en Berge, et al., J. Pharm . Sci . , 66, 1-19 (1977), la cual se incorpora como referencia en la presente. El catión farmacéuticamente aceptable puede ser orgánico o inorgánico. Ejemplos de cationes inorgánicos monovalentes, farmacéuticamente aceptables incluyen, sin restricción, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+. Ejemplos de cationes inorgánicos divalentes, farmacéuticamente aceptables incluyen, sin restricción, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+. Ejemplo de cationes orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin restricción, ion amonio (por ejemplo NH4+) y iones amonios sustituidos (por ejemplo NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos, adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, asi como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

Enfermedades prolifera tivas Alguien de experiencia ordinaria en la técnica es capaz de determinar con facilidad si un compuesto candidato trata o no una condición proliferativa para algún tipo de célula particular. Por ejemplo, los ensayos que se pueden utilizar convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular, se describen en los ejemplos siguientes. El término "enfermedad proliferativa" significa una proliferación celular descontrolada o indeseable de células anormales o excesivas, que es indeseable, tales como, crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vi tro o in vivo. Ejemplos de condiciones proliferativas incluyen, sin restricción, proliferación celular benigna, premaligna, y maligna, que incluyen sin restricción, neoplasmas y tumores (por ejemplo histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma) , cánceres (por ejemplo cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer del intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, cáncer prostático, cáncer testicular, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma) , leucemias, soriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativo (por ejemplo de tejidos conectivos), y aterosclerosis Cualquier tipo de célula puede ser tratada, incluyendo sin restricción, de pulmón, gastrointestinal (que incluye, por ejemplo intestino, colon), mama (mamario) , de ovario, de próstata, de higado (hepática) , de riñon (renal), de vejiga de páncreas, del cerebro, y de la piel.

Métodos de Tratamiento Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en un método de terapia. También se proporciona un método de tratamiento, que comprende administrarle a un sujeto que necesita el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para otorgarle beneficio a un paciente. Tal beneficio puede ser al menos el mejoramiento de al menos un síntoma. La cantidad real administrada, y la velocidad y el tiempo de la administración, dependerán de la naturaleza y la severidad del padecimiento que se va a tratar. La prescripción del tratamiento, por ejemplo las decisiones sobre la dosificación, se encuentra dentro de la responsabilidad de los practicantes generales y otros médicos. Un compuesto se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultáneamente o secuencialmente, dependiendo de la condición que se va a tratar. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, sin restricción, quimioterapia (la administración de agentes activos, que incluyen, por ejemplo fármacos) ; cirugía; y radioterapia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención, y para utilizarse de acuerdo con la presente invención, pueden comprender, además del ingrediente activo, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, un excipiente, portador, amortiguador, estabilizante u otros materiales, farmacéuticamente aceptables, bien conocidos por los expertos en la técnica. Tales materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del portador u otro material dependerá de la ruta de administración, la cual puede ser oral, o mediante inyección, por ejemplo subcutánea, o intravenosa. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden estar en forma de tableta, cápsula, polvo o liquido. Una tableta puede comprender un portador sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas liquidas generalmente comprenden un portador liquido como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. La solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución sacárida o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol, se pueden incluir. Una cápsula puede comprender un portador sólido tal como una gelatina.

Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o inyección en el sitio de aflicción, el ingrediente activo estará en la forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, la cual no contiene pirógenos y tiene pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica son muy capaces de preparar soluciones adecuadas utilizando, por ejemplo, vehiculos isotónicos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección Lactada de Ringer. Se pueden incluir conservadores, estabilizantes, amortiguadores, antioxidantes y/u otros aditivos, como se requiera .

Otras Formas Incluidas Salvo que se especifique de otro modo, en las anteriores se encuentran las formas iónicas, sal, solvato, y formas protegidas bien conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxilico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO") , una sal o solvato del mismo, asi como formas protegidas comunes. Similarmente, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo .amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, asi como formas protegidas comunes de un grupo amino. Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-0"), una sal o solvato del mismo, asi como formas protegidas comunes. En particular, una referencia a un grupo (-S0ZM) también incluye la forma aniónica (-S0Z~) o solvato del mismo, asi como formas protegidas comunes.

Isómeros y Solvatos Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas particulares, ópticas, enantioméricas, diastereoisoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, que incluyen sin restricción, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t, y r; las formas endo- y exo-; las formas R, S, y meso; las formas D y L; las formas d- y 1-; las formas (+) y (-) ; las formas ceto-, enol-, y enolato-; las formas sin- y anti-; las formas sinclinal- y anticlinal-; las formas - y -; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de bote, de silla, torcidas, de envoltura, y semisilla; y combinaciones de las mismas, de aqui en adelante denominadas colectivamente como "isómeros" (o "formas isoméricas") . En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica en la posición Cll: Nótese que, excepto como se describe más adelante para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros", como se utiliza en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir isómeros que difieren en las conexiones entre átomos, más bien que solamente por la posición de átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no se va a construir como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. Similarmente, una referencia a orto-clorofenilo no se va a construir como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructura bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que caigan dentro de la clase (por ejemplo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y ter-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo) . La exclusión anterior no pertenece a las formas tautoméricas, por ejemplo, las formas ceto-, enol-, y enolato-, como por ejemplo en los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrado más adelante), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro. ceto enol enolato Nótese que en el término "isómero" se incluyen específicamente los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede ser cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D) , y 3H (T) ; C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 160 y 180; y similares. Salvo que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, incluso racémicas (totalmente o parcialmente) y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo sintesis asimétrica) y separación (por ejemplo cristalización fraccionaria y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son conocidas en la técnica o bien se obtienen fácilmente mediante la adaptación de los métodos enseñados en la presente, o métodos conocidos, de una manera conocida.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se utiliza en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo absoluto (por ejemplo compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.

Rutas Sintéticas Generales La sintesis de compuestos PBD se describe extensamente en el documento WO 00/12508, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Como se describe en esa solicitud de patente, una etapa clave en una ruta preferida para PBDs es una ciclización para producir el anillo B, que implica la generación de un aldehido (o equivalente funcional del mismo) en la que será la posición 11, y ataque sobre ésta por el Pro-NlO-nitrógeno: 4 En donde los sustituyentes son como se definen anteriormente, R8 representa el enlace (-X-R"-X-) a la otra, porción PBD, R10 es un grupo protector de nitrógeno y R12 es R2 o un precursor del mismo. El "aldehido enmascarado" -CPQ puede ser un acetal o tioacetal, en cuyo caso la ciclización implica el desenmascaramiento. Alternativamente, éste puede ser un alcohol -CHOH, en cuyo caso la reacción implica oxidación, por ejemplo por medio de TPAP, TEMPO o DMSO (oxidación de Swern) . El compuesto aldehido enmascarado se puede producir mediante la condensación de una pirrolidina 2,4-sustituida con un ácido 2-nitrobenzoico : El grupo nitro posteriormente se puede reducir a -NH2 y protegerse mediante la reacción con un agente adecuado, por ejemplo un cloroformiato, el cual proporciona el grupo protector nitrógeno removible en el compuesto de la fórmula IV. Un proceso que implica el procedimiento de oxidación-ciclización se ilustra en el esquema 1 (un tipo alternativo de ciclización se describirá posteriormente con referencia al esquema 2 Esquema 1 rv La exposición del alcohol (B) (en el cual el Pro-NlO-nitrógeno está generalmente protegido como carbamato) a perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) /N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) sobre tamices A4 da como resultado la oxidación acompañada por el cierre del anillo B en forma espontánea para proporcionar el producto deseado IV. Se nota que el procedimiento de oxidación TPAP/NMO es particularmente conveniente para reacciones a pequeña escala, mientras que los métodos de oxidación a base de DMSO, particularmente oxidación de Swern, prueban ser superiores para el trabajo a gran escala (por ejemplo > 1 g) . Un agente oxidante particularmente preferido es (diacetoxiyodo/benceno (1.1 eq. ) y TEMPO (0.1 eq. ) disuelto en CH2C12. El alcohol (B) sin ciclizar, se puede preparar mediante la reacción de un reactivo de protección de nitrógeno de la fórmula D, el cual es preferentemente un cloroformiato o cloruro ácido, a una solución del alcohol amino C, generalmente en solución, generalmente en presencia de una base tal como piridina (preferentemente 2 equivalentes) a una temperatura moderada (por ejemplo a 0°C). Bajo estas condiciones, comúnmente se observa poca o ninguna O-acilación. El alcohol amino C clave se puede preparar mediante la reducción del compuesto nitro E, correspondiente, mediante la elección de un método que dejará el resto de la molécula, intacto. El tratamiento de E con cloruro de estaño (II) en un solvente adecuado, por ejemplo metanol a reflujo, generalmente proporciona, después de la eliminación de las sales de estaño, el producto deseado con alto rendimiento. La exposición de E a hidrazina/niquel de Raney evita la producción de sales de estaño y puede dar como resultado un mayor rendimiento de C, aunque este método es menos compatible con el intervalo de posibles sustituyentes C y del anillo A. Por ejemplo, si existe insaturación del anillo C (ya sea en el anillo mismo, o R2 o R3) , esta técnica puede ser inadecuada. Otro medio adecuado de reducción seria la hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono como un catalizador. El compuesto nitro de la fórmula E se puede preparar mediante el acoplamiento del cloruro de o-nitrobenzoilo apropiado a un compuesto de la fórmula F, por ejemplo en presencia de K2C03 a -25°C bajo una atmósfera de N2 . Los compuestos de la fórmula F se pueden preparar fácilmente, por ejemplo mediante la olefinación de la cetona derivada de L-trans-hidroxi-prolina . El intermediario cetona se puede también aprovechar mediante la conversión del triflato de enol para utilizarse en reacciones de acoplamiento mediadas por paladio. El cloruro de o-nitrobenzoilo se sintetiza a partir del ácido o-nitrobenzoico (o éster alquilico después de hidrólisis) de la fórmula G, la cual se prepara por si misma a partir del derivado H del ácido vainillico (o éster alquilico) . Muchos de éstos son comercialmente disponibles y algunos se describen en Althuis, T.H. y Hess, H.J., J. Medicinal Chem. , 20(1), 146-266 (1977).

Ciclización Al terna tiva (Esquema 2) Esquema 2 En el esquema 1, la etapa final o penúltima fue una ciclización oxidativa. Una alternativa, utilizando acoplamiento de tioacetal, se muestra en el esquema 2. El desenmascaramiento mediado por Mercurio provoca la ciclización para el compuesto IV PBD protegido. El compuesto tioacetal se puede preparar como se muestra en el esquema 2: El anillo C protegido con tioacetal [preparado a través de un método de la literatura Langley, D.R. & Thurston, D.E., J. Organic Chemistry, 52, 91-97 (1987)] se acopla al ácido o-nitrobenzoico (o éster alquilico después de hidrólisis) (G) utilizando un procedimiento de la literatura. El compuesto nitro resultante no se puede reducir por hidrogenación, a causa del grupo tioacetal, de modo que se utiliza el método de cloruro de estaño (II) para proporcionar la amina. Ésta enseguida se N-protege, por ejemplo, mediante reacción con un cloroformiato o cloruro ácido, tal como 2,2,2-tricloroetileloroformiato. Los anillos C que contienen acetal se pueden utilizar como una alternativa en este tipo de ruta, con desprotección que implica otros métodos, que incluyen el uso de condiciones acidas.

Síntesis de Dímero (Esquema 3) Esquema 3 G* Los dimeros de PBD, como en la presente invención, se pueden sintetizar utilizando la estrategia desarrollada para la síntesis de los monómeros PBD protegidos. Las rutas de sintesis, ilustradas en el esquema 3 muestran compuestos cuando el enlace dimérico es de la fórmula -O- (CH2) n-0-, y se pueden modificar fácilmente por otros enlaces diméricos. La etapa de formación del dimero normalmente se lleva a cabo para formar un G' bis (ácido nitro) . Este compuesto después se puede tratar como compuesto G ya sea en el esquema 1 ó en el esquema 2 anteriores . El bis (ácido nitro) G' se puede obtener mediante nitración (por ejemplo utilizando ácido nítrico al 70%) el bis (ácido carboxilico) . Éste se puede sintetizar mediante alquilación de dos equivalentes del ácido benzoico relevante con el diyodoalcano apropiado, bajo condiciones básicas. Muchos ácidos benzoicos se encuentran disponibles en el mercado y otros se pueden sintetizar por métodos comunes. Alternativamente, los esteres de ácido benzoico, relevantes se pueden unir conjuntamente por una eterificación de Mitsunobu, con un alcanodiol apropiado, seguido por nitración, y después hidrólisis (no ilustrada) . Una sintesis alternativa del bis (ácido nitro) implica la oxidación del bis (nitro-aldehido) , por ejemplo con permanganato de potasio. Éste se puede obtener a su vez mediante la nitración directa del bis (aldehido) , por ejemplo con HN03 al 70%. Finalmente, el bis (aldehido) se puede obtener a través de la eterificación Mitsunobu de dos equivalentes del aldehido benzoico con el alcanodiol apropiado.

.Rutas Alternativas para PBDs Métodos alternativos de sintesis de PBDs protegidos con NIO se describen en el documento WO 2005/023814, el cual se incorpora en la presente, y que describe el uso de intermediarios de isocianato.

Introducción del susti tuyente arilo C2 : Introducir el grupo saliente en C2 ?v lllb Efe El sustituyente arilo C2 puede estar en lugar de los compuestos de la fórmula IV, iniciando con el material apropiado, en cuyo caso el N10 se puede desproteger para producir el compuesto deseado (ver más adelante) . Alternativamente, se puede utilizar el método siguiente, en donde R12 es un grupo hidroxi protegido. Después de la ciclización para formar el anillo B, el alcohol Cll VI, después preferentemente se vuelve a proteger, por medios comunes para proporcionar lllb. Por ejemplo, si R11 es TBS, puede ocurrir la protección al hacer reaccionar el SV con TBSOTf y 2, 6-lutidina . La escisión del grupo protector de C2 a partir de lllb entonces proporciona el alcohol C2. Por ejemplo, en donde el grupo protector de C2 (R14) es acilo, esta desprotección se puede realizar mediante la adición de una solución acuosa de K2C0 . Esta reprotección en la posición Cll y la desprotección del alcohol C2 permite la reacción subsecuente de la posición del alcohol C2 selectivamente, dejando la posición Cll sin afectar. El alcohol C2 posteriormente se puede oxidar a la cetona lllb. Preferentemente, esta oxidación se realiza bajo condiciones de Swern, con buen rendimiento. Sin embargo, otros métodos de oxidación que implican TPAP o el reactivo de Dess Martin también proporcionan la cetona con buen rendimiento. R"12 en el compuesto de la fórmula II puede ser -OS02CH3, -OS02 (CnF2n+i) en donde n = 0, 1 ó 4, ó -OS02Rs, en cuyo caso la conversión del lllb se puede lograr por el tratamiento con el anhidrido apropiado. Por ejemplo, si R"12 es triflato, reacciona con anhidrido trifluorometansulfónico en DCM en presencia de piridina. R"12 en el compuesto de la fórmula II también puede ser -I ó -Br, en cuyo caso la conversión a partir de Illb se puede lograr mediante reacción con hidrazina y yodo o bromo respectivamente . Ri! 12 en el compuesto de la fórmula II también puede ser -Cl, en donde la conversión a partir de lllb se puede lograr mediante reacción con un oxicloruro de fósforo (por ejemplo P0C13) .

Introducción del susti tuyente arilo C2 : Reemplazo del grupo saliente le Oí Este compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar bajo una gama de condiciones para producir moléculas precursoras de PBD, con grupo pendiente acoplado en la posición C2 de le. En particular, se prefiere utilizar el acoplamiento catalizado por paladio, tal como acoplamiento de Suzuki, Stille y Heck. El catalizador de paladio puede ser cualquier catalizador adecuado, por ejemplo Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCI2, Pd(dba)3. Los compuestos que se acoplan pueden ser cualesquiera reactivos adecuados, por ejemplo para Heck, alquenos con un sp2 H; para Stille, organoestananos; y para Suzuki, derivados de organoboro.

En un aspecto preferido de la invención, el acoplamiento se puede efectuar bajo condiciones de microondas. Tipicamente, el catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, es soportado por sólido, por ejemplo sobre poliestireno, para facilitar el trabajo y permitir el reciclamiento potencial del catalizador. El ácido borónico sin reaccionar se puede secuestrar después del consumo total de triflato utilizando PS-DEAM, con un cartucho separador de fases que se utiliza para aislar el producto de acoplamiento. Tal método permite la sintesis paralela de más de un (por ejemplo hasta 10, 20 ó 30) compuesto al mismo tiempo. El enlace imina en el compuesto de la fórmula le puede estar sin proteger, por métodos estándares para producir el compuesto Ib sin proteger (el cual puede estar en su forma de éter de carbinolamina o de carbinolamina, dependiendo de los solventes utilizados) . Por ejemplo, si R10 es Alloc, entonces la desprotección se lleva a cabo utilizando paladio para eliminar el grupo protector de NIO, seguido por la eliminación de agua. Si R10 es Troc, entonces la desprotección se lleva a cabo utilizando un par Cd/Pb para producir el compuesto de la fórmula Ib. También se hace referencia a la descripción de sintesis y a los ejemplos en el documento WO 2004/043963 y WO 2005/085251, los cuales se incorporan en la presente como referencia.

Conversión a la forma que con tiene azufre La conversión de los compuestos de la fórmula Ib en aquellos de la presente invención, se puede llevar a cabo mediante la adición de la sal de bisulfito o sal de sulfinato, apropiadas, seguida por una etapa de purificación apropiada. Otros métodos se describen en el documento GB 2 053 894, el cual se incorpora en la presente como referencia.

Preferencias Adicionales Se prefiere que X sea O. Se prefiere que R" represente un grupo alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, saturado, lineal, y más preferentemente un grupo alquileno que tenga 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. De éstos, se prefieren los grupos alquileno, saturados, lineales de 3 y 5 átomos de carbono. R9 es preferentemente H. R6 es preferentemente H, OH, OR, SH, NH2, nitro y halo, y más preferentemente es H o halo, y más preferentemente es H. R7 se selecciona preferentemente entre H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', y halo, y más preferentemente se selecciona independientemente entre H, OH y OR, en donde R se selecciona preferentemente entre los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, y arilo de 5 a 10 átomos de carbono. Los sustituyentes particularmente preferidos en la posición 7 son OMe y OCH Ph. R2 preferentemente es un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y más preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 es un grupo arilo de 9 a 12 átomos de carbono, por ejemplo nafti-1-ilo o nafti-2-ilo. Ejemplos adicionales de grupos arilo de 9 a 12 átomos de carbono incluyen quinolinilo, por ejemplo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo . En otras modalidades, R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo furanilo, tiofenilo y piridilo. De estos, se prefiere el tiofenilo, por ejemplo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo . El grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono puede llevar cualquier grupo sustituyente. Éste preferentemente lleva de 1 a 3 grupos sustituyentes, con 1 y 2 que son los más preferidos, y los grupos sustituidos simplemente son los más preferidos. Los sustituyentes arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferidos, particularmente para fenilo, incluyen: halo (por ejemplo F, Cl, Br) ; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi) ; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, t-butilo) ; bis-oxi-alquileno (por ejemplo bis-oxi-metileno, -0-CH2-0-) . Los grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono sustituidos, particularmente preferidos incluyen, sin restricción 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluoro-fenilo, 3, 4-bisoximetilen-fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo y 4-fenoxifenilo. Los grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono sin sustituir, particularmente preferidos incluyen, sin restricción tiofen-2-ilo, naft-2-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo. Si R es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, se prefiere que sea alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Se prefiere que ambos monómeros PBD estén idénticamente sustituidos. Se prefiere que M y M' sean cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables, y que sean más preferentemente Na+. z es preferentemente 3. Los compuestos preferidos incluyen: Los compuestos más preferidos incluyen: Un compuesto más preferido es : Los compuestos preferidos anteriores también pueden tener una cadena de enlace de alquileno de 5 átomos de carbono.

Ejemplos Ejemplo 1 (a) (2S, 4R) -N- (Benciloxicarbonil) -2-t- butiIdimetilsililoximeti1-4-hidroxipirrolidina (1) El compuesto 1 se forma con alto rendimiento en un proceso de cuatro etapas, conocido en la técnica anterior, iniciando a partir de trans-4-hidroxi-L-prolina (S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 1161-1174) (b) (2S, 4R) -N- (Benciloxicarbonil) -2-t-butildimetilsililoximetil-4 -oxiacetiIpirrolidina (2) Piridina (18.3 g, 18.7 ml, 232 mmol, 1.1 eq.), anhidrido acético (23.6 g, 21.8 ml, 232 mmol, 1.1 eq. ) y DMAP (5.14 g, 42.1 mmol, 0.2 eq. ) se agregaron a una solución agitada de 1 (76.9 g, 211 mmol) en THF anhidro (1 L) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después de ese tiempo la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) mostró el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó por evaporación giratoria y el residuo se disolvió en EtOAc (1 L) , se lavó con HCl 1 N (2 x 1 L) , H20 (1 L) salmuera (1 L) y se secó MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el acetato 2 como un aceite incoloro (80.7 g, 94%): RMN XH (400 MHz, CDC13) (rotámeros) -7.12 (m, 5H) , 5.30-5.10 (m, 3H) , 4.09-3.97 (m, 2H), 3.74-3.55 (m, 3H) , 2.36-2.29 (m, 1 H) , 2.11-2.06 (m, ÍH) , 2.02 (s, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.86 (s, 3H) , 0.03 y 0.00 (s x 2, 6H) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 430 ( [M + Na]+, 95), 408 ( [M + H]+, 100). (c) (2S,4R) -2-t-butildimetilsililoximetil-4-oxiacetilpirrolidina (3) 3 Una suspensión de éter sililico 2 (1.95 g, 4.80 mmol) y Pd/C al 10% (0.17 g) en etanol absoluto (10 ml) se sometió a hidrogenación Parr a 3.1 kg/cm2 (45 Psi) durante 16 horas, después de ese tiempo la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se filtró a través de celita para eliminar el Pd/C, y la almohadilla de filtro se lavó repetidamente con etanol. El solvente en exceso se eliminó por evaporación giratoria bajo presión reducida, para proporcionar la amida 3 como un aceite ceroso naranja pálido (1.28 g, 98%): IR (CHC13) 3315, 2930, 2858, 1739, 1652, 1472, 1435, 1375, 1251, 1088, 838, 779, 667 cm"1. (d) 1, l'-[ [ (Propan-l,3-diil)dioxi]bis[ (2S,4R)-(5-metoxi-2-nitro-l, 4 -fenilen) carbonil] ] bis [2- (ter-butildimetilsililoximetil) -4-oxiacetilpirrolidina] (5) Una cantidad catalítica de DMF (2 gotas) se agregó a una solución agitada del ácido nitro 4 (8.12 g, 17.4 mmol)1 y cloruro de oxalilo (3.80 ml, 5.52 g, 43.5 mmol, 2.5 eq.) en THF anhidro (250 ml) . El precipitado inicial se disolvió gradualmente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución de cloruro ácido resultante se agregó por goteo a una mezcla agitada de la amina 3 (11.9 g, 43.5 mmol, 2.5 eq.), TEA (9.71 ml . , 7.05 g, 69.7 mmol, 4.0 eq.) y H20 (2.26 ml) en THF (100 ml) a 0°C (hielo/acetona) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó por 2.5 horas más. El exceso de THF se eliminó por evaporación giratoria y el residuo resultante se dividió en H20 (400 ml) y EtOAc (400 ml) . Las capas se dejaron separar y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas posteriormente se lavaron con NH4C1 saturado (200 ml), NaHC03 saturado (200 ml) , salmuera (200 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente dieron el producto crudo como un aceite oscuro. La purificación por cromatografia instantánea (99.7:03 v/v CHCl3/MeOH) aisló la amida pura 5 como un cristal amarillo claro (13.3 g, 78%): RMN XH (400 MHz, CDC13) 7.60 (s, 2H), 6.60 (s, 2H) , 5.06 (s, amplio 2H) , 4.44 (s, amplio 2H), 4.25-4.20 (m, 4H) , 4.10-4.08 (m, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 3.64-3.62 (m, 2H) , 3.36-3.32 (m, 2H) , 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.36-2.26 (m, 4H) , 2.13-2.08 (m, 2H) , 1.92 (s, 6H) , 0.80 (s, 18H) , 0.00 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100.6 MHz, CDC13) 171.0, 166.3, 154.5, 148.2, 137.4, 128.0, 127.2, 109.2, 108.5, 72.9, 65.6, 62.6, 57.4, 56.5, 54.8, 33.0, 28.6, 25.8, 21.0, 18.1; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1000 ( [M + Na]+, 39), 978 ( [M + H]+, 63), 977 (M+, 100), 812 (13) . (e) 1, l'-[ [ (Propan- 1, 3-diil) dioxi] bis [ (2S, 4R) - (5-metoxi-2-amino-1, 4-fenilen) carbonil] ]bis [2- (ter-butildimetilsililoximetil) -4-oxiacetilpirrolidina] (d) Ditionita de sodio (16.59 g, 95.27 mmol, 5 eq. ) se agregó a una solución agitada de la amida 5 (18.6 g, 19.1 mmol) en H20 (200 ml) y THF (400 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 36 horas después de ese tiempo el exceso de THF se eliminó por evaporación giratoria y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml) . Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con H20 (300 ml), salmuera (300 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente produjeron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc después gradiente hasta EtOAc puro) para proporcionar el producto 6 como una espuma amarilla (9.53 g, 55%) RMN XH (400 MHz, CDC13) (rotámeros) 6.70 y 6.67 (s x 2, 2H) , 6.25 y 6.23 (s x 2, 2H) , 5.20 (s amplio, 2H) , 4.49 (s amplio, 4H) , 4.16-4.05 (m, 6H) , 3.70 (s, 6H) , 3.68-3.57 (m, 4H) , 2.36-2.27 (m, 4H) , 2.12-2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 6H) , 0.85 (s, 18H) , 0.01 y 0.00 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 116.3, 113.1, 102.3, 102.1, 102.0, 66.2, 65.3, 65.2, 57.0, 28.9, 18.2; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 946 (M+ + 29, 43), 933 ( [M + 16]+, 61), 932 ( [M + 15]+, 100), 918 ( [M + H]+, 72) . (f) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (2S,4R)-[5-metoxi-14-fenilen-2- (2, 2, 2- tricloroetoxicarbonilamino) ] carbonil] ]bis[2-(ter-butildimetilsililoximetil) -4-oxiacetilpirrolidina] (7) Una solución de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3.58 ml, 5.50 g, 26.0 mmol, 2.2 eq. ) en DCM anhidro (60 ml) se agregó por goteo a una solución de piridina anhidra (3.82 ml, 3.80 g, 47.2 mmol, 4.0 eq. ) y bis-anilina 6 (10.8 g, 11.8 mmol) en DCM anhidro (150 ml) a -10°C (N2 liquido/etanodiol) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con NH4C1 saturado (2 x 150 ml), CuS04 saturado (150 ml) , H20 (150 ml) , salmuera (150 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente produjeron un aceite viscoso amarillo, el cual se purificó por cromatografia instantánea (70:30 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 7 como un cristal blanco (13.8 g, 92%): RMN XH (400 MHz, CDC13) amplio ÍH) , 7.83 (s, 2H), 6.76 y 6.74 (s x 2, 2H) , 5.21 (s, amplio 2H) , 4.79 y 4.73 (d x 2, 4H, J = 12.0 Hz), 4.56 (s, amplio 2H) , 4.26-4.23 (m, 4H) , 4.09-4.04 (m, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 3.72-3.68 (m, 2H) , 3.60 (s, amplio 4H) , 2.40-2.32 (m, 4H) , 2.23-2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 6H) , 0.85 (s, 18H) , 0.01 y 0.00 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 151.5, 150.8, 143.4, 132.6, 114.4, 111.7, 95.3, 74.4, 65.5, 65.4, 57.3, 56.4, 32.5, 28.8, 25.8, 21.1, 18.1, 14.9; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1306 ( [M + 38]+, 92), 1304 ( [M + 36]+, 100), 1282 ( [M + 14]+, 97), 1280 ( [M + 12]+, 55) . (g) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi ] bis [ (2S,4R)-[5-metoxi-1, 4-fenilen-2- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilamino) ] carbonil] ] bis (2-hidroximetil-4-oxiacetilpirrolidina) (8) Una mezcla de ácido acético glacial (310 ml) y H20 (100 ml) se agregó a una solución de 7 (13.8 g, 10.9 mmol) en THF (250 ml) y se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (750 ml) y se neutralizó con NaHC03 (5 L) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 500 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 L) y se secaron en (MgS04) . La TLC (60:40 v/v hexano/EtOAc) reveló la desaparición completa del material inicial. Lá filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna, instantánea (99.7:0.3 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente hasta 96:4 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el producto 8 como un cristal blanco (11.6 g, > 100%): RMN XH (400 MHz, CDC13 s, amplio 2H) , 7.55 (s, 1 H) , 6.71 (s, 1 H) , 5.18 (s, amplio 2H) , 4.78 (d, 2H, J = 12.0 Hz) , 4.72 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.50 (s amplio, 2H) , 4.22-4.19 (m, 4H), 4.00 (s amplio, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 3.76-3.52 (m, 6H) , 2.32-2.30 (m, 2H) , 2.21-2.17 (m, 2H) , 2.09-2.04 (m, 2H) 1.94 (s, 6H) ; RMN 13C (125.8 MHz, CDC13 149.8, 145.0, 111.3, 106.5, 95.6, 74.4, 72.5, 65.4, 64.1, 58.7, 56.5, 56.3, 33.6, 29.1, 21.1. (h) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (US, llaS, 2R) -10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -ll-hidroxi-7-metoxi-2-oxiacetil-1,2, 3, 10, 11, lla-hexahidro-5H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (9) TEMPO (0.69 g, 4.42 mmol, 0.4 eq. ) y BAIB (15.7 g, 48.7 mmol, 4.4 eq. ) se agregaron a una solución agitada de diol 8 (11.5 g, 11.1 mmol) en DCM (150 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas y se diluyó con DCM (400 ml), se lavó con NaHS03 saturado (500 ml) , NaHC03 saturado (500 ml) , salmuera (200 ml) y se secó (MgS0 ) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente hasta 99.7:0.3 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el producto 9 como un cristal amarillo claro (4.43 g, 39%): RMN XH (400 MHz, CDC13) H6) , 6.84 (s, 2H, H9) , 5.68 (d, 2H, J = 9.1 Hz, Hll) , 5.37-5.35 (m, 2H, H2), 5.18 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.32-4.21 (m, 6H, OCH2CH2CH20, Troc CH2) , 4.03 (dd, 2H, J = 13.2, 2.6 Hz, H3), 3.92 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.39-3.69 (m, 4H, H3 y Hila), 2.39-2.35 (m, 6H, OCH2CH2CH20 y Hl), 2.03 (s, 6H, CH3C02 x 2); RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 (CH3C02), 167.4 (Ccuat), 154.3 (Ccuat) , 150.5 (C^t) , 149.1 (Cc at), 127.4 (Ccuat, 124.9 (Ccuat), 114.1 (C9), 110.9 (C6) , 95.0 (Troc CC13) , 87.5 (Cll), 75.0 (Troc CH2) , 71.4 (C2), 65.5 (OCH2CH2CH20) , 58.4 (Clla), 56.1 (OCH3) , 51.1 (C3) , 35.8 (Cl), 29.1 (OCH2CH2CH20) , 21.0 (CH3C02) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1058 ( [M + Na]+, 100). (i) 1,1'" [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi ] bis [ (US, llaS,2R) -10- (2 , 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter- butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-oxiacetil-l, 2,3,10,11, 11a-hexahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (10) TBSOTf (2.70 ml, 3.10 g, 11.7 mmol, 3.0 eq.) se agregó a una solución agitada de bis-alcohol 9 (4.05 g, 3.91 mmol) y 2,6-lutidina (1.82 ml, 1.68 g, 15.6 mmol, 4.0 eq.) en DCM (50 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2.5 horas y se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con CuS04 saturado (2 x 100 ml), NaHC03 saturado (100 ml), salmuera (200 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea 99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el producto 10 como un cristal blanco (5.05 g, >100%): RMN XH (400 MHz, CDC13 H6) , 6.52 (s, 2H, H9) , 5.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hll) , 5.14 (s amplio, 2H, H2), 4.99 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.06-3.87 (m, 8H, OCH2CH2CH20, Troc CH2 y Hila), 3.71 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.48-3.43 (m, 4H, H3) , 2.21-2.11 (m, 4H, OCH2CH2CH20 y Hl) , 2.03-1.96 (m, 2H, Hl) , 1.81 (s, 6H, CH3C02 x 2), 0.63 (s, 18H, TBS CH3 X 6), 0.00 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4); RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 CH3C02) , 167.9 (Ccuat) , 153.6 (Ccuat)/ 150.4 (Ccuat), 149.2 (Ccuat) , 127.9 (C^t) , 125.5 (C^at) , 113.9 (C9), 110.7 (C6) , 95.2 (Troc CCI3) , 88.2 (Cll), 74.7 (Troc CH2), 71.7 (C2), 65.0 (OCH2CH2CH20) , 60.5 (Clla), 56.1 (OCH3) , 51.2 (C3), 36.2 (Cl) , 28.8 (OCH2CH2CH20) , 25.6 (TBS CH3) , 21.0 (CH3C02) , 17.8 (TBS Ccu t), 14.2 y 14.1 (TBS CH3) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1285 ( [M + 21]+, 100), 1265 ( [M + H]+, 75) . (j) l,l'-[[(propan-l,3-diil) dioxi] bis [ ( 11S, llaS, 2R) -10 (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-hidroxi-l, 2, 3, 10, 11, lla-hexahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [ 1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (11) Una solución de K2C03 (93 mg, 0.67 mmol, 5.0 eq. ) en H20 (2 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de acetato 10 (170 mg, 0.13 mmol) en MeOH (3 ml) . La solución incolora inicial eventualmente se volvió amarilla y se observó la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas, cuando la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) mostró el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó por evaporación giratoria y la mezcla se neutralizó cuidadosamente con HCl 1 N a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas después se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la eliminación del solvente proporcionaron el producto 11 como un cristal blanco (151 mg, 95%) RMN 1tt (400 MHz, CDC13) H6) , 6.52 (s, 2H, H9) , 5.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hll) , 5.00 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.36-4.35 (m, 2H, H2), 4.06-3.82 (m, 8H, OCH2CH2CH20, Troc CH2 y H3) , 3.61 (s, 6H, OCH3 x 2) , 3.54-3.48 (m, 2H, Hila), 3.39-3.34 (m, 2H, H3) , 2.96 y 2.95 (s, amplio x 2, 2H, OH x 2) , 2.21-2.20 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 2.19-2.08 (m, 2H, Hl), 1.90-1.74 (m, 2H, Hl) , 0.64 (s, 18H, TBS CH3 X 6) , 0.00 (s, 12H, TBS CH3 x 4) ; 13C RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 C^at) , 153.6 (C^at) , 150.3 (Ccuat), 149.1 (C0uat), 127.9 (CCUat) , 125.4 (C^at) , 113.9 (C9) , 110.7 (C6) , 95.2 (Troc CCI3) , 88.3 (Cll), 74.7 (Troc CH2) , 69.4 (C2) , 65.0 (OCH2CH2CH20) , 60.9 (Clla), 55.9 (OCH3) , 54.1 (C3), 38.8 (Cl) , 28.9 (OCH2CH2CH20) , 25.6 (TBS CH3) , 17.8 (TBS C^at) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1196 ( [M + 16]+, 100) , 1181 ( [M + H]+, 82) . (k) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (HS,llaS)-10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-oxo-l, 2, 3, 10, 11, lla- hexahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (12) Una solución de DMSO anhidro (0.82 ml, 0.90 g, 11.5 mmol, 6.0 eq. ) en DCM anhidro (20 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de cloruro de oxalilo (2.88 ml de una solución 2 M- en DCM, 5.76 mmol, 3.0 eq. ) bajo una atmósfera de nitrógeno a -60°C (N2 liquido/CHCl3) . Después de agitación a -55°C durante 1.5 horas, una solución del sustrato 11 (2.26 g, 1.92 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se agregó por goteo a la mezcla de reacción, la cual posteriormente se agitó por otras 2 horas a -45°C. Una solución de TEA (10.8 ml, 7.82 g, 71.7 mmol, 4.2 eq. ) en DCM anhidro (90 ml) se agregó por goteo a la mezcla y se agitó por 30 minutos más. La mezcla de reacción se dejó entibiar a 0°C, se lavó con HCl 1 N frió (2 x 50 ml) , H20 (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente al vacio proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (70:30 v/v hexano/EtOAc luego gradiente hasta 40:60 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar la carbinolamina 12 como un cristal blanco (1.62 g, 72%): RMN XH (400 MHz, CDC13 H6) , 6.54 (s, 2H, H9) , 5.59 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Hll) , 4.98 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2), 4.09-3.86 (m, 8H, OCH2CH2CH20, Troc CH2 y H3) , 3.75-3.66 (m, 10H, OCH3 x 2, Hila, y H3) , 2.72 (dd, 2H, J = 10.2, 19.6 Hz, Hl), 2.82 (dd, 2H, J = 2.6, 19.6 Hz, Hl) , 2.22-2.19 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.63 (s, 18H, TBS CH3 X 6), 0.00 (s x 2, 12H, TBS CH3 X 4) ; RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 207.7 (C2), 168.0 (C^a ) , 153.7 (C^at) , 150.7 (Ccuat) , 149.4 (C^t), 127.8 (Ccuat), 124.6 (C^at), 114.0 (C9) , 110.6 (Cd) , 95.1 (Troc CCI3) , 87.4 (Cll) , 74.8 (Troc CH2) , 65.0 (OCH2CH2CH20) , 58.9 (Clla) , 56.1 (OCH3) , 53.0 (C3) , 40.3 (Cl), 28.8 (OCH2CH2CH20) , 25.6 (TBS CH3) , 17.8 (TBS CCuat) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1224 ( [M + 48]+\ 100), 1210 ( [M + 34f, 60) , 1199 ( [M + Na] +, 35) , 1192 ( [M + 16] +, 40) , 1176 (M+, 18) . (1) l,l'-[ [propan-1, 3-diil) dioxi] bis [US, llaS) -10-(2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -metoxi-2-[ [trifluorometil) sulfonilo] oxi] -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrólo [2, 1-c] 1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (13) Anhidrido triflico anhidroso (3.09 ml, 5.19 g, 18.4 mmol, 22 eq.) tomado de una ampolleta recién abierta, se agregó rápidamente en una porción a una solución agitada vigorosamente de cetona 12 (0.98 g, 0.84 mmol) y piridina anhidra (1.49 ml, 1.46 g, 18.4 mmol, 22 eq. ) en DCM anhidro (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado inicial se disolvió gradualmente y la solución eventualmente se volvió de un color rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4.5 horas, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. La mezcla se vació en NaHC03 saturado frió (60 ml) y se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas posteriormente se lavaron con CuS04 saturado (2 x 125 ml) salmuera (125 ml) y se secaron en (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el triflato 13 como un cristal amarillo claro (0.74 mg, 61%) :[ ] 25 D = +46.0° (c = 0.33, CHC13) ; RMN XH (400 MHz, CDC13 H6) , 7.19 (s, 2H, H3), 6.77 (s, 2H, H9) , 5.94 (d, 2H, J = 8.9 Hzx Hll), 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.31-4.28 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.18 (d, 2H, J = 12.2 Hz, Troc CH2) , 4.15-4.13 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 3.95-3.91 (m, 8H, OCH3 x 2, Hila), 3.35 (del, 2H? J = 11.0, 16.6 Hz, Hl) , 2.84 (d, 2H, J = 16.6 Hz, Hl), 2.46-2.44 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.89 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.29 y 0.26 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4); NMR 13C (100.6 MHz, CDC13) C^at) , 153.6 (C^at) , 151.0 (C^at), 149.5 (Ccuat) , 136.0 (C^at) , 127.7 (C^at) , 123.9 (Ccuat), 121.0 (C3), 114.0 (C9) , 110.9 (C6) , 95.1 (Troc CCI3) , 86.3 (Cll) , 74.8 (Troc CH2) , 65.0 (OCH2CH2CH20) , 60.6 (Clla), 56.2 (OCH3) , 34.4 (Cl) , 28.8 (OCH2CH2CH20) , 25.6 (TBS CH3) , 17.8 (TBS CCUat) ; IR (CHC13) 3020, 2957, 2860, 1725, 1674, 1651, 1604, 1516, 1466, 1454, 1431, 1409, 1329, 1312, 1274, 1216, 1138, 1113, 1083, 1042, 1006, 900, 840, 757, 668, 646, 610 crrf1; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1461 ( [M + 21]+, 100) , 1440 (M+, 55) . (m) 1, l'-[ [ (propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (ll,SllaS)-10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -ll-(ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (p-metoxibencen) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrol [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (14) Una solución de TEA (0.20 ml, 148 mg, 1.46 mmol, 6.0 eq.) en H20 (1.5 ml) y EtOH (10 ml) se agregó a una solución de triflato 13 (350 mg, 0.24 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron ácido 4-metoxibencenborónico (96 mg, 0.63 mmol, 2.6 eq. ) y Pd(PPh3)4 (11 mg, 9 mol, 0.4 eq. ) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml), se lavó con H20 (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc gradiente hasta 50:50 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 14 como un cristal amarillo (286 mg, 85%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) 2H, H3) , 7.32-7.28 (m, 6H, H6 y H13) , 6.92 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H14), 6.81 (s, 2H, H9) , 5.93 (d, 2H? J = 8.8 Hz, Hll) , 5.24 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.34-4.29 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.20-4.11 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 4.00-3.96 (m, 8H, Hila y OCH3 x 2), 3.84 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.36 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 2.85 (d, 2H, J = 16.5 Hzi Hl), 2.48-2.45 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.93 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.30 y 0.27 (s x 2, 12H, TBS CH3 X 4); RMN 13C (100.6 MHz, CDC13 Ccuat), 161.3 (C^at) , 159.2 (Ccuat), 151.1 (Ccuat), 148.1 (Ccuat), 140.3 (C^t), 126.2 (C13), 126.0 (Ccuat), 123.2 (C^at) , 121.9 (C3), 119.3 (C^at) , 114.3 (C6), 111.9 (C14) , 111.2 (C9) , 95.2 (Troc CCI3) , 87.3 (Cll), 74.8 (Troc CH2) , 65.0 (OCH2CH2CH20) , 61.5 (Clla), 56.1 y 55.3 (OCH3) , 35.3 (Cl) , 28.8 (OCH2CH2CH20) , 25.7 (TBS CH3) , 17.9 (TBS Ccuat); MS (ES), m/z (intensidad relativa) 1357 (M+, 63), 1114 (48), 955 (59), 919 (78). (n) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS)-7-metoxi-2- (p-metoxibencen) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-5-ona] ] (ZC-207) Cd/Pd unidos al 10% (461 mg, 3.73 mmol, 20 eq. ) se agregaron a una mezcla de reacción rápidamente de 14 (253 mg, 0.19 mmol), THF (5 ml) y NH4OAc 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1.5 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo del material inicial. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente hasta 95.5 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar ZC-207 como un cristal amarillo (132 mg, 96%) : [ ] 20D = +880.0° (c = 0.22, CHC13) ; RMN 1ti (400 MHz, CDC13 Hll), 7.44 (Si 2H, H6) , 7.30 (s, 2H, H3) , 7.24 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H13) , 6.81 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H14) , 6.79 (s, 2H, H9), 4.30-4.18 (m, 6H, OCH2CH2CH20 y Hila), 3.86 (s, 6H, OCH3 x 2) , 3.74 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.48 (dd, 2H, J = 11.8, 16.2 Hz, Hl), 2.85 (d, 2H, J = 16.2 Hz, Hl), 2.38-2.32 (m, 2H, OCH2CH2CH20) ; RMN 13C (62.9 MHz, CDC13 Cll) , 161.3 (Ccuat), 159.2 (C^at) , 151.1 (Ccuat) , 148.1 (C^at) , 140.3 (Ccuat) , 126.2 (C13), 126.0 (CCUat) , 123.2 (C^at) , 121.9 (C3) , 114.3 (C14), 111.9 (C9) , 111.2 (C6) , 65.4 (OCH2CH2CH20) , 56.2 y 55.3 (OCH3) , 53.8 (Clla), 35.6 (Cl), 28.9 (OCH2CH2CH20) ; MS (ES), m/z (intensidad relativa) 741 (M+, 43) , 660 (71) . (o) sal sódica de 1, 1 ' [ [ (Propan-1, 5-diil)dioxi]bis[ (llaS) -11-sulf o-7 -metoxi- -2- (4 -me toxi fenil) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (ZC-423) Una solución de bisulfito de sodio (6.74 mg, 65 mol) en agua (1.5 ml) se agregó a una solución agitada de ZC-207 (24.01 mg, 32 mol) en diclorometano (1.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación vigorosamente durante 2 horas, después de ese tiempo las capas orgánicas y acuosa se separaron. El análisis por TLC (eluyente EtOAc) de la fase acuosa, reveló la ausencia de ZC-207 y la presencia de material de linea base con fuerte absorción uv. La capa acuosa se liofilizó para proporcionar el aducto bisulfito ZC-423 como un sólido blanco (17 mg, 55%): RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) 7.42 (s, 2H, H-3) , 7.38 (d, 4H, J = 8.72 Hz, 2'-H), 7.05 (s, 2H, H-6) , 6.92 (d, 4H, J = 8.92 Hz, 3'-H), 6.52 (s, 2H, H-9) , 5.27 (s, 2H, NH) , 4.35-4.25 (m, 2H, Hila), 4.15-4.05 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.95 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Hll), 3.77 (s, 6H, OMe), 3.72 (s, 6H, OMe), 3.55-3.45 (m, 2H, Hl), 3.30-3.15 (m, 2H, Hl) , 2.25-2.15 (m, 2H, OCH2CH2CH20) .

Ejeraplo 2 (a) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (US, llaS) 10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (naftalen-2-il) -1, 10, 11, 1la-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (17) Una solución de TEA (0.15 ml, 1.05 mmol, 6.0 eq. ) en H20 (1 ml) y EtOH (10 ml) se agregó a una solución de 13 (251 mg, 0.17 mmol) en tolueno (6 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron ácido-2 naftalenborónico (77.9 mg, 0.45 mmol, 2.6 eq. ) y Pd (PPh3)4 (8.0 mg, 7 mol 0.04 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos, cuando TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo de material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H20 (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc luego gradiente 50:50 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 17 como un cristal amarillo (191 mg, 81%): RMN XH (400 MHz, CDC13) -7.29 (m, 6H, Harom) , 7.61-7.58 (m, 6H, Harom) , 7.52-7.42 (m, 4H, H3 y Harom) , 7.30 (s, 2H, H6) , 6.81 (Si 2H, H9) , 5.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hll) , 5.24 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.35-4.30 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.20-4.13 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 4.08-4.00 (m, 2H, Hila), 3.97 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.50 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 2.98 (d, 2H, J = 16.5 Hz, Hl) , 2.50-2.48 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.94 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.30 y 0.28 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4). (b) l,l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS)-7-metoxi-2- (naftalen-2-il) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (18) Cd/Pb unidos al 10% (455 mg, 3.71 mmol, 26 eq. ) se agregaron a una mezcla con agitación rápidamente de 17 (190 mg, 0.14 mmol), THF (3.2 ml) y NH4OAc 1 N (3.2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6.5 horas, cuando la TLC mostró el consumo incompleto del material inicial y la formación de productos secundarios. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y MeOH. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se diluyó con H20 (25 ml) y CDM (25 ml) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99:1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente 98:2 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el 18 como un cristal amarillo (38 mg, 36%): RMN XH (400 MHz, CDC13 7.85 (d, 2H, J = 3.9 Hz, Hll) , 7.77-7.65 (m, 6H, Harom) , 7.59-7.50 (m, 6H, H3 y Harom) , 7.47 (s, 2H, H6) , 7.44- 7.33 (m, 4H, Harom) , 6-82 (s, 2H, H9) , 4.42-4.32 (m, 2H, Hila) , 4.31-4.14 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.89 (s, 6H, OCH3 x 2) , 3.69-3.56 (m, 2H, Hl) , 3.50-3.37 (m, 2HX Hl) , 2.45-2.29 (m, 2H, OCH2CH2CH20) . (c) , sal sódica de 1, 1 ' - [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS) -11-sulfo-7-metoxi-2- (naftalen-2-il) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (19) Una solución de bisulfito de sodio (6.67 mg, 0.064 mmol, 2.0 eq. ) en H20 (1.5 ml) se agregó a un compuesto 18 (25 mg, 0.032 mmol) en DCM anhidro (1.5 ml).

La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas.

La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y H20 (5 ml) . La capa acuosa se separó (sin agitar el embudo separador) y se secó bajo el liofilizador para proporcionar el 19 como un sólido blanco de peso ligero (7 mg, 22%) : RMN 1H (400 MHz, DMSO) 7.78-7.72 (m, 8H, Harom) , 7.68 (s, 2H, H3), 7.59-7.27 (m, 6H, Harom) , 6.92 (s, 2H, H6) , 6.41 (s, 2H, H9), 5.21 (d, 2H, J = 5.2 Hz, NH) , 4.38-4.31 (m, 2H, Hila) , 4.12-3.96 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.87 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Hll), 3.70 (s, 3H, OCH3) , 3.61 (s, 3H, OCH3) , 3.40-3.12 (m, 4H? Hl), 2.28-2.22 (m, 2H, OCH2CH2CH20) . Ejemplo 3 (a), 1, l'-[ [ (Propan-1,3-diil)dioxi]bis[(HS,llaS)-10-(2,2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (20) Una solución de TEA (0.11 ml, 0.82 mmol, 6.0 eq.) en H20 (0.8 ml) y EtOH (5 ml) se agregó a una solución de 13 (197 mg, 0.14 mmol) en tolueno (5 ml) . A esta mezcla se agregaron ácido tiofen-2-borónico (45.5 mg, 0.36 mmol, 2.6 eq.) y Pd (PPh3)4 (6.3 mg, 5 mol, 0.04 eq. ) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H20 (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 20 como un cristal amarillo (168 mg, 94%): RMN 1H (400 MHz, CDC13) 7.32 (s, 2H, H3) , 7.26 (s, 2H, H6) , 7.24-7.19 (m, 2H, Harom) , 7.04-6.79 (m, 2H, Harom) , 6.94-6.88 (m, 2H, Har0m) , 6.78 (s, 2H, H9), 5.92 (d, 2H, J = 8.9 Hz, Hll) , 5.24 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.36-4.25 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.19-4.08 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 4.02-3.87 (m, 8H, Hila y OCH3 x 2), 3.37 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 2.85 (d, 2H, J = 16.5 Hz, Hl), 2.52-2.37 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.91 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.28 y 0.25 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4). (b) 1,1'- [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bisf (llaS)-7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (21) Cd/Pb unidos al 10% (288 mg, 2.35 mmol, 20 eq.) se agregaron a una mezcla con agitación rápidamente de 20 (154 mg, 0.12 mmol), THF (3 ml) y NH4OAc 1 N (3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo del material inicial. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron (MgS0 ) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99:1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente 98:2 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el 21 como un cristal amarillo (59 mg, 72%) : RMN XH (400 MHz, CDC13 2H, J = 4.0 Hz, Hll), 7.51 (s, 2H, H6) , 7.36 (s, 2H, H3) , 7.22 (d, 2H, J = 5.2 Hz, Harom) , 7.02 (d, 2H, J = 3.6, 5.0 Hz, Harom) , 6.98 (d, 2H, J = 3.4 Hz, Harom) , 6.88 (s, 2H, H9) , 4.43-4.23 (m, 6H, Hila y OCH2CH2CH20) , 3.94 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.59 (ddd, 2H, J = 2.0, 11.5, 16.0 Hz, Hl) , 2.85 (ddd, 2H, J = 1.5, 5.2, 16.0 Hz, Hl), 2.49-2.40 (m, 2H, OCH2CH2CH20) . (c) , sal sódica de 1, 1 ' - [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS) -11-sulfo-7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5-ona]] (22) Una solución de bisulfito de sodio (16.5 mg, 0.159 mmol, 2.0 eq. ) en H20 (3.5 ml) se agregó a una solución del compuesto 21 (55.0 mg, 0.079 mmol) en DCM (3.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas. La TLC (EtOAc) reveló el consumo completo del material inicial y una mancha de producto en la linea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H20. La capa acuosa se separó (sin agitar el embudo separador) y se secó bajo el liofilizador para proporcionar el 22 como un sólido amarillo de peso ligero (53.9 mg, 75%): RMN ?H (400 MHz, DMSO) J = 1.5, 4.7 Hz, Harom) , 7.33-7.30 (m, 6H, Harom) , 6.53 (s, 2H, H9) , 5.30 (d, 2H, J = 3.8 Hz, NH) , 4.35-4.29 (m, 2H, Hila), 4.12-4.06 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.95 (d, 2H, J = 10.3 Hz, Hll) , 3.72 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.53-3.19 (m, 4H, Hl) , 2.23-2.21 (m, 2H, OCH2CH2CH20) .

Ejemplo 4 (a) l,l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (US, llaS) -10- (2,2,2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butil-dimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (quinolin-6-il) -1, 10,11, 11a-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (23) Una solución de TEA (0.12 ml, 0.84 mmol, 6.0 eq. ) en H20 (0.8 ml) y EtOH (5 ml) se agregó a una solución de triflato 13 (202 mg, 0.14 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron 6- (4,4,5, 5-tetrametilo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -quinolina (93.0 mg, 0.36 mmol, 2.6 eq. ) y Pd(PPh3)4 (6.5 mg, 6 0.4 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo de material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con H20 (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó ((MgS04). La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc luego gradiente 50:50 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 23 como un cristal amarillo (126 mg, 64%): RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8.88 (dd, 2H, J = 1.6, 4.2 Hz, Harom) , 8.14 (d, 2H, J = 7.6 Hzi Harom) , 8.07 (d, 2H? J = 9.0 Hz, Harom) , 7.85 (dd, 2H, J = 1.8, 8.9 Hz, Harom) , 7.66 (s, 2H, H3), 7.55 (d, 2H, J = 1.8 Hz, Harom) , 7.41 (dd, 2H, J = 4.3, 8.3 Hz, Harom) , 7.31 (s, 2H, H6) , 6.82 (s, 2H, H9) , 5.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hll) , 5.25 (d, 2H, J = 12.1 Hz, Troc CH2) , 4.34-4.31 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.21-4.15 (m, 4H? Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 4.09-4.03 (m, 2H Hila), 3.97 (s, 6H, OCH3 x 2) , 3.48 (ddd, 2H, J = 1.6, 10.4, 16.1 Hzi Hl) , 2.98 (dd, 2H, J = 2.4, 16.1 Hz, Hl) , 2.50-2.47 (m, 2H, OCH2CH2CH20) i 0.95 (s, 18H? TBS CH3 x 6), 0.32 y 0.28 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4) . (b) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS) -7-metoxi --2- (quinolin-6-il) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-5-ona] ] (24) Cd/Pb unidos al 10% (516 mg, 4.21 mmol, 25 eq. ) se agregaron a una mezcla con agitación rápidamente de 23 (234 mg, 0.17 mmol), THF (5 ml) y NH4OAc 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo del material inicial y la formación de una pequeña cantidad de productos secundarios. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y una gran cantidad de MeOH. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se diluyó con H20 (35 ml) y CHC13 (35 ml) . La capa acuosa se extrajo con CHC13 (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.5:0.5 v/v CHCl3/MeOH igual gradiente 96:4 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el 24 como un cristal amarillo (44 mg, 33%): RMN XH (400 MHz, CDC13) 2H, J = 1.6, 4.2 Hz, Harom) , 8.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Harom) , 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Harom) , 7.88 (d, 2H, J = 3.9 Hz, Hll), 7.82 (dd, 2H, J = 1.8, 8.9 Hz, Harom) , 7.24 (s, 2H, H3), 7.59 (s, 2H, Harom) , 7.52 (s, 2H, H6) , 7.48 (dd, 2H, J = 4.3, 8.3 Hz, Harom) , 6.88 (s, 2H, H9) , 4.48-4.42 (m, 2H, Hila), 4.39-4.28 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.94 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.76-3.63 (m, 2H, Hl) , 3.09-2.98 (m, 2H, Hl) , 2.46-2.43 (m, 2H, OCH2CH2CH20) .

Ejemplo 5 (a) 1, l'-[ [propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (US, llaS)-10-2,2,2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (3-metoxibencen) - 1,10,11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin- 5-ona]] (25) Una solución de TEA (0.071 ml, 0.51 mmol, 6.0 eq. ) en H20 (0.6 ml) y EtOH (3.5 ml) se agregó a una solución de triflato 13 (122 mg, 0.085 mmol) en tolueno (3.5 ml) temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron ácido 3-metoxifenolborónico (33.5 mg, 0.22 mmol, 2.6 eq. ) y Pd(PPh3) (3.9 mg, 3.4 mol, 0.04 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H20 (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc luego gradiente 60:40 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 25 como un cristal amarillo (66 mg, 57%): RMN XH (400 MHz, CDC13 H3), 7.05-7.00 (m, 4H, H6 y Harom) , 6.70 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Harom) , 6.64 (s, 2H, Harom) , 6.67-6.64 (m, 4H, Harom y H9) , 5.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hll), 4.98 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.08-4.02 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 3.92-3.84 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 3.74-3.66 (m, 8H, Hila y OCH3 x 2) , 3.68 (s, 6H, OCH3 x 2) , 3.10 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 2.60 (d, 2H, J = 16.5 Hz, Hl) , 2.22-2.19 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.68 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.02 y 0.00 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4) . (b) 1, l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi ] bis [ (llaS)-7-metoxi-2- (3-metoxibencen) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (26) Cd/Pb unidos al 10% (269 mg, 2.20 mmol, 25 eq.) se agregó a una mezcla con agitación rápidamente de 25 (119 mg, 0.088 mmol), THF (3 ml) y NH4OAc 1 N (3 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3.5 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo del material inicial. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y MeOH. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se diluyó con H20 (20 ml) y DCM (20 ml) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H20 (50 ml) y salmuera (50 ml) y secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente 98:2 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el 26 como un cristal amarillo (35 mg, 54%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) J = 3.9 Hz, Hll), 7.44 (s, 2H, H3), 7.42 (s, 2H, H6) , 7.21-7.16 (m, 2H, Harom) , 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Harom) , 6.84- 6.83 (m, 2H, Harom) , 6.80 (s, 2H, H9) , 4.33-4.17 (m, 6H, OCH2CH2CH20 y Hila), 3.86 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.75 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.44 (dd, 2H, J = 11.8, 16.2 Hz, Hl) , 3.30 (d, 2H, J = 16.2 Hz, Hl), 2.39-2.33 (m, 2H, OCH2CH2CH20) . (c) sal sódica de 1, 1 ' - [ [ ( Propan-1, 3-diil)dioxi]bis[ (llaS) -ll-sulfo-7-metoxi-2- (3-metoxibencen) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [ 1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (27) Una solución de bisulfito de sodio (7.6 mg, 0.073 mmol, 2.0 eq. ) en H20 (1.7 ml) se agregó a una solución del compuesto 26 (27.0 mg, 0.036 mmol) en DCM (1.7 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas. (TLC (EtOAc) reveló el consumo completo del material inicial y una mancha de producto en la linea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y H20 (5 ml) . La capa acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar el 27 como un sólido blanco de peso ligero (12.1 mg, 35%): RMN XH (400 MHz, DMSO) H3), 7.27-7.23 (m, 2H, Harom) , 7.08-6.99 (m, 6H, Harom y H6) , 6.81-6.78 (m, 2H? Harom), 6-54 (s, 2H, H9), 5.30 (s, 2H, NH) , 4.37-4.30 (m, 2H, Hila), 4.17-4.08 (m, 4H? OCH2CH2CH20) , 3.84 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Hll), 3.78 (s, 6H? OCH3 x 2), 3.62 (s, 6H? OCH3 x 2), 3.52-3.20 (m, 4HX Hl) , 2.26-2.20 (m, 2HX OCH2CH2CH20) .

Ejemplo 6 (a) 1, l'-[ [ ( Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (US, llaS)-10- (2,2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- ( ter-butildimetil-sililoxi) -7-metoxi-2- (3, 4-metilendioxifenil) -1,10,11, 11a-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [ 1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (28) Una solución de TEA (0.066 ml, 0.47 mmol, 6.0 eq.) en H20 (0.6 ml) y EtOH (3.5 ml) se agregó a una solución de triflato 13 (122 mg, 0.085 mmol) en tolueno (3.5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron ácido 3, 4-metilendioxifenilborónico (34.2 mg, 0.21 mmol, 2.6 eq.) y Pd (PPh3)4 (3.6 mg, 3.2 mol, 0.04 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) , se lavó con H20 (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc luego gradiente 65:35 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 28 como un cristal amarillo RMN XH (400 MHz, CDC13) i H6) , 7.26 (s, 2H, H3), 6.89 (s, 2H, H9) , 6.78-6.76 (m, 4H? Harom) , 5.98 (s, 2H, OCH20) , 5.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hll) , 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.32-4.27 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.18-4.09 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 3.97-3.91 (m, 8H, Hila y OCH3 x 2), 3.30 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 2.76 (d, 2H, J = 16.6 Hz, Hl) , 2.46-2.44 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.88 (s, 18H, TBS CH3 x 6), 0.28 y 0.25 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4) . (b) 1, l'-[ [ (Propan-l,3-diil)dioxi]bis[ (11 aS)-7-metoxi-2- (3, 4-metilendioxfenil) -1, lla-dihidro-5H-pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (29) Cd/Pb unidos al 10% (307 mg, 2.51 mmol, 25 eq. ) se agregaron a una mezcla en agitación rápidamente de 28 (139 mg, 0.101 mmol), THF (3.5 ml) y NH4OAc 1 N (3.5 ml ) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo de material inicial y la formación de una pequeña cantidad de producto secundario. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y MeOH. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se diluyó con H20 (25 ml) y DCM (25 ml) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H20 (80 ml) y salmuera (80ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente 98:2 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el 26 como un cristal amarillo ( 30 mg, 39%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) J = 3.9 Hz, Hll), 7.60 (s, 2H, H6), 7.36 (s, 2H, H3), 6.91 (d, 2H, J = 0.9 Hz, Harom), 6.86 (s, 2H,), 6.82-6.78 (m, 4H? H9 y Harom) , 5.97 (s, 2H, OCH20) , 4.36-4.25 (m, 6H, Hila y OCH2CH2CH20) , 3.93 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.52 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, Hl) , 3.33 (d, 2H, J= 16.6 Hz, Hl) , 2.46-2.40 (m, 2H, OCH2CH2CH20) . (c) sal sódica de 1, 1' - [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS) -11-sulf o-7-metoxi-2- (3, 4-metilendioxifenil) -1,10,11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-5-ona] ] (30) Una solución de bisulfito de sodio (2.2 mg, 0.021 mmol, 2.0 eq) en H20 (0.5 ml) se agregó a una solución del compuesto 29 (8.1 mg, 0.0105 mmol) en DCM (0.05 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas. La TLC (EtOAc) reveló el consumo completo del material inicial y una mancha de producto de la linea base. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1.5 ml) y H2= (1.5 ml) . La capa acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar el 30 como un sólido blanco de peso ligero (3.5 mg, 34%): RMN 1H (400 MHz, DMSO) H3) , 6.98 (s X 2, 2H, H6) , 7.06-6.78 (m, 6H? Harom) , 6.51 (s X 2, 2H, H9) , 5.27 (s, 2H, NH) , 4.32-4.26 (m, 2H? Hila), 4.17-4.07 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.93 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Hll) , 3.72 (s, 6H, OCH3 X 2), 3.50-3.20 (m, 4H, Hl) , 2.27-2.20 (m, 2H, OCH2CH2CH20) .

Ejemplo 7 (a) l,l'-[ [Propan-1, 3-diil) dioxi ] bis [ (HS,llaS)-10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (4-fluorobencen) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrol [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona] ] (31) .

Una solución de TEA (0.072 ml, 0.52 mmol, 6.0 eq.) en H20 (0.6 ml) y EtOH (3.5 ml) se agregó a una solución de triflato 13 (125 mg, 0.086 mmol) en tolueno (3.5 ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron un ácido 4-flurobencenborónico (31.6 mg, 0.22 mmol, 2.6 eq. ) y Pd (PPh3) (4.0 mg, 3.4 mol, 0.04 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos, cuando la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H20 (10 ml) , salmuera (10 ml ) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v hexano/EtOAc luego gradiente 65:35 v/v hexano/EtOAc) para proporcionar el 31 como un cristal amarillo (82 mg, 71%) : RMN 1H (400 MHz, CDC13) i 2H, H3), 7.42 (dd, 4H, J = 5.2, 8.7 Hz, Harom) , 7.28 (s, 2H, H6), 7.06 (dd, 4HX J = 8.7 Hz, Har?m) , 6.70 (s, 2H, H9) , 5.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hll) , 5.22 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2) , 4.32-4.29 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 4.19-4.10 (m, 4H, Troc CH2 y OCH2CH2CH20) , 4.00-3.92 (m, 8H, Hila y OCH3 x 2), 3.33 (dd, 2H, J = 10.8, 16.5 Hz, Hl) , 2.84 (d, 2H, J = 16.5 Hz, Hl), 2.49-2.44 (m, 2H, OCH2CH2CH20) , 0.92 (s, 18H, TBS CH3 x 6) , 0.30 y 0.27 (s x 2, 12H, TBS CH3 x 4) . (b) l,l'-[ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS)-7-metoxi-2- (4-fluorobencen) -1, lla-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [ 1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (32) Cd/Pb unidos al 10% (342 mg, 2.80 mmol, 25 eq.) se agregó a una mezcla con agitación rápidamente de 31 (149 mg, 0.112 mmol). THF (4.5 ml) y NH4OAc 1 N (4.5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas, cuando la TLC mostró el consumo completo del material inicial. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con H20 y MeOH. El solvente en exceso se eliminó y el residuo se diluyó con H20 (30 ml) y DCM (30 ml) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H20 (80 ml) y salmuera (80 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (99.9:0.1 v/v CHCl3/MeOH luego gradiente 98:2 v/v CHCl3MeOH) para proporcionar el 32 como un cristal amarillo (60 mg, 75%): RMN XH (400 MHz, CDC13 J = 3.9 Hz, Hll 7.51 (s, 2H, H6) , 7.43 (s, 2H, H3) , 7.34 (dd, 4H, J = 5.3, 8.6 Hz, Harom) , 7.06 (dd, 4H, J = 8.7 Hz, Harom) , 6.87 (s, 2H, H9), 4.41-4.25 (m, 6H, Hila y OCH2CH2CH20) , 3.93 (s, 3H, OCH3 x 2), 3.55 (dd, 2H, J = 10.8, 16.5 Hzi Hl), 3.37 (d, 2H, J = 16.5 Hz, Hl), 2.46-2.42 (m, 2H? OCH2CH2CH20) . (c) sal sódica de 1, 1 ' - [ [ (Propan-1, 3-diil) dioxi] bis [ (llaS) -11-sulfo-7-metoxi-2- (4-fluorobencen) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (33) Una solución de bisulfito de sodio (13.9 mg, 0.134 mmol, 2.0 eq. ) en H20 (3 ml) se agregó a una solución del compuesto 32 (48.0 mg, 0.067 mmol) en DCM (3 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas. El TLC (EtOAc) reveló el consumo completo del material inicial y una mancha de producto en la linea base. La mezcla de reacción se diluyó con CDM (8 ml) y H20 (ml) . La capa acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar el 33 como un sólido blanco de peso ligero (35.5 mg, 58%) : RMN J = 5.3, 8.6 Hz, Harom), 7.17 (dd, 4H, J = 8.7 Hz, Harom) , 7.07 (s, 2H, H6) , 6.53 (s, 2H, H9) , 5.28 (s, 2H, NH) , 4.36-4.30 (m, 2H, M Hila), 4.17-4.09 (m, 4H, OCH2CH2CH20) , 3.95 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Hll), 3.73 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.53-3.22 (m, 4H, Hl), 2.27-2.19 (m, 2H, OCH2CH2CH20) .

Ejemplo 8 (a) l,l'-[ [ (Pentan-l,5-diil) dioxi] bis [ (2S,4R)-(5-metoxi-2-nitro-l, 4-fenilen) carbonil] ]bis [2- (ter-butildimetilsililoximetil) -4-hidroxiacetilpirrolidina] (36) HO "OC 34 3B Se agregó una cantidad catalítica de DMF (2 gotas) a una solución agitada del ácido nitro 34 (15.0 g, 30.4 mmol) y cloruro de oxalilo (13.5 ml, 19.3 g, 152 mmol) en THF anhidro (300 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente y el solvente se eliminó por evaporación al vacio. El residuo resultante se redisolvió en THF anhidro (225 ml) y la solución de cloruro ácido se agregó por goteo a una mezcla de reacción de la amina 35 (20.7 g, 76.0 mmol) y TEA (84 ml, 61.52 g, 608 mmol) en THF (150 ml) a 0°C (hielo/acetona) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó entibiar a la temperatura ambiente y se agitó por 16 horas más. El THF en exceso se eliminó por evaporación giratoria y el residuo resultante se dividió entre H20 (400 ml) y EtOAc (400 ml) . Las capas se dejaron separar y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 130 ml) . Las capas orgánicas combinadas posteriormente se lavaron con NH4C1 saturado (200 ml), NaHC03 saturado (200 ml) , salmuera (200 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente dieron el producto crudo como un aceite de color oscuro. La purificación por cromatografia instantánea (elución en gradiente: 60:40 v/v hexano/EtOAc hasta 40:60 v/v Hexano/EtOAc) aisló la amida pura 36 como un cristal de color amarillo claro (23.56 g, 77%): RMN 1H (400 MHz, CDC13) (rotámeros) 5.21-5.17 (m, 2H) , 4.57- 4.53 (m, 2H) , 4.21-4.08 (m, 6H) , 3.91 (s, 6H) , 3.76-3.72 (m, 2H) , 3.46 (dd, 2H, J = 11.8, 4.6 Hz), 3.21 (d, 2H, J = 11.9 Hz) , 2.44-2.37 (m, 2H) , 2.24-2.18 (m, 2H) , 2.03-1.94 (m, 10H) , 1.75-1.67 (m, 2H) , 0.91-0.84 (m, 18H) , 0.11- -0.05 (m, 12H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13 108.3, 72.9, 69.3, 62.6, 57.4, 56.5, 54.8, 33.0, 28.5, 25.8, 22.5, 21.0, 18.2, -5.4 y -5.5; LC/MS 2.93 min. (ES+) m/z (intensidad relativa) 1006 ( [M + H]+, 100). (b) l,l'-[ [ (Pentan-l,5-diil)dioxi]bis[ (2S, 4R) -(5-metoxi—2-amino-1, 4-fenilen) carbonil] ] bis [2- (ter-butildimetilsililoximetil) -4-hidroxiacetilpirrolidina] (37) Una suspensión de Pd-C al 10% (550 mg) en EtOAc (20 ml) se agregó a una solución del compuesto nitro 36 (5.5 g, 5.47 mmol) en EtOAc (73 ml) . La mezcla se sometió a hidrogenación utilizando un aparato Parr a 2.1 kg/cm2 (30 psi) por un total de 24 horas. La mezcla se desgasificó y se analizó por TLC (EtOAc) , en donde se observó el consumo completo del material inicial. El catalizador se eliminó por filtración al vacio a través de papel filtro GF/F Whatman y el filtrado se evaporó para proporcionar la anilina 37 como una espuma de color gris (5. 17 g, 100%) : RMN 1ti (400 MHz, CDC13) 6.71 (s, 2H) , 6.22 (s, 2H) , 5.25-5.23 (m, 2H) , 4.58-4.30 (m, 6H) , 4.14-4.05 (m, 2H) , 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.79-3.73 (m, 8H) , 3.69-3.54 (m, 4H) , 2.40-2.33 (m, 2H) , 2.16-2.08 (m, 2H) , 2.00 (s, 6H) , 1.94-1.87 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 2H)? 0.89 (s, 18H) , 0.05 y 0.04 (s x 2, 12H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 170.6, 170.0, 151.5, 141.7, 141.2, 113.1, 111.0, 102.0, 73.5, 68.5, 62.6, 57.0, 56.2, 32.9, 28.7, 25.6, 22.6, 21.1, 18.1, -5.1 y -5.4; LC/MS 2.78 min (ES+) m/z (intensidad relativa) 946 ( [M + H]+, 52), 672 (30), 399 (20), 274 (65), 166 (20). (c) 1, 1' [ [Pentan-l,5-diil) dioxi] bis [ (2S,4R)-[5-metoxi-1, -fenilen-2- (2,2, 2-tricloroetoxicabonilamino) ] -carbonil] ] bis [2- (ter-butildimetilsililoximetil) -4-hidroxiacetilpirrolidina) (38) Una solución de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (2.63 ml, 4.055 g, 19.1 mmol) en DCM anhidro (45 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de amina 37 (8.21 g, 8.70 mmol) y piridina anhidra (2.81 ml 2.75 g, 34.8 mmol) en DCM anhidro (120 ml) a -10°C (N2liquido/etanodiol) . Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la TLC (50:50 v/v Hexano/EtOAc) reveló el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se lavó con NH4C1 saturado ( 2 x 70 ml) CuS04 saturado (70 ml), H20 (70 ml), salmuera (70 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente produjeron el Troc-carbamato 38 como una espuma amarilla (11.25 g, 99%): RMN XH (400 MHz, CDC13) 9.48 (s amplio, 1 H) , 7.85 (s, 2H) , 6.79 (s, 2H) , 5.28-5.24 (m, 2H) , 4.86- 4.76 (m, 4H) , 4.70-4.53 (m, 2H) i 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 4.14-4.10 (m, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 3.76 (dd, 2H, J = 12.2, 3.8 Hz), 3.69-3.62 (m, 4H) , 2.44-2.37 (m, 2H) , 2.16 (dd, 2H, J = 14.1, 8.1 Hz), 2.10-1.92 (m, 10H) , 1.72-1.65 (m, 2H), 0.90 (s, 18H) , 0.06 y 0.04 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) 170.5, 169.3, 152.0, 151.1, 144.2, 132.4, 114.4, 111.8, 105.2, 95.3, 74.4, 73.4, 68.7, 62.3, 57.3, 57.2, 56.5, 32.6, 28.7, 25.8, 22.6, 21.1, 18.1, -5.4 y -5.5; LC/MS 3.23 min. (ES+/ES-) m/z (M+, no se observó), 472 (30), 416 (15), 302 (85), 274 (60), 198 (20), 170 (100), 142 (50), 110 (80). (d) l,l'-[ [ (Pentan-l,5-diil) dioxi ] bis [ (2S,4R)-[5-metoxi-1, 4-fenilen-2- (2,2, 2-tricloroetoxicarbonilamino) ] -carbonil] ] is (2-hidroximetil-4-hidroxiacetilprrolidina) (39) Ácido acético glacial (90 ml) se agregó a una solución agitada de 38 (5.06 g, 3.91 mmol) en H20 (30 ml) y THF (30 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, en ese punto la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) reveló la terminación de la reacción. La solución acida se agregó por goteo a una solución agitada de NaHC03 (132 g) en H20 (1.3 L) a 0°C (hielo/acetona) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (200 ml), salmuera (200 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente al vacio proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por 1 cromatografia en columna instantánea (98:2 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el bis-alcohol 39 como un cristal blanco (4.04 g, 97%): RMN 1H (400 MHz, CDC13 s amplio, 2H) , 7.66 (s, 2H), 6.79 (s, 2H) , 5.23-5.20 (m, 2H) , 4.84 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.77 (d, 2H? J = 12.0 Hz) , 4.63-4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 4.08-4.01 (m, 2H) , 3.82 (s, 6H) , 3.75 (dd, 2H, J = 12.6, 3.7 Hz) , 3.70-3.58 (m, 4H) , 2.26 (dd, 2H, J = 14.1, 7.6 Hz) , 2.15-2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 6H) , 1.98-1.92 (m, 4H) , 1.74-1.65 (m, 2H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) , 150.9, 144.8, 131.0, 115.6, 111.3, 105.7, 95.3, 74.3, 72.5, 68.7, 64.3, 58.8, 56.6, 56.5, 33.6, 28.5, 22.6. 21.1. (e) 1, 1' - [ [ (Pentan-1, 5-diil) dioxi] bis- [ (US, llaS,2R) -10- (2, 2, 2 -tricloroetoxicarbonil) -11-hidroxi-7-metoxi-2-hidroxiacetil-l, 2,3,10,11, lla-hexahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona] ] (40) TEMPO (234 mg, 1.50 mmol) y BAIB (5.31 g, 16.5 mmol) se agregaron a una solución agitada de bis-alcohol 39 (4.0 g, 3.75 mmol) en DCM (140 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, en ese punto la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) reveló la conversión del material inicial en producto. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con NaHS03 acuoso saturado (2 x 30 ml) , NaHC03 (2 x 30 ml) , salmuera (30 ml) y se secó (MgS0 ) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (elución en gradiente: CHC13 a 99:5:0.5 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar el producto ciclizado 40 como un cristal de color amarillo claro (1.99 g, 50% RMN 1H (400 MHz, CDC13 7.27 (s, 2H), 6.78 (s, 2H) , 5.68 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 5.41-5.35 (m, 2H) , 5.24 (d, 2H, J = 12.0 Hz) , 4.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.14-3.97 (m, 6H) , 3.93 (s, 6H) , 3.77-3.69 (m, 4H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.05 (s, 6H) , 2.03-1.87 (m, 4H)? 1.70-1.62 (m, 2H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13 154.4, 150.6, 149.0, 127.3, 124.5, 113.7, 110.8, 95.0, 87.5, 75.0, 71.4, 68.8, 58.3, 56.2, 51.1, 35.8, 28.5, 22.4, 21.0. (f) l,l'-[ [ (Pentan-l,5-diil)dioxi]bis[ (HS,llaS, 2R) -10- (2,2,2-cloroetoxicarbonil)-ll-(ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-hidroxiacetil-l, 2, 3, 10, 11,11 a-hexahidro-5H- pirrolo[2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona]] (41) TBSOTf (1.27 ml, 1.47 g, 5.54 mmol) se agregó a una solución agitada de bis-alcohol 40 (1.96 g, 1.85 mmol) y 2,6-lutidina (0.86 ml, 0.79 g, 7.39 mmol) en DCM anhidro (40 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de N2 por 5 horas, después de ese tiempo la TLC (EtOAc) reveló el consumo del material inicial. Después de la dilución con DCM (50 ml), la mezcla orgánica se lavó con CuS04 saturado (30 ml), NaHC03 saturado (30 ml) salmuera (50 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente al vacio proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (40:60 v/v Hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 41 como un cristal blanco (1.31 g, 55% RMN XH (400 MHz, CDC13 5.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.37 (s, amplio 2H) , 5.24 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 4.17 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 4.14-3.96 (m, 6H) , 3.93 (s, 6H)? 3.75-3.66 (m, 4H) , 2.40-2.33 (m, 2H) , 2.28-2.18 (m, 2H), 2.04 (s, 6H) i 1.98- 1.90 (m, 4H) , 1.69-1.62 (m, 2H)? 0.86 (s, 18H) i 0.23 y 0.22 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13 127.9, 125.3, 113.9, 110.7, 95.2, 88.2, 74.7, 71.7, 68.7, 60.5, 56.2, 51.2, 36.3, 28.7, 25.6, 22.7, 21.1, 17.8, -4.2 y -5.2. (g) 1, l'-[ [ (Pentan-1, 5-diil) dioxi ]bis- [ (US, llaS,2R) -10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-hidroxi-1, 2, 3, 10, 11, 11a-hexahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [ 1, 4 ] benzodiazepin-5-ona] ] (42) Una solución de K2C03 (685 mg, 4.96 mmol) en H20 (15 ml) se agregó a una solución agitada del compuesto acetato 41 (1.28 g, 0.99 mmol) en MeOH (15 ml). La solución incolora inicial eventualmente se volvió amarilla y se observó la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, en ese punto la TLC (EtOAc) reveló la conversión completa del material inicial en producto. El solvente en exceso se eliminó por evaporación giratoria y la mezcla se neutralizó cuidadosamente con HCl N 1 a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (5 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas después se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración seguida por la eliminación del solvente por evaporación al vacio proporcionaron el producto 42 como un sólido blanco (982 mg, 82% RMN XH (400 MHz, CDC13 i J = 9.0 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.58-4.56 (m, 2H) , 4.18 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.11-3.95 (m, 6H) , 3.85 (s, 6H) , 3.75-3.69 (m, 2H) , 3.59 (dd, 2H, J = 12.7, 4.2 Hz), 2.55 (s amplio, 2H) , 2.38-2.25 (m, 2H) , 2.14- 2.03 (m, 2H) , 1.97-1.85 (m, 4H) , 1.74-1.62 (m, 2H) , 0.86 (s, 18H?) , 0.22 y 0.21 (s x 2, 12H); RMN 13C (100 MHz, CDC13 150.6, 149.1, 127.9, 125.3, 114.0, 110.8, 95.3, 88.3, 74.7, 69.5, 68.8, 60.8, 56.0, 54.0, 38.8, 28.8, 25.6, 22.7, 17.8, -4.2 y -5.2. (h) 1, l'-[ [ (Pentan-1, 5-diil ) dioxi] bis [ (US, llaS)-10-(2,2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2-oxo-l, 2, 3, 10, 11, 11a-hexahidro-5H-pirrolo [2, 2-c] [benzodiazepin-5-ona] ] (43) Una solución de DMSO anhidro (0.34 ml, 0.37 g, 4.78 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se agregó por goteo en un periodo de 5 minutos a una solución agitada de cloruro de oxalilo (1.20 ml) de una solución 2 M en DCM, 2.39 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a -60°C (N2 liquido/CHCl3) .

Después de agitar a -55 °C durante 15 minutos, una suspensión del sustrato 42 (962 mg, 0.80 mmol) en DCM anhidro (8 ml) se agregó por goteo en un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción. Después de agitar por 1 hora más a -55°C, una solución de TEA (1.56 ml, 1.13 g, 11.2 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se agregó por goteo en un periodo de 15 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó entibiar y luego se diluyó con DCM (50 ml) . La solución orgánica se lavó con HCl 1 N frió (20 ml), H20 (20 ml) , salmuera (30 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente al vacio proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (50:50 v/v Hexano/EtOAc) para proporcionar la bis-cetona 43 como una espuma (550 mg, 57%) : RMN XH (400 MHz, CDC13 2H) , 6.76 (s, 2H) , 5.82 (d, 2H7 J = 9.3 Hz) , 5.22 (d, 2H? J = 12.0 Hz), 4.32 (d, 2H? J = 20.4 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.17-4.08 (m, 4H) , 4.03-3.89 (m, 10H) , 2.96 (dd, 2H, J = 19.6, 10.2 Hz), 2.56 (dd, 2H, J = 19.6, 2.8 Hz), 1.99-1.92 (m, 4H) , 1.72-1.64 (m, 2H) , 0.86 (s, 18H) , 0.24 y 0.23 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13 153.8, 151.0, 149.5, 127.9, 124.4, 114.1, 110.8, 95.2, 87.5, 74.8, 68.8, 58.9, 56.2, 52.9, 40.4, 28.7, 25.6, 22.8 17.8, -4.12 y -5.31. (i) l,l'-[ [ (Pentan-l,5-diil) dioxi] bis [ (HS,llaS)-10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi-1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrólo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (44) Anhidrido triflico anhidroso tomado de una ampolleta recién abierta (1.61 ml, 2.71 g, 9.60 mmol) se agregó rápidamente en una porción a una solución agitada vigorosamente de cetona 43 (525 mg, 0.44 mmol) y piridina anhidra (0.78 ml, 759 mg, 9.60 mmol) en DCM anhidro (25 ml) a 0-5°C (hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción inmediatamente se dejó entibiar a la temperatura ambiente y eventualmente se volvió de un color rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó en agitación por un total de 28 horas, en ese punto la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. La mezcla se vació en NaHC03 (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con CuS04 saturado (30 ml) , salmuera (30 ml) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente al vacio proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (80:20 v/v Hexano/EtOAc) para proporcionar el triflato 4, como una espuma amarilla (249 mg, 39%) : RMN 1H (400 MHz, CDC13 2H, J = 8.9 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 12.1 Hz) , 4.21 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.15-4.07 (m, 2H) , 4.02-3.86 (m, 8H) , 3.33 (ddd, 2H, J = 16.6, 10.7, 2.3 Hz), 2.82 (dd, 2H, J = 16.7, 2.6 Hz), 1.98-1.91 (m, 4H) , 1.71-1.63 (m, 2H) , 0.88 (s, 18H) , 0.28 y 0.25 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13 164.9, 153.6, 151.3, 149.6, 136.0, 127.8, 123.7, 121.0, 118.6 (q, J = 321.5 Hz) , 114.2, 111.0, 95.1, 86.4, 74.9, 68.8, 60.6, 56.2, 34.4, 28.7, 25.6, 22.8, 17.8, -4.2 y -5.4. (j) 1,1' [ [Pentan-l,5-diil)dioxi]bis[ (US, llaS)-10- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) -11- (ter-butildimetilsililoxi) -7-metoxi-2- (p-metoxifenil) -1, 10, 11, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2-1-c] [1,4] benzodiazepin-5-ona]] (45) Pd(PPh3) (7.43 mg, 6.43 mol) se agregó a una solución del triflato 44 (236 mg, 0.16 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (63 mg, 0.42 mmol), TEA (0.13 ml, 98 mg, 0.97 mmol) en H20 (0.8 ml), EtOH (5 ml) y tolueno (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100°C durante 30 minutos, después de ese tiempo la TLC (80:20 v/v EtOAc/hexano) reveló el consumo completo del material inicial. El solvente en exceso se eliminó por evaporación al vacio y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) , se lavó con H20 (20 ml) , salmuera (20 ml) y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (elución en gradiente 80:20 v/v Hexano/EtOAc hasta 50:50 v/v Hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 45 C2-arilo como un cristal amarillo (117 mg, 52%) : RMN XH (400 MHz, CDC13 2H), 7.31 (s, 2H), 7.31-7.27 (m, 6H) , 6.90 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.76 (s, 2H), 5.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 12.1 Hz) , 4.14-4.05 (m, 4H) , 4.04-3.95 (m, 2H) , 3.93 (s, 6H) , 3.83 (s, 6H) , 3.34 (ddd, 2H, J = 16.3, 10.4, 2.0 Hz) , 2.86-2.75 (m, 2H) , 2.02-1.94 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 2H) , 0.93 y 0.86 (s x 2, 18H) , 0.28 y 0.25 (s x 2, 12H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13 159.1, 153.7, 150.8, 149.3, 127.8, 126.3, 126.1, 125.4, 1 122.3, 122.2, 114.3, 114.2, 110.9, 95.3, 87.3, 74.8, 68.8, 61.5, 56.2, 55.4, 35.3, 28.8, 25.7, 22.8, 17.9, -4.0 y - 5.1. (k) 1, l'-[ [ (Pentan-1, 5-diil) dioxi] bis [ (llaS)-7-metoxi-2- (p-metoxifenil) -1, lla-dihidro-5H-prrolo [2,1- c] [1, 4] benzodiazepin-5-ona] ] (46) Cd/Pd unidos al 10% (192 mg, 1.55 mmol) se agregó a una mezcla con agitación rápidamente de 45 (107 mg, 77.3 mol), THF (2.5 ml) y NH4OAc 1 N (2.5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas, en ese punto la TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) mostró la formación del PBD deseado, acompañado por productos secundarios. Los sólidos se recolectaron por filtración y se enjuagaron con H20 y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera •(50 ml) y se secaron (MgS04). La filtración y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia en columna instantánea (elución en gradiente: CHC13 hasta 99:1 v/v CHCl3/MeOH) para proporcionar la imina 46 como un cristal amarillo (32.5 mg, 55%): RMN XH (400 MHz, CDC13 2H, J = 3.9 Hz), 7.53 (s, 2H) , 7.39 (s, 2H) , 7.34 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 4H, J = 8.8 Hz) , 6.82 (s, 2H) , 4.43-4.38 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H) , 3.95 (s, 6H) , 3.83 (s, 6H), 3.58 (ddd, 2H, J = 16.2, 11.5, 1.9 Hz), 3.38 (ddd, 2H, J = 16.3, 5.1, 1.6 Hz), 2.01-1.94 (m, 4H) , 1.73-1.66 (m, 2H) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) 162.6, 161.3, 159.2, 151.3, 148.1, 140.3, 126.2, 126.0 (x2), 123.2, 122.0, 119.1, 114.3, 111.9, 110.9, 68.8, 56.2, 55.4, 53.9, 35.6, 28.7, 22.6. (1) Sal sódica de 1-1 ' - [ [ (Pentan-1, 5-diil)dioxi]bis[ (llaS) -11-sulfo-7-metoxi-2- (p-metoxifenil) -1, 10, ll,lla-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4]-benzodiazepin-5-ona] ] (47) Una solución de bisulfito de sodio (4.90 mg, 47.2 mol) en agua (3 ml) se agregó a una solución agitada de 46 (18.11 mg, 23.6 mol) en diclorometano (1.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó en agitación vigorosamente durante 24 horas, después de ese tiempo las capas orgánica y acuosa se separaron. El análisis de TLC (95:5 v/v CHCl3/MeOH) de la fase acuosa reveló la ausencia de 46 (Rf ~0.3) y la presencia de material de linea base con fuerte absorción UV. La capa acuosa se liofilizó para proporcionar el aducto bisulfito 47 como un sólido de peso ligero (10 mg, 43%): RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) 7.41 (s, 2H) , 7.37 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 7.04 (s, 2H) , 6.91 (d, 4H, J = 8.9 Hz) , 6.47 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H), 4.31-4.21 (m, 2H) , 4.06-3.86 (m, 6H) , 3.76 (s, 6H) , 3.71 (s, 6H) , 3.51-3.21 (m, 4H) , 1.90-1.70 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H) .

Ejemplo 9: Determinación de la Citotoxicidad In Vi tro Línea Celular K562 (ensayo MTT) 1 hora de exposición Células de leucemia mieloide crónica humana K562 se mantuvieron en medio RPMl 1640, suplementado con suero fetal de ternera al 10% y glutamina 2 mM a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenia CO2 al 5% y se incubaron con una dosis especificada de fármaco durante 1 hora a 37 °C en la oscuridad. La incubación se terminó mediante centrifugación (5 min., 300 g) y las células se lavaron una vez con medio sin fármaco. Después del tratamiento con fármaco apropiado, las células se transfirieron a placas de microtitulación de 96 pozos (104 células por pozo, 8 pozos por muestra) . Posteriormente las placas se mantuvieron en la oscuridad a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenia C02 al 5%. El ensayo se basa en la capacidad de células viables para reducir una sal de tetrazolio soluble, amarilla, bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio (MTT, Aldrich-Sigma) , a un precipitado de formazán morado insoluble. Después de la incubación de las placas durante 4 dias (para permitir que las células control se incrementaran numéricamente en aproximadamente 10 veces), se agregó a cada pozo 20 1 de solución MTT (5 mg/ml en solución salina amortiguada de fosfato) y las placas después se incubaron durante 5 horas. Las placas se centrifugaron durante 5 minutos a 300 g y el volumen del medio se transfirió con pipeta de las pellas celulares que dejaron 10-20 1 por pozo. Se agregó DMSO (200 1) a cada pozo y las muestras se agitaron para asegurar la terminación de la mezcla. La densidad óptica se leyó a una longitud de onda de 550 nm en un lector de placas ELISA Titertek Multiscan, y se construyó una curva de dosis-respuesta para cada curva, un valor IC50 se leyó como la dosis requerida para reducir la densidad óptica final hasta el 50% del valor control. 96 horas de exposición En una modificación del método anterior, 5xl04 células K562 (como se indicó anteriormente) se mantuvieron en medio RPMl 1640 (Sigma) suplementado con suero fetal de ternera al 10% (Sigma) y L-glutamina 20 nM (Sigma) y 190 1 de esta solución se incubaron con dosis especificas del fármaco (10 1) durante 96 horas a 37°C en C02 al 5%. 250 g/ml (final) de MTT se agregó a cada pozo y las placas se incubaron por otras 4 horas. La absorbancia se leyó a 450 nm utilizando un lector de placas Envision (Applied Biosystems) . Después los datos se analizaron por el aparato Graphpad PRISM, y se obtuvo un IC50 (definido como la concentración del compuesto, necesaria para reducir la población celular a la mitad) .

Resultados 1 hora de incubación 96 horas de incubación Linea celular K562 (ensayo Alamar Bl ue) Los compuestos que se iban a probar se disolvieron en DMSO grado Biotech al 100% (Sigma) y posteriormente se diluyeron hasta concentraciones de reserva ya sea de 2 m ó 200 nM en DMSO al 2%. 100 1 de las concentraciones de reserva se diluyeron en serie 1 en 3 en DMSO al 2%, en placas de cultivo celular de 96 pozos de poliestireno intermedio (Nunc) . DMSO al 2% se colocó en las columnas exteriores para utilizarse como blancos, y en la 2a u 11a columna (dependiendo de si se iba a utilizar la parte superior o inferior de una placa de ensayo) para utilizarse como un control. Toda la hilera de la placa intermediaria después se transfirió por triplicado a las hileras B a D o bien E a G de una placa de cultivo celular de 96 pozos, de poliestireno, compatible, con fluorescencia (Greiner BioOne) ; 10 l a cada pozo. Una solución celular que contenia 5 x 104 células/ml se constituyó en RPMl 1640 sin rojo de fenol (Sigma) suplementado con suero fetal de ternera al 10% (Sigma) y L-glutamina 20 mM (Sigma) . 190 1 de solución celular se agregaron a cada pozo de la placa de ensayo, desde las columnas 2 a 11. 190 1 de medio de cultivo se agregaron a cada pozo de la placa de ensayo a partir de las columnas 2 a 11. 190 1 de medio de cultivo se agregaron a las columnas 1 y 12. Las placas se incubaron durante 96 horas a 37 °C en C02 al 5%. 1 M (final) de rezasurina (convertida en la resofurina fluorescente por células viables) se agregó a cada pozo y las placas se incubaron por otras 4 horas. La fluorescencia se leyó a 530-570 nm de excitación, 580-620 nm de emisión utilizando un lector de placas Envision (Applied Biosystems). Después los datos se analizaron por el aparato Graphpad PRISM, y se obtuvo un IC50 (definido como la concentración de compuesto, necesaria para reducir la población celular a la mitad) .

Resultados Lineas celulares LOXIMVI y OVCAR-5 Una solución celular que contenia 5 x 104 células/ml ya sea de células de melanoma humano LOXIMVI o células tumorales de ovario humano OVCAR-5, se constituyó en RPMl sin rojo de fenol (Sigma) suplementado con suero fetal de ternera al 10% (Sigma) y L-glutamina 20 mM (Sigma) . Se agregó 190 1 de solución celular a cada pozo de una placa de cultivo celular de 96 pozos, de poliestireno, compatible, con fluorescencia (Greiner BioOne) , de las columnas 2 a 11. Se agregó 190 1 de medio de cultivo a las columnas 1 y 12. Las columnas se incubaron toda la noche a 37 °C en C02 al 5%. Los compuestos se disolvieron en DMSO grado Biotech al 100% (Sigma) y posteriormente se diluyeron a concentraciones de reserva en DMSO al 2%. 100 reserva se diluyeron en serie 1 en 3 en DMSO al 2% en placas de cultivo celular de 96 pozos, de poliestireno intermediaria (Nunc) . DMSO al 2% se colocó en las columnas exteriores para utilizarse como blancos, y en la 2a u 11a columna (dependiendo de la parte superior o inferior de una placa de ensayo que se utilizó) para utilizarse como un control. Toda la hilera de la placa intermedia después se transfirió por triplicado, 10 de las hileras B a D o E a G de la placa celular. Las placas se incubaron durante 96 horas a 37 °C en C02 al 5%. R fluorescente por células viables) se agregó a cada pozo y las placas se incubaron por 4 horas más. La fluorescencia se leyó a 530-570 nm de excitación, 580-620 nm de emisión utilizando un lector de placa Envision (Applied Biosystems) . Después se analizaron los datos por Graphpad PRISM, y se obtuvo un IC50 (definido como la concentración de compuesto, necesaria para reducir la población celular a la mitad) .

Resultados Ejemplo 10: Actividad Antitumoral Se efectuaron los siguientes experimentos bajo una licencia de proyecto aprobada por la oficina local, Londres, Reino Unido, y se siguieron cuidadosamente los lineamientos UK CCCR (Workman, P., et at., British Journal of Cáncer, 77, 1-10 (1998)). LOX IMVI (melanomas humanos) se desarrollaron subcutáneamente en ratones desnudos (B&K Universal Hull, UK) . Los tumores se trasplantaron como fragmentos tumorales simples en el flanco por trocar. Grupos de 8 ratones portadores de tumores se trataron con ZC423 a la dosis tolerada máxima (MTD) intravenosa (iv) simple, establecida previamente de 3 mg/kg"1 utilizando 5% DMA/solución salina como el vehiculo. Ratones control (n=8 se trataron con el vehiculo solo. El tratamiento comenzó cuando los tumores podían ser confiablemente medidos por calibradores (dimensiones medias 4 x 4 mm) y los efectos terapéuticos se evaluaron por las mediciones diarias del calibrador, del tumor y los pesos de los ratones. Se determinaron volúmenes tumorales por la fórmula a2 x b/2 en donde a es el diámetro más pequeño y b es el más grande del tumor. Los resultados se muestran en la figura 1 como una gráfica de volumen tumoral relativo contra el tiempo ( ZC423; Control - solvente solo) . Se mostró que la actividad de ZC423 es significativa estadísticamente cuando se evaluó por análisis de Mann-Whitney (como se describe, por ejemplo, en Essential Statistics 2a Edición (1989), D.G. Rees, ISBN 0 412 32030 4, Chapman and Hall, Londres). La figura 2 muestra los resultados de la misma prueba ( ZC423; Control - solvente solo) pero se extendió durante un periodo más prolongado, y con una mayor escala para la media RTV. El grupo control se suspendió a los 16 dias, en ese punto no existieron ratones sin tumores, comparados con el grupo tratado, en donde todos los animales estuvieron sin tumores a los 68 dias. Se llevó a cabo un estudio utilizando OVCAR-5 (tumores ováricos humanos) bajo las mismas condiciones que las descritas anteriormente. Los resultados se muestran en la figura 3 ( ZC423; Control - solvente solo) . En este estudio, el grupo control se suspendió a los 32 dias.

Ejemplo 11: Reticulación y Solubilidad Reticulación de ADN ADN de pucl8 cerrado circularmente se linealizó con HindIII, después se desfosforiló, y finalmente se marcó en el extremo 5' con [ 32P] -ATP utilizando polinucleótido-cinasa. Se llevaron a cabo reacciones que contenian 10 ng de ADN y fármaco en amortiguador acuoso 1 x TEOA (trietanolamina 25 mM, EDTA 1 mM, pH 7.2) a un volumen final de 50 l a 37 °C. Las reacciones se terminaron mediante la adición de un volumen igual de solución de detención (NaOAc 0.6 M, EDTA 20 mM, 100 g/ml de ARNt) seguido por precipitación con etanol. Después de la centrifugación de las muestras, los sobrenadantes se desecharon y las pellas se secaron por liofilización. Las muestras se resuspendieron en 10 1 de amortiguador desnaturalizante alcalino (4 mg de azul de bromofenol, 600 mg de sacarosa y 40 mg NaOH) y se agitaron en torbellino 1 durante 3 minutos a temperatura ambiente. Los controles sin desnaturalizar se resuspendieron en 10 1 de colorante de carga, sacarosa estándar (2.5 mg de azul de bromofenol, 2.5 mg de xileno-azul de cianol y 4 g de sacarosa). Tanto las muestras como los controles se cargaron directamente sobre un gel de agarosa. Se realizó la electroforesis en un gel de agarosa al 0.8%, horizontal sumergido, con 20 cm de longitud durante 16 horas a 38-40 V en amortiguador de corrida 1 x TAE (2.42 g de Base Tris, 0.372 g de EDTA, 0.571 ml de ácido acético glacial) . Los geles se secaron al vacio durante 80 minutos a 80 °C en un secador de gel Savant SG210D SpeedGel sobre una capa de Whatman 3MM con una capa de papel filtro DE81 por debajo. Se obtuvo una autorradiografia, después de exposición toda la noche sobre pelicula de rayos X FujiRX. Las bandas de pelicula se cuantificaron utilizando un densitómetro láser de imagen BioRad GS-670. El porcentaje de reticulación se calculó al medir el ADN total en cada linea (la suma de las densidades para las bandas de doble hebra y de hebra simple) con relación a la cantidad de densidad de banda de hebra doble sola. Una curva de dosis-respuesta se derivó al graficar la concentración de fármaco contra el nivel porcentual determinado de ADN reticulado, a partir del cual se derivó la cantidad requerida para reticular 50% del ADN (XL50) .

Solubilidad La solubilidad se determinó al disolver el compuesto de prueba en la cantidad minima de agua, para producir una solución saturada.

Resultados Reticulación de ADN Solubilidad

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula I o solvato del mismo, en donde: R2 es un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' , nitro, Me3Sn y halo; en donde R y R' se seleccionan independientemente de grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono; R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR' , nitro, Me3Sn y halo; R" es un grupo alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos; X se selecciona entre O, S, o NH; z es 2 ó 3; M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; R2' , R6' , R7' , R9' , X' y M' se seleccionan entre los mismos grupos como R2, R6, R7, R9, X y M respectivamente, o M y M' conjuntamente pueden representar un catión divalente farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde X es 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde R" representa un grupo alquileno de 3 a 12 átomos de carbono, saturado, lineal.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R9 es H.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 es H.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R7 se selecciona entre H, OH y OR, en donde R se selecciona entre los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono y arilo de 5 a 10 átomos de carbono.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en donde R7 es OMe ó 0CH2Ph.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en donde R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde ambos monómeros PBD están idénticamente sustituidos.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde M y M' son cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en donde M y M' son Na+.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde z es 3.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizarse en un método de terapia.
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente farmacéutico.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades proliferativas.