KR101961976B1 - 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체 - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 I
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 III을 가지며:
화학식 III
상기 식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는
, 
또는 NHRN이며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택되는 기에 의해 치환된, C5 -10 아릴기이고, 여기서 RO 는 C1 -4 알킬에서 선택되고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA (여기서 RA는 C1 -4 알킬임) 이며; 또는
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(c) R10은 H이고, R11은 SOzM (여기서 z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온임) 이고;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낼 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 III을 가지며:
화학식 III
상기 식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택되는 기에 의해 치환된, C5 -10 아릴기이고, 여기서 RO 는 C1 -4 알킬에서 선택되고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA (여기서 RA는 C1 -4 알킬임) 이며; 또는
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(c) R10은 H이고, R11은 SOzM (여기서 z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온임) 이고;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용 가능한 양이온을 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 피롤로벤조디아제핀(PBD), 특히 각각의 단량체 단위의 C2 위치에 C2-C3 이중 결합 및 아릴기를 갖는 피롤로벤조디아제핀 이량체 및 표적 접합체에의 이의 내포에 관한 것이다.
일부 피롤로벤조디아제핀(PBD)은 DNA의 특이적인 서열을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지며, 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다[문헌(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793(1965)); Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem . Rev . 2011 111 (4), 2815-2864)]. 그 이후로, 다수의 천연 생성 PBD가 보고되었으며, 다양한 유사체에 대한 10 가지 이상의 합성 경로가 개발되었다[문헌(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994))]. 패밀리 멤버는 아베마이신[문헌(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))], 치카마이신[문헌(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984))], DC-81[문헌(일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))], 마제트라마이신[문헌(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980))], 네오트라마이신 A 및 B[문헌(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976))], 포로트라마이신[문헌(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373(1988))], 프로트라카르신[문헌(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503(1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987))], 시바노미신(DC-102)[문헌(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988))], 시비로마이신[문헌(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993(1988))] 및 토마마이신[문헌(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))]을 포함한다. PBD는 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
이들은 이의 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리에서의 치환기의 수, 유형, 위치 및 C 고리의 포화도가 상이하다. B 고리에는 DNA의 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물 모두는 C 고리로부터 A 고리를 향해 볼 때 이를 오른쪽으로 비틀어지게 하는 키랄 C11a 위치에서 (S) 배치를 갖는다. 이것은 B형 DNA의 작은 홈(minor groove)를 갖는 이소나선성(isohelicity)에 적절한 3 차원 형상을 제공하여 결합 부위에 적절히 맞도록 한다[문헌(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986))]. 작은 홈에서 부가물을 형성하는 PBD의 능력은 이것이 DNA 프로세싱(processing)을 방해할 수 있게 하여 항종양제로서 사용 가능하게 한다.
이 분자의 생물학적 활성은 가요성 알킬렌 링커를 거쳐 이의 C8/C'-하이드록실 기를 통해 2개의 PBD 단위를 함께 결합함으로써 가능해 질 수 있음이 이전에 개시되었다[문헌(Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996))]. PBD 이량체는 생물학적 활성을 주로 담당하는 것으로 여겨지는 재발성 5'-Pu-GATC-Py-3' 가닥간(interstrand) 가교[문헌(Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147)]와 같은 서열 선택적 DNA 병변을 형성하는 것으로 여겨진다. PBD 이량체의 일례인 하기 화학식의 SG2000(SJG-136)이 최근 종양학 분야에서 II기 임상 시험에 들어 갔다[문헌(Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004))]:
더욱 최근에, 본 발명자들은 이전에 WO 2005/085251에서 하기 화학식의 SG2202(ZC-207)와 같은 C2 아릴 치환기를 갖는 이량체 PBD 화합물, 그리고 WO2006/111759에서 이러한 PBD 화합물의 비설페이트, 예를 들어 하기 화학식의 SG2285(ZC-423)를 개시하였다:
이들 화합물은 매우 유용한 세포 독성제인 것으로 밝혀졌다[문헌(Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012)].
이러한 매우 효능있는 화합물이 DNA 가교에서 작용하는 방식으로 인해, 이들 분자는 대칭적으로 제조되었다. 이미 형성된 이량체 결합을 동시에 갖는 PBD 부분을 구성하거나, 또는 이량체 결합 기를 갖는 이미 구성된 PBD 부분을 반응시켜, 직접적인 합성을 제공한다.
WO 2010/043880는, 각 단량체의 C2 위치에서 아릴기를 갖는 비대칭 이량체성 PBD 화합물로서, 이들 아릴기 중 하나가 다른 부분에 상기 화합물을 결합시키기 위한 앵커를 제공하도록 설계된 치환기를 갖는 PBD 화합물을 개시하고 있다. 동시-계류중인 국제 특허 출원 PCT/US2011/032664는 표적 접합체에서의 이들 PBD 이량체에서 화합물의 내포를 기술하고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은, 표적 접합체에의 내포를 위한 추가의 비대칭 이량체성 PBD 화합물로서, 상기 화합물을 다른 부분에 결합 시키기 위한 앵커를 갖지 않는 C2 아릴기 상의 치환기가 앞서 기술된 것과 상이한 PBD 화합물을 개발하였다. 이들 상이한 치환기는 상기 화합물의 제조 및 용도에서, 특히 이의 생물학적 특성 및 접합체의 합성, 및 이들 접합체의 생물학적 특성에 잇점을 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
화학식 I
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 III을 가지며:
화학식 III
상기 식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는 
, 
또는 NHRN이며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택되는 기에 의해 치환된, C5 -10 아릴기이고, 여기서 RO 는 C1 -4 알킬에서 선택되고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA이고, 여기서 RA는 C1 -4 알킬이며; 또는
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(c) R10은 H이고, R11은 SOzM이고, 여기서 z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(여기서 RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용가능한 양이온을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다. 제2 측면은 또한 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 화합물을 제공한다.
당업자는 후보 접합체(conjugate)가 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 병태를 치료하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 분석하는 데에 편리하게 사용될 수 있는 분석이 하기 실시예에 기재된다.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
화학식 II
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 III을 가지며:
화학식 III
상기 식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는 
, 
또는 NHRN이며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택되는 기에 의해 치환된 C5 -10 아릴기이고, 여기서 RO 는 C1 -4 알킬에서 선택되고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 카르바메이트 질소 보호기이고, R11은 O-ProtO이고, 여기서 ProtO는 산소 보호기이거나;
(b) R10은 헤미아민(hemi-aminal) 질소 보호기이고, R11은 옥소기이며;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(식 중, RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이고;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되고;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'은 R10 및 R11과 동일하다.
본 발명의 제4 측면은 이민 결합의 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 비대칭 이량체 PBD 화합물은 대칭 이량체 PBD 화합물의 제조에 이전에 이용되었던 방법들과는 상이한 방법에 의해 제조된다. 특히, 본 발명자들은 개별 방법의 단계에서 각각의 C2 치환기를 대칭형 PBD 이량체 코어에 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 개발하였다. 따라서, 본 발명의 제5 측면은 하기 기재된 방법의 단계 중 적어도 하나를 포함하는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 표적화제에 결합된 PBD의 이량체를 포함하는 접합체에 관한 것이며, 여기서 PBD 이량체는 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다(상기).
일부 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 IV 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 갖는다:
화학식 IV
여기서 L은 리간드 단위(즉, 표적화 제제)이며, LU는 링커 단위이고 D는 PBD 이량체인 약물 단위이다(하기 참조). 아래첨자 p는 1 내지 20이다. 따라서, 접합체는 링커 단위에 의해 적어도 하나의 약물 단위에 공유결합으로 결합된 리간드 단위를 포함한다. 하기에 더욱 자세히 기술되는, 리간드 단위는 표적 부분에 결합하는 표적화 제제이다. 리간드 단위는 예를 들어, 구체적으로 세포 성분(세포 결합제) 또는 원하는 다른 표적 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 다양한 암 및 자가 면역 질환의 치료 방법을 또한 제공한다. 이들 방법은 리간드 단위가 표적 분자에 특이적으로 결합하는 표적화 제제인 접합체를 사용하는 것을 포함한다. 리간드 단위는 예를 들어, 항체, 항체의 항원-결합 단편과 같은 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드, 또는 Fc 융합 단백질과 같은 다른 결합제일 수 있다.
본 발명의 접합체에서, PBD 이량체 D는 X가 
, 
또는 
인 것을 제외하고, 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, 별표는 약물 단위의 나머지에 결합되는 위치를 나타내며, 물결선은 링커 단위에 결합되는 위치를 나타낸다.
약물 부하(drug loading)는 p로 표시되고, 리간드 단위(예를 들어, 항체) 당 약물 분자의 수이다. 약물 부하는 리간드 단위(예를 들어, Ab 또는 mAb) 당 1 내지 20 약물 단위(D)일 수 있다. 조성물에서, p는 조성물 중의 접합체의 평균 약물 부하를 나타내고 P는 1 내지 20 범위 이다.
일부 실시형태에서, p는 리간드 단위 당 약 1 내지 약 8 약물 단위이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 리간드 단위 당 약 2 내지 약 8 약물 단위이다. 일부 실시형태에서, p는 리간드 단위 당 약 2 내지 약 6, 2 내지 약 5 또는 2 내지 약 4 약물 단위이다. 일부 실시형태에서, p는 리간드 단위 당 약 2, 약 4, 약 6 또는 약 8 약물 단위이다.
접합 반응에 의한 제조에서 리간드 단위 당 약물 단위의 평균 수는 질량 분석계, ELISA 분석 및 HPLC와 같은 통상적 수단에 의해 특성화될 수 있다. 또한 p와 관련하여 접합체의 정량적 분포가 측정될 수 있다. 일부 예에서, 그 밖의 약물 부하를 갖는 접합체로부터, p가 일정 값인 동종 접합체의 분리, 정제 및 특성화가 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 얻어질 수 있다.
제7 측면에서, 본 발명은, 결합 단위에 결합된 PBD 이량체(상기 참조)를 포함하는 링커-약물(Linker-Drug) 화합물(즉, 약물-링커)에 관한 것이다. 이러한 약물-링커는, 표적화제에 결합된 PBD 이량체를 포함하는 접합체의 합성을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
이러한 약물-링커는 하기 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 갖는다:
화학식 V
LU-D
여기서, LU는 링커 단위이고 D는 PBD 이량체인 약물 단위이다.
본 발명의 약물-링커에서, PBD 이량체 D는 X가 
, 
또는 
인 것을 제외하고, 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, 별표는 약물 단위의 나머지에 결합되는 위치를 나타내며, 물결선은 링커 단위에 결합되는 위치를 나타낸다.
도 1은 두 종류의 상이한 복용량에서 본 발명의 접합체의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다;
도 2는 상이한 종양에 대해 도 1과 동일한 접합체의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
도 2는 상이한 종양에 대해 도 1과 동일한 접합체의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
정의
약학적으로 허용가능한 양이온
약학적으로 허용가능한 1가 및 2가 양이온의 예는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용하는 문헌[Berge, et al ., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
약학적으로 허용가능한 양이온은 무기 또는 유기 양이온일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 1가 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 2가 무기 양이온의 예는 Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 멜구민 및 트로메타민 뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 것들이다. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
치환기
본 명세서에서 사용되는 문구 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모 기(parent group)에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환기를 갖는 모 기에 관한 것이다. 용어 "치환기"는 본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되며, 모 기에 공유 결합되거나 또는 적절한 경우 모 기에 융합된 화학적 부분을 지칭한다. 매우 다양한 치환기가 공지되어 있으며, 이를 형성시키는 방법 및 다양한 모 기에 도입하는 방법도 또한 잘 알려져 있다.
치환기의 예를 하기에 더욱 상세히 설명한다.
C1 -12 알킬: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1 -12 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화 또는 불포화(예를 들어 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있는, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가의 부분에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -4 알킬"은, 포화 또는 불포화(예를 들어, 일부 불포화, 전체 불포화)될 수 있고 지방족 또는 지환족일 수 있는 것으로서, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 탄화 수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가의 부분을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -2 알킬"은, 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 탄화 수소 화합물, 즉 메틸 또는 에틸의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가의 부분을 포함한다.
따라서, 용어 "알킬"은 하기에 논의되는 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함한다.
포화 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3), 부틸(C4), 펜틸(C5), 헥실(C6) 및 헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포화 선형 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), n-부틸(C4), n-펜틸(아밀)(C5), n-헥실(C6) 및 n-헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포화 분지쇄형 알킬기의 예는 이소-프로필(C3), 이소-부틸(C4), 섹(sec)-부틸(C4), 터트(tert)-부틸(C4), 이소-펜틸(C5) 및 네오-펜틸(C5)을 포함한다.
C2 -12 알케닐: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C2 -12 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알케닐기의 예는, 에테닐(비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐(C4), 펜테닐(C5), 및 헥세닐(C6)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
C2 -12 알키닐: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C2 -12 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알키닐기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파르길, -CH2-C≡CH)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
C3 -12 시클로알킬: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3 -12 시클로알킬"은 역시 시클릴기인 알킬기; 즉 고리(cyclic) 탄화수소(고리탄소) 화합물의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이며, 상기 부분은 3 내지 7 개의 고리 원자를 비롯한, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는다.
시클로알킬기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
포화 단일고리 탄화수소 화합물: 시클로프로판(C3), 시클로부탄(C4), 시클로펜탄(C5), 시클로헥산(C6), 시클로헵탄(C7), 메틸시클로프로판(C4), 디메틸시클로프로판(C5), 메틸시클로부탄(C5), 디메틸시클로부탄(C6), 메틸시클로펜탄(C6), 디메틸시클로펜탄(C7) 및 메틸시클로헥산(C7);
불포화 단일고리 탄화수소 화합물: 시클로프로펜(C3), 시클로부텐(C4), 시클로펜텐(C5), 시클로헥센(C6), 메틸시클로프로펜(C4), 디메틸시클로프로펜(C5), 메틸시클로부텐(C5), 디메틸시클로부텐(C6), 메틸시클로펜텐(C6), 디메틸시클로펜텐(C7) 및 메틸시클로헥센(C7); 및
포화 헤테로사이클릭 탄화수소 화합물: 노르카란(C7), 노르피난(C7), 노르보르난(C7).
C3 -20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3 -20 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이며, 상기 부분은 1 내지 10 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는다. 바람직하게는, 각각의 고리는 1 내지 4 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예를 들어 C3 -20, C3 -7, C5 -6 등)는 탄소 원자 또는 헤테로 원자인지 여부와 상관없이 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5 -6 헤테로사이클릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴기에 관한 것이다.
단일고리 헤테로사이클릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3), 아제티딘(C4), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C5), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C5), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸)(C5), 피페리딘(C6), 디하이드로피리딘(C6), 테트라하이드로피리딘(C6), 아제핀(C7);
O1: 옥시란(C3), 옥세탄(C4), 옥솔란(테트라하이드로푸란)(C5), 옥솔(디하이드로푸란)(C5), 옥산(테트라하이드로피란)(C6), 디하이드로피란(C6), 피란(C6), 옥세핀(C7);
S1: 티이란(C3), 티에탄(C4), 티올란(테트라하이드로티오펜)(C5), 티안(테트라하이드로티오피란)(C6), 티에판(C7);
O2: 디옥솔란(C5), 디옥산(C6) 및 디옥세판(C7);
O3: 트리옥산(C6);
N2: 이미다졸리딘(C5), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5), 이미다졸린(C5), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C5), 피페라진(C6);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸(C5), 디하이드로옥사졸(C5), 테트라하이드로이속사졸(C5), 디하이드로이속사졸(C5), 모르폴린(C6), 테트라하이드로옥사진(C6), 디하이드로옥사진(C6), 옥사진(C6);
N1S1: 티아졸린(C5), 티아졸리딘(C5), 티오모르폴린(C6);
N2O1: 옥사디아진(C6);
O1S1: 옥사티올(C5) 및 옥사티안(티옥산)(C6); 및
N1O1S1: 옥사티아진(C6).
치환된 단일고리 헤테로사이클릴기의 예는 고리 형태의 당류로부터 유도된 것들, 예를 들어 아라비노푸라노오스, 릭소푸라노오스(lyxofuranose), 리보푸라노오스 및 크실로푸란스 같은 푸라노오스(C5), 및 알로피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 만노피라노오스, 글루오피라노오스, 이도피라노오스, 갈락토피라노오스 및 탈로피라노오스와 같은 피라노오스(C6)를 포함한다.
C5 -20 아릴: 본 명세서에서 사용된 용어 "C5 -20 아릴"은, 1가 부분이 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C5 -7 아릴"은, 1가 부분이 5 내지 7 고리 원자를 일부 포함하는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C5 -10 아릴"은, 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예를 들어 C3 -20, C5 -7, C5 -6 등)는 탄소 원자 또는 헤테로 원자인지 여부와 상관 없이 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 용어 "C5 -6 아릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.
고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모든 탄소 원자일 수 있다.
카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 아줄렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프타센(C18) 및 피렌(C16)으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적어도 하나가 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예를 들어 2,3-디하이드로-1H-인덴)(C9), 인덴(C9), 이소인덴(C9), 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)(C10), 아세나프텐(C12), 플루오렌(C13), 페날렌(C13), 아세페난트렌(C15) 및 아세안트렌(C16)으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단일고리 헤테로아릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
N1: 피롤(아졸)(C5), 피리딘(아진)(C6);
O1: 푸란(옥솔)(C5);
S1: 티오펜(티올)(C5);
N1O1: 옥사졸(C5), 이속사졸(C5), 이속사진(C6);
N2O1: 옥사디아졸(푸라잔)(C5);
N3O1: 옥사트리아졸(C5);
N1S1: 티아졸(C5), 이소티아졸(C5);
N2: 이미다졸(1,3-디아졸)(C5), 피라졸(1,2-디아졸)(C5), 피리다진(1,2-디아진)(C6), 피리미딘(1,3-디아진)(C6)(예를 들어 사이토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C6);
N3: 트리아졸(C5), 트리아진(C6); 및
N4: 테트라졸(C5).
융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
벤조푸란(O1), 이소벤조푸란(O1), 인돌(N1), 이소인돌(N1), 인돌리진(N1), 인돌린(N1), 이소인돌린(N1), 푸린(N4)(예를 들어 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N2), 인다졸(N2), 벤즈옥사졸(N1O1), 벤즈이속사졸(N1O1), 벤조디옥솔(O2), 벤조푸란(N2O1), 벤조트리아졸(N3), 벤조티오푸란(S1), 벤조티아졸(N1S1), 벤조티아디아졸(N2S)로부터 유도된 C9(2개의 융합 고리를 가짐);
크로멘(O1), 이소크로멘(O1), 크로만(O1), 이소크로만(O1), 벤조디옥산(O2), 퀴놀린(N1), 이소퀴놀린(N1), 퀴놀리진(N1), 벤족사진(N1O1), 벤조디아진(N2), 피리도피리딘(N2), 퀴녹살린(N2), 퀴나졸린(N2), 신놀린(N2), 프탈라진(N2), 나프티리딘(N2), 프테리딘(N4)으로부터 유도된 C10(2개의 융합 고리를 가짐);
벤조디아제핀(N2)으로부터 유도된 C11(2개의 융합 고리를 가짐);
카르바졸(N1), 디벤조푸란(O1), 디벤조티오펜(S1), 카르볼린(N2), 페리미딘(N2), 피리도인돌(N2)로부터 유도된 C13(3개의 융합 고리를 가짐); 및
아크리딘(N1), 크산텐(O1), 티오크산텐(S1), 옥산트렌(O2), 페녹사티인(O1S1), 페나진(N2), 페녹사진(N1O1), 페노티아진(N1S1), 티안트렌(S2), 페난트리딘(N1), 페난트롤린(N2), 페나진(N2)으로부터 유도된 C14(3개의 융합 고리를 가짐).
상기 기는 단독이던지 또는 다른 치환기의 일부이던 간에 그 자체로 선택적으로 그 자신 및 하기 열거한 추가의 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
히드록시: -OH.
에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(하기 논의되는 C1 -7 알콕시기로도 지칭됨), C3 -20 헤테로사이클릴기(C3 -20 헤테로사이클릴옥시기로도 지칭됨) 또는 C5 -20 아릴기(C5 -20 아릴옥시기로도 지칭됨), 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다.
알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬기, 예를 들어 C1 -7 알킬기이다. C1 -7 알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(N-프로폭시), -O(iPr)(이소프로폭시), -O(nBu)(N-부톡시), -O(sBu)(sec-부톡시), -O(iBu)(이소부톡시) 및 -O(tBu)(터트-부톡시)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아세탈: -CH(OR1)(OR2), 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아세탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기, 또는 "고리" 아세탈기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)2, -CH(OEt)2 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
헤미아세탈: -CH(OH)(OR1), 여기서 R1은 헤미아세탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
케탈: -CR(OR1)(OR2), 여기서 R1 및 R2는 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
헤미케탈: -CR(OH)(OR1), 여기서 R1은 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
옥소(케토, -온): =O.
티온(티오케톤): =S.
이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포르밀(카르발데하이드, 카르복스알데하이드): -C(=O)H.
아실(케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬아실 또는 C1 -7 알카노일로도 지칭됨), C3 -20 헤테로사이클릴기(C3 -20 헤테로사이클릴아실로도 지칭됨) 또는 C5 -20 아릴기(C5 -20 아릴아실로도 지칭됨), 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실기의 예는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(t-부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
카르복시(카르복실산): -C(=O)OH.
티오카르복시(티오카르복실산): -C(=S)SH.
티올로카르복시(티올로카르복실산): -C(=O)SH.
티오노카르복시(티오노카르복실산): -C(=S)OH.
이미드산: -C(=NH)OH.
하이드록삼산: -C(=NOH)OH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
옥시카르보일옥시: -OC(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3 및 -OC(=O)OPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아미노: -NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬아미노 또는 디-C1 -7 알킬아미노로도 지칭됨), C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기이거나, 또는 "고리" 아미노기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 아미노기는 1차(-NH2), 2차(-NHR1) 또는 3차(-NHR1R2)일 수 있고, 양이온 형태에서는 4차(-+NR1R2R3)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고리 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 뿐 아니라, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 헤테로사이클릭 구조를 형성하는 아미도기도 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2, 여기서 R1은 아미드 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이고, R2는 아실 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 - 20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이다. 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. R1 및 R2는 함께 예를 들어 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 고리 구조를 형성할 수 있다:
아미노카르보닐옥시: -OC(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미노카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2 및 -OC(=O)NEt2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
우레이도: -N(R1)CONR2R3, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이다. 우레이도기의 예는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2 및 -NMeCONEt2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
구아니디노: -NH-C(=NH)NH2.
테트라졸일: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리.
이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기이다. 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아미딘(아미디노): -C(=NR)NR2, 여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기이다. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 및 -C(=NMe)NMe2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
니트로: -NO2.
니트로소: -NO.
아지도: -N3.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
이소시아노: -NC.
시아네이토: -OCN.
이소시아네이토: -NCO.
티오시아노(티오시아네이토): -SCN.
이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.
설프하이드릴(티올, 머캅토): -SH.
티오에테르(설피드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬티오기로도 지칭됨), C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. C1 -7 알킬티오기의 예는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
디설파이드: -SS-R, 여기서 R은 디설파이드 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기(본 명세서에서는 C1-7 알킬 디설파이드로도 지칭됨)임. C1 -7 알킬 디설파이드기의 예는 -SSCH3 및 -SSCH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설핀(설피닐, 설폭시드): -S(=O)R, 여기서 R은 설핀 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설핀기의 예는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설폰(설포닐): -S(=O)2R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 예를 들어 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C1-7 알킬기를 포함하는 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설폰기의 예는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3(트리플일), -S(=O)2CH2CH3(에실), -S(=O)2C4F9(노나플일), -S(=O)2CH2CF3(트레실), -S(=O)2CH2CH2NH2(타우릴), -S(=O)2Ph(페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(납실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설핀산(설피노): -S(=O)OH, -SO2H.
설폰산(설포): -S(=O)2OH, -SO3H.
설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR, 여기서 R은 설피네이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH3(메톡시설피닐; 메틸 설피네이트) 및 -S(=O)OCH2CH3(에톡시설피닐; 에틸 설피네이트)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=O)2OR, 여기서 R은 설포네이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설포네이트기의 예는 -S(=O)2OCH3(메톡시설포닐; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)2OCH2CH3(에톡시설포닐; 에틸 설포네이트)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설피닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH3 및 -OS(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설포닐옥시: -OS(=O)2R, 여기서 R은 설포닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)2CH3(메실레이트) 및 -OS(=O)2CH2CH3(에실레이트)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설페이트: -OS(=O)2OR, 여기서 R은 설페이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설페이트기의 예는 -OS(=O)2OCH3 및 -SO(=O)2OCH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설파밀(설파모일; 설핀산 아미드; 설핀아미드): -S(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설파밀기의 예는 -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): -S(=O)2NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설폰아미도기의 예는 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 및 -S(=O)2NHPh를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설파미노: -NR1S(=O)2OH, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설파미노기의 예는 -NHS(=O)2OH 및 -N(CH3)S(=O)2OH를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설폰아미노: -NR1S(=O)2R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)2CH3 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설핀아미노: -NR1S(=O)R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다. 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH3 및 -N(CH3)S(=O)C6H5를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포스피노(포스핀): -PR2, 여기서 R은 포스피노 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이다. 포스피노기의 예는 -PH2, -P(CH3)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2 및 -P(Ph)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포스포: -P(=O)2.
포스피닐(산화포스핀): -P(=O)R2, 여기서 R은 포스피닐 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이다]. 포스피닐기의 예는 -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(CH2CH3)2, -P(=O)(t-Bu)2 및 -P(=O)(Ph)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포스폰산(포스포노): -P(=O)(OH)2.
포스포네이트(포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)2, 여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다. 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(O-t-Bu)2 및 -P(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)2.
포스페이트(포스포노옥시 에스테르): -OP(=O)(OR)2, 여기서 R은 포스페이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다. 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)2, -OP(=O)(O-t-Bu)2 및 -OP(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아인산: -OP(OH)2.
포스파이트: -OP(OR)2, 여기서 R은 포스파이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이다. 포스파이트기의 예는 -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP(O-t-Bu)2 및 -OP(OPh)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포스포르아미다이트: -OP(OR1)-NR2 2, 여기서 R1 및 R2는 포스포르아미다이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다. 포스르아미다이트기의 예는 -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR1)-NR2 2, 여기서 R1 및 R2는 포스포르아미데이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2이다.
알킬렌
C3 -12 알킬렌: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C3 -12 알킬렌"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있는, (달리 명시되지 않는 한) 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 동일한 탄소 원자로부터 둘 모두, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 각각으로부터 하나씩, 2개의 수소 원자를 제거하여 얻어진 이좌의(bidentate) 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬렌"은 하기 논의되는 하위 부류인 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 등을 포함한다.
선형 포화 C3 -12 알킬렌기의 예는 -(CH2)n- (여기서 n은 3 내지 12의 정수임), 예를 들어 -CH2CH2CH2-(프로필렌), -CH2CH2CH2CH2-(부틸렌), -CH2CH2CH2CH2CH2-(펜틸렌) 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(헵틸렌)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분지쇄형 포화 C3 -12 알킬렌기의 예는 -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
선형 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3 -12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분지쇄형 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3 -12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3) 및 -C≡C-CH(CH3)-을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
지환족 포화 C3 -12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜틸렌(예를 들어 시클로펜트-1,3-일렌) 및 시클로헥실렌(예를 들어 시클로헥스-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
지환족 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜테닐렌(예를 들어 4-시클로펜텐-1,3-일렌), 시클로헥세닐렌(예를 들어 2-시클로헥센-1,4-일렌; 3-시클로헥센-1,2-일렌; 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
산소 보호기: 용어 "산소 보호기"는 히드록시기를 차폐(mask)하는 부분을 지칭하고, 이들은 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다. 특별히 원하는 부류는 실릴 에테르(예를 들어 TMS, TBDMS), 치환된 메틸 에테르(예를 들어 THP) 및 에스테르(예를 들어 아세테이트)를 포함한다.
카르바메이트 질소 보호기: 용어 "카르바메이트 질소 보호기"는 이민 결합 내 질소를 차폐하는 부분에 관한 것이며, 이들은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 기는 하기 구조를 갖는다:
여기서 R'10은 상기 정의된 바와 같은 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
헤미아민 질소 보호기: 용어 "헤미아민 질소 보호기"는 하기 구조를 갖는 기에 관한 것이다:
여기서 R'10은 상기 정의된 바와 같은 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다.
접합체
본 발명은 링커 단위를 통해 리간드 단위에 결합된 PBD 이량체를 포함하는 접합체를 제공한다. 일 실시형태에서, 링커 단위는 신장 단위(Stretcher unit)(A), 특이성 단위(Specificity unit)(L1), 및 스페이서 단위(Spacer unit)(L2)를 포함한다. 링커 단위(L)는 일 말단에서 리간드 단위에 결합되고 다른 말단에서 PBD 이량체 화합물(D)에 결합된다.
일 측면에서, 이러한 접합체는 하기 화학식 IVa 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 나타낸다:
화학식 IVa
상기 식에서,
L은 리간드 단위이고;
-A1 a-L1 s-L2 y-는 링커 단위(LU)이며,
여기에서,
-A1-은 신장 단위이고,
a는 1 또는 2이며,
L1-은 특이성 단위이고,
s는 0 내지 12의 정수이며,
-L2-는 스페이서 단위이고,
y는 0, 1 또는 2이며;
-D는 PBD 이량체이고;
p는 1 내지 20이다.
다른 측면에서, 이러한 접합체는 하기 화학식 IVb 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로도 나타낸다:
화학식 IVb
또한 하기와 같이 도시된다:
상기 식에서
L은 리간드 단위이고;
-A1 a-L1 s-(L2 y)-는 링커 단위(LU)이며,
여기에서,
-A1-은 신장 단위(L2)에 결합된 신장 단위이고,
a는 1 또는 2이며,
L1 -은 신장 단위(L2)에 결합된 특이성 단위이고,
s는 0 내지 12의 정수이며,
-L2-는 스페이서 단위이고,
y는 0, 1 또는 2이며;
-D는 PBD 이량체이고;
p는 1 내지 20이다.
바람직한 것
하기 바람직한 것은 상술한 바와 같은 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 또는 단일 측면과 관련될 수 있다. 이러한 바람직한 것은 임의의 조합으로 함께 조합될 수 있다.
일 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 갖는다:
상기 식에서, L, A1, a, L1 , s, L2, D 및 p는 상기 기재된 바와 같다.
일 실시형태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L1을 결합하는 신장 단위이며, L2는 공유 결합이거나 자가-희생 기(self-immolative group)이거나 또는 -OC(=O)-와 함께 자가-희생 기를 형성하는 스페이서 단위이고, L2는 선택적이다. -OC(=O)- 는 필요에 따라 L1 또는 L2의 일부로서 이해될 수 있다.
다른 실시형태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L1을 결합하는 신장 단위이며, L2는 공유 결합이거나 자가-희생 기인 스페이서 단위이고, a는 1 또는 2이며, s는 0, 1 또는 2이고, y는 0 또는 1 또는 2이다.
상기 예시된 실시형태에서, L1은 절단가능한 특이성 단위일 수 있고, 절단되는 경우, 자가-희생 기(들)이 존재할 때, 자가-희생 기(또는 자가-희생 기들) L2를 활성화하는 "기폭제(trigger)"로서 언급될 수 있다. 특이성 단위 L1이 절단되거나, 또는 L1 및 L2 사이의 결합(죽, 공유 결합)이 절단되는 경우, 자가-희생 기가 약물 단위 (D)를 방출한다.
다른 실시형태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 L2에 결합된 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L2를 결합하는 신장 단위이며, L2는 자가-희생 기이고, a는 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이고, y는 1 또는 2이다.
본 명세서에서 논의되는 다양한 실시형태에서, L1 및 L2의 특성은 광범위하게 변화할 수 있다. 이들 기는 접합체가 전달되는 부위에서의 조건에 의하여 일부 영향을 받을 수 있는 이들의 특성에 기초하여 선택한다. 특이성 단위 L1이 절단가능한 경우, L1의 구조 및/또는 서열은 표적 부위(예를 들어 표적 세포)에 존재하는 효소의 작용으로 절단되도록 선택한다. pH의 변화(예를 들어 산 또는 염기 불안정성), 온도의 변화 또는 빛 조사 시(예를 들어 감광성)에 절단가능한 L1 단위를 또한 사용할 수 있다. 환원 또는 산화 조건 하에 절단가능한 L1 단위를 또한 접합체에 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, L1은 하나의 아미노산 또는 아미노산의 연속 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 서열은 효소에 대한 표적 기질일 수 있다.
일 실시형태에서, L1은 효소의 작용에 의해 절단가능하다. 일 실시형태에서, 효소는 에스터라제 또는 펩티다제이다. 예를 들어, L1은 카텝신과 같은 리소좀 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
일 실시형태에서, L2는 존재하고 -C(=O)O-와 함께 자가-희생 기 또는 자가-희생 기들을 형성한다. 일부 실시형태에서, -C(=O)O-는 또한 자가-희생 기이다.
일 실시형태에서, L1이 효소의 작용에 의해 절단가능하고 L2가 존재하는 경우, 효소는 L1 및 L2 사이의 결합을 절단하며, 이에 따라 자가-희생 기(들)가 약물 단위를 방출한다.
존재하는 경우, L1 및 L2는 하기로부터 선택되는 결합으로 결합될 수 있다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH, 및
-O- (글리코시드 결합).
L2에 결합하는 L1의 아미노기는 아미노산의 N-말단이거나 또는 예를 들어, 리신 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 아미노기로부터 유래할 수 있다.
L2에 결합하는 L1의 카르복실기는 아미노산의 C-말단이거나 또는 예를 들어, 글루탐산 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 카르복실기로부터 유래할 수 있다.
L2에 결합하는 L1의 히드록시기는 예를 들어 세린 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 히드록시기로부터 유래할 수 있다.
일 실시형태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기의 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 -N(H)-, -O-, -C(=O)N(H)- 또는 -C(=O)O-이고, n은 0 내지 3이다. 페닐렌 고리는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, Y는 NH이다.
일 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 바람직하게는, n은 0이다.
Y가 NH이고 n이 0인 경우, 자가-희생 기는 p-아미노벤질카르보닐 링커(PABC)로서 언급될 수 있다.
자가-희생 기는 하기에 나타낸 라인(n=0의 경우)에 따라 진행되어, 링커 내 원격(remote) 부위가 활성화되는 경우 약물 단위(즉, 비대칭 PBD)의 방출을 가능하게 할 것이다:
상기 식에서, 별표는 약물에 대한 부착을 나타내고, L*는 링커의 나머지 부분의 활성화된 형태이며, 방출된 약물 단위는 나타내지 않았다. 이들 기는 약물로부터 활성화 부위를 분리시키는 장점을 갖는다.
다른 실시형태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기로부터 선택된 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표, 물결선, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 각각의 페닐렌 고리는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일 실시형태에서, Y 치환기를 갖는 페닐렌 고리는 임의로 치환되고 Y 치환기를 갖지 않는 페닐렌 고리는 비치환된다.
다른 실시형태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기로부터 선택된 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표, 물결선, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, E는 O, S 또는 NR이며, D는 N, CH, 또는 CR이고, F는 N, CH, 또는 CR이다.
일 실시형태에서, D는 N이다.
일 실시형태에서, D는 CH이다.
일 실시형태에서, E는 O 또는 S이다.
일 실시형태에서, F는 CH이다.
바람직한 실시형태에서, L1 및 L2 사이의 공유 결합은 카텝신 불안정성(예를 들어, 절단가능한) 결합이다.
일 실시형태에서, L1은 디펩티드를 포함한다. 디펩티드 내의 아미노산은 천연 아미노산 및 비-천연 아미노산의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 디펩티드는 천연 아미노산을 포함한다. 링커가 카텝신 불안정성 링커인 경우, 디펩티드는 카텝신-매개 절단의 작용 부위이다. 디펩티드는 카텝신의 인지 부위이다.
일 실시형태에서, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내의 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-, 및
-Trp-Cit-;
상기에서, Cit는 시트룰린이다. 이러한 디펩티드에서, -NH-는 X1의 아미노기이고, CO는 X2의 카르보닐기이다.
바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내의 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-, 및
-Val-Cit-.
가장 바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 -Phe-Lys-, Val-Cit 또는 -Val-Ala-이다.
원하는 다른 디펩티드 조합은 하기를 포함한다:
-Gly-Gly-,
-Pro-Pro-, 및
-Val-Glu-.
본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Dubowchik et al.]에 기재된 것들을 포함하여, 다른 디펩티드 조합이 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 아미노산 측쇄는 필요에 따라 화학적으로 보호된다. 측쇄 보호기는 하기에서 논의되는 바와 같은 기일 수 있다. 보호된 아미노산 서열은 효소에 의해 절단 가능하다. 예를 들어, Boc 측쇄-보호된 Lys 잔기를 포함하는 디펩티드 서열이 카텝신에 의해 절단 가능하다.
아미노산 측쇄를 위한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 노바바이오켐 카달로그(Novabiochem Catalo)에 기재되어 있다. 추가적인 보호기 전략(strategy)은 Protective groups in Organic S인thesis, Greene and Wuts에 기재되어 있다.
반응성 측쇄 기를 갖는 이들 아미노산을 위한 가능한 측쇄 보호기를 하기에 나타낸다:
Arg: Z, Mtr, Tos;
Asn: Trt, Xan;
Asp: Bzl, t-Bu;
Cys: Acm, Bzl, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt;
Glu: Bzl, t-Bu;
Gln: Trt, Xan;
His: Boc, Dnp, Tos, Trt;
Lys: Boc, Z-Cl, Fmoc, Z;
Ser: Bzl, TBDMS, TBDPS;
Thr: Bz;
Trp: Boc;
Tyr: Bzl, Z, Z-Br.
일 실시형태에서, -X2-는 약물 단위에 간접적으로 결합된다. 이러한 실시형태에서, 스페이서 단위 L2 가 존재한다.
일 실시형태에서, -X2-는 약물 단위에 간접적으로 결합된다. 이러한 실시형태에서, 스페이서 단위 L2는 존재하지 않는다.
일 실시형태에서, 디펩티드는 자가-희생 기(들)(스페이서 단위)와 조합하여 사용된다. 자가-희생 기(들)는 -X2-에 결합될 수 있다.
자가-희생 기가 존재하는 경우, -X2-는 자가-희생 기에 직접적으로 결합된다. 일 실시형태에서, -X2-는 자가-희생 기의 Y 기에 결합된다. 바람직하게는 Y가 NH인 경우, -X2-CO- 기는 Y에 결합된다.
일 실시형태에서, -X1-는 A1에 직접적으로 결합된다. 바람직하게는 NH-X1- 기(X1의 아미노 말단)는 A1에 결합된다. A1은 작용기 -CO-를 포함하며, 따라서 -X1-과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있다.
일 실시형태에서, -OC(=O)-와 함께 L1 및 L2는 -X1-X2-PABC- 기를 포함한다. PABC 기는 약물 단위에 직접적으로 결합된다. 일례로, 자가-희생 기 및 디펩티드는 함께, 하기에 예시되는, -Phe-Lys-PABC- 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
대안적으로, 자가-희생 기 및 디펩티드는 함께, 하기에 예시되는, -Val-Ala-PABC- 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표 및 물결선은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, L1 및 L2는 -OC(=O)-와 함께 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 절단에 민감하여 자가-희생 기를 활성화하는 기이다.
E는 예를 들어 빛 또는 효소 작용에 의한, 절단에 민감하도록 선택한다. E는 -NO2 또는 글루쿠론산(예를 들어 β-글루쿠론산)일 수 있다. 전자는 니트로리덕타제의 작용에 민감할 수 있고, 후자는 β-글루쿠로니다제의 작용에 민감할 수 있다.
Y 기는 공유 결합일 수 있다.
Y 기는 하기로부터 선택되는 기일 수 있다:
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)-,
SO2, 및
-S-.
Y 기는 바람직하게는 -NH-, -CH2-, -O-, 및 -S-이다.
일부 실시형태에서, L1 및 L2는 -OC(=O)-와 함께 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 글루쿠론산(예를 들어 β-글루쿠론산)이다. Y는 바람직하게는 -NH-로부터 선택되는 작용기이다.
일부 실시형태에서, L1 및 L2는 함께 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 L2의 나머지 또는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 글루쿠론산(예를 들어 β-글루쿠론산)이다. Y는 바람직하게는 -NH-, -CH2-, -O-, 및 -S-로부터 선택되는 기이다.
일부의 추가 실시형태에서, Y는 상술한 바와 같은 기이고, 상기 작용기는 아미노산에 결합되며, 아미노산은 신장 단위 A1에 결합된다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 β-알라닌이다. 이러한 실시형태에서, 아미노산은 동등하게 신장 단위의 일부로 여겨진다.
특이성 단위 L1 및 리간드 단위는 신장 단위를 통해 간접적으로 결합된다.
L1 및 A1은 하기로부터 선택되는 결합에 의해 결합될 수 있다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-, 및
-NHC(=O)NH-.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 A1 사이의 결합은 리간드 단위의 티올 잔기 및 A1의 말레이미드 기를 통한다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 A1 사이의 결합은 하기와 같다:
상기 식에서, 별표는 A1, L1, L2 또는 D의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 이 실시형태에서, S 원자는 전형적으로 리간드 단위로부터 유래한다.
상기 각각의 실시형태에서, 대안적인 작용기가 하기에 나타낸 말레이미드-유래 기 대신에 사용될 수 있다:
상기 식에서, 물결선은 전술한 바와 같이 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 별표는 A1 기의 나머지 부분, 또는 L1, L2 또는 D에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시형태에서, 말레이미드-유래 기는 하기 기로 대체된다:
상기 식에서, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 별표는 A1 기의 나머지 부분, 또는 L1, L2 또는 D에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시형태에서, 말레이미드-유래 기는, 선택적으로 리간드 단위(예를 들어 세포 결합제)와 함께, 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)-,
-S-,
-S-S-,
-CH2C(=O)-
-C(=O)CH2-,
=N-NH-, 및
-NH-N=.
이러한 -C(=O)CH2-는 특히 카르보닐기가 NH-에 결합되는 경우, 바람직할 수 있다.
일 실시형태에서, 말레이미드-유래 기는, 선택적으로 리간드 단위와 함께, 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
상기 식에서, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점 또는 A1 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타내고, 별표는 리간드 단위에 대한 다른 부착 지점 또는 A1 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
세포 결합제에 L1을 결합시키는데 적합한 다른 기는 WO 2005/082023에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 신장 단위 A1은 존재하고, 특이성 단위 L1은 존재하며 스페이서 단위 L2는 존재하지 않는다. 따라서, L1 및 약물 단위가 결합을 통해 직접적으로 결합된다. 마찬가지로 이 실시형태에서, L2는 결합이다.
L1 및 D는 하기로부터 선택되는 결합으로 결합될 수 있다:
여기서 N<는 D의 일부분이다.
일 실시형태에서, L1 및 D는 바람직하게는 하기 결합에 의해 결합된다:
-C(=O)N<.
일 실시형태에서, L1은 디펩티드를 포함하고 디펩티드의 일 말단은 D에 결합된다. 상술한 바와 같이, 디펩티드 내의 아미노산은 천연 아미노산과 비-천연 아미노산의 임의의 조합일 수 있다. 일부의 실시형태에서, 디펩티드는 천연 아미노산을 포함한다. 링커가 카텝신 불안정성 링커인 경우, 디펩티드는 카텝신-매개 절단을 위한 작용 부위이다. 이어서 디펩티드는 카텝신을 위한 인식 부위이다.
일 실시형태에서, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내의 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-, 및
-Trp-Cit-;
상기에서, Cit는 시트룰린이다. 이러한 디펩티드에서, -NH-는 X1의 아미노기이고, CO는 X2의 카르보닐기이다.
바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내의 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-, 및
-Val-Cit-.
가장 바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내의 -X1-X2- 기는 -Phe-Lys- 또는 -Val-Ala-이다.
원하는 다른 디펩티드 조합은 하기를 포함한다:
-Gly-Gly-,
-Pro-Pro-, 및
-Val-Glu-.
상기 기재된 것들을 포함하는 다른 디펩티드 조합이 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, -NH-X1-X2-CO는 디펩티드이고, -NH-는 약물 단위의 일부이며, 별표는 약물 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 실시형태에서, 디펩티드는 발린-알라닌이고 L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표, -NH- 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 디펩티드는 페닐알라닌-리신이고 L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표, -N< 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시형태에서, 디펩티드는 발린-시트룰린이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 7, 바람직하게는 3 내지 7, 가장 바람직하게는 3 또는 7이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황(sulfur)기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황 기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 7, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, 신장 단위는 하기 화학식을 갖는 아세트아미드 단위이다:
상기 식에서, 별표는 신장 단위의 나머지, L1 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타낸다.
링커-약물(
linker
-drug)
다른 실시형태에서, 링커-약물 화합물은 리간드 단위에 대한 접합을 위하여 제공된다. 일 실시형태에서, 링커-약물 화합물은 세포 결합제에 결합시키기 위하여 설계된다.
일 실시형태에서, 약물 링커 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위(상기 정의한 바와 같은 D)에 대한 부착 지점을 나타내고, G1은 리간드 단위에 결합을 형성하기 위한 신장 단위 (A1)이며, L1은 특이성 단위이고, L2(스페이서 단위)는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가-희생 기(들)를 형성한다.
다른 실시형태에서, 약물 링커 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위(D)에 대한 부착 지점을 나타내고, G1은 리간드 단위에 결합을 형성하기 위한 신장 단위 (A1)이며, L1은 특이성 단위이고, L2(스페이서 단위)는 공유 결합이거나 자가-희생 기(들)이다.
L1 및 L2는 상기에서 정의한 바와 같다. A1에 대한 결합에 관한 언급은 본 명세서에서 G1에 대한 결합을 언급하는 것과 같이 해석될 수 있다.
일 실시형태에서, L1이 아미노산을 포함하는 경우, 그 아미노산의 측쇄는 보호될 수 있다. 임의의 적절한 보호기가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 측쇄 보호기는, 존재하는 경우, 상기 화합물 내의 다른 보호기로 제거 가능하다. 다른 실시형태에서, 보호기는 존재하는 경우, 분자 내의 다른 보호기에 대해 직각일 수 있다
아미노산 측쇄를 위한 적절한 보호기는 노바바이오켐 카달로그 2006/2007에 기재된 기들을 포함한다. 카텝신 불안정성 링커에 사용하기 위한 보호기는 또한 문헌[Dubowchik et al]에 기재되어 있다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, L1 기는 Lys 아미노산 잔기를 포함한다. 이 아미노산의 측쇄는 Boc 또는 Alloc 보호기로 보호될 수 있다. Boc 보호기가 가장 바람직하다.
작용기 G1은 리간드 단위(예를 들어 세포 결합제)와 반응하여 결합기를 형성한다.
일 실시형태에서, 작용기 G1은 리간드 단위 상에서 적절한 기와 반응하기 위한 아미노, 카르복실산, 히드록시, 티올, 또는 말레이미드 기이거나 또는 이를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, G1은 말레이미드 기를 포함한다.
일 실시형태에서, G1 기는 알킬 말레이미드 기이다. 이 기는, 세포 결합제에 존재하는, 예를 들어 항체에 존재하는, 티올 기, 특히 시스테인 티올 기와 반응하기에 적합하다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 2, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시형태에서, n은 5이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 2, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시형태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시형태에서, n은 1이고, m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
상기 각각의 실시형태에서, 대안적인 작용기가 하기에 나타낸 말레이미드 기 대신에 사용될 수 있다:
상기 식에서, 별표는 G 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시형태에서, 말레이미드-유래 기는 하기 기로 대체된다:
상기 식에서, 별표는 G 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시형태에서, 말레이미드 기는 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
-C(=O)OH,
-OH,
-NH2,
-SH,
-C(=O)CH-2X, 여기에서 X는 Cl, Br 또는 I임,
-CHO,
-NHNH2
-C=CH, 및
-N3 (아지드).
이들 중 -C(=O)CH-2X는, 특히 카르보닐기가 NH-에 결합되는 경우, 바람직할 수 있다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 -NH2, -NHMe, -COOH, -OH 또는 -SH이다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 -NH2 또는 -NHMe이다. 어느 하나의 기가 L1 아미노산 서열의 N-말단일 수 있다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 -NH2이며, L1은 상기에서 정의한 바와 같은 아미노산 서열 -X1-X2-이다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 COOH이다. 이러한 기는 L1 아미노산 서열의 C-말단일 수 있다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 OH이다.
일 실시형태에서, L1이 존재하는 경우, G1은 SH이다.
G1 기는 하나의 기로부터 다른 기로 전환 가능할 수 있다. 일 실시형태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2이다. 이 기는 말레이미드 기를 포함하는 다른 G1 기로 전환 가능하다. 예를 들어, -NH2 기는 산, 또는 상기에 나타낸 말레이미드를 포함하는 G1 기의 활성화된 산(예를 들어 N-숙신이미드 형태)과 반응할 수 있다.
따라서 G1 기는 리간드 단위와 반응하기에 더욱 적합한 기로 전환될 수 있다.
상기에서 지적한 바와 같이, 일 실시형태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2, -NHMe, -COOH, -OH 또는 -SH이다. 추가의 실시형태에서, 이들 기는 화학적으로 보호된 형태로 제공된다. 따라서 화학적으로 보호된 형태는 작용기에 제공되는 링커에 대한 전구체이다.
일 실시형태에서, G1은 화학적으로 보호된 형태의 -NH2이다. 기는 카르바메이트 보호기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 보호기는 하기로 이루어진 기로부터 선택될 수 있다:
Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Cbz 및 PNZ.
바람직하게는 G1이 -NH2인 경우, 이는 Alloc 또는 Fmoc 기로 보호된다.
일 실시형태에서, G1이 -NH2인 경우, 이는 Fmoc 기로 보호된다.
일 실시형태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기와 동일하다.
일 실시형태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기와 동일하지 않다. 이 실시형태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기를 제거하지 않는 조건 하에서 제거 가능한 것이 바람직하다.
화학적 보호기는 리간드 단위에 결합을 형성하기 위한 기를 제공하기 위하여 제거될 수 있다. 선택적으로, 이 작용기는 그 후 상기에 기재된 바와 같은 또 다른 기로 전환될 수 있다.
일 실시형태에서, 활성기는 아민이다. 이 아민은 바람직하게는 펩티드의 N-말단 아민이고, 본 발명의 바람직한 디펩티드의 N-말단 아민일 수 있다.
활성기는 리간드 단위에 결합을 형성하도록 의도되는 작용기를 수득하기 위하여 반응할 수 있다.
다른 실시형태에서, 링커 단위는 활성기를 갖는 링커 단위의 전구체이다. 이 실시형태에서, 링커 단위는 보호기를 통해 보호되는 활성기를 포함한다. 보호기는 제거되어 활성기를 갖는 링커 단위를 제공한다.
활성기가 아민인 경우, 보호기는 문헌[Green and Wuts]에 기재된 것들과 같은 아민 보호기일 수 있다.
보호기는 바람직하게는, 존재하는 경우, 링커 단위 내의 다른 보호기에 대해 직각이다.
일 실시형태에서, 보호기는 캡핑기에 대해 직각이다. 따라서, 활성기 보호기는 캡핑기를 유지하면서 제거 가능하다. 다른 실시형태에서, 보호기 및 캡핑기는 캡핑기를 제거하는데 사용되는 것과 동일한 조건 하에서 제거 가능하다.
일 실시형태에서, 링커 단위는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 적절한 경우 링커 단위의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 G1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는 물결선은 G1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 실시형태에서, 링커 단위는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
L1과 세포 결합제 사이의 결합을 형성하는데 사용하기에 적절한 다른 기는 WO 2005/082023에 기재되어 있다.
리간드
단위
리간드 단위는 임의의 종류일 수 있고, 표적 분자에 특이적으로 결합하는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 및 비-펩티드성 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리간드 단위는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 리간드 단위는 환형 폴리펩티드일 수 있다. 이들 리간드 단위는 항체 또는 적어도 하나의 표적 분자-결합 부위를 포함하는 항체의 단편, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 또는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 리간드 단위는 또한 "결합제" 또는 "표적화제"로서 언급된다.
용어 "특이적으로 결합하는" 및 "특이적 결합"은 미리 결정된 분자(예를 들어 항원)에 대한 항체 또는 다른 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 다른 분자는 적어도 약 1x107 M-1의 친화성으로 결합하고, 항체 또는 다른 분자는 미리 결정된 분자 또는 가까이-관련된 분자외의 다른 비-특이적 분자(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하는 친화성에 비해 적어도 2배 더 큰 친화성으로 미리 결정된 분자에 결합한다.
리간드 단위의 예는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 인용되는 WO 2007/085930에 사용하기 위해 기재된 제제들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 리간드 단위는 세포 상에서 세포외 표적에 결합하는 세포 결합제이다. 이러한 세포 결합제는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 또는 비-펩티드성 제제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포 결합제는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포 결합제는 환형 폴리펩티드일 수 있다. 세포 결합제는 또한 항체 또는 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다.
일 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체; 키메라 항체; 인간화 항체; 완전한 인간 항체; 또는 단일 사슬 항체이다. 일 실시형태에서, 항체는 생물학적 활성을 갖는 이들 항체들 중 하나의 단편이다. 이러한 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편을 포함한다.
항체는 디아바디(diabody), 도메인 항체(DAB) 또는 단일 사슬 항체일 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체이다.
본 발명에 사용하기 위한 항체는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참조로서 포함되는 WO 2005/082023에 기재된 항체들을 포함한다. 특히 바람직하게는 종양-연관 항원을 위한 항체이다. 당업계에 알려진 이들 항원의 예는 WO 2005/082023에 기술된 종양-연관 항원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 페이지 41-55를 참고한다.
일부 실시형태에서, 접합체는 세포 표면 항원을 통해 종양 세포를 표적화하도록 설계된다. 항원은 비정상적인 시간 또는 세포 타입에서 과다 발현되거나 또는 발현되는 세포 표면 항원일 수 있다. 바람직하게는, 표적 항원은 증식성 세포(바람직하게는 종양 세포) 상에서만 발현되나; 그러나 이는 실제로 드물게 관찰된다. 그 결과, 표적 항원은 일반적으로 증식성 조직 및 건강한 조직 사이의 상이한 발현에 기초하여 선택된다.
항체가 하기를 포함하는 표적 특이적 종양 관련 항원에 대해 생성되었다:
크립토(Cripto), CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, 글리코프로테인(Glycoprotein) NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA(전립선 특이 막 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, 멜라노트랜스페린, Muc16 및 TMEFF2. 본 명세서에서 제공되는 임의의 실시형태에서, 리간드 단위는, 특히 크립토(Cripto) 항원, CD19 항원, CD20 항원, CD22 항원, CD30 항원, CD33 항원, 글리코프로테인(Glycoprotein) NMB 항원, CanAg 항원, Her2 (ErbB2/Neu) 항원, CD56 (NCAM) 항원, CD70 항원, CD79 항원, CD138 항원, PSCA, PSMA(전립선 특이 막 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, 멜라노트랜스페린, Muc16 항원 및 TMEFF2 항원에 결합하는 단일클론 항체일 수 있다.
리간드 단위는 링커 단위에 결합된다. 일 실시형태에서, 리간드 단위는 존재하는 경우 링커 단위의 A에 결합된다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 링커 단위 사이의 결합은 티오에테르 결합을 통한다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 링커 단위 사이의 결합은 디설파이드 결합을 통한다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 링커 단위 사이의 결합은 아미드 결합을 통한다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 링커 단위 사이의 결합은 에스테르 결합을 통한다.
일 실시형태에서, 리간드 단위와 링커 사이의 결합은 리간드 단위의 시스테인 잔기의 티올 기와 링커 단위의 말레이미드 기 사이에 형성된다.
리간드 단위의 시스테인 잔기는 결합을 형성하기 위한 링커 단위의 작용기와의 반응에 이용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 예를 들어 리간드 단위가 항체인 경우, 항체의 티올 기는 사슬간 디설파이드 결합에 관여할 수 있다. 이들 사슬간 결합은 링커 단위의 작용기와의 반응 전에 예를 들어 항체를 DTT로 처리함으로써 유리(free) 티올 기로 전환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스테인 잔기는 항체의 중쇄 또는 경쇄 내로 도입된다. 항체 중쇄 또는 경쇄 내 치환에 의한 시스테인 삽입의 위치는 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참조로서 포함되는 미국 공개 특허 제2007-0092940호 및 국제 특허 공개 WO2008070593에 기술되어 있는 것들을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 화합물 또는 접합체는 치료요법에서 사용될 수 있다. 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 접합체를 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 유익을 보여주기에 충분한 양이다. 이러한 유익은 적어도 한가지 이상의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 실제 투여량 및 투여의 속도 및 시간에 따른 과정은 치료되는 질병의 상태 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어 투여량에 대한 결정은 일반 개원 의사 및 다른 의사의 책임 범위 내에 있다.
화합물 또는 접합체는 치료되는 병태에 따라 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 및 치료요법의 예는 화학요법(예를 들어 약물; 수술; 및 방사선 요법을 포함하는 활성제의 투여)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명 따른 약학적 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 또는 이의 접합체 외에 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정제 또는 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비-독성이어야 하며 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질(nature)은 경구 또는 주사, 예를 들어 피부, 피하 또는 정맥 내 주사일 수 있는 투여의 경로에 따라 의존할 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고형 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액상 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 석유 또는 합성 오일과 같은 액상 담체를 포함한다. 생리 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고형 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사 또는 병이 있는 부위에의 주사에 있어서, 활성 성분은 무-발열(pyrogen-free)이고 적절한 pH, 등장성 및 안정성인 비경구로 허용 가능한 수용액의 형태일 수 있을 것이다. 당해 분야의 기술자는 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거액, 락테이트 링거액과 같은 등장성 비히클을 사용하여 적절한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 산화 방지제 및/또는 다른 첨가제도 필요에 따라 포함될 수 있다.
화합물 및 접합체는 증식성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 시험관 내 또는 생체 내에서 신생 또는 과다형성 성장과 같은 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 원하지 않거나 조절되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 병태의 예는 신생물 및 종양(예를 들어 히스토사이토마, 신경아교종, 별아교세포종, 골종), 암(예를 들어 폐암, 소 세포 폐암, 위장관암, 장암, 대장암, 유방암종, 난소암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 뼈육종, 카포시 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애(예를 들어 결합 조직의), 및 죽상동맥경화증을 포함하지만, 이로 제한되는 않는, 포지티브, 전-악성, 및 악성 세포 증식을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 원하는 다른 암은 혈액학; 악성 종양, 예를 들어 백혈병 및 림프종, 예를 들어, 비-호지킨 림프종, 및 하위 부류, 예를 들어, DLBCL, 변연부, 외투층, 및 소포, 호지킨 림프종, AML 및 B 또는 T 세포 기원의 다른 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
자가면역 질환의 예는 하기를 포함한다: 류마티스 관절염, 자가면역 수초탈락성 질환(예를 들어 다발성 경화증, 알레르기성 뇌척수염), 건선성 관절염, 내분비샘 눈병증, 포도막망막염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 그레이브스병, 사구체신염, 자가면역 간장 장애, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병), 아나필락시스, 알레르기 반응, 쇼그렌 증후군, 제 I형 당뇨병, 원발성 답증성 간병증, 베게너 육아종증, 섬유근육통, 다발성근염, 피부근염, 복합 내분비 손상, 쉬미트 증후군, 자가면역 포도막염, 애디슨병, 부신염, 갑상샘염, 하시모토 갑상샘염, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 위선 위축, 만성 간염, 루푸스 간염, 죽상동맥경화증, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 부갑상선기능저하증, 드레슬러 증후군, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 천포창, 포진성 피부염, 원형 탈모증, 유사천포창, 강피증, 진행성 전신 경화증, CREST 증후군(석회증, 레이노 증후군, 식도 기능장애, 수지경화증, 및 모세혈관확장증), 남성 및 여성 자가면역 불임, 강직 척추염, 궤양 대장염, 혼합 결합 조직병, 결절다발동맥염, 전신 괴사성 혈관염, 아토피성 피부염, 아토피성 비염, 굿파스츄어 증후군, 샤가스병, 유육종증, 류머티스성 열, 천식, 습관성 유산, 항-인지질 증후군, 농부폐병, 다형 홍반, 심장절개수술후 증후군, 쿠싱 증후군, 자가면역 만성 활동성 간염, 새-사육가 폐병, 독성 표피 괴사, 알포트 증후군, 폐포염, 알레르기성 폐포염, 섬유성 폐포염, 간질성 폐 질환, 결절성 홍반, 괴저성 농피증, 수혈 부작용, 타까야수동맥염, 다발성 근육통, 측두 동맥염, 주혈흡충증, 거대 세포 동맥염, 회충증, 아스페르질루스증, 샘프터 증후군(Sampter's s인drome), 습진, 림프종양육아종증, 베체트병, 카플란 증후군, 카와사키 병, 뎅기, 뇌척수염, 심내막염, 심내막심근성섬유증, 내안구염, 장기 융기성 홍반, 건선, 태아적모구증, 호산구성 근막염, 셜먼 증후군, 펠티 증후군, 사상충증 , 섬모체염 , 만성 섬모체염, 홍채이색 섬모체염, 푸츠 섬모체염(Fuch's cyclitis), IgA 신장병, 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 이식편 대 숙주병, 이식 거부, 심근증, 이튼-람베르트 증후군, 재발성 다발 연골염, 한랭글로불린혈증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 에반 증후군, 및 자가면역 생식샘 부전을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 자가면역 질환은 B 림프구 장애(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 굿파스튜어 증후군, 류마티스 관절염 및 제 I형 당뇨병), Th1-림프구(예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 원발성 답증성 간병증, 베게너 육아종증, 결핵, 또는 이식편 대 숙주병), 또는 Th2-림프구(예를 들어, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 루푸스, 아토피성 천식, 비결막염, 알레르기성 비염, 오멘 증후군, 전신성 경화증, 또는 만성 이식편 대 숙주병)이다. 일반적으로, 수지상 세포 관련 장애는 Th1-림프구 또는 Th2-림프구의 장애에 관련한다. 일부 실시형태에서, 자가면역 장애는 T 세포-매개 면역학적 장애이다.
일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.05 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 4 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 3 mg/kg 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 2 mg/kg 범위이다.
다른 형태 포함
달리 명시하지 않는 한, 이들 치환기의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태가 상기에 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)에 대한 지칭은 이의 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 지칭은 아미노기의 포지티브자화된 형태(-N+HR1R2), 염 또는 용매화물, 예를 들어, 염산염 뿐 아니라 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 히드록실기에 대한 지칭은 이의 음이온 형태(-O-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라 통상적인 보호된 형태도 포함한다.
염
활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 기를 갖는 경우(예를 들어 -COOH는 -COO-일 수 있음), 적절한 양이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+과 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +과 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 Al+3과 같은 다른 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어 -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적절한 음이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.
용매화물
화합물의 대응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 용질(예를 들어 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체(complex)를 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭할 수 있다.
카르비놀아민
본 발명은, PBD 부분의 이민 결합을 거쳐 용매가 첨가되는 화합물을 포함하며, 이것은 하기에 도시되며 여기서 용매는 물 또는 알콜(RAOH, 여기서 RA는 C1 -4 알킬임)이다 :
이들 형태는 PBD의 카르비놀아민 및 카르비놀아민 에테르 형태로 지칭할 수 있다. 이들 평형의 균형은 화합물이 발견되는 조건 뿐 아니라 이의 부분의 성질에 따라 달라진다.
이들 특정 화합물은 예를 들어, 동결 건조에 의해 고체 형태로 분리할 수 있다.
이성체
특정의 화합물은 시스 및 트랜스 형태; E 및 Z 형태; c-, t- 및 r- 형태; 엔도 및 엑소 형태; R-, S- 및 메소- 형태; D- 및 L- 형태; d- 및 l- 형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트- 형태; 신- 및 안티-형태; 양쪽 경사(synlinal) 및 반대 방향 경사(anticlinal) 형태; α- 및 β- 형태; 축 및 적도선상(equatorial) 형태; 보트, 의자, 트위스트, 봉투 및 반의자 형태; 및 이의 조합[이하, 이들을 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 총칭함]을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특정한 기하 이성체, 광학 이성체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 에피머, 아트로프(atropic), 입체 이성체, 호변 이성체, 입체(conformational) 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다
하기에서 호변 이성체 형태에 대해 논의되는 것을 제외하고는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성체"로부터 구조(또는 구성) 이성체(즉, 공간에서 원자의 위치에 의해서만이 아니라 원자 사이의 결합이 상이한 이성체)는 특히 배제된다. 예를 들어, 메톡시기 -OCH3에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 히드록시메틸기 -CH2OH에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 그러나, 구조의 부류에 대한 지칭은 부류 내에 들어가는 구조 이성체 형태를 완전히 포함할 수 있다(예를 들어 C1 -7 알킬은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, 세크- 및 터트-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 배제는 예를 들어 하기 호변 이성체 쌍에서와 같은 호변 이성체 형태, 예를 들어 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태에 관한 것은 아니다: 케토/에놀(하기 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로(aci-nitro).
하나 이상의 동위 원소 치환을 갖는 화합물이 용어 "이성체"에 특히 포함된다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있는 것 등이다.
달리 명시하지 않는 한, 특정의 화합물에 대한 지칭은 이의 (전부 또는 부분) 라세미 및 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예를 들어 비대칭 합성) 및 분리(예를 들어 분별 결정 및 크로마토그래프 수단) 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 공지된 방식으로 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 적용함으로써 용이하게 얻어진다.
일반적인 합성 경로
PBD 화합물의 합성은 하기 참고 문헌에 광범위하게 논의되어 있으며, 이들 논의를 본 명세서에서 참고로 인용한다:
a) WO 00/12508(페이지 14 내지 30);
b) WO 2005/023814(페이지 3 내지 10);
c) WO 2004/043963(페이지 28 내지 29); 및
d) WO 2005/085251(페이지 30 내지 39).
합성 경로
본 발명의 화합물 - 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성함 - 은 표준 방법에 의해 이미드 결합을 탈보호함으로써 하기 화학식 2의 화합물로부터 합성될 수 있다:
화학식 2
상기 식에서,R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', R12, X, X' 및 R"는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, ProtN은 합성을 위한 질소 보호기이며, ProtO는 합성을 위한 보호된 산소기 또는 옥소기이다.
제조된 화합물은 사용된 용매에 따라 이의 카르비놀아민 또는 카르비놀아민 에테르 형태일 수 있다. 예를 들어 ProtN이 Troc이고 ProtO가 합성을 위한 산소 보호기인 경우, Cd/Pb 커플을 사용하여 탈보호를 실시하여 화학식(I)의 화합물을 생성시킨다. ProtN이 SEM 또는 유사 기이고 ProtO가 옥소기일 경우, 옥소기는 환원에 의해 제거될 수 있으며, 이에 따라 보호된 카르비놀아민 중간체가 생성되고, 그 다음 이를 처리하여 SEM 보호기를 제거한 후 물을 제거할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 예를 들어, 예를 들어 초수소화물 또는 리튬 테트라보로하이드라이드에 의해 달성할 수 있으며, SEM 보호기를 제거하기 위한 적절한 수단은 실리카 겔을 사용한 처리이다.
화학식 2의 화합물은 유기 붕소 유도체와 같은 R12를 포함하는 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 3a의 화합물로부터 합성될 수 있다:
화학식 3a
상기 식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
화학식 2의 화합물은 유기보론 유도체와 같은 R2를 포함하는 유기금속 유도체와 커플링함으로써, 하기 화학식 3b의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 3b
상기 식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
R2 또는 R12를 포함하는 유기보론 유도체와 같은 유기금속 유도체의 약 1 당량(예를 들어, 0.9 또는 1 내지 1.1 또는 1.2) 을 커플링함으로써, 하기 화학식 4의 화합물로부터 화학식 3a 및 3b의 화합물을 합성할 수 있다:
화학식 4
상기 식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 기술한 커플링은 일반적으로 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd2(dba)3의 존재 하에 실시한다. 커플링은 표준 조건 하에서 실시할 수 있거나, 또는 마이크로파 조건 하에서 수행할 수도 있다.
2 가지 커플링 단계를 일반적으로 순차적으로 수행한다. 이들은 2 가지 단계 사이에 정제를 수행하거나 수행하지 않고 실시할 수 있다. 정제를 실시하지 않을 경우, 2 가지 단계를 동일한 반응 용기에서 실시할 수 있다. 정제는 일반적으로 제2 커플링 단계 후에 필요하다. 원하지 않는 부산물로부터의 화합물의 정제는 칼럼 크로마토그래피 또는 이온 교환 분리에 의해 실시할 수 있다.
화학식 4 - 여기서, ProtO는 옥소기이고, ProtN은 SEM임 -의 화합물의 합성은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용되는 WO 00/12508에 상세히 설명되어 있다. 특히, 페이지 24의 반응식 7을 참조하며, 여기서 상기 화합물은 중간체 P로서 지정되어 있다. 이 합성 방법은 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용되는 WO 2004/043963에도 설명되어 있다. 또한 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용되는 WO 2010/043880 (페이지 36 내지 45)에서 화합물 8a 및 8b의 합성에 대해 추가로 참고할 수 있다.
합성에서 ProtO가 보호된 산소 기인 경우, 화학식 4의 화합물의 합성은, 합성이 본 명세서에서 참조로서 포함되는 WO 2005/085251에 기술되어 있다.
R10 및 R10가 H이고 R11 및 R11이 SOzM인, 화학식 I의 화합물은, R10 및 R11 이, 적절한 바이설피네이트 염 또는 설피네이트 염의 첨가 후 적절한 정제 단계에 의해, 결합되는 질소 및 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하는, 화학식 I의 화합물로부터 합성될 수 있다. 추가적 방법은, 본 명세서에서 참조로 포함되는 GB 2 053 894에 기술되어 있다.
특히 R12가 OH 또는 CO2H의 치환기를 갖는, 본 발명의 일부 실시형태에서, 치환기가 보호되는 R12의 유기금속 유도체를 첨가하는 것이 상기 방법에서 바람직할 수 있다. 예를 들어, R12가 CO2H를 갖는 경우, 카르복시가 에스테르(예를 들어, C1 -4 알킬 에스테르) 로서 보호되는 화합물과 결합된 후 합성의 나중 단계에서 카르복시기가 탈보호되는 것이 바람직할 수 있다. 또한 약물 링커 제조를 위한 링커기의 일부분이 첨가되면, 탈보호될 수 있다. OH 치환기는 당업계에 공지된 페놀 보호 기에 의해 보호될 수 있다.
합성을 위한 질소 보호기
합성을 위한 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에서, 특히 원하는 보호기는 카르바메이트 질소 보호기 및 헤미아민 질소 보호기이다.
카르바메이트 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, R'10은 상기 정의된 바와 같은 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
특히 바람직한 보호기는 Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc 및 2-Adoc을 포함한다.
다른 가능한 기는 니트로벤질옥시카르보닐(예를 들어 4-니트로벤질옥시카르보닐) 및 2-(페닐설포닐)에톡시카르보닐을 포함한다.
팔라듐 촉매화에 의해 제거될 수 있는 이러한 보호기, 예를 들어 Alloc은 바람직하지 않다.
헤미아민 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, R'10은 상기 정의된 바와 같은 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다. 본 명세서에 개시된 기를 본 발명의 화합물에 적용할 수 있다. 이러한 기의 예는 SEM, MOM, MTM, MEM, BOM, 니트로 또는 메톡시 치환된 BOM, Cl3CCH2OCH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
합성을 위한 보호된 산소기
합성을 위한 보호된 산소기는 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 산소 보호기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic S인thesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다.
특히 원하는 부류는 실릴 에테르, 메틸 에테르, 알킬 에테르, 벤질 에테르, 에스테르, 아세테이트, 벤조에이트, 카르보네이트 및 설포네이트를 포함한다.
바람직한 산소 보호기는 아세테이트, TBS 및 THP를 포함한다.
약물 접합체의 합성
본 명세서에서 기술된 바와 같이 PBD 이량체를 포함하는 접합체는, 본 명세서에서 제공되는 기술과 조합시켜 당업자의 지식을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 링커는, 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 포함되는 미국특허 제6,214,345호, 미국특허 제7,498,298호 및 WO 2009/0117531에 기술되어 있다. 다른 링커는 본 명세서에 인용되거나 숙련가에 공지된 참고 문헌에 따라 제조할 수 있다.
링커-약물 화합물은 본 명세서에서 제공되는 기술과 조합시켜 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 링커 단위의 활성기에 (PBD 이량체 약물 단위의)아민-기반 X 치환체의 결합은 일반적으로 미국특허 제6,214,345호 및 제7,498,298호; 및 WO 2009-0117531호에 기재된 바와 같은 방법 또는 다른 경우 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 일부 실시예가 하기에서 제시된다.
항체는 문헌 [Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784]에 기재된 바와 같은 링커-약물 화합물에 접합될 수 있다. 요약하면, pH 7.4에서 50 mM의 소디움 보레이트를 함유하는 PBS 중 항체(4-5 mg/㎖ )를 37℃에서 트리스(카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(TCEP)로 환원시킨다. 사슬간 디설파이드를 환원하는 반응 과정은 5,5'-디티오비스(2-니트로벤젠산)과 반응시키고 바람직한 수준의 티올/mAb를 수득할때까지 반응을 지속시킴으로써 모니터링된다. 그 후 환원된 항체는 그 후 0℃로 냉각시키고, 항체 티올 당 말레이미드 약물-링커의 1.5 당량으로 알킬화시킨다. 1 시간 후, 반응을 5 당량의 N-아세틸 시스테인을 첨가함으로써 퀀칭한다. 퀀칭된 약물-링커를 PD-10 칼럼에 걸쳐 겔 여과함으로써 제거한다. 그 후 ADC는 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 멸균-여과시킨다. 단백질 농도는 280 nm에서 약물 흡광도의 기여에 대한 교정을 통해, 각각 280 nm 및 329 nm에서 스펙트럼 분석에 의해 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 항체 응집의 정도를 측정할 수 있으며, RP-HPLC를 사용하여 남아있는 NAC-퀀칭된 약물-링커의 수준을 측정할 수 있다.
도입된 시스테인 잔기를 갖는 항체는, 하기와 같이 본 명세서에서 모든 목적을 위해 전부 참고로 인용되는 국제특허 공개공보 WO2008/070593에 기술되어 있는 것과 같은 링커-약물 화합물에 접합될 수 있다. 중쇄에 도입된 시스테인 잔기를 포함하는 항체를, 1 mM EDTA 및 TCEP 10 당량을 첨가하고 1M Tris 완충액 (pH 9.0)으로 pH 7.4로 조정함으로써 완전히 환원시킨다. 37 ℃에서 1 시간 인큐베이션 후, 반응물을 22 ℃로 냉각시키고 디히드로아스코르브산 30 당량을 첨가하여 천연 이황화물을 선택적으로 재산화시키고 환원된 상태에서 도입된 시스테인을 분리시킨다. 1M Tris 완충액 (pH 3.7)으로 pH를 6.5로 조정하고 상기 반응이 22 ℃에서 1 시간 동안 진행되도록 한다. 이 후 1 M Tris 완충액 (pH 9.0)을 첨가함으로써 상기 용액의 pH를 다시 7.4로 증가시킨다. DMSO 중의 PBD 약물 링커 3.5 당량을 프로필렌 글리콜에 의한 희석을 위해 적절한 용기에 넣은 후 상기 반응물에 첨가한다. PBD 약물 링커의 용해도를 유지시키기 위해, 우선 항체 자체를 프로필렌 글리콜로 희석시켜 최종 농도가 33 %가 되게 한다(예를 들어, 항체 용액이 60 mL 반응 용적인 경우, 30 mL 프로필렌 글리콜을 첨가하였다). 동일한 용적의 프로필렌 글리콜(본 실시예의 경우 30 mL)을 희석제로서 PBD 약물 링커에 첨가한다. 혼합 후, 프로필렌 글리콜 중 PBD 약물 링커 용액을 항체 용액에 첨가하여 상기 접합을 수행한다; 프로필렌 글리콜의 최종 농도는 50 %이다. 30 분 동안 반응을 진행시킨 후 N-아세틸 시스테인 5 당량을 첨가함으로써 퀀칭시킨다. 30 kD 막을 통한 한외여과에 의해 ADC를 정제한다. (참고: 수성 배지에서 약물 링커의 안정성을 유지시키기 위한 것이므로, 상기 반응에 사용된 프로필렌 글리콜의 농도는 임의의 특정 PBD에 대해 감소될 수 있다.)
할로-아세트아미드-기본 링커-약물 화합물에 있어서, 접합은 일반적으로 다음과 같이 수행할 수 있다. 10 mM Tris (pH 7.4) 중의 환원 및 재산화 항체(중쇄에 도입된 시스테인을 포함함) 용액에, 50 mM NaCl 및 2 mM DTPA를 0.5 용적의 프로필렌 글리콜로 첨가한다. 디메틸아세트아미드 중의 아세트아미드-기본 링커-약물 화합물의 10 mM 용액을 접합 직전에 제조한다. 항체 용액에 첨가된 것과 동일한 양의 프로필렌 글리콜을 링커-약물 화합물의 6-배 몰로 첨가한다. 희석된 링커-약물 용액을 항체 용액에 첨가하고 1 M Tris (pH 9)를 사용하여 pH를 8-8.5로 조정한다. 상기 접합 반응을 37 ℃에서 45 분 동안 진행시킨다. 역상 PLRP-S 크로마토그래피를 환원시키고 변성시킴으로써 상기 접합을 검증한다. Quadrasil MP 수지로 과량의 링커-약물 화합물을 제거하고 PD-10 탈염 칼럼을 사용하여 완충액을 10 mM Tris (pH 7.4), 50 mM NaCl 및 5% 프로필렌 글리콜로 교체한다.
약물 링커의 예시적인 합성 도식
하기 도식은 약물 링커를 합성하기 위한 예시적 방법이다-PBD 이량체는 특정 치환기 및 이량체 링크를 갖는 것으로 제시되나 이것은 본 발명의 범위내에서 변형될 수 있다.
도식 A
여기서 Prot Sub는 보호된 경우의 OH 또는 CO2H 페닐 치환기를 의미한다. 상기 보호는, 결합 단위를 도입시키기 위해 수행되는 반응을 고려하여 설치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 보호는 단계(i)에 배치될 수 있으나 단계 (ii) 전 또는 후에 제거될 수 있다. 다른 실시형태에서, 보호는 단계 (i)에 배치될 수 있으나, 단계 (iii) 후에 제거될 수 있다.
글루쿠로니드 링커 중간체 S1 (참조: Jeffrey et al., Bioconjugate Chemistry, 2006, 17, 831-840)을 -78 ℃에서 디클로로메탄 중의 디포스젠으로 처리한 다음 적가 방식 첨가 위해 CH2Cl2에 용해되는 PBD 이량체 S2와 반응하는 글루쿠로니드 클로로포르메이트를 생성시킬 수 있다. 반응물을 2 시간 동안 0 ℃로 가열하고 추출함으로써 화합물 S3가 생성된다. 4 시간 동안 MeOH, 테트라하이드로푸란 및 물 (0 ℃로 냉각)의 동일 용매 혼합물에서 S3 용액을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로 처리한 후, 빙초산과 반응시켜 화합물 S4를 생성시킨다. 말레이미도카프로일 NHS 에스테르를 DMF 중 S4 용액에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 2 시간 동안 질소 하의 실온에서 교반시킴으로써 바람직한 약물 링커 S5를 생성시킨다.
이러한 접근법은 또한 벤질아민과 같은 지방족 아민을 포함하는 PBD 이량체, 예를 들어, 하기의 S6으로 사용될 수 있다:
또한 실시예 2 및 3의 방법이, 펩타이드 링커를 도입시키기 위해 본 발명의 PBD 이량체의 다양한 변형에 적용될 수 있다.
추가의 바람직한 것
하기 바람직한 것은 상술한 바와 같은 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 또는 단일 측면과 관련될 수 있다. 이러한 바람직한 것을 임의의 조합으로 함께 조합할 수 있다.
일부 실시형태에서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'는 바람직하게는 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일하다.
이량체 결합
Y 및 Y'는 바람직하게는 O이다.
R"는 바람직하게는 치환기가 없는 C3 -7 알킬렌기이다. 더욱 바람직하게는, R"는 C3, C5 또는 C7 알킬렌이다. 가장 바람직하게는, R"는 C3 또는 C5 알킬렌이다.
R
6
내지
R
9
R9는 바람직하게는 H이다.
R6은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, NH2, 니트로 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 H 또는 할로이고, 가장 바람직하게는 H이다.
R7은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 독립적으로 H, OH 및 OR, - 여기서 R은 바람직하게는 임의로 치환된 C1 -7 알킬, C3 -10 헤테로사이클릴 및 C5 -10 아릴기에서 선택됨 - 에서 선택된다. R은 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 -4 알킬기일 수 있다. 원하는 치환기는 C5 -6 아릴기(예를 들어 페닐)이다. 특히 바람직한 7 위치의 치환기는 OMe 및 OCH2Ph이다. 특별히 원하는 다른 치환기는 디메틸아미노(즉, NMe2); -(OC2H4)qOMe, - 여기서, q는 0 내지 2임 -; 모르포리노, 피페리디닐 및 N-메틸-피페라지닐을 포함하는 니트로젠-함유 C6 헤테로사이클릴이다.
이들 바람직한 것은 각각 R9', R6' 및 R7' 에 적용된다.
R
2
R2에서 A는 페닐기 또는 C5 -7 헤테로아릴기, 예를 들어 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 실시형태에서, A는 바람직하게는 페닐이다. 다른 실시형태에서, A는 바람직하게는 티오페닐, 예를 들어, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이다.
X는 NHRN에서 선택된 기이고, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬, 
및 
를 포함하는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, X는 바람직하게는 NHRN일 수 있다. X는 더욱 바람직하게는 NHMe, NHEt, 및 NH2일 수 있고 더더욱 바람직하게는 NH2일 수 있다.
Q2-X는 C5 -7 아릴기의 이용 가능한 고리 원자 중 임의의 것 위에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 인접하지 않은 고리 원자 상에 존재한다. 즉, 이것은 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ 위치에 존재한다. 따라서, C5 -7 아릴기(A)가 페닐일 경우, 치환기(Q2-X)는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 더욱 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
일부 실시형태에서, Q1은 단일 결합이다. 이들 실시형태에서, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이다. 이들 실시형태 중 일부에서, Q2는 단일 결합이다. 다른 실시형태에서, Q2는 -Z-(CH2)n-이다. 이들 실시형태에서, Z는 O 또는 S일 수 있고, n은 1일 수 있거나 또는 n은 2일 수 있다. 이들 실시형태 중 다른 곳에서, Z는 단일 결합일 수 있고, n은 1일 수 있다.
다른 실시형태에서, Q1은 -CH=CH-이다.
일부 실시형태에서, R2은 -A-CH2-X 및 -A-X일 수 있다. 이들 실시형태에서, X는 바람직하게는 NH2일 수 있다.
R
12
R12는 C5 -7 아릴기일 수 있다. C5 -7 아릴기는 페닐기 또는 C5 -7 헤테로아릴기, 예를 들어, 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 바람직하게는 페닐이다. 다른 실시형태에서, R12는 바람직하게는 티오페닐, 예를 들어, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이다.
R12는 C5 -10 아릴, 예를 들어, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기일 수 있다. 상기 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기는 임의의 이용가능한 고리 위치를 통해 PBD 코어에 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일 일 수 있다. 둘 중 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다. 상기 이소퀴놀린일은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일 일 수 있다. 이들 중 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다.
R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택되는 치환기를 가지며, 여기서 RO는 C1 -4 알킬에서 선택된다. 치환기는 임의 위치일 수 있다.
R12가 C5 -7 아릴기인 경우, 단일 치환기는 화합물의 나머지 부분에 인접하지 않은 고리 원자 상에 있는 것이 바람직하다, 즉, 화합물의 나머지 부분에 β 또는 γ 결합이 바람직하다. 따라서, C5 -7 아릴기가 페닐인 경우, 치환기는 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치 및 더욱 바람직하게는 파라-위치이다.
R12가 C8 -10 아릴기, 예를 들어 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일인 경우, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 고리의 임의의 위치에 임의의 수의 치환기를 가질 수 있다.
RO 는 바람직하게는 C1 -2 알킬, 즉, 메틸 및 에틸에서 선택된다.
R
12
기
특히 바람직한 치환된 R12기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 4-하이드록시-페닐, 3-하이드록시페닐, 4-카르복시-페닐, 3-카르복시-페닐, 4-메틸옥시카르보닐-페닐, 3-메틸옥시카르보닐-페닐, 4-에틸옥시카르보닐-페닐 및 4-에틸옥시카르보닐-페닐을 포함한다.
M 및 z
M 및 M'은 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 Na+이다.
z는 바람직하게는 3이다.
따라서, (i) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R2가 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
여기서, A는 페닐기이고, X는 NHRN이며, 여기서, RN은 H 및 C1 -4 포화 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, Q1은 단일 결합이며, 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
(ii) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R2가 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
여기서, A는 페닐기이고, X는 NHRN이며, 여기서, RN은 H 및 C1 -4 포화 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, Q1은 단일 결합이며, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되고, 여기서 Z는 단일 결합에서 선택되며 n은 1 내지 3이고; 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
(iii) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R12가 CO2H, CO2RO에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이고, 여기서 RO는 포화 C1 -4 알킬에서 선택되고, 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
(iv) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 여기서 R12가 CO2H, CO2RO에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이며, 여기서 RO는 메틸 또는 에틸에서 선택되고 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
(v) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R2가 화학식 III을 갖는 화합물 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
여기서, A는 페닐기이고, X는 NHRN이며, 여기서, RN은 H 및 C1 -4 포화 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, Q1은 단일 결합이며, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되고, 여기서 Z는 단일 결합에서 선택되며 n은 1 내지 3이고; R12는 OH, CO2H, CO2RO에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이고, 여기서 RO는 C1 -4 포화 알킬에서 선택되고, 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
(vi) 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R2가 화학식 III을 갖는 화합물 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
여기서, A는 페닐기이고, X는 NHRN이며, 여기서, RN은 H 및 C1 -4 포화 알킬을 포함하는 군에서 선택되고, Q1은 단일 결합이며, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되고, 여기서 Z는 단일 결합에서 선택되며 n은 1 내지 3이고; R12는 CO2H, CO2RO에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이고, 여기서 RO는 메틸 또는 에틸에서 선택되고, 치환기의 나머지는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 (i) 내지 (vi)에서 기술된 임의의 화합물을 포함한다:
(a) R12 의 치환기는 메타-, 파라-위치이고, 더욱 바람직하게는 파라-위치이고,
(b) Y 및 Y'은 O이며,
(c) R"은 -(CH2)- (CH2)-(CH2)- 또는 -(CH2)- (CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-이고,
(d) R10 및 R11 이들이 결합되는 탄소 원자와 질소 원자 사이에 질소-탄소 결합을 형성하고 R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소 원자와 질소 원자 사이에 질소-탄소 결합을 형성한다.
(e) R7은 메톡시 또는 에톡시이고 R7은 메톡시 또는 에톡시이거나 또는
(f) R6, R9, R6' 및 R9'은 수소 또는 (a) 내지 (f)의 임의 조합이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
화학식 Ia
상기 식에서,
n은 1 또는 3이고;
R1a는 메틸 또는 페닐이며;
R2a는 
또는 
이고, 여기서 RN은 수소 및 메틸에서 선택되고;
R12a는 하기에서 선택된다:
(a) 
(b) 
및
(c) 
특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
제3의 측면
제1 측면에 대해 상기 나타낸 선호는 필요에 따라 이 측면의 화합물에 적용될 수 있다.
R10이 카르바메이트 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 Teoc, Fmoc 및 Troc일 수 있고, 더욱 바람직하게는 Troc일 수 있다.
R11이 O-ProtO (여기서 ProtO는 산소 보호기임) 일 경우, ProtO는 바람직하게는 TBS 또는 THP일 수 있고, 더욱 바람직하게는 TBS일 수 있다.
R10이 헤미아민 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 MOM, BOM 또는 SEM일 수 있고, 더욱 바람직하게는 SEM일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 것은 본 발명의 제6의 측면에서 필요에 따라 D에 적용된다. 예를 들어, 제6의 측면에서, 상기 PBD 이량체는, 
이 
로 대체되고, 
이 
로 대체되며, 
이 
으로 대체되는 것을 제외하고 본 명세서에서 기술되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 것이다.
따라서, 본 발명의 접합체는 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
화학식 (IV)
상기 식에서, L은 리간드 단위(즉, 표적화제)이고, LU는 링커 단위이며, PBD 이량체 D는, 
이 
로 대체되고, 
이 
로 대체되며, 
이 
(여기서 물결선은 링커 단위에 결합된 위치를 나타냄)으로 대체되는 것을 제외하고, 본 명세서에서 기술되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
(a) 본 발명의 접합체는, 예를 들어, 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 별표는 PBD 이량체(D) 또는 스페이서 단위에 결합된 위치를 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1 은 효소의 작용에 의해 분리되는 특정 단위이고, A1은 세포 결합제에 L1 을 결합하는 신장 단위이다.
(b) 본 발명의 접합체는, 예를 들어 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 별표는 PBD 이량체(D)에 결합된 위치를 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1 및 A1은 세포 결합제에 상기 약제를 결합하는 신장 단위이다.
(b) 본 발명의 접합체는, 예를 들어 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 별표는 PBD 이량체(D)에 결합된 위치를 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, A1은 세포 결합제에 L1을 결합하는 신장 단위이다. L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 특정 단위이다. L1은 디펩티드이고, L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 디펩티드이거나 또는 L1은 Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys- 및 -Val-Cit-에서 선택되는 디펩티드이다.
본 발명의 바람직한 접합체는 (a) 내지 (c)에서 기술된 임의의 화합물을 포함하고, 여기서 은 
(별표는 L1 또는 D에 결합된 위치를 나타내고, 물결선은 CBA에 결합된 위치를 나타내며, n은 0 내지 6(바람직하게는 5)이다)이다.
본 발명의 바람직한 접합체는 화학식 Ib, lc, 1d, 및 1e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
여기서,
n은 1 또는 3이고;
R1a는 메틸이며;
RN은 H이고
R12a는 하기의 것에서 선택되고:
A1은 신장 단위이고;
L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 디펩티드이며;
Ab는 항체이고; 및
p는 1 내지 20이다.
화학식 Ib, lc, 1d, 및 1e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 특히 바람직한 실시형태에서, 항체 및 링커 단위 사이의 결합은 링커 단위의 말레이미드 기 및 항체의 시스테인 잔기의 티올 기 사이에 형성된다.
특히 바람직한 접합체는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
n은 1 또는 3이고;
A1은 신장 단위이고;
L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 디펩티드이며;
Ab는 항체이고; 또한
p는 1 내지 20이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 이러한 바람직한 접합체 모두에 대해, 항체 및 링커 사이의 결합은 링커 단위의 말레이미드 기 및 항체의 시스테인 잔기의 티올 기 사이에 형성된다.
특히 바람직한 실시형태에서, 이러한 바람직한 접합체 모두에 대해, 항체는, 크립토 항원, CD19 항원, CD20 항원, CD22 항원, CD30 항원, CD33 항원, 글리코프로테인 NMB, CanAg 항원, Her2 (ErbB2/Neu) 항원, CD56 (NCAM) 항원, CD70 항원, CD79 항원, CD138 항원, PSCA, PSMA (전립선 특이적 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, Melanotransferin, Muc16 항원 또는 TMEFF2 항원에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 바람직한 경우는 본 발명의 제7 측면에서 D에 필요에 따라 적용된다. 예를 들어, 제7 측면에서, PBD 이량체는, 
이 
로 대체되고, 
이 
로 대체되며, 
이 
(여기서 물결선은 링커 단위에 결합된 위치를 나타냄)으로 대체되는 것을 제외하고 본 명세서에서 기술되는, 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 특히 바람직한 약물-링커는 하기 화학식 If, lg, Ih 및 Ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
n은 1 또는 3이고;
R1a은 메틸 또는 페닐이며;
RN은 H이고;
R12a는 하기에서 선택되고:
A1은 신장 단위이고; 또한
L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 디펩티드이다.
특히 바람직한 약물-링커는 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
n은 1 또는 3이고;
A1은 신장 단위이고; 또한
L1은 카텝신의 작용에 의해 분리되는 디펩티드이다.
실시예
실시예
1의 일반적 실험 방법
ADP 220 편광계(Bellingham Stanley Ltd.) 상에서 광학 회전을 측정하고, 농도(c)를 g/100 ㎖로 제공하였다. 융점은 디지털 융점 장치(Electrothermal)를 이용하여 측정하였다. IR 스펙트럼을 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 각각 400 및 100 MHz에서 Bruker Avance NMR 분광계를 이용하여 300 K에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 얻었다. TMS(δ = 0.0 ppm)에 대한 화학적 이동을 기록하고, 신호를 헤르츠(Hz)로 주어지는 커플링 상수와 함께, s(단일항), d(이중항), t(삼중항), dt(이중 삼중항), dd(이중항의 이중항), ddd(이중항의 이중 이중항) 또는 m(다중항)으로 나타내었다. Waters 2996 PDA와 함께 Waters 2695 HPLC에 결합된 Waters Micromass ZQ 기기를 이용하여 질량 분광계(MS) 데이터를 수집하였다. 사용된 Waters Micromass ZQ 변수는 하기와 같다: 모세관(kV), 3.38; 원뿔(V), 35; 추출기(V), 3.0; 소스 온도(℃), 100; 탈용매화 온도(℃), 200; 원뿔 유속(L/h), 50; 탈-용매화 유속(L/h), 250. 샘플을 기기에 도입하기 위한 금속 코팅 붕규산염 유리 팁(tip)을 이용하여 포지티브 W 모드의 Waters Micromass QTOF Global 상에서 고해상도 질량 분광계(HRMS) 데이터를 기록하였다. 실리카 겔 알루미늄 플레이트(Merck 60, F254) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, 실리카 겔(Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. HOBt(NovaBiochem) 및 고체-지지 시약(Argonaut)을 제외하고는, 모든 다른 화학 물질 및 용매는 시그마-알드리치로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 공급된 대로 사용하였다. 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 대기 하에서 증류에 의해 무수 용매를 제조하고, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 보관하였다. 석유 에테르는 40-60℃에서 비등하는 분획을 지칭한다.
일반적인 LC/MS 조건: 물(A)(포름산 0.1%) 및 아세토니트릴(B)(포름산 0.1%)의 이동상을 이용하여 HPLC(Waters Alliance 2695)를 구동하였다. 구배: 1.0 분에 걸쳐 초기 조성 5% B, 그 다음 3 분 내에 5% B에서 95% B. 95% B에서 0.5 분 동안 조성을 유지한 후, 0.3 분 내에 5% B로 회복시켰다. 총 구배 구동 시간은 5 분에 상당하였다. 유속 3.0 ㎖/분, 400 ㎕를 질량 분광계에 통과하는 제로 무효 부피 T형 조각(zero dead volume tee piece)을 통해 흘렸다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 유형: 다이오드 어레이(535 스캔). 칼럼: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50×4.60 ㎜.
실시예
1
(a) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-(
트리플루오로메틸술포닐
)-5,11-
디옥소
-10-((2-(
트리메틸실일
)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라하이드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
펜톡시옥시
)-10-((2-(
트리메
틸실일)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피롤로
[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11
aH
)-
디온
(2)
1,1'[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS)-7-메톡시-2-[[(트리플루오로메틸)술폰일]옥시]-10-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1,10,11,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온] (1)(WO 2010/043880에서 화합물 8b) (2.8 g, 2.4 mmol, 1eq)을 톨루엔/물/에탄올 (20 mL/ 10 mL/10 mL) 중의 탄산나트륨 (388 mg, 3.66 mmol, 1.52 eq) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)알라닌 (509 mg, 2.32 mmol, 0.95 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 세척하고 고체 Pd(0)테트라키스 트리페닐포스핀 (84 mg, 0.072 mmol, 0.03 eq)을 첨가하였다. 아르곤 하에 격렬히 교반시키면서 상기 반응이 26 ℃에서 2 시간 동안 진행시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 상기 유기 상을 물 (100 mL)로 세척한 후 염수 (50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 휘발 물질을 로토증발에 의해 제거한 후 고진공에 의해 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 에틸 아세테이트/헥산, 30/70에서100/0까지, v/v)에 의해 정제하였다. 비대칭 아미노 트리플레이트를 46 % 수율로 분리하였다(1.23 g). LC/MS rt 3.80 분 m/z (1087.6) M+H. 출발 물질 932 mg (33%) 및 대칭 4-아미노 페닐 생성물 400 mg (16%)이 또한 얻어졌다.
(b) (S)-8-((5-(((S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-피롤로[
2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-일)
옥시
)
펜틸
)
옥시
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]디아제핀
-2-일
트리플루오로메탄술포네이트
(3)
아미노 트리플레이트(2)를 건조 THF (15 mL) 중에 용해시키고 -78 ℃에서 냉각시켰다(1.2g, 1.1 mmol, 1 eq). THF 중의 수퍼 수소화물 용액(1M, 3.3mL, 3.3 mmol, 3 eq)을 교반 반응 혼합물에 천천히 주입하였다. 15 분 후에 반응이 완료된 것이 관찰되었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭하고 이후에 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 물질을 물 (100 mL)로 세척 한 후 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 휘발물질을 로토증발에 의해 제거한 후 고진공에 의해 제거하였다. 조 카르비놀아민(3)(1.10g) 은 정제하지 않고 직접 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS rt 2.68 분 m/z (796) M+H SEM 탈보호 이민(LC/MS의 산성 조건에서의 자기-희생).
(c) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(5-((S)-7-
메톡시
-2-(4-
메틸옥시카르보닐페닐
)-5-옥소-5,11a-
디하이드로
- 1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-일옥시)
펜틸옥시
)-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
e-5(11
aH
)-온 (4)
이전 단계에서 얻어진 조 SEM 보호 카르비놀아민 트리플레이트(3)(1.10 g, 1 mmol, 1eq)를 톨루엔/물/메탄올/THF(10 mL/ 5 mL/5 mL/5 mL) 중에 탄산 나트륨(341 mg, 3.2 mmol, 3.2 eq) 및 페닐보론산 메틸 에스테르(286 mg, 1.6 mmol, 1.6 eq)에 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 세척하고 고체 Pd(0) 테트라키스 트리페닐포스핀(35 mg, 0.030 mmol, 0.03 eq)을 첨가하였다. 아르곤 하에 격렬히 교반시키면서 밤새 진행되도록 하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분리시켰다. 상기 유기 상을 물 (100 mL)로 세척한 후 염수 (50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 휘발 물질을 로토증발에 의해 제거한 후 고진공에 의해 제거하였다. 잔여물을 DCM (50 mL), 에탄올 (140 mL), 물 (70 mL) 및 실리카겔 (100 g)로 처리하였다. 상기의 점성 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 소결 퍼넬을 통해 천천히 여과시키고 실리카 잔여물을 90/10 클로로포름/메탄올 v/v (500mL)로 세척하였다. 유기 상을 물(300 mL)로 세척한 후 염수(100 mL)로 세척하고 건조(마그네슘 술페이트)하여 여과시키고 진공에서 증발시켜서 플래쉬 크로마토그래피(구배 메탄올/클로로포름, 0/100에서 4/96까지, v/v)에 의해 정제된 원료를 생성시킨 후 PBD 이량체 200 mg (25%)를 얻었다 LC/MS rt 2.68 분 m/z (782) M+H.
실시예
2 내지 3의 일반적 실험 방법
모든 상업적으로 구입 가능한 무수 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 박층 크로마토그래피를 실리카 겔 60 F254 알루미늄 시트(EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) 상에서 수행하였다. 방사상 크로마토그래피를 Chromatotron 장치 (Harris Research, Palo Alto, CA) 상에서 수행하였다. 분석 HPLC를, Varian ProStar 330 PDA로 구성된 Varian ProStar 210 용매 전달 시스템 상에서 수행하였다. 샘플을 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 상에서 용리시켰다. 산성 이동 상은 0.1 % 포름산을 모두 포함하는 아세토니트릴 및 물로 이루어진다. 화합물을, 주입 후 1 분 5 %에서 11 분 95 %까지 산성 아세토니트릴의 선형 구배로 용리시킨 후 15 분까지 등용매 95 % 아세토니트릴로 용리시켰다(유동 속도 = 1.0 mL/분). LC-MS를, C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼이 장착된 HP Agilent 1100 HPLC 기구 접속 ZMD Micromass 질량 스텍트로미터 상에서 수행하였다. 산성 용리물은 10 분 이상 0.1 % 수성 포름산 중에서 아세토니트릴 5 % 내지 95 % 후, 5 분 동안 등용매 95 % 아세토니트릴의 선형 구배로 이루어진다(유동 속도 = 0.4 mL/분). 준비된 HPLC를 Varian ProStar 330 PDA 검출기로 구성된 Varian ProStar 210 용매 전달 시스템 상에서 수행하였다. 생성물을 C12 Phenomenex Synergi 10.0 x 250 mm, 4 μm, 80 Å 역상 칼럼 상에서 정제하고 물(용매 A) 중 0.1 % 포름산 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.1 % 포름산으로 용리시켰다. 정제 방법은, 용매 A:용매 B 90:10 0 내지 5 분; 90:10 내지 10:90 5 분 내지 80 분; 등용매 10:90 5 분으로 이루어진다. 유동 속도는 254 nm에서 조사된 것으로 4.6 mL/분 이었다.
실시예
2
(a) (S)-2-((S)-2-(6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디하이드로
-1H-피롤-1-일)
헥산아미도
)-3-
메틸부탄아미도
)
프로파노산
(5)
말레이미도카프로일 N-하이드록시숙신이미드 (1.619 g, 5.25 mmol, 1.05 eq.) 및 H-Val-Ala-OH (0.941 g, 5 mmol, 1 eq.)를 혼합 막대가 있는 25 mL 리커버리 플라스크에 넣고 플라스크를 질소로 세척하였다. DMF (4.7 mL)를 첨가하고 생성된 백색 슬러리를 교반시켰다. DIPEA (0.87 mL, 5 mmol, 1 eq)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음/물 배트(bath)에서 냉각시키고 2M HCl (3 mL, 6 mmol)을 드롭 방식으로 첨가하였다. 상기의 점성 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 반응 용기(vessel)를 포화 NaCl (7 mL), EtOAc (10 mL), 포화 NaCl (10 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 린스하였다. 수성 상 분리 후, 추가의 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 세척물의 pH가 ~3.5가 될 때까지 결합 유기 추출물을 sat NaCl (4 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 후 감압 하에서 농축시켜서, 백색 고체로서 조 생성물 5를 얻었다(2.172 g, 114% 조 생성물 수율). 조 생성물 5를 미온의 CH2Cl2 (35 mL) 중에 현탁시키고 여과시켜서 미세 백색 고체를 제거하였다. 상기 고체를 추가의 CH2Cl2 (3 mL)로 헹구었다. 톨루엔(5mL)을 첨가하고 혼합물을 얼음/물 배트에서 냉각시켜서 두꺼운 슬러리를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 CH2Cl2 (12 mL) 및 톨루엔 (2 mL)의 저온 혼합물로 세척한 후 샘플을 밤새 풀링 에어(pulling air)에 의해 건조시켜서 백색 고체로서 생성물 5를 얻었다(1.327 g, 70% 수율). TLC: Rf = 0.26, 10% MeOH CH2Cl2 중. 1H NMR (CDCl3)
(ppm) 0.95 (d, J = 17 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 17 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.40 (d, J = 17 Hz, 3H), 1.61 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 4, 19 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.49 (t, J = 17 Hz,2H), 4.20 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.80 (s, 2H). 분석 HPLC (0.1% 포름산): tR 9.05 분. LC-MS: t R 11.17 분, m/z (ES+) 실측치 381.9 (M+H)+, m/z (ES-) 실측치 379.9 (M-H)-.
(b)
메틸
4-((S)-8-((5-(((S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디하이드로
-1H-피롤-1-일)
헥산아미도
)-3-
메틸부탄아미도
)
프로판아미도
)
페닐
)-7-메톡시-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
펜틸
)
옥시
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-벤조[e]피롤로[
1,2-a][1,4]디아제핀
-2-일)
벤조에이트
(6)
10 mL 플라스크에 5 (11 mg, 29 μmol), EEDQ (8.9 mg, 36 μmol), 및 0.46 mL 무수 CH2Cl2를 충진하였다. 메탄올(24 μL)을 첨가하여 용해를 촉진시키고 상기 혼합물을 15 분 동안 질소 하에서 교반시켰다. 이 후 아일린 4 (18 mg, 24 μmol)를 첨가하고 LC-MS 가 생성으로 전환되는 시간인 4 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시키고 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시 킨 후 CH2Cl2/ CH3OH 혼합물로 용리된 1 mm 크로마토트론 플레이트 상에서 방사상 크로마토그래피(100:0, 90:10 CH2Cl2/ CH3OH)에 의해 정제하여 6 (9.9 mg, 36%)을 생성시켰다. 분석 HPLC: t R 12.10 분. LC-MS: t R 12.91 분, m/z (ES+) 실측치 1145.6 (M+H)+.
실시예
3
9: R1 = H, R2 = CH3
10: R1 = H, R2 = H
11: R1 = MC, R2 = H
반응 용매로서 말레이미도카프로일 N-하이드록시숙신이미드 및 디클로로메탄 대신에 알릴 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 2(a)에서 화합물 5와 유사한 방식으로 화합물 7을 제조하였다.
(a)
메틸
4-((S)-8-(3-(((S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-(((
알릴옥시
)카르보닐)아미노)-3-
메틸부탄아미도
)
프로판아미도
)
페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-벤조[e]
피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-2-일)
벤조에이트
(8)
0 ℃에서 5 % 메탄올/디클로로메탄(3 mL) 중의 7 (52 mg, 0.192 mmol)에 EEDQ (47 mg, 0.193 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 후 4 (50 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되도록 하고 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 1 mm 방사상 크로마토트론 플레이트 상으로 흡입시키고 3 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켰다. 분획물을 포함하는 생성물을 결합시키고 농축시켜서 노란색 고체로서 43 mg (65%)을 생성시켰다: MS (ES+) m/z 1036.87 [M+H]+.
(b)
메틸
4-((S)-8-(3-(((S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)
페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조
[e]
피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-메톡시-5-옥소-5,11a-
디하이드
로-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-2-일)
벤조에이트
(
9
)
무수 디클로로메탄 (3 mL) 중의 8 (43 mg) 용액에 Ph3P (0.5 mg, 0.002 mmol), 피롤리딘 (7 μL, 0.082 mmol) ALC 테트라키스 팔라디움 (1.1 mg, 0.001 mmol)을 첨가하였다. 약 30 분 후, 상기 반응 혼합물을 1 mm 방사상 크로마토트론 플레이트 상으로 흡입시키고 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 용리시킨 후 10 % 메탄올로 용리시켰다. 주요 밴드를 수집하고 감압 하에서 농축시켜서 22 mg (56%) 9를 생성시켰다: MS (ES+) m/z 952.5 [M+H]+.
(c) 4-((S)-8-(3-(((S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-
메틸부탄아미도
)
프로판아미도
)
페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]디
아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-메톡시-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-2-일)벤조산(
10
)
THF/CH3OH (2 mL) 중의 9 (20 mg)에 수산화리튬 용액(0.1 M 용액 1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 5 시간에서, LC-MS이, 현저하게 분해된 바람직한 생성물로의 전환이 약 30 %인 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 -80 ℃로 냉각시켰다. LC-MS는 10 및 9의 ~1:1 혼합물을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 0.1N HCl (~1 mL)로 중화시키고 약 1 mL로 농축시켰다. DMSO (1 mL) 및 CH3CN (1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 예비 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 포함하는 생성물을 결합시키고 동결시킨 후 감압 하에 동결 건조시켰다. 노란색 필름으로서 1.7 mg (9%) 10 이 생성되었다: MS (ES+) m/z 938 [M+H]+.
(d) 4-((S)-8-(3-(((S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-
디옥소
-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)
헥산아미도
)-3-
메틸부탄아미도
)
프로판아미도
)
페닐
)-7-메
톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-벤조[e]피롤로[
1,2-a][1,4]디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-2-일)벤조산(
11
)
DMF (100 μL) 중의 10 (1.7 mg, 1.8 μmol) 혼합물에 DIPEA (1 μL, 5.75 μmol) 및 말레이디도카프로일-NHS 에스테르 (4.6 mg, 15 mol)를 첨가하였다. 상기 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 0.5 mL DMSO, 0.5 mL 아세토니트릴 및 0.5 mL 물에 용해시킨 후 예비 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 분획물을 포함하는 생성물을 동결시키고 감압 하에 동결 건조시켜서 0.2 mg (10%) 11을 생성시켰다: MS (ES+) m/z 1131.6 [M+H]+.
실시예
4
(a) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-8-(3-(((S)-2-(4-
하이드록시페닐
)-7-
메톡시
-5,11-디옥소-10-((2-(
트리메틸실일
)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-10-((2-(트리메틸실일)
에톡시
)
메틸
)-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
e-5,11(10H,11
aH
)-
디온
(13)
플라스크에, 톨루엔 (5.4 mL), 에탄올 (2.7 mL) 및 물 (2.7 mL)에 용해된 아닐린 트리플레이트 12(WO 2011/130613 A1에서 화합물 9) (520 mg, 490 μmol, 1 eq)를 충진시켰다. 교반된 용액에 4-하이드록시페닐보론산 (88 mg, 640 μmol, 1.3 eq), 탄산나트륨 (83 mg, 780 μmol, 1.6 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움(0) (23 mg, 20 μmol, 0.04 eq)을 첨가하고 상기 반응물을 질소 하의 실온에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 22 시간 후 상기 반응이 멈추었다. 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔리다움(0) (100 mg, 87μmol, 0.18 eq) 및 4-하이드록시페닐보론산 (88 mg, 640μmol, 1.3 eq)을 첨가하고 상기 반응물을, LC/MS가 생성으로 전환되는 시간인 추가의 24 시간 동안 35 ℃에서 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시킨 후 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분리하였다. 상기의 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 두 번 추출하였다. 이 후 상기 유기 층을 물(100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축 건조시켜서 조생성물 SEM 딜락탐 13을 생성시켰다. 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(75:25 내지 0:100)로 용리시켜서 순수 생성물 13 (218 mg, 44%)을 생성시켰다. LC-MS: t R 11.54 min, m/z (ES+) 실측치 1004.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) σ(ppm) 0.02 (s, 18H), 0.98 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 8H), 4.29 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 4.59 (dt, J = 3.1, 10.2 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 3.1, 10.2 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.27 (m, 6H), 7.39 (s, 2H).
(b) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-8-(3-(((S)-2-(4-
하이드록시페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-5(11
aH
)-온 (14)
불꽃-건조(flame-dried) 플라스크를, 무수 테트라하이드로푸란(2.2 mL)에 용해된 SEM 딜락탐 13 (109 mg, 109μmol, 1 eq)으로 충진시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 리튬 트리에틸보로하이드리드(THF 중 1 M 용액 0.33 mL, 330μmol, 3 eq)를 드롭 방식으로 첨가하고 상기 반응물을, LC가 생성으로의 불완전 전환으로 나타나는 시간인 2.5 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 추가로 반응물 0.66 mL을 첨가하고 상기 반응물을 1 시간 이상 교반시켰다. 상기 반응물에 물1 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 실온으로 가온되도록 한 후 염수(25 mL)로 희석하고 디클로로메탄(25 mL)으로 세 번 추출하였다. 상기의 결합된 유기 물질을 염수(25 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 시킨 후 증발 건조 시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(2.8 mL), 에탄올 (7.4 mL) 및 물 (1.0 mL) 혼합물에 용해시키고 실리카겔(2.7 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 4일 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 소결 유리 퍼넬 상에서 여과시키고, 상기 여과물에서 추가의 PBD 흡수가 관찰되지 않을 때까지, 상기 실리카 겔 게이크를 클로로포름 중의 10 % 메탄올로 세척할 때, TLC 분석은 이민 이량체 14로 전환되는 것으로 나타났다. 상기 여과물을 농축시켜서 조 생성물 이민 이량체 14를 생성시켰다. 상기 물질을 최소 디클로로메탄에 용해시키고 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용리시킨 1 mm 크로마토트론 플레이트 상에서 방사상 크로마토그래피(100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여, 14 (31 mg, 40%)를 생성시켰다. LC-MS: t R 8.48 분, m/z (ES+) 실측치 712.2 (M+H)+.
실시예
5
6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디하이드로
-1H-피롤-1-일)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-8-(3-(((S)-2-(4-
하이드록시페닐
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디하이드로
-1H-
벤조[e]피롤로
[1,2-a][1,4]
디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-
벤조[e]
피롤로[
1,2-a][1,4]디아제핀
-2-일)
페닐
)아미노)-1-
옥소프로판
-2-일)아미노)-3-메틸-1-
옥소부탄
-2-일)
헥산아미드
(15)
불꽃-건조 플라스크를, 무수 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올 0.8 mL에 용해시킨 말레이미도카프로일-발린-알라닌 링커(WO 2011/130613 A1 실시예 13의 화합물 36)(11 mg, 29 μmol, 1.5 eq)로 충진시켰다. N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (9 mg, 34 μmol, 1.8 eq) 첨가에 의해 상기 산을 예비-활성화시킨 후 15 분 동안 질소 하의 실온에서 교반시켰다. 이 후 활성화된 산을, PBD 이량체 14 (13 mg, 19 μmol, 1 eq)를 포함하는 불꽃-건조 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응물을, LC-MS가 생성으로 전환된 것으로 나타나는 시간에 질소 하의 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 상기 물질을 디클로로메탄에서 희석시키고 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 용리시킨 1 mm 크로마토트론 플레이트 상에서 방사상 크로마토그래피(100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 15 (7.7 mg, 38%)를 생성시켰다. LC-MS: m/z (ES+) 실측치 1075.5 (M+H)+.
실시예
6 -
PBD
이량체
접합체의 제조
도입된 시스테인을 포함하는 항체: 중쇄의 239 위치에 시스테인 잔기를 포함하는 CD70 항체를 1 mM EDTA 및 TCEP 10 당량을 첨가하고 1M 트리스 완충액 (pH 9.0)으로 pH 7.4로 조정함으로써 완전 환원시켰다. 37 ℃에서 1 시간 인큐베이션 후, 상기 반응물을 22 ℃로 냉각시키고 디히드로아스코르브산 30 당량을 첨가하여 천연 이황화물을 선택적으로 재산화시키고 시스테인 239는 환원된 상태로 남겨둔다. 1M 트리스 완충액 (pH 3.7)으로 pH를 6.5로 조정하고 반응이 22 ℃에서 1 시간 동안 진행되도록 한다. 이 후 1 M 트리스 완충액 (pH 9.0)을 첨가하여 상기 용액의 pH를 다시 7.4로 증가시켰다. DMSO 중의 PBD 약물 링커 3.5 당량을, 반응물에 첨가하기 전에 프로필렌 글리콜로 희석하기 위해 적절한 용기에 배치하였다. PBD 약물 링커의 용해도를 유지시키기 위해, 상기 항체 자체를 33 % 최종 농도가 되도록 프로필렌 글리콜로 우선 희석하였다(예를 들어, 상기 항체 용액이 60 mL 반응 부피라면, 프로필렌 글리콜 30 mL을 첨가함). 이 후 동 부피의 프로필렌 글리콜(이 실시예에서는 30 mL임)을 희석제로서 PBD 약물 링커에 첨가하였다. 혼합 후, 프로필렌 글리콜 중의 PBD 약물 링커 용액을 상기 항체 용액에 첨가하여 접합이 이루어지도록 하였고; 프로필렌 글리콜의 최종 농도는 50 %이다. 30 분 동안 반응이 진행되도록 한 후 N-아세틸 시스테인 5 당량을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 이 후 30 kD 막을 통한 초미세여과에 의해 ADC를 정제하였다. (참조: 상기 반응에 사용된 프로필렌 글리콜의 농도는 임의의 일정 PBD에 대해 감소될 수 있고 이의 단 하나의 목적은 수성 배지에서 약물 링커의 용해도를 유지하기 위함이다)
실시예
7 -
시험관내
유리 약물 세포 독성 측정
하기 상세 사항과 같은 세포를 수집하고 배지 150 μL에서 10,000 세포/웰로 96 웰 블랙-면 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 물품(50 μL)의 일련의 희석물을 첨가하고 37 ℃에서 92 시간 동안 인큐베이션을 수행하였다. 시험 화합물 첨가 후, 배양물을 37 ℃에서 96 시간 동안 인큐베이션시켰다. 배지 중의 레자주린(Resazurin)(0.25 mM, 50 μL, Sigma, St. Louis, MO)을 첨가한 후 4 시간 동안 인큐베이션을 계속하였다. 여기 파장 525 nm 및 방사 파장 590 nm을 사용하여 Fusion HT 마이크로플레이트 리더(Packard, Meriden, CT) 상에서 플레이트를 해독하였다. 모든 분석의 데이타는 GraphPad Prism Version 4 for Windows (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 감소시켰다. 비처리 대조 세포와 비교한 IC50 농축물을 4 파라미터 곡선 피트를 사용하여 측정하였다.
화합물 4 및 14에 대한 IC50 (pM) 값
［표 1］
실시예
8 - 선택된 접합체의
시험관내
활성의 측정
선택된 항체 약물 접합체의 시험관내 세포독성 활성을 레자주린(Sigma, St. Louis, MO, USA) 감소 분석 (참조: Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784)을 사용하여 평가하였다. 항체 약물 접합체를 실시예 6에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
96-시간 분석 동안, 로그-기 성장에서 배양된 세포를, 20% FBS 보충 RPMI 1640 150 μL을 포함하는 96-웰 플레이트에서 24 시간 동안 시딩(seeding)하였다. 세포 배양 배지 중의 ADC의 일련의 희석액을 4x 작업 농도로 제조하였다; 각 희석액의 50 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하였다. ADC 첨가 후, 세포를 37 ℃에서 4일 동안 시험 물품으로 인큐베이션시켰다. 이 후 레자주린을 각 웰에 첨가하여 50 μM 최종 농도가 되도록 하고 플레이트를 37 ℃에서 4 시간 동안 추가로 인큐베이션시켰다. 이 후 각각 여기 파장 530 nm 및 방사 파장 590 nm의 Fusion HT 플레이트 리더(Packard Instruments, Meridien, CT, USA) 상에서 다이(dye) 감소 범위에 대해 플레이트를 해독하였다. 본 명세서에서, IC50 값은, 삼중으로 측정된 것으로서, 비처리 대조군과 비교하여 세포 성장에 있어서 50 % 감소로 귀결되는 농도로서 정의된다.
하기 표에서, 96 시간 분석을 사용한 ADC 시험관내 세포독성이 제시된다. ADC를 항원 양성 및 항원 음석 세포주에 대해 시험하였다.
［표 2］
실시예
9 : 선택된 접합체의
생체내
세포독성 측정
모든 연구는, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care에 의해 전적으로 공인된 기관에서 Animal Care and Use Committee에 따라 수행되었다. 우선 ADC 내성을 평가하여 접합체가 이종이식 실험을 위해 선택된 용량에 내성이 있는지를 확실히 하였다. BALB/c 마우스를 0.5 M 아르기닌 및 0.01 % Tween 20이 포함된 PBS에서 제형된 ADC의 증가된 용량으로 처리하였다. 처리 후 체중 손실 및 질병의 외적 징후에 대해 마우스를 모니터링하였다; 20 % 이상의 체중 손실을 나타나거나 또는 질병의 징후를 보이는 경우 안락사시켰다. 사용된 항체는, 239 위치에서 세린을 시스테인으로 치환하는 점 돌연변이를 갖는 것으로서 CD70 항체, 인간화 h1F6 (WO2006/113909)이다. 약물 단위에의 접합은 239 위치에서 도입된 시스테인을 통하여 이루어진다. 2 약물의 평균은 항체 당 부하된다.
생체내 치료법 실험은, 비-호지킨 림프종 또는 CD70+ 신장암을 가진 마우스의 이종이식 모델에서 수행하였다. 종양 절편을 누드 마우스에 이식하였다. 이 후 마우스를 평균 약 100 mm3의 그룹으로 연구하기 위해 임의추출하였다. ADC를 지정된 스케쥴에 따라 투여하였다. 시간 함수로서 종량 부피를 식 (L x W2)/2를 사용하여 계산하였다. 종양 부피가 1000 mm3 이 되는 경우 동물을 안락사 시켰다. 지속적 퇴행을 나타내는 마우스는 이식 후 약 100일 후에 희생시켰다.
도 1은 단일 용량 제공 IP로서 CD70+ 신장암 (786-O)에서 h1F6ec-화합물 6를 사용한 처리 연구의 결과를 나타낸다. 도면에서, ×는 비처리를 나타내고 ●는 0.03 mg/kg에서 h1F6ec-6으로 처리된 것을 나타내며 ○는 0.1 mg/kg에서 h1F6ec-6으로 처리된 것을 나타낸다.
도 2는, 용량 q7dx2로서 비-호지킨 림프종(MHHPreB1)에서 h1F6ec-화합물 6을 사용한 처리 연구의 결과를 나타낸다. 도면에서 ×는 비처리를 나타내고 ●는 0.1 mg/kg에서 h1F6ec-6으로 처리된 것을 나타낸다.
2 약물/mAb에서 명목상 부하된 h1F6ec-6로의 마우스 내성 실험 결과는, 단일 용량 1 mg/kg이 30일까지 체중 손실 또는 외적 질병 징후 없이 용인된다는 것을 입증하였다. 더 많은 용량(2.5 mg/kg)의 투여는 체중 손실로 귀결되었다
화합물 6로의 ADC에 대한 IC50 (nM) 값:
화합물 6 및 화합물 11로의 ADC에 대한 IC50 (nM) 값:
Claims (46)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 III을 가지며:
화학식 III
A는 C5-7 아릴기이고, X는 NHRN이며, 여기서 RN은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합이고, n은 1 내지 3이고;
R12는 OH, CO2H, 및 CO2RO로 이루어진 군에서 선택되는 기에 의해 치환된 C5-10 아릴기이고, 여기서 RO 는 C1-4 알킬이고;
R6, R6', R9 및 R9'는 H이고;
R7은 C1-4 알콕시이고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA 이며, 여기서 RA는 C1-4 알킬이고; 또는
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R"는 C3-7 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O이며;
R7'는 R7와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하다. - 제1항에 있어서, A가 페닐인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 NH2인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 단일 결합인, 화합물.
- 제4항에 있어서, Q2가 단일 결합인, 화합물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 페닐인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 4-하이드록시-페닐, 3-하이드록시페닐, 4-카르복시-페닐, 3-카르복시-페닐, 4-메틸옥시카르보닐-페닐, 3-메틸옥시카르보닐-페닐, 4-에틸옥시카르보닐-페닐 및 4-에틸옥시카르보닐-페닐로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R10 및 R11이 질소-탄소 이중 결합을 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R7'는 R7와 동일한 것인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 :
및
- 하기 화학식 II의 화합물:
화학식 II
상기 식에서,
R2, R6, R7, R9, Y, R", Y' R12, R6' R7' 및 R9'은 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 동일하고;
(a) R10은 2,2,2-트리클로르에톡시카르보닐이고, R11은 O-tert-부틸디메틸실릴이거나; 또는
(b) R10은 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸이고 R11은 옥소기이며;
R10' 및 R11'은 R10 및 R11과 동일하다. - 하기 화학식 IV의 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 IV
상기 식에서,
L은 항체 및 항체의 항원-결합 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 리간드 단위이고,
LU는 -A1-L1-인 링커 단위로서, 여기서 A1은 하기로 이루어진 군에서 선택되며:
(여기서 n은 0 내지 6이다);
(여기서 n은 0 내지 6이다);
(여기서 n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다); 및
(여기서 n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다),
상기 A1 군에서 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며,
L1은 효소의 작용에 의해 절단가능한 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함하고;
p는 1 내지 20이고; 및
D는 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 약물 단위이며, 여기서 LU는 R2의 X 치환기를 통해 D에 결합된다. - 제13항에 있어서, A1은 하기와 같은 것인, 접합체:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 5이다. - 제13항에 있어서, L1이 발린-알라닌, 발린-시트룰린 및 페닐알라닌-리신으로 이루어진 군에서 선택되는 디펩티드인 것인, 접합체.
- 제13항의 접합체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 신장암 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제14항의 접합체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 신장암 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제15항의 접합체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 신장암 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 하기 화학식 V의 약물 링커, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 V
LU-D
상기 식에서,
LU는 G1-L1인 링커 단위이고, 여기서 G1은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(여기서 n은 0 내지 6이다);
(여기서 n은 0 내지 6이다);
(여기서 n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다); 및
(여기서 n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다);
L1은 효소의 작용에 의해 절단가능한 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함하고;
상기 G1 군에서 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고 D는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물인 약물 단위이며, 여기서 LU는 R2의 X 치환기를 통해 D에 결합된다. - 증식성 질환 치료를 위한 접합체로서, 상기 접합체는 제13항에 정의된 바와 같고, 상기 증식성 질환이 신장암 또는 비-호지킨 림프종인, 접합체.
- 삭제
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