JP2020512312A - グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
該当なし
連邦支援の研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する記述
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表またはコンピュータープログラム一覧付表への言及
該当なし
多大な関心が、がん細胞への細胞毒性薬の標的化送達のための抗体薬物コンジュゲート(ADC)の形態におけるモノクローナル抗体(mAb)の使用に寄せられてきた。典型的にはリンカーを介する抗体への細胞毒性薬のコンジュゲーションによるADCの設計は、様々な因子の考慮を伴う。それらの因子としては、細胞毒性薬のコンジュゲーションのための化学基の同一性および位置、薬物放出の機序、細胞毒性薬の放出を提供する構造要素(あるとすれば)、ならびに放出遊離薬物の構造修飾(あるとすれば)が挙げられる。加えて、細胞毒性薬がADC化合物の内部移行後に放出されるのであれば、薬物放出の構造要素および機序は、コンジュゲート化合物の細胞内輸送と一致しなければならない。
本明細書で定義されている通りのグルクロニド単位を含有するβ−グルクロニドベースのリンカーを組み込むADCを含むリガンド−薬物コンジュゲート(LDC)は、抗がん薬(例えば、国際公開番号WO2007/011968を参照されたい)などの治療剤の標的化送達を達成するために首尾よく使用されてきた。グルクロニドベースのリンカーは、薬物単位をリガンド単位に接続し、ここで、それのグルクロニド単位は、一部の態様ではβ−グルクロニダーゼ活性を有する酵素によって切断可能であるグリコシダーゼ認識部位を含み、それによって遊離薬物を放出する。グルクロニドベースのリンカーは、LDCの可溶性を改善し、十分な血清安定性を呈することで、標的細胞へのコンジュゲート薬物の標的化送達を提供する。
β−グルクロニドベースのリンカー(Jeffrey, S,Cら、「Development and properties of β-glucuronide linkers for monoclonal antibody drug conjugates」 Bioconj. Chem.17巻(3号):831〜840頁)の文献報告されている合成は、保護されたβ−グルクロニド炭水化物部分を組み込む一連の中間体の生成を伴う。従来の塩基加水分解方法による炭水化物部分の包括的脱保護は、グルクロニド単位の炭水化物部分内のβ排除の生成物として同定された不純物を最大20〜25%まで生成し得る。それは順じて、その間の材料の損失をもたらし、その損失から生成された不純物は、収率のさらなる低減なく除去するのが困難であり得る。そのため、より高い収率および汚染性不純物の低減された量でβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法の必要がある。
本発明は、とりわけ、グルクロニド単位を含有する薬物リンカー化合物、ならびにその中間体を生成する際の改善されたプロセスを提供する。
全般
本発明は、ある特定の薬物リンカー化合物の合成におけるグルクロニド単位の脱保護の方法が、所望の生成物の純度および収率に対して甚大な効果を有することができるという驚くべき発見に一部基づく。詳細には、本発明者らは、LiOHなど従来に使用された試薬の代わりに、グルクロニド単位の炭水化物部分におけるアシル保護基の除去のためのアルコールを含む溶媒中でハロゲン化アルコキシマグネシウムを使用することが、望ましくないβ排除不純物の有意な低減に(約20%から約5%未満に)至ることを発見した。一部の態様では、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬は、グリニャール試薬をアルコール含有溶媒と接触させることによってin situで調製される。したがって、本発明は、グルクロニド単位を含むある特定の薬物リンカーを調製するための改善されたプロセスを提供する。
定義
本明細書で使用される場合、および別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、本明細書で使用される用語は、下記に定義されている意味を有する。別段に逆のことを示されても暗示もされていない限り、例えば、それらの定義においておよびこの明細書の全体にわたって相互排他的な要素または選択肢を含むことによって、「a」および「an」という用語は1つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈によって可能な場合、および/またはを意味する。したがって、本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象を含む。
−[Su−O’−S*]−
の自己犠牲基から構成されている。
多くの本発明の実施形態が下に記載されており、その後、本発明のプロセスにおいて有用である構成成分、例えば、基、試薬およびステップのより詳述されている考察が続く。プロセスの構成成分の選択されている実施形態はいずれも、本明細書に記載されている通りの本発明の各々のおよびあらゆる態様に当てはまることができるか、またはそれらは単一の態様に関し得る。選択されている実施形態は、薬物リンカー化合物またはその中間体を調製するのに適切な任意の組合せで一緒に組み合わせることができる。
を含む、方法である。
を含む、方法である。
を含む、方法である。
を含む、方法である。
であり、
を含む、方法である。
であり;
を含む、方法である。
を含む、方法である。
であり、
を含む、方法である。
であり、
を含む、方法である。
を含む、方法である。
であり;
を含む、方法である。
であり、
を含む、方法である。
を含み、
であり、
を含み、
方法である。
であり;
を含み、
方法である。
を含む、方法である。
であり;
を含む、方法である。
であり;
を含む、方法である。
を含む、方法である。
のいずれかであり;
のいずれかであり;
のいずれかであり;
のいずれかであり;
を含む、方法。
を含む、方法。
を含む、方法。
を含む、方法。
を含む、方法。
を含む、方法。
を含む、方法。
のいずれかであり;
のいずれかであり;
のいずれかであり;
のいずれかであり;
アントラサイクリンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)β−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
カンプトテシンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
シクロプロピル−ベンズイミダゾールβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
オーリスタチンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
Claims (42)
- 式VID:
Qは、必要に応じて保護されている官能基、好ましくは、ヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基であり;
Aは、必要に応じたコネクター単位であり;
Bは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字tが1より大きい場合に存在し、下付添字tが1である場合に存在せず;
S*は、自己犠牲単位であり、特に、式XVまたは式XVI:
式中、波線は、Aへの結合点を示し、#は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し;
Dは、ヘテロ原子T*を含む官能基を有するDNA副溝バインダー、DNA損傷剤またはDNA複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、T*は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にDは、式XVにおいてカルバメート官能基、または式XVIにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し;
R、R1およびR2は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているC6〜14アリールもしくは必要に応じて置換されているC連結C3〜C8ヘテロアリールであるか、または
RおよびR1の両方は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル部分、特にピロリジニルもしくはピペリジニル部分を構成しており、R2は、水素であり;
R7は、C1〜C8アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−OR7は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し;
下付添字tは、0、1、2、3または4であり、
前記方法は、以下のステップ:
(c)式VICの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式VIC化合物は、
R6の各々は、独立して、C1〜C8アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、R6C(=O)−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し;残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、これによって、式VID化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。 - 式VIIE:
Aは、必要に応じたコネクター単位であり;
Bは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字tが1より大きい場合に存在し、下付添字tが1である場合に存在せず;
S*は、自己犠牲単位であり、特に、式XIIIまたは式XIV:
式中、波線は、Aへの結合点を示し、#は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し;
Dは、ヘテロ原子T*を含む官能基を有するDNA副溝バインダー、DNA損傷剤またはDNA複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、T*は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にDは、式XIIIにおいてカルバメート官能基、または式XIVにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し、
前記方法は、以下のステップ:
(c)式VIICの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式VIIC化合物は、
S*、D、A、Bおよび下付添字tは、請求項2の式VIIEについて定義されている通りであり;
Q’は、適当に保護されたアミノ基であり;
R6およびR7の各々は、独立して、C1〜C8アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、R6C(=O)−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−OR7は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し;残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式VIID:
(d)前記式VIID化合物を第1の脱保護剤と接触させるステップであって、
ここで、前記第1の脱保護剤の接触は、前記アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、前記式VIIE化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。 - 式IE:
Aは、必要に応じたコネクター単位であり;
S’は、存在しないか、または−NRN−C(R1)(R2)−であり、ここで、RN、R1およびR2は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているC6〜C14アリールもしくは必要に応じて置換されているC連結C3〜C8ヘテロアリールであるか、またはRNおよびR1は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成しており、R2は、水素であり;
Dは、官能基、特にヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基を有するDNA副溝バインダー、DNA損傷剤またはDNA複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、前記官能基は、S’とともに共有結合を形成し;
T*は、前記官能基からのヘテロ原子、特に酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり;
Z1は、第1の適切なアミン保護基であり;
R7は、C1〜C8アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−OR7は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
前記方法は、以下のステップ:
(c)式ICの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式IC化合物は、
Z1は、第1の適切なアミン保護基であり;
R6およびR7の各々は、独立して、C1〜C8アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、R6C(=O)−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−OR7は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し;残りの可変基は、式IEによってすでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ID:
(d)前記式ID化合物を第1の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記脱保護剤の接触は、前記アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって前記式IE化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。 - 前記グリニャール試薬がRgMgXの式を有し、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがRgOMgXの式を有し、ここで、RgはC1〜C5アルキルであり、Xは、I、BrまたはClである、請求項1、2または3に記載の方法。
- 前記グリニャール試薬が、MeMgIまたはMeMgClである、請求項4に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが、MeOMgIまたはMeOMgClである、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコール含有溶媒が、C1〜C4アルコールを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール含有溶媒が、THFをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノールおよびTHFの1:1(v/v)混合物である、請求項8に記載の方法。
- Z1の除去のための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、請求項2に記載の方法。
- 前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触およびZ1を除去するための前記脱保護剤の接触が、ワンポットで逐次に行われる、実施形態1から11のいずれか1つに記載の方法。
- DがPBD薬物単位である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PBD薬物単位が、式X:
式中:
点線は、互変異性二重結合を表し;
R2”は、式XI:
式中、波線は、前記式X構造への共有結合付着部位を示し;
Arは、必要に応じて置換されているC5〜7アリーレンであり;
Xaは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Xaは、−O−、−S−、−C(O)O−、−C(O)−、−NHC(O)−、および−N(RN)−(ここで、RNはHまたはC1〜C4アルキルである)、および(C2H4O)mCH3(ここで、下付添字mは1、2または3である)を含む群から選択され;
(i)Q1は単結合であり;Q2は、単結合もしくは−Z−(CH2)n−であり、ここで、Zは、単結合、O、SおよびNHからなる群から選択され;下付添字nは、1、2もしくは3である、または
(ii)Q1は−CH=CH−であり、Q2は単結合である
のいずれかであり;
R2’は、必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、もしくはハロ、ニトロ、シアノ、C1〜C6エーテル、C1〜C7アルキル、C3〜C7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1〜C3アルキレンからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基によって、特に1個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているC5〜10アリール基であり、ここで、点線は、R2’への単結合を示す、または
R2’は、必要に応じて置換されているC1〜C4アルケニレンであり、ここで、点線は、R2’への二重結合を示し;
R6”およびR9”は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロからなる群から独立して選択され;
R7”は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロからなる群から選択され;
RおよびR’は、必要に応じて置換されているC1〜C12アルキル、必要に応じて置換されているC3〜C20ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているC5〜C20アリールからなる群から独立して選択され;
(a)R10”はHであり、R11”はOHもしくはORAであり、ここで、RAはC1〜C4アルキルである、または
(b)R10”およびR11”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または
(c)R10”はHであり、R11”はSOzMであり、ここで、下付添字zは2もしくは3であり、Mは一価の薬学的に許容されるカチオンである、または
(d)R10’、R11’およびR10”は各々Hであり、R11”はSOzMである、もしくはR10’およびR11’は各々Hであり、R10”およびR11”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはR10”、R11”およびR10’は各々Hであり、R11’はSOzMである、もしくはR10”およびR11”は各々Hであり、R10’およびR11’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し;ここで、下付添字zは2もしくは3であり、Mは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり;
R”は、C3〜12アルキレン基であり、その炭素鎖は、1個もしくは複数のヘテロ原子によって、特にO、SもしくはNRN2(ここで、RN2はHまたはC1〜C4アルキルである)のうちの1つによって、および/または芳香環によって、特にベンゼンもしくはピリジンのうちの1つによって必要に応じて中断されており;
YおよびY’は、O、SおよびNHからなる群から選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6”、R7”およびR9”と同じ基から選択され、(a)、(b)および(c)について、R10’およびR11’は、それぞれR10”およびR11”と同じであり、R11”およびR11’がSOzMであるならば、各Mは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、
請求項13に記載の方法。 - 前記PBD薬物単位が、式XIIもしくは式XIII:
式中:
点線は、互変異性二重結合を示し;
Qは、式XIV:
式中、波線は、いずれかの向きでのY’およびYへの共有結合付着部位を示し;
Arは、Xaによって置換され、その他にも必要に応じて置換されている、C5〜7アリーレン基であり、ここで、Xaは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Xaは、−O−、−S−、−C(O)O−、−C(O)−、−NHC(O)−、および−N(RN)−(ここで、RNはHまたはC1〜C4アルキルである)、および(C2H4O)mCH3(ここで、下付添字mは1、2または3である)を含む群から選択され;
(i)Q1は単結合であり;Q2は、単結合もしくは−(CH2)n−であり、ここで、下付添字nは、1、2もしくは3である、または
(ii)Q1は−CH=CH−であり、Q2は、単結合もしくは−CH=CH−である
のいずれかであり;
R2’は、必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、もしくはハロ、ニトロ、シアノ、C1〜C6エーテル、C1〜C7アルキル、C3〜C7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1〜C3アルキレンからなる群から選択される1個または複数の置換基によって、特に1個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているC5〜10アリール基であり、ここで、点線は、R2’への単結合を示す、または
R2’は、必要に応じて置換されているC1〜C4アルケニレンであり、ここで、点線は、R2’への二重結合を示し;
R2”は、必要に応じて置換されているC1〜C4アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、C1〜C6エーテル、C1〜C7アルキル、C3〜C7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1〜C3アルキレンからなる群から選択される1個または複数の置換基によって、特に1個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているC5〜10アリール基であり;
R6”およびR9”は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロからなる群から独立して選択され;
R7”は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロからなる群から選択され;
RおよびR’は、必要に応じて置換されているC1〜C12アルキル、必要に応じて置換されているC3〜C20ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているC5〜C20アリールからなる群から独立して選択され;
(a)R10”はHであり、R11”は、OHもしくはORAであり、ここで、RAはC1〜C4アルキルである、または
(b)R10”およびR11”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または
(c)R10”はHであり、R11”はSOzMであり、ここで、下付添字zは2もしくは3であり、Mは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または
(d)R10’、R11’およびR10”は各々Hであり、R11”はSOzMである、もしくはR10’およびR11’は各々Hであり、R10”およびR11”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはR10”、R11”およびR10’は各々Hであり、R11’はSOzMである、もしくはR10”およびR11”は各々Hであり、R10’およびR11’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し;ここで、下付添字zは2もしくは3であり、Mは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり;
YおよびY’は、O、SおよびNHからなる群から選択され;
R”は、1個または複数の必要に応じた置換基を表し;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6”、R7”およびR9”と同じ基から選択され、(a)、(b)および(c)について、R10’およびR11’は、それぞれR10”およびR11”と同じであり、R11”およびR11’がSOzMであるならば、各Mは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、
請求項13に記載の方法。 - R7”が、H、OHおよびORからなる群から選択される、請求項14または15に記載の方法。
- R7”がC1〜4アルキルオキシ基である、請求項14または15に記載の方法。
- R7”が−OCH3である、請求項14または15に記載の方法。
- YおよびY’がOである、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- R9”がHである、請求項14から19のいずれか一項に記載の方法。
- R6”が、Hおよびハロからなる群から選択される、請求項14から20のいずれか一項に記載の方法。
- Arがフェニレンであり;Xaが、−O−、−S−および−NH−からなる群から選択され;Q1が単結合である、請求項14に記載の方法。
- Arがフェニレンであり、Xaが、−O−、−S−および−NH−からなる群から選択され、Q1が−CH2−であり、Q2が−CH2−である、請求項15に記載の方法。
- XaがNHである、請求項22または23に記載の方法。
- Q1が単結合であり、Q2が単結合である、請求項14に記載の方法。
- 前記点線が、R2’への単結合を示し、ここで、R2’は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1〜7アルコキシ、C5〜20アリールオキシ、C3〜20ヘテロシクリルオキシ、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1〜3アルキレンからなる群から選択される1個または複数の置換基によって必要に応じて置換されているC5〜7アリール基であり、ここで、C1〜7アルコキシ基は、アミノ基によって必要に応じて置換されており、C3〜7ヘテロシクリル基がC6窒素含有ヘテロシクリル基であるならば、それは、C1〜4アルキル基によって必要に応じて置換されている、請求項14から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記必要に応じて置換されているC5〜7アリールが、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項26に記載の方法。
- 前記必要に応じて置換されているC5〜7アリールが、1個から3個の置換基を有するフェニルである、請求項26に記載の方法。
- R10”およびR11”が窒素−炭素二重結合を形成する、請求項14から28のいずれか一項に記載の方法。
- R6’、R7’、R9’およびY’が、それぞれR6”、R7”、R9”およびYと同じである、請求項14から29のいずれか一項に記載の方法。
- Dがアントラサイクリン薬物単位である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アントラサイクリン薬物単位が、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン(DPO)またはシアノモルホリノ−ドキソルビシンを組み込む、請求項35に記載の方法。
- Dがカンプトテシン薬物単位である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- Dがデュオカルマイシン薬物単位である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
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