UA125510C2 - Спосіб отримання пегильованої сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, та її проміжних сполук - Google Patents

Спосіб отримання пегильованої сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, та її проміжних сполук Download PDF

Info

Publication number
UA125510C2
UA125510C2 UAA201810087A UAA201810087A UA125510C2 UA 125510 C2 UA125510 C2 UA 125510C2 UA A201810087 A UAA201810087 A UA A201810087A UA A201810087 A UAA201810087 A UA A201810087A UA 125510 C2 UA125510 C2 UA 125510C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
optionally substituted
drug
compound
linker
Prior art date
Application number
UAA201810087A
Other languages
English (en)
Inventor
Юйньюй Мао
Філіп Моквіст
Филип Моквист
Анусуя Чоудхурі
Анусуя Чоудхури
Вендел Даблдей
Original Assignee
Сіджен Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сіджен Інк. filed Critical Сіджен Інк.
Publication of UA125510C2 publication Critical patent/UA125510C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу отримання сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, з молекулою ПЕГ, а також способу отримання її проміжних сполук.

Description

У цій заявці заявлений пріоритет за заявкою США, що знаходиться на стадії розгляду,
Мо 62/313460, поданою 25 березня 2016 року, повний зміст якої включено до цього документу шляхом посилання.
ЗАЯВА ПРО ПРАВО НА ВИНАХІД ЯКИЙ ЗРОБЛЕНИЙ У РЕЗУЛЬТАТІ НАУКОВО-
ДОСЛІДНИХ РОБІТ, ЩО ФІНАНСУЮТЬСЯ З ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТУ
Не застосовується
ПОСИЛАННЯ НА ДОДАТОК "ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ", ТАБЛИЦЮ АБО СПИСОК
КОМП'ЮТЕРНИХ ПРОГРАМ, ПОДАНІ НА КОМПАКТ-ДИСКУ
Не застосовується
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Застосування моноклональних антитіл (птАбБ) для направленої доставки цитотоксичних агентів у ракові клітини викликає значний інтерес. Розробка кон'югатів антитіла і лікарського препарату шляхом приєднання цитотоксичного агента до антитіла, звичайно через лінкер, передбачає врахування багатьох факторів. Вказані фактори включають природу і розташування хімічної групи для кон'югування цитотоксичного агента, механізм вивільнення агента, структурний елемент(-и) (при його наявності), що забезпечує вивільнення цитотоксичного агента, і структурну модифікацію вивільненого вільного агента, при її наявності. Крім того, якщо цитотоксичний агент повинен вивільнятися після інтерналізації антитіла, то структурні елементи і механізм вивільнення агента повинні відповідати внутрішньоклітинному переміщенню кон'югату.
Незважаючи на те, що для доставки за допомогою антитіл досліджено багато різних класів ліків, лише деякі класи ліків вірогідно є достатньо активними як кон'югати антитіла і лікарського препарату, маючи при цьому придатий профіль токсичності, для обгрунтованих клінічних розробок. Одним з таких класів є ауристатини, споріднені природному продукту доластатину 10.
Ілюстративні ауристатини включають ММАЕ (М-метилвалін-валін-долаізолейцин-долапроїн- норефедрин) і ММАЕ (М-метилвалін-валін-долаізолейцин-долапроїн-фенілаланін).
ММАЕ являє собою приклад цитотоксичного агента, який є активним як вільний лікарський препарат і високоефективним при кон'югуванні з моноклональним антитілом (тАБб) і вивільненні після інтерналізації у клітини. Проведене успішне кон'югування ММАЕ з тАбБ на М- кінцевій амінокислоті ММАЕ через лінкер на основі пептиду, що розщеплюється катепсином В, який містить малеімідокапроїл-валін-цитрулін (тсо-мс-) і саморозщепну п-амінобензил-карбамоїльну групу (РАВС), з отриманням кон'югатів антитіла і лікарського препарату наступної структури: тАбБ-(то-мс-РАВС-ММАЄЕ)р, де р стосується кількості ланок (тсо-ус-РАВСО-ММАЕ) на одне антитіло. При розщепленні зв'язку між пептидом мс і саморозщепною групою РАВС відбувається вивільнення групи РАВС з ММАЕ з вивільненням вільного ММАЕ.
Інший ауристатин, ММА, є відносно менш активним у вигляді вільного лікарського препарату (у порівнянні з ММАЕ), але високоефективним при кон'югуванні з антитілом та інтерналізації у клітини. Проведене успішне кон'югування ММАЕ з моноклональним антитілом (тАБ) на М- кінцевій амінокислоті ММАРЕ через лінкер на основі пептиду, що розщеплюється катепсином В, який містить малеїімідокапроїл-валін-цитрулін (то-мо-) і саморозщепну п- амінобензил-карбамоїльну групу (РАВС), з отриманням кон'югатів антитіла і лікарського препарату наступної структури: тАб-(тсо-мкс-РАВСО-ММАР)р, де р стосується кількості ланок (то- мое-РАВС-ММАБЕ) вна одне антитіло. При розщепленні пептидного лінкеру відбувається вивільнення саморозщепної групи РАВС з ММАЕ з вивільненням вільного ММАРЕ.
Також встановлено, що ММА є активним у вигляді нерозщепного кон'югату, що містить лікарський препарат-лінксер малеімідокапроїл-ММАЕ (тсММАР). При інтерналізації такого кон'югату, тАБр-(тоММАР )р, у клітини відбувається вивільнення активних частинок суз-тсММАЕ.
Оскільки лінкер є нерозщепним, то малеімідокапроїл і цистеїновий залишок антитіла залишаються приєднаними до М- кінця ММА. Описано також, що ММАЕ є активним у вигляді
С-кінцевого кон'югату, приєднаного на С-кінцевій амінокислоті, фенілаланіні, до пептид- малеїімідокапроїлового лінкеру. При інтерналізації такого кон'югату (ММАР-пептид-тс)р-тАбБ у клітини відбувається вивільнення активних частинок ММАБ з наступним розщепленням
ММАР|(фенілаланін)-пептидного зв'язку.
У МО 2015/057699 описано отримання сполук лікарський препарат-лінксер тоРкЕ- (малеімідо-діамінопропановий) глюкуронід-ММАЕ, що містять ланку ПЕГ, які є ілюстративними
ПЕГільованими сполуками ауристатинового лікарського препарату-лінкеру, а також покращена фармакокінетика кон'югатів антитіла і лікарського препарату (АСС), отриманих з таких сполук.
Відомі способи отримання таких сполук можуть призводити до втрати речовини при знятті захисту з глюкуронідної ланки, і домішки, що утворюються в результаті такої втрати, можуть 60 важко піддаватися видаленню без додаткового зниження виходу. Отже, існує необхідність у покращених способах отримання таких сполук лікарський препарат-лінкер зі зниженим вмістом забруднюючих домішок з метою підвищення чистоти і виходу.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У цьому винаході, іпієгї аа, запропоновані покращені способи отримання ПЕГільованих сполук лікарський препарат-лінкер, що містять глюкуронідну ланку, а також їх проміжних сполук.
Принципові варіанти реалізації цього винаходу включають способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: у З
НО. й "а о в г цех і. їх я ях ще на за оно. МН
КУ
Но і ск МН
Ї а; р пече
НМ Шия ВИКО
М хх 7 х "в (Є) або їх солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі і12 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; В/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Свє-Сто арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що - ОВ" являє собою естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; КУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, вказаний спосіб включає стадію (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, причому проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: о. Ай 7 Ге ві ва реж речи шк й ів й о ї у гу ЕВ в я р РК жо ї пт -- су Кі ся бу АМИ вто Нв во ї 0. -МН по Ту щ рас ТО
Ів) (а) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, причому приведення у контакт з першим вказаним агентом для зняття захисту спричиняє видалення захисних груп 7 для аміногрупи і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ.
Інші принципові варіанти реалізації включають композиції кон'югатів антитіла і лікарського препарату, що складаються з кон'югатів антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А, необов'язково у формі фармацевтично прийнятних солей, що мають структури:
Р ! х я Оп. ОМ х ї ! І х 7 НО; Коси ше дит й ! і: і 7 На то | й "а й й ЕВ х і і Ж, й 3 і а у і і ан об. ММ і ! Ж ; сй і і ї ї ї ше и мн 0. здо : У ОЇ ще ; во-тв в ши ши о Ши ВОК, і ї мя і У ре х з і
Н а н / у Ї х і х ї хх й х й І (12) й С Х ві Оля о На х й т г: хх и й зе се КЕ Х
Ї ши ке де 5 и ж у і ши ши ен
В і : НУ У Х
Н зе-я КК шани х і наб зате й ! дн оо. ММ і ху ї ! с; і оо -Щ05Н О.М о НИ: ік ше; їй св.
Адечер і: і шк а ве і
КОМ. дике МН ОК і
Н й з пе "щі і де ; їв і їх й я 7 і їз і у и
Х Я х ; х р
Ж ї в (12А), де АБ являє собою антитіло; З являє собою атом Сульфуру з антитіла; фрагмент АБ-5- приєднаний до са або ДВ атому Карбону фунціональної групи карбонової кислоти; Ю являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7, 12 ї ІЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-С1о арилену, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; 2: являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; нижній індекс п становить від 2 до 24; і верхній індекс р становить від приблизно 1 до приблизно 16; і причому вказана композиції містить не більше 10 95 мас. або не більше 5 95 мас. кон'югату антитіла і лікарського препарату Формули 12А.
ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Загальна інформація
Цей винахід частково заснований на тому несподіваному відкритті, що спосіб зняття захисту з глюкуронідної ланки у синтезі деяких ПЕГільованих сполук ауристатинового лікарського препарату-лінкеру може чинити виражену дію на чистоту і вихід потрібного продукту. Зокрема, авторами цього винаходу виявлено, що використання галогеніду алкоксимагнію у спиртовмісному розчиннику для видалення ацильних захисних груп у вуглеводневому фрагменті глюкуронідної ланки замість звичайних реагентів, таких як ГІОН, викликає суттєве зменшення небажаної р-елімінованої домішки (від приблизно 20 95 до менше ніж приблизно 595) 0 У деяких аспектах реагент галогеніду алкоксимагнію отримують іп 5йи шляхом приведення у контакт реактиву Грин'яра зі спиртовмісним розчинником. Отже, у цьому винаході запропоновані покращені способи отримання деяких ПЕГільованих сполук лінкерів з ауристатиновим лікарським препаратом.
Визначення
У цьому документі, якщо не вказано інше або явно не випливає з контексту, терміни, що використовуються у цьому винаході, мають значення, вказані нижче. Якщо не домовлено або не передбачено інше, наприклад, шляхом включення взаємовиключних елементів або можливостей, у визначеннях і по всьому тексту цього опису терміни у однині означають "один або більше", і термін "або" означає "і/або", якщо це допустимо за контекстом. Отже, у тексті цього опису і доданій формулі винаходу терміни у однині включають посилання на множину, якщо з контексту очевидно не випливає інше.
У різних місцях цього опису, наприклад у будь-якому описаному варіанті реалізації, або у формулі винаходу зроблені посилання на сполуки, композиції або способи, які "включають" один або більше вказаних компонентів, елементів або стадій. Варіанти реалізації цього винаходу також спеціально включають такі сполуки, композиції, препарати або способи, які являють собою, або які складаються з, або які в основному складаються з вказаних конкретних компонентів, елементів або стадій. Термін "складається з" використовується взаємозамінно з терміном "містить", і вони визначені як еквівалентні терміни. Наприклад, описані композиції, пристрої, готові вироби або способи, які "містять" компонент або стадію, є відкритими і включають або охоплюють вказані композиції або способи з додатковим(-ими) компонентом(- ами) або стадією(-ями). Проте вказані терміни не включать не перелічені елементи, які порушують функціональність описаних композицій, пристроїв, готових виробів або способів для передбаченої мети. Таким же чином описані композиції, пристрої, готові вироби або способи, які "складаються з" компонента або стадії, є закритими і не включають або не охоплюють вказані композиції або способи, що містять значну кількість додаткового(-их) компонента(-ів) або додаткової(-их) стадії(-ій). Крім того, термін "складається в основному з" призначений для включення не перелічених елементів, які не чинять значної дії на функціональність описаних композицій, пристроїв, готових виробів або способів для передбачуваної мети, як додатково описано у цьому документі. Назви розділів, що використовуються у цьому документі, наведені лише з організаційною метою, і їх не слід тлумачити як обмеження описаного об'єкта винаходу.
Якщо не вказано інше, використовували стандартні методи мас-спектрометрії, ЯМР, ВЕРХ, білкової хімії, біохімії, технології рекомбінантних ДНК і фармакології.
У цьому контексті термін "приблизно" при використанні по відношенню до числового значення або діапазону значень, наведених для опису певної властивості сполуки або композиції, означає, що вказане значення або діапазон значень можуть відхилятися у мірі, що вважається доречною для фахівців у цій галузі техніки, при збереженні опису конкретної властивості. Доречні відхилення включають відхилення у межах похибки або точності приладу(- ів), що використовується при вимірюванні, визначенні або встановленні конкретної властивості.
Зокрема, термін "приблизно", який використовується у цьому контексті, означає, що числове значення або діапазон значень може варіюватися на 10 95, 9 95, 8 90, 7 Зо, б У, 5 90, 4 90, З Уо, 2 то, 1 то, 0,9 зо, 0,8 зо, 0,7 то, 0,6 то, 0,5 то, 0,4 то, 0, то, 02 то, 0,1 о або 0,01 Фо від вказаного значення або діапазону значень, зокрема на 10 95-0,5 95, частіше на 5 95-1 95, при збереженні опису конкретної властивості. "В основному зберігає", "той, що в основному зберігає" і подібні терміни, використані у цьому контексті, стосуються властивості, характеристики, функції або активності сполуки, або композиції, або їх фрагменту, яка помітним чином не змінюється або знаходиться у межах експериментальної похибки визначення вказаної активності, характеристики або властивості сполуки, або композиції, або фрагмента спорідненої структури. "В основному зберігає", "той, що в основному зберігає" і подібні терміни у цьому контексті стосуються виміряного значення фізичної властивості або характеристики сполуки, або композиції, або їх фрагмента, яке може статистично відрізнятися від визначення тієї ж фізичної властивості іншої сполуки, або композиції, або фрагмента спорідненої структури, проте така відмінність не переходить у статистично значущу або достовірну різницю біологічної активності або фармакологічної властивості у відповідній біологічній експериментальній системі для оцінки такої активності або властивості (тобто біологічна активність або властивість в основному зберігається). Отже, вираз "в основному зберігає" використаний по відношенню до того ефекту, який конкретна фізична властивість або характеристика сполуки або композиції чинить на фізико-хімічну або фармакологічну властивість або біологічну активність, яка явним чином зв'язана з такою фізичною властивістю або характеристикою. "Нехтовно" або "дуже малий" у цьому контексті означає кількість домішки нижче межі 60 кількісного визначення в аналізі ВЕРХ і при вмісті від приблизно 0,5 95 до приблизно 0,1 95 мас./мас. від композиції, в якій міститься вказана домішка. В залежності від контексту, вказані терміни можуть альтернативно означати відсутність статистично значущої різниці між виміряними значеннями або результатами або наявність різниці у межах експериментальної похибки приладів, що використані для отримання вказаних значень. Дуже мала різниця значень параметра, визначеного експериментально, не означає, що домішка, яка характеризується цим параметром, присутня у нехтовній кількості. "Той, що переважно містить", "той, що переважно має" і подібні терміни у цьому контексті стосуються головного компонента суміші. Якщо суміш складається з двох компонентів, то головний компонент становить більше 50 95 за масою вказаної суміші. Для суміші з трьох або більше компонентів головний компонент являє собою компонент, що міститься у суміші у найбільшій кількості, і він може становити або не становити основну масу вказаної суміші. "Електроноакцепторна група" як термін, що використовується у цьому контексті, стосується функціональної групи або електронегативного атому, який зміщує електронну густину у сторону від атому, з яким він зв'язаний, індуктивно і/або шляхом резонансу, в залежності від того, що переважає (тобто функціональна група або атом може бути донором електронів шляхом резонансу, але загалом може бути електроноакцепторною індуктивно), і який прагне стабілізувати аніони або багаті на електрони фрагменти. Електроноакцепторний ефект звичайно індуктивно передається, хоча і в ослабленій формі, іншим атомам, приєднаним до даного зв'язаного атому, який має дефіцит електронів, зумовлений електроноакцепторною групою (ЕУУС), що впливає на електрофільність більш віддаленого реакційного центру.
Електроноакцепторна група (ЕУУС) звичайно вибрана з групи, яка складається з -С(-0), -СМ, -МО», -СХз, -Х, -0(-0)ОН8 -0(-О)МН», -С(С-О)М(А)ВеР, -(-СО)8 -С(-О)Х, -5(-0)2Аев, -5(-0)20ОН8. -
ЗОзНе, -55-0)2МН»е, -5(-0)2М(А)ВР, -РОзНае, -РІ-ОХОА ОВ)», -МО, -МН», -МЩ(А (Ав), -М(Вор)з» та їх солей, де Х являє собою -НЕ, -Вг, -СІ або -І, і КЕ? в кожному випадку незалежно вибраний з групи, описаної раніше для необов'язкових замісників, і у деяких аспектах незалежно вибраний з групи, що складається з Сі-Свє алкілу і фенілу, і при цьому К' являє собою Гідроген, і Кер вибраний з групи, описаної в інших місцях цього документу для необов'язкових аспектів, і у деяких варіантах реалізації являє собою Сі1-Сі2 алкіл, Сі-Св алкіл, Сі-Сє алкіл або С:-Са алкіл.
ЕМУС також може являти собою арил (наприклад, феніл) або гетероарил, в залежності від її заміщення і конкретних гетероарильних груп з дефіцитом електронів (наприклад, піридин). Так, у деяких аспектах "електроноакцепторна група" додатково включає С5-Сг4 гетероарили в Св-Сг4 арили з дефіцитом електронів, які додатково заміщені електроноакцепторними замісниками.
Частіше електроноакцепторна група вибрана з групи, що складається з -С(-0), -СМ, -МО», -
СхХз і -Х, де Х являє собою галоген, незалежно вибраний звичайно з групи, що складається з -Е і -СІ. В залежності від його замісників, необов'язково заміщений алкільний фрагмент також може бути електроноакцепторною групою, а отже, в таких випадках аспекти передбачені терміном для електроноакцепторної групи. "Електронодонорна група" як термін, що використовується у цьому контексті, стосується функціональної групи або електропозитивного атому, який збільшує електронну густину атому, з яким він зв'язаний, індуктивно і/або шляхом резонансу, в залежності від того, що переважає (тобто функціональна група або атом може бути електроноакцепторною індуктивно, але загалом може бути донором електронів шляхом резонансу), і який прагне стабілізувати катіони або системи з недостачею електронів. Електронодонорний ефект звичайно передається шляхом резонансу до інших атомів, приєднаних до даного зв'язаного атому, багатого на електрони завдяки електронодонорній групі (ЕЮОС), що впливає на нуклеофільність більш віддаленого реакційного центру. Звичайно електронодонорна група вибрана з групи, що складається з -ОН, -ОВ", -МН». -МНЕ: і МЩ(К)2, де кожний ЕК" незалежно вибраний з С1-Сі2 алкілу, звичайно С:-Сє алкілу. В залежності від їх замісників Све-Сг« арильний, С5-Сг4 гетероарильний або ненасичений С1-С:і2 алкільний фрагмент також можуть бути електронодонорною групою, і у деяких аспектах такі фрагменти передбачені терміном для електронодонорної групи. "Фрагмент" у цьому контексті означає певний сегмент, частину або функціональну групу молекули або сполуки. Хімічні фрагменти інколи вказують як хімічні структури, які включені або приєднані (тобто замісник або змінна група) до молекули, сполуки або хімічної формули.
Якщо не вказано інше, для будь-яких груп або фрагментів замісників, описаних у цьому документі певним діапазоном атомів Карбону, вказаний діапазон означає, що описано будь-яку окрему кількість атомів Карбону. Отже, посилання, наприклад, на "необов'язково заміщений Сч1-
С. алкіл" або "необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл" означає, зокрема, що присутній алкільний фрагмент з 1, 2, З або 4 атомів Карбону, необов'язково заміщений, як описано у цьому документі, або присутній алкенільний фрагмент з 2, 3, 4, 5 або 6 атомів Карбону, 60 необов'язково заміщений, як описано у цьому документі. Всі такі числові позначення у явному вигляді призначені для опису всіх окремих груп атомів Карбону; а отже, "необов'язково заміщений С1-С4 алкіл" включає метил, етил, алкіли з З атомів Карбону і алкіли з 4 атомів
Карбону, включаючи всі їх позиційні ізомери, заміщені або незаміщені. Отже, якщо алкільний фрагмент є заміщеним, то числові позначення стосуються не заміщеного базового фрагменту і не включають атоми Карбону, які можуть бути присутніми у замісниках вказаного базового фрагменту. Для естерів, карбонатів, карбаматів і сечовин, описаних у цьому документі, з вказаним діапазоном атомів Карбону цей діапазон включає карбонільний атом Карбону відповідної функціональної групи. Отже, Сі естер стосується форміатного естеру, а Сг естер стосується ацетатного естеру.
Органічні замісники, фрагменти і групи, описані у цьому документі, а також будь-які інші фрагменти, описані у цьому документі, звичайно виключають нестабільні фрагменти, за виключенням випадків, в яких такі нестабільні фрагменти є перехідними частинками, які можна використовувати для отримання сполук з достатньою хімічною стабільністю для одного або більше застосувань, описаних у цьому документі. За допомогою визначень, наведених у цьому документі, виключені, зокрема, замісники, фрагменти або групи, які призводять до отримання структур з п'ятивалентним атомом Карбону.
У цьому контексті "алкіл", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується метилу або групи послідовних атомів Карбону, один з яких є одновалентним, причому один або більше атомів Карбону є насиченими (тобто складаються з одного або більше атомів Карбону 5р") і ковалентно зв'язаними разом у нормальній, вторинній, третинній або циклічній структурі, тобто у лінійному, розгалуженому, циклічному порядку або будь-якій їх комбінації. Якщо послідовні насичені атоми Карбону знаходяться у циклічному порядку, то такі алкільні фрагменти у деяких аспектах згадані як карбоцикли, визначення яких наведено у цьому документі.
При описі алкільного фрагмента або групи як алкільного замісника, такий алкільний замісник в структурі Маркуша або іншому органічному фрагменті, з яким він зв'язаний, являє собою метил або ланцюг з послідовних атомів Карбону, який ковалентно приєднаний до вказаної структури або фрагменту через 5р" атом Карбону алкільного замісника. Отже, алкільний замісник у цьому контексті містить щонайменше один насичений фрагмент і також може містити один або більше ненасичених фрагментів або груп. Отже, алкільний замісник може додатково містити одну, дві, три або більше незалежно вибраних подвійних і/або потрійних зв'язків для визначення ненасиченого алкільного замісника, і може бути заміщеним (тобто необов'язково заміщеним) іншими фрагментами, які містять необов'язкові замісники, описані у цьому документі. Насичений не заміщений алкільний замісник містить насичені атоми Карбону (тобто 5р? атоми Карбону) і не містить 5р7 або 5р атомів Карбону. Ненасичений алкільний замісник містить щонайменше один насичений атом Карбону, який є одновалентним у місці його приєднання до структури Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, і щонайменше два 5р або 5р атоми Карбону, які спряжені одне з одним.
Якщо не вказано інше або не випливає з контексту, термін "алкіл" означає насичений нециклічний вуглеводневий радикал, причому вказаний вуглеводневий радикал являє собою метил або містить вказану кількість ковалентно зв'язаних насичених атомів Карбону, наприклад, "Сі-Св алкіл" або "С1-С6 алкіл" означає насичений алкільний фрагмент або групу, яка містить 1 насичений атом Карбону (тобто являє собою метил) або 2, 3, 4, 5 або 6 послідовних нециклічних насичених атомів Карбону, і "Сі-Св алкіл" стосується ненасиченого алкільного фрагмента або групи, що містить 1 ненасичений атом Карбону або 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 послідовних насичених нециклічних атомів Карбону. Кількість насичених атомів Карбону в алкільному фрагменті або групі може варіюватися і звичайно становить від 1 до 50, від 1 до 30, або від 1 до 20, або від 1 до 12 і більш типово становить від 1 до 8, від 1 до 6 або від 1 до 4. У деяких аспектах алкіл стосується насиченого С1-Сі2 або Сі-Св алкільного фрагмента і, більш типово, являє собою насичений С1-Свє або С1-С4 алкільний фрагмент, причому останній інколи згадують як нижчий алкіл. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то алкільний фрагмент, група або замісник містить від 1 до 8 насичених атомів Карбону. У деяких аспектах алкільний фрагмент, група або замісник є незаміщеним. Якщо алкільний замісник є ненасиченим, такі фрагменти звичайно являють собою ненасичені Сз-С1і2 алкільні або Сз-Св фрагменти, більш типово ненасичені С1і-Сє алкільні фрагменти.
У деяких аспектах, якщо вказаний алкільний замісник, фрагмент або група, то вказані частинки являють собою частинки, отримані видаленням атому Гідрогену від вихідного алкану (тобто одновалентні), прикладами яких є метил, етил, 1 - пропіл (н-пропіл), 2-пропіл (ізо-пропіл, -СН(СНЗ)г), 1-бутил (н-бутил), 2-метил-1-пропіл (ізо-бутил, -«СН»СН(СНВЗ)2), 2-бутил (втор-бутип, - во СснН(СНзЗ)СНоснН»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутип, -С(СНвз)з), аміл, ізоаміл і втор-аміп, а в інших аспектах алкільний замісник, фрагмент або група наведені або додатково наведені на прикладі інших лінійних і розгалужених алкільних фрагментів.
У цьому контексті "алкілен", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується насиченого розгалуженого або нерозгалуженого вуглеводневого бірадикалу, заміщеного або незаміщеного, в якому один або більше атомів
Карбону є насиченими (тобто такого, що складається з одного або більше 5р3 атомів Карбону), який містить вказану кількість атомів Карбону, звичайно від 1 до 10 атомів Карбону, і який містить два радикальні центри (тобто двовалентному), отриманого видаленням двох атомів
Гідрогену від одного або двох різних насичених (тобто 5р) атомів Карбону вихідного алкану. У деяких аспектах алкіленовий фрагмент являє собою алкільний радикал, як описано вище, в якому атом Гідрогену видалений від іншого з його насичених атомів Карбону або від радикального атому Карбону алкільного радикалу з утворенням бірадикалу. В інших аспектах алкіленовий фрагмент передбачений або додатково передбачений двовалентним фрагментом, отриманим шляхом видалення атому Гідрогену від насиченого атому Карбону вихідного алкільного фрагменту, і наведений, без обмеження, на прикладі метилену (-СНе-), 1,2-етилену(-
СНеСНе-), 1,3-пропілену (-СНСНоСН»-), 1,4-бутилену -НСНаСНоСН.»-) і подібних бірадикалів.
Зазвичай алкіленовий фрагмент являє собою розгалужений або нерозгалужений вуглеводень, що містить лише 5р атоми Карбону (тобто повністю насичений, не враховуючи радикальних атомів Карбону), і деяких аспектах незаміщений.
У цьому контексті "карбоцикліл", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується радикалу моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи, в якій усі атоми, що утворюють кільцеву систему (тобто скелетні атоми), являють собою атом Карбону, і при цьому один або більше з вказаних атомів Карбону у кожному кільці циклічної кільцевої системи є насиченим (тобто складається з одного або більше 5р атомів Карбону). Отже, карбоцикліл являє собою циклічне угруповання насичених атомів
Карбону, але також може містити ненасичений атом(-и) Карбону, а отже, його карбоциклічне кільце може бути насиченим або частково ненасиченим, або може бути конденсоване з ароматичною кільцевою системою, причому точки конденсації з карбоциклічними та ароматичними кільцевими системами розташовані біля сусідніх атомів Карбону кожної з вказаних кільцевих систем.
Якщо карбоцикліл використаний як група Маркуша (тобто замісник), то карбоцикліл приєднаний до формули Маркуша або іншого органічного фрагменту, з яким він зв'язаний, через атом Карбону, що входить у карбоциклічну кільцеву систему карбоциклільного фрагменту, за умови, що вказаний атом Карбону не є ароматичним. Якщо ненасичений атом
Карбону алкенового фрагмента, який містить карбоциклільний замісник, приєднаний до формули Маркуша, з якою він зв'язаний, то карбоцикліл інколи згадують як циклоалкенільний замісник. Кількість атомів Карбону в карбоциклільному фрагменті, групі або заміснику визначено загальною кількістю скелетних атомів у його карбоциклічній кільцевій системі. Вказана кількість може варіюватися і звичайно становить від З до 50, від З до 30, від З до 20 або від З до 12, і більш типово від З до 8 або від З до б скелетних атомів Карбону, якщо не вказано інше, наприклад, Сз-Св карбоцикліл означає карбоциклільний замісник, фрагмент або групу, яка містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 карбоциклічних атомів Карбону, а Сз-Сє карбоцикліл означає карбоциклільний замісник, фрагмент або групу, що містить 3, 4, 5 або 6 карбоциклічних атомів
Карбону. У деяких аспектах карбоцикліл є незаміщеним, а в інших аспектах він отриманий шляхом видалення одного атома Гідрогену від скелетного кільцевого атома вихідного циклоалкану або циклоалкену. Ілюстративні Сз-Св карбоцикліли являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексадієніл, 1,4-циклогексадієніл, циклогептил, 1,3-циклогептадієніл, 1,3,5-циклогептатриєніл, циклооктил і циклооктадієніл.
Отже, карбоциклільні замісники, фрагменти або групи звичайно містять 3, 4, 5, 6, 7, 8 атомів
Карбону у своїй карбоциклічній кільцевій системі і можуть містити екзо або ендоциклічні подвійні зв'язки або ендо-циклічні потрійні зв'язки або їх комбінацію, причому ендо-циклічні подвійні або потрійні зв'язки або їх комбінація не утворюють циклічну спряжену систему з 4п2 електронів.
Біциклічна кільцева система може мати один спільний (тобто являє собою спірокільцеву систему) або два спільні атоми Карбону, а трициклічна кільцева система може мати загалом 2,
З або 4 спільні атоми Карбону, звичайно 2 або 3. Отже, якщо не вказано інше, карбоцикліл звичайно являє собою Сз-Св карбоцикліл, який може бути заміщеним (тобто необов'язково заміщеним) фрагментами, описаними у цьому документі для алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу і алкіларилу, і у деяких аспектах є незаміщеним. В інших аспектах Сз-Св 60 циклоалкільний фрагмент, група або замісник вибраний з групи, що складається з циклопропілу,
циклопентилу і циклогексилу, або передбачений або додатково передбачений іншими циклічними фрагментами, які містять не більше 8 атомів Карбону у своїх циклічних кільцевих системах. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то карбоциклільний фрагмент, група або замісник містить від З до 8 атомів Карбону у карбоциклічній кільцевій системі. "Карбоцикло", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується необов'язково заміщеного карбоциклілу, як визначено вище, в якому інший атом Гідрогену циклоалкільної кільцевої системи видалений (тобто є двовалентним), і звичайно являє собою Сз-Сго або Сз-С1і2 карбоцикло, більш типово Сз-Св або
Сз-Св карбоцикло, і в деяких аспектах є незаміщеним. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то карбоцикло-фрагмент, група або замісник містить від З до 8 атомів Карбону у карбоциклічній кільцевій системі.
У цьому контексті "алкеніл", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується органічного фрагмента, замісника або групи, яка містить одну або більше функціональних груп подвійних зв'язків (наприклад, фрагмент -«СНАСН- ) або 1, 2, 3, 4, 5 або 6 або більше, звичайно 1, 2 або 3, таких функціональних груп, більш типово одну таку функціональну групу, і в деяких випадках може бути заміщеною (тобто необов'язково заміщеною) арильним фрагментом або групою, такою як феніл, або зв'язаними нормальними, вторинними, третинними або циклічними атомами Карбону, тобто може бути лінійною, розгалуженою, циклічною або будь-якою їх комбінацією, якщо алкенільний замісник, фрагмент або група не є вініловим фрагментом (наприклад, фрагментом -СНАСН»вг).
Алкенільний фрагмент, група або замісник, що містить декілька подвійних зв'язків, може містити подвійні зв'язки, розташовані послідовно (тобто 1,3-бутадієнільний фрагмент) або непослідовно з одним або більше проміжними насиченими атомами Карбону, або може бути їх комбінацією за умови, що циклічне неперервне розташування подвійних зв'язків не викликає утворення циклічної спряженої системи з 4п2 електронів (тобто не є ароматичним).
Алкенільний фрагмент, група або замісник містить щонайменше один 5р атом Карбону, в якому вказаний атом Карбону зв'язаний подвійним зв'язком, або містить щонайменше два 5р атоми Карбону у спряженні один з одним, причому один з вказаних 5р7 атомів Карбону приєднаний одинарним зв'язком до іншого органічного фрагмента або структури Маркуша, з якою він зв'язаний. Зазвичай, якщо алкеніл використовують як групу Маркуша (тобто являє собою замісник), то алкеніл зв'язаний одинарним зв'язком з формулою Маркуша або іншим органічним фрагментом, з яким він зв'язаний, через атом Карбону, зв'язаний подвійним зв'язком (тобто 5р2 атом Карбону), однієї з його алкенових функціональних груп. У деяких аспектах, якщо вказаний алкенільний фрагмент, група або замісник, такі частинки включають будь-які необов'язково заміщені алкільні або карбоциклільні групи, фрагменти або замісники, описані у цьому документі, які містять один або більше ендо-подвійних зв'язків і одновалентні фрагменти, отримані шляхом видалення атома Гідрогену від 5р- атома Карбону вихідної алкенової сполуки
Приклади таких одновалентних фрагментів включають, без обмеження, вініл (-СНеСН»), аліл, 1- метилвініл, бутеніл, ізо-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, циклопентеніл, 1-метил- циклопентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл і циклогексеніл. У деяких аспектах термін "алкеніл" включає вказані і/або інші лінійні, циклічні та розгалужені фрагменти, що складаються лише з атомів Карбону і містять щонайменше одну функціональну групу подвійного зв'язку. Кількість атомів Карбону в алкенільному заміснику визначена кількістю 5р атомів Карбону в алкеновій функціональній групі, яка визначає його як алкенільний замісник, а також загальною кількістю послідовних неароматичних атомів Карбону, приєднаних до кожного з вказаних 5р? атомів
Карбону, за виключенням атомів Карбону в іншому фрагменті або структурі Маркуша, для якої такий алкенільний фрагмент є змінною групою. Вказана кількість може варіюватися від 1 до 50, наприклад, зокрема, від 1 до З0, від 1 до 20 або від 1 до 12, більш типово від 1 до 8, від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів Карбону, якщо функціональна група подвійного зв'язку зв'язана зі структурою Маркуша подвійним зв'язком (наприклад, «СНг), або може варіюватися від 2 до 50, зокрема від 2 до 30, від 2 до 20 або від 2 до 12, більш типово від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів Карбону, якщо функціональна група подвійного зв'язку зв'язана зі структурою Маркуша одинарним зв'язком (наприклад, -СНАСНг). Наприклад, С2-Св алкеніл або С2-С8 алкеніл означає алкенільний фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р? атоми Карбону у спряженні один з одним, і один з вказаних атомів Карбону є одновалентним, а С2-Свє алкеніл або С2-Сб6 алкеніл означає алкенільний фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р- атоми Карбону у спряженні один з одним, і один з вказаних атомів
Карбону є одновалентним. У деяких аспектах алкенільний замісник або група являє собою С2-Св 60 або Со-С.4 алкенільний фрагмент, який містить два 5р- атоми Карбону у спряженні один з одним,
і один з вказаних атомів Карбону є одновалентним, а в інших аспектах вказаний алкенільний фрагмент є незаміщеним. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то алкенільний фрагмент, група або замісник містить від 2 до 8 атомів Карбону.
У цьому контексті "алкенілен", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується органічного фрагмента, замісника або групи, яка містить один або більше фрагментів подвійного зв'язку, як описано раніше для алкенілу, містить вказану кількість атомів Карбону і має два радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів Гідрогену від одного або двох різних 5р- атомів Карбону алкенової функціональної групи у вихідному алкені У деяких аспектах алкеніленовий фрагмент являє собою фрагмент алкенільного радикалу, описаного у цьому документі, в якому атом Гідрогену видалений від одного або різних 5р2 атомів Карбону функціональної групи подвійного зв'язку в алкенільному радикалі, або від 5рг атома Карбону іншого фрагмента, зв'язаного подвійним зв'язком, з утворенням бірадикалу. Зазвичай, алкеніленові фрагменти включають бірадикали, що містять структуру -С-С- або -С-0-Х!-С-С-, де Х! відсутній або являє собою необов'язково заміщений насичений алкілен, як описано у цьому документі, який звичайно являє собою С1-Св алкілен, який більш типово є незаміщеним. Кількість атомів Карбону в алкеніленовому фрагменті визначена кількістю 5р? атомів Карбону у його алкеновій функціональній групі(-ах), яка визначає його як алкеніленовий фрагмент, а також загальною кількістю послідовних неароматичних атомів Карбону, приєднаних до кожного з вказаних 5р- атомів Карбону, за виключенням атомів
Карбону в іншому фрагменті або структурі Маркуша, в якій такий алкенільний фрагмент присутній як змінна група. Вказана кількість може варіюватися і, якщо не вказано інше, становить від 2 до 50, звичайно від 2 до 30, від 2 до 20 або від 2 до 12, більш типово від 2 до 8, від 2 до б або від 2 до 4. Наприклад, С2о-Св алкенілен або Со-Св алкенілен означає алкеніленовий фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р2 атоми Карбону у спряженні один з одним, а С2о-Св алкенілен або
С2-Свє алкенілен означає алкенільний фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р? атоми Карбону у спряженні один з одним.
Зазвичай, алкеніленовий замісник являє собою С2-Сє або С2-С4 алкенілен, що містить два 5р- атоми Карбону у спряженні один з одним, який у деяких аспектах є незаміщеним. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то алкеніленовий фрагмент, група або замісник містить від 2 до 8 атомів Карбону.
У цьому контексті "алкініл", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується органічного фрагмента, замісника або групи, яка містить одну або більше функціональних груп потрійних зв'язків (наприклад, фрагмент -С-С-), або 1, 2, 3, 4, 5 або 6 або більше, звичайно 1, 2 або 3, таких функціональних груп, більш типово одну таку функціональну групу, і в деяких аспектах може бути заміщеною (тобто необов'язково заміщеною) арильним фрагментом, таким як феніл, або алкенільним фрагментом, або зв'язаними нормальними, вторинними, третинними або циклічними атомами Карбону, тобто може бути лінійною, розгалуженою, циклічною або будь-якою їх комбінацією, якщо алкінільний замісник, фрагмент або група не являє собою -С-СН. Алкінільний фрагмент, група або замісник, що містить декілька потрійних зв'язків, може містити потрійні зв'язки, розташовані послідовно або непослідовно з одним або більше проміжними насиченими атомами Карбону або може бути їх комбінацією за умови, що циклічне неперервне розташування потрійних зв'язків не викликає утворення циклічної спряженої системи з 4п--2 електронів (тобто не є ароматичним).
Алкінільний фрагмент, група або замісник містить щонайменше два 5р атоми Карбону, причому вказані атоми Карбону спряжені один з одним, і один з 5р атомів Карбону приєднаний одинарним зв'язком до іншого органічного фрагмента або структури Маркуша, з якою він зв'язаний. Якщо алкініл використовують як групу Маркуша (тобто являє собою замісник), то алкініл приєднаний одинарним зв'язком до формули Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, через атом Карбону, зв'язаний потрійним зв'язком (тобто 5р атом Карбону), однієї з його алкінових функціональних груп. У деяких аспектах, якщо вказаний алкінільний фрагмент, група або замісник, такі частинки включають будь-які необов'язково заміщені алкільні або карбоциклільні групи, фрагменти або замісники, описані у цьому документі, які містять один або більше ендо-потрійних зв'язків і одновалентні фрагменти, отримані шляхом видалення атома Гідрогену від 5р атома Карбону вихідної алкінової сполуки.
Прикладами таких одновалентних фрагментів, без виключення, є -С-СН, і -С-С-СН»вз, і -С-0-РИ.
Кількість атомів Карбону в алкенільному заміснику визначена кількістю 5р? атомів Карбону в алкеновій функціональній групі, яка визначає його як алкенільний замісник, а також загальною кількістю послідовних неароматичних атомів Карбону, приєднаних до кожного з вказаних 5рг 60 атомів Карбону, за виключенням атомів Карбону в іншому фрагменті або структурі Маркуша,
для якої такий алкенільний фрагмент є змінною групою. Вказана кількість може варіюватися від 2 до 50, звичайно від 2 до 30, від 2 до 20 або від 2 до 12, більш типово від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів Карбону, якщо функціональна група потрійного зв'язку зв'язана одинарним зв'язком зі структурою Маркуша (наприклад, -СН-СН). Наприклад, С2-Св алкініл або С2-С8 алкініл означає алкінільний фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р атоми Карбону у спряженні один з одним, і один з вказаних атомів Карбону є одновалентним, а С2-Св алкініл або С2-С6 алкініл означає алкінільний фрагмент, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів Карбону, в якому щонайменше два атоми являють собою 5р атоми Карбону у спряженні один з одним, і один з вказаних атомів
Карбону є одновалентним. У деяких аспектах алкінільний замісник або група являє собою С2-Св або С2-Са алкінільний фрагмент, який містить два 5р атоми Карбону у спряженні один з одним, і один з вказаних атомів Карбону є одновалентним, а в інших аспектах вказаний алкінільний фрагмент є незаміщеним. Якщо кількість атомів Карбону не вказана, то алкінільний фрагмент, група або замісник містить від 2 до 8 атомів Карбону.
У цьому контексті "арил", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується органічного фрагмента, замісника або групи, яка містить ароматичну або конденсовану ароматичну кільцеву систему без кільцевих гетероатомів, і містить 1, 2, З або 4-6 ароматичних кілець, звичайно 1 -3 ароматичні кільця, більш типово 1 або 2 ароматичні кільця, причому вказані кільця складаються лише з атомів Карбону, які утворюють циклічно спряжену систему з 4пж2 електронів (правило Хюккеля), звичайно б, 10 або 14 електронів, деякі з них можуть додатково приймати участь в екзоциклічному спряженні з гетероатомом (крос-спряження, наприклад, хінон). Арильні замісники, фрагменти або групи звичайно складаються з шести, восьми, десяти або більше ароматичних атомів Карбону, до 24 атомів, включаючи Св-Сг4 арил. Арильні замісники, фрагменти або групи є необов'язково заміщеними, і в деяких аспектах є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 незалежно вибраними замісниками, описаними у цьому документі для необов'язкових замісників. Ілюстративні арили являють собою Св-Сіо арили, такі як феніл, і нафталеніл, і фенантрил. Ароматичність у нейтральному арильному фрагменті потребує парної кількості атомів або електронів, і необхідно розуміти, що цей діапазон для цього фрагмента не включає частинки з непарною кількістю ароматичних атомів Карбону. Якщо арил використаний як група Маркуша (тобто замісник), то арил приєднаний до формули Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, через ароматичний атом Карбону арильної групи.
У цьому контексті "арилен" або "гетероарилен", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, являє собою ароматичний або гетероароматичний бірадикальний фрагмент, який утворює два ковалентні зв'язки (тобто є двохвалентним) у межах іншого фрагмента, який може бути в орто-, мета- або пара-конфігураціях. Арилени і гетероарилени включають двовалентні частинки, утворені шляхом видалення атома Гідрогену від вихідного арильного або гетероарильного фрагмента, групи або замісника, як описано у цьому документі. Гетероарилен додатково включає ті, в яких гетероатом(-и) заміняє один або більше, але не всі ароматичні атоми Карбону вихідного арилена. Ілюстративні арилени включають, але не обмежуються цим, феніл-1,2-ен, феніл-1,3-ен і феніл-1,4-ен, як показано на наступних структурах: о хорі ке к рі ММК, РЕМ, 5 га х гу Е КУ х У й й х
КОНЯ І Я ден , Кн
У цьому контексті терміни "арилалкіл" або "гетероарилалкіл", окремо або як частина іншого терміну, стосується арильного або гетероарильного фрагмента, зв'язаного з алкільним фрагментом, тобто фрагмента (арил)-алкіл-, де алкільні та арильні групи є такими, як описано вище. Зазвичай, арилалкіл являє собою (Св-Сга арил)-С1-С1і2 алкільний фрагмент, групу або замісник, а гетероарилалкіл являє собою (С5-С2а гетероарил)-С1-Сі2 алкільний фрагмент, групу або замісник. Якщо (гетеро)дарилалкіл використаний як група Маркуша (тобто замісник), то алкільний фрагмент (гетеро)дарилалкілу приєднаний до формули Маркуша, з якою він зв'язаний, через 5р атом Карбону алкільного фрагмента. У деяких аспектах арилалкіл являє собою (Св-
Сто арил)-С1і-С1і2 алкіл, більш типово (Св-Сто арил)-Сі--Свє алкіл, прикладами якого є, без обмеження, СеНь-СНе-, СеНо-СН(СНз)СНе- і СеН»-СНо-СН(СНаСНеСНЗ)-.
У цьому контексті терміни "алкіларил" або "алкілгетероарил", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосуються алкільного фрагмента, зв'язаного з арильним або гетероарильним фрагментом, тобто фрагмента -(гетеро)арил-алкіл,
де (гетеро)арильні і алкільні групи є такими, як описано вище. Зазвичай, алкіларил являє собою (С1-С12 алкіл)-Се-Сг4 арильний фрагмент, групу або замісник, а алкілгетероарил являє собою (С1-С12 алкіл)-С5ь-Сг4 гетероарильний фрагмент, групу або замісник. Якщо алкіл(гетеро)дарил використаний як група Маркуша (тобто замісник), то (гетеро)арильний фрагмент алкіл(гетеро)дарилу приєднаний до формули Маркуша, з якою він зв'язаний, через ароматичний атом Карбону або гетероатом арильного або гетероарильного фрагмента. У деяких аспектах алкіларил являє собою (С1-С12 алкіл)-Се-Сіо арил- або (С1-Св алкіл)-Се-Сіо арил-, прикладами яких є, без обмеження, наприклад, -СеНа-СНз або -СеН--СН.СН(СН З)».
У цьому контексті термін "гетероцикліл", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується карбоциклілу, в якому один або більше, але не всі скелетні атоми Карбону, разом з приєднаними атомами Гідрогену у карбоциклічній кільцевій системі замінені незалежно вибраними гетероатомами, необов'язково заміщеними, якщо це допустимо, включаючи, без обмеження, М/МН, 0, 5, 5е, В, 5і і Р, причому два або більше гетероатомів можуть бути сусідніми або розділеними одним або більше атомами Карбону у межах однієї кільцевої системи, звичайно від 1 до З атомами. Вказані гетероатоми звичайно являють собою М/МН, О і 5. Гетероцикліл звичайно містить загалом від одного до десяти гетероатомів у гетероциклічній кільцевій системі, за умови, що не всі скелетні атоми будь-якого кільця в гетероциклічній системі є гетероатомами, причому кожний гетероатом у кільці(-ях), необов'язково заміщений, якщо це допустимо, незалежно вибраний з групи, що складається з М/МЧН, О і 5, за умови, що будь-яке кільце не містить двох сусідніх атомів О або 5.
Ілюстративні гетероцикліли і гетероарили узагальнено називають гетероциклами, і вони описані у публікаціях Радшецйе, І ео А.; "Ргіпсіріє5 ої Модегп Неїегосусіїс Спетівігу" (МУ. А. Вепіатіп, Нью-
Йорк, 1968), зокрема, у главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; "Тпе Спетізігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, А 5егіе5 ої Моподгарйв" (Чопп Уміеу 5 опо, Нью-Йорк, з 1950 - дотепер), зокрема, у томах 13, 14, 16, 191 25. 28:19. Ат. Спет. бос. 1960, 82:5545-5473, зокрема 5566-5573).
Якщо гетероцикліл використаний як група Маркуша (тобто замісник), то насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце вказаного гетероциклілу приєднане до структури
Маркуша або іншого фрагмента, з яким воно зв'язано, через атом Карбону або гетероатом гетероциклічного кільця, причому таке приєднання не викликає утворення нестабільного або недопустимого формального ступеню окиснення вказаного атома Карбону або гетероатома. В такому контексті гетероцикліл являє собою одновалентний фрагмент, в якому гетероциклічне кільце гетероциклічної кільцевої системи, яке визначає його як гетероцикліл, є неароматичним, проте може бути конденсоване з карбоциклічним, арильним або гетероарильним кільцем, і включає феніл- (тобто бензо) конденсовані гетероциклічні фрагменти.
Зазвичай, гетероцикліл являє собою Сз-Сго карбоцикліл, в якому 1, 2 або З атоми Карбону в його циклоалкільній кільцевій системі замінені разом з приєднаними атомами Гідрогену на гетероатом, вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного М/МН, О і 5, а отже, являє собою Сз-Сго гетероцикліл, більш типово Сз-Сі2 гетероцикліл або С5-Сі2, Сз-Св або С5-Св гетероцикліл, в якому нижній індекс вказує на загальну кількість скелетних атомів (включаючи атоми Карбону і гетероатоми) гетероциклічної кільцевої системи гетероциклілу. У деяких аспектах гетероцикліл містить від 0 до 2 атомів М, від 0 до 2 атомів О або від 0 до 1 атома 5, або деяку їх комбінацію, за умови, що щонайменше один з вказаних гетероатомів присутній у циклічній кільцевій системі, яка може бути заміщена біля атома Карбону оксо-фрагментом (0), як у піролідин-2-оні, або біля гетероатома одним або двома оксо-фрагментами, так що вона містить окиснений гетероатом, прикладом якого є, але не обмежуючись цим, -М(-0), -5(-0)- або -5(-0)2-. Більш типово, гетероцикліл вибраний з групи, що складається з піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу і піперазинілу.
У цьому контексті термін "гетероарил", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується арильного фрагмента, групи або замісника, визначення якого наведено у цьому документі, в якому один або більше, але не всі ароматичні атоми Карбону в ароматичній кільцевій системі арилу замінені на гетероатом.
Гетероарил звичайно містить загалом від одного до чотирьох гетероатомів у кільці(-ях) гетероарильної кільцевої системи, необов'язково заміщених, якщо це допустимо, за умови, що не всі скелетні атоми будь-якої кільцевої системи в гетероарилі є гетероатомами, і містить від 0 до З атомів М, від 1 до З атомів М або від 0 до З атомів М, звичайно від 0 до 1 атомів О і/або від
О до 1 атома 5, за умови, що присутній щонайменше один гетероатом. Гетероарил може бути моноциклічним, біциклічним або поліциклічним. Моноциклічний гетероарил звичайно являє собою С5-Сг4 гетероарил, більш типово С5-Сі2 або С5-Свє гетероарил, в якому нижній індекс вказує на загальну кількість скелетних атомів (включаючи атоми Карболну і гетероатоми) 60 ароматичної кільцевої системи (систем) вказаного гетероарилу. У деяких аспектах гетероарил являє собою арильний фрагмент, в якому 1, 2 або З атоми Карбону в ароматичному кільці(-ях) і приєднані до них атоми Гідрогену вихідного арильного фрагмента замінені на гетероатом, необов'язково замішений, якщо це допустимо, включаючи М/МН, О і 5, за умови, що не усі скелетні атоми будь-якої ароматичної кільцевої системи в арильному фрагменті замінені на гетероатоми, і більш типово замінені на Оксиген (-0-), Сульфур (-5-), Нітроген (-М-) або -МВ-, так що гетероатом Нітрогену є необов'язково заміщеним, де ЕК являє собою -Н, нітрогензахисну групу або необов'язково заміщений С1-Сго алкіл, або являє собою необов'язково заміщений Св-
Сг арил або С5-С24 гетероарил з утворенням біарилу. В інших аспектах 1, 2 або 3 атоми
Карбону в ароматичному кільці(-ях) і приєднані до них атоми Гідрогену вихідного арильного фрагмента замінені на Нітроген, заміщений іншим органічним фрагментом таким чином, який забезпечує збереження циклічної спряженої системи. У різних аспектах гетероатом Сульфуру або Оксигену приймає участь у вказані спряженій системі або за рахунок пі-зв'язування з суміжним атомом у кільцевій системі, або за рахунок неподіленої пари електронів у гетероатомі.
В інших аспектах гетероарил має структуру гетероциклілу, визначення якого наведено у цьому документі, в якому кільцева система ароматизована.
Зазвичай, гетероарил є моноциклічним, який у деяких аспектах має 5--ленну або б-ч-ленну гетероароматичну кільцеву систему. 5-Членний гетероарил являє собою моноциклічний С5- гетероарил, який містить від 1 до 4 ароматичних атомів Карбону і необхідну кількість ароматичних гетероатомів у своїй гетероароматичній кільцевій системі. 6-Членний гетероарил являє собою моноциклічний Св-гетероарил, який містить від 1 до 5 ароматичних атомів Карбону і необхідну кількість ароматичних гетероатомів у своїй гетероароматичній кільцевій системі.
Гетероарили, які є 5-членними, містять чотири, три, два або один ароматичний гетероатом(-и), а гетероарили, які є б--ленними, включають гетероарили, що містять п'ять, чотири, три два або один ароматичний гетероатом(-и). Се-Гетероарили являють собою одновалентні фрагменти, отримані шляхом видалення атома Гідрогену від скелетного ароматичного атома Карбону або електрона від скелетного ароматичного гетероатома, якщо це допустимо, у вихідній ароматичній гетероциклічній сполуці, яка у деяких аспектах вибрана з групи, що складається з піролу, фурану, тіофену, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, піразолу, триазолу і тетразолу. Се-Гетероарили, які є б-членними, являють собою одновалентні фрагменти, отримані шляхом видалення атома Гідрогену від ароматичного атома Карбону або електрона від ароматичного гетероатома, якщо це допустимо, у вихідній ароматичній гетероциклічній сполуці, яка у деяких аспектах вибрана з групи, що складається з піридину, піридазину, піримідину і триазину.
У цьому контексті термін "5-членний нітрогенвмісний гетероарил", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується необов'язково замішеного гетероарилу, який є одновалентним і містить скелетний ароматичний атом
Нітрогену у 5-членному гетероароматичному кільці, і звичайно являє собою моноциклічний гетероарил або конденсований з арильною або іншою гетероарильною кільцевою системою, звичайно з утворенням 6б,5-конденсованої кільцевої системи, в якій вказане 5-членне гетероароматичне кільце у деяких аспектах містить один або більше інших незалежно вибраних гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М/МН, О і 5, необов'язково заміщених, якщо це допустимо. Ілюстративні 5-членні нітрогенвмісні гетероарили, без обмеження, являють собою тіазол, пірол, імідазол, оксазол і триазол.
У цьому контексті термін "б--ленний нітрогенвмісний гетероарил", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачене контекстом, стосується гетероарилу, який містить необов'язково заміщене б-членне гетероароматичне кільце, яке є одновалентним і містить скелетний ароматичний атом Нітрогену. У деяких аспектах 6б-членний нітрогенвмісний гетероарил являє собою моноциклічний гетероарил, а в інших аспектах він конденсований з арилом або іншим гетероарильним кільцем, звичайно з утворенням 6,5 або 6,6-конденсованої кільцевої системи, в якій вказане б-ч-ленне гетероароматичне кільце може містити один або більше інших незалежно вибраних гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М/МН, О і 5, необов'язково заміщених, якщо це допустимо. Ілюстративні б-членні нітрогенвмісні гетероарили, без обмеження, являють собою піридин, піримідин і піразин.
У цьому контексті термін "гетероцикло", окремо або як частина іншого терміну, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується гетециклільного фрагмента, групи або замісника, визначення якого наведено у цьому документі, в якому атом Гідрогену або електрон, якщо це допустимо, від іншого атома Карбону або електрон від кільцевого атома Нітрогену, при його наявності, видалений з утворенням двовалентного фрагмента.
У цьому контексті термін "гетероарилен", окремо або як частина іншого терміну, якщо не 60 вказано інше або не передбачено контекстом, стосується гетероарильного фрагмента, групи або замісника, визначення якого наведено у цьому документі, в якому атом Гідрогену або електрон, якщо це допустимо, від іншого ароматичного атома Карбону або електрон від кільцевого ароматичного атома Нітрогену, при його наявності, видалений з утворенням двовалентного фрагмента. "5-Членний нітрогенвмісний гетероарилен" містить щонайменше один ароматичний атом Нітрогену і являє собою гетероароматичну кільцеву систему, і є двовалентним, і має структуру, аналогічну 5-ч-ленному нітрогенвмісному гетероарилу, як описано вище. Аналогічно, "бЄ--ленний нітрогенвмісний гетероарилен" є двовалентним і має структуру, аналогічну б6--ленному нітрогенвмісному гетероарилу, як описано вище.
У цьому контексті термін "гетероалкіл", окремо або у поєднанні з іншим терміном, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується необов'язково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню, повністю насиченого або такого, що містить від 1 до З одиниць ненасиченості, який складається з 1-12 атомів Карбону і 1-6 гетероатомів, звичайно 1-5 гетероатомів, більш типово одного або двох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М, 5і і 5, необов'язково заміщених, якщо це допустимо, і включає кожний атом
Нітрогену або Сульфуру, незалежно необов'язково заміщений до М-оксиду, сульфоксиду або сульфону, або в якому один з атомів Нітрогену є необов'язково кватернізованим. Гетероатом(- и) 0, М, 5 і/або Зі можуть бути розташовані у будь-якому внутрішньому положенні гетероалкільної групи або кінцевому положенні необов'язково заміщеної алкільної групи гетероалкілу. У деяких аспектах гетероалкіл є повністю насиченим або містить 1 одиницю ненасиченості і складається з 1-6 атомів Карбону і 1-2 гетероатомів, і в інших аспектах гетероалкіл є незаміщеним. Необмежуючими прикладами є -СН»-СНо-О-СНз, -СН»-СНа-МН-СН»з, -бно-СнНо-М(СНз)-СНз, -СНг-5-СН2-СНз, -СНо-СНо-5(0)-СНз, ./ -МН-СН»-СНо-МН-С(0)-СНе-СН», -
Сно-СНо-5(0)2-СНіз, -СН-СН-О-СНз, -5(СНз)), -СН.АСН-М-О-СНз і -СН-СНАМ(СНз)-СНз.
Послідовно можуть бути розташовані до двох гетероатомів, наприклад, -СН»-МН-ОсСнНз ї -СН2-О-
ЗІ(СНз)з. Гетероалкіл звичайно позначають за кількістю послідовних гетероатомів і неароматичних атомів Карбону в його алкільному фрагменті, якщо не вказано інше або не випливає з контексту. Так, -«СН»А-СНе-О-СНвз і -«СН2-СНо-5(0)-СНз являють собою С.-гетероалкіли, а-СнНа-СН-М-О-СНз і -СН-СН-М(СНз)-СНз являють собою Св-гетероалкіли.
У цьому контексті термін "гетероалкілен", окремо або у поєднанні з іншим терміном, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, означає двовалентну групу, отриману з гетероалкілу (описаного вище) шляхом видалення атома Гідрогену або електрону від гетероатома з вихідного гетероалкілу з утворенням двовалентного фрагмента, наприклад, але не обмежуючись цим, -СН»-СНа-5-СН»-СНе- і -СНо-5-СН2-СНо-МН-СНе-. Для гетероалкілену його гетероатом(-и) можуть знаходитися у внутрішньому положенні або можуть займати будь-яке кінцеве положення або обидва кінцеві положення необов'язково заміщеного алкіленового ланцюга.
У цьому контексті "аміноалкіл", окремо або у поєднанні з іншим терміном, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується фрагмента, групи або замісника, який містить основний атом Нітрогену, зв'язаний з одним радикальним кінцем алкіленового фрагмента, як описано вище, з утворенням первинного аміну, в якому основний атом Нітрогену не має додаткового заміщення, або з утворенням вторинного або третинного аміну, в якому основний амін додатково заміщений одним або двома незалежно вибраними необов'язково заміщеними
Сі-Сі2 алкільними фрагментами, відповідно, як описано раніше. У деяких аспектах необов'язково заміщений алкіл являє собою Сі-Св алкіл або С:і-Свє алкіл, а в інших аспектах вказаний алкіл є незаміщеним. В інших аспектах основний атом Нітрогену разом з його замісниками утворює Сз-Св гетероцикліл, який містить вказаний основний атом Нітрогену як скелетний атом, звичайно у формі нітрогенвмісного Сз-Св або С5-Свє гетероциклілу. При використанні аміноалкілу як змінної групи для структури Маркуша, алкіленовий фрагмент аміноалкілу приєднаний до формули Маркуша, з якої він зв'язаний, через 5р3 атом Карбону вказаного фрагмента, який у деяких аспектах являє собою інший радикальний кінець вищезгаданого алкілену. Аміноалкіл звичайно позначають за кількістю послідовних атомів
Карбону в його алкіленовому фрагменті.
Так, прикладами С: аміноалкілу є, без обмеження, -СН»МН», -«СН»МНеН:»з і -СНаМ(СнНвЗ)», а прикладами Сг аміноалкілу є, без обмеження, -«СНа.СНаМН», -«СНаСН»МНеНз і -«СНСНМ(СНз)». "Необов'язково заміщений алкіл", "необов'язково заміщений алкеніл", "необов'язково заміщений алкініл", "необов'язково заміщений алкіларил", "необов'язково заміщений арилалкіл", "необов'язково заміщений гетероцикл", "необов'язково заміщений арил", "необов'язково заміщений гетероарил", "необов'язково заміщений алкілгетероарил", "необов'язково заміщений гетероарилалкіл" і подібні терміни стосуються алкільного, алкенільного, алкінільного, 60 алкіларильного, арилалкільного, гетероциклічного, арильного, гетероарильного,
алкілгетероарильного, гетероарилалкільного або іншого замісника, фрагмента або групи, як визначено або описано у цьому документі, в яких атом(-и) Гідрогену у вказаному заміснику, фрагменті або групі необов'язково заміщені іншим фрагментом(-ами) або групою(-ами), або в яких аліциклічний вуглеводневий ланцюг, що містить один з вказаних замісників, фрагментів або груп, переривається заміною атома(-ів) Карбону у вказаному ланцюгу на інший фрагмент(и) або групу(-и). У деяких аспектах алкюенова функціональна група заміняє два послідовних 5р3 атоми Карбону алкільного замісника за умови, що не замінений радикальний атом Карбону алкільного фрагмента, так що необов'язково замішений алкіл стає ненасиченим алкільним замісником.
Необов'язковий замісник, що заміняє атом(-и) Гідрогену у будь-якому з вищевказаних замісників, фрагментів або груп, незалежно вибраний з групи, що складається з Св-Сга« арилу,
С5-Сга4 гетероарилу, гідроксилу, С1-Сго алкокси, Св-Сг4 арилокси, ціано, галогену, нітро, С1-Сг2о флуоралкокси і аміно, який включає -МНе»е ї моно-, ди- та три-заміщені аміногрупи, а також їх захищених похідних, або вибраний з групи, що складається з -Х, -ОВ", -58", -МН», -М(А (Вер), -
М(ВеР)з, МА", -СХз, -СМ, -МО», -МА'Є(-О)Н, -МА'С(-О)ВАеР, -МА'Є(-О)АР, -С(-0О)8 -С(-ОУМН», -
С(І-О)М(А ве, -5(-0)2ВеР, -5(-0)2МНе, -5(-0)2М(А УА, -5(-032МН». -5(-0)2М(А АР, -55-0)20ОВ,, -(-0О)ВР, -ОР(-ОХОВ'ХОВ т), -ОР(ОН)», -РІ-ОХОАХОВ Р), -РОзНе, -С(-0О)8" -С(-5)8еР, -СО2НВ, -б(-5)ОВ Р, -С(-0)58, -С(-5)5Н8, -С(-5)МН», -С(-5)М(А)(Нет)», -С(-МА) МН», -С(-МАЗМЖА)НоР та їх солей, де кожний Х незалежно вибраний з групи, що складається з галогенів: -Е, -СІ, -Вг і -І; і де кожний Ко? незалежно вибраний з групи, що складається з С1-Сго алкілу, Со-Сго алкенілу, Со-
Сго алкінілу, Се-Сг4 арилу, Сз-Сг4 гетероциклілу, С5-Сг4 гетероарилу, захисної групи і фрагмента пролікарського препарату, або два КоР разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, визначають Сз-С24 гетероцикліл; і КЕ являє собою Гідроген або ЕР, де КЕ? вибраний з групи, що складається з С1-Сго алкілу, Се-Сг4 арилу, Сз-Сг4 гетероциклілу, С5-Сг4 гетероарилу і захисної групи.
Зазвичай, присутні необов'язкові замісники, вибрані з групи, що складається з -Х, -ОН, -
ОВ, -5Н, -582в, -МНег, -МН(ВеР), -МА'(Вер)», -М(Вев)з, -МН, -МАеР, -СХз, -СМ, -МО», -МА"Є(-О)Н,
МАС(-О)ВАВеР, -СО2Н, -С(-О)Н, -С(-0О)А, -С(-О)МН», -С(-О)МА Ве, -5(-0)2АеР, -5(-0)2МН», -
З(-0)2М(А)АеР, -5(-0)2МНг, -55-0)2М(А (АР), -5(-0)20О8, -5(-0)НР, -С(-5)НР, -0(-5)МН», -
Фб(-5)М(А)АР, -С(-МА)М(НоР)» і їх солей, де кожний Х незалежно вибраний з групи, що складається з -Е і -СІ, Ко? звичайно вибраний з групи, що складається з Сі-Св алкілу, Св-С1о арилу, Сз-Сіо гетероциклілу, С5-Сіо гетероарилу і захисної групи; і КЕ" незалежно вибраний з групи, що звичайно складається з Гідрогену, С1-Св алкілу, Све-Сіо арилу, Сз-С:іо гетероциклілу,
С5-Сіо гетероарилу і захисної групи, незалежно вибраної з Кер.
Більш типово, присутні необов'язкові замісники вибрані з групи, що складається з -Х, -Вор, -
ОН, -ОАеР, -МН»е, -МН(Вов), -М(Аев)», -М(Вов)з, -СХз, -МО», -МНО(-О)Н, -МНО(-О)ВАе, -С(-О)МН», -
С(-О)МНА Р, -С(-О)М(Нов)», -СО2Н, -СО2ВАоР, -С(-0О)Н, -С(-О)АеР, -С(-О)МН», -С(-О)МНІ(ВА т), -
С(-О)М(Аер)», -«С(-МА)МН», -«С(-МАЗМН(АгР) -С(-МА)М(АеР)», захисної групи і їх солей, де кожний
Х являє собою -Е; Ве? незалежно вибраний з групи, що складається з С1-Св алкілу, Се-Сіо арилу,
С5-Сіо гетероарилу і захисної групи; і КЕ" вибраний з групи, що складається з Гідрогену, С1-Св алкілу і захисної групи, незалежно вибраної з Кер.
У деяких аспектах присутній необов'язковий алкільний замісник вибраний з групи, що складається з -МНе,-МН(Рер),-М(Аор)», -М(Вев)з, -«С(-МАМН», -С(-МА)МН(Аев) ії -«С(-МАМ(Аов)», де
КЕ ї Кт є такими, як описано вище для будь-якої з груп К' або КоР. У деяких таких аспектах замісники ЕК і/або Бе? разом з атомом Нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють основну функціональну групу основної одиниці (920), як якщо КоР незалежно вибраний з групи, що складається з Гідрогену і Сі-Свє алкілу. Групи алкілену, карбоциклілу, карбоцикло, арилу, арилену, гетероалкілу, гетероалкілену, гетероциклілу, гетероцикло, гетероарилу (« гетероарилену, описані вище, є таким же чином заміщеними або незаміщеними.
У цьому контексті "необов'язково заміщений гетероатом", якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосується гетероатома у функціональній групі або іншому органічному фрагменті, в якому вказаний гетероатом не має додаткового заміщення або заміщений будь-яким з вищезгаданих фрагментів, що містять одновалентний атом Карбону, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил, гетероалкіл і (гетеро)дарилалкіл-, або є окисненим шляхом заміщення одним або двома замісниками 50, або стосується фрагмента, в якому -МН- у функціональній групі або іншому органічному фрагменті, в якому його атом Гідрогену необов'язково заміщений будь-яким з вищезгаданих фрагментів, що містять одновалентний атом Карбону, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил, гетероалкіл і 60 (гетеро)арилалкіл-, або заміщений фрагментом -О з утворенням М-оксиду.
Отже, у деяких аспектах необов'язковий замісник атома Нітрогену, що є у наявності, вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілу, Се-Сго алкенілу, Со-
Сго алкінілу, Све-Сг4а арилу, С5-Сг4 гетероарилу, (Св-Сгга арил)-С1-Сго алкілу- і (С5-Сг« гетероарил)-
С1-Сго алкілу-, і вказані терміни мають визначення, наведене у цьому документі. В інших аспектах необов'язковий замісник атома Нітрогену, який є у наявності, вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-С:і2 алкілу, С2-Сі2 алкенілу, С2-С12 алкінілу, Св-Сга арилу, С5-Сг4 гетероарилу, (Св-Сг« арил)-С1-С12 алкілу- і (Се-Сг4 гетероарил)-С1-С:2 алкілу-, З групи, що складається з Сі-Св алкілу, Со-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, Све-Стіо арилу, С5-Сто гетероарилу, (Св-Стіо арил)-С1і-Св алкілу- і (Св-Сіо гетероарил)-Сі-Св алкілу, або з групи, що складається з С:-Св алкілу, Се-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, Све-Сіо арилу, С5-С:о гетероарилу, (Св-
Со арил)-С1-Св алкілу- і (Се-Сто гетероарил)-С1-Св алкілу-.
У деяких аспектах необов'язковий замісник, що є у наявності, заміняє атом Карбону в ациклічному вуглеводневому ланцюгу алкільного або алкіленового фрагмента, групи або замісника, з утворенням Сз-Сі2 гетероалкілу або Сз-Сі2 гетероалкілену, і для цього він звичайно вибраний з групи, що складається з -О-, -С(50)-, -С(50)0О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНУ, -
МНОТс(-о)-, -Ф(-О)МН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)2-, -ОС(-О)МН- і -МНО(-О)О, де -МН- являє собою необов'язково заміщений гетероатом, шляхом заміни його атома Гідрогену на незалежно вибраний замісник з групи, описаної вище для необов'язкового замісника -МІН-. "О-Зв'язаний фрагмент", "О-зв'язаний замісник" і подібні терміни у цьому контексті, якщо не вказано інше або не передбачено контекстом, стосуються фрагмента, групи або замісника, який приєднаний до структури Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, напряму через атом Оксигену О-зв'язаного фрагмента або замісника. Одновалентний О- зв'язаний фрагмент або замісник звичайно являє собою -ОН, -0ОС(-О)Р: (ацилокси), де К? являє собою -Н, необов'язково заміщений С1-Сго алкіл, необов'язково заміщений Сз-Сго циклоалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сго алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сго алкініл, необов'язково заміщений Св-Сгаі арил, необов'язково заміщений С5-Сга гетероарил або необов'язково заміщений Сз-Сг4 гетероцикліл, або КЕ? являє собою необов'язково заміщений Сч1-С:2 алкіл, необов'язково заміщений Сз-Сі2 циклоалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сі2 алкеніл або необов'язково заміщений С2-С:12 алкініл, і де одновалентний О-зв'язаний фрагмент додатково включає етерні групи, що являють собою С1-С1і2 алкілокси (тобто С1-Сі2 аліфатичний етер), необов'язково заміщений, де алкільний фрагмент є насиченим або ненасиченим.
В інших аспектах одновалентний О-зв'язаний фрагмент, група або замісник вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного фенокси, необов'язково заміщеного С1-Св алкокси (тобто Сі-Св аліфатичний етер) і -ОС(-О)НУ, де К? являє собою необов'язково заміщений С.1-Св алкіл, який звичайно є насиченим або являє ненасичений Сз-Св алкіл.
В інших аспектах О-зв'язаний замісник являє собою одновалентний фрагмент, вибраний з групи, що складається з -ОН, насиченого С1і-Сє алкілового етеру, ненасиченого Сз-Сє алкілового етеру, фенокси і -ОС(-О)НУ, де В? звичайно являє собою Сі-Сє насичений алкіл, Сз-Свє ненасичений алкіл, Сз-Сє циклоалкіл, Со-Свє алкеніл або феніл, необов'язково заміщений, або вибраний з вказаної групи, за виключенням -ОН, і/або де насичений С:і-Свє алкіловий етер і фенокси є незаміщеними, і ЕР? являє собою насичений С.1-Св алкіл або ненасичений Сз-Св алкіл.
Інші ілюстративні О-зв'язані замісники передбачені визначеннями для карбамату, етеру і карбонату, наведеними у цьому документі, в яких одновалентний атом Оксигену карбаматної, етерної і карбонатної функціональної групи приєднаний до структури Мар куша або іншого органічного фрагменту, з яким він зв'язаний.
В інших аспектах О-зв'язаний з атомом Карбону фрагмент є двовалентним і включає 50 і -Х- (СНг)п-у-, де Х і М незалежно являє собою З і О, а нижній індекс п дорівнює 2 або 3, з утворенням спірокільцевої системи з атомом Карбону, до якого приєднані обидва Х і У.
У цьому контексті "галоген", якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується флуору, хлору, брому або йоду, і звичайно являє собою -Е або -СІ.
У цьому контексті "захисна група", якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується фрагмента, який перешкоджає або суттєво знижує здатність атома або функціональної групи, з якою він зв'язаний, приймати участь у небажаних реакціях. Типові захисні групи для атомів або функціональних груп наведені у публікації Стгеепе (1999), "Ргоїесіїме дгоирбе іп огдапіс зупіпевів", З вид., УМіПеу Іпіегесіепсе. Захисні групи для гетероатомів, таких як Оксиген, Сульфур і Нітроген, інколи використовують для мінімізації або перешкоджання їх небажаної взаємодії з електрофільними сполуками. В інших випадках захисну групу використовують для зменшення або виключення нуклеофільності і/або основності незахищеного гетероатома. Необмежуючі приклади захищеного Оксигену наведені групою - 60 ОВРА, де ВРА являють собою захисну групу для гідроксилу, і гідроксил звичайно захищений у формі естеру (наприклад, ацетату, пропіонату або бензоату). Інші захисні групи для гідроксилу перешкоджають його взаємодії з нуклеофільними металорганічними реагентами або іншими високоосновними реагентами, і для цього гідроксил звичайно захищають у формі етеру, включаючи, без обмеження, алкільні або гетероциклільні етери (наприклад, метиловий або тетрагідропіраніловий етери), алкоксиметилові етери (наприклад, метоксиметиловий або етоксиметиловий етери), необов'язково заміщені арильні етери і силільні етери (наприклад, триметилсиліл (ТМ5), триетилсиліл (ТЕ5), трет-бутилдифенілсиліл (ТВОРБ), трет- бутилдиметилсиліл (твБ/ТВОМ5), триїзопропілсиліл (ТІРБ5) і (2- (триметилсиліл)етокси|метилсиліл (ЗЕМ)). Нітрогензахисні групи включають захисні групи для первинних або вторинних амінів, як у -МНАРА або -М(ВРАУ)2, де щонайменше один з КРА являє собою захисну групу для атома Нітрогену, або обидва КРА разом утворюють захисну групу для атома Нітрогену.
Захисна група є придатною для захисту, якщо вона може попереджати або суттєво перешкоджати небажаним побічним реакціям і/або передчасній втраті захисної групи в умовах реакції, необхідних для здійснення потрібного хімічного перетворення(-ень) у будь-якому місці молекули і під час очищення нової молекули, у випадку необхідності, і якщо її можна видаляти в умовах, які не чинять несприятливого впливу на структуру або стехіометричну цілісність нової молекули. У деяких аспектах придатні захисні групи являють собою захисні групи, описані вище для захисту функціональних груп. Вінших аспектах придатна захисна група являє собою захисну групу, що використовується у реакціях пептидного зв'язування. Наприклад, придатна захисна група для основного атома Нітрогену ациклічної або циклічної основної групи являє собою кислотонестійку карбаматну захисну групу, таку як трет-бутилоксикарбоніл (ВОС).
У цьому контексті "естер", якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується замісника, фрагмента або групи, що має структуру -С(-0)-О-, що визначає естерну функціональну групу, в якій карбонільний атом Карбону вказаної структури не зв'язаний напряму з іншим гетероатомом, а напряму зв'язаний з атомом Гідрогену або з іншим атомом
Карбону органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, і в якій одновалентний атом Оксигену або приєднаний до того ж органічного фрагмента біля іншого атома Карбону з утворенням лактону, або до будь-якого іншого органічного фрагмента. Зазвичай, естери, окрім естерної функціональної групи, містять органічний фрагмент або складаються з органічного фрагмента, що містить від 1 до 50 атомів Карбону, звичайно від 1 до 20 атомів Карбону, або частіше від 1 до 8, від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів Карбону, і від О до 10 незалежно вибраних гетероатомів (наприклад, О, 5, М, Р, 5і, але звичайно 0, З і М), звичайно від 0 до 2 гетероатомів, причому вказані органічні фрагменти зв'язані через структуру -С(-0)-О- (тобто через естерну функціональну групу).
Якщо естер являє собою замісник або змінну групу структури Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, то вказаний замісник зв'язаний з такою структурою або іншим органічним фрагментом через оодновалентний атом Оксигену естерної функціональної групи, так що він являє собою одновалентний О-зв'язаний замісник, який інколи згадують як ацилокси. У таких випадках органічний фрагмент, приєднаний до карбонільного атома Карбону естерної групи, звичайно являє собою С1-Сго алкіл, С2-Сго алкеніл, С2-Сго алкініл, Се-Сг4 арил, С5-Сг4 гетероарил, Сз-Сг4 гетероцикліл або являє собою заміщене похідне будь-яких з них, наприклад, таке, що містить 1, 2, З або 4 замісники, більш типово являє собою
С1-Сі2 алкіл, С2-Сі2 алкеніл, С2-С12 алкініл, Се-С:іо арил, С5-С1о гетероарил, Сз-Сіо гетероцикліл або заміщене похідне будь-яких з них, наприклад таке, що містить 1, 2 або З замісники, або являє собою С1-Св алкіл, Се-Св алкеніл, Со-Св алкініл або феніл, або заміщене похідне будь-яких з них, наприклад, таке, що містить 1 або 2 замісники, причому кожний незалежно вибраний замісник є таким, як визначено у цьому документі для необов'язкових алкільних замісників, або являє собою незаміщений С1-Свє алкіл або незаміщений С2-Свє алкеніл.
Ілюстративні естери, як приклад, але без обмеження, являють собою ацетатні, пропіонатні, ізопропіонатні, ізобутиратні, бутиратні, валератні, ізовалератні, капроатні, ізокапроатні, гексаноатні, гептаноатні, октаноатні, фенілацетатні естери і бензоатні естери, або мають структуру -ОС(-О)В?, де Б? є таким, як визначено для ацилокси О-зв'язаних замісників, і звичайно вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, З-метилпроп-1- ілу, 3,3-диметилпроп-1-ілу, проп-2-ен-1-ілу і вінілу.
У цьому контексті "етер", якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується органічного фрагмента, групи або замісника, який містить 1, 2, 3, 4 або більше фрагментів -О- (тобто окси), які не зв'язані з карбонільним фрагментом(-ами), звичайно 1 або 2, причому жодні два фрагменти -О- не розташовані поруч (тобто не зв'язані напряму) один з одним. Зазвичай, 60 етер містить органічний фрагмент формули -О-, де вказаний органічний фрагмент є таким, як описано для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, або є таким, як описано у цьому документі для необов'язково заміщеної алкільної групи. Якщо етер перелічений як замісник або змінна група структури Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, то атом Оксигену у етерній функціональній групі приєднаний до формули Маркуша, з якою він зв'язаний, і інколи позначається як "алкокси" група, яка є ілюстративним О-зв'язаним замісником. У деяких аспектах етерний О-зв'язаний замісник являє собою С1-Сго алкокси або С:1-С:і2 алкокси, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, звичайно 1, 2 або 3, і в інших аспектах являє собою Сі-Св алкокси або С-і-Сє алкокси, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, де кожний незалежно вибраний замісник є таким, як визначено у цьому документі для необов'язкових алкільних замісників, а в інших аспектах етерний О-зв'язаний замісник є незаміщеним, насиченим або ненасиченим С1-Са алкокси, таким як, як приклад, але без обмеження, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси і алілокси (тобто -ОСН.СНАСН 5).
У цьому контексті "амід", якщо не вказано інше або не випливає з контексту, стосується фрагмента, що містить необов'язково заміщену функціональну групу, що має структуру К-
С(-О)М(НАе)- або -С5-ОХМ(ВЗ)», до якої біля карбонільного атома Карбону напряму не приєднаний жодний інший гетероатом, і де кожний КК: незалежно являє собою Гідроген, захисну групу або органічний фрагмент, і К являє собою Гідроген або органічний фрагмент, причому органічний фрагмент, вибраний незалежно, є таким, як описано у цьому документі для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, або є таким, як описано у цьому документі для необов'язково заміщеної алкільної групи. Якщо амід перелічений як замісник або змінна група структури Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, то амідний атом Нітрогену або карбонільний атом Карбону в амідній функціональній групі зв'язаний з вказаною структурою або іншим органічним фрагментом. Аміди звичайно отримують конденсацією галогенангідриду кислоти, такого як хлорангідрид кислоти, з молекулою, що містить первинний або вторинний амін. Альтернативно, використовують реакції амідного зв'язування, добре відомі у галузі синтезу пептидів, які часто відбуваються через активований естер молекули, що містить карбонову кислоту. Ілюстративні способи отримання амідних зв'язків за методикою пептидного зв'язування наведені у публікаціях Вепойоп (2006) "Спетівігу ої рерійде зупіпевзії" САС Ргез5; Водап5Ку (1988) "Реріїде 5упіпезів: А ргасіїса! їехіроок"
Зргіпде!-Мепад; ЕгпіпКіп, М. еї аї. "Реріїде бБупіпевзів" Апп. Нем. Віоспет. (1974) 43: 419-443.
Реагенти, що використані при отриманні активованих карбонових кислот, наведені в Нап, еї а). "Весепі аемеІортенпі ої реріїде сошріїпа адепів іп огдапіс зупіпевів" Теї. (2004) 60: 2447-2476.
У цьому контексті "карбонат" означає замісник, фрагмент або групу, яка містить функціональну групу структури -0О-С(-0)-О-, яка визначає карбонатну функціональну групу.
Зазвичай, карбонатні групи у цьому контексті складаються з органічного фрагмента, зв'язаного зі структурою -0О-С(-0)-О, де органічний фрагмент є таким, як описано у цьому документі для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, наприклад, органічний фрагмент -0О-С(50)-0-. Якщо карбонат перелічений як замісник або змінна група структури
Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, то один з одновалентних атомів Оксигену карбонатної функціональної групи приєднаний до вказаної структури або органічного фрагмента, а інший зв'язаний з атомом Карбону іншого органічного фрагмента, як описано раніше для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, або є таким, як описано у цьому документі для необов'язково заміщеної алкільної групи. У таких випадках карбонат є ілюстративним О-зв'язаним замісником.
У цьому контексті "карбамат" означає замісник, фрагмент або групу, яка містить структуру необов'язково заміщеної карбаматної функціональної групи, наведену як -0-С(-О)М(НАг)- або -О-
С(-СО)М(ВУ)2, або -0О-С(-О)МН (необов'язково заміщений алкіл) або -0О-С(-О)М (необов'язково заміщений алкіл)», в якому необов'язково заміщений алкіл(і-и) являє собою ілюстративний замісник карбаматної функціональної групи, де Кг: ї необов'язково заміщений алкіл незалежно вибрані, причому незалежно вибраний К- являє собою Гідроген, захисну групу або органічний фрагмент, і вказаний органічний фрагмент є таким, як описано у цьому документі для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, або є таким, як описано у цьому документі для необов'язково заміщеної алкільної групи. Зазвичай, карбаматні групи додатково складаються з органічного фрагмента, незалежно вибраного з Кг, причому вказаний органічний фрагмент є таким, як описано у цьому документі для органічного фрагмента, зв'язаного з естерною функціональною групою, який зв'язаний через структуру -0-С(-0)-М(ВЗ2)-, причому отримана структура має формулу органічний фрагмент-О-С(-0)-М(В-)- або -0-С(-0)-
М(В8-)- органічний фрагмент. Якщо карбамат перелічений як замісник або змінна група структури 60 Маркуша або іншого органічного фрагмента, з яким він зв'язаний, то одновалентний Оксиген (О-
зв'язаний) або Нітроген (М-зв'язаний) карбаматної функціональної групи приєднаний до формули Маркуша, з якою він зв'язаний. Зв'язок карбаматного замісника або вказаний у явному вигляді (М- або О-зв'язаний), або очевидний у контексті згадуваного замісника. О-Зв'язані карбамати, описані у цьому документі, являють собою ілюстративні одновалентні О-зв'язані замісники.
У цьому контексті "фармацевтично прийнятна сіль" стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки. Сполука звичайно містить щонайменше одну аміногрупу їі, відповідно, з вказаною аміногрупою можна отримувати солі приєднання кислот.
Ілюстративні солі включають, але не обмежуючись ними, сульфатні, цитратні, ацетатні, оксалатні, хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, лактатні, саліцилатні, гідроцитратні, тартратні, олеатні, танатні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензенсульфонатні, п-толуенсульфонатні і памоатні (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3- нафтоатні)) солі.
Фармацевтично прийнятна сіль може передбачувати включення іншої молекули, такої як ацетат-йон, сукцинат-йон або інший протийон. Протийоном може бути будь-який органічний або неорганічний фрагмент, що стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більш одного зарядженого атома у своїй структурі. У випадках, де частиною фармацевтично прийнятної солі є багатозарядні атоми, може бути декілька протийонів. Тому фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів і/або один або декілька протийонів. Зазвичай, лікарська ланка кватернізованого тубулізину наведено у формі фармацевтично прийнятної солі.
Зазвичай, фармацевтично прийнятна сіль вибрана з солей, описаних у публікації Р. Н. Єапйі апа с. сб. МУептцшій, ред., НапабоокК ої РНаптасешіса! бЗайв: Ргорепієз, ЗеїІесіоп апа Ове,
Вайнхайм/Цюрих: УЛіеу-МСНЛ/НСА, 2002. Вибір солі залежить від властивостей, які повинен мати лікарський продукт, включаючи належну розчинність у воді при різних значеннях рн, в залежності від передбаченого способу(-ів) введення, кристалічності, з характеристиками сипкості і низької гігроскопічності (тобто поглинання води в залежності від відносної вологості), придатними для роботи, і необхідний термін придатності, який визначають за хімічною стабільністю і стабільністю у твердому стані у прискорених умовах (тобто для визначення розкладу або зміни твердого стану при зберіганні при 40 "С і відносній вологості 75 95).
У цьому контексті "ланка ПЕГ" стосується групи, що містить фрагмент поліетиленгліколю (ПЕГ,, який містить субодиниці етиленгліколю, що повторюються, які мають формулу:
Зерно - .
Ланка ПЕГ може містити щонайменше 2 субодиниці щонайменше 3 субодиниці, щонайменше 4 субодиниці, щонайменше 5 субодиниць, щонайменше 6б субодиниць, щонайменше 7 субодиниць, щонайменше 8 субодиниць, щонайменше 9 субодиниць, щонайменше 10 субодиниць, щонайменше 11 субодиниць, щонайменше 12 субодиниць, щонайменше 13 субодиниць, щонайменше 14 субодиниць, щонайменше 15 субодиниць, щонайменше 16 субодиниць, щонайменше 17 субодиниць, щонайменше 18 субодиниць, щонайменше 19 субодиниць, щонайменше 20 субодиниць, щонайменше 21 субодиницю, щонайменше 22 субодиниці, щонайменше 23 субодиниці або щонайменше 24 субодиниці. Деякі ланки ПЕГ містять до 72 субодиниць.
У цьому контексті "кеп-ланка ПЕГ" являє собою органічний фрагмент або функціональну групу, яка закінчує вільний і незв'язаний кінець ланки ПЕГ і відмінна від Гідрогену, а в деяких аспектах являє собою метокси, етокси або інший С1-Сє етер, або являє собою -СНо-СО2Н, або інший придатний фрагмент. Отже, етер -СН-АСОН, -СНаСН».СО»Н або інший придатний органічний фрагмент діє як кеп для кінцевої субодиниці ПЕГ у ланці ПЕГ.
ПЕГ включає полідисперсні ПЕГ, монодисперсні ПЕГ їі дискретні ПЕГ. Полідисперсні ПЕГ являють собою гетерогенні суміші різних розмірів і молекулярних мас, тоді як монодисперсні
ПЕГ звичайно є очищеними з гетерогенних сумішей, а отже, мають одну довжину ланцюгу і молекулярну масу. Дискретні ПЕГ являють собою сполуки, які синтезують поетапно, а не у процесі полімеризації. Дискретні ПЕГ мають одну молекулу з конкретною і заданою довжиною ланцюга.
У цьому контексті "антитіло" використано у самому широкому сенсі і включає, зокрема, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, моноспецифічні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), а також фрагменти антитіл, які демонструють потрібну біологічну активність за умови, що фрагмент антитіла містить необхідну кількість центрів приєднання для лінкеру лікарського засобу. Нативна форма антитіла являє собою тетрамер і складається з двох однакових пар ланцюгів імуноглобуліну, і кожна пара містить один легкий ланцюг і один важкий ланцюг. У кожній парі варіабельні ділянки легкого і важкого ланцюга (Мі і МН) разом відповідають, головним чином, за зв'язування з антигеном.
Варіабельні домени легкого ланцюга і важкого ланцюга складаються з каркасної ділянки, що переривається трьома гіперваріабельними ділянками, які також називають "ділянками, що визначають комплементарність" або "СОР". Константні ділянки можуть розпізнаватися і взаємодіяти з імунною системою (див., наприклад, Чапеугау єї а, 2001, Іттипої. Віоіоду, БІЙ Еа.,
Сапапа Рибіїзпіпд, Нью-Йорк). Антитіло може бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ЧЕ, І9М,
ІЧО і ІДдДА), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдДЗ, 1904, ІдА1 і ІдА2) або підкласу. Антитіло може бути отримане з будь-якого придатного виду. У деяких варіантах реалізації антитіло походить від людини або миші. Антитіло може бути, наприклад, людським, гуманізованним або химерним.
Антитіло або фрагмент антитіла являє собою ілюстративний націлюючий агент, який відповідає кон'югату ліганду і лікарського препарату (ОС) за цим винаходом або входить до нього як ланка ліганду антитіла.
У деяких аспектах антитіло селективно і специфічно зв'язується з епітопом на гіперпроліферуючих клітинах або гіперстимульованих клітинах ссавців (тобто патологічних клітинах), причому вказаний епітоп переважно проявляється або є більш характерним для патологічних клітин на відміну від нормальних клітин, або переважно проявляється або є більш характерним для нормальних клітин поблизу патологічних клітин на відміну від нормальних клітин, не локалізованих біля патологічних клітин. У таких аспектах клітини ссавця звичайно є клітинами людини. Інші аспекти антитіл, включені у термін "ланки ліганду", описані варіантами реалізації для кон'югатів ліганду і лікарського препарату.
У цьому контексті "моноклональне антитіло" стосується антитіла, отриманого з популяції по суті однорідних антитіл, тобто окремі антитіла, що входять до складу популяції, є ідентичними, за виключенням можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми у незначній кількості.
Моноклональні антитіла є високоспецифічними, направленими проти одного антигенного сайту.
Модифікатор "моноклональний" вказує на характер антитіла як отриманого з по суті однорідної популяції антитіл, і його не слід тлумачити як такий, що потребує отримання антитіла яким- небудь конкретним способом. "Антиген" являє собою структуру, яка може селективно зв'язуватися з некон'югованим антитілом або його фрагментом, або з АОС, що містить ланку ліганду антитіла, що відповідає вказаному антитілу або його фрагменту або містить його. У деяких аспектах антиген являє собою позаклітинно доступний білок клітинної поверхні, глікопротеїн або вуглевод, який переважно виявляється у патологічних або інших небажаних клітинах у порівнянні з нормальними клітинами. У деяких випадках небажані клітини, що містять антиген, являють собою гіперпроліферуючі клітини у ссавця. У деяких випадках небажані клітини, що містять антиген, являють собою гіперактивовані імунні клітини у ссавця. В інших аспектах специфічно зв'язаний антиген присутній у певному оточенні гіперпроліферуючих клітин або гіперактивованих імунних клітин у ссавця на відміну від оточення, що звичайно впливає на нормальні клітини за відсутності таких патологічних клітин. В інших аспектах антиген клітинної поверхні здатний до інтерналізації при селективному зв'язуванні сполуки АОС і асоціюється з клітинами, які є конкретними для того оточення, в якому зустрічаються гіперпроліферуючі або гіперстимульовані імунні клітини за відсутності таких патологічних клітин. Антиген являє собою ілюстративний націлюючий фрагмент кон'югату антитіла і лікарського препарату, причому його направляюча ланка ліганду антитіла відповідає антитілу або входить у антитіло до цільового антигену і може переважно розпізнавати вказаний антиген шляхом селективного зв'язування.
Антигени, зв'язані з раковими клітинами, які доступні для АОС на клітинній поверхні, включають, як приклад, але не обмеження, СО19, СО70, СО30, СО33, С048, МТВ-А, сомрб і
СО123.
У цьому контексті термін "кон'югат антитіла і лікарського препарату" або "ХОС" стосується залишку антитіла, що згадується у деяких аспектах як ланка ліганду антитіла, ковалентно приєднаного до ланки лікарського препарату через проміжну лінкерну ланку. Часто вказаний термін стосується сукупності (тобто групи або множини) сполук кон'югатів, що мають однакову ланку ліганду антитіла, ланку лікарського препарату і лінкерну ланку, які у деяких аспектах мають змінний вміст і/або розподілення фрагментів лінкеру і лікарського препарату, приєднаних до кожного антитіла (як, наприклад, якщо кількість ланок лікарського препарату (0) у будь-яких двох сполуках АОС у великій кількості таких сполук є однаковою, але розташування сайтів їх приєднання до націлюючого фрагмента є різним). У таких випадках АЮС описують за 60 усередненим вмістом лікарського препарату у сполуках кон'югатах. Середня кількість ланок лікарського препарату на ланку ліганду антитіла або його фрагмент у композиції АОС (тобто усереднена кількість для групи сполук кон'югатів АОС, які у деяких аспектах розрізняються, головним чином, за кількістю кон'югованих ланок лікарського препарату на одну ланку ліганду антитіла у кожній з таких сполук АОС, які присутні у цій групі, і/або за їх положенням). У такому контексті р являє собою число від приблизно 2 до приблизно 24, або від приблизно 2 до приблизно 20, і звичайно становить приблизно 2, приблизно 4 або приблизно 8. В інших контекстах р являє собою кількість ланок лікарського препарату, які ковалентно зв'язані з однією ланкою ліганду антитіла в АЮС у конкретній групі сполук кон'югатів антитілу і лікарського препарату, в якій сполуки у вказаній групі у деяких аспектах відрізняються, головним чином, за кількістю і/або положенню кон'югованих ланок лікарського препарату. У цьому контексті р позначають як р', і він являє собою ціле число від 1 до 24 або від 1 до 20, звичайно від 1 до 12 або від 1 до 10, і більш типово від 1 до 8. Середня кількість ланок лікарського препарату на одиницю ліганду антитіла у препараті, отриманому в результаті реакції кон'югації, можна охарактеризувати стандартними способами, такими як мас-спектроскопія, імуноферментний твердофазний аналіз, ХГВ і/або ВЕРХ. Також можна визначити кількісний розподіл сполук кон'югатів по відношенню до р. У деяких випадках розділення, очищення і отримання характеристик однорідних сполук кон'югатів ліганду і лікарського препарату, в яких р' має певне значення, можна здійснювати з композицій кон'югату ліганду і лікарського препарату з іншим вмістом лікарського препарату за допомогою, наприклад, обернено-фазової ВЕРХ або електрофорезу.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості лікарського препарату або кон'югату антитіла у вказаних ліках, ефективному для лікування захворювання або розладу у ссавця. У випадку раку терапевтично ефективна кількість лікарського препарату може знижувати кількість ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; пригнічувати (тобто сповільнювати до деякого ступеню, а краще зупиняти) інфільтрацію ракових клітин у периферійні органи; пригнічувати (тобто сповільнювати до деякого ступеню, а краще зупиняти) метастаз пухлини; пригнічувати до деякого ступеню ріст пухлини; і/або полегшувати до деякого ступеню симптоми, пов'язані з раком. Якщо ліки можуть пригнічувати ріст і/або вбивати існуючі ракові клітини, вони можуть бути цитостатичними і/або цитотоксичними. У випадку протиракової терапії ефективність можна виміряти, наприклад, оцінкою часу до прогресування захворювання (ТТР) і/або визначенням частоти відповідей (КК). "Лікувати", "лікування" і подібні терміни, якщо інше не вказано у контексті, стосуються терапевтичного лікування і профілактичних заходів для попередження рецидиву, причому задача полягає у пригніченні або сповільненні (ослабленні) небажаної фізіологічної зміни або розладу, такого як розвиток або розповсюдження раку або ушкодження тканини внаслідок хронічного запалення. Звичайно переважні або потрібні клінічні результати такого терапевтичного лікування включають, але не обмежуючись цим, полегшення симптомів, зменшення розповсюдження захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, відстрочення або сповільнення прогресування захворювання, покращення або ослаблення хворобливого стану і ремісію (часткову або повну), явні або неявні. "Лікування" також може означати подовження тривалості життя або покращення якості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя або якістю життя без лікування. Суб'єкти, яким потрібно лікування, включають суб'єктів, які вже страждають від патологічного стану або розладу, а також суб'єктів, схильних до набуття такого патологічного стану або розладу.
В контексті раку термін "лікувати" включає будь-яке або все з пригнічення росту пухлинних клітин, ракових клітин або пухлини; пригнічення реплікації пухлинних клітин або ракових клітин, пригнічення розповсюдження пухлинних клітин або ракових клітин, зниження загального пухлинного навантаження або зменшення кількості ракових клітин або ослаблення одного або більше симптомів, зв'язаних з раком.
У цьому контексті "фармацевтично прийнятна сіль" стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки. Сполука звичайно містить щонайменше одну аміногрупу їі, відповідно, з вказаною аміногрупою можна отримувати солі приєднання кислот.
Ілюстративні солі включають, але не обмежуючись цим, сульфатні, цитратні, ацетатні, оксалатні, хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, лактатні, саліцилатні, гідроцитратні, тартратні, олеатні, танатні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензенсульфонатні, п-толуенсульфонатні і памоатні (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3- нафтоатні)) солі.
Фармацевтично прийнятна сіль може передбачувати включення іншої молекули, такої як ацетат-йон, сукцинат-йон або інший протийон. Протийоном може бути будь-який органічний або неорганічний фрагмент, що стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більш одного зарядженого атома у своїй структурі. У випадках, де частиною фармацевтично прийнятної солі є багатозарядні атоми, може бути декілька протийонів. Тому фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів і/або один або декілька протийонів. Зазвичай, кон'югат антитіла і лікарського препарату наведений у формі фармацевтично прийнятної солі.
Зазвичай, фармацевтично прийнятна сіль вибрана з солей, описаних у публікації Р. Н. егапі апа с. а. МУептшй, ред., НапабоокК ої РНаптасешіса! Зав: Ргорепієз, ЗеїІесіоп апа Ове,
Вайнхайм/Цюрих: УЛіеу-МСНЛ/НСА, 2002. Вибір солі залежить від властивостей, які повинен мати лікарський продукт, включаючи належну розчинність у воді при різних значеннях рн, в залежності від передбаченого способу(-ів) введення, кристалічності, з характеристиками сипкості і низької гігроскопічності (тобто поглинання води в залежності від відносної вологості), придатними для роботи, і необхідний термін придатності, який визначають за хімічною стабільністю і стабільністю у твердому стані у прискорених умовах (тобто для визначення розкладу або зміни твердого стану при зберіганні при 40 "С і відносній вологості 75 95).
Варіанти реалізації винаходу
Нижче описані багато які варіанти реалізації цього винаходу з наступним більш детальним описом компонентів, наприклад груп, реагентів і стадій, які придатні у способах за цим винаходом. Будь-який з вибраних варіантів реалізації для певних компонентів запропонованих способів може стосуватися всіх і кожного аспекту цього винаходу, описаного у цьому документі, або може стосуватися одного аспекту. Вибрані варіанти реалізації можна комбінувати один з одним у будь-якому поєднанні, придатному для отримання сполуки лікарський препарат-лінкер або її проміжної сполуки.
В одній групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: зр з я тех о ши х. су Ул Б набуття
СВ су з до че ї Оу х
КА, де-то І х Я: (10) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу;
В" являє собою Сі-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти, кожний з І і 3 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-
Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру:
Я. я
Бо з в ? а ее свищ
Збиті дез 3. -й зр ві р а
НЯ оо МН 4 сих її з ЯНА ї х В (ІС) або її сіль де: кожний з Ре незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і інші змінні групи є такими, як описано вище, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з утворенням сполуки Формули ІЮ або її солі.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: але: ; у Ь г
НССосю де кол М
НО. г "а г За жу УЗ набу оно им п
Осо МН її ее х і ау х вла З каш
ЕК: НН сн МН ВО нх і або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з І і ІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-
Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24; що включають стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: с. о т
Сам ок не зер хо» сш бю оМН де Ка чн-о Й ви їх ї ще ї х ша мае З я Саву в мот
Н м А х й (ІС) або її сіль де: 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; і кожний з Ке і К" незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; та інші змінні групи є такими, як описано вище, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: ор - я пкт. им, вежа ОА не ме ши шен вабситту о їч
Он Зо МН о иМн щі их я з сеудюи я, ех
В Яні Ї хо йВ (10) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІО з першим агентом для зняття захисту, де приведення у контакт вказаного першого агента для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ або її солі.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання ппоміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: г МОЙ Я пря г: а под В
Нота ппкиту ов не ще кою он Ферн
М с, МН
БУ ре Н ; і с; Х 5 шен нене,
М НО
5. (ІВ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; кожний з І" ї 3 незалежно являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло;
В" являє собою С:і-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де сполука Формули ІА має структуру:
Хе ух
ГАК, шо з чу я Ї В о
ЛК со, жди ще Г и Де ее гешй и й ви
Я ї Ся ща В щу зи. н
ЕІ ту де н. бер іУ зни ее Я ве бо МА
Я
Кз Кт «ЕН (ІА) або її сіль де: 77 являє собою другу придатну амінозахисну групу; кожний з Ре незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 77 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ: с жа ся бр и КЕ; ги За че їх в ія о в заг й шана Ох МН
К "о ви
К Га,
Осу МН (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: га; х У . (м, де РУ являє собою активований естер; і нижній індекс п являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, де КЗ являє собою - СООН, у присутності першого активуючого агента; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС: шк о що о о ея один й К є Н ще Кк що ва ше дам я Е с у ев и НН ни т (ІС) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і
(с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І або її солі.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: пут З
НО м а ють г яд ї ІУ 4 не мое оно он то о. нн вк
НА вн чу
А: й (Є) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з І і ІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-
Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24; що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІА має структуру: о сою в? я і пит ше дента
Бо ри
Я я Ко І: Мне й (ІА) або її сіль де: кожний з Ре незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; кожний 3з 2! і 77? незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; та інші змінні групи є такими, як описано раніше, де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський ппепасат-лінкер Формули ІВ:
у Св о -ї 1 дю ДАК
Кох му тв а К. й я й т - 7 че еру -е ше й МН вро чо о лнй ще в де й да ци МИ й (В) або її солі, де змінні групи є такими, як описано раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінке, Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
З 7 - о
Я, (ім) де РУ являє собою активований естер; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24,або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КЗ являє собою -СООН, і нижній індекс п являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента у придатному розчиннику; і де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (Б) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС: ух У в у Ге ще у Її шо шк х
Му за - ти зах в а НИ А А я пато
Я.О 00 ОН вто ше мн
Я М
- Й і У
Кіз Ж кох
Н ох й 5 (С) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: м ОВ ре це І
РМК шиттю, а нь і й ха х й Б ко К нос УМ де | о Її х
Еш самої
В і Її х ЇВ (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІО з першим агентом для зняття захисту,
де приведення у контакт вказаного першого агента для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 7! для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ або її солі.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер або сполуки лікарський препарат-лінкер Формули
І: дохн о
Ноитно гутото н ди вь си й оно МН - я я і еВ 0 «МА ЦЕ ре ши ЗПС МИ п х я і І ан я и не о ен о
ЛЯ ЕН М йо; Я х КЯНІ 5 : ши
З () або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний 317,12 ії ІЗ незалежно являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана сполука Формули ІС має структуру: зр ді о я «КЗ я Й нд и, Ко й
Фу А й
Мк й й ку М ши бю МН ко й ї го х код Ж ша ота Ку
М ЕН ід " Кв (ІС) або її сіль де: 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше; де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: покоях о Ж ви чу г небу
Нора ВН ох МН шо ших ен КД "М пан НВК в іс і
Й х ЕТ 0)
або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІО з першим агентом для зняття захисту, де приведення у контакт вказаного агента для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 7" для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: у а ще кит ко о ом Ох АМН й осн
БЕ ва ОА чу на ТАМ ТО
Гея Яр (Є) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІЕ у придатному розчиннику зі сполукою Формули м: а х а ря о
Де
МАХ,
То ч-- . (9), " . або її солі, де І. є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента, де вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І або сполуки лікарський препарат-лінкер.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер або сполуки лікарський препарат-лінкер Формули
І: й З є х во цк. я К- наб р онов. з
Гу
Я в. жн о
Ка У Н ї АК дж сх роя Ма "М га ке ІЗ МН х 4 й ва М й ч-- " () або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з 1", 12 і ІЗ незалежно являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІА має структуру:
бе щу
Во бврі З а І оо Й ж ше в на ще де З а ше
СХ, | м Зк МН во Же кю Ж. де ще в а МН с. а як. 8 МНЕ 7 У
Не: (ІА), або її сіль де: кожний з Ке і К" незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти, кожний 3 72! і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше; де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ: пря З ру о е че зав
Е и нн 0 го-яй в кру че зн: КА в і
О.М же нн (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: ви х
КК те Ге В х га: (їм), де РУ являє собою активований естер; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24,або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій ЕЗ являє собою -СООН, у присутності першого активуючого агента; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
убя З ї
Вб а сту в її ї шу ско В км що б В. не що
Я м
Кк й НК ж
ІС) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, 5 де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: з що но з
НО че БВ
Я ч де й й ев ва зи и шо: нн ер ас шин и Ай (0) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІО з першим агентом для зняття захисту, де вказане приведення у контакт з першим агентом для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 7! для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
Ку. й ри о с по ех бно МА фе з
Б а шк х і о и х
МО ча ето хх
ТО (І) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ зі сполукою Формули у: о
Іа З
Хо Аж а ее ек ту, в; ч-- . (0), " . або її солі, де І 2 є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента, де вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І або сполуки лікарський препарат-лінкер.
Зо
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер або сполуки лікарський препарат-лінкер Формули
І: г о
Х. й Ку з ой наб чи он оо, МН ії
Й не Я я о ОМ в ле й п у її Н Е і ва я ДЕ
Бе ще ще ше Ше су
ЕЯщИ М й х іп 3 х в н () або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з І", 12 113 незалежно являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіто арилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
ВУ че чи і: ї п . (ім), де КУ являє собою активований естер; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, в якій КЗ являє собою -СООН, у присутності першого активуючого агента; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІВ має структуру: роя м Є "В? о з «у о ї й ту зв чн К Не ще й
Б Су МН ще Го
ЄМ
-кї і «МН ши ее М о й (в) або її сіль де: 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; кожний з Ке ї К" незалежно являє собою Сі-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше; де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
чен й і я в З
В ж, тку дит ці же - с
Одже
ОМ ск в с а ну КЕ я зх МН і : го ї х їх я -е краю х с пух н ях зв й (с) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення гідроксил-захисних груп з отриманням проміжної сполуки лікарський поепасат-лінкео Формули ІЮ: пр я
Нед пп нат моє МИ оо. -МН -х ! с І х фоск, щи 13 шк р га н 7 х ях. (ІЮ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІО з першим агентом для зняття захисту, де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 7! для аміну і карбонової кислоти з утворення проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: ун а в шу и бу хі я оно. ВН са ОВ і ких
З з ме 1-щ ся Е як у ї г: ШИЯ
С (І) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ зі сполукою Формули у: о
Же тоб ж тк ч-- . (м) " . або її солі, де 12 є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І, або сполуки лікарський препарат-лінкер, або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІІЮ:
ЖК я а І Од: о
З й й. ї вк і о г ситу й он оо. МН бо МН о о (І) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу;
В" являє собою С:і-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули С з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІІС має структуру:
Ку ск
Її КО У
М го чт зду ех че во ов ої о. -МН с (ус) або її сіль де: кожний з КУ незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВЯС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІІЮ: себя м
Ї Не о г з, ж Гай Ж.
Нота плит тв наб ат йнооу Мн
Со МН
І вх жі А яку Ж ї ук куди хар су соя. (ПО) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 27 являє собою першу придатну амінозахисну групу;
В" являє собою С:і-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24,
що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ПА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули
ПА має структуру: і. ЗЕ а б АВ й рин а о ек ге пи ву В
Х - І сі он с м у в во Киооощях і до г
Осн ка ю в ех м Як
М М (ПА) або її сіль де: 77 являє собою другу придатну амінозахисну групу, кожний з КУ незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВЯС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ: бе «Од З
Її З ша
Ки ше
Кк Го. ев
ООН щі Г неилк кое ЧИ (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
КУ ет ше х Й ,
А (м, де КУ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КУ являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента; і де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
бу З ан Я о ви ех
ЕВ; й ти "жу т деза б з! по -МН
Й і ГА) Її х ру т ки - ек, і ех еі 77 (І) (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію 5 забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІІ або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ПО: шу о
НО ее е «ка ве нку о шк З булу тв на йо ер й оно о, Мн о ще 3 і о; х
КАХ М вач З су
М я т ий (ПО) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу;
В" являє собою С:і-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: ве Н х
Кн ке; Я і: сх (М), де КУ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій Е являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІІВ має структуру: р ді а й ві ї зе зе о ся хх й че с т. З ї 1 : КЕ І вед ше ий о
Ок в. -ї Я й щі дк он ей і Мн; й (ІВ)
або її сіль де: кожний з Ке незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що
ВеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і інші змінні групи є такими, як описано вище; і де вказане приведення у контакт на стадії (5) або (Б) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПС:
Се дя й а т СХ. ді о т Ї що Ж
Ко то ї М б чу Зв б дю ши 0 Ви
В в; Он Ми В б. МН 7 (Мб) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де приведення у контакт вказаного реактиву Грин'яра або галоген іду алкоксимагнію забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПІІО або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ: о 2-5МОМ ще ее, - ду ШУ к я
Онось, МН б. ОМ ! вих сб шт Ка, я реє Е в У 7 (ПЕ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24; що включають стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з агентом для зняття захисту, де вказаний агент для зняття захисту являє собою водовмісний розчин придатної основи, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: зр У їх 7 а 5 ой пеоян І ИК, ши за тут о го їз у КК: ян бі -МН вто ню до р
Су чи я вух
Б. М ен зт «у й А 7 (С) або її сіль де: 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу;
кожний з Ке ї К" незалежно являє собою Сі1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше, і де вказане приведення у контакт на стадії (с) або (4) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ: сш МОВ : єв; чи м о ща к ване ще й с. мн
І 45 ї х
НМ зе с Бу и КН
І Ам
НЕ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: де; с отче ! Я ім де КУ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КУ являє собою -СООН, і п являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІІВ має структуру: був Ге х, З пк те га Ї Щі о й З о синь й х ве а Ок шк
Кк то руку
Оки нН й ше на
Н (ІВ) вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (5) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
шк о ще ок чи я я в пан ше о о х туя
Го 7 і -д ту во у ЕС х м НН чи ЕЕ бу ще чо ха ж н Го ЗІ 7 х й (ІС) (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з другим агентом для зняття захисту, де другий вказаний агент для зняття захисту являє собою водовмісний розчин придатної основи, де вказане приведення у контакт на стадіях (с) або (а) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: бр о
НО. в М а шля х ге дл В нота оно. МИ і
ОО
. я х нн ни А НЯ и ен сови
Н У їк т (НЕ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули А з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули
ІА має структуру: би, о, у се о х 3
Кк | | В ! аб
Я - ї у Я 5 ї ше І ч Що «М
Кору я що Ї
Оу, М
Ж не г но бери ях мет н н (ПА) або її сіль, де: кожний 3з 2! і 77? незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; кожний з Ке і К" незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ:
То, ; ща та г пе йо г Ух З о се ше ще і ех
КО іа ей т
ЗМИВ он
ОМ
Я. Шк ще 7 М пит с МН. н (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: в ї К х. ее ж а х с ИЙ (М), де КУ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КУ являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента;і де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПС:
С ок ту шт о
Ки чо биту у
КО Ще Я - у сл чи сб ба, ща р; й й оо кож, М" вен з очі
Кк Ах й (С) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, де перший вказаний агент для зняття захисту являє собою водовмісний розчин придатної основи, де вказане приведення у контакт на стадіях (с) і (4) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ТЕ або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
Сон З
Ес нат шу к в оно. в
Ко ОМН й
К 5 | их бо ота
Ні я (ПР) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 73 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою; і 5 нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули С з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, який являє собою водовмісний розчин придатної основи, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: і» В з з їх се Я к о чех ся й в В бо и ММ що Тед нео й і
ОМ ях р ЩІ ц х
Як М б дит диким гх вис н м У їв 7 (С) або її сіль де: 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; кожний з Ке і К" незалежно являє собою С1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, де вказане приведення у контакт на стадіях (с) і (4) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ має структуру:
З- он й
Ї і
НО реч оту т як
Гей хи теу Ей
ОМ МН о. МН і га х с са ше Х я х
МА пед С че Мету і А 5 (ШЕ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ у придатному розчиннику зі сполукою Формули у:
НЕ: х
Есе
Ж шо (ПЕ) або її солі у присутності першого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІІЕ або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ: но Гертото
ШІ В ШИ, об то
МАО. ММ
М г і
НЕ З Охои Ми а . І ве Мои г а М корита ав не
НІХ я (ІЄ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 73 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
В ї як х х а (м), де КУ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КУ являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента; де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІІВ має структуру: ув х а
Осн
Кз щ нова ек МВ»
Щі (ІВ) де 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; кожний з Ке ї К" незалежно являє собою Сі-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше;
де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС: пря а
Ж х г їй у я о ик ту о їй вини у ек й
Ї
ОоциМН
М ЗШ и 27 (С) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, де перший вказаний агент для зняття захисту являє собою водовмісний розчин придатної основи, де вказане приведення у контакт на стадіях (с) і (4) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ; де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІЕЕ має структуру:
Сем ек
Ї і но я ат оно, ВН і с-м о
ЕЙ ори жд а г: В В (ПЕ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ зі сполукою Формули у: отв тео
З (М), або її солі у присутності другого активуючого агента, де вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІПІЕ або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання проміжних сполук лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ:
НО то фтто тв що "А ши.
Зно о. .МН
КЗ. ж дей о Оу МА З в дин ве ши ке ко Н 5 х В в/в Н і (ПР) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 73 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули
ІА має структуру:
ЕН пе в з
А ОО (од; х ї ї г ни В МКУ о М А а чу Е ха А
Ж є ве
Ох. МН ка ге п м" - н М (ПА), або її сіль де: 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; 77 являє собою другу придатну амінозахисну групу; кожний з Ке ї К" незалежно являє собою Сі-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням сполуки Формули ІВ: їв. Оле
І х т с: КО НКИ ЧЕ то ай вв ;
Су. ММ і 1 и в о й М зе МН,
М (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули НВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
вд ї х ей х Як (М, де ЕКЗ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ зі сполукою Формули ім, в якій КУ являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента; де вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р') забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
Ок КВ, яке їх
І ї
ЯК, р я т о ше й за м. З а не ні К шо йо бук ва ня бо ми в - сь Я
Ка Ж паж т ще хе І
М Ак я. (ПО) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, який являє собою водовмісний розчин придатної основи, де вказане приведення у контакт на стадіях (с) і (4) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
ОН я
Ноя оту в но жк ьо А
Ст о, ЯМ
ООН
Е га х й ре пе ень ШК Я ї наго ле ато
Аа 77 (ПЕ); (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ПЕ зі сполукою Формули у:
Ноя
І яти з я щи с ма хм, а що де 73 є таким, як описано раніше, у присутності другого активуючого агента з отриманням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІІЕ або її солі.
В інших варіантах реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання сполук лікарський препарат-лінкер Формули ІІ:
що З
ЕК ве
В «т у ЕЕ оно. МН 0 о ін
Ка М. Ех « а хв ще та. а ! н Б х В
НА
(ІІ) або її солі, де: р являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, що включають стадії: приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ з третім агентом для зняття захисту, який знаходиться у водовмісному кислотному розчиннику, де сполука Формули ІІЕ має структуру: сс в
НО, і шу и й пе та ї оз ЧЕ "в
В с туя Ж
Мои МН з с ої і Бочя М й у Її кі
Тк КІ ж ВІ х їй я со. їй (ПР) або її сіль, де 73 являє собою третю амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, та інші змінні групи є такими, як описано раніше; і де проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули ІІЕ отримано відповідно до будь- якого з попередніх способів, що забезпечують отримання вказаної сполуки.
У вибраних варіантах реалізації будь-якого з попередніх способів, ланка ауристатинового лікарського препарату (0) у сполуках Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули
ІО, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули ІА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІІЮ, Формули ІЕЕ і/або Формули ІІЕ має структуру: «й 4 кт | ща "в й С он ше и щи ща
М й ри а в а М й "дія й і са Н і і І М 7 її хі ківі й і Ї пд я я Овавме в, а ви о . . (0), . . з де хвиляста лінія означає ковалентне зв'язування О з рештою проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер у структурі сполуки лікарський препарат-лінкер, де
В" вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу;
А" вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1-Св алкіларилу, С1-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу);
А"З вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1-Св алкіларилу, С1-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу);
В"" вибраний з групи, що складається з Н і метилу, або ВЗ ї В!" разом утворюють карбоциклічне кільце і мають формулу -(СВ2ВУ),-, де Ва і В? незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С1і-Св алкілу і Сз-Св карбоциклу, і п вибраний з групи, що складається 32, 3,4,516;
В"" вибраний з групи, що складається з Н і С:і-Св алкілу;
В'Є вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1і-Св алкіларилу, С1-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу); кожний КК!" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, С.:-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу і О-(С:-Св алкілу);
В'З вибраний з групи, що складається з Н і С:і-Св алкілу;
А? вибраний з групи, що складається з -С(К'72-С(2'7)2-арилу, -С(В72-С(87)2-(Сз-Св гетероциклу), -С(В7)2-С(0)-2 820 ї -С(В17)2-С(В7)2-(Сз-Св карбоциклу); 7 являє собою -О- або -МН-; і
Во вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, арилу і Сз-Св гетероциклілу.
У деяких з таких варіантів реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату наведена структурою Формули Оєв-ї, Оє-г або Ок: -их ше чн ною
КУ В ї ГІ " ох С І; | щі т "м І й те, ех ця ди Ви ше Сай тр М х з но Щ | | ! Ї ,,
КО де н ! а С м ОСН» Осно
Ост СН; (Оєг-1), бе кт я З - ря ка ех з М Еш й ет пеки зр не ду во ж! | по І о
Осн З (Оє-2), зу ц З бат, Я, ! З ан ния н Мне В то ов ко сне осн» й (Окг-), де Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або Сз-Св гетероцикліл.
У деяких варіантах реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату у сполуках
Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІО, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули
ІА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ПО, Формули ПЕ і/або Формули ІБ у будь-якому з попередніх способів має Формулу Оє-ї, Оєг або Оє-ї, у якій Е"" переважно являє собою метил.
В інших варіантах реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату у сполуках
Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІС, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули
ІА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІЮ, Формули ПЕ і/або Формули ІБ у будь-якому з попередніх способів має структуру Формули Ов: або Ов», у якій Аг краще являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил.
В інших варіантах реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату у сполуках
Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІЮ, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули
ІА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІЮО, Формули ПЕ і/або Формули ІЕЕ у будь-якому з попередніх способів зображена Формулою Ов-ї, краще -7- являє собою -О-, і Ко являє собою нижчий алкіл. Альтернативно, краще 7 являє собою -МН-, і К?? являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений гетероарил.
У ще кращих варіантах реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату у сполуках
Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІЮ, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули
ІА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІЮО, Формули ПЕ і/або Формули ПЕ у будь-якому з попередніх способів має структуру Орк/в-з: - кт й в. ве реа й кн А В бязі | 5 б
ОСА : їх (Ов/ує-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗз)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СНОРП)-2-піридил,. -«СН(СНег-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРІ)С(-О)МН- п -СІ-РИ; і хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки.
У найкращих варіантах реалізації ланка ауристатинового лікарського препарату у сполуках
Формули І, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІЮ, Формули ІЕ, Формули ІІ, Формули
ПА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ПО, Формули ПЕ і/або Формули ПЕ у будь-якому з попередніх способів має структуру: их рах тк, : 2 М. Ж Ше МН сей бу Її. Ж ор дос Ше ОТ ше о зам
Й о дк б ОоМеО Оомео щи де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки.
В іншій групі варіантів реалізації у цьому документі запропоновані способи отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10: ст З Мк а дет ! І наб са й СК, ОМмею мер КН
СН ох МН 7 зи нам. би о ї ц їй віх ех БЕ би ее ЕЙ ж ж й м шо ши і З х їв у с щ (10) або її солі, де: п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24;
А! являє собою Н або С.1-Сх алкіл;
В2 являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНо-ВЗ;
ВЗ являє собою Се-С:іо арил, С5-С:іо гетероарил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -СН(ОВ")-НВ» або -С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Са алкіл, і КЕ? являє собою Се-С:іо арил або Сз-Свє гетероарил; причому вказаний спосіб включає стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 4: ря |; ку н о Зк У ! н 8 Ак конання бори о її Що жу за ур зей Її рок
А я й ще ОМО З ви г обу Ме 3 шк Ма ОМЕО Опме? вк со МН (4), де кожний з 5 ії К" незалежно являє собою С.1-Св алкіл або необов'язково заміщений феніл, так що РеС(-0)- утворює ацильну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти, і кожний 3 72! і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно, з другим агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 5:
о в ще ше х сек, ко
Кк ва й ка: ее х гу че у: й М х м З а ще р кре М :
ЕЯ ії ї й Н В Х : х КЕ ї САВох ; Кя ой д і З я Яги ЗАД, ие ее те дитя Ме 0 с, Ме ОМеО про я денні бо МН
К зу рн й ху ву :. щи ще ше "КЕ 4 : й ще НИ (5); (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 5 у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: т тої х зв, (М), де ЕКЗ являє собою активований естер; і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 5 зі сполукою Формули ім, в якій ЕЗ являє собою -СООН, і п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, у присутності першого активуючого агента; де вказане приведення у контакт на стадії (5) або (Б) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 6: що те ЕЗ б В На З вк к-й В; І н
Ух ГУ ї : у : А х, З. вки а шк и он кое
Її ! ї ї Її їх Х 1 5. з ; і в З ї
СІ об дя Ме о тк МЕ омео бмау Кк и ше ва п он ; ГИ х чиї ія . я Кк; ї ше - Соют ве кх ІІ Ж ; шт ж нн З ї кох с. . й (6); (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 6 з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, причому вказане приведення у контакт з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 7: ! ї я боту но За З ї н
НОЮ нан а и и ше, НН НИ о
З й є за у м т щи Ж СбЖ Її й 72 х це щи со ме о де Ме СМмеО ває Кк к
ОНоОо, МН бен о щи АН ИН
Я дк в Ж -я ке н Ні ї ков (7 (а) приведення у контакт сполуки Формули 7 з водним розчином придатної основи, причому вказане приведення у контакт забезпечує видалення захисних груп 7! для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8:
с ОМ ще чи м ту ЇЇ хе н З бе й а і І н
НО их Ман й хо с - іх й у К, кове АК ще а, й х зу о Ї й ту М зу во і; М їх ї Ї ЗЕ М Х й
КАН же де 03 -ко Ме ОМС їх. ВН набу Ме о со, Ме ОМе оме к ще 0. ММ
Ж мо нє оиткю о ак А вето 7 Во У
Тх В (8); (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8 у придатному розчиннику зі сполукою Формули м:
Б мак я яти ос
ЧИЙ
Ман
ЩІ
7 (9, де 77 являє собою третю придатну амінозахисну групу, у присутності другого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9: ро о у 2 ЗТ с ! Я с не то Е й су тей че тату зу з М з К і ще ше жи еще добу? Шо, ОоМмеО ОоМеО ві не в ! 5 МВ ня. у о 0 нах пе ши мк В ох і жі : й о (9); ї (Її приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9 з третім агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт забезпечує видалення амінозахисної групи 23 з утворенням сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10.
У деяких кращих варіантах реалізації змінні групи у сполуці лікарський препарат-лінкер
Формули 10 є наступними: Кі являє собою Гідроген або метил, Ко являє собою Гідроген, і Т являє собою -СН(ОНВ4)-В5, де Ка являє собою Гідроген або метил, і К5 являє собою Св-Сіо арил, наприклад необов'язково заміщений феніл. Краще Кі являє собою метил, В» являє собою
Гідроген, і Т являє собою СН(ІОНРИ.
У деяких варіантах реалізації способів отримання сполук лікарський препарат-лінкер
Формули 10 сполука Формули м має наступну хімічну структуру:
Я ши а и а жі
Бе
ЗУ й і проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 має наступну хімічну структуру:
фовн дв не У рон щи в Ці Н Ї ї шов ня
Мою вени й забитих Уч тци М зе уте
Е ї БО шо ши МЕ ве са В о и ех БО дику КІМ О ОМ дя
НІ й йо й -- бу ее он Ох у-МН о ад Мн
ЕН а. я в й із 1 ч З
КО М » їв
Хе о о де інші змінні групи є такими, як визначено раніше.
У деяких варіантах реалізації способів отримання сполук лікарський препарат-лінкер
Формули 10 сполука Формули м має наступну хімічну структуру: й Ма я «ТВ стосн ; і проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 має наступну хімічну структуру:
Га С і З бо з а ав щих, зи на. коли и и А ВУ ке я Ку АК СУМ Ме Ж на шо ГК ще не оку мес Ома я он й вою
Зм 3 МА
ОН и го о й і що ще Є і і
В А ен а ев жахи со
Кк нн » у І
Ж В Е Й зв й де інші змінні групи є такими, як визначено раніше.
У деяких варіантах реалізації способів за цим винаходом сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру Формули 10-(5) або Формули 10-(В): со проби гу крим, оо ше: шя КК, о пиття осв щ ЗМ в вбтут Б з г тету
Е і Ко ві і гЗ я і ОМ Ов і Мекує це жу сей КК Ома ОМ я дв сб. Мн й не ори нн з ря я чи бояр дя тя а ей на и о й пед т що М ЩІ н а В й г ге і і М ь она - СЯ її ах ких, я с
Км лат 10-(5) або 5О0
Сом об рою ЗИ що о й гу м у бе н ї Е з їй ї ї ї Її ; дути рути кн ЧИН Омео хо бно офМн
НМ. Оки ме З чо шк нм ий Боня ан в
СЯ Кк В "м пла и Я по га т з чу ана жу болВ То (В), або їх солі.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з попередніх способів кожний КУ у проміжних сполуках лікарський препарат-лінкер Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ПА,
Формули ІІВ, Формули ІС, Формули 4, Формули 5 і/або Формули 6 являє собою Сі1-Са алкіл.
Краще, кожний КУ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з попередніх способів К" у проміжних сполуках лікарський препарат-лінкер Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС,
Формули ІОЮО, Формули ПА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІІ, Формули 4, Формули 5,
Формули 6 і/або Формули 7 являє собою С1-Са алкіл. Краще, К" являє собою метил.
У найкращих варіантах реалізації кожний з КЗ ії Б/ у проміжних сполуках лікарський препарат-лінкер Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ПА, Формули ІІВ, Формули ІС,
Формули 4, Формули 5 і/або Формули 6 являє собою С1-С: алкіл. Особливо кращими є варіанти реалізації, у яких кожний з КУ і КЕ" являє собою метил.
У вибраних варіантах реалізації способів за цим винаходом ГГ" у сполуках Формули ІА,
Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІС, Формули ІЕ і/або Формули І являє собою необов'язково заміщений С:і-Свє алкілен або необов'язково заміщений С4-С:іо гетероалкілен, краще Ї" являє собою С:-Св алкілен, а ще краще І являє собою незаміщений Сг алкілен.
В інших вибраних варіантах реалізації способів за цим винаходом 12 у сполуках Формули іМабо Формули м являє собою необов'язково заміщений С:і-Свє алкілен або необов'язково заміщений Са4-С:о гетероалкілен. Краще, 12 являє собою заміщений С.:-Св алкілен, і ще краще 1 2 являє собою метилен, заміщений групою -СН»аМНг або СНегМН», де 73 являє собою амінозахисну групу. У деяких кращих варіантах реалізації І? являє собою -СН(СНгМНВОс)-.
У деяких варіантах реалізації способів за цим винаходом ЇЗ у сполуках Формули ІА,
Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІО, Формули ІЕ і/або Формули І являє собою необов'язково заміщений С:-Сє алкілен або необов'язково заміщений С4-С:іо гетероалкілен. Краще, ІЗ являє собою С.-Сеє алкілен, і ще краще ІЗ являє собою незаміщений Са алкілен, і ще краще І" являє собою н-бутилен.
У деяких варіантах реалізації способів за цим винаходом перша амінозахисна група 2 у проміжних сполуках лікарський препарат-лінкер Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули
ІО, Формули ІА, Формули ІІВ, Формули ІІС, Формули ІІЮ, Формули 4, Формули 6 і/або Формули 7 являє собою амінозахисну групу, яку можна селективно видаляти шляхом приведення у контакт вказаної сполуки з основою. У деяких кращих варіантах реалізації 7" являє собою ЕМОС.
Можна використовувати різні основи для видалення 7!. Кращі основи включають Маон, кон,
Мансоз і ГІОН. Найкраще, основа являє собою І ОН.
У вибраних варіантах реалізації способів за цим винаходом друга амінозахисна група 72 у сполуках Формули ІА і Формули 4 являє собою кислотонестійку амінозахисну групу. У деяких кращих варіантах реалізації вказаних способів 77 має формулу: ві пишу ЯК х
Гй з Її . Її
М Й ще м
І і я де М являє собою Н або -ОМе; і хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. Найкраще, 22 являє собою ММТ"г (У - -ОМе).
Видалення захисної групи 77 можна здійснювати будь-яким придатним способом. У деяких варіантах реалізації запропонованих способів видалення 72? здійснюють шляхом приведення у контакт з кислотою. Можна використовувати будь-яку придатну кислоту, краще ту, яка має рКа від приблизно 0 до приблизно 3. Краще, кислота являє собою трихлороцтову кислоту або трифлуороцтову кислоту.
У вибраних варіантах реалізації способів за цим винаходом ЕКЗ у сполуці Формули ім являє собою активовану естерну групу.
У цьому контексті активована естерна група являє собою естерну групу, яка може спонтанно взаємодіяти з аміногрупою з утворенням аміду. У деяких варіантах реалізації активована естерна група вибрана з п-нітрофенілу, пентафлуорофенілу, тетрафлуорофенілу і сукцинімідо.
У ще кращих варіантах реалізації сполука Формули ім має структуру: ю ще з, Шк в'етої в шо З а тої о 7? або КЕ ши де п становить від 2 до 24 або являє собою ціле число від 2 до 24, краще від 8 до 16.
Найкраще, п дорівнює 12.
У деяких варіантах реалізації запропонованих способів, якщо КЗ у сполуці Формули ім являє собою -СООН, то вказане приведення у контакт сполуки Формули ім з проміжною сполукою лікарський препарат-лінкер Формули ІВ або Формули ІІВ проводять у присутності придатного першого активуючого агента. Краще, перший вказаний активуючий агент вибраний з розчину М- (З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОС-НСЇ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл- 1,2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМ), М-(З-диметиламінопропіл)- М- етилкарбодіїміду гідрохлориду/ М-гідроксисукциніміду, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТО), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро- М,
М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М, М.М М- біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату, М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3- диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М' -тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду.
Можна використовувати будь-який придатний розчинник або суміш розчинників для приведення у контакт сполуки Формули ім з проміжною сполукою лікарський препарат-лінкер
Формули ІВ або Формули ІІВ. У деяких варіантах реалізації розчинник являє собою апротонний розчинник, який включає розчинники, вибрані з групи, що складається з ацетонітрилу, ТГФ, 2- метил-ТГФ, дихлорометану, діоксану, ДМФА, ММР та їх сумішей. Краще, розчинник містить дихлорометан.
У вибраних варіантах реалізації будь-якого з попередніх способів реактив Грин'яра має формулу КУМОХ, де Ко являє собою Сі-С5 алкіл або феніл, і Х являє собою І, Вг або СІ. У кращих варіантах реалізації реактив Грин'яра являє собою Мемаї.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з попередніх способів галогенід алкоксимагнію має формулу КОМОХ, де Ко являє собою С1-С5 алкіл або феніл, і Х являє собою І, Вг або СІ. У кращих варіантах реалізації галогенід алкоксимагнію являє собою МеОМОСІ.
У деяких варіантах реалізації попередніх способів вказане приведення у контакт реактиву
Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію з проміжною сполукою лікарський препарат-лінкер
Формули ІС, Формули ІІС або Формули 6 здійснюють у придатному спиртовмісному розчиннику.
Краще, спиртовмісний розчинник складається з Сі-С.- спирту, ще краще з метанолу або етанолу, і найкраще з метанолу. У деяких варіантах реалізації придатний спиртовмісний розчинник являє собою суміш Сі-С. спирту з одним або більше іншими розчинниками, відмінними від спирту. Краще, другий розчинник являє собою ТГФ або 2-метил-ТГф.
У деяких варіантах реалізації вказане приведення у контакт реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію з проміжною сполукою лікарський препарат-лінкер Формули ІС,
Формули ІС або Формули 6 здійснюють у суміші 1:1 (06б./06.) метанолу і 2-метил-ТГФф. У деяких варіантах реалізації проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС, Формули ІС або
Формули 6 розчиняють у суміші 1:1 (0б./06.) метанолу і 2-метил-ТГФ або у суміші 1:1 (об./об.)
метанолу і ТГФ, і приводять у контакт розчин проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІС, Формули ІІС або Формули 6 з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію.
У кращих варіантах реалізації спиртовмісний розчин галогеніду алкоксимагнію отримують іп 5йи шляхом приведення у контакт реактиву Грин'яра у спиртовмісному розчиннику, який приводять у контакт з розчином проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС, Формули ПС або Формули 6.
У тих варіантах реалізації способу, в яких вказана стадія (с), приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС, Формули ІІС або Формули 6 зі спиртовмісним розчином реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує отримання проміжного продукту лікарський препарат-лінкер зі знятим захистом Формули ІОЮ, Формули ІІЮ або Формули 7, де захисні групи гідроксилу КУС(-О)- видалені шляхом транс-естерифікації з вмістом менше ніж приблизно 10 95, менше ніж приблизно 7 95 мас, менше ніж приблизно 6 95 мас, менше ніж приблизно 5 95 мас, менше ніж приблизно 4 95 мас. або менше ніж приблизно З 95 мас домішки, за результатами визначення за допомогою ВЕРХ, що містить бета-елімінований фрагмент глюкуронової кислоти, який має структуру: у
Ге обл тох
Он де хвиляста лінія позначає місце приєднання до фенільного фрагмента саморозщепної спейсерної ланки РАВ (п-амінобензилу) у проміжній сполуці лікарський препарат-лінкер
Формули ІО, Формули ПО або Формули 7. У деяких варіантах реалізації попередніх способів продукт приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС,
Формули ІС або Формули 6 з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику має чистоту більше ніж приблизно 90 95, більше ніж приблизно 93 95, більше ніж приблизно 94 95, більше ніж приблизно 95 95, більше ніж приблизно 96 95 або більше ніж приблизно 97 95 за результатами визначення за допомогою ВЕРХ.
У деяких варіантах реалізації попередніх способів продукт приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС, Формули ІІС або Формули 6 зі спиртовмісним розчином реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію приводять у контакт з другим агентом для зняття захисту, причому другий вказаний агент для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 7" для аміну і карбонової кислоти, де 7! і В" є такими, як визначено раніше, з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ, Формули ПЕ або Формули 8. Краще, вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту здійснюють без виділення проміжного продукту лікарський препарат-лінкер, Формули ІЮ,
Формули ІЮ або Формули 7 після вказаного приведення у контакт з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію. У деяких кращих варіантах реалізації вказане приведення у контакт реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію і другого вказаного агента для зняття захисту здійснюють послідовно в одному реакторі. У деяких кращих варіантах реалізації другий агент для зняття захисту являє собою водовмісний розчин основи. Краще, основа являє собою Г іон.
У вибраних варіантах реалізації попередніх способів вказане приведення у контакт сполуки
Формули м з проміжною сполукою лікарського препарату Формули ІЕ, Формули ПЕ і/або
Формули 8 для отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕЕ або
Формули 9, або сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЇ здійснюють у присутності другого активуючого агента. Краще, другий активуючий агент являє собою розчин М|-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕЮОС-НСЇ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл- 1,2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМИ), М-(З-диметиламінопропіл)-ІМ'- етилкарбодіїміду гідрохлориду/М-гідроксисукциніміду, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТО), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М,
М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М, М.М М- біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату, М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1'-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3- диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду.
Краще, другий активуючий агент вибраний з розчину ЕОС-НСІ, ЕЕРО і СОМИ. Найкраще, активуючий агент являє собою розчин СОМИ.
У деяких варіантах реалізації попередніх способів приведення у контакт сполуки Формули
ІЕ, Формули ПЕ або Формули 8 зі сполукою Формули м також здійснюють у присутності основи.
Для здійснення вказаної стадії можна використовувати будь-яку придатну основу. Краще, основа має формулу (СНз)2С5НзіМ, ще краще, основа являє собою 2,6б-лутидин.
У деяких варіантах реалізації попередніх способів сполуку Формули 4 отримують способом, що включає приведення у контакт сполуки Формули 3:
Ох ше
Го що г; 1 я ДУХ вес - дого рон а м ж що со ше -чН
СОН
!
Ох МН та Е ок у с
Ж в Уа вони "ї нн нн (3) де всі змінні групи є такими, як визначено раніше, у придатному розчиннику зі сполукою
Формули її: те й ни б носу нн, н м т К па -е вт І Ж М Бех К х
Ме 0-0 Ме ОМе0 ма в
Ка ж і: ТЕХ й (ії) де всі змінні групи у сполуці Формули ії є такими, як визначено раніше у будь-якому з варіантів реалізації зі згадуванням цієї формули, з карбаматним зв'язуючим агентом, причому вказане приведення у контакт забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат- лінкер Формули 4.
У деяких варіантах реалізації карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин фосгену, трихлорометилхлороформіату (дифосген), біс(трихлорометил)ікарбонату (трифосген), 1,1'- карбонілдіммідазолу (СОЇ) або 1,1"-карбоніл-ди-(1,2,4-триазолу) (СОТ). Краще, карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин 1,1"-карбоніл-ди-(1,2,4-триазолу) (СОТ).
У деяких варіантах реалізації попередніх способів проміжну сполуку лікарський препарат- лінкер Формули З отримують способом, що включає приведення у контакт сполуки Формули 1: сон ой
За ни Я кине ач ня
Ну В (1) де всі змінні групи у сполуці Формули 1 є такими, як визначено раніше у будь-якому з варіантів реалізації зі згадуванням цієї сполуки, зі сполукою Формули 2: шо й ї т
В сек си ше жк, с ет он
КЕ : і ІВ ; 5 Ї г Коой о (й от т лу, шко КН 1. й (2). де всі змінні групи у Формулі 2 є такими, як визначено раніше у будь-якому з варіантів реалізації зі згадуванням цієї формули, з третім активуючим агентом, причому вказане приведення у контакт з третім активуючим агентом забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 3. Краще, третій активуючий агент являє собою розчині) М- (З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОС-НСЇ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл- 1,2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно-
морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМИ), М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідро хлориду/М-гідроксисукциніміду, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТО), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М,
М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М, М.М М'- біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату, М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1'-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3- диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилурошю гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду. І ще краще, активуючий агент являє собою розчин: ЕОС-НСІ, ЕЕРО або СОМИ, їі найкраще активуючий агент являє собою розчин СОМИ.
Ці та інші аспекти цього винаходу стануть більш зрозумілими на підставі наступних необмежуючих нумерованих варіантів реалізації. Конкретні матеріали, методики і умови, що використовувалися, призначені для додаткової ілюстрації цього винаходу, та їх не потрібно тлумачити як обмеження його обгрунтованого обсягу.
Нумеровані варіанти реалізації винаходу.
Наступні нумеровані варіанти реалізації є ілюстрацією різних аспектів цього винаходу, і вони жодним чином не призначені для обмеження цього винаходу. 1. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ: ек одИке ту до о г ях Ск я ок
НО за фтчито о наб то оно бо и де: ММ я 1 ОЗ Хо ухе
Ж Еш у З М с! Не У ї н Гх Ш: і і: й (ІВ), або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі! ! і | 2 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; В/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Свє-Сто арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; Е являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії: (с) приведення у контакт сполуки Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана сполука
Формули ІС має структуру: о. Од о ую ше ся я ча В : о че й; - «Б У г х Кк
ЗНО
Н і й вка
ЖАХ СУ уе
Код певен
Н Гі іх і де кожний К9 незалежно являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:іо гетероарилен, так що К С(-0)-
утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; та інші змінні групи є такими, як описано раніше; і при цьому вказане приведення у контакт реактиву
Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням сполуки Формули ІС. 2. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ: р З д :
НО я Її я ко ве З не рен - бут ц я 5 ЩА оно и МН й
О.М ї Ок ск Е Уч
НА Е Засар тт
Щ ох і в, або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі! ї 12 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі:і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; В/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Свє-Сто арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; ВУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, Формули ІС має структуру: й -к ря о
У 5 я яю УТУ сн в пуб сх ге 7 бер чи тв бобу висо М ши во М і
ОМ
СИ
"В зр ши ЧУ в ен Н
В Ку (ІС) або її сіль, де кожний з Р і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, причому вказане приведення у контакт реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу; і (а) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з першим агентом для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 27 для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат- лінкер Формули ІЕ. 3. Спосіб за варіантом реалізації 1 або 2, який відрізняється тим, що кожний з! 15 незалежно являє собою С1-Са алкілен. 4. Спосіб за варіантом реалізації 1, який відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІО мають структури:
де т СЕ Я) Я с: я а | ї В о бтто фритото фото рр ша не он що Ме ж в їх возі в ве бно о НН я У. нин би | сь МН що б; І у
М тек сі М їх С М ще хе М Ба Це
Н Нв й , Н її, х т А х Б або їх солі. 5. Спосіб за варіантом реалізації 2, який відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІЕ мають структури: як б. он : що ІЗ й се их Е КК ен ши ем ША
Коб фтеитато коток тото ре оби ЩЕ їй йоя Ми щоб Я бен ОН пинн
О.М о. Мн ще ол і з з 3 ; й хї ї 3 їч йе хі М ко ві ше ше и ке га НА аа "м батюї
М НК , ге ШН
Ка 3 х КЗ з або їх солі. 6. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І: й а
НО Кз Шо рожа Ж
СЕ ча ! и Но ча і щ АК як й не ее Су ТЕ оно МН у ра
І
0 З оо шк мн о : доп б М. зи ве овес косе й ОО ! й
Й ре Мч ; тв а н що . (), " о . або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з !, 12
ЇЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; КУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат- лінкер Формули ІА має структуру:
яку. о ОВ о
КЗ - плллнви ій жо ц
Х С, а т ях ше ов тА мя я Б ав ОЙ я т ЩІ еуека о Он "де і 7
І де о и
Ше й
А ОСМНЕ
"де шЕ- : я (ІА) або її сіль, де кожний з КК і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:іо гетероарилен, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний 3з 27 і 22 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, причому вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 72 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІВ:
Коб тив зн и Я о ай я й ле п й о. ОМ во КЗ
Се МН я МН
Ка ні мч М й як (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт сполуки
Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: д Е Е «т
Ван ої Кк у я х зв й (М), де КУ являє собою активовану естерну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, або (5) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, у якій З являє собою -СООН, та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, у присутності першого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (Б) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС:
Що ой шо ГЕ
У шк о є б "у За ши В ОК иЙН бах
Во її о. ! боях
ХК ойх КО 4 з ра туї н ні х ЇВ (ІС)
або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, причому вказане приведення у контакт з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ:
Се АК С - на и ше шк» х ще м я нш он о ЯН : їх ог иМН Е : й; хо
РАК те "Ж перо "З
М ні Ей : хй (10) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкнер Формули ІЮ з першим агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з першим агентом для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп 2 для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
ОО вет ман
ГЕ о Ге Кк о в а пе я и оно, МН
НО і м ЯН у х щ ра її шк де з НН нки МНН
ОХ й х Ка (Є) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ у придатному розчиннику зі сполукою
Формули у: о ряди я жк. й жен а (м), або її солі, де 12 є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента; і при цьому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І або її солі. 7. Спосіб за варіантом реалізації 6, який відрізняється тим, що кожний з 1 і 13 незалежно являє собою С1-Сх алкілен, і 7 незалежно являє собою необов'язково заміщений С.1-Са алкілен. 8. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І:
Фон ЕІ
НО г ок о г т ух в наб тая
Он Я: я о о..Мн ж КУ тк М я б щи Мая м вай - ож З ші а В В х Ж:
На
Й (1) або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІА має структуру:
ЕЙ Гай о
У ї от сита
Ок, Я. ех Ми в КІ й.
Осо МН
Е й М нора в ш" й (пА), або її сіль, де кожний з Р і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний 3 2! і 277 незалежно являє собою першу та другу придатну амінозахисну групу, відповідно; причому вказане приведення у контакт з першим агентом для зняття захисту забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули
ПІВ: жк що ж ТЗ З о
Шин ! к - ше Ко. т Б зеу ро ті п чо в о й й КУ ее й де Ве з ша
А в
Кк м о и чу МН,
Щ (ПІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкнер, Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: ох х
В і тк, це шо х яв (М), де З являє собою активований естер; і нижній індекс п є таким, як визначено раніше, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІВ у бо придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, у якій КЗ являє собою -СООН, і нижній індекс п є таким, як визначено раніше, у присутності першого активуючого агента; причому вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПС:
Об я ї що З
Й ша то Є тенту зо
СВ. 5-й ве ку во що | ро, х хх ря ю -Х чит
М ни
ОО (ПО), або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ПС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, причому вказане приведення у контакт з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПО: й ше о є що га Б нити йоя тро х мон
М др ту
Я ГБ. їх 7 х с (ПІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ПО з другим агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує видалення захисних груп для аміну і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ:
ООН - нок о тут в що пиття щік бно Ох Ам со Ши ! о; х т ні ща че ска "В сто пк (ПЕ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (є) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕЕ зі сполукою Формули у:
В.
Шо вав еще ши ше ве
М (У),
де 23 являє собою третю придатну амінозахисну групу, у присутності другого активуючого агента з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ: сон о но спон
Не Уа я ву ше С дн сортя нео ОМ а у Н Ж ев и Ей Я З мА о їк (ПЕ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (4) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ з третім агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з третім агентом для зняття захисту забезпечує видалення амінозахисної групи 723 з утворенням сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ЇЇ або її солі. 9. Спосіб за варіантом реалізації 8, який відрізняється тим, що 73 являє собою третю амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, зокрема -С(-0)0О-І-Ви. 10. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-9, який відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (0) має структуру: ав су сови ї-м й ж гу хх м пт г ян и ій М х в 18 а ї в ; ЩЕ Н ЩІ я
КО віз вив к-т о ви а (9). де хвиляста лінія означає ковалентне приєднання О до іншої частини сполуки лікарський препарат-лінкер Формули Ії; ЕК" вибраний з групи, що складається з Н і С:і-Св алкілу; К': вибраний з групи, що складається з Н, С:і-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1-Св алкіларилу,
Сі-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу); ВЗ вибраний з групи, що складається з Н, С:і-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1-Св алкіларилу,
Сі-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св апКиїі-(Сз-Св гетероциклу); В" вибраний з групи, що складається з Н і метилу, або КЗ ї ЕК"? разом утворюють карбоциклічне кільце і мають формулу -(СВ2РВЕ)-, де Ва і Б? незалежно вибрані з групи, що складається з Н,
Сі-Св алкілу і Сз-Св карбоциклу, і п вибраний з групи, що складається з 2, 3,4, 5 і 6; В» вибраний з групи, що складається з Н і С1-Св алкілу; К'5 вибраний з групи, що складається з Н,
Сі-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, С1-Св алкіларилу, Сі-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу); кожний К"" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, С.1-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу і О-(С1-Св алкілу); КЗ вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу; ЕК"? вибраний з групи, що складається з -С(В87)2-С(В'7)»-артгу, -
С(В"72-С(87)2-(Сз-Св гетероциклу), -С(В'7)2-С(0)-2820 ї -С(В7)2-С(817)2-(Сз-Св карбоциклу); 7 являє собою -О- або -МН-; і Ко вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Св алкілу, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилу, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилу і Сз-Св гетероциклілу. 11. Спосіб за варіантом реалізації 10, який відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (0) має структуру Формули Ов-ї, Оєг або Орг-1: -е ц З - я г а І НО, ж А
Коди Ми их ри й АовнА
ШОН | й г х о ра І о І з о
Осн» Осн» (бл),
т и є о Ме чек - Ще х Е | й о -В. ще м нн од
ШІ м а ке и в Во пишшваши: т т СОСНУ СК (Оє-2), або
Ш-ч о ни ня
А сл Я о
Он с ! я ди «М. Ж й т мем А Ї «МН Ж, до
М, її Ї М г ви Ї п ї у й
В І а ет ! М о ні о в - як и в ( З й
Осн й (Ог-ї), де Аг являє собою необов'язково заміщений Св-С:1о арил або необов'язково заміщений Сз-Св гетероцикліл. 12. Спосіб за варіантом реалізації 11, який відрізняється тим, що О має структуру Формули
Оє-ї. 13. Спосіб за варіантом реалізації 11, який відрізняється тим, що ОЮ має Структуру Формули
Оє-». 14. Спосіб за варіантом реалізації 11, який відрізняється тим, що ОЮ має Структуру Формули
Ог-. 15. Спосіб за варіантом реалізації 12 або 13, який відрізняється тим, що Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил. 16. Спосіб за варіантом реалізації 14, який відрізняється тим, що -7-являє собою -О-, і го являє собою С1-С: алкіл. 17. Спосіб за варіантом реалізації 14, який відрізняється тим, що 7 являє собою -МН-, і го являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-Сє гетероарил. 18. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 10-17, який відрізняється тим, що К" являє собою метил. 19. Спосіб за варіантом реалізації 10, який відрізняється тим, що ОЮ має структуру Формули
ЮОрг'є-з: хе че т т н о З вт 7 | ц ме є и Кк ча М ОМ с-м Її г р зей т чг віза
І С в с ще: «ні пен
ОС» ост (Оргу'є-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗ)», і ЕВ являє собою - СН(СНз)-СН(ОН)/ РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, «СН(СНеРН)-2-тіазол, -СН(СН2РИ)-2-піридил, - СН(СНе-п-СІ-РА), -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРИІ)С(-О)МН-п-СІ-РИ. 20. Спосіб за варіантом реалізації 10, який відрізняється тим, що О має структуру:
З ет н о ща М, ї н он
Хі ОА ьо ан Пи ве Би й вне пиши чеше и ам, ОмеО ОоМмеб с 21. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8, яка має структуру:
нта й ' Е- і ОМ сОмМей в нос ОН
В. о ОН и М кан
ЇХ Не Її; що
В (8), або її солі, де нижній індекс п становить від 2 до 24; В' являє собою Н або С.і1-Са алкіл; 82 являє собою Н, С:1-Са алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-С:іо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 і -С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н або С1-С4 алкіл; і КЕ? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Сеє гетероарил, що включає стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 6 у придатному розчиннику з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 6 має структуру: по - ря їз ях н а о м є І ц аия ЕЙ Н Я : х М
Ве щи ши и о НН І ЩІ ї йо Ше Ї з 3 й я че й ї га М Ї зе М Ж
А Я і зо гро за я а дв
ЕК си й о Ме о сечі ме Мео ї Змее Вк ва 0 МН п 5 нні вк
О.М жх ви тд и ве а
М ШО з . (6), ко . де кожний з Кб і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше; і (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, причому перший агент для зняття захисту являє собою водний розчин основи, і стадії (с) і (4) забезпечують отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули 8. 22. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10, яка має структуру:
У пе У. уктуру но. о ВА сан А я ння он ик у она я Я Се с пн ча ши с м м о ОО ов ак чи шк Па ом) бо В
НО М
Я ен що : 5 ом я У
Ж. Хе х о
В пн, М г ех вк тв що ря Я
К М 7 М у щ
Мн г. г о (10), або її солі, де нижній індекс п становить від 2 до 24; В! являє собою Н або С.1-Са алкіл; К2 являє собою Н, Сі-Са алкіл або -СНо-ВЗ; ВЗ являє собою Св-С:о арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 ії -С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н або Сі-С4 алкіл; і КЕ? являє собою Св-С:іо арил або Сз-Сє гетероарил, що включає стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 4 з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 4 має структуру
Се. ді о и я З " и сь І : на а, НА Для
Хор са НН и В я й Ки и робо рт тр єр фут с С А й КЕ се МЕ З шк осМе Неї сх чо не В
БЕ аб й -е в Є вна Ме мес сне" і зі М УМ
Кк З бу м. дя ск МмА жі У
Ж ут чити
М ід: ч-- . з . (5, о . або її сіль, де кожний з Р і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний з 7 і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, причому вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули 5:
КУ хх ех нку її ки сх М а рах т пери ми ех : ро: дит йо ее щ Мет я М. - шк М дих ще в о Ше Си М. но а ни вони МО дет ОЗЖЕОО КУН гм ла ще ше ши щи о м що (5) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 5 у придатному розчиннику зі сполукою
Формули ім: (м, де КЗ являє собою активований естер; і нижній індекс п є таким, як визначено раніше, або (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, у якій ВЗ являє собою -СООН, і нижній індекс п є таким, як визначено раніше, у присутності першого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 6:
Кк их ке як -
Ї В | ж вна у у, Її н є чи ШИ шк де 30 Ма май Мови
У пиву А Ме 0 ре Ме СО ме Кк
А АС пе ЧО сб ТА
ВО т с. МН ще 0;
КА дна ль мое і я у
М ло пи М й ТЖ
М м. ШХ їй нище пи . (6) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 6 у придатному розчиннику з реактивом
Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику; (а) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, причому перший агент для зняття захисту являє собою водний розчин основи, і вказані стадії (Б) і (с) забезпечують отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 8 має структуру: бо - «ий каш пі 13 ри ТУ кр нх ке х цк т ша ча Ей ба чу Вей о Ся 7 "ще й а й те ок ї
Я і ї і а ШИ Я иа їй, дів дей ВК ен, Ме о ОМеО май ВВ
Он оо. ММ т трі і:
Ес; ни Й КО або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8 у придатному розчиннику зі сполукою
Формули у:
В у
На Ей й (М або її солі, де 273 являє собою третю придатну амінозахисну групу, у присутності другого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9:
Сея вон сиве в ни а НН що 7 ген ше А в. питне нн о о п с а КОЖ ца ою рути : У шен " о смена Кк ще
НК шк в,
ОМ НН і
Я ; и х хв ще Що ше (9) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; і (Ж приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9 з третім агентом для зняття захисту,
причому вказане приведення у контакт з третім агентом для зняття захисту забезпечує видалення амінозахисної групи 23 з утворенням сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10 або її солі. 23. Спосіб за варіантом реалізації 21 або 22, який відрізняється тим, що В' являє собою Н або метил, К? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОВ")-Е», де К" являє собою Н або метил, і БК? являє собою Сев-Сіо арил. 24. Спосіб за варіантом реалізації 21 або 22, який відрізняється тим, що К' являє собою метил, КЕ? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)РН. 25. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-24, який відрізняється тим, що 7! має формулу: мае НІ :ш і: ря С де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 26. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-25, який відрізняється тим, що 72 має формулу: п - с іч ї -- ше п, де У являє собою Н або ОМе; і хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 27. Спосіб за варіантом реалізації 26, який відрізняється тим, що У являє собою -ОМе. 28. Спосіб за варіантом реалізації 22, який відрізняється тим, що сполука Формули м має структуру:
Но. «Не
З - и Ше 0 що що - або її сіль; проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 має структуру: сон Щрои оби у - ОВ че Я шин и ше НИ Я
НС м о нь он кова В. кит, ря п и они ра «М кс «ою, м Ше
С Р вн не. Й а або її сіль; і сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру:
СІМЯ З ше й з З ще Щ г ск ї ВЕ Н Кк й : М І М ві
КК, дим, нене шення зи Км « тА аж ит и В о и я
М пе Не дор їх ай ВІ Ї Б: ч вЇ Її тр Ї тує є
КК ї ки : я б З нк. ше ЕІ З
ЗО: нн я
Щи В а Н або її сіль. 29. Спосіб за варіантом реалізації 22, який відрізняється тим, що сполука Формули м має структуру:
Не сі вн або її сіль; і проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 має структуру: о ДК от ву Мт, 7 а
ДН Ї й й Її т ШИ: х І: І шо ОН
ВЕК и о НИК 3 : дій ! ЕД
Щи КЕ Но Ме ЧУ те Шо рт 7 М а М тю М з ий м її ее, Б ин ! Но - ' симе се і ще в: ВЕ Я й 7 і мав ших соб ОМ че
МН ки о х ї Що х ех ване Га ШІ й й і сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру: нео І І БО т. ча щі Ше
ЗТ, вт й її й ох й й й М" у Кн Я. М Жекуют п ре ве де ва ку роя он Б чо с С ' с я слу УЖ у
ЩЕ а: Ше І хе Я й їв ваш їз |; їЗ або її сіль. 30. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 22-29, який відрізняється тим, що 73 являє собою -С(-0)0О-І-Ви. 31. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-30, який відрізняється тим, що кожний з Ке їі
В'" незалежно являє собою Сі1-Са алкіл. 32. Спосіб за варіантом реалізації 31, який відрізняється тим, що кожний з Кб і ЕК" являє собою метил або етил, зокрема, обидва являють собою метил. 33. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-32, який відрізняється тим, що сполука
Формули ім має структуру:
ре; ак Ж о або і . 34. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-33, який відрізняється тим, що нижній індекс п становить від 8 до 16. 35. Спосіб за варіантом реалізації 34, який відрізняється тим, що нижній індекс п дорівнює 12. 36. Спосіб за варіантом реалізації 26, який відрізняється тим, що сполука Формули 10 має структуру:
Соя ри кро у да м ати ни ние ШЕ ма У
Зно МН ок. ЗеуиНН з хо В. каш нн КО НУ
М 13 Кк тя ЧЕ ве дих жу м а чн я або її сіль. 37. Спосіб за варіантом реалізації 27, який відрізняється тим, що сполука Формули 10 має структуру:
НК ча ва Кк. шу м я че М. вх М жу Б й ши зд в - чоднх ц
Кк НИ й Й ом бу. Мн нш -- сх ЩА й я ГУ г ке в три ки г або її сіль. 38. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-35, який відрізняється тим, що 73 у сполуці
Формули м являє собою ВОС (-С(-0)-О-І-Ви). 39. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-38, який відрізняється тим, що другий або третій агент для зняття захисту 22 або 23 являє собою водовмісний розчин кислоти, що має рКа відо до 3. 40. Спосіб за варіантом реалізації 39, який відрізняється тим, що кислота у водовмісному розчині кислоти являє собою трифлуороцтову кислоту або трихлороцтову кислоту. 41. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-40, який відрізняється тим, що реактив
Грин'яра має формулу КОМОХ, і галогенід алкоксимагнію має формулу К"ОМОХ, де КУ являє собою С:-Сз алкіл або феніл, і Х являє собою Іі, Вг або СІ. 42. Спосіб за варіантом реалізації 41, який відрізняється тим, що реактив Грин'яра являє собою Мемаї! або Мемосі. 43. Спосіб за варіантом реалізації 41, який відрізняється тим, що галогенід алкоксимагнію являє собою МеоМоаї або Меомасі. 44. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-43, який відрізняється тим, що спиртовмісний розчинник містить С1-Са спирт.
45. Спосіб за варіантом реалізації 44, який відрізняється тим, що спиртовмісний розчинник додатково містить ТГФ. 46. Спосіб за варіантом реалізації 45, який відрізняється тим, що розчинник являє собою суміш 1:1 (об./06.) метанолу і ТГФ. 47. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-39, який відрізняється тим, що перший агент для зняття захисту 7" являє собою водовмісний розчин ГІОН. 48. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-47, який відрізняється тим, що вказане приведення у контакт реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію з вказаним першим агентом для зняття захисту забезпечує видалення 7" в одному реакторі. 49. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 6-44, який відрізняється тим, що активуючий агент для вказаного приведення у контакт сполуки Формули ім являє собою розчин: М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕЮС-НСЇ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл- 1,2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМИ), М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлориду/М-гідроксисукциніміду, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТО), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М,
М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М, М.М М'- біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату, М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1'-карбонілдіммідазолу, 2-хлоро-1,3- диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1 -іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду. 50. Спосіб за варіантом реалізації 49, який відрізняється тим, що активуючий агент для вказаного приведення у контакт зі сполукою Формули ім являє собою розчин ЕОС-НСІ, ЕЕРО або СОМИ. 51. Спосіб за варіантом реалізації 50, який відрізняється тим, що активуючий агент для вказаного приведення у контакт зі сполукою Формули ім являє собою розчин СОМИ. 52. Спосіб за варіантом реалізації 22, який відрізняється тим, що проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 4 або її сіль отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт сполуки Формули 3, що має структуру: бр щі х ри ж, в сов М тує ве ще ку щ У Он МН ж НЯ і ! в М (3) або її солі у придатному розчиннику з ауристатиновою сполукою Формули І, що має структуру:
У т о ше г з ; цк ї і й |; | нн щ щи ет У Я к аю нь М анье ДЕ: ії
Ме 0 0 Ме ОМмеб шо В н х ОМме (10) у присутності карбаматного зв'язуючого агента, причому вказане приведення у контакт сполуки Формули З забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули 4 або її солі. 54. Спосіб за варіантом реалізації 53, який відрізняється тим, що карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин: фосгену, трихлорометилхлороформіату (дифосгену) і біс(трихлорометил)карбонату (трифосгену), 1,1"-карбонілдіїмідазолу (СОЇ) або 1,1"-карбоніл-ди- (1,2,4-триазолу) (СОТ). 55. Спосіб за варіантом реалізації 54, який відрізняється тим, що карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин 1,1'-карбоніл-ди-(1,2,4-триазолу) (СОТ).
56. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 52-55, який відрізняється тим, що сполуку
Формули 3 отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт прекурсора паралельної з'єднувальної ланки (І г") Формули 1 або її солі і сполуки Формули 2 у придатному розчиннику у присутності третього зв'язуючого агента, де сполука І г" Формули 1 має структуру:
СОС ге ка щ і (1) або її сіль, де кожний з 7" і 77 незалежно являє собою першу та другу придатну амінозахисну групу, відповідно; і сполука Формули 2 має структуру:
ЕВ ШК в ще г ЕЕ Щч с. й. у дао ше МН (2), причому вказане приведення у контакт забезпечує отримання сполуки Формули З або її солі. 57. Спосіб за варіантом реалізації 51, який відрізняється тим, що пептидний зв'язуючий агент являє собою розчин: М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОС-НОСЇ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1 2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2- оксоетиліденаміноокси)удиметиламіно-морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМ), М- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду/М-гідроксисукциніміду, О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТІИ), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М, М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуор М, М,М';М'-біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату,
М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, -М-(З-диметиламінопропіл)-М'єетилкарбодиміду гідрохлориду, 1,1"-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3-диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1- іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду. 58. Спосіб за варіантом реалізації 56, який відрізняється тим, що пептидний зв'язуючий агент являє собою розчин ЕОС-НСІ, ЕЕРО або СОМИ. 59. Спосіб за варіантом реалізації 58, який відрізняється тим, що пептидний зв'язуючий агент являє собою розчин СОМИ. 60. Сполука Формули 3, яка має структуру: о шо я ЕІ т й Ма: ох що зе ц ве шшши ши дбитжут до Же й ще м КЕ
Фо МН : Й
М і:
Р (3) або її сіль, де! і ІЗ незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного
С1-Сг2о алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-
Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного Св5-С1о гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з Ке ї КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С.і-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен, так що КУС(-О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і кожний з 7 і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно. 61. Сполука за варіантом реалізації 60, яка відрізняється тим, що І" і ІЗ незалежно являють собою С1-Са алкілен. 62. Сполука за варіантом реалізації 60 або 61, яка відрізняється тим, що кожний Р являє собою С1-Са алкіл або необов'язково заміщений феніл. 63. Сполука за варіантом реалізації 60, 61 або 62, яка відрізняється тим, що К" являє собою метил або етил. 64. Сполука за варіантом реалізації 60, який відрізняється тим, що сполука Формули З має структуру:
С лу ях Бак жу дж: вм я кто зе. би ММ
Не ТЕКС зво шо ще ше ди НО уж в ЕЕ яке і М ж м м 65. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 60-64, яка відрізняється тим, що кожний з Ке Її
В' являє собою метил. 66. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 60-65, яка відрізняється тим, що 2" має формулу: трах ЕН
Мк, Ка ! 2 У і їх ПЕ ке де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 67. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 60-66, яка відрізняється тим, що 22 має структуру: с пен й Б
Е й зво
ЖшнвуЇ
С я де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 68. Сполука за варіантом реалізації 60, який відрізняється тим, що сполука Формули З має структуру:
Об СН
Ак. ше ЕВ; г Зх КЕ
Ух р Що ее ї іч н МИНЕ НИЄ ри Я ши
ЕК або її сіль. 69. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 4: ка з н
З с вен Бель ЕВ: хх 1
Кі КЕ ; ит се й х ее кк, з рю З - - КО дб спро о ОМ
Кк . М
КО кое і
Кох ще де
С - М хе х ї фо
Зк ВНИХ
ЕК ух ч-- . й (1) " . або її сіль де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; / і 13 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з КУ ії К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен, так що КУС(-О)-утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і кожний з 7 і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно. 710. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за п. 69, яка відрізняється тим, що сполука
Формули 4 має структуру: г ве и и: дае В СН ах ді і в Не або її сіль. 71. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 69 або 70, яка відрізняється тим, що 72 має структуру:
вих ч - я ж й діб 72. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 5: їх їх АХ - г о р и ; че ЕВ) х ххх ках : й в в Зх в шк г ве ше ще ши НН я М ту ве Же і ще Х с м ч-- . Щі (5) " . або її сіль, де ОО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; Ї/ ї 15 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з БУ і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-С:о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і 7! являє собою першу придатну амінозахисну групу. 73. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 68, яка відрізняється тим, що сполука Формули 5 має структуру: а ще не Кк з му ск зве 0
МУ зе ше а і:
У с ММ т або її сіль. 74. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 6:
о К в? й
Кай ня их я ве шт ях Б он тю У й й І у ши ни ни
ЕЙ: ще тий оте що ! я соди зі : Ме і ще и ше ТЯ хо я
Не Н Х ї ч-- . | Щі (6) " . або її сіль, де ОО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; Ї/ ї 15 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі1і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з КУ ії К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що еФ(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; ВУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс М становить від 1 до 24. 75. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за п. 74, яка відрізняється тим, що сполука
Формули 6 має структуру:
С шу г , ши ли ши: в В 4 ц Її -хй й г Шо ру й ща ще й ду «Ми ві ще т св. МН ї вих 15 . й | 7 або її сіль. 76. Сполука за варіантом реалізації 74 або 75, яка відрізняється тим, що нижній індекс п дорівнює 8 або 12. 77. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 69-76, яка відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (Ю) має структуру Формули Оєв-ї, Оє-г або Оє-і): би г: бе а: но кх я А ши шани о жи ее М кох в Не г, дих ше шко я я ГБ шин -т - МН що ем нн нн и і » шви ее І це їЗ а ее ке чо а й
Оси СКМ. (Ок-ї) вок ШЕ х р-ні Во ше ши ше її 5 а Се СН оо веоу Ь; - - (Оєг-) або т чи ї ї Ко шо ко й а: х ЕВ ши и и ин М в я ТЕ и ши и їв" хх чек тезі М МЕ я б
ОНОРіх Со 7 (Ог-1), де Аг являє собою необов'язково заміщений Св-С:1о арил або необов'язково заміщений Сз-Св гетероцикліл. 78. Сполука за варіантом реалізації 77, яка відрізняється тим, що О має структуру Формули
Оє-ї. 79. Сполука за варіантом реалізації 77, яка відрізняється тим, що О має структуру Формули
Оє-». 80. Сполука за варіантом реалізації 77, яка відрізняється тим, що О має структуру Формули
Ог-. 81. Сполука за варіантом реалізації 78 або 79, яка відрізняється тим, що Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил. 82. Сполука за варіантом реалізації 80, яка відрізняється тим, що -2-являє собою -О-, і го являє собою С1-Сха алкіл. 83. Сполука за варіантом реалізації 80, яка відрізняється тим, що 7 являє собою -МН-, і 220 являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-Сє гетероарил. 84. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 77-83, яка відрізняється тим, що К' являє собою метил. 85. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 69-77, яка відрізняється тим, що Ю має структуру Формули Ор/'є-з: ши: шен ше м Ше я й М ШЕьй три зу дв і брови ЩІ д
Ме ТХ ке Н З Пен я шо ШИ (Огєз-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗз)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СН2РІ)-2-піридил,. -СН(СНе2-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРИІ)С(-О)МН-п-СІ-РИ. 86. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 69-77, яка відрізняється тим, що Ю має структуру: як вищ я ех ши НИ, щи я шим ши ше ши ши шишще
ОК шу саме ОоМмеО я 87. Сполука за варіантом реалізації 69, яка відрізняється тим, що проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 4 має структуру:
Ми ву ко; Не ноя Жук о МТ, о по че кош и Не Я їн Ж Мо пора ву ке зр чуби «ме з чий не Кк не дю яру МОЮ ків. СИМеНО Не ке що шия ен і й
ТК су КЕ їх шт сю ММ ч-- . 7 й " 7 . або її сіль, де Е! являє собою Н або С.1-Са алкіл; В2 являє собою Н, С:1-Са алкіл або -СНе-ВЗ;
ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СН(ОВУ)-В5 ї -Ф(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Сх алкіл, і РЕ» являє собою Се-С:іо арил або Сз-
Св гетероарил.
88. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 87, яка відрізняється тим, що 22 має структуру: 73 дим, С І к бе, ї й ше щей де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 89. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 72, яка відрізняється тим, що сполука Формули 5 має структуру: їй і я , ши не пи ня
ЗЕ Кх у : і ї 1 Я: М и ще не АХ, шк Я З Е ие зе пет чу 5 ме ні є М ви Бу зе щ Її - ще Ве поки - я х Є Ї й печу Ме б 0-5. Ме ОМмеО пов «А, в ни Бе я ще й ще М. або її сіль, де Е! являє собою Н або С.-Са алкіл; 2 являє собою Н, С:-Са алкіл або -СН2-ВЗ;
ВЗ являє собою Сев-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СнН(ОВУ)-ВА5 і -С(-0)-ОВ", де ЕК" являє собою Н, Сі-Сха алкіл, і КЕ? являє собою Св-Сіо арил або Сз-
Св гетероарил. 90. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 74, яка відрізняється тим, що сполука Формули 6 має структуру: рт ле и НЕ в Ен ше я її ТЕ сш пеу тю - Ех о Мо шк ше я КЕ Щі. по че ще ож А ри Ї ї В Ще ГУ те ї ГУ Я ква в хх г
ГЕ сит ше На 13 ди ВУ З св ем
Во г ше сли А ск я або її сіль, де Е! являє собою Н або С.1-Са алкіл; В2 являє собою Н, С:1-Са алкіл або -СНе-ВЗ;
ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СнН(ОВУ)-ВА5 і -С(-0)-ОВ", де ЕК" являє собою Н, Сі-Сха алкіл, і КЕ? являє собою Св-Сіо арил або Сз-
Св гетероарил. 91. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за будь-яким з варіантів реалізації 69-90, яка відрізняється тим, що кожний з Ке і К" незалежно являє собою С.1-Сха алкіл. 92. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 91, яка відрізняється тим, що кожний з Кб і ЕК" являє собою метил, або кожний з МК і К" являє собою етил. 93. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за будь-яким з варіантів реалізації 89-92, яка відрізняється тим, що К! являє собою Гідроген або метил, К? являє собою Гідроген, і Т являє собою -СН(ОВУ)-В?; де В" являє собою Гідроген або метил, і ЕЕ? являє собою Се-Сіо арил.
94. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 93, яка відрізняється тим, що К! являє собою метил, К2 являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ. 95. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за будь-яким з варіантів реалізації 69-94, яка відрізняється тим, що 7" має структуру:
Ля НВ: х Н
К- Бя вк ко є що де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 96. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 69, яка відрізняється тим, що сполука Формули 4 має структуру: т їх
Ше Кот вро м З в. ши ше КР ноу
Н КА Ме 0-0 Ме ОмМей ЗА МНЕ - ди" зоря йо о-- Ме Омес пе дали
У й о я кт що осо, М шт зд Мед ду 7 х. ще тт, з хх М МИ Я, вх БУ т шк 97. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 72, яка відрізняється тим, що сполука Формули 5 має структуру: 1 т ше і Еш но М ПИ о не Шен
Н Наш ше. Ма 3 Ме ще СУДАН ШЕ ей де - зр ся МОЄ ше МЕ ОМВК мае Сх са бо
І з со ОМ
У - а Ух й Що Я Ще Й Старт че о
С м ! або її сіль. 98. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 74, яка відрізняється тим, що сполука Формули 6 має структуру:
ще Трво оурв дес х ;. я Х. Н з х Н не з ї У 4 і Я Е і За йо Ме бе Я З - шій дош у з що Ме 3 ран Ме СИМ Ме» Жди бла МВ о ОМ х | Е; моде ех, х й, ні кб зони в" Ту щен тури зеня - зон чу яння Кая ч 99. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 7, яка має структуру: ї З ду сток хв
Му як тру я с бе. МН 0. .МН о і ч-- . (7) " о . або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожнийзі" і 13 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; К/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7" являє собою придатну амінозахисну групу; ВО являє собою
Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, сполуки Формули 7А, що має структуру: о В
Го вок я т г Б ре се ще ча ге
Не гу Как с « ше а «У
СН Су МН і х с ОВ (о) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше. 100. Композиція за варіантом реалізації 99, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 7 і
Формули 7А мають структури:
во тою
МСЕ ше, «в, нт лк и щ т, я в ке ее ноту ий кн не і МИ НА РУШ вм ОА яку АВ або їх солі. 101. Композиція за варіантом реалізації 99 або 100, яка відрізняється тим, що 7" має структуру: пошко с ху й в У Н Я їй г
М жекі гя Я й шо де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 102. Композиція за варіантом реалізації 99, 100 або 101, яка відрізняється тим, що К" являє собою метил. 103. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 8, яка має структуру:
С
Сеж хх
Ї їЕ
НО тв коди ту в ! і ще Й ме о шт г ДИ ох й оно МН
М !
У РЕ х ве
Я: мк Х зв ч-- . (8) " о . або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі! і 13 незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сісарилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; У являє собою кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, сполуки Формули 84А, яка має структуру:
Мои
Ї З
: кове пен ве ЧК
ОО ее УНИЗ ши шин Й ти на не й
ОО с. ОН о МН еще . ши и НВ НО
ВУЖ чи х Б: (8А) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше. 104. Композиція за варіантом реалізації 103, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 8 і
Формули 8А мають структури:
Се. Б сх її АНЯ -
Й В . Що 5, :
Н КО Хома і БУ ЕК.
Й ше й З Що
З ха або їх солі. 105. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 9, яка має структуру: со ША
НИ су ї НО
НС ох А о і т РО ОМ ц з ке виру й авось ев !
КВ) Со ОА гЯУ и ШІ Тк уд з, рю Й кер В х ї В
В Є Ци ї г Е ч-- . (9) " о . або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з! 17 і
ЇЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-С:о гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; БУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ;, і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше 5 95 мас, сполуки Формули 9А, яка має структуру:
бом а ме нн м З о НЕ ! Е Її і й се набуту
ОМ бо МН
О
. зав ув ; ів й М а жк г ГУ
І (9А) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше. 106. Композиція за варіантом реалізації 105, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 9 і
Формули 9А мають структури: й МИ оті а г а в С бита фот шини ши шш це м ситу о я ще к - пе тю й рота Зм В
НВ. со. . ої 3 ун нм. 00 00иМН К необ а дк Мч т С чу : Кос ходу
М | ! То; ен я ! Е І Я ен х : " нм У х ЕД Я В т х
З В Щі 4 т ж Я й - ше М хи З ха або їх солі, де 23 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, зокрема карбамат формули -С(-0)0О-НЯУ, де КЗ являє собою Сі-С4 алкіл або необов'язково заміщений феніл. 107. Композиція, що містить сполуку лікарський препарат-лінксер Формули 10, яка має структуру: с АН хх в Їх й ух ща г ее щих ж я щих -в наб . 7 т ! о. -т я г У їй (10) або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, сполуки Формули 10А, що має структуру:
Кн т їх З ай о з С ев те й ом 00ВНн
ВАМ. о ву Мн о в
Миті Б БУ що (10А) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше. 108. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 99-107, яка відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (С) має структуру Формули Оє-ї, Оєг або Ок-1: ях в бе М Я м як, пт М ит ний Мч я 5 МАК Не С Кі (Ов), у Най Я шим ре ши ши лиш и
Кон я | ! ї, прі М є зн" ши М пи ще тя М тя ще цк тод та АК ії а (Оєг-) або со х сн СС і
Ган, їх ОК їз (Ов-)), де Аг являє собою необов'язково заміщений Св-С:1о арил або необов'язково заміщений Сз-Св гетероцикліл, де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 110. Композиція за варіантом реалізації 109, яка відрізняється тим, що ЮО має структуру
Формули Оєв-:. 111. Композиція за варіантом реалізації 109, яка відрізняється тим, що ЮО має структуру
Формули Оє-». 112. Композиція за варіантом реалізації 109, яка відрізняється тим, що ЮО має структуру
Формули Орв-1. 113. Композиція за варіантом реалізації 110 або 111, яка відрізняється тим, що Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил. 114. Композиція за варіантом реалізації 112, яка відрізняється тим, що -2-являє собою -О, і
Во являє собою С.1-Сх алкіл. 115. Композиція за варіантом реалізації 112, яка відрізняється тим, що 7 являє собою -МН.-, і
Во являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-Св гетероарил. 116. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 108-116, яка відрізняється тим, що КК" являє собою метил. 117. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 99-107, яка відрізняється тим, що О має структуру Формули Ор/є-з:
Е Фо Ко М. ї НИ; Її Б ще
ММ шення я мі ще ше ре Ко Жди Ше М. дов ши ши ше З Ко
СН СС й (Ог'є-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»АСН(СНЗ)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СН2РІ)-2-піридил,. -СН(СНе2-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРИІ)С(-О)МН-п-СІ-РИ; і де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 118. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 99-107, яка відрізняється тим, що О має структуру: зв ал є воно он
З кре М т. де лин Ми М ше че шу 00 Ме ВЕН Мф де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 119. Композиція за варіантом реалізації 99, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 7 і
Формули 7А мають структури:
М ху кА Не с мен ц а вич Ман щ- т, й Ще
М НЯ я ва я не Яку й: ж це нт М не ще че кн во ч- ОК, ще Що М ту, -ї ша ши ще м ще ме бо І 5 во
ВЕ жу ши НО рт МЕЖ МУК ке ОМмМе" М бно. ОМ
Не Н х з з о СЕН. ! й сени ект ЕВ и г З, дю Й І ж ше: НИ Ен. і Е Ей зя-а ї50000. Ва гмМей 0 Ск ще ВИ доб т жри ще МОЮ и Ма УВУ зво МО оно. МВ
М ма НИ щи або їх солі, де ЕЕ" являє собою Н або С.1-Са алкіл; КЕ? являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНе-ВЗ;
ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СН(ОВУ)-В5 ї -Ф(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Сх алкіл, і РЕ» являє собою Се-С:іо арил або Сз-
Св гетероарил; і 7" має структуру: оно г х Н де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки. 120. Композиція за варіантом реалізації 103, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 8 і
Формули 8А мають структури:
ду їх ше ше я й
Б т г й М рай я : о В но.
Не яки ру й МЕ р Ме НЕО М ме В В ! КЕ ще ї ов і де в ех с ще М св ше ябеоде . ре щ якби не МНК г ще ху ну «7 шк ї пи пи о С ЕН ЩИ ! і Ко ше ої о. Ме баз Зоо пе нн о как БК Ме НОТУ га лом іди в. що або їх солі, де Е! являє собою Н або С.1-Са алкіл; К2 являє собою Н, С:1-Са алкіл або -СН2-ВЗ;
ВЗ являє собою Сев-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СН(ОВУ)-В5 ї -Ф(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Сх алкіл, і РЕ» являє собою Се-С:іо арил або Сз-
Св гетероарил. 121. Композиція за варіантом реалізації 105, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 9 і
Формули 9А мають структури:
що ши ше ще вн. : : гу Н 7 : В Й і З ї і х дк й
Ку их ей МОЄ А Ме СМ я КМ ч ко га в і ї
Н У пи ще 5 й ще «є Н ши ще щу КЕ. ця т с по ях чу на вре. пи и Ще ск й х ще Кк вич - і ж о ве КМ: снення МО АМКИ МИ Зм і; х ще -х8 к що ЕІ гу їі х іх т Малу щи 7 г зн або їх солі, де 77 являє собою -С(-0)0-І-Ви; В' являє собою Н або С.-Са алкіл; К? являє собою Н, С:і-С4 алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-Стіо арил або Сз-Св гетероцикліл; Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 і -«С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Са алкіл, і КУ являє собою Сев-Сіо арил або Сз-Сє гетероарил. 122. Композиція за варіантом реалізації 107, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 10 і
Формули 10А мають структури:
С. У й й ; й Я
Б ї -1 х ну У т Е сї до ши чне ЩО ее де ше з Ак кт чі Е я сад тт во о м ше ще Е; КК я во де» ще - ще ве -е й же ЕІ є -3 ! ! В : но І 5 А вів ни ну Ме 0 --- Ме ОМеб ма? Кк жен:
КАШ й в. «о ІЗ ї М х в
Б ЕВ: кх і ши шинн у о. ши ни нн но мн нн ши ше;
Е : З й ск В ї. а Ай г шк ОКО
Ну тори Ме З он Ме о СНО оме" Б
ЯНОМ во в о а в
Ще або їх солі, де ЕЕ" являє собою Н або С.1-Са алкіл; КЕ? являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНе-ВЗ;
ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СН(ОВУ)-В5 ї -Ф(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Сх алкіл, і РЕ» являє собою Се-С:іо арил або Сз-
Св гетероарил. 123. Композиція за варіантом реалізації 120, 121 або 122, яка відрізняється тим, що К' являє собою Гідроген або метил, К2? являє собою Гідроген, і Т являє собою -СН(ОВ")-РЕ?, де К" являє собою Гідроген або метил, і КЕ? являє собою Св-Сіо арил. 124. Композиція за варіантом реалізації 123, яка відрізняється тим, що К' являє собою метил, К? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ. 125. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 99-124, яка відрізняється тим, що нижній індекс п дорівнює 8 або 12. 126. Композиція за варіантом реалізації 99, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 7 і
Формули 7А мають структури: ши оба их и ОВ ше я іх ча ГУ к. ше Ще Ку У еще Ме 7 ТЯ ай м ше ше чи У, т р і. че т
В : ї 4 я гу 3 хв Вч г (й ї
НЕжлт зфурл я МАО Межа ОО СНУ ас а моєю ММ ак га 7 ще ВУ хо й тт ма бЗюУ Ст Сни М бод - тд ти уж кт з й | і сь. СН в зи - з ди м, в нене: ни Я вот це в Ма й ЗЕ ее і САУН Ом Ба
НО, МН тро В пек с я а г х в У дк : Ж є і і шксж я Бен шк, ЖК шин ек 5. йо : м М уй ! 127. Композиція за варіантом реалізації 103, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 8 і
Формули 8А мають структури:
! г ши ш п нн М і ! ї 4 кве в і Я аж З А х М Ві
ВЕ ту Мей з ТЕ от, Ме КМЗ пе Жид
СО Є; ММ бе МН тк
Ван фу ит ут,
М ІЗ Є кн. її як В
Шк Шо др ть я оо СН ши ще п ж ши й
Не т ру я Ме об пий Ме сме Зм их б и ММ д з а
Н сх ; ї п х. т ко шт т
Й Не м ке я НУ дек і або їх солі. 128. Композиція за варіантом реалізації 119, яка містить не більше ніж приблизно 5 95 мас. сполуки Формули 8А. 129. Композиція за варіантом реалізації 119, яка містить від приблизно З 95 мас. до приблизно 4 95 мас. сполуки Формули 8А. 130. Композиція за варіантом реалізації 105, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 9 і
Формули 9А мають структури:
ВИД: кед ЖЕ они т З, ак ЧУ щі | т ! но : г І; ї І ГЕ п чу ж Ме К ше Ме СО ме 7 чий
ГЯ Я МЕ ес ши ди ери Седи Мб сер ди хо
СЕ: МК І йо й і
Не | й с і сьо УКВ і
Що от Вр ; З ши ше ш шщ де шин сну я ту у. я ща ИН ке ЕН ще я 5 дв, ще В З Еш сх чу ме тю о й я ЕХ моли зу й хх нн нн МО у, Ме СВО Хей пи о им. Й СИ в
У ! ! В сн м я еВ" чит в я щ ше Я т Є ди М. ве зву дитя Шк ї Ми Кк М й ! або їх солі. 131. Композиція за варіантом реалізації 107, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 10 і
Формули 10А мають структури с ви че х з ан о су урн
ЕХ Й ек. щ- я о. В х. Шк і я ших, ВК я і ; Я Кох
Ух, вв с З гу зм? зв Маси чо в КИ ше т ни мих ре зе і ї ї Е ках А і ія ТМ їх Х НІ ї ї одн з й МЕ ОКХ 0, Ме КВМеО ме З х В с Н -
Ка ки ма З оз і ї ух гч ї і : не дит а чи їх УК шт як тк, а нт ше. тат пу ше с вень МВ й й М й КМ У й ще Н
М х Бе - -- В дю ди їй г Що М - й м бух : у х пе а шк о г у сін ви чу ие
І
С. Я ж ! и ни хе рот с Не ї р чу смт чи я. ЩО й п ху ї р ве я Е СДН Ме 3 4 Ме мо я ек. іо А най менти шо Ме мн, ВЕ СМ ме вки
ОВО. ММ ме й Н
Я. Се щи - о. з З х і Н Й ї Й т т х ху в до ут аа нн о и я ою т зе - М я гу не її ще ях я : КЕ Її М ї г ши ще Щі па не а ит у Я -7 ня по р ве и г3 - гшк я т ух Ноя ни мя фут чн Мне фут ти або їх солі. 132. Сполука, яка має структуру:
б КН
В т
Н ме КЗ НЯ
Н В: ми МИХ й яйех га и о і: Ей ї ях я З ! Б
Е Е ше й де мая щи я реч ме Її Я й р З гу
АК ї ха ї і і й Н ї 1 ак сб я й
Омоо5 МН жа и м сек х и З 7 І В І шк ОО ММ в в зав ку у р х мі або і: й Ж г і НІ вно. МН оц НИ ЩІ К
ТЯ ЕД х в
М або її сіль, де Ю являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; І, 121 1 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; 77 являє собою першу придатну амінозахисну групу; К" являє собою необов'язково заміщений Сі-Св алкіл, необов'язково заміщений Сев-С1о арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен; КУ являє собою кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24. 133. Сполука за варіантом реалізації 132, яка відрізняється тим, що Ї" ї ІЗ незалежно являють собою С.1-Са алкіл, і І? незалежно являє собою необов'язково заміщений С1-Са алкіл. 134. Сполука за варіантом реалізації 133, яка має структуру, вибрану з групи, що складається з:
це - В о Ку ОН а : у і і Її і мети п док т дк, а, у й щи чу вчу
Ом осо. МН оно Ве щи - ї Й
ТЕ й по мн
ЧИНИ Я ж Щ ке УДНЕЯ: и НА:
КЕ: й
Зно, Ам Знос, МН і !
М І ї Б й ГІ М х і , ії солі, де 77 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, зокрема карбамат, що має структуру -С(-0)0О-НУЗ, де БУ являє собою Сі-С4 алкіл або необов'язково заміщений феніл; і К" являє собою С.і-Сг алкіл, зокрема метил або етил. 135. Композиція, що містить кон'югати антитіла і лікарського препарату, зображені
Формулою 11 і Формулою 114, які мають структури: у, 0 ДН х й ва і : я Й х ї Н я Ії й Н в щу х і Н і Є і х ії с ре винен у і об ют ут тя і і соб. МН А
Н др ї
А Крньня і :
КК ї хх ї3 гу щи г і ше і: ! і. ; і 1 й н Й і хо і х ні й (11)
В С х й в й С Я г х ї с щ З ри ще з у в Х і небу Е і ОО би АМА
А - В ск К і, ї Е
В у Ох МН КО чу ї ве ех ; ів і їх Ко М й Н
І Ї х Н, х ШК (11А), або їх фармацевтично прийнятні солі, де АБ являє собою антитіло; 5 являє собою атом
Сульфуру від антитіла; О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; !/", 12113 незалежно вибрані з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі1і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-С:о гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; БУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; нижній індекс п становить від 2 до 24; і нижній індекс р становить від приблизно 1 до приблизно 16, причому вказана композиція містить не більше 10 95 мас, зокрема не більше 595 мас. кон'югату антитіла і лікарського препарату Формули 11А. 136. Композиція, що містить кон'югати антитіла і лікарського препарату, зображені
Формулою 12 і Формулою 12А, які мають структури: й Ох ОМ х
М Її і: х ї НЕ) І: ВИН АЮ: Х
Ї Е Я й | Й х ї пе щу нку ши ох У і том Я : ! НО б. ММ , 1 те - х. щі т і
Щ Я І її СОН гу ее ЩЕ т х х кий і х ВУ м гВ Же З
У їх 7 Н
КО ю Ї ух Я; х й х х х в (12)
Ей спо х х ель КО Х
М ї ЕВ х ї ние ев я х й Гоа о й хі НЯ НІ я ІЙ х
Н метри ! шНосо ОМА
КОНЯ сх ; її Її Е і ее ша Ше НИ «ме Її ї ІЗ й К З ГЕН ОКО Її
Ден мо У : ОА я Я рот х їв і х в Ем: Н х Я у я к : Кк (12А), або їх фармацевтично прийнятні солі, де АБ являє собою антитіло; 5 являє собою атом
Сульфуру з антитіла; фрагмент АБ-5- приєднаний до с або В атому Карбону функціональної групи карбонової кислоти; О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; І, 12
ЇЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; БУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; нижній індекс п становить від 2 до 24; і верхній індекс р становить від приблизно 1 до приблизно 16, причому вказана композиція містить не більше 10 95 мас. кон'югату антитіла і лікарського препарату Формули 12А. 137. Композиція за варіантом реалізації 136, яка відрізняється тим, що кон'югати антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А мають структури:
Су М - й Щ | їх х
Я НО : реа хх М с с ше -к це Я 2 х 7 ще не ен у і ОН сь М ях й ї ж ру Б 15 7 у ще ї х ї х я я о. і у М с
Її си Ні С Ех з те я гу х
Ї м в чужу ех и ї
Н оно. ем Й
Ї і
Е йо. МВ їй і Ма. Й т ЩУ 2 х Б !
Н Ко: Н х Я х КЕ В або їх фармацевтично прийнятні солі. 138. Композиція або сполука за будь-яким з варіантів реалізації 132-137, який відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату має структуру Формули Оєв-ї, Оєг або Ор: м. - сх к в ХЕ и, ЕВ шия ТК МК А не шши шише її
М Щи й Кох Бу ВА т й В ди ни : Н й 3 М и і:
ЗІ | і Щі | ще
Семи еще ош в З й ек ее ККУ х хУж НН. М
СНО СОР: їй й (Оєг-1), - М її я я У я хе ше ше ЕІ че й Ах
ВА ЕЕ а Н , ік І ті
МС Кая (Ов-), або 7 й З З З І з й і К й і х , і АВ
Же Ме ж, сек УМ и МВ шк а ме ен Я вч тро в (Ог-1), де Аг являє собою необов'язково заміщений Св-С:1о арил або необов'язково заміщений Сз-Св гетероцикліл, і хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури кон'югату. 139. Композиція або сполука за варіантом реалізації 138, яка відрізняється тим, що Ю має структуру Формули Орв-1. 140. Композиція або сполука за варіантом реалізації 138, яка відрізняється тим, що Ю має структуру Формули Оеє-». 141. Композиція або сполука за варіантом реалізації 138, яка відрізняється тим, що Ю має структуру Формули Орє-. 142. Композиція або сполука за варіантом реалізації 139 або 140, яка відрізняється тим, що
Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил. 143. Композиція або сполука за варіантом реалізації 141, яка відрізняється тим, що -2- являє собою -О-, і В2О являє собою Сі1-Сх алкіл. 144. Композиція або сполука за варіантом реалізації 141, яка відрізняється тим, що 7 являє собою -МН-, і К2о являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-
Св гетероарил. 145. Композиція або сполука за будь-яким з варіантів реалізації 138-144, яка відрізняється тим, що АК"! являє собою метил.
146. Композиція або сполука за будь-яким з варіантів реалізації 132-137, яка відрізняється тим, що О має структуру Формули Орг/в-з: ще ши з НН КИ КК ке днк кош ие ши шик
СС пу (Ор/є-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»АСН(СНЗ)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СН2РІ)-2-піридил,. -СН(СНе2-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО»Ме)-СНаСНеЗСН », СснН(СН.СНоЗСНз)С(-О)МН-З-хінолін або -
СН(СНгРІ)С(-О)МН-п-СІ-Ри; і хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури кон'югату. 147. Композиція або сполука за будь-яким з варіантів реалізації 132-137, яка відрізняється тим, що О має структуру:
Тени І Ех ; са нежан Я Я -у ної т СЕ ноу фев рт М М и дят, бен Ме ОмМе бий де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури кон'югату. 148. Композиція за варіантом реалізації 136, яка відрізняється тим, що сполуки Формули 12 і
Формули 12А мають структури:
Н Оу Фронт ки я х й 51 нт в 2 ЕКО Штук Ше, дит ві о бів реа ВН Ше Еяе й У і ит чут я Ме ши Ме МБО ме? в ї ! ОНОбь, МН і : Бон ЯН ї ши ! в ,
є є
Й х їй х
КІ 5 у КЗ х
В в УК що я че д х
В ше С во м ди -я я . г. ; ! ги ше М Б н х ; і В 1 ; ї і Х ї : з і ие р Уа сх скік ГУ ше и а АН не зещИ У щ й х
Н ко З с НК З и кт | Ох х
З ! : ї і їй ї : й ї : Хна і А шин й Ме с ек МЕ Ома я. СВК у
Н С й 1, х ! С с. ОВ і
Н лдУ 1 : | і і ї ї ї як Н ї ат ї
І Н 1 : ШЕННЯ Н
Н М Же -ЇчЕї к-Я ! і Нм. шо й о ! х те : оо жа і 1 им ча о аа о ання и терту т :
ОН НА: М е г? ! х ох МН зай її х БИ і ї й В Не 7 і 1 ре н- З і шо м. я ча х щ щ і
АВ Ка і х й х і у і х. й ч Е х й х й р або їх фармацевтично прийнятні солі. 149. Сполука за варіантом реалізації 132, яка має структ вибрану з групи (о) 1 1 1 складається 3: тх ГК с и кН щи че А і а М її г: й ге КЕ: ; в : ї миши: и я нших
Ян ел їх М. М. Ії КЗ ї ск Кия Кя Ї : стру сиру ру З хи, ди Ки и М ДК ди М т - ши ни на и и па а ще ще
Н ії ІУ Н У КА Н те 3 в Я 5 ї В Дод Ма ши Ме С зущешни ся » ри у я цу Ще ЧЕ ХК оч а ЕЕ ЗМО:
НЕ и ду тв І жи І СЯ б ї б і
Ом ОМ ї
На ще « шт о м пе Оле з за Н Н М 5 ча ї | оф Ши м ї и кияни ки ит
Ж В КИК
ТМ ї М у, В че І ід;
Я г що х.
Жх уч
АЖІМ пи як я Ко «В ня, ит,
Зк й рот ек ве шк рен ' п Н У 1 Н ї чі і ІН Я М Е : Н Я М я ї ЕФ. І- ту М З ї Н ЕХ ї х че ї з : НІ і е В і : 3 їй | яд 4 ї Н НУ ! ОВ Н 2: Ка г т Ж щи и Ме б -и- МЕ Ме вх ЗАВ г ех Мн по ОМ
ЯН Оог. ММ зе жа я 7 ї
Н Її ! хх ЯН ве СО
ОВК, Ба їЗ й зи Я ие хм 1 і й АЖ х Н Мн от ше пн а З вени А 1 НИ м М В Му.
ШЕ Шу М х ай хх ; ВІ ве
Я : кх
Не
У
Зо дн і - До др ит й в що 23 о льну ее ТУ ек бут КУ ор, й Е і Я ме ої ко Ме бр о. БЕ В дає за ше Ме 0 -и- Ме Ома ме ще
ВАМ ї х й й І о в З 7 тай я з ян м щем У й М к я ку М бут ВН г но - Я - З : ; їі ЕН: НН НН 5 ве не МЕ ОК -у Ма Ме про Кк 2 че
Хилу у ЖК у т ж, нщ
М Ех 5 і її солі, де К/ являє собою метил; 7! має структуру: ох ГА т Н
Бе я де хвиляста лінія означає точку приєднання до решти структури сполуки; 23 являє собою -
С(-Ф0)0--Ви; В' являє собою Н або С.1-Са алкіл; К2 являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНо-В8; ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -
СН(ОВУ)-В5 ї -Ф(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, С1-Сх алкіл, і РЕ» являє собою Се-С:іо арил або Сз-
Св гетероарил. 150. Сполука або композиція за варіантом реалізації 148 або 149, яка відрізняється тим, що
А" являє собою Гідроген або метил; К? являє собою Гідроген, і Т являє собою -СН(ОВ")-В»; де
В" являє собою Гідроген або метил, і Е? являє собою Св-С:о арил. 151. Сполука або композиція за варіантом реалізації 150, яка відрізняється тим, що К' являє собою метил, К? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ. 152. Сполука або композиція за будь-яким з пп. 132-151, яка відрізняється тим, що нижній індекс п дорівнює 8 або 12. 153. Сполука за варіантом реалізації 132, яка має структуру, вибрану з групи, що складається з:
М ит Б і м» Ше Я Зк я м
Я Оу Ше м ши і ї : З ї Н х з | М ій і: опе чна а ко 3. я й кА ВХ ї й і у. я ше ни нн и В ра ртт : х В Я ма й Е ка тва Х, Е х пи а НН НИ ме КК ши ме См межи їй ту й зей Не мк Ома ЗМме- и
СОС М зо Я хи
Вик. еВ не ту я Но 51 ' | 5 ц х ї км ями. нич. ож, о ро г гу я їх ще и спкдкння Ме те ІІ чі ту се чеше чу ення їх І ОМ ме Ще :
Х ! ян т Щи гу щ-- - с й ІН вет її ; яАЗУ пре фу Бу Ше црт ше до
М. ще у ши - їх
НЕ
Ще ож г Зюттни вач ха : ЕЙ Н щі о Її г г ' г Он в сх о Х Н х: Е і У.
Ї и Н хе Не В : т і У БУ зи ни Ку
Н и : 7. ї Н з Я ВЗ ї Н В ся А х й ЕН 1 Ваг Ей і г | ї В сн НО МО и Ме ОВО Мудящія Бе
МР чу я ОМме за
ЗНоєв ВМ ск ї кі її я ї Гу че їх Н й їх ї ой в роя я п НЯ З Й ях ве ще о а и а В ан о и Кн я КВ дя г « дн пкх ке Шк че чу че п чо гу теоянтх Я
Я ій М М х М :
Би ЗУ г та Е і г у В я ; я у х че г й : М Б і г с г зе ти пи и м,
Бе «З сю Я
Му Я кеш й й й зу Ес ей - Зони у т з Й ан : ї В н я В їх Е: ї щі шк др меш щи і КАШ ЩЕ.
НЙ Но Е ТЕ Б ГІ ї ї М Ї х з у т
Н ї Я Н ЕХ В : Н КЕ ї ! В
З Н К І 5 хх | Й К кох Х ' у со. ре шими ШЕ ВО У шок, ОО СМИЛа і їз З по ВІ щу" ши у чо Я МОХ шу Ме САЛА ме и
Омось ОиМИ . Ї й : гі реф й са СІМЯ 7 : х Н ще їж З
НМ. сон щ 2 І! о
Гн І ї вх к де -» се ери фр рр оди ки зр ванн г ЕЙ М як ' у З 7 ся й 7 в
Ка У во ; Ма Ме с ши ин пи В ОН ши ши ноу на рон шт ри ТМ шк аея ее МЕ знн ре хи реж роя нан у М С о0- Ме ОМВО Би ; й що ї чі ї во ОМ т і цк Об. ОМ я. а се
У х : І ; х шк ший а а Щ бе сту ож х зд Ех М з
Ж ! ЕН М їх К Ке їх А ! зе аз : яр зтуї я ще пиву
ОХ | й К
ЗО АКМОМ, дл, Я - г танк 3 гі бюд 2 крити реж зн ши на що І ДІ ШИ от, ям Ж жд І, х У реа да неон ВЕНА шт ЯМ, шк тт, ши ни нн нн ши и ши ши
Ше що ше Ма є о- Ме ОМВО На: зи
НЕ ер я Ме є рен Ме СЕАаКО мае ния
КХ І Би ї я сх її ше М НВ
ОЕМ и Н Ей га х І Я й х Е А г. т ї ще т . В Н іш ге - -х :
У я пи І ще ка, кит о й пише шк, - шт
Си вч що 2 ши ши кн СЕ їв
Я і ї 4 «що ьо 0 ад лк і гу ше: у ши Ше шу ТМ СО Мах Зкди
ОВО. ММ сю МИ
БЖ; Бе че В
Бе ї та її солі. 154. Композиція за варіантом реалізації 137, яка відрізняється тим, що кон'югати антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А мають структури:
Ї : ї БОМ : ще ше ни у 7 М. С х ДИ Мо Дня не с я х ї КИ пн НИ ь и в я ее с во ся х ї М: В Ву і ІЗ Ї ох
В | | ЕД Ме ТА В б їв ДІ М 7 ще их ме нс Ме б дк, ще Ома ме За у
Е р ГЕ М а ОВ ! і
Й ше й НЯ со и З не :
У Я а х е : З. ООН . х
Кй пах ! Ат Жди щих Я 3 щи У
Н : пиши ж С во х й дит» їх Бе я я мае яУт може з -В Сеня о го ков яю ех що шах при М - Да ес я х ; ше нн и п о м о а а ИН) рр ї ме шу я Ме са шу Ме СМІВНО бо З х ! Омосх, АММ і ї ей в М Не ке НЕ шо Н ї і дк їх що чи. її ї х ще Фут Шо ом ас беж юх З ї і в шх і х г я або їх фармацевтично прийнятні солі. 155. Композиція за варіантом реалізації 154, яка відрізняється тим, що позначений атом
Карбону С) переважно знаходиться у 5-конфігурації. 156. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 135-148 і 150-155, яка відрізняється тим, що антитіло може селективно зв'язуватися з пухлиноасоційованим антигеном. 157. Композиція за варіантом реалізації 156, яка відрізняється тим, що пухлиноасоційований антиген складається з позаклітинного домену білка або глікопротеїну клітинної поверхні, з яким може зв'язуватися вказане антитіло. 158. Композиція за варіантом реалізації 157, яка відрізняється тим, що білок або глікопротеїн клітинної поверхні є білком або глікопротеїном поверхні патологічної клітини. 159. Композиція за варіантом реалізації 158, яка відрізняється тим, що білок або глікопротеїн поверхні патологічної клітини здатний до інтерналізації при зв'язуванні зі сполукою кон'югату антитіла і лікарського препарату у вказаній композиції. 160. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 135-148 і 150-159, яка відрізняється тим, що нижній індекс р дорівнює приблизно 8. 161. Спосіб лікування раку або приведення у контакт ракових клітин, що включає стадію введення суб'єкту, що страждає на рак, або приведення у контакт ракових клітин з композицією кон'югату антитіла і лікарського препарату за будь-яким з варіантів реалізації 135-148 і 154-160.
162. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 135-148 і 154-160 для лікування раку у суб'єкта. 163. Застосування композиції за будь-яким з варіантів реалізації 135-148 і 154-160 для отримання лікарського засобу для лікування раку у суб'єкта. 164. Спосіб, композиція або застосування за варіантом реалізації 161, 162 або 163, яке відрізняється тим, що суб'єктом є ссавець. 165. Спосіб, композиція або застосування за варіантом реалізації 164, яке відрізняється тим, що ссавець являє собою людину або іншого примата. 166. Спосіб, композиція або застосування за будь-яким з варіантів реалізації 161-165, яке відрізняється тим, що рак або ракові клітини являють собою рак або ракові клітини лейкозу або лімфоми. 167. Спосіб, композиція або застосування за варіантами реалізації 161-165, яке відрізняється тим, що рак або ракові клітини являють собою рак або ракові клітини злоякісного утворення В-клітин. 1А. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули Ір: ще вбитий
СМ
Ка Аа і у хВх. м м ю (в), або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з! і | 2 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; К/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Свє-Сто арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; КУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом
Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: зу Еш до о
І о ях ч ї чу с «й и НИ УНН дебу сн є з» о
Ж |! о ї х о
Н 5: і око (су де кожний К9 незалежно являє собою необов'язково заміщений С.1-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:іо гетероарилен, так що КеС(-0О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; та інші змінні групи є такими, як описано раніше; і при цьому вказане приведення у контакт реактиву
Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням сполуки Формули ІС. 2А. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
с АК я й нос АН
НО со ММ ї їз ї х щу
Б пталнм су
ЕУ М і
У їв (ІЄ), або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з! 112 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С:і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; В/ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, необов'язково заміщений Свє-Сто арилен або необов'язково заміщений С5-С1о гетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; КУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадію (с) за п. 1, додатково включає наступну стадію: (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, причому приведення у контакт з першим вказаним агентом для зняття захисту викликає видалення захисних груп 7! для аміногрупи і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІЕ.
ЗА. Спосіб за варіантом реалізації ТА, який відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІОЮО мають структури Формули ІС і Формули
ПО: у, г - ГК А. м х
Пи за Ес Б зе зр шк ке Г зе ву Зв дає ще сову ч ца ка з ех не с 4 ей доп щи -- й в те
СВ рей 1 ще теру ЯМ М
ЩЕ бом
М ее ж кої Ах
НВ На х й Не М х ЕЙ . х г (ПС) и (ПО) 4А. Спосіб за варіантом реалізації 2А, який відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІЕ або їх солі мають структури Формули ПС і
Формули ПЕ:
Го: т Ж. в з с ОН а ще они Б Си : я й хол І о ЩІ 7 (с) хв (ПЕ)
БА. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ:
Мн я бе ох щ я вОос. ОМН у с. МН
Що - і сш, х у
Ов (Є) або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі! ! і І З незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; ЕС являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, який включає стадії за п. 2, додатково включає перед стадіями (с) і (а) наступні стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІА має структуру: о щ | о
ДА тю га ее з ван я ся ї у ме ТЗ и ша ще ге б ву Ж а
НА по а Осо ММ 7 иа
Ще ре
М МН ма Ку «МНЕ
М ре й (А), або її сіль, де кожний з Р і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний з 7 і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, причому вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер
Формули ІВ:
СКК я ;
ВОК 0 лу пк, - а ще" щ- пе яих -. де
З й ;, їх ІДИ сь. - МВ че п нн Я Би т (ІВ) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше; (б) приведення у контакт сполуки
Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім:
жу ї - х В х їв . (М, де КЗ являє собою активовану естерну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, або (б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, у якій КЗ являє собою -СООН, та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, у присутності першого активуючого агента, причому вказане приведення у контакт на стадії (Б) або (Б) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС: ї щ ще
ЕХ пд гі фе зкр ев о дж К- он обо о й мя (С), або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше. бА. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінсер Формули | або її проміжної сполуки:
СИ З оно. МН ай шк рн ей и МН о : - м ше ще вно чу! з М у ; ря м ву я ЩЕ З Х ке р х й М ! ія ме а М або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з 1, 12 і
ЇЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; ВО являє собою кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, спосіб, що включає стадії (а)-(4) за п. 6, з наступною стадією: (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ у придатному розчиннику зі сполукою
Формули у: і і в х дм ще й ча ч-- . (М), " " . або її солі, де 12 є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента; і причому вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І, або проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, або її солі.
ТА. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації ТА-7А, який відрізняється тим, що кожний з | і
ІЗ незалежно являє собою С.1-Са алкілен, і 7 незалежно являє собою необов'язково заміщений
С1-Сх алкілен.
8А. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІІ:
Со о пе Ї Ото тк ук» моя ке я щі ох
З І У ї
М сб МН
З т зх ян
А їх ОБ бсни ШЕ НН а в М й в В -т ея ве ск чех Кей ку шї (1) або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24, що включає стадії (а)-(є) за п. 7, де сполука Формули м має структуру:
НН й (м), і де проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС,
Формули ІЮ і Формули ІЕ, необов'язково у сольовій формі, мають структури Формули ПА,
Формули ІІВ, Формули ПС, Формули ІІ, Формули ПЕ, Формули ІІЕ:
Її т и М бу е
З. ось з шк: г. ці М, ай За я чу Як а Ше й Те ке г щи чу ЧЯх п і : НН: ЕНН А ре: ди рр шк хе ке М й БО бу МН дено я СН хо Я х ТЕ т Кано: ! їй кутові ре ВО що Й і з
Же щ уд я Я М Ко я їі в и МН й й (ПА) і (ПВ)
Ки у - вот З М Іа : АХ. сб ох от Н : и і
Тетерук НИ ще Ше
А щ (у. З: К. - і. ва мч ана «о с.ОММ
М зн я 7 по ние) (ПВ)
и г НЕТ г ре Її ох з о г г чу св ноут рих аноОбу МН Її ! ММ. и що х їй Не (ПЕ) (ПР), де кожний з Кб і Б/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний з 2", 72 і 73 незалежно являє собою першу, другу і третю придатну амінозахисну групу, відповідно, зокрема, 23 являє собою кислотонестійку амінозахисну групу, конкретніше -2(-0)0-1-Ви, вказаний спосіб додатково включає стадії: (І) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ з третім агентом для зняття захисту, причому вказане приведення у контакт з третім агентом для зняття захисту забезпечує видалення амінозахисної групи 723 з утворенням сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ЇЇ або її солі.
ОА. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації 1-8, який відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (0) має структуру: 5 ши «М М д інн, зу М,
В Че Не Ко "м де. шк я М зи "дів
В база в. й ви а ши (0), де хвиляста лінія означає ковалентне зв'язування О з рештою сполуки лікарський препарат- лінкер або проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер; К" вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу, зокрема метилу; КК"? вибраний з групи, що складається з Н, С:і-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, Сі-Св алкіларилу, Сі-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і С1-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу); В'ї вибраний з групи, що складається з Н, С:-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, Сі-Св алкіларилу, Сі-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і С1-Св алкіл-(Сз-Св гетероциклу); КЕ"? вибраний з групи, що складається з Н і метилу, або К"З і В" разом утворюють карбоциклічне кільце і мають формулу -(СВеВР)»-, де Ва і В? незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу і Сз-Св карбоциклу, і п вибраний з групи, що складається з 2, 3, 4, 5 і 6; КК» вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу; К'Єє вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу, арилу, Сі-Св алкіларилу, С1-Св алкіл-(Сз-Св карбоциклу), Сз-Св гетероциклу і Сі-Св алкіл-(Сз--Св гетероциклу); кожний К'" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, С1і-Св алкілу, Сз-Св карбоциклу і О-(С1-Св алкілу); КЗ вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу; К"? вибраний з групи, що складається з -С(В'7)2-С(К/7)2-арилу, -С(В"72-С(В7)2-(Сз-Св гетероциклу), -С(В7)2-С(0)-2 82 і -
С(8'72-С(87)2-(Сз-Св карбоциклу); 229 вибраний з групи, що складається з Н, С.:-Св алкілу, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилу, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилу і Сз-Св гетероциклілу; 7 являє собою -О- або -МН-, або 7- являє собою -О-, і ЕК? являє собою Сі1-Са4 алкіл, або 7 являє собою -МН-, і Бо являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-Свє гетероарил, зокрема, ланка ауристатинового лікарського препарату (0) має структуру Формули Орв-ї, Оє-»,
Ог-ї або Ор/в-з: й ше ; ; З Ше в яю М Ко й ст їх ЕІ ше М ще вх Му ни щ й Ме ве о я і ЦІ 5 1 -
СКМА Каті я я (Оє-),
и ук Я Ме реч : за ї й ОЗ
З | Я ! у Ї Ї щн ех ше С и НЯ ше у нь Аф
М т їй пе М Ме они жд Ух ва ДЕ
ОХ Е і Й Щ
ГУ Бе ро М суду Ех КО Я пт сна СС. (Оє-2), т те щУ ши й: АК о жерти й ве са МН 7х Кк В : : : і І ! Її Т. зво і ; х І г ГА
ТУ нь ен в м: Я ТУ шо ! (Ок-), я ях ч КУ У ж ше ее ! ни: ши ше Й її мн х дк 3 НО ї Я КІ -к то, в А А по о М. «У
С ши ше Ей Ї у в свв і Е ; оба і о й чена ОС
Осн» «Не гіЗ (Ов'є з), або де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗз)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СН2РІ)-2-піридил,. -СН(СНе2-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРИ)С(-О)МН-п-СІі-РИ; Аг являє собою необов'язково заміщений Св-Сіо арил або необов'язково заміщений Сз-Св гетероцикліл, зокрема необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил; конкретніше, О має структуру: ши а и а Я а Ен
БОКЮ еко Має ОМВО Я о 10А. Спосіб за варіантом реалізації 5А, який відрізняється тим, що проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ має структуру Формули 8: щ- Її ши шин НЯ ШІ ши Ше . я сек. ше т ! Га: ну, ! СН СНО ва В о т сво с МН з й
Кл ШЕ є ше: Не (5 ВШ : я лк (8) або її солі, де нижній індекс п становить від 2 до 24; В' являє собою Н або С.і1-Са алкіл; В2 являє собою Н, Сі-Са алкіл або -СНо-ВЗ; ВЗ являє собою Св-С:о арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 ії -С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н або Сі-С4 алкіл; і КЕ? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Сє гетероарил, де проміжні сполуки лікарський препарат-лінксер Формули ІС і Формули ІЮ, необов'язково у сольовій формі, мають структури
Формули 6 і Формули 7:
МК «КК ях ле її а КУ і: ит Ке З а : з ше я в я у Й
КУ, шишаше їн. і ше ше пиши п но, ВО У во) п Ж ВАЄ ще: де ут Ме С он МО МО бра ВТ що ен
Се, М М у і о ї у н ШУ у : за (6),
С шКх ке чик х ї й абс во тр й З її н
НО 5 й Бя жк "МУ зику т ше Тед зе
СЯ
: Ії З ї х я я хі се іх Бен т мч руї - наш щи . де кожний з Кб і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, зокрема, Е!' являє собою Н або метил, Б? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОВ")-НЕ», де В" являє собою Н або метил, і КЕ? являє собою Св-Сіо арил, конкретніше,
В' являє собою метил, В: являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)РИ. 11 А. Спосіб за варіантом реалізації 8А, який відрізняється тим, що сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІІ має структуру Формули 10:
Сов З ки тр же Кн н і І: й іч У
Во 0 ск, ря НЯ ї. в их - тн Ди й і і под ше шк: і кад У наб КОЮ ше ме ВЕ зн ом
УМ ро З в у Та
Ху Кк и й (10) або її сіль, де нижній індекс п становить від 2 до 24; В' являє собою Н або Сі-Сха алкіл; Б2 являє собою Н, С:1-Са алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-С:іо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 і -С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н або С1-С4 алкіл; і КЕ? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Сє гетероарил; і де проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС,
Формули ІОЮ, Формули ІЕ і Формули ІЄ мають структуру Формули 4, Формули 5, Формули 6,
Формули 7, Формули 8 і Формули 9, відповідно:
її Яке ру до шили Бо че Я ї щу о о Ка: Е ух ї Н й ща й
І ше оон и ше й Же іш ;
У щи ї Кк і їУ Ж Якою ов х.2.4 гж й ти тт, Шк гу Х Н М Мк си со, в з ї І с ша МЕ гж Н й Я і Фе й Зо, и
Ко: ш Н ня ка Її ще Ї йсз ие ше ет Ме ОМЕО ше ше
Я стже и, ЯН М г. Сх их а го ка ЕІ У да :
Су т. чи тії :
ШЖкодт, - я
В т ке
С кн не М що (4)
Я хм і ч є з що ще т ще .
ОД ах г ьї ше ще дя ще ї Н її шрот я їх соя се Фа лих ї ї ном - ч шт ій - й ей я кі м ВІ ' ї з
Й и: но не иа і :
Бо ж Н Н А че оди и мк. ї и я че й: : Е ї Що и но я : но
Ф р Ме й ; : Х ї зу ся
Ї ї я ї шо А Ма Її х ї За вет ТУ я : ди ТВ У ГИ зй в р Ме х ях Кк ее ї 1 Е ша ще й
МО т ес
М мн,
Є ну «ЗВО ! ше я )
ОН Її ч Май жк ко й чн а ще ї бод ик
З Ї ТЗ я ІЗ у т "У Її т ке д ! їй ї Бо пу од В ї ! А ? г я : КЕ : о ж па й м | В нове -е к | ФІ НІ Ї З вид р І її До дк щ З В Н НІ зу и їх щи ї -к сй ОК ме А ща Е З пит - : х : т ох кс г ЗАйЗ й хх вата 5 З , ять М ОМес і ще ів З
У и Ху, ж 1 уч ЧО хо
Те і ши СМма" хм
ТМ ще і
Си я і що ме хі я я . ща Ві х т пу ик дин Ше Ї ї ;. о юн н МО г; Я ій Н
С. М Нв
НУ
; ВЕ . зда ре ї ІЗ г: її З й ),
Н ЕК. жду Дт ХК, Й щ о 7 з ре ї ни й с пек КХ : й ! є те
Н : ї Н та ке - д ї у га ї
Ух і В | й КЗ пек у х Е кі
МЕ и В де і п ІЗ пе вн хі ! М
НО ї Ви ше как 5 і ре ї я бен, ІЙ тк ї - й ЩО дм м КЯ ї с зд
Зм об. жу ет, Ма Ома оон
Щі ВЕ чЩиК що я т3 Ве бі три на. бмеє ще Во і -к Я с. АЯМ
Кай Н т ж. х ДМ. г ї х
М прю и зу хе А 5 й гу М феї оОАМІ її у : х і т їЬ у й
КК ще; На: га ве чя не на я що І і ши ше їв.
З Б, 7 це гу те май ж Фе ва гх й те и Б я К с хе риття ша ок й я м че і | ї й ме Її» мае Я но З ду ве сою МН ази
У ОУН х і З
Н В
(8),
Ще ще ох ГУ ІУ їх ї У і ж КЗ "М ши ши ж и ши и ти Ек це бот рр ОК у Са СМесОзу де обу. МН
Ще (9), і сполука Формули м має структуру: й г см Отовн або її сіль, де кожний з КК? ї К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С.1-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і - ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і 7", 72 і 73 незалежно являють собою першу, другу та третю придатну амінозахисну групу, відповідно, зокрема, В' являє собою Н або метил, Б? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОВ")-В?, де КК" являє собою Н або метил, і К? являє собою Се-С:іо арил, конкретніше, В' являє собою метил, ВК? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)РИ. 12А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації ТА-114А, який відрізняється тим, що 2" являє собою ЕМОС, або спосіб за будь-яким з варіантів реалізації бА-114А, який відрізняється тим, що 7 являє собою ЕМОС, і/або 77 являє собою необов'язково заміщений тритил, зокрема 4- метокситритил (ММТ). 13А. Спосіб за варіантом реалізації 11А, який відрізняється тим, що сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру:
це тет яру : она ШИ М З З нко00бор З
Хор ММ Ге Н Кі
КК з В проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 і сполука Формули м або їх солі мають структури:
ОВ оо ОН хе
Не бу ще и: Бо ЩО
Б Н НІ Ух ї-
Жодейн У НЯ ще ху хе
М.
З І
ТО хьн хх
Жрдяю я або проміжна сполука лікарський препарат-лінснер Формули 9 і сполука Формули м, необов'язково у сольовій формі, мають структури: сон жена вот ту он с по щі ще що нед ща й
Х Ко, й "а я ей Ме жк ою З ссаве що Я їх Чи ж со йо Еш ти з г ВЕ ох Кй - Ж ЕІ г й ! : й | ше: с Ро Кая Аква - й кош Е со СЯ САС вени ще а чеу че Е Я
Знос -ВВ ві: ше ге т К ях ща Ін Н як, і "5 і сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
те МК якос АК АЮ МО А я рн Пе че
Ме а нт зр ша шк ше з нки ше наб т ру и Об. 0 ОН ОоМею Ха
Он Оу МН
На 00 З
З не З В но. м Ше й й і при цьому інші проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 4, Формули 5,
Формули 6, Формули 7 і Формули 8 є такими, як описано у п. 22, ї зокрема, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 має структуру: ос о вро ит» їн ше 7 Ен | СК не
НС. м -- ех ши аю рим «М, я а и Буре есе к М. о нень п нн и и С С В М З В її і В: ! В Ще Бо АК бай гм -ш ши МО. МН в як Я у Ще хи М га я тя : то м К оре Я ит вок КН або сь Що прот ; г ши но Ен шо т в: ї ху її М її г її ї її ї її о А 7 і ой ок А ОО дей фа Ко тов у м ЦІ от, МИХ хи дих
НЕК ОС ЧУ Ту
КЕ 2 де
Мих, ск - Н ї їм» ВМ
МВ. ко хх ІК 3 сне я» ПН: п п о а С
ОТО щ їй і х В І що ше А нн Ще ву І с т -- їк гу зву ше М вен о. й че Ми що і сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має наступну структуру:
КО . по ше о «ПИ ще не НЕД, ДДННЯ церк чо рр шен Не ме Як
Ми й тех. '
ОН ос МН де 2, иМУ
БУК п га: ан ї В ще їз хх М Н
КК КО м чи чу би у им КЕ ух Н Ще
М ву ня дк муру або кумі у хе ке реч Етно, ех в; КЕ. рез шк ню тра Бас що Бе В. дих дей вен Ме т М. рев нини п п р о о Я ем ши не у -- КО ОМВО Ом М
ДН й З х А ВВ я ем" дн с зд Кит зе Зх ше
ОМ М ще сх ;
Я Н Ко розв ан а Ї т с Шо т Б
М о А ших ди Кия пре Кі - 14А. Спосіб за варіантом реалізації 13А, який відрізняється тим, що 2 являє собою -С(-0)0-
І-Ви, і/або кожний з КК і КЕ" незалежно являє собою Сі1-Са алкіл, зокрема, Ке і К" являють собою метил або етил, конкретніше обидва являють собою метил. 15А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації бА-14А, який відрізняється тим, що сполука
Формули ім має структуру:
КЕ деки М вай її як 5, | ОО, х бу са г У ЗК ах я КЕ бу с я У Н й ех х й і ня х ї їй о 0077 або й : 16А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації ТА-14А, який відрізняється тим, що нижній індекс п становить від 8 до 16, зокрема, нижній індекс п дорівнює 12. 17А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації бА-16А, який відрізняється тим, що другий або третій агент для зняття захисту 22 або 23 являє собою водовмісний розчин кислоти, що має рКа від 0 до 3, зокрема водовмісний розчин кислоти, яка являє собою трифлуороцтову кислоту або трихлороцтову кислоту. 18А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації ТА-17А, який відрізняється тим, що реактив
Грин'яра у придатному спиртовмісному розчиннику має формулу КеМохХ, і галогенід алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику має формулу К"ОМОХ, де КУ являє собою Сі-С.4 алкіл або феніл; і Х являє собою І, Вг або СІ, зокрема, реактив Грин'яра являє собою Мемад! або Мемаосі, галогенід алкоксимагнію являє собою МеомМа! або Меомосуі, і спиртовмісний розчинник містить Сі-С4 спирт, конкретніше, спиртовмісний розчинник являє собою суміш 1:1 (об./06.) метанолу і ТГФ. 19А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації ТА-18А, який відрізняється тим, що перший агент для зняття захисту 7" являє собою водовмісний розчин І іон. 20А. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації бА-194А, який відрізняється тим, що перший активуючий агент для вказаного приведення у контакт сполуки Формули ім являє собою розчин:
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОС-НСЇ), 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕЕБО), (1-ціано-2-етокси-2- оксоетиліденаміноокси)диметиламіно-морфоліно-карбенію гексафлуорофосфату (СОМИ), М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду/М-гідроксисукциніміду, О-(7-
азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТІИ), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М, М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М, М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату,
М, М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1"-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3-диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1- іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду, зокрема розчин ЕОС-НСІ, ЕЕБО або СОМИ, конкретніше розчин
Соми. 21А. Спосіб за варіантом реалізації 11А, який відрізняється тим, що проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 4 або її сіль отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт сполуки Формули 3, що має структуру:
БО я шле ша чо пою ою
З дит дес. Я б. МИ хе Же г що
Жим ї діри це щи М хх
Й (3), або її солі у придатному розчиннику з ауристатиновою сполукою Формули ії, що має структуру: ши ше 71 нн, це щ- ще Мод це в дикція М й
Ме с с-м ОМ ра КК (ії), у присутності карбаматного зв'язуючого агента, зокрема, карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин фосгену, трихлорометилхлороформіату (дифосгену) і біс(трихлорометил)карбонату (трифосгену), 1,1"-карбонілдіїмідазолу (СОЇ) або 1,1"-карбоніл-ди- (1,2,4-триазолу) (СОТ), конкретніше, розчин 1,1'-карбоніл-ди-(1,2,4-триазолу) (СОТ), причому вказане приведення у контакт сполуки Формули З забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 4 або її солі. 22А. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що сполуку Формули З отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт прекурсора паралельної з'єднувальної ланки (Її ев)
Формули 1 або її солі і сполуки Формули 2 у придатному розчиннику у присутності активуючого агента за п. 32, де сполука І г" Формули 1 має структуру:
СОС
В М (1) або її сіль, де кожний з 7" і 77 незалежно являє собою першу та другу придатну амінозахисну групу, відповідно; і сполука Формули 2 має структуру:
за ше
КА. і я в Ко г Кй х п ше: СЯ Я зн
Б й хуя" у Шо вк. 0-0 МН
Що Ка: Кай к (2), причому вказане приведення у контакт забезпечує отримання сполуки Формули З або її солі. 23А. Сполука Формули 3, яка має структуру: г мае їх хе і ві Му, 7 ох о Шк ру М т з лин бе
Ж о Жевфй ге ше
Тк їй со и М м ХК МНЕ їх Ко
М (3) або її сіль, де! і ІЗ незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного
Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного Са4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-
Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного Св5-С1о гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло, зокрема, ГГ! ї 3 незалежно являють собою С1-Са алкілен; кожний з М і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений бі-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен, так що КС(-О0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти, зокрема, кожний КУ являє собою С1-Са4 алкіл або необов'язково заміщений феніл, і/або В" являє собою метил або етил, конкретніше, кожний КУ ї БЕ" являє собою метил, або Формула З має структуру:
Коди си се рр а. св сш ве. ОА УМ їх ще ен |! Й
Во оси
КУ м У туя б чик М З
Н М де 27 і 72 незалежно являють собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно, зокрема, 2" і/або 77 являє собою флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС) і/або 4-метокситритил (ММТ/"), конкретніше, сполука Формули З має структуру:
0. СВ,
Кон ту ве орря пиши не моб де. МН я
Мк м
ООН й в 2 М Б ре х ще й ще не ше Ще ди ще тою В Я є лу я
БЕ М ши шк 24А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 4: з оо о ун, меч ос а
Я ту г ко г М
М цк І чн їх її Ме
З шк х ще Хр : ЧК З
Ге ше В (щ с ще око м з ії їй ч-- . й (5), " . або її сіль, де ОО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; Ї/ ї 15 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з Кб ії В/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-С:о гетероарилен, так що КУС(-0О)-утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і 2! і 72 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно, зокрема, 227 являє собою ММТ", і/або сполука Формули 4 або її сіль має структуру:
Ме Й н гзУ 7 ЕВ й и в М НЄ
НЕ пит сь. ВН
В В , конкретніше, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 4, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
кеш Ши ши ши шк Ж Кін.
Ко я «в пт зу не М - не зар чи ще, шк х
ЕВ з и о й Ме я Ме Ямдей чме КЕ з бе - МН які - я хе М в ий т тт М ж З
М М де ВЕ" являє собою Н або С.:-Са алкіл; К2 являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 ії -б(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, Сі-С4 алкіл, і К? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил. 25А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 5: - со ШО як її хх я а: це ее | НЕ урех НІ М к реа и а кн ши м НИ 3 ою, рас кй ще жено й шк Кі
Ме Ки
С АН ух
Не ч-- . (5), " . або її сіль, де ОО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; Ї/ ї 15 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з КЗ і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-С:о гетероарилен, так що КУС(-0О)-утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і 7" являє собою першу придатну амінозахисну групу, зокрема, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 5, необов'язково у сольовій формі, має структуру: ще її щ шк я ке
З поши ки й ї З й ; конкретніше, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 5, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
КУ у но ще в | Її ' Я | й ! п.
КУ де и щ- хе щи ке чу -е М ях м що ше - ШЕ к и ха рути рр яй Ме ОК о Ме Се Змео БО ех й С, ОМ З 7 Я жк ї
Воя де Е! являє собою Н або С:-Са алкіл; К2 являє собою Н, Сі1-Са алкіл або -СН2-ВЗ; ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В5 і -б(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, Сі-С4 алкіл, і К? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил. 26. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер, яка має структуру Формули 6:
Ко Її щі й х ІЗ я путь со ен а о Є о пиття ночі В Ся «В ще ех шах ЕЕ
ЗШ;
Ь. сь. МН ї Тр х ках Ка Не б ЩЗ - ях К оно й Зибтру ї
Н У х ч-- . | Щі (6), " . або її сіль, де ОО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; Ї/ ї 15 незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; кожний з БУ і К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-Св оалкіл, необов'язково заміщений Свє-Стюо арилен або необов'язково заміщений С5-С:о гетероарилен, так що КеС(-0)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; 7! являє собою першу придатну амінозахисну групу; ВУ являє собою кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 1 до 24, зокрема, нижній індекс п дорівнює 8 або 12, і/або проміжна сполука лікарський препарат- лінкер Формули 6, необов'язково у сольовій формі, має структуру: с з до о
З ЩО те З й яву і: че
СИ лк гу З сі і
М ХУ їв конкретніше, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 6, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
ок с ІВ. во ку ся шо й .
К і Н ї й ще а А Ме Яви : Не ВІВ
У дтиттякуттяя ЕОР о МО СНУ мес пе и кві ща й З тя З зу НТ
Шк їжу - Шхши ди ЗК ве як Не нщ г чле Її
М т яму я сх че У 5 щ ші - де ВЕ" являє собою Н або С.:-Са алкіл; К2 являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-С:іо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В» і -Б(-0)-087, де МК" являє собою Н, С1-С4 алкіл, і БК? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил. 27А. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації 23А-26А, яка відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (С) має будь-яку зі структур за п. 9, зокрема, Формули Ор/в-з: ши ши 1 в їв ще ие ша он ин В ав
СС СОС
М (Огє-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗз)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СНОРП)-2-піридил,. -«СН(СНег-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО»2Ме)-СНСНоЗСН 5, СснН(СН.СНоЗСНз)С(-О)МН-З-хінолін або -
СН(СНгРІ)С(-О)МН-п-СІ-РН, конкретніше, ет Кк М А Ї ке ж М те ту К шк ви оМмей бмес | хо | . 28А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за будь-яким з варіантів реалізації 24А- 27А, яка відрізняється тим, що кожний з Ке ії КЕ" незалежно являє собою С1-Са алкіл, зокрема, кожний з Р ії 27 являє собою метил, або кожний з Р і 2" являє собою етил. 29А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 24А, 25А або 26А, яка відрізняється тим, що К' являє собою Гідроген або метил; К2 являє собою Гідроген; і Т являє собою -СН(ОВУ)-В»; де ЕК" являє собою Гідроген або метил, і КЕ? являє собою Св-Сіо арил, зокрема, ВЕ! являє собою метил, К2? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, і/або 7" являє собою ЕМОС.
ЗОА. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 24А, яка відрізняється тим, що проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 4 має структуру:
Я ШК тех й я - що
Що ЧА ге ши І З Зк сн вт й й зм т ши ше ди ру отех оса в зве чу з У й б Кй й ящЖХ Ї - 1 ї У же Си т ше Ко В й
Є х КЕ : З не М м ще.
З1А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 25А, яка відрізняється тим, що проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 5, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
С я що ши чия що і шк ши и ши не Я РТ но
Б шо ее я ще у ій а ях ци В п й ЗК же ве р йе Бе Ще ти свя я М іх о ро ве з шин п о п п в а М НН
Н ї х ВН КС УННК 4 Як ЛЕ с НЕ Б в дети рута ОЗ НВ» дае Ме Ба суще ей За ех з ей хооні н в й в ве й
З2А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер за варіантом реалізації 26А, яка відрізняється тим, що сполука Формули 6 має структуру: і ше бно шо з їв он
АО я я ши тин, он «Му ме дк Кене УВК, с У А міт, мин Ме сом Ме ОМмеО Змей ій де Оаши чн да о х й ще
Я х НІ це хи т що А
ЗЗА. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 7, необов'язково у сольовій формі, яка має структуру:
про ср Маг З й по Ї йо "у в
Небтеи уєтях вно. МН с ММ о.
Жим «ВН у 7 ШИ я В х ів
М й п ше де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з І" і ІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; К' являє собою необов'язково заміщений С:і-Св алкіл, необов'язково заміщений Св-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-С:1о гетероарилен, так що -ОН утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти, зокрема, К'/ являє собою метил; 7! являє собою першу придатну амінозахисну групу; ВУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 7А, яка має структуру: ше а
Ше ШК, нин Ж. й те Її бар чу ще це Як ру а КИ ом о ВН ве і ї и і б ВН з щ
Ж ВНТ
Я
Щі (7А) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше, зокрема, 7" являє собою ЕМОС, іабо проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 7 і Формули 7А, необов'язково у сольовій формі, мають структури: мя ї У ру Ц
М ЖК Ф ї Ні Ше . І З
Не тя наб чу тя
Мом ММ ОмОосю М со ОМ | п... А іо ГУ У п і М Я і: В
З4А. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 8, яка має структуру:
Се й не х сиру яд
Омос. ОМ не щ-
С М о й ке: ВИШНЕИ х ІВ ч-- . (8) " о . або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний зі! і 13 незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-Сто алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; БУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ;, і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, не більше ніж від приблизно З 95 мас. до 4 95 мас, проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8А, яка має структуру:
Моя а: Нв н 7 ЕІ ке: не НЕ ще Ні з ен
ЯМ ОО, ОМ
Е бе МН сл й й Чу У Во : і т Й
Нам ой (8А) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше, зокрема, проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8 і Формули 8А, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
По. СН В С. ШК х
КР, На а г би чу «в о г Є Ми чу "З
НК сей е же р що коки вч, -ь г я -к я ду МИ Ое КО
КО ОВ «МН х з я її Я б о си МН о
М х и : 7 З х ша
Е й
ЗБА. Композиція, що містить проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер або сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 9, яка має структуру:
Сб УК ї ЩО не ше не и ге у жу Ї но 1 оо ОМ у ще п; ії. т 5
АОС. ОН Кей й
Я ко й КУ все у; зи, ще М г -- дя МН і їй її
ЕВ ро Ке. з й (8) або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; кожний з 1, 12 і
ЇЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; ЕС являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас., зокрема не більше 595 мас, проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер або сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9А, яка має структуру:
С М що Іа ні о 3 шен ке г о В набита и ша ши а: ВВ ШІ
Ку Кк (ЗА) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше, зокрема, проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9 і
Формули 9А або сполуки лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
НО но х я шо ку те ща н В в т є Еш м ш У п ве с м й ї
КІ ка УЗ ї «
Е ї, і то Ву й ня. Мен ях НМ. м в. с і ОВ Н й В хх і В
КВ: і ГЕ де 273 являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, зокрема карбамат формули -С(-0)0О-Н8, де КУ являє собою С1-Са4 алкіл або необов'язково заміщений феніл.
ЗбА. Композиція, що містить сполуку лікарський препарат-лінкер, Формули 10, яка має структуру:
ЗАЩИКВ
З. ї а: з 5 цей Ма; - я Ж і: Ше
У В БУ т я 7 ., щу ов Ов ше ще
І (10) або її сіль, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому вказана композиція додатково містить не більше ніж приблизно 10 95 мас, зокрема не більше ніж приблизно 5 95 мас, сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10А, яка має структуру: дон з : ї ке и нн не оо
Ні т Шк «ит рути я є я
Как ї Ж, ск х ї т хо : Ка
Маю, ще
КЗ або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше, зокрема, сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10 і Формули 10А, необов'язково у сольовій формі, мають структури: о ж З те я Бе ц ще но щих ру о - що ве як З «ві С Я й
ВОК, сн 2 НУ ши мой
ШЕ | ти ши ще и Ко ЄМЬ їх А пери ож ШИ ее де їз ц щй йо с: За я шо у і:
Я ? рову В х ях т Н В іа і КЕ
З7А. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації ЗЗА-36А, яка відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату (0) має будь-яку зі структур за п. 9, зокрема,
Формули Орє-з:
Не ї ! х і | М ше и де ши а Ше щи М
М КЕ т М пе хо а з щж о вві її і 5
ОС Сн ще У (Ору'є-з), де КЗ являє собою ізопропіл або -«СН»-СН(СНЗ)», і КВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН) РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СНОРП)-2-піридил,. -«СН(СНег-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНеРИ, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або - 5. СН(СНгРИІ)С(-О)МН-п-СІ-РА, конкретніше, зн о у роноон т х КА М. по Я до ше Кон «Я шт она ї- М ж х о я г М ж ї гі у т Ї че т
АК оОМмеб 0 оМмеб Б
З8А. Композиція за варіантом реалізації ЗЗА, яка відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 7 і Формули 7А, необов'язково у сольовій формі, мають структури: -ї і ше як ШИ Ше Ол В ще
Ж Кк й а е я я ще г ші М яю зи че ше М бу х чи Ви ва ; зу - с і : В | ЩЕ їх й В ява й ж Е, В Ух щи в ее а Й Ме юю м Ме СЧЯУННО пре ще бноєю ОМ
Зоо ї- ї КО» і ж ни ни М и я м С 1 М ше же й Ме о т, Ме ом Ома пнод, ОН и МН 8 де 7! являє собою ЕМОС; Е! являє собою Н або С.1-Са алкіл; К2 являє собою Н, С1-С« алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-85 і -С(-0)-ОВ"У, де ЕК" являє собою Н, С1-Са алкіл, і КЕ? являє собою Св-
Со арил або Сз-Сє гетероарил, зокрема, Р? являє собою Гідроген; і Т являє собою -СН(ОВУ)-В5; де КВ" являє собою Гідроген або метил, і КЕ? являє собою Св-С:іо арил, конкретніше, К? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, і/або нижній індекс п дорівнює 8 або 12; і конкретніше, проміжні сполуки лікарський препарат-лінкнер Формули 7 і Формули 7А, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
С КАРІ; : й - мух хх п дою ук, - ШТ Ух, дк
Бе НН з но ї о М щи я КК нен ще
Ме, вав ся ет хр іх не ря ит АР, кн й х КЕ ві сеча ШИ СК ЗКУ -- й
ЩЕ м ж ана Ма озна Ше ОМ ПЕ Жди
НО ММ х х ре хх ї х ку ії ко ее а з и НН М о о С М о с че Я Не й с ; і г ГАК Я нах роди Кв а І сі ! От в шт нн ши
МЕЛЕ кю я от ча а и ть В ОО сек а но а я ше нн нн с п и п и п Я и ще бе У я т є йо т Я Ме дух - и МН й яка ен о
ІЗ із Ко Е . Н сх Е ї с а г3 Ко їх ГІ
Я що 7 ОА пива цен КМ, неон ще:
З» о пн и Є
З9А. Композиція за варіантом реалізації 34А, яка відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінксер Формули 8 і Формули 8А, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
Со шим що ЩЕ чия ко о ши ши шк тн.
НО гу Фе й у ШЕ меня -щ ща и зд себя Н де уче Ма 0 и Ме Ме мая
МОЗ. ВН дих т БИ - у. с й ЛОБ щі МАС г ТЯ М х ів і сь. ОК ком . ; що х аж Костя чне чек рих
Ї нн ще с вн
АК Ме кос Ма бадей а ь кто ай ше ру й Ме о ще о НУТ іх щу СЯМа" Кк як
Еш Еш ів де Е! являє собою Н або С:-Са алкіл; К2 являє собою Н, Сі1-Са алкіл або -СН2-ВЗ; ВЗ являє собою Се-С:іо арил або Сз-Св гетероцикліл; Т вибраний з групи, що складається з -СН(ОВУ)-В5 і -
С(-0)-ОВ", де КК" являє собою Н, С1-С4 алкіл, і БК? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил, зокрема, 2 являє собою Гідроген; і Т являє собою -СН(ОВУ)-В?; де К" являє собою
Гідроген або метил, і ЕЕ? являє собою Св-С:іо арил, конкретніше, КЕ? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, і/або нижній індекс п дорівнює 8 або 12, конкретніше, проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 8 і Формули 8А, необов'язково у сольовій формі, мають структури: їх гу:
Ода КЕ ко ш жу тн,
І ле ни пе м КЕ овоО у
І ! Е В да В У х. ск де й З з, х х. ї
НЕК з зер й З рано Ме МН Ом сет т 2.ОМН
Ме Та х а що ту пОош ач 4 і
Б ге они зве св Я ту ; ОВ
Ме щи з
На ке ох 7 ше чу ж ви у тд йо м ит рр 40А. Композиція за варіантом реалізації З5А, яка відрізняється тим, що проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 9 і Формули 9А або сполуки лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
0 отв ж ши: ще дет жди Ме 0 ко Ме ОМеЮ пай кеВ ук б 1 є і х '
Ту Не в (ФУ ех ке і
Е. СН :
Моди їз у я як ит, реа ши ще ще Ме го 0А Ме Мей З дав пень МЕОКК о, Ме СО Ома ке Кк
СО. ОВ "ШЕ т т спо щМ
ЕК: З і ЕН хм х Н й не Ше он вн НИ їх
Ки ше 2 не М й Ов ню в ни
ІА де 7 являє собою-С(-0)0О-1Ї-Ви; В' являє собою Н або С1-Са алкіл; Б? являє собою Н, С1-С4 5 алкіл або -СНо-ВЗ; ВЗ являє собою Сев-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-85 і -С(-0)-ОВ"У, де ЕК" являє собою Н, С1-Са алкіл, і КЕ? являє собою Св-
Со арил або Сз-Сє гетероарил, зокрема, К? являє собою Гідроген; і Т являє собою -СН(ОВУ)-В5; де КК" являє собою Гідроген або метил, і КЕ? являє собою Сев-С:іо арил, конкретніше, К2 являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, і/або нижній індекс п дорівнює 8 або 12, конкретніше, проміжні сполуки лікарський препарат-лінсер Формули 9 і Формули 9А або сполуки лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, мають структури: ш пиши: ше рон
У ї ї в Я А Ме Май З З ой
НОВ є кр зай дае Шан ма ОНА Її ей а : вод. Ми
І Е
Си т ! їз. УВВЯ ши о
К еК ШЕ жи тд МЕ току чу пи че тити пе
Стр Н ча у о ! т в і шо а не ще їх я з а 2, : . он ше ни ши и в нн о дв нн нн Ши і і ще Ме й оо-юо Ме Ме Я вий Кв ий в рути М Я; о с Ве НЕ зві СУ і А й ЖК шин КК чу ше КХ 7 ми ж зони си зу 41А. Композиція за варіантом реалізації ЗбА, яка відрізняється тим, що сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10 і Формули 10А, необов'язково у сольовій формі, мають структури: -о т нот тн.
НЕ НИ я ч шт тд до во ад ох де то Ж, я Є щкх пит не У ду ще Бех Ех С ши ши ши ши ши и м ов п ши оби ат Ме б ре Ме ОМ: оме
ОН. ММ
ША их Ск А ек
З і ,пНан а НН Не
Х. см, г їх ек дю ше Як чу: см о МА М : ів жі не ЩІ ше ТЯ і я, ви кол ий, ві їх г: Х у ня я Ан тм 4 ї щі
Я і ї й Я» гі і ж ах т ще ше де пе хе Ме бо Ме ОМео дв я цмос, ЯМ т
В
Ще це ВН г
КЕ і о о 2. коеча
І : ! - пощ н ж ї ші ми те, а ан с вен я и з Н Б 4 ІМ ї М т КІ х. Н , т ТЗ де Е! являє собою Н або С:-Са алкіл; К2 являє собою Н, Сі1-Са алкіл або -СН2-ВЗ; ВЗ являє собою Св-С:іо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -«СН(ОВУ)-В» і -Б(-0)-087, де МК" являє собою Н, С1-С4 алкіл, і БК? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил, зокрема, 2 являє собою Гідроген; і Т являє собою -СН(ОВУ)-В?; де К" являє собою
Гідроген або метил, і ЕЕ? являє собою Св-С:іо арил, конкретніше, КЕ? являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, і/або нижній індекс п дорівнює 8 або 12, конкретніше, сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 10 і Формули 10А, необов'язково у сольовій формі, мають структури:
Не тв Ме Є он, Ме ОМВО май и оно. ОМ х
НА бе С я ! ї у ц ї ! . о он ох у сей, ШТ, шк НК: п А яи АК.
Бо ВТ ру ттть
КОТ М хе у Е і
Со АК вх ви - н пн нн ше ще ди ши шк що а 7 Бей теух у ткух СУ т С пр пр : : ї і Хе й ї ся екв Кх ! і я пи рр Ме чн, Ме Се Ме Хе шодо. ОМ г нон т за ж о
Си ше н вк І
ЩО Я й Щ х ня Її я «х, г я їх о по ше ж «у
Б че 42А. Проміжна сполука лікарський препарат-лінкер або сполука лікарський препарат-лінкер, яка відрізняється тим, що вказана проміжна сполука лікарський препарат-лінкер або сполука лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, має структуру:
ОО и ОМ ще 1 в О.О м и Ши ОО : Її ! й 1 кед нини ва с, А, що гла В ї а її г ЗК: ни чу й : і ЦІ і й
Кафи ї в нн оно УМ хм В а:
Я Мосс ОМ
І и их но ще й - 7 к - ня ї. Н де 8 1 - і щи щі а я еще Ск. Ок ди нн а нн З В НЯ і Те хе пишете ни ШИН и х їв |! Ж
Ще У НУ з ; ее а вно
Ще Бе ку кам х сих МІ З. ї ще і або
Се ин і ноя Ух ЕХ г я й їх 3 ях, З ь З ут й ях, са нос. МН не | мі Мф ЕЕ де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; І", 12 ї ІЗ незалежно вибрані з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло, зокрема, І", 12 ії ІЗ незалежно являють собою С|і-Са алкіл, і 12 незалежно являє собою необов'язково заміщений С1-Са алкіл; 7! являє собою першу придатну амінозахисну групу; К/ являє собою необов'язково заміщений Сі-Св алкіл, необов'язково заміщений Се-Сіо арилен або необов'язково заміщений С5-Сіо гетероарилен; КО являє собою
Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; і нижній індекс п становить від 2 до 24, зокрема, п дорівнює 8 або 12, іабо проміжна сполука лікарський препарат-лінкер або сполука лікарський препарат-лінкер має структуру, вибрану з групи, що складається з:
ТЕ - Бу КУ ще и ин а м я не ие: на НИ
А з н х Й ШИ ни ве 5 ЯКЕ ж В хх і В я во с ре С З ду Ко ен гі Се в за в ноут 0. АН вх О.К а
В й й Оля КВ з і . й А ші ЕМ, ов і х ЩІ У ї х ув та їх солі, де из являє собою третю придатну амінозахисну групу, яка є кислотонестійкою, зокрема карбамат, що має структуру -С(-0)0-НЯ, де КУ являє собою С1-С4 алкіл або необов'язково заміщений феніл; і К" являє собою Сі-С. алкіл, зокрема метил або етил. 43А. Сполука за варіантом реалізації 42А, яка має структуру, вибрану з групи, що складається з:
ши и І ча я ши ши: ше щу Ан, шо чі й а ЖЕ "ВА ши й у ва б зи ! : Й | че Н ся Біда А вом пон в Ме о шк, Ме сМме тм МО
ОНОось. АН ж і ї й я ст у ЕВ 0 НЯ х х о с: и З З о м ї в ї ке
І і Я З ПН НН НН УЧ їз БО ХО що зе ру Ма у Ме се де Ук 7 ПИ
ОО. МН ! тро в і ж А що шк АЕН
Кор тем ж а
Б Н НУ т ек о інш ше шк ше в ше Ше з
Н ї ЕОШ Мао СЮ о. Кб її бе це ши з ше ЗКУ ши, ОО, пор се: Е х х в х Би сьо ТА. -к й
Ше й "ЯК НА ва дк Ще г в шим, што Й
В Гн ли. м м, в є Зх де т т «Кі ще, не 4, в зх и чи ей вве А. х : | ! і Яв В Х ме б і па в на у й Ма Ко Ме МАННУ сме? ІК бура кро рі
МО ще Я Н с ем м ще 2 й Й
М а чия У Є щ Я к або її солі, де К" являє собою метил; 7! являє собою ЕМОС, 73 являє собою -С(-0)0--Ви;
А! являє собою Н або С.і-Са алкіл; 2 являє собою Н, С1-Са алкіл або -СНо-НЗ; ВЗ являє собою
Св-Сіо арил або Сз-Св гетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -СН(ОВУ)-В5 і -
С(-0)-ОВ", де К" являє собою Н, Сі-Са алкіл, і БК? являє собою Св-Сіо арил або Сз-Св гетероарил, зокрема, нижній індекс п дорівнює 8 або 12, і/або КЕ" являє собою метил, К2 являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН)-РИ, конкретніше, проміжна сполука лікарський препарат-лінкер або сполука лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, має структуру, вибрану з групи, що складається з: шо й еле: М за с ни С На шо 5-1. в ке є ях МЕ т й М ШИ й й щі Ше ЕК її ше:
КК у іч ме ЕХ
А й У
Я та З : пе Ку но о їх тооОхВ Я : іі і м МУ Її І К : З і Сай но щи що ШО нн о А ще чо ЩА бот б ру ем битви зе з зору от
Дж ит рр ня Ма с й, Ме Ме мае й Ж шу й Ж . Бе З я" тк У арх ит Нтй зо жк пи им Ка мая З хі щи м ше чн А НА Не т їі вл тер кю мі зе сх З
Ка У ху ША - - и чу о ск зи де и мах ни НЕ С ом м ник «МЕ МИ зн шу мая ше чі У ше ще М зе є Ме ше, дя ГИ зи ная Ї Ше й В ї наша я з х і ї З ох З у ув тка Ки Що в 1
НОТ у т МО о МЕ СОМ Омеу бомей ам ос МН
Ще Ек й. й
Зої т ре ше ше ск вк М ще її Ск я її тя т і ї М м г я е ГКУ - ! хх ша шо я зу детрух
СБ. ОК шо . : й ме Коти вана дя да вн СК но : і Я й ще ше Ме пає Е: г Бо
МЕ и рт Ме ОЗ об Ме ОМ ОМме- ей
ОО. МА т ГА ши с !
Ме х 7
Но ї і ї
НН ше М нан
Ше КАК до й н я й ще а іх че ч з Зо і щ- з є сн 4 й о ма (3 о А Ме обмей ЧИ: іш дез ери МВ ОС ок, МБО СМЕО бе кеш щи» щ иксту ш Н Ме ше й м М й й і з
КО ж ж Я ; й сет її Ше Що її ит ит Що г ше ши ще Я но
ШТ ее пи дух об ен ее А, пт М щу сш ОЗ ен Ме ХК о- Ме ОМ бмей іди
Ро 2 - і ТИ ом ос. ОМ у 5. ОщН 42 зр щи а
Й це як щі : 44А. Композиція, що містить кон'югати антитіла і лікарського препарату, зображені
Формулою 11 і Формулою 114, які мають структури:
Я м -И о х і | ще х й ти шк - м х ї і В "о Ко У чу й НЕ У ї Н Н НУ і І т ї
Ї Ше с Ше х оон
Й ОМ 0. МН і ! и ше о. ММ с; ! і Денні її ВЕ НЯНЯ код Я ше ча ше: Міг птча й у яв і й я га х і х а ГЖ і х і х В . (11)
Е 0. ООН х
М Що ія» х / З та ко що» З х і их жор
Н жів да і і нос ОМН і ! : ї І
Й і ра як З ж СН і ; хо веїх ! розра х їв і ук ши: й і хо і хх і хх й
Б Я х Я х Ї НО (11А) або їх фармацевтично прийнятні солі, де АБ являє собою антитіло; 5 являє собою атом
Сульфуру від антитіла; О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; !/", 12113 незалежно вибрані з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі1і-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Свє-Сіо арилену, необов'язково заміщеного С5-Сіо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; БУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; нижній індекс п становить від 2 до 24; і нижній індекс р становить від приблизно 1 до приблизно 16, причому вказана композиція містить не більше 1095 мас, зокрема не більше 5 95 мас. кон'югату антитіла і лікарського препарату Формули 11А. 45А. Композиція, що містить кон'югати антитіла і лікарського препарату, зображені
Формулою 12 і Формулою 12А, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, які мають структури:
й Га Її х у о х
В а гу у і нобсе чут ї і чно ОМ ї
Н КІ Н їх шен КО І С. 5
Анни во | і нн ние мих А й і ж М і х Я 7 х й у я і Що (12) ї
Я бо. ем х я 7 ор а ; 5 г х ! бно о МН і : Ї ; ша е НеН що і
ПОШИ АН ик о ох УВК З ее: ки, ШИША НИЙ Ди и М хо й і х Я х в (12А) де АБ являє собою антитіло; З являє собою атом Сульфуру з антитіла; фрагмент АБ-5- приєднаний до а або р атому Карбону функціональної групи карбонової кислоти; ЮО являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату; 7, 12 ї ІЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-Сго алкілену, необов'язково заміщеного С4-Сго гетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-Св карбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Сто арилену, необов'язково заміщеного С5-С:іо гетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Св гетероцикло; ВУ являє собою Гідроген або кеп-ланку ПЕГ; нижній індекс п становить від 2 до 24; і верхній індекс р становить від приблизно 1 до приблизно 16, причому вказана композиція містить не більше 10 95 мас. кон'югату антитіла і лікарського препарату Формули 12А, зокрема, кон'югати антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, мають структури:
М НА хк
Е ї щі х ї | ї М ї Що | Б мА х ; т еше мве е щ І ї ех - В
У че Н х ТЕ а і : т у х сй : КЕ хо. й М в ях НА А х
Е шЕтОюету пох ле ут о уа х
З Я " Ки І й : ж У х ! гео ОМ - ! ! НМ, м м ше
Е Баш ВК в х В !
Н Ще : х й В 46А. Композиція або сполука за варіантом реалізації 44А або 45А, яка відрізняється тим, що ланка ауристатинового лікарського препарату має будь-яку із структур за п. 9, зокрема, О має структуру Формули Ор/'є-з: т ш- . г Земдитт : я й щ
Х як деки де, Ще г їх ме дилеюу мА Ж дк я ВК
Ме м ї ї М я 7 бух В см г Д 1 ! гі вії 1 | І ! я
У ОТ : Е ЕЙ: чн СЯ
Сн Осн, (Ог'є-з), де ВЗ являє собою ізопропіл або -СН»-СН(СНз)», і ВВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН РИ, -
СнН(СОгН)СНеРИ, -СН(СНОРИІ)-2-тіазол, -«СН(СНОРП)-2-піридил,. -«СН(СНег-п-СІ-РА),. -СН(СО»Ме)-
СНР, -СН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНоЗСоН»з)С(-О)МН-З-хіноліл або -
СН(СНгРИІ)С(-О)МН-п-СІ-РА, конкретніше, О має структуру: їв 1 Кн т
За пани ст ян нич не г М ІЙ і 5: ЕЕ і | Ї ем СУМено вчи
47А. Композиція за варіантом реалізації 45А, яка відрізняється тим, що кон'югати антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, мають структури:
Я Не й Я ї 4 х ї и М г оди І вх Зк м їх ще о : х
Я ї і ія Ме оо А Ме сво 5 ЗШ і не Ж ру МО шк НО ВН св во млок і ! ДВО сь. ВМ І і тво ВЕ ! : ом. си Ми З :
ВО за т с В Я Я; : ї ЗОН ! М х я і
Ї не Її дн "а В х й "в і х
Я се. У ОМ я х й й щИ й о пе їі ГУ те ше шх у ї Га х
В ей г Ф ор жу іх: тай в ' Зоря сть й за Ь; я. ее пи пе х х ї ми ї у Я ЖК ї ! сш ; і вок ЧШНн ! х И
Й з зокрема, кон'югати антитіла і лікарського препарату Формули 12 і Формули 12А, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, мають структури:
и | шишки ди ше ши ше
Я и пд, дит в я, и Ко мех, Ом, є ще Де М по а х о ши ше НН НН р о о ше ши ши ши ще
І. це щем ситу о Ме З шу Ме СУМ бужее дн х і оно. ОМ і
Н Ум тік тоди жит ви г ва пе пен и ту бядих ча Н
ОМ ни те й в й | ! х Й в ї ! ще ще Ша їй. Ма пе й де я й ас й си Мо Ме Ома пме? Ме х ї ї : кОм їх й : Н : х й конкретніше, вказаний атом Карбону (") знаходиться переважно у 5-конфігурації, і/або нижній індекс р становить приблизно 8. 48А. Композиція за будь-яким з варіантів реалізації 44А-47А, яка відрізняється тим, що антитіло може селективно зв'язуватися з пухлиноасоційованим антигеном. 49А. Композиція за варіантом реалізації 48А, яка відрізняється тим, що пухлиноасоційований антиген складається з позаклітинного домену білка або глікопротеїну клітинної поверхні, з яким може зв'язуватися вказане антитіло, зокрема, вказаний білок або глікопротеїн клітинної поверхні являє собою білок або глікопротеїн патологічної клітини, конкретніше, здатний до інтерналізації при зв'язуванні зі сполукою або композицією кон'югату антитіла і лікарського препарату.
БОА. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від гематологічного злоякісного захворювання, зокрема лейкозу або лімфоми, конкретніше, В-клітинного злоякісного захворювання, що включає введення ефективної кількості композиції за будь-яким з варіантів реалізації 44А-49А.
Приклади
Загальна інформація. Усі доступні у продажу безводні розчинники використовували без додаткового очищення. Аналітичну тонкошарову хроматографію проводили на силікагелі МЕ254 (Адеїа Тесппоіодіез). Колонкову хроматографію проводили на картриджі Віоїаде 5МАР'М, упакованому 340 грамами частинок НР-5рпеге розміром 25 мкм. Аналітичну ВЕРХ проводили на системі доставки розчинника Магпап Ргобіаг 2107М, оснащену детектором з фотодіодною матрицею Магпап Ргобіаг 3301М. Зразки елюювали через обернено-фазову колонку С12
Рпепотепех 5Зупегді"М, 2,0 х 150 мм, 4 мкм, 80 А, Кислотна рухома фаза складалася з ацетонітрилу і води, і кожний з них містив або 0,05 95 трифлуороцтової кислоти, або 0,1 95 мурашиної кислоти (вказано для кожної сполуки). Сполуки елюювали лінійним градієнтом кислотного ацетонітрилу від 5 95 через 1 хвилину після введення проби до 95 95 через 11 хвилин, з наступним ізократичним елююванням 95 95 ацетонітрилом до 15 хвилин (швидкість потоку - 1,0 мл/хв.). РХ-МС проводили на двох різних системах. Система 1 РХ-МС складалася з мас-спектрометру 2МО Місготав55"М, під'єднаного до ВЕРХ приладу НР Адіепі 1100"М, оснащеному обернено-фазовою колонкою С12 Рпепотепех Зупегоі, 2,0 х 150 мм, 4 мкм, 80 А.
Кислотний елюент складався з лінійного градієнту ацетонітрилу від 595 до 95905 у 0,1 95 водному розчині мурашиної кислоти за 10 хвилин, з наступним ізократичним елююванням 95 95 ацетонітрилом протягом 5 хвилин (швидкість потоку - 0,4 мл/хв.). Система 2 РХ-МС складалася з часопролітного мас-спектрометра Умаїег5 Хемо с2"М, під'єднаного до приладу Умаїєгї5 2695 зерагайоп5 Модиціетм з фотодіодним матричним детектором Умаїег5 29967м: колонки, рухомі фази, градієнт і швидкість потоку були такими ж, як для системи 1 РХ-МС. НЕРХ-МС проводили на часопролітному мас-спектрометрі ММаїег5 Хемо (02, під'єднаному до надефективного рідинного хроматографу (СМ) МУаїєт5 Асдийу"М класу Н, оснащеного обернено-фазовою колонкою Асдийу ОРІС ВЕНТМ С18, 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм (Мілфорд, штат Массачусетс).
Кислотна рухома фаза (0,195 мурашиної кислоти) складалася з градієнту 395 ацетонітрилу/97 96 води до 100 9о ацетонітрилу (швидкість потоку - 0,7 мл/хв.). Препаративну
ВЕРХ проводили на бінарному градієнтному модулі УМаїегє 2545 з фотодіодним матричним детектором УМаїег5 2998. Продукти очищали на обернено-фазовій колонці С12 Рнпепотепех
Зупегді, 250 х 10,0 мм, 4 мкм, 80 А (колонка 1) або на обернено-фазовій колонці С12
Ріпепотепех Бупегді, 250 х 50 мм, 10 мкм, 80 А (колонка 2) елююванням 0,1 95 розчином трифлуороцтової кислоти у воді (розчинник А) ії 0,1 96 розчином трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі (розчинник В). Методи очищення загалом складалися з лінійних градієнтів від розчинника А до розчинника В зі зміною від 90 956 водного розчинника А до 10 95 розчинника А.
Швидкість потоку становила 4,6 мл/хв. з контролем при 254 нм.
Спосіб 1: Отримання ПЕГільованих сполук лінкерів з ауристатиновими ліками: неконвергентний синтез МОРГ-РЕСІ2-СІ0сО-ММАЕ з загальним зняттям захисту глюкуронідної ланки.
Синтез ПЕГільованих сполук глюкуронід-ауристатиновий лікарський препарат-лінкер, а також їх проміжних сполук, що містять 15-20 95 або більше домішок в результаті В-елімінування у глюкуронідній ланці, наведений на прикладі наступних реакційних схем, які містять ММАЕ як модель ланки ауристатинового лікарського препарату.
Схема 1. щк Га І вод е сом з | ша с уч ак и ак чн вка дн шк ШИ ше ше й паж, - Й
Мах хм Ех ма ТЕКА жЕК. ня УВА Що за дужхх щи павнкее ав Яка де шк В й тва ча
ЕЕ 5 зу - В Ше Є с щу ОМ
УМО Я ек вчу чу й МО о, Же БО ЩЕ Є в
ДМФАЛЦМОВО тре сезівлгень Вівіаке в ча век
Схема 2.
Я ТУ ка « й 5 се, ке и с. їх
ЩЕ 3 Й В ї Кк т т х. І: Ї і см да бр й ко рем, «Же ее ре ше чи. я сам за кА оо а аа НЕ рев я Ме Є ем ВЕ (Ще су Зо
ПС, Зв т «за ща ВЕРХ ям, їЕ тах з - ОЗ з х «хх не ях ко В шо тн Шо й В; Її вої
Ко. КУ ке В; хх х я У У се Я Х К я зу в й КУ, ке є За "еру Ж ше «б бр ви ку дою а и и й не их щі ме 5 ек Як аеб се І х ї ви я « ен м вх (й чай
А кВ рон нини б е
РЕА (а екв) БУМВА квив. во і ох Кюжех. ї моя ЩЕ як сх ок Х Ук: ши ай сук и я кт ЗК тавни ЕМВ Я з де, врезх, ВЕЖ й не МВА:
Схема 3. «ХА т оче 00 щи Це - щи не Я «Ж ср, в п вича с З Б ше шко сш м ше шк й а кави за пл ува ще А щей ЕК
Мена - ї хх мак па ша ня ЕЙ ща В яке пек іч З ШК с За НЕ Ж, ок, : ше
Кх с В. й ме ди че с а ях ци й ШЕ во СО «ев вому смт ТІНИ ї й
МК БІ Х 3 тазом й ОМ о МК - ІЧ хг ОВ ІІ
Ме хх код а ОК па а я їх - Ка ві В. оон
Е т І Й Й ШЕУ ЕМ її Е М У ! пен прощ щоби ит ек ї ж і пи а на Я в : : ноту бр Ме Ос не. МЕ обме ши Мр ї : ом. ВВ : : Ф : і й і З м МОРЕ о ММА: нн НН ме ан т : : Бу М ї оняж :
Спосіб 2: Отримання ПЕГільованих сполук лінкерів з ауристатиновими ліками: 5 конвергентний синтез МОРГ-РЕСІ12-СІ0сО-ММАЕ з двостадійним зняттям захисту глюкуронідної ланки.
Синтез ПЕГільованих сполук глюкуронід-ауристатиновий лікарський препарат-лінкер, а також їх похідних, який забезпечує суттєве зниження домішок рВ-елімінування, відповідно до даного винаходу, описаний на прикладі наступних реакційних схем, які містять ММАЕ як модель ланки ауристатинового лікарського препарату (Сполука 10А, ілюстративна сполука Формули 10,
Формули І і/або Формули ПЕ)
Схема 1.
я, пе ОН сою що
Шижн. босу АВМТЮ ОКО ин Се. МА її вия в КЕ в З
Н ге Мн. шля ' хзка ! 7 - ве нн ША, Я
Схема 2.
Со, дО Ки тоди : й пуття ех 7 АД дес Її видих ни пи: шо В хай 0 Бу їй ож Н Н В. Щ. У Ї вч чи ко Я
МАВ Ки. С.О МН ще ше й Ї ММ
Я ув й мух що Ол Й
ІВ т пд тд ж
В Н
ЗА
Схема 3. т - щ а ше се во - ох з | що Он
БЕ | чик ; Ей
Не ма М х де ву ее АН, ва В яко вена ом,
ЗА ОВ яв ши ши з какя Н Я Кая с 7 х КИ Не ТЕ
Ме б 0-6 Ма ОоМеО СН. б
І і
Н
Я шин ши ще и ше ши й
Ус о - НЯ х. щ Кт кУщ рн і х їК: --
ЖЖ, Є зе п жо у "я ша тв з а ту яр я з ї і В: ї хат Її ок г Тен й ї дегу ян ву тий Ме шу МО КИЯН ЛЕО Ха ав ср ОМА сю. МН
КЗ
Біню рія ле МНМТУ
ЕК. Я тир уд ШЕ яку
Н м ад
Схема 4.
КЕ й
Е БО мМ КО Де НК ща
ХХ ну. о. х М Кк х Ї х їх КЕ 3
МИ им мо ке ИН о НІ
С паю му щит час сома ня ; ПИ и М о З З З В УДК: МВ
ЯДросхеож доня сб? Же о, Ж ме ОВ ск
АД УТ ГУ й 7
В Її ди ех
Н КЯ
4 с шк зу с ту ФУмя г зи тут» ч
Кеш ий их - Фо ат туту й ях Я УА, дир
Е щи їх
ВА о су й мує Фото їм м Ов я ДИ ШИНИ
ТАК и кр п он на о НН ї У деку т БК г Ж - Ко К Яся хе а зх ї 1 Во шй Мо ст. 023 КМ са 2 А де тету МК КЕ й, МО ДАЖКО Яку же х От, у
Ахк т й
ЇМ Пам
Мих ай . С
Кж Му ШТ ке є і 5 я о НН А АКА т Оях я су нн в а нн я МОМ ТО. КУ М й х ї 7 и хх Ж кю ум БУ хх МиЕв ин КК,,
Н ПОН я . І : Н и Н чо х Н МУ і вкоОЖи і
Н Ки шиї пече о НК НА і
Н Н ви й т ма І ї : 7 З М 3 НУ і г їі : : : К | с и Я В 4 ЕН НУ ко:
Н М у кА Ме опр и Ма МЕ СМ ДЕ 1Жу У ї Я: :
Н НЯ їх й :
Я нос ВЕ Я
Н : Н : го СВ Н і ій їх Н ! човин НШ АН А Я ї : ву тих вх кю миру : : кВ Воші ОК я :
Я щей сим нти :
Н МОЖ тити, : : ти Мк пут но : ! зх : : їх : х х х МКМ гвадн я вх х х х х х
Мр тщощох хи ж х а об щр от сх й ІЗ мох ї їх 5 щ и
М ОА, еще ЧИ ЧУ 5. З їх ї м шк нок ую кри р и ми и и окт, ї Ти Х а ТА Ех Х ся їх їх З КЗ Ж 3 Її : і З З х жи ик Шк: ГА ї і ї ї Хо Ме ШО ЖМО ск ша м х ЧУ пу дит Й Тож т М ди
Ноя КО й їМю Її, (МИ й Ох: і зок
Ї х седрт оюькь д ших ій ЯН Шк пи. х Ж.
Б 5 я ! НУ чн
Коля УК жохо йї т х " ше и ди м Кч ві х 3 кох що 3 ; о нн х
КУШеяУ її умер КЗ шах
А
: ЗА ся проб убиті ша я Ж 1
Приклад 1: Отримання Сполуки 1А (Схема 1)
Флуоренілметилоксикарбоніл- (ЕМОС) і монометокситритил- (ММТт) захищений І -лізин (15 г), М-гідроксисукцинімід (3,23 г, 1,2 екв.) (Зідта-Аїйгісй, кат. Мо 130672) і гідрат 1- гідроксибензотриазолу (НОВО (0,19 г, 0,05 екв.) (бБідта-АїЇдгісп, кат. Мо 711489) додавали до
ДХМ (75 мл) при кімнатній температурі (кімн. т-ра). Потім реакційну суміш охолоджували на льодяній бані до 5 "С, потім додавали М, М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (0,30 мл, 0,075 екв.) (бБідта-Аїагісн, кат. Мо 387649) і М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (5,83 г, 1,3 екв.) (Зідта-Аїагісй, кат. Мо 03450), потім перемішували отриману реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш промивали водою (45 мл х г), сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали іп масио. Потім до отриманого залишку додавали діоксан (45 мл), В-аланін (2,29 г, 1,1 екв.) (5Бідта-Аїйгіст, кат. Мо 146064), М, М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) (4,5 мл, 1,1 екв.) (Бідта-Аїагісп, кат. Мо 387649) і деіонізовану воду (22,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додавали ДХМ (225 мл), а потім промивали розчином НСІ у воді (0,4 Фо, 225 мл) і потім водою (225 мл). Органічний розчин сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з отриманням неочищеної
Сполуки ТА. Аналітична РХ-МС: ін-1,93 хв., т/72 (ЕР) знайдено 712,5.
Приклад 2: Отримання Сполуки ЗА (Схема 2)
Синтез проліків на основі глюкуроніду, включаючи синтез Сполуки 2А, описаний, наприклад, у публікації Апіїсапсег Огид Оевідп (1998), 13(8), 955-68, і вказаний спосіб синтезу спеціально включений у цей документ шляхом посилання.
Неочищену Сполуку ТА (1,05 екв.) розчиняли у ДХМ (75 мл), потім до нього додавали 2- етокси-1-етоксикарбоніл-1 2-дигідрохінолін (ЕЕБО) (Зідта-Аїагісп, кат. Мо 149837) (2,84 г, 1,30 екв.) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 10 хвилин до реакційної суміші додавали Сполуку 2А (10,15 г, 1,0 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після завершення реакції реакційну суміш завантажували на 150 г силікагелю на фільтрувальній лійці. Використовували суміш Е(ОАс/гептан-1/1 для елюювання менш полярних домішок, і використовували чистий БАС для збирання потрібного продукту. Після концентрування і заміни розчинника на гептан отримували білу тверду речовину. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією і сушили іп масо протягом 1 дня при кімнатній температурі з отриманням 21,68 г Сполуки ЗА (загальний вихід з лізину 84,6 95). Аналітична РХ-
МС: ї8-1,95 хв., т/2 ПЕР) знайдено 1149,3.
Приклад 3: Отримання Сполуки 4А (Схема 3)
До сполуки ЗА (4,86 г) у 2-МетТнНЕ (194 мл) додавали 1,1"-карбоніл-ди-(1,2,4-триазол) (СОТ) (бБідта-Аїйгісп, кат. Мо 21861) (2,084 г, З екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, коли РХ-МС показала завершення реакції. Потім реакційну суміш промивали водою (49 мл х 3) (для розділення фаз необхідна невелика кількість масі) (примітка: вологий розчин стабільний протягом ночі), сушили над безводним сульфатом натрію.
Випарювали розчинник з отриманням твердої речовини (5,833 г). Отриману тверду речовину і
ММАЕ (3,646 г, 1,3 екв.) розчиняли у 2-МеТНЕ (29 мл). Гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВОЮ (0,15 г, 0,2 екв.) (Бідта-Аїйгісй, кат. Мо 711489) у 4 мл 2-МеТНЕ випарювали до зменшення об'єму приблизно на 1/2. Потім концентрований розчин НОВІ додавали до реакційної суміші, яку перемішували при 55 "С протягом 60 год. Реакційну суміш промивали водою (29 мл х 4) для видалення надлишку ММАЕ і НОВІ. ММАЕ також можна видаляти суспендуванням з полімер- зв'язуючим М-карбоксиантраніловим ангідридом (АїЇдгісп, продукт Мо 514373) у розчині 2-МетТтНЕ при кімнатній температурі протягом ночі. ММАЄЕ взаємодіє з полімер-зв'язуючим /М- карбоксиантраніловим ангідридом, який потім відфільтровували.
Реакційну суміш сушили над безводним сульфатом натрію і заміняли розчинник на Е(Ас, і завантажували отриманий розчин на колонку Віоїаде. Використовували 5 95 МеонН в ЕІАс для елюювання продукту з отриманням 4,914 г (вихід 62 95) Сполуки 4А. Аналітична РХ-МС: Ів-2,22 хв., т/72 (ПЕР) знайдено 18941.
Приклад 4: Отримання Сполуки 5А (Схема 4)
АМНВОос
Ін ! ко ша мк
То
Вос-захищений малеїмід (див. вище) отримували так, як описано у публікації РСТ
Мо ММО2015057699, і вказаний спосіб отримання спеціально включений у цей документ шляхом посилання.
Сполуку 4А (4,40 г) розчиняли у 44 мл ДХМ; і трихлороцтову кислоту (ТСА) (8,8 г) (5Бідта-
Аїагісп, кат. Мо Т6399) розчиняли у 440 мл ДХМ. Розчин ТСА охолоджували на льодяній бані до -5 "С, а потім додавали розчин Сполуки 4А за 5 хвилин. При додаванні реакційна суміш зразу ставала оранжевою. Льодяну баню забирали і повільно підвищували температуру до 15 6.
Через 1 год. реакція була завершена, і потім реакційну суміш знову охолоджували на льодяній бані до «10 "С, після чого додавали 6,0 г КНСОз у 100 мл води за 5 хвилин, щоб погасити реакційну суміш, в результаті чого забарвлювання зникало. Органічну фазу відділяли, і промивали насиченим сольовим розчином, і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник випарювали з додаванням гептану з отриманням білої твердої речовини. Білу тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією з отриманням неочищеної Сполуки 5А. Аналітична
РХ-МС: ї8н-1,94 хв., т/2 (ЕР) знайдено 1621,0.
Приклад 5: Отримання Сполуки бА (Схема 4)
Потім неочищену Сполуку БА розчиняли у ДХМ (17,6 мл), а потім послідовно додавали
ПЕГ2-О5и (1,756 г, 1,1 екв.) (Очапіа Віобезідп, кат. Мо 10262) і М, М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,24 мл, 0,60 екв.) (Бідта-Аїагісп, кат. Мо 387649). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім завантажували на силікагель (88 г) і елюювали 1) 5 95
Меон/ЕюАс для видалення надлишку ПЕГ-О5и, ММТтг-спорідненого побічного продукту, і М- гідроксисукциніміду, потім елюювали 2) 5 96 МеОнН/ДХМ з отриманням Сполуки 6А (3,335 г, вихід 66 95). Аналітична НЕРХ-МС: ів-1,53 хв., т/2 (ІЕР-») знайдено 2191,3.
Приклад 6: Отримання Сполуки 8А (Схема 4)
Сполуку бА (2,73 г) додавали у круглодонну колбу, а потім додавали 9 мл ТГф і 9 мл Меон.
Розчиняли тверду речовину і охолоджували отриманий розчин на льодяній бані. По краплях додавали розчин йодиду метилмагнію (3 М в Еб2бО) (2,08 мл, 5 екв.) (5Бідта-Аїайгісп, кат. Мо 254363), контролюючи внутрішню температуру на рівні нижче 5 "С. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі для протікання реакції транс- естерифікації для селективного видалення ацетатних захисних груп під дією (Мес)МаЇї, що утворюється іп зйи, з утворенням проміжної Сполуки 7А, з якої потім додатково знімали захист за допомогою ГіОН (водн.), як описано нижче, без необхідності у її очищенні.
Реакційну суміш знову охолоджували на льодяній бані і повільно додавали гідроксид літію (358 мг, 12 екв.) (Зідта-Аїагіси, кат. Ме 545856) у воді (9 мл). Температуру повільно підвищували до кімнатної температури. Через З години видалення захисної групи ЕМОС було завершено.
Потім реакційну суміш фільтрували через целіт для видалення ЕМОС-спорідненого побічного продукту. рН фільтрату, який містив потрібний продукт, доводили до 7 за допомогою оцтової кислоти. Очищену Сполуку 8А (-1,8 г, вихід 78 95), яку аналізували за допомогою аналітичної
ВЕРХ, отримували обернено-фазовою хроматографією фільтрату. Аналітична РХ-МС: ів-1,53 хв., т/72 (ПЕР) знайдено 1828,8.
Приклад 7: Отримання Сполуки 9А (Схема 4).
У пробірку місткістю 4 мл поміщали Вос-захищений малеїмід (46,6 мг, 0,16 ммоль), СОМИ (46,8 мг, 0,11 ммоль) (Зідта-Аїагісп, кат. Мо 712191) ії ДМФА (0,5 мл). Суміш охолоджували до 0 С їі повільно додавали 2,6б-лутидин (38,2 мкл, 0,33 ммоль) (Зідта-АїагісР, кат. Мо 336106), і перемішували реакційну суміш протягом 30 хвилин. В окремій пробірці розчиняли Сполуку 7А (100,0 мг, 0,06 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) і охолоджували до 0 "С. До розчину Сполуки 7А додавали розчин Вос-захищеного малеїіміду і перемішували протягом 30 хвилин.
До реакційної суміші додавали ДМСО (0,5 мл), потім до реакційної суміші повільно додавали 0,1 95 ТФО у воді (2,0 мл), підтримуючи температуру при 0 "С. Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ і ліофілізували фракції з отриманням Сполуки 8А (28,0 мг, вихід 24 95).
Аналітична НЕРХ-МС: ів-1,32 хв., т/7 (ЕР) знайдено 2096,44.
Приклад 8: Отримання Сполуки 10А (Схема 4)
У пробірку місткістю 4 мл поміщали Сполуку ЗА (28 мг, 0,013 ммоль) і 20 95 розчин трифлуороцтової кислоти (ТФО) (5ідта-Аїагісп, кат. Мо Т6508) у ДХМ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім видаляли розчинник іп масио. Неочищений продукт розчиняли у ДМСО (1,0 мл) і 0,1 96 ТФО у воді (З мл). Речовину залишали стояти протягом З годин, потім очищали продукт за допомогою ВЕРХ. Фракції продукту збирали і ліофілізували з отриманням Сполуки 9А (24 мг, вихід 90 95). Аналітична НЕРХ-МС: їн-1,17 хв., т/2 (ЕР) знайдено 1996,42.
Приклад 9: Порівняння різних умов для зняття захисту зі Сполуки бА
Як показано у Таблиці 1, традиційні способи видалення ацильних захисних груп з вуглеводневого фрагменту, як у випадку ацетат-захищеної глюкуронідної ланки, (із застосуванням водної основи (Спосіб 1) для загального зняття захисту з проміжної сполуки ауристатинового лікарського препарату-лінксеру призводять до утворення продукту зі знятим захистом, що містить 15-20 95 мас. або більше домішок, прикладом яких є структура дегідро-7А (див. нижче Схему 5):
Домішка дегідро-7А утворюється в результаті конкуруючого процесу В-елімінування у глюкуронідній ланці, який суттєво знижує вихід потрібного продукту Сполуки 7А. Вказана проблема була несподівано вирішена шляхом приведення у контакт Сполуки бА, яка є прекурсором Сполуки 7А, у суміші 1:1 (об./06.) метанолу і ТГФ з розчином МеМоаї (Спосіб 2).
Реагент МеомМа!ї, що утворюється іп вій, несподівано забезпечує видалення ацетатних захисних груп шляхом транс-естерифікації, не зачіпаючи іншу захисну групу ЕМОС, чутливу до основ. Захисна група метилового естеру також залишається без змін, оскільки транс- естерифікація із застосуванням метального розчинника викликає повторне утворення вказаної естерної групи. Як і у Способі 1, у Способі 2 здійснюють видалення ЕМОС і груп метилового естеру за допомогою водного ГІОН. Кількість домішки дегідро-7А в результаті такого двостадійного процесу, який можна зручно проводити у одному реакторі, суттєво знижено до значення менше ніж приблизно 4 95.
Схема 5. Способи зняття захисту з глюкуроніду
АК в пп еєто «бор я Я км шк ше що тр що Я ши ! ! ЗЕМ Сун і я а МЕМ АЖ ! 5 ня і. с. беру воду одини и др, Щш В Я їв ВЕ ї у дж оо їт3 - ще хх Як м ра щі ї й : о т " й не:
Шк ще гий блю о "м - в шк я реве г йти х т з ср в о т г т
Омоо, ОМН у тА й т ж вом Ху є х я Її КД Медих г ех й
ЕЕ с ї5 К х г" в !
Б с ме бу века ч ку сх дих ше сх В КУ Ж А Ко ох ще ж, Я. а Ко сих я Шк Кк Зее зву? Се, ще зу в тк зр ой т са ще
Е і й : С КИ сій ОВ ши ще МОЖ ее Ме ще СЕН Я з те а ОК ме ща СА З КА в - ве Он що ВН 1 Ба
Х. КК КО М - їх й щ- У кі щ Шо що и кдд Шо одн - ще Соня І вт що зору хх че м ша вен,
Таблиця 1
Зняття захисту зі сполуки бА із застосуванням традиційного способу за допомогою основи (5 мг у 300 мкл розчинника, перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин).
Основа Розчинник Продукт/домішка
ПОН ТГФ/МеОН/вода-1/1/1 3,5/1
С5ОоН ТГФ/МеОН/вода-1/1/1 3,5/1
М2СОз ТГФ/МеОН/вода-1/1/1 3,2
ТГгФ/МеонН/вода-1/1/1 2,1
С8в2бО»з ТГФ/МеОН/вода-1/1/1 2,6/1
ПОН ТГФ/вода-1/1 4,9/1
ТГФ/вода:1/1 1,8
С5ОоН ТГФ/вода-1/1 4,3/1
КНСОз ТГФ/вода-1/1 Немає реакції
С5НСО»з ТГФ/вода-1/1 Немає реакції
Таблиця 2
Зняття захисту зі сполуки бА із застосуванням реактиву Грин'яра або галогеніду алкоксимагнію у спиртовмісному розчиннику (загальний час реакції 2,5 години). тгФ/МеОН-1/ 3,2/1 тгФ/МеОн- 1/1 1,6/1 тгФ/МеОН-1/ 2,9/1 тгФ/МеОН-1/ 21л
Мемасі тГФ/МеОон-1/1 РАМ
ТГФ/ЕЮН-1/1 7,9/1 (транс-естерифікація з етанолом)

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЮ о. 20 Кк і) но Н (в) он окутн й о. АН д а з Ї во М я Н І й в) "() або її солі, де О являє собою ланку лікарського препарату ауристатину, кожний з І" ії 3 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1- Сгоалкілену, необов'язково заміщеного С4-Сгогетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз- Свкарбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Стосарилену, необов'язково заміщеного Св- С:іогетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Свгетероцикло; А" являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений Се-Сіоарилен або необов'язково заміщений С5-Сіогетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою карбонової кислоти; 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; ВУ являє собою кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому спосіб включає стадії: (с) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію у придатному спиртовмісному розчиннику, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІС має структуру: охо Кк о б родові о в) Н (в) во й о. АН уд г з у до ЗМ ШИ Н І М 6) п, (С)
    де кожний КУ незалежно являє собою необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-Стіоарилен або необов'язково заміщений С5-Стіогетероарилен, так що КеС(-0О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу; і інші змінні групи Формули ІС є такими, як описано раніше для формули ІЮ; і де вказане приведення у контакт з реактивом Грин'яра або галогенідом алкоксимагнію забезпечує селективне видалення захисних груп для гідроксилу з утворенням сполуки Формули
    ІО.
    2. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ о. /ОН Х НО, но Н (в) он у г б. АН г т ве НМ І3-А--юхЮ (в) Н "о є) або її солі, де О являє собою ланку лікарського препарату ауристатину, кожний з І" ії 3 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1- Сгоалкілену, необов'язково заміщеного С4-Сгогетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз- Свкарбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Стосарилену, необов'язково заміщеного Св- С:іогетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Свгетероцикло; А" являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений Се-Сіоарилен або необов'язково заміщений С5-Сіогетероарилен, так що -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; ВУ являє собою кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому спосіб, що включає стадію (с) за п. 1, додатково включає наступну стадію: (4) приведення у контакт продукту стадії (с) з першим агентом для зняття захисту, де приведення у контакт з першим вказаним агентом для зняття захисту викликає видалення захисних груп 7 для аміногрупи і карбонової кислоти з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ.
    З. Спосіб за п. 1, де проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІО мають структури Формули ІС і Формули 1ІЮ: (о) О. Дт р (о) О. т о о о, но, в ато од в) -то оо о) Оу ноту ТО бо о. МН ОН о. .МН ро
    ОА. МН ОО. АН х щи ї ГА ОощБи ї М М о тм М о Н Н Н н по, (НС) по (ПО).
    4. Спосіб за п. 2, де проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІС і Формули ІЕ або їхні солі мають структури Формули ІС і Формули ПЕ:
    о. ОН (9) О. т о ї о Го, Н о но Н (Ф) о Он о. мн що о, о МН ро ОН о, МН (о) (о) х ро Мов) щи Мов) М М о НьМ М Н Н н п, (ПС) в (МНЕ).
    5. Спосіб отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ о. он Х НО, но Н (в) он у г о. Ан г т ве Нам 3--к (е, Н по є) або її солі, де О являє собою ланку лікарського препарату ауристатину, кожний з І" ії 3 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1- Сгоалкілену, необов'язково заміщеного С4-Сгогетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз- Свкарбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Стосарилену, необов'язково заміщеного Св- С:іогетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Свгетероцикло; ВУ являє собою кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24, спосіб, що включає стадії за п. 2, додатково включає перед стадіями (с) і (а) стадії: (а) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІА з другим агентом для зняття захисту, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІА має структуру: 7 о о. ДОК о
    У. о, Х в (в) осо ом) о- о о. МН в нй Кк но І! к / і); МН МІ Н ; (ІА) або її солі, де: кожний з Кб ї К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С:і-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-Стіоарилен або необов'язково заміщений С5-Стіогетероарилен, так що КеС(-0О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний з 77 і 77 незалежно являє собою першу і другу придатну амінозахисну групу, відповідно; і інші змінні групи є такими, як визначено раніше;
    де вказане приведення у контакт з другим агентом для зняття захисту забезпечує селективне видалення амінозахисної групи 22 з утворенням проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ (о! Од рй т о, Кк шй Кк с) осо же : о веб»о бу Ох МН о) гжй
    Г. /
    Об. АН МН ко 2 Н (ІВ) або її солі, де змінні групи Формули ІВ є такими, як визначено раніше для Формул ІА та ІЕ; (р) приведення у контакт сполуки Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім: еЗ во (Ф) поо(м) де ЕЗ являє собою активовану естерну групу; та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, або (Б) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІВ у придатному розчиннику зі сполукою Формули ім, де РЗ являє собою -СООН, та інші змінні групи є такими, як визначено раніше, у присутності першого активуючого агента, де вказана стадія приведення у контакт (Б) або (р) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат- лінкер Формули ІС і) От ій і о, в -то ото (ев) ото ОО о. МН во й о. МН і) г М во "М 2-Кяї н Н по (Іс) або її солі, де змінні групи є такими, як визначено раніше.
    6. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І або її проміжної сполуки сон (Ф) но Вова: но у (в) он ОУН г
    О о. МН (о; / о г е- у ма (3-7 МН 07, о й що або її солі, де О являє собою ланку ауристатинового лікарського препарату, кожний 3 17, 12 їі 3 незалежно вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1- Сгоалкілену, необов'язково заміщеного С4-Сгогетероалкілену, необов'язково заміщеного Сз-
    Свкарбоцикло, необов'язково заміщеного Св-Стосарилену, необов'язково заміщеного Св- С:іогетероарилену і необов'язково заміщеного Сз-Свгетероцикло; ВУ являє собою кеп-ланку ПЕГ, і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому спосіб включає стадії (а)-(4) за п. 5, з наступною стадією: (е) приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ у придатному розчиннику зі сполукою Формули у: 0) Ах м" тео»Нн х о ; (М) або її солі, де І 2 є таким, як визначено раніше, у присутності другого активуючого агента; і де вказане приведення у контакт зі сполукою Формули м забезпечує отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули І, або проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер, або її солі.
    7. Спосіб за п. 6, де кожний з І! і ІЗ незалежно являє собою С--Слалкілен, і 2 незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-Слалкілен.
    8. Спосіб отримання сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ЇЇ СОН ГФ) НО,, дути но т (в) он ри О о МН « її Ху її М соту, Ге! Н Н або її солі, де О являє собою ланку лікарського препарату ауристатину; і нижній індекс п становить від 2 до 24, причому спосіб включає стадії (а)-(е) за п. 6, де сполука Формули м має структуру: Н М-2 ЗХ М" тон Х о ; (М) і де проміжні сполуки лікарський препарат-лінксер, Формули ІА, Формули ІВ, Формули ІС, Формули ІЮ і Формули ІЕ, необов'язково у сольовій формі, мають структури Формули ПА, Формули ІІВ, Формули ІС, Формули ІІ і Формули ПЕ: о со (в) Й я ї О,, р оо, й т су роя ого і) в) 7 (в) (в) Н (в) о- о ої Мн вер о Ох, МН ве ра йо о ху еЕ? ох МН о, МН ! 2 : щи КК ля а МН» що що ; (ПА) Н ; (ПВ)
    ше у (о) ве ро». о ща ОО д о о НО, Го) ща Мой о о о. Н то о г бно о. ян во В.
    бо. АН о. ІН х ї уд щи ї М М й по, (ПС) п, (ПО)
    о. /ОоН о но, о, НО Ту он ри о. МН ХА НьМм ї по, (НЕ) де кожний з Кб ї К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С:і-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-Стіоарилен або необов'язково заміщений С5-Стіогетероарилен, так що КеС(-0О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; кожний з 277, 72 і 73 незалежно являє собою першу, другу і третю придатну амінозахисну групу, відповідно; і де стадія (є) забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІЕЕ СОН (в! ної го Он о. МН І 7 о. МН й ОБ Ї (о) НМ М у єї Х о п о (ПЕ) або її солі, причому спосіб додатково включає стадію: (Її приведення у контакт проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ПЕ з третім агентом для зняття захисту, де вказане приведення у контакт забезпечує видалення амінозахисної групи 23 з утворенням сполуки лікарський препарат-лінкер Формули ІІ або її солі.
    9. Спосіб за п. 8, де 77 являє собою кислотонестійку захисну групу.
    10. Спосіб за п. 9, де кислотонестійка захисна група являє собою конкретніше -С(-0)0О--Ви.
    11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де ланка лікарського препарату ауристатину (0) має структуру: 12 16 18 «нео в снз В М ях фл М. дл " 14р15 Кк Оовзев"в 7 О о) (0)
    де хвиляста лінія означає ковалентне зв'язування Ю з рештою сполуки лікарський препарат- лінкер або проміжної сполуки лікарський препарат-лінкер; А" вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Свалкілу, зокрема метилу, В"? вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Свалкілу, Сз-Свкарбоциклу, арилу, Сі- Свалкіларилу, Сі-Свалкіл-(Сз-Свкарбоциклу), Сз-Свгетероциклу і Сі-Свалкіл-(Сз-Свгетероциклу); ВАЗ вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Свалкілу, Сз-Свкарбоциклу, арилу, Сі- Свалкіларилу, Сі-Свалкіл-(Сз-Свкарбоциклу), Сз-Свгетероциклу і Сі-Свалкіл-(Сз-Свгетероциклу); В"" вибраний з групи, що складається з Н і метилу; або ВЗ ї КЕ"? разом утворюють карбоциклічне кільце і мають формулу -(СВеаВ»)-, де Ка і незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С:і-Свалкілу і Сз-Св-карбоциклу, і п вибраний з групи, що складається 32, 3,4,516; В": вибраний з групи, що складається з Н і С/-Свалкілу; Вб вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Свалкілу, Сз-Свкарбоциклу, арилу, Сч- Свалкіларилу, Сі-Свалкіл-(Сз-Свкарбоциклу), Сз-Свгетероциклу і Сі-Свалкіл-(Сз-Свгетероциклу); кожний К!" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, Сі-Свалкілу, Сз-Свкарбоциклу і О-(С1-Свалкілу); В'З вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Свалкілу; А"? вибраний з групи, що складається з -С(В8'7»-С(В'7)»-арилу, -С(8'72-С(87)2-(Сз- Свгетероциклу), -С(В7)2-С(0)-2 820 ї -«С(В7)2-С(В87)2-(Сз-Свкарбоциклу); ВО вибраний з групи, що складається з Н, С:і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Св-Сіосарилу, необов'язково заміщеного С5-Сіогетероарилу і Сз-Свгетероциклілу; 7 являє собою -О- або -МН-, або 7 являє собою -О-, і К2о являє собою Сі-Слалкіл, або 7 являє собою -МН-, і К20 являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений С5-Свгетероарил.
    12. Спосіб за п. 11, де ланка лікарського препарату ауристатину (О) має структуру Формули Оєв-ї, Ов, Ов або Оруе-з: но Аг кий АЖ 11 по осно осно З «(Окл) ки Ж з /; м , М М МН. ит впо | о (Ф); ОоСсНЗ ОоСсСНз (Оєг) (в) я М Її М МН го М 7, М 77 во | Ов" (в) Осн Осн» (Ока) або но Н 3 М М М М. дів (е); в'ї Ге) в) осн ОоСсНнз З , (Овє-з) де КЗ являє собою ізопропіл або -СНо-СН(СНЗ)»; і ВВ являє собою -СН(СНз)-СН(ОН)РИ, -СН(СО2Н)СНеРИ, -СН(СНеРП)-2-тіазол, -«СН(СНеРН)-2- піридил, -СНа(СНе-п-СІ-РН), -СнНн(СОг2Ме)-СНеРи, -СнН(СО2Ме)-СНаСНеоЗеСНз, Ссн(СН.СНеоЗСоН»з)С(-О)МН-3-хіноліл або -СН(СНгРИ)С(-О)МН-п-СІ-РИ; Аг являє собою необов'язково заміщений Св-Стоарил або необов'язково заміщений Сз- Свгетероцикліл.
    13. Спосіб за п. 12, де Аг являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 2-піридил.
    14. Спосіб за п. 11, де ланка лікарського препарату ауристатину (0) має структуру: 5-м етом о Її омео ОМмео
    15. Спосіб за п. 5, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули ІЕ має структуру Формули 8: сон (є) о н н бро о о, о Ї оОмео омео вв: ної го бн ри р о НМ «туї п ; (8) або її сіль, де: нижній індекс п становить від 2 до 24; В' являє собою Н або Сі-Слалкіл; Вг2 являє собою Н, Сі-Слалкіл або -СН2-ВЗ; ВЗявляє собою Св-Сіоарил або Сз-Свгетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -СН(ОВУ)-В5 і -С(-0)-ОВ", де ЕК" являє собою Н або С-- Слалкіл; і КЕ» являє собою Св-Сіосарил або Сз-Свгетероарил, де проміжні сполуки лікарський препарат-лінксер Формули ІС і Формули ІО, необов'язково у сольовій формі, мають структури Формули 6 і Формули 7, відповідно: (Ф) О. т о с) Ж М ї М М т рр уро їв 2р1 іа . о Ме 0 Ме ОМе0о Оме?У ВЕ ООН но 7) в) Мн 7 Т о М ват о Н Н " ; (6)
    о. 20.7 -то ом р Я 2 р но : о Ме о Ме ОМео ОоМме? Кк Он р (Ф) МН 7! Т о шк ат в) н н " ; (7) де кожний з К5 і КЕ" незалежно являє собою необов'язково заміщений С:і-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-Сіосарилен або необов'язково заміщений С5-Сіогетероарилен, так що БеС(-0О)-
    утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і 7 являє собою першу придатну амінозахисну групу; та інші змінні групи Формули 6 і Формули 7 є такими, як визначено для Формули 8.
    16. Спосіб за п. 15, де КЕ" являє собою Н або метил, Б являє собою Н, і Т являє собою - СН(ОВ)-НХ, де К" являє собою Н або метил, і 2? являє собою Св-Сіоарил, конкретніше В' являє собою метил, К2 являє собою Н, і Т являє собою -СН(ОН) РИ.
    17. Спосіб за п. 8, де сполука лікарський препарат-лінкер Формули ЇЇ має структуру Формули 10: сон (в) (9) н Н а ваш о55 5, о Ї омео омео кв! ної со Он ри дам ва (о) лах «Ми я Х Ге) п (в) ; (10) або її сіль, де: нижній індекс п становить від 2 до 24; В' являє собою Н або Сі-Слалкіл; В2 являє собою Н, Сі-Слзалкіл або -СНе-ВЗ; ВЗ являє собою Св-Стіоарил або Сз-Свгетероцикліл; і Т вибраний з групи, що складається з -СН(ОВУ)-В5 і -С(-0)-ОВ", де ЕК" являє собою Н або С-- Слалкіл; і КЗ» являє собою Св-Сіосарил або Сз-Свгетероарил; і де проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер, необов'язково у сольовій формі, Формули ПА, Формули ІІВ, Формули ІІС, Формули ІІЮ, Формули ПЕ і Формули ІІЕ мають структуру Формули 4, Формули 5, Формули 6, Формули 7, Формули 8 і Формули 9, відповідно:
    0.0 тА (в) нео, ХА ! М Ге) о : о Ме 0 Ме ОМе0о оме? Кк ве О он 9)
    о. АН
    ОО. Н Н ; (4)
    0.0 "в" о тео ві ! Кл Ге) о - о Ме 0 Ме ОМе0О оме? Кк век о о. МН в)
    бо. АН Ї Єр, Н ; (5)
    шк у (о) Ге) Ще) Ух М М М я о у : о Ме 0 Ме ОМеО ОоМме? Ф МН нео 7-0 р о. МН у Х ї М пр о Н Н й ; (6)
    о. 0. , С КУ х 2 1 НО : о Ме о Ме ОМео Оме?9 Кк он р о. МН 71 Т о нак авт 9) Н Н й ; (7)
    о. .Оон о о 19р2 но - о Ме О Ме ОМе0о ОМме?9 «Кк он ри о. МН Х й НМ на: г; " ; (8) сон (о) Ге! Н Н но, ,
    о. оди, вози Ї о Ї оОмео /Омеоді "р ної го Он о Мн 7 Ї ої МН о Т (о) Хе «туї М Н Х Ге! п о ,(8) і сполука Формули м має структуру: Н М-23 3 С м" теФНн «Її о з або її сіль, де кожний з Кб ї К/ незалежно являє собою необов'язково заміщений С:і-Свалкіл, необов'язково заміщений Св-Стіоарилен або необов'язково заміщений С5-Стіогетероарилен, так що КеС(-0О)- утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для гідроксилу, і -ОВ" утворює естерну функціональну групу, яка є придатною захисною групою для карбонової кислоти; і кожний з 277, 72 і 73 незалежно являє собою придатну амінозахисну групу.
    18. Спосіб за п. 17, де В' являє собою Н або метил, БЕ? являє собою Н, і Т являє собою - СН(ОВ)-НХ, де К" являє собою Н або метил, і 2? являє собою Св-Сіоарил, конкретніше В' являє собою метил, К? являє собою Н, і Т являє собою -«СН(ОН)РИ.
    19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, де 7" являє собою ЕМОС, або спосіб за будь-яким з пп. 6-14, де 7 являє собою ЕМОС, і 22 являє собою необов'язково заміщений тритил.
    20. Спосіб за п. 19, де 72 являє собою 4-метокситритил (ММТ).
    21. Спосіб за п. 17, де сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру сон 9) (в) он Н Н но, з оди, 5255; Ї о Ї оОмео //-омеО ної то Он ри м в о лах «М а Х Ге) п (в) і проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 і сполука Формули м або їхні солі мають структури сон о (в) он Нн Нн о Ї омео /- омео ної го Он ох МН 7 І о Нв В МН (в) Х о п (9) і Н М-2 3 М" тен С 9) з відповідно, або сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру:
    сон (9) Ге! он Нн Нн но, Ле вва 55; о Ї омео /- омео ної то Он ри вм. в о т НМ пом М Н С ; (в) з або її сіль, де проміжна сполука лікарський препарат-лінкер Формули 9 і сполука Формули м, необов'язково у сольовій формі, мають структури сон о о он Нн Нн но. о во оФ55; о Ї омео /- омео ної го Он ої Мн З І що ут о А а НМ М (9) і С у о і Н о ИМ-Е М" тсон х (в) з відповідно, і де інші проміжні сполуки лікарський препарат-лінкер Формули 4, Формули 5, Формули 6, Формули 7 і Формули 8 є такими, як описано у п. 17.
    22. Спосіб за п. 21, де сполука лікарський препарат-лінкер Формули 10 має структуру: сон |) Ге! он н н но, Мо оди. о5258; о Ї оОмео /- омео ної го он ри вом ва о «Ми «лоту тет тот) Х о вва: (в) (о) (о) ол иа або сон (в) но нон од |Ї о Ї омео ОМмео ної го он ри ек. В о М шк й «лоту тет тот) Х Ге Сет о ота
    23. Спосіб за п. 21, де 73 являє собою -С(-0)О-І-Ви, і кожний з КЄ і К" незалежно являє собою Сі-Сзалкіл.
    24. Спосіб за пп. 21, 22 або 23, де кожний з Ве? і Б" являє собою метил або етил або обидва являють собою метил.
    25. Спосіб за будь-яким з пп. 6-24, де сполука Формули ім має структуру: Е о Е сх о в)
    М. оо Е "ва ої 9) " або Е Ш
    26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-25, де нижній індекс п становить від 8 до 16 або де нижній індекс дорівнює 12.
    27. Спосіб за будь-яким з пп. 6-26, де другий або третій агент для зняття захисту 22 або 23 являє собою водовмісний розчин кислоти, що має рКа від 0 до 3.
    28. Спосіб за п. 27, де водовмісний розчин кислоти являє собою водовмісний розчин трифлуороцтової кислоти або трихлороцтової кислоти.
    29. Спосіб за будь-яким з пп. 1-28, де реактив Грин'яра має формулу КОМОоХ або галогенід алкоксимагнію має формулу КЕОМОХ, де КУ являє собою Сі-Слалкіл або феніл і Х являє собою І, Вг або СІ.
    30. Спосіб за п. 29, де реактив Грин'яра являє собою Мемад! або Мемосі, галогенід алкоксимагнію являє собою МеоМа! або МеомМоасі, і спиртовмісний розчинник містить С1- Саіспирт.
    31. Спосіб за п. 30, де спиртовмісний розчинник являє собою суміш 1:1 (об./06.) метанолу і ТГФ.
    32. Спосіб за будь-яким з пп. 1-31, де перший агент для зняття захисту 7" являє собою водовмісний розчин ГіОН.
    33. Спосіб за будь-яким з пп. 6-32, де перший активуючий агент для вказаного приведення у контакт сполуки Формули ім являє собою розчин: М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОС-НСЇ), 2-етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕВО)), (1-ціано-2-етоксі- 2-оксоетиліденаміноокси)удиметиламіноморфолінокарбенію гексафлуорофосфату (СОМИ), М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду/ю-гідроксисукциніміду, О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату (НАТ)И), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), хлоро-М,М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію тетрафлуороборату, флуоро-М,М,М',М'-біс(тетраметилен)формамідинію гексафлуорофосфату, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду, 1,1-карбонілдіїмідазолу, 2-хлоро-1,3-диметилімідазолідинію тетрафлуороборату, (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафлуорофосфату, О-(7-азабензотриазол-1- іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорофосфату, 2-хлоро-1-метилпіридинію йодиду або пропілфосфонового ангідриду.
    34. Спосіб за п. 32, де перший активуючий агент для вказаного приведення у контакт сполуки Формули ім являє собою розчин ЕОС-НСІ, ЕЕБО або СОМИ.
    35. Спосіб за п. 34, де перший активуючий агент для вказаного приведення у контакт сполуки Формули ім являє собою розчин СОМИ.
    36. Спосіб за п. 17, де проміжну сполуку лікарський препарат-лінкер Формули 4 або її сіль отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт сполуки Формули 3, що має структуру:
    0. 0. В! оо, (в) х то 6 ОО о. МН кто М ро о МН 7 7, 72 М ат ав ти Н Н ; (3) або її солі у придатному розчиннику з ауристатиновою сполукою Формули іїїї, що має структуру: НМ тпм 54 ! ! 2 Ві Ме 0 Ме ОМео ок і ОМе ; (її) у присутності карбаматного зв'язуючого агента, де вказане приведення у контакт забезпечує отримання проміжної сполуки лікарський препарат- лінкер Формули 4 або її солі.
    37. Спосіб за п. 36, де карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин фосгену, трихлорометилхлороформіату (дифосген) і біс(трихлорометил)карбонату (трифосген), 1,1'- карбонілдіімідазолу (СО) або 1,1"-карбонілди-(1,2,4-триазолу) (СОТ), конкретніше розчин 1,1'- карбонілди-(1,2,4-триазолу) (СОТ).
    38. Спосіб за п. 36, де карбаматний зв'язуючий агент являє собою розчин 1,1"-карбонілди-(1,2,4- триазолу) (СОТ).
    39. Спосіб за п. 36, 37 або 38, де сполуку Формули З отримують способом, що включає стадію: приведення у контакт прекурсору паралельної з'єднувальної ланки (І г") Формули 1 або її солі і сполуки Формули 2 у придатному розчиннику у присутності активуючого агента за п. 37 або 38, де сполука І г" Формули 1 має структуру й о) МН 1 Т 2 ае ака Н Н (1) або її сіль, де кожний з 2! і 72 незалежно являє собою придатну амінозахисну групу; і сполука Формули 2 має структуру о. Дт о 0, з АТО он Ф) ЩО ве (2) де вказане приведення у контакт забезпечує отримання сполуки Формули З або її солі.
UAA201810087A 2016-03-25 2017-03-24 Спосіб отримання пегильованої сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, та її проміжних сполук UA125510C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662313460P 2016-03-25 2016-03-25
PCT/US2017/024148 WO2017165851A1 (en) 2016-03-25 2017-03-24 Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125510C2 true UA125510C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=59900804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810087A UA125510C2 (uk) 2016-03-25 2017-03-24 Спосіб отримання пегильованої сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, та її проміжних сполук

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11844839B2 (uk)
EP (1) EP3433278A4 (uk)
JP (4) JP7073266B2 (uk)
KR (2) KR20180134351A (uk)
CN (1) CN109843919A (uk)
AU (1) AU2017237186B2 (uk)
BR (1) BR112018069273A2 (uk)
CA (1) CA3017527A1 (uk)
EA (1) EA201892040A1 (uk)
IL (2) IL261759B (uk)
MA (1) MA43835A (uk)
SG (1) SG11201807827VA (uk)
TW (2) TWI839055B (uk)
UA (1) UA125510C2 (uk)
WO (1) WO2017165851A1 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3041254A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Invenra Inc. Antibody constructs
WO2018089373A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Steroids and protein-conjugates thereof
KR102312222B1 (ko) 2016-12-22 2021-10-12 우니베르시따 델리 스투디 만냐 그레챠 카탄차로 Ｃｄ43의 독특한 시알로글리코실화된 암-연관 에피토프를 표적으로 하는 모노클로날 항체
IL269398B2 (en) * 2017-03-24 2024-05-01 Seagen Inc A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates
MX2019013690A (es) 2017-05-18 2020-01-27 Regeneron Pharma Conjugados de farmaco-proteina con ciclodextrina.
CA3080857A1 (en) * 2017-11-07 2019-05-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Hydrophilic linkers for antibody drug conjugates
SG11202010909RA (en) 2018-05-09 2020-12-30 Regeneron Pharma Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof
EP3802580A1 (en) 2018-06-05 2021-04-14 King's College London Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system
TW202015740A (zh) 2018-06-07 2020-05-01 美商西雅圖遺傳學公司 喜樹鹼結合物
BR112023018676A2 (pt) 2021-03-18 2023-10-10 Seagen Inc Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
JPWO2023033129A1 (uk) 2021-09-03 2023-03-09
US20240226313A1 (en) 2022-11-17 2024-07-11 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES521370A0 (es) 1982-04-12 1985-04-16 Hybritech Inc Un procedimiento para obtener un polidoma.
US4486414A (en) 1983-03-21 1984-12-04 Arizona Board Of Reagents Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4880935A (en) 1986-07-11 1989-11-14 Icrf (Patents) Limited Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4816444A (en) 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
IL106992A (en) 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation
US5851527A (en) 1988-04-18 1998-12-22 Immunomedics, Inc. Method for antibody targeting of therapeutic agents
US5076973A (en) 1988-10-24 1991-12-31 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 3
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4978744A (en) 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
US4879278A (en) 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
US4986988A (en) 1989-05-18 1991-01-22 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5138036A (en) 1989-11-13 1992-08-11 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5278299A (en) 1991-03-18 1994-01-11 Scripps Clinic And Research Foundation Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds
FR2676058B1 (fr) 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
AU3144193A (en) 1991-11-21 1993-06-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
EP0656064B1 (en) 1992-08-17 1997-03-05 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
US6569834B1 (en) 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US6034065A (en) 1992-12-03 2000-03-07 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5410024A (en) 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
AU689131B2 (en) 1993-10-01 1998-03-26 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel peptide derivative
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5504191A (en) 1994-08-01 1996-04-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters
US5530097A (en) 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides
US5521284A (en) 1994-08-01 1996-05-28 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters
US5554725A (en) 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
JP2763020B2 (ja) 1995-04-27 1998-06-11 日本電気株式会社 半導体パッケージ及び半導体装置
DE19516717A1 (de) 1995-05-06 1996-11-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Diarylethanen
US5756593A (en) 1995-05-15 1998-05-26 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
WO1997023243A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Branched hydrazone linkers
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
AU717020B2 (en) 1996-05-03 2000-03-16 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
US7011812B1 (en) 1996-05-03 2006-03-14 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
JP4410852B2 (ja) 1996-08-02 2010-02-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 単一の共有結合ｎ末端水溶性ポリマーを有するポリペプチド
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
JP2002513402A (ja) 1997-02-25 2002-05-08 アリゾナ ボード オブ リーゼンツ 細胞増殖抑制性の鎖状および環状デプシペプチドであるドラスタチン１６、ドラスタチン１７およびドラスタチン１８の単離と構造決定
US20040009166A1 (en) 1997-04-30 2004-01-15 Filpula David R. Single chain antigen-binding polypeptides for polymer conjugation
WO1998049198A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Enzon, Inc. Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof
CA2310892A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Human Genome Sciences, Inc. Chemokine alpha-5
GB2332539B (en) 1997-12-17 2003-04-23 Fujitsu Ltd Memory access methods and devices for use with random access memories
US5965119A (en) 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7060479B2 (en) 1999-12-08 2006-06-13 Serono Genetics Institute, S.A. Full-length human cDNAs encoding potentially secreted proteins
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6214330B1 (en) 1998-07-13 2001-04-10 Enzon, Inc. Coumarin and related aromatic-based polymeric prodrugs
US6361774B1 (en) 1999-09-17 2002-03-26 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for increasing the target-specific toxicity of a chemotherapy drug
US6323135B1 (en) 1998-12-09 2001-11-27 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming reliable capped copper interconnects/with high etch selectivity to capping layer
JP2000230000A (ja) 1999-02-08 2000-08-22 Hokkaido Univ 一酸化窒素代謝物−ポリオキシアルキレン−ヘモグロビン結合体
US6602498B2 (en) 2000-02-22 2003-08-05 Shearwater Corporation N-maleimidyl polymer derivatives
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
DE60129741T2 (de) 2000-06-20 2008-04-30 Immunomedics, Inc. Zielgerichtete kombinationsimmuntherapie für krebs und infektionskrankheiten
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP4179771B2 (ja) 2001-06-25 2008-11-12 株式会社デンソー 自動車の乗員保護装置
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7026440B2 (en) 2001-11-07 2006-04-11 Nektar Therapeutics Al, Corporation Branched polymers and their conjugates
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
NZ534174A (en) 2002-01-09 2007-03-30 Medarex Inc An isolated human monoclonal antibody which binds to human CD30
DE60329126D1 (de) 2002-02-20 2009-10-15 Beth Israel Hospital Konjugate mit biologisch abbaubarem polymer und verwendung dafür
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
GB0218518D0 (en) 2002-03-22 2002-09-18 Aventis Pharma Inc Human deubiquitinating protease gene on chromosome 7 and its murine ortholog
WO2003086312A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof
US20090068178A1 (en) 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US7413738B2 (en) 2002-08-13 2008-08-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Releasable polymeric conjugates based on biodegradable linkers
WO2004044223A2 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of vancomycin with hydrolysis resistant polymer linkers
US7273845B2 (en) 2002-11-12 2007-09-25 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric prodrugs of vancomycin
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
US7888536B2 (en) 2004-02-13 2011-02-15 Quanta Biodesign, Ltd. Selective and specific preparation of discrete PEG compounds
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
CN101273051B (zh) 2003-04-13 2012-04-18 安龙制药公司 聚合寡核苷酸前体药物
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
KR101441358B1 (ko) 2003-05-14 2014-09-24 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
KR101520209B1 (ko) * 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
US20060003412A1 (en) 2003-12-08 2006-01-05 Xencor, Inc. Protein engineering with analogous contact environments
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AU2005232371B2 (en) 2004-03-23 2010-10-14 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
NZ550934A (en) 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
AU2005332660A1 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
CA2594636A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Genentech, Inc. Anti-ephb2 antibodies and methods using same
WO2006088248A1 (ja) 2005-02-18 2006-08-24 Nof Corporation ポリオキシアルキレン誘導体
AU2006236225C1 (en) 2005-04-19 2013-05-02 Seagen Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
US8132476B2 (en) 2005-06-20 2012-03-13 Hy-Energy, Llc Method and apparatus for handling small quantities of fluids
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
CA2616005C (en) 2005-07-18 2015-09-22 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
US20110014151A1 (en) 2006-01-11 2011-01-20 Biotech Igg Ab Macromolecule conjugate
SI1813614T1 (sl) 2006-01-25 2012-01-31 Sanofi 174 Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomajmicinske derivate
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
WO2007103288A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibody drug conjugates
WO2008025020A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Seattle Genetics, Inc. Cd30 binding agents and uses thereof
WO2008034120A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Lysine-based polymeric linkers
CA2662520A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates containing positively-charged moieties
US8367065B2 (en) 2006-09-15 2013-02-05 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers
RU2009114154A (ru) 2006-09-15 2010-10-20 Энзон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Полимерные пролекарства с направленной доставкой, содержащие полифункциональные линкеры
CA2669207A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Covx Technologies Ireland Limited Anti-angiogenic compounds
WO2008070593A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
US7884869B2 (en) 2007-04-30 2011-02-08 Motorola Mobility, Inc. Assignment of pixel element exposure times in digital camera modules and mobile communication devices
CA2690943A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US20090016985A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric drug delivery system containing a multi-substituted aromatic moiety
CA2693645A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric drug delivery systems containing an aromatic allylic acid
US20110263650A1 (en) 2007-07-20 2011-10-27 Helmholtz-Zentrum Für Infektions-Forschung Gmbh Tubulysin D Analogues
BRPI0721948A2 (pt) 2007-08-20 2014-04-08 Enzon Pharmaceuticals Inc Ligantes poliméricos contendo frações dissulfeto de piridila
PT2211904T (pt) 2007-10-19 2016-11-02 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação a cd19 e seus usos
WO2009117531A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
EP2174947A1 (en) 2008-09-25 2010-04-14 Universität des Saarlandes Bioactive pre-tubulysins and use thereof
EP2341774B1 (en) 2008-10-21 2013-12-04 Belrose Pharma Inc. Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
CA2749115C (en) 2009-01-09 2022-06-21 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
JP5657567B2 (ja) 2009-01-12 2015-01-21 ユニヴァーシティ オブ ワシントン 配糖体の２−硫酸化方法
CN105175434A (zh) 2009-02-05 2015-12-23 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
IN2012DN02780A (uk) 2009-10-06 2015-09-18 Immunogen Inc
EP2322537A1 (en) 2009-11-12 2011-05-18 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulin inhibitors
ES2581207T3 (es) 2009-11-12 2016-09-02 Tube Pharmaceuticals Gmbh Inhibidores de la tubulina
WO2011072240A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Cedars-Sinai Medical Center Drug delivery of temozolomide for systemic based treatment of cancer
EA201201120A1 (ru) 2010-02-08 2013-03-29 Эдженсис, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc), которые связываются с белками 161p2f10b
PL2542576T3 (pl) 2010-03-02 2016-10-31 Sposoby badań przesiewowych przeciwciał
JP2013528665A (ja) 2010-03-26 2013-07-11 メルサナ セラピューティックス， インコーポレイテッド ポリヌクレオチドの送達のための修飾ポリマー、その製造方法、およびその使用方法
ES2430567T3 (es) 2010-04-15 2013-11-21 Spirogen Sàrl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
WO2011130613A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Seattle Genetics, Inc. Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
US8697688B2 (en) 2010-04-15 2014-04-15 Seattle Genetics Inc. Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
US20130018010A1 (en) 2010-04-16 2013-01-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of adenine nucleoside analogs
EP2409983A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) Tubulysin analogues
PT3156420T (pt) 2010-12-06 2019-05-27 Seattle Genetics Inc Anticorpos humanizados a liv-1 e seu uso para tratar o cancro
EP3498303A1 (en) 2011-02-15 2019-06-19 ImmunoGen, Inc. Methods of preparation of conjugates
DK2678037T3 (en) 2011-02-25 2015-03-09 Lonza Ag Branched linker for protein pharmaceutical conjugates
KR20200128601A (ko) 2011-05-27 2020-11-13 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도
AU2012301793A1 (en) 2011-08-30 2014-03-20 Quanta Biodesign, Ltd. Branched discrette PEG constructs
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
CN108164551A (zh) 2011-10-14 2018-06-15 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
AU2012322934B2 (en) 2011-10-14 2016-09-08 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
AU2012322613B2 (en) 2011-10-14 2016-04-21 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EA031069B1 (ru) 2012-02-17 2018-11-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ ИНТЕГРИНОВ αVβ6 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
US20130225789A1 (en) 2012-02-29 2013-08-29 Yi Sun Polyethylene Glycol Having Hetero Multiple Functional Groups
WO2013170272A2 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Alexander Krantz Site-specific labeling and targeted delivery of proteins for the treatment of cancer
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
JP6239598B2 (ja) 2012-05-15 2017-11-29 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物複合体、複合体形成方法、およびその使用
NZ724892A (en) 2012-05-15 2018-04-27 Seattle Genetics Inc Self-stabilizing linker conjugates
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
US9650331B2 (en) 2012-06-18 2017-05-16 Polytherics Limited Conjugation reagents
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
US20150290342A1 (en) 2012-10-24 2015-10-15 Polytherics Limited Drug-protein conjugates
AU2014229529B2 (en) 2013-03-13 2018-02-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9498543B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9430462B2 (en) 2013-07-30 2016-08-30 Edanz Group Ltd. Guided article authorship
NZ717668A (en) 2013-10-15 2024-03-22 Seagen Inc Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
WO2015095755A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Seattle Genetics, Inc. Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates
EP3900742B1 (en) 2014-09-11 2024-05-15 Seagen Inc. Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
GB201416960D0 (en) 2014-09-25 2014-11-12 Antikor Biopharma Ltd Biological materials and uses thereof
KR20170128256A (ko) 2015-03-18 2017-11-22 시애틀 지네틱스, 인크. Cd48 항체 및 이의 접합체
MA45945A (fr) 2016-08-09 2019-06-19 Seattle Genetics Inc Conjugués de médicaments avec des lieurs auto-stabilisants, aux propriétés physiochimiques améliorées
IL269398B2 (en) 2017-03-24 2024-05-01 Seagen Inc A process for the preparation of glucuronide-drug binders and their intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017237186B2 (en) 2024-06-20
EP3433278A1 (en) 2019-01-30
JP2019512492A (ja) 2019-05-16
CN109843919A (zh) 2019-06-04
CA3017527A1 (en) 2017-09-28
TW202325718A (zh) 2023-07-01
AU2017237186A1 (en) 2018-11-01
KR20180134351A (ko) 2018-12-18
US11844839B2 (en) 2023-12-19
TW201735919A (zh) 2017-10-16
SG11201807827VA (en) 2018-10-30
JP2020100669A (ja) 2020-07-02
IL261759B (en) 2021-10-31
JP7073266B2 (ja) 2022-05-23
JP2022082777A (ja) 2022-06-02
KR102626498B1 (ko) 2024-01-19
EP3433278A4 (en) 2019-11-06
BR112018069273A2 (pt) 2019-01-22
TWI790996B (zh) 2023-02-01
US20240197889A1 (en) 2024-06-20
JP2023106627A (ja) 2023-08-01
KR20230135169A (ko) 2023-09-22
WO2017165851A1 (en) 2017-09-28
MA43835A (fr) 2018-11-28
EA201892040A1 (ru) 2019-04-30
US20190388546A1 (en) 2019-12-26
TWI839055B (zh) 2024-04-11
IL261759A (en) 2018-10-31
IL287140A (en) 2021-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125510C2 (uk) Спосіб отримання пегильованої сполуки лікарський препарат-лінкер, де лікарським препаратом є ауристатин, та її проміжних сполук
US11185594B2 (en) (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate
JP7390315B2 (ja) スプライシング調節薬抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
CN106604927B (zh) 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物
KR20230145038A (ko) 생물활성 물질 접합체, 이의 제조방법 및 이의 용도
AU2021210079A1 (en) Drug conjugate of Eribulin derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
ES2722103T9 (es) Agentes citotóxicos bifuncionales
WO2014043403A1 (en) Amatoxin derivatives and cell-permeable conjugates thereof as inhibitors of rna polymerase
CA3174297A1 (en) Antibody drug conjugates comprising sting agonists
BR112016017893B1 (pt) Conjugado de anticorpo-fármaco, medicamento antitumoral e/ou anticancerígeno, e composição farmacêutica
CN111712520A (zh) 磷脂酰肌醇聚糖3抗体及其偶联物
ES2657014T9 (es) Péptidos citotóxicos y conjugados de fármaco anticuerpo de los mismos
CA2952834A1 (en) Her2 antibody-drug conjugates
CA3183184A1 (en) Camptothecin analogs conjugated to a glutamine residue in a protein, and their use
BR112021010936A2 (pt) Conjugados anticorpo-fármaco de herboxidieno e métodos de uso
BR112017018706B1 (pt) Agentes citotóxicos bifuncionais contendo o farmacoforo cti, composição farmacêutica e uso dos mesmos
BR112021009251A2 (pt) conjugado anticorpo-fármaco, anticorpo ou um fragmento funcional do mesmo, polinucleotídeo, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, e, métodos para produção de um anticorpo com glicano remodelado, de um conjugado anticorpo-fármaco, do anticorpo ou um fragmento funcional do mesmo e para tratamento de um tumor.
US10336766B2 (en) Anticancer drug candidates
BR112020020956A2 (pt) derivados de pladienolida como spliceossoma que tem como alvo agentes para tratar câncer
CA3202759A1 (en) Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2024038065A1 (en) Anthracyclins and conjugates thereof
KR20240058146A (ko) 항체-약물 접합체, 이의 제조 방법 및 의약적 용도
TW202423991A (zh) 組織因子抗體-藥物結合物及其用途
WO2023147329A1 (en) Antibody-conjugated chemical inducers of degradation and methods thereof
WO2024026323A1 (en) Immunoconjugates and methods